WO2004026860A1 - 結晶析出方法 - Google Patents

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WO2004026860A1
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Shigeya Yamazaki
Taichi Yoshikawa
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Paroxetine .hydrochloride.1Z dihydrate [(-) — (3S, 4R) -4- (4-fl uor opheny l)-3-[(3,4— me thy l ened i oxy) phenox ym ethy 1 ] piperidine monohydr ochl or i de hemihydrate] Crystals are offered worldwide as antidepressants.
  • the present invention relates to a method for efficiently precipitating such paroxetine hydrochloride '1 dihydrate crystals and to novel paroxetine hydrochloride 1 Z dihydrate crystals.
  • a conventional method for precipitating paroxetine hydrochloride 'hemihydrate crystals using a polar organic solvent such as lower alcohols containing water or containing no water requires 10% water.
  • a crystal precipitation method using 2-propanol as a solvent for example, International Journal of Pharmaceutics), 4 2 (1988), 135—143 (see page 136, left column, first paragraph)).
  • paroxetine hydrochloride is recrystallized using IMS (industrial methanol) as a recrystallization solvent (for example, the method disclosed in European Patent No. 223403B1 (corresponding to Japanese Patent Publication No. 6-47587)). (See Example 3 (a) and Example 4 (a) of UK Patent Application No. 8526407).
  • the present inventors have studied various methods for crystal precipitation without the above-mentioned problems in the method of precipitating paroxetine 'hydrochloride' 1Z dihydrate crystals using a polar organic solvent, and have investigated whether or not water is contained. Sufficient yield can be obtained if water is added to a solution or suspension of paroxetine hydrochloride using a polar organic solvent containing not more than 60% by weight to obtain a polar organic solvent having a water content of 70% by weight or more.
  • the present inventors have found that paroxetine 'hydrochloride ⁇ 1/2 hydrate crystals precipitate, and thus completed the present invention.
  • the solubility of paroxetine / hydrochloride / 1/2 hydrate in a polar organic solvent containing 60 to 10% by weight of water is higher than that of a solvent not containing water.
  • the inventors have found that crystals can be efficiently precipitated when water is added to the solution or suspension to make the water content 70% by weight or more, and the present invention has been completed.
  • the solvent is a polar organic solvent containing no water or containing 60% by weight or less of water.
  • Paroxetine hydrochloride characterized in that water is added to a solution or suspension of paroxetine hydrochloride to adjust the water content to 70% by weight or more.
  • Paroxetine / hydrochloride / anhydride crystals are made into a solution or suspension, and water is added to adjust the water content to 70% by weight or more.
  • Paroxetine 'hydrochloride' anhydride obtained by crystallization from 2-propanol ⁇ Make 2-propanol crystals into a solution or suspension, and add water to adjust the water content to 70 wt% or more.
  • Paroxetine according to any one of (1) to (6), wherein water is added to a solution or suspension of paroxetine 'hydrochloride comprising a polar organic solvent containing 55 to 15% by weight of water.
  • Paroxetine 'hydrochloride consisting of a polar organic solvent containing 50 to 20% by weight of water Water is added to the solution or suspension.
  • paroxetine hydrochloride monohydrate crystals from a solution or suspension of paroxetine hydrochloride in water or a polar organic solvent containing water, hydrogen chloride must be present.
  • Paroxetine hydrochloride is prepared as a solution or suspension, and water is added to adjust the water content to 70% by weight or more. Paroxetine hydrochloride according to (14) or (15) is used. Precipitation method of dihydrate crystals,
  • Paroxetine, hydrochloride / anhydride crystals are made into a solution or suspension, and water is added to adjust the water content to 70% by weight or more.
  • a solution or suspension of paroxetine hydrochloride is prepared from a solvent that is a polar organic solvent and does not contain water or contains 60% by weight or less of water. It may be in a solid state, a non-crystalline solid state, or a non-solid oily state. Also, a solution or suspension of paroxetine 'hydrochloride may be used. Crystalline ones are particularly preferred. If the method of the present invention is carried out using this, crystals of paroxetine 'hydrochloride' 1Z2 hydrate having higher purity can be obtained.
  • paroxetine 'hydrochloride' can be either a 12R hydrate crystal or an anhydrate crystal.
  • the crystal precipitation method of the present invention is mainly performed for crystal purification.
  • non-hydrates include Form2 described in International's Journal of Pharmaceuticals (International Pharmaceuticals), 42 (1988), 135-143, International Publication. No. 96/24595 pamphlet, Japanese Patent Publication No. 6-47587, European Patent No. 223403 B1, European Patent No. 0 812827 A1, etc. It can be a Japanese crystal.
  • paroxetine containing 2-propanol crystallized from 2-propanol 'hydrochloride' anhydrate '2-propanol solvate crystals (2-propanol content 14% by weight, 3% by weight The degree is exemplified).
  • These crystals may be wet crystals obtained by separating the crystals from the precipitated crystal suspension by filtration or the like, that is, crystals in which the solvent for crystal deposition has not yet been dried and removed.
  • paroxetine hydrochloride examples include, but are not limited to, the following.
  • One is the precursor of paroxetine 'hydrochloride, for example, It is a solution / suspension of paroxetine / hydrochloride salt obtained by removing N-tert-butoxycarbonyl group from N-tert-butyloxycarbonyl-paroxetine using hydrogen chloride.
  • the reaction solution in the post-treatment stage containing valoxetine hydrochloride obtained by the reaction and the solvent corresponds to the above-mentioned polar organic solvent such as 2-propanol, the reaction solution is used as paroxetine.
  • paroxetine hydrochloride is obtained by salt-exchanging paroxetine phosphate composed of an acid other than hydrochloric acid such as acetate with hydrogen chloride.
  • the solvent for the salt exchange reaction at this time corresponds to, for example, the polar organic solvent used in the present invention as in Example 2, the solution or suspension of paroxetine 'hydrochloride obtained in the salt exchange reaction is used.
  • the crystal precipitation method of the present invention may be carried out without isolation of paroxetine hydrochloride without isolation.
  • paroxetine hydrochloride solution / suspension when a precursor or an acid salt is converted to paroxetine 'hydrochloride to obtain paroxetine hydrochloride solution / suspension, when the solvent used does not correspond to the polar organic solvent used in the present invention. Can be used in the method of the present invention without isolating paroxetine 'hydrochloride by replacing the solvent with the solvent used in the present invention.
  • the polar organic solvent as used herein is an organic solvent that is miscible with water and has a relative dielectric constant of 25 to preferably 5 to 50, and more preferably 15 to 40.
  • Representative examples of polar organic solvents include lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, and 2-propanol, and symmetric and asymmetric lower dialkyl ketones having 2 to 5 carbon atoms such as acetone and methyl ethyl ketone. Ketone and tetrahydrofuran.
  • 2-Propanol, ethanol and acetone are particularly preferred in view of the solubility of paroxetine 'hydrochloride and the safety of the solvent as a residual solvent contained in pharmaceuticals. From the viewpoint of practicality, 2-propanol is particularly preferred.
  • the polar organic solvent The medium may be a mixed solvent of two or more of the above.
  • the polar organic solvent may contain water, and the proportion of water at that time is not more than 60% by weight due to the solubility of paroxetine (1) hydrochloride.
  • the preferred range varies depending on the solvent, but with the exception of methanol, the proportion of water is preferably from 10 to 60% by weight, more preferably from 15 to 55% by weight, even more preferably about 20%. ⁇ 50% by weight. When the water proportion is within this range, the solubility of paroxetine 'hydrochloride will be high.
  • a solution or suspension of paroxetine hydrochloride is prepared using the above-mentioned water-free or water-containing polar organic solvent as a solvent. Any method may be used as long as a suspension is provided.However, when preparing a solution or suspension using the isolated paroxetine hydrochloride, the paroxetine hydrochloride is usually mixed with a solvent. It is done by doing.
  • paroxetine “solution of hydrochloride” suspension obtained by converting a precursor acid salt or the like into paroxetine hydrochloride as described above is used. At this time, water may be added as necessary to adjust the water content.
  • any of a solution and a suspension may be used as long as paroxetine hydrochloride is contained, but a solution is preferred from the viewpoint of obtaining purified crystals.
  • a solution is preferred from the viewpoint of obtaining purified crystals.
  • the temperature is usually adjusted to 40 to 60 ° C. If only paroxetine 'hydrochloride ⁇ 12 hydrate crystals are obtained without the purpose of improving the purity, the temperature may be higher or lower, or may be room temperature. .
  • the amount of the polar organic solvent containing or not containing water is not particularly limited as long as a solution or suspension can be prepared. The amount is 1 to 10 parts by weight, preferably 2 to 5 parts by weight, per 1 part by weight of paroxetine hydrochloride. When a solution is prepared, the solution may be purified by treating it with activated carbon or the like.
  • water is added to the paroxetine / hydrochloride solution or suspension prepared as described above to obtain a water content of 70% by weight or more, preferably 75 to Crystals are precipitated by adjusting the weight to 95% by weight, more preferably 80 to 90% by weight.
  • the method of adding water is not particularly limited, as long as the water added to the paroxetine / hydrochloride solution / suspension is sufficiently distributed, and a large amount of crystals are not precipitated at one time. This is because if a large amount of crystals are precipitated at one time, the crystals tend to be too fine, difficult to separate the crystals, or impurities tend to be mixed into the precipitated crystals.
  • water is added dropwise to the solution or suspension with stirring.
  • the temperature at which water is added is preferably the temperature at which the dissolution or suspension was prepared or slightly lower, usually from 40 to 60 ° C.
  • the temperature at which water is added is preferably the temperature at which the dissolution or suspension was prepared or slightly lower, usually from 40 to 60 ° C.
  • the cooling rate is adjusted so that a large amount of crystals do not precipitate.
  • the temperature is maintained for a certain period of time to achieve crystal growth and to suppress the precipitation of excessively fine crystals.
  • the time depends on the scale of production, from a few ten minutes to an hour, and may be longer for large-scale production.
  • crystal precipitation add seed crystals, Crystal precipitation can be promoted.
  • the crystals After that, it is further cooled in order to sufficiently precipitate the crystals, and then cooled to 0 to 1 o. c, preferably adjusted to a temperature of 0-5 ° C. Usually, this temperature is maintained for a certain period of time to complete crystal precipitation, as is conventional. The time depends on the scale of production, and can range from a few ten minutes to an hour, and may be longer for large scale production.
  • the step of cooling after the addition of water and the step of maintaining the temperature are usually agitated from the viewpoint of making the temperature of the entire solution uniform and for achieving uniform crystal deposition in the vessel.
  • the paroxetine ⁇ hydrochloride ⁇ 1 / 27j hydrate crystal precipitated by the method of the present invention is usually separated by a conventional method such as filtration, washed, and dried.
  • a conventional method such as filtration, washed, and dried.
  • hydrogen chloride is added to the solution or suspension of paroxetine hydrochloride. Is preferably present.
  • Another crystal precipitation method of the present invention is a method described in the above (15) to (21), wherein paroxetine is prepared using water or a polar organic solvent containing water as a solvent. Paroxetine 'hydrochloride.Preparation of paroxetine hydrochloride from the solution or suspension of hydrochloride in the presence of hydrogen chloride. (Except when adding concentrated hydrochloric acid to an aqueous solution of paroxetine / acetate).
  • hydrogen chloride means that hydrogen chloride other than hydrogen chloride forming paroxetine 'hydrochloride is present.
  • the invention 2 in addition to paroxetine 'hydrochloride forming hydrogen chloride, in addition to paroxetine hydrochloride in an amount equal to or more than hydrogen chloride, decolorization and purification were performed from pink crystals. Crystals are obtained. Pink crystals can be obtained, for example, by subjecting paroxetine 'hydrochloride' monodihydrate crystals to water treatment at a high temperature such as 100 ° C.
  • the solution or suspension of paroxetine hydrochloride using water or a polar organic solvent containing water as the solvent in Invention 2 may be any solution or suspension as long as it is the solution or suspension.
  • 'Journal' of 'Pharmaceuticals, Inc., 42 (1988), 135-143, especially 10% by weight of water as described in page 136, left column, first paragraph. using propanol as a solvent for crystallization, or using IMS (industrial methyl alcohol) or water as a recrystallization solvent in Example 2 of Japanese Patent Publication No. 6-47587 or Example 2 of EP 223403.
  • paroxetine hydrochloride solution can be obtained by adding concentrated hydrochloric acid to an aqueous solution of paroxetine acetate. Precipitate crystals This is described in Japanese Patent Publication No. 47587/1994 and Example 2 of European Patent No. 223403, but the description does not refer to the prevention of pink coloring.Paroxetine hydrochloride Does not state that hydrogen chloride is present, for example, by dissolving the compound isolated as an oil in water or a polar organic solvent containing water, etc. Note that concentrated hydrochloric acid is commonly used. Hydrochloric acid (HC1) gas is almost saturated with water, more specifically, a salt with a hydrogen chloride concentration of 35% or more specified by JIS It means an aqueous solution of hydrogen chloride.
  • HC1 Hydrochloric acid
  • the paroxetine hydrochloride and the organic polar solvent include those described in Invention 1.
  • the proportion of water in the organic polar solvent including water may be any proportion as long as paroxetine 'hydrochloride and 1Z dihydrate crystals are precipitated.
  • the amount of water is 5% by weight or more from the viewpoint of the amount at which the problem of black coloring tendency occurs.
  • Paroxetine hydrochloride includes those described in Invention 1.
  • Preparation of the solution and suspension of paroxetine hydrochloride includes those described in Invention 1 except that the proportion of water is not limited to 60% by weight or less.
  • hydrochloric acid which is an aqueous hydrogen chloride solution, a solution obtained by dissolving hydrogen chloride in the polar organic solvent of the present invention, and the like can be used.
  • Hydrogen chloride gas itself is exemplified.
  • the supply method is a method in which hydrogen chloride is present in the crystal precipitation stage of the second invention, and any method may be used as long as it does not hinder the crystal precipitation of the second invention.
  • the amount of hydrogen chloride other than hydrogen chloride forming the hydrochloride should be at least 0.05 times, preferably at least 0.1 times the mol of paroxetine.hydrochloride, but pink When purifying colored paroxetine, hydrochloride / 1/2 dihydrate crystals into decolorized crystals, 1 mole or more is required.
  • Hydrochloric acid may be added more than that, but if it is too much, for example, if it is used 10 times by mole, the dissolution of paroxetine hydrochloride becomes insufficient. Still, it does not harm to obtain baloxetine 'hydrochloride' 1/2 hydrate crystals with reduced pink coloration.
  • the pH of the solution or suspension of paroxetine hydrochloride is 2 or less, and with 0.1 mol or more of hydrogen chloride, it is p ⁇ 1.5 or less. Become.
  • the pH of the filtrate after the crystal filtration was measured in Examples, but it is determined that this pH also indicates the pH at the time of crystal precipitation.
  • paroxetine ⁇ hydrochloride ⁇ 1Z dihydrate crystal obtained in Invention 2 was analyzed for pH by examining the pH of a supernatant obtained by suspending 1 g of the crystal in 10 g of distilled water.
  • ⁇ 6 usually 3 ⁇ 5.5, most often 4.5 ⁇ 5.5, lower than the supernatant of crystals obtained in the absence of hydrogen chloride, Indicates a value.
  • the present invention will be further described based on examples, but the present invention is not limited to only these examples.
  • paroxetine, hydrochloride, and non-hydrate were added to a mixed solution of 2-propanol (15.00 g), water (5.74 g) and 35% hydrochloric acid (14.24 g (136.70 mmol)).
  • 5.00 g (13.67 mmol) of propanol solvate (containing about 3% by weight of 2-propanol) was added, and the mixture was heated to 58 ° C, but did not dissolve.
  • 25 mL of water was added at the same temperature, and the mixture was cooled to 5 ° C.
  • Paroxetine hydrochloride anhydrate was added to a mixed solution of 2-propanol 15.00 g, water 14.07 g and 1.42 g of 35% hydrochloric acid (13,67 mmol in terms of hydrogen chloride) under a nitrogen stream.
  • '2-Propanol solvate (containing about 3% by weight of 2-propanol) (5.00 g, 13.67 mmol) was added, and the mixture was heated to 40 ° C and dissolved. Next, 25 mL of water was added at the same temperature, and the mixture was cooled to 5 ° C.
  • paroxetine hydrochloride 'anhydride' was added to a mixed solution of 1-0.00 g of 2-propanol, 9.9 lg of water and 0.14 g of 35% hydrochloric acid (1.367 mmol in terms of hydrogen chloride).
  • —Propanol solvate (containing about 3% by weight of 2-propanol) (5.00 g, 13.67 mmol) was added, and the temperature was raised to 50 ° C. Next, 30 mL of water was added at the same temperature, and in the process of cooling to 5 ° C, crystals were precipitated at 33 ° C.
  • Paroxetine hydrochloride once turned pink once in a mixed solution of 2-propanol 10.00 g, water 9.078 and 35% hydrochloric acid 1.39 g (equivalent to hydrogen chloride 13.34 mmol) under a nitrogen stream. 5.00 g (13.34 mmol) of salt and 1Z2 K hydrate crystal was added, and the temperature was raised to 50 ° C. Next, 3 OmL of water was added at the same temperature, and in the process of cooling to 5 ° C, crystals were precipitated at 36 ° C.
  • Example 11 The mixture was stirred at 36-39 ° C for 30 minutes, kept at 1-5 ° C for 1 hour under ice-cooling, filtered at the same temperature, washed with 5 mL of water, and the wet crystals (white) obtained were cooled to 60 ° C. The crystals were dried under reduced pressure at C to give paroxetine hydrochloride.122 dihydrate crystal (white), 4.91 g (yield 98.2 weight). Is 2.55% by weight (theoretical water content 2.40% by weight).
  • Paroxetine hydrochloride 'anhydride' was added to a mixed solution of 2-propanol 5.
  • 5.0 g (1 3.67 mmol) of 2-propanol solvate (containing about 3 weight of 2-propanol) was added, and the temperature was raised to 52 ° C.
  • 4 OmL of water was added at 48 to 49 ° C, and in the process of cooling to 5 ° C, crystals were precipitated at 43 ° C.
  • Paroxetine 'hydrochloride' anhydride '2-propanol solvate (containing about 3% by weight of 2-propanol) in a solution of 37.5 g of water and 0.11 g of 35% hydrochloric acid under a nitrogen stream 3.75 g (10.25 mmol) was added, and the mixture was heated to 75 ° C. After dissolution, the mixture was cooled, crystallized at 53 ° C, and solidified at 50 ° C. To this was added 18.8 g of water, suspended, cooled, filtered at 24 ° C, washed with 3.75 g of water, and the obtained wet crystals were dried at 60 ° C under reduced pressure. Paroxetine 'hydrochloride ⁇ 1 dihydrate crystal
  • paroxetine hydrochloride hemihydrate crystals were obtained in the same manner as described above except that 35% hydrochloric acid was not added, but the crystals turned pink both in a wet state and in a dry state.
  • the pH of the supernatant of 1 g of the crystal suspended in 10 g of distilled water was 6.99.
  • Paroxetine hydrochloride monodihydrate crystals can be used as antidepressants.

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Abstract

パロキセチン・塩酸塩・1/2水和物結晶を含水の極性有機溶媒中で結晶析出させるにあたり、極性有機溶媒であって水を含まないか、または水60重量%以下を含む溶媒からなるパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加えて、水の含有量を70重量%以上に調整することにより、パロキセチン・塩酸塩・1/2水和物結晶を析出させる。水または水を含む極性有機溶媒中でパロキセチン・塩酸塩・1/2水和物結晶を析出させるあたり、塩化水素を存在させることにより、ピンク着色のないパロキセチン・塩酸塩・1/2水和物結晶を析出させる

Description

結晶析出方法 技術分野
パロキセチン .塩酸塩.1Z2水和物 [ (― ) — (3S, 4R) -4- (4- f l uor opheny l) - 3 - [ ( 3, 4— me thy l ened i oxy ) p h e n o x ym e t h y 1 ] p i p e r i d i n e monohydr oc h l or i de h e m i h y d r a t e ] 結晶は、 抗うつ剤として世界的に供 せられている。 本発明は、 かかるパロキセチン ·塩酸塩' 1 2水和物結晶を効 率的に析出させる方法および新規パロキセチン ·塩酸塩 · 1 Z2水和物結晶に関 する。 背景技術
従来の低級アルコ一ル等の極性有機溶媒であつて水を含むか、 または水を含ま ない溶媒を用いてパロキセチン ·塩酸塩' 1/2水和物結晶を析出させる方法は 、 水 10%を含む 2—プロパノールを溶媒とする結晶析出方法である （例えば、 インタ一ナショナル ·ジャーナル ·ォブ ·ファーマシューティクス （I n t e r na t i ona l Journa l o f Pharma c eu t i c s) , 4 2 ( 1 988) , 135— 143 ( 136頁、 左欄第 1段落） 参照） 。 また、 I MS (工業用メタノール） を再結晶溶媒としてパロキセチン ·塩酸塩を再結晶し ている方法もある （例えば、 欧州特許第 223403 B 1号明細書 （特公平 6— 47587号に対応） の実施例 3 (a)、 および英国特許出願第 8526407 号明細書の実施例 4 (a)参照） 。 また、 極性有機溶媒を使用せず水だけを結晶 溶媒とする例もある （例えば、 欧州特許第 223403 B 1号明細書の実施例 2 および 3 (b)ならびに英国特許出願第 8526407号明細書の実施例 3およ ぴ 4 (b) 参照） 。
またパロキセチン .塩酸塩のピンク着色解決の試みは、 本件出願の優先日後に 公開された国際公開第 02/1 02382号パンフレツ卜でなされているが、 こ の方法は、 パロキセチン塩基と HC 1との反応によりパロキセチン '塩酸塩を生 成させるにあたり、 HC 1小過剰 （pHl以下） では不純物の生成等の不都合が 生じるので、 H C 1を 1モル等量未満または p H約 3〜約 8になるようにするも のである。 なお、 本発明者の知る限りでは、 HC 1小過剰でのパロキセチン '塩 酸塩の生成反応には、 溶媒として無極性溶媒のトルエンが用いられている （欧州 特許第 223403 B 1号明細書および英国特許出願第 8526407号明細書
発明の開示
本発明者らは、 極性有機溶媒を用いてパロキセチン '塩酸塩' 1Z2水和物結 晶を析出させる方法において、 上記の問題のない結晶析出方法を種々検討し、 水 を含まないか、 または水 60重量％以下を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキ セチン ·塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加え、 水分量が 70重量％以上の含水 の極性有機溶媒にすれば、 十分な収量でパロキセチン '塩酸塩 · 1/2水和物結 晶が析出することを見出し、 本発明を完成した。 特にメタノール等の例を除けば 、 水を含まないものよりも、 水 60〜1 0重量％を含む極性有機溶媒においてパ ロキセチン ·塩酸塩 · 1/2水和物の溶解度が高く、 そのときの溶液または懸濁 液に水を添加して水分量を 70重量％以上にすれば効率的に結晶が析出すること を見出して本発明を完成した。
また水溶媒または水を含む極性有機溶媒中での結晶析出方法で取得したパロキ セチン ·塩酸塩 · 1Z2水和物結晶のピンク着色傾向の問題は、 塩化水素を存在 させて結晶析出させれば解決することができることを見出し、 本発明を完成する に至った。 すなわち、 本発明の 1つは、
( 1 ) パロキセチン ·塩酸塩 · 1 / 2水和物結晶を含水極性有機溶媒中で析出さ せるにあたり、 極性有機溶媒であって水を含まないか、 または水 60重量％以下 を含む溶媒からなるパロキセチン ·塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加えて、 水 の含有量を 70重量％以上に調整することを特徵とするパロキセチン ·塩酸塩 ·
1 / 2水和物結晶の析出方法、
(2) 固体状または油状のパロキセチン '塩酸塩を溶液または懸濁液にし、 水を 加えて、 水の含有量を 70重量％以上に調整する （1) に記載のパロキセチン · 塩酸塩 · 1 2水和物結晶の析出方法、
(3) ノ、。口キセチン ·塩酸塩結蟲を溶液または懸濁液にし、 水を加えて、 水の含 有量を 70重量％以上に調整する （1) に記載のパロキセチン ·塩酸塩 · 1/2 水和物結晶の析出方法、
(4) パロキセチン ·塩酸塩 ·無水和物結晶を溶液または懸濁液にし、 水を加え て、 水の含有量を 70重量％以上に調整する （1) に記載のパロキセチン '塩酸 塩- 1/2水和物結晶の析出方法、
(5) 2—プロパノールから晶出させて得たパロキセチン '塩酸塩'無水和物 · 2—プロパノール結晶を溶液または懸濁液にし、 水を加えて、 水の含有量を 70 重量 以上に調整する （1) に記載のパロキセチン ·塩酸塩 · 1/2水和物結晶 の析出方法、
(6) パロキセチン ·塩酸塩 · 1/2水和物結晶を溶液または懸濁液にし、 水を 加えて、 水の含有量を 70重量％以上に調整にする （1) に記載のパロキセチン
，塩酸塩， 1 2水和物結晶の析出方法、
(7) 水 55〜1 5重量％を含む極性有機溶媒からなるパロキセチン '塩酸塩の 溶液または懸濁液に水を加える （1) 〜 （6) のいずれかに記載のパロキセチン
•塩酸塩， 1Z2水和物結晶の析出方法、
(8) 水 50〜20重量％を含む極性有機溶媒からなるパロキセチン '塩酸塩の 溶液または懸濁液に水を加える （1)〜 （6) のいずれかに記載のパロキセチン •塩酸塩 · 1ノ 2水和物結晶の析出方法、
(9) 40〜60°Cでパロキセチン，塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加える （ 1)〜 （8) のいずれかに記載のパロキセチン '塩酸塩' 1 2水和物結晶の析 出方法、
(10)パロキセチン .塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加えた後、 0〜10°C に冷却する （1：) 〜 （9) のいずれかに記載のパロキセチン ·塩酸塩' 1Z2水 和物結晶の析出方法、
(1 1)極性有機溶媒が低級アルコールまたはケトンである （1)〜（1 0) の いずれかに記載のパロキセチン■塩酸塩 · 1/2水和物結晶の析出方法、
(12)低級アルコールが 2—プロパノールである （1)〜 （1 1) のいずれか に記載のパロキセチン ·塩酸塩' 1/2水和物結晶の析出方法、 および
(13)パロキセチン ·塩酸塩の溶液または懸濁液に塩化水素を存在させる （1 )〜（12) のいずれかに記載のパロキセチン '塩酸塩' 1/2水和物結晶の析 出方法である。 また他の本発明は、
(14)水または水を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチン ·塩酸塩の溶 液または懸濁液からパロキセチン ·塩酸塩 · 1 2水和物結晶を析出させるにあ たり、 塩化水素を存在させることを特徴とするパロキセチン ·塩酸塩 · 1 2水 和物結晶の析出方法 （ただし、 パロキセチン '酢酸塩の水溶液に濃塩酸を加える 場合は除く） 、 '
(15) pHが 2以下である （14) に記載のパロキセチン '塩酸塩' 1 2水 和物結晶の析出方法、
(16) 固体状または油状のパロキセチン '塩酸塩を溶液または懸濁液にし、 水 を加えて、 水の含有量を 70重量％以上に調整する （14) または （15) に記 載のパロキセチン ·塩酸塩 · 1 / 2水和物結晶の析出方法、
(17)パロキセチン ·塩酸塩結晶を溶液または懸濁液にし、 水を加えて、 水の 含有量を 70重量％以上に調整する （14) または （15) に記載のパロキセチ ン ·塩酸塩 · 1 2水和物結晶の析出方法、
(18)パロキセチン，塩酸塩 ·無水和物結晶を溶液または懸濁液にし、 水を加 えて、 水の含有量を 70重量％以上に調整する （14) または （15) に記載の バロキセチン ·塩酸塩 · 1 2水和物結晶の析出方法、
(19)パロキセチン ·塩酸塩'無水和物結晶が、 2—プロパノールから晶出さ せて得られたパロキセチン '塩酸塩'無水和物 ' 2—プロパノール結晶である （ 18) に記載のパロキセチン ·塩酸塩' 1/2水和物結晶の析出方法、
(20)パロキセチン ·塩酸塩' 1/2水和物結晶を溶液または懸濁液にし、 水 を加えて、 水の含有量を 70重量％以上に調整する （14) または （15) に記 載のパロキセチン ·塩酸塩 · 1/2水和物結晶の析出方法、
(21) ピンクに着色してないことを特徴とする水または水を含む極性有機溶媒 により湿潤されたパロキセチン '塩酸塩' 1Z2水和物結晶、
(22)結晶 1 gを蒸留水 10 gに懸濁させたときの上澄み部分の pHが 3〜6 であることを特徴とするパロキセチン ·塩酸塩 · 1/27J和物結晶、 および
(23) ピンクに着色したパロキセチン ·塩酸塩， 1 2水和物結晶を、 結晶を 析出させる溶媒に溶解し、 結晶を析出させる精製方法において、 パロキセチン · 塩酸塩 · 1/2水和物に対して等モル以上の塩化水素の存在下に精製することを 特徴とするピンク着色のないバロキセチン '塩酸塩 · 1/2水和物結晶の製法で ある。 発明を実施するための最良の形態
本発明の結晶析出方法の一つは、 前記（1)〜（13) に記載される方法であ る （本発明 1)。 以下、 この方法の実施の形態を説明する。 この方法では、 先ず極性有機溶媒であって水を含まないか、 または水 60重量 %以下を含む溶媒からなるパロキセチン ·塩酸塩の溶液または懸濁液を調製する ここでパロキセチン .塩酸塩は、 結晶状態、 無結晶状態の固体状でもよく、 ま た固体状になっていない油状などの状態でもよい。 またパロキセチン '塩酸塩の 溶液、 または懸濁液でもよい。 結晶状態のものが特に好ましい。 このものを使用 して本発明方法を実施すると、 より純度の高いパロキセチン '塩酸塩' 1Z2水 和物結晶が得られるからである。
結晶としては、 パロキセチン '塩酸塩' 1 2 R和物結晶でも無水和物結晶で もよレ、。 1/2水和物結晶の場合は、 本発明の結晶析出法は、 主として結晶精製 のために実施される。 無水和物としては、 インターナショナル 'ジャーナル■ォ ブ · ファーマシューティクス （In t e rna t i ona l Journa l o f Pha rmac eut i c s) , 42 ( 1 988) , 135— 143に記 載される Fo rm2、 国際公開第 96/24595号パンフレツト、 特公平 6— 47587号公報、 欧州特許第 223403 B 1号明細書、 および欧州特許第 0 812827 A 1号明細書等に記載の各種の無溶媒和物結晶や、 溶媒和物結晶で もよレ、。 実用的には、 2—プロパノールから晶出された 2—プロパノールを含有 するパロキセチン '塩酸塩'無水和物' 2—プロパノール溶媒和物結晶 （2—プ ロバノール含有量が 14重量％、 3重量％程度が例示される） が好ましい。 これ らの結晶は、 析出後の結晶懸濁液からこれらの結晶を濾別等分離して得た湿潤状 態の結晶、 すなわち未だ結晶析出溶媒を乾燥除去しきつていない結晶でもよい。 たとえば、 実施例 9、 1)のように 2—プロパノールから晶出された 2—プロパ ノ一ルを含有するパロキセチン ·塩酸塩 ·無水和物 · 2—プロパノ一ル溶媒和物 結晶であつて結晶晶出溶媒 2—プロパノ一ルで湿潤されたものである。
パロキセチン ·塩酸塩の溶液または懸濁液としては、 これらに限定されること はないが、 次が例示される。 1つは、 パロキセチン '塩酸塩の前駆体、 例えば、 N - t e r t—ブチルォキシカルボニル—パロキセチンから、 塩化水素を使って N - t e r t一ブチルォキシカルボ二ル基を脱離させて得たパロキセチン ·塩酸 塩の溶液 ·懸濁液である。 そのときは、 その反応で得たバロキセチン ·塩酸塩を 含む後処理段階の反応液であって、 その溶媒が 2—プロパノール等前記極性有機 溶媒に該当するものであれば、 その反応液を、 パロキセチン ·塩酸塩を単離する ことなく、 そのまま用いて本発明の結晶析出方法を実施する場合である。 他の例 としては、 パロキセチン .塩酸塩を酢酸塩等の塩酸以外の酸からなるパロキセチ ン ·酸塩を塩化水素で塩交換して得た場合である。 その際の塩交換反応の溶媒が 、 例えば、 実施例 2のように本発明に用いる極性有機溶媒に該当するときは、 当 該塩交換反応で得たパロキセチン '塩酸塩の溶液または懸濁液を、 パロキセチン •塩酸塩を単離することなく、 そのまま用いて本発明結晶析出方法を実施する場 合もある。
前記のように前駆体、 酸塩等をパロキセチン '塩酸塩に変換してパロキセチン ■塩酸塩の溶液 ·懸濁液を得る場合、 その際の溶媒が本発明に使用する極性有機 溶媒に該当しないときは、 パロキセチン '塩酸塩を単離することなく、 その溶媒 を本発明で使用される溶媒に置き換えて本発明方法に供される。
本明細書にいう極性有機溶媒とは、 水と混和する有機溶媒であって、 2 5でに おける比誘電率が好ましくは 5〜 5 0、 より好ましくは 1 5〜 4 0の有機溶媒で ある 〔 （社） 有機合成化学協会編 「新版 溶剤ポケットブック」 （株） オーム社 、 1 9 9 4年 （平成 6年） 6月 1 0日、 p . 1— 2参照〕 。 極性有機溶媒の代表 例としては、 メタノール、 エタノール、 2—プロパソールなどの炭素数 1〜5の 低級アルコール、 アセトン、 メチルェチルケトンなどの炭素数 2〜 5の対称、 非 対称の低級ジアルキルケトンなどのケトン、 テトラヒドロフランなどがあげられ る。 パロキセチン '塩酸塩の溶解性や、 溶媒を医薬品に含まれる残留溶媒として みたときの安全性等から見て 2—プロパノール、 エタノールおよびアセトンが特 に好ましい。 実用性から見て特に 2—プロパノールが好ましい。 前記極性有機溶 媒は、 上述の 2種類以上の混合溶媒であってもよい。
極性有機溶媒は、 水を含んでいても良く、 その時の水の割合は、 パロキセチン ■塩酸塩の溶解度の関係から 6 0重量 以下である。 溶媒によって好ましい範囲 が異なるが、 メタノールのような例外を除いては、 水の割合は、 好ましくは 1 0 〜 6 0重量％、 より好ましくは 1 5〜5 5重量％、 更に好ましくは約 2 0〜 5 0 重量％である。 水の割合は、 この範囲内にあるとき、 パロキセチン '塩酸塩の溶 解度が高くなる。 懸濁液といえども、 純度の高いパロキセチン ·塩酸塩 · 1 / 2 水和物結晶を析出させるために、 水の割合を調整してパロキセチン，塩酸塩の溶 解度を高めることが好ましい。
上記のような水を含まなレ、か、 または水を含む極性有機溶媒を溶媒として用い パロキセチン ·塩酸塩の溶液、 懸濁液を調製するが、 その調製法は、 結果的に当 該溶液、 懸濁液を与える限り如何なる方法でもよいが、 単離されているパロキセ チン ·塩酸塩を用いて、 その溶液、 懸濁液を調製する場合は、 通常、 パロキセチ ン ·塩酸塩と溶媒とを混合することにより行われる。
またそれ以外の場合としては、 前記のように前駆体.酸塩等をパロキセチン · 塩酸塩に変換して得たパロキセチン '塩酸塩の溶液'懸濁液である。 この際、 必 要に応じて水を添加し、 水の含有率を調整することもある。
本発明においては、 パロキセチン ·塩酸塩を含む限り、 溶液および懸濁液のい ずれであってもよいが、 精製結晶の取得の観点から、 溶液の方が好ましい。 パロキセチン '塩酸塩の溶液'懸濁液を調製するにあたっては、 パロキセチン
•塩酸塩の溶解度を上げるために通常加温、 加熱し、 できるだけ溶解させること が、 より純度の高い結晶が得られる可能性が高くなることから好ましい。 しかし 、 温度を上げ過ぎると分解が生じるおそれがあるので、 通常、 4 0〜6 0 °Cの温 度に調整する。 純度向上を目的とせずに、 単にパロキセチン '塩酸塩 · 1 2水 和物結晶を得るだけなら、 それ以上の温度であってもよく、 あるいはそれ以下の 温度であってもよく、 また室温でもよい。 水を含むかまたは水を含まない極性有機溶媒の量は、 溶液または懸濁液を調製 することができる限り特に限定がないが、 操作性のよい溶液 ·懸濁液を与える観 点から、 通常、 パロキセチン ·塩酸塩 1重量部に対して、 1〜1 0重量部、 好ま しくは 2〜 5重量部である。 溶液を調製した場合は、 この溶液を活性炭等処理し て精製してもよい。
本発明では、 以上のようにして調製したパロキセチン .塩酸塩の溶液または懸 濁液に水を加えて、 含水の極性有機溶媒における水の含有量 7 0重量％以上、 好 ましくは 7 5〜 9 5重量％、 更に好ましくは 8 0〜9 0重量 に調整して結晶を 析出させる。
水を加える方法は、 パロキセチン ·塩酸塩の溶液 ·懸濁液に添加した水が十分 行き渡る方法であって、 一時に大量に結晶が析出しないような方法であれば、 特 に限定されない。 一時に大量に結晶が析出すると結晶が細かくなり過ぎたり、 結 晶の分離取だしに困難を生じたり、 析出結晶に不純物が混入する傾向にあるから である。 通常、 攪拌しながら溶液、 懸濁液に水を滴下する。
添加速度、 添加温度等は、 水の添加と同時に大量に結晶が析出しないように調 整する。 水の添加温度は、 好ましくは溶解、 懸濁液を調製した温度ないしそれよ り若干低めの温度であり、 通常は 4 0〜6 0 °Cである。 水 6 0重量％以下を含む か、 または水を含まない 2—プロパノ一ルのパロキセチン ·塩酸塩溶液に水を添 加して水の含有量を 8 0〜9 0重量％に調整するときは、 4 0〜6 0 °Cの加温下 では、 通常、 水を添加しきった段階でも結晶の析出は、 殆ど認められない。 水の添加後、 この溶液または懸濁液を冷却して結晶を析出させる。 結晶析出の 具体的方法は、 通常の結晶析出において広く用いられる慣用手段を適用する。 す なわち、 冷却の速度は、 大量に結晶が析出しないように調整して行う。 好ましく は結晶が析出し始めたらその温度にある程度の時間保持し結晶成長を図り、 細か 過ぎる結晶の析出を抑制する。 その時間は、 生産規模によるが数 1 0分から 1時 間、 大規模生産では、 更に長くなることもある。 結晶析出には、 種晶を加えて、 結晶析出を促進させることできる。
その後、 結晶を十分に析出させるために、 更に冷却し、 0〜1 o。c、 好ましく は 0〜5 °Cの温度に調整する。 通常、 慣用手段の通り、 この温度にある程度の時 間保持して結晶析出を完結させる。 その時間は、 生産規模によるが数 1 0分から 1時間、 大規模生産では、 更に長くなることもある。
前記した水添加後に冷却する工程、 および保温する工程は、 通常、 溶液全体の 温度を均一にする観点、 および容器の中で偏りのない結晶析出を図る観点から攪 拌する。
その後は、 通常、 本発明方法により結晶析出したパロキセチン ·塩酸塩 · 1 / 27j和物結晶は、 濾別するなど慣用の方法で分離し、 洗浄され、 乾燥される。 本 発明では、 後に詳述するように、 前記 （1 ) 〜 （1 3 ) の結晶析出法において、 取得結晶のピンク着色を防止する観点から、 パロキセチン ·塩酸塩の溶液または 懸濁液に塩化水素を存在させるのが好ましい。
本発明のもう 1つの結晶析出方法（発明 2 ) は、 前記（1 5 ) 〜 （2 1 ) に記 載される方法であって、 水または水を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチ ン ·塩酸塩の溶液または懸濁液からパロキセチン ·塩酸塩 · 1 / 2水和物結晶を 析出させるにあたり、 塩化水素を存在させることを特徴とするパロキセチン '塩 酸塩. 1 2水和物結晶の析出方法である （ただし、 パロキセチン ·酢酸塩の水 溶液に濃塩酸を加える場合は除く） 。
水または水を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチン ·塩酸塩の溶液また は懸濁液からパロキセチン ·塩酸塩 · 1 Z 2水和物結晶を析出させる方法におけ る取得結晶のピンク着色傾向の問題が,、 この方法において解決される。 例えば、 前記 （1 ) 〜 （1 3 ) の結晶析出法においてパロキセチン '塩酸塩の溶液または 懸濁液に塩化水素を存在させるとピンク色を呈しない結晶が得られる。
ここで塩化水素をさせるとは、 パロキセチン '塩酸塩を形成している塩化水素 以外の塩化水素を存在させることである。 また、 かかる発明 2においては、 パロキセチン '塩酸塩を形成している塩化水 素以外にパロキセチン ·塩酸塩と当量ないしそれ以上の塩化水素を存在させれば 、 ピンクを呈した結晶から脱色精製された結晶が得られる。 ピンクを呈する結晶 は、 例えばパロキセチン '塩酸塩' 1ノ2水和物結晶を 100°C等の高温で水処 理することにより得られる。
発明 2における水または水を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチン ·塩 酸塩の溶液または懸濁液は、 当該溶液または懸濁液であれば、 どのようなもので もよいが、 例えば、 インターナショナル 'ジャーナル'ォブ'ファーマシューテ イクス (I nt erna t i ona l Pharmac eut i c s; , 42 ( 1988 ) , 135— 143、 特に 136頁左欄第 1段落に記載される水 10重 量％を含む 2—プロパノールを結晶析出溶媒とするもの、 また特公平 6— 475 87号公報、 欧州特許第 223403号明細書の実施例 2等における IMS (ェ 業用メチルアルコール） や水を再結晶溶媒とするものがあげられる。 また、 発明 1におけるパロキセチン ·塩酸塩の溶液、 懸濁液もあげられる。 なお、 パロキセ チン ·酢酸塩の水溶液に濃塩酸を加えてパロキセチン ·塩酸塩 · 1 /2水和物結 晶を析出させることは、 特公平 6— 47587号公報および欧州特許第 2234 03号明細書の実施例 2に記載されるが、 この記載には、 ピンク着色防止のこと は、 何ら触れない。 ましてやパロキセチン ·塩酸塩を固体状として、 油状として 単離したものを水または水を含む極性有機溶媒に溶解等し、 塩化水素を存在させ るということは、 全く記載しない。 なお、 濃塩酸とは、 通常用いられている意味 での濃塩酸をいい、 塩化水素 (HC 1)ガスを水にほぼ飽和させたものである。 より具体的には、 塩化水素の濃度が J I Sで定められている 35%以上である塩 化水素の水溶液を意味する。
パロキセチン ·塩酸塩や有機性極性溶媒については、 発明 1で述べられたもの があげられる。 水を含む有機性極性溶媒における水の割合は、 パロキセチン '塩 酸塩 · 1Z2水和物結晶を析出させる限り如何なる割合であってもよいが、 ピン ク着色傾向の問題が生じる量という観点から水 5重量％以上である。 パロキセチ ン ·塩酸塩は、 発明 1で述べられたものがあげられる。
パロキセチン .塩酸塩の溶液、 懸濁液の調製は、 水の割合が 6 0重量％以下に 限定されない点を除き、 発明 1で述べたものがあげられる。
発明 2における、 パロキセチン '塩酸塩を形成している塩化水素以外の塩化水 素の供給源としては、 塩化水素水溶液である塩酸、 塩化水素を本発明の極性有機 有機溶媒に溶解した溶液およぴ塩化水素ガスその物が例示される。
供給法としては、 発明 2の結晶析出段階において塩化水素を存在させる方法で あって、 発明 2の結晶析出に妨げにならないのであれば、 どのような方法でもよ いが、 通常、 塩化水素溶液ないしガスをパロキセチン '塩酸塩の溶液'懸濁液ま たは溶液 ·懸濁液を調製する前の水または水を含む極性有機溶媒に供給する。 パロキセチン .塩酸塩を形成している塩化水素以外の塩化水素の使用量は、 パ ロキセチン .塩酸塩に対して 0. 0 5倍モル以上、 好ましくは 0. 1倍モル以上 あればよいが、 ピンク色を呈したパロキセチン，塩酸塩 · 1 / 2水和物結晶を精 製して脱色結晶とするときは、 1倍モル以上を必要とする。 ピンク着色を抑える 観点からは 2倍モルまでで十分である。 それ以上、 塩酸を加えてもよいが、 あま りに多くすると、 例えば 1 0倍モル使用するとパロキセチン ·塩酸塩の溶解が不 十分となる。 それでも、 ピンク着色の抑えられたバロキセチン '塩酸塩' 1 / 2 水和物結晶を得るには差し支えない。
上記のような塩化水素の使用量では、 パロキセチン ·塩酸塩の溶液ないし懸濁 液の p Hは、 2以下になり、 0. 1倍モル以上の塩化水素使用では、 p ^ l . 5以下となる。 なお p Hについては、 実施例では、 結晶濾過後の濾液の p Hを測 定しているが、 この p Hは、 結晶析出させる際の p Hをも示していると判断する ο
以上のような塩化水素の存在するパロキセチン ·塩酸塩の溶液 ·懸濁液からパ ロキセチン .塩酸塩 · 1 / 2水和物の結晶を析出させる方法は、 パロキセチン ' 塩酸塩 · 1/2水和物が析出する限りいかなる方法であってもよい。 加温溶液、 懸濁液の場合は、 そのまま冷却したりする慣用の方法、 発明 1のように水を加え て冷却したりする方法がある。 加温しないときは、 水を添加する方法もある。 通 常、 結晶析出してから更に冷却して 1 0°C以下、 実用的には、 0〜5°Cにして、 結晶析出を完結させる。 以後、 析出結晶を濾過、 洗浄等して単離する。 この単離 直後の結晶析出溶媒で湿潤した結晶は、 発明 2によればピンクに着色しておらず 、 白色である。 塩化水素の存在しない結晶析出法では、 このような湿潤結晶は、 ピンク呈色の傾向がある。
そして更に乾燥してピンクに着色してない白色のパロキセチン ·塩酸塩 · 1 / 2水和物結晶を得る。
このように発明 2で得たパロキセチン ·塩酸塩 · 1Z2水和物結晶は、 その結 晶 1 gを蒸留水 1 0 gに懸濁して得た上澄み液の p Hを調べたところ、 p H 3〜 6、 通常は、 3〜5. 5であり、 よくあるのは 4. 5〜5. 5であり、 塩化水素 に不存在のもとに得た結晶の上澄み液に比し、 低レ、値を示す。 次に本発明を実施例に基づいて更に説明するが、 本発明は、 かかる実施例のみ に限定されるものではない。 実施例 1
窒素気流下で 2—プロパノール 30. 0 gおよび水 30. 0 gの混合溶液にパ ロキセチン ·塩酸塩'無水和物' 2—プロパノール溶媒和物 （2—プロパノール 約 3重量％を含む） の 1 0. 0 g (27. 34ミリモル） を加え、 室温にて溶解 させた。 更に水 50 mLを加え、 5 °Cまで冷却する過程で、 2 (TCで結晶が析出 した。 氷冷下 4〜 5 °Cで 1時間攪拌した後、 同温で濾過し、 2—プロパノール 2 . O gと水 8. 0 gからなる溶液で洗浄して得られたピンクに着色した結晶を 6 0でで減圧乾燥し、 パロキセチン ·塩酸塩 · 1 Z 2水和物結晶 8. 35 g (収率 8 1. 5重量 を得た。 水分量は、 2. 5 1重量％であった （理論水分量 2. 40重量％)。標品と粉末 X線回折図 （XRD) がー致した。 濾液の pHは、 5 . 75であった。 実施例 2
窒素気流下で 2—プロパノール 30. O gおよび水 28. O gの混合溶液にパ ロキセチン ·酢酸塩 1 0. 64 g (27. 34ミリモル） を加え、 室温にて溶解 させた。 次に 35重量％塩酸 3. 1 3 g (塩化水素換算 30. 05ミリモル） 、 水 50mLを順次加え、 5°Cまで冷却する過程で、 20°Cで結晶が析出した。 氷 冷下 4〜 5 °Cで 1時間攪拌した後、 同温で濾過し、 2—プロパノール 2. O gか らなる溶液で洗浄して得られた湿晶 （白色） をバス温 40で以下で減圧乾燥し、 パロキセチン .塩酸塩. 1/2水和物結晶 （白色） 9. 40 g (収率 9 1. 8重 量％) を得た。 標品と XRDがー致した。 濾液の pHは、 1. 39であった。 水 分量は、 2. 48重量 であった （理論水分量 2. 40重量 ） 。 実施例 3
窒素気流下で 2—プロパノール 1 5. 00 gおよび 35%塩酸 0. 1 4 g (塩 化水素換算 1. 37ミリモル） の混合溶液にパロキセチン ·塩酸塩 '無水和物 · 2 _プロパノール溶媒和物 （2—プロパノール約 3重量％を含む） 5. 00 g ( 1 3. 67ミリモル） を加え、 50°Cまで昇温した。 次に同温で水 25mLを加 え、 5 °Cまで冷却する過程で、 1 4 °Cで結晶が析出した。 1 4〜24でで1時間 攪拌し、 氷冷下 2〜5°C、 1時間保持した後、 同温で濾過し、 水 5 mLで洗浄し て得られた湿晶 （白色） を 60°Cで減圧乾燥し、 パロキセチン '塩酸塩' 1 2 水和物結晶 （白色） 4. 25 g (収率 88. 3重量％) を得た。 標品と XRDが 一致した。 また、 水分量は、 2. 50重量％であった （理論水分量 2. 40重量 %) 。 濾液の pHは、 1. 49であった。 実施例 4
窒素気流下で 2—プロパノール 1 5. 00 g、 水 5. 74 gおよび 35%塩酸 1 4. 24 g ( 1 36. 70ミリモル） の混合溶液にパロキセチン ·塩酸塩 ·無 水和物' 2—プロパノール溶媒和物 （2—プロパノール約 3重量％を含む） 5. 00 g (1 3. 67ミリモル） を加え、 58 °Cまで昇温したが、 溶解しなかった 。 次に同温で水 25 mLを加え、 5°Cまで冷却した。 氷冷下 3〜5で、 1時間保 持した後、 同温で濾過し、 水 5 mLで洗浄して得られた湿晶 （白色） を 60°Cで 減圧乾燥し、 パロキセチン '塩酸塩' 1/2水和物結晶 （白色） 4. 62 g (収 率 90. 2重量 ） を得た。 標品と XRDが一致した。 また、 水分量は、 2. 4 8重量％であった （理論水分量 2. 40重量 ） 。 濾液の pHを測定したところ 0. 0を示した。 実施例 5
窒素気流下で 2—プロパノール 1 5. 00 g、 水 1 4. 07 gおよび 35%塩 酸 1. 42 g (塩化水素換算 1 3, 67ミリモル） の混合溶液にパロキセチン · 塩酸塩'無水和物' 2—プロパノール溶媒和物 （2—プロパノール約 3重量％を 含む） 5. 00 g (1 3. 67ミリモル） を加え、 40°Cまで昇温し、 溶解した 。 次に同温で水 25 mLを加え、 5°Cまで冷却した。 氷冷下 2〜5°C、 1時間保 持した後、 同温で濾過し、 水 5 mLで洗浄して得られた湿晶 （白色） を 60°Cで 減圧乾燥し、 パロキセチン ·塩酸塩 · 1/2水和物結晶 （白色） 4. 67 g (収 率 91. 2重量％) を得た。 標品と XRDがー致した。 また、 水分量は、 2. 5 0重量 であった （理論水分量 2. 40重量 ） 。 実施例 6
窒素気流下で 2—プロパノール 1 0. 00 g、 水 9. 07 ぉょび35%塩酸 1. 42 g (塩化水素換算 1 3. 67ミリモル） の混合溶液にパロキセチン '塩 酸塩'無水和物 ' 2—プロパノール溶媒和物 （2—プロパノール約 3重量 を含 む） 5. 00 g (1 3. 67ミリモル） を加え、 50°Cまで昇温した。 次に同温 で水 30mLを加え、 5°Cまで冷却する過程で、 38°Cで結晶が析出した。 38 〜 40 °Cで 30分間攪拌し、 氷冷下 3〜 5 °C、 1時間保持した後、 同温で濾過し 、 水 5 mLで洗浄して得られた湿晶 （白色） を 60°Cで減圧乾燥し、 パロキセチ ン .塩酸塩 · 1ノ2水和物結晶 （白色） 4. 8 O g (収率 93. 8重量％) を得 た。 標品と XRDがー致した。 また、 水分量は、 2. 50重量％であった （理論 水分量 2. 40重量％) 。 実施例 7
窒素気流下で 2—プロパノール 1 0. 00 g、 水 9. 9 l gおよび 35%塩酸 0. 14 g (塩化水素換算 1. 367ミリモル） の混合溶液にパロキセチン ·塩 酸塩'無水和物 ' 2—プロパノール溶媒和物 （2—プロパノール約 3重量％を含 む） 5. 00 g (1 3. 67ミリモル） を加え、 50°Cまで昇温した。 次に同温 で水 30mLを加え、 5°Cまで冷却する過程で、 33°Cで結晶が析出した。 32 〜33°Cで 30分間攪拌し、 氷冷下 2〜5で、 30分保持した後、 同温で濾過し 、 水 5 mLで洗浄して得られた湿晶 （白色） を 60°Cで減圧乾燥し、 パロキセチ ン .塩酸塩 · 1/2水和物結晶 （白色） 4. 82 g (収率 94. 1重量％) を得 た。 標品と XRDがー致した。 また、 7j分量は、 2. 57重量 であった （理論 水分量 2. 40重量％) 。 実施例 8
窒素気流下、 粗 （一） 一 （ 3 S, 4 R) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル —4一 （4一フルオロフェニル） 一3— [3, 4—メチレンジォキシフエニル） ォキシメチル] ピぺリジン 7. 04 g (1 6. 39ミリモル） を含むトルエン溶 液 38. 1 1 に35%塩酸4. 27 g (塩化水素換算 4 1. 0 1 ミリモル） を 加え、 68〜70°Cにて脱 t e r t一ブトキシカルボニル化反応を 2時間行い、 反応の終了を H PLCで確認した。 次に水 4 OmLを加え、 70°Cで分液 （三層 ) して、 上層 （トルエン層） を除く、 中間層 （水層） と下層 （オイル層） を得た 。 この中間層。 下層の二層に 2—プロパノール 1 0. O gを加え、 一層とした。 更に活性炭 0. 33 gを添加し、 62〜67°Cで 1 5分間攪拌した後、 活性炭を 濾過した。 5°Cまで冷却する過程で、 28°Cで結晶が析出した。 38〜40°0で 30分間攪拌し、 氷冷下 2〜5で、 30分間保持した後、 同温で濾過し、 2—プ ロバノール 1. O gおよび水 4. 0 gからなる溶液で洗浄して得られた湿晶を 6 0°Cで減圧乾燥し、 パロキセチン '塩酸塩 · 1/2水和物結晶 5. 1 0 g (収率 85. 0重量 ） を得た。 標品と XRDがー致した。 また、 水分量は、 2. 70 重量％であった （理論水分量 2. 40重量 。 実施例 9
窒素気流下、 粗 （一） 一 （3S, 4R) - 1 - t e r t一ブトキシカルボニル 一 4一 （4—フルオロフェニル） 一 3— [3, 4—メチレンジォキシフエニル） ォキシメチル] ピぺリジン 42. 95 g (1 00ミリモル） を含む 2—プロパノ ール溶液 3 1 1. 9 1 gを 65°Cまで昇温し、 20. 6%塩化水素 · 2—プロパ ノール溶液 26. 55 g (塩化水素換算 1 50ミリモル） を滴下し、 68〜73 °Cにて脱 t e r t—ブトキシカルボニル化反応を 2時間行い、 反応の終了を HP LCで確認した。 次にイソブテンを含む 2—プロパノールを常圧で 93mL留去 した。 この間、 93. 5 mLの 2—プロパノールを滴下し、 液量を維持した。 更 に活性炭 2. 4 1 gを添加し、 80〜82°Cで 1 5分間攪拌した後、 活性炭を濾 過し、 2—プロパノール 43mLで洗浄した。 1 5分間還流した後、 5°Cまで冷 却する過程で、 55°Cで結晶が析出した。 氷冷下 5°C、 1時間保持した後、 同温 で濾過し、 2—プロパノール 94. 5mLで洗浄してパロキセチン '塩酸塩'無 水和物 ' 2—プロパノール溶媒和物 （2—プロパノールで飽和されている。 2— プロパノール含有量約 1 4重量％) の湿晶 59. 80 g (乾燥品換算収率 86. 5重量 を得た。 これを分割して次の 1)〜3) の実験を行った。
1) 窒素気流下で 2—プロパノール 8. 04 g、 水 1 5. 1 8 gおよび 35% 塩酸 0. 22 g (塩化水素換算 2. 09ミリモル） の混合溶液にパロキセチン · 塩酸塩 ·無水和物 · 2—プロパノール溶媒和物の湿晶 1 4. 94 g (乾燥品分 2 0. 96ミリモル相当） を加え、 50°Cまで昇温した。 次に同温で水 45. 96 gを加え、 5 °Cまで冷却する過程で、 3 1°Cで結晶が析出した。 31〜34°Cで 30分間攪拌し、 氷冷下 2〜5°C、 30分間保持した後、 同温で濾過し、 水 7.
7 mLで洗浄して得られた湿晶 （白色） を 60°Cで減圧乾燥し、 パロキセチン · 塩酸塩. 1Z2水和物結晶 （白色） 7. 42 g (収率 94. 5重量 を得た。 標品と XRDがー致した。 また、 水分量は、 2. 57重量％であった （理論水分 量 2. 40重量 ） 。 この結晶 1 gを蒸留水 1 0 gに懸濁した上澄み液の pHは 、 5. 2 1であった。
2) パロキセチン '塩酸塩 ·無水和物 ' 2—プロパノール溶媒和物の湿晶 1 6 . 1 0 gを 25°Cで減圧乾燥して、 2—プロパノール 1 4. 4重量％を含むパロ キセチン '塩酸塩'無水和物' 2—プロパノール溶媒和物 9. 55 gを得た。 次に窒素気流下で 2—プロパノール 1 1. 23 g、 水 1 2. 1 5 gおよび 35 重量％塩酸 0. 1 7 g (塩化水素換算 1. 68ミリモル） の混合溶液にこのパロ キセチン ·塩酸塩'無水和物 · 2—プロパノール溶媒和物 7. 1 6 g (1 6. 7 6ミリモル） を加え、 50°Cまで昇温した。 次に同温で水 49. 05 gを加え、 5°Cまで冷却する過程で、 33でで結晶が析出した。 33〜38°Cで 30分間攪 拌し、 氷冷下 2〜5°C、 30分間保持した後、 同温で濾過し、 水 8. 2mLで洗 浄して得られた湿晶 （白色） を 60°Cで減圧乾燥し、 パロキセチン '塩酸塩' 1 2水和物結晶 （白色） 6. 00 g (収率 95. 5重量 を得た。 標品と XR Dがー致した。 また、 水分量は、 2. 60重量％であった （理論水分量 2. 40 重量 。 この結晶 1 gを蒸留水 1 0 gに懸濁した上澄み液の pHは、 5. 5 1
C、あつた。
3 ) 前記パロキセチン■塩酸塩 ·無水和物 · 2—プロパノール溶媒和物の湿晶 1 3. 05 gを 80°Cで減圧乾燥して、 2—プロパノール 3. 0重量％を含むパ ϋキセチン '塩酸塩'無水和物 ' 2—プロパノール溶媒和物 6. 90 gを得た。 次に窒素気流下で 2—プロパノール 9. 55 g、 水 9. 6 l gおよび 35%塩 酸 0. 14 g (塩化水素換算 1. 33ミリモル） の混合溶液にこのパロキセチン '塩酸塩'無水和物 · 2—プロパノール溶媒和物 5. 0 O g (1 3. 26ミリモ ル） を加え、 50°Cまで昇温した。 次に同温で水 29. 1 O gを加え、 5でまで 冷却する過程で、 30°Cで結晶が析出した。 30〜35°Cで 30分閭攪拌し、 氷 冷下 1〜5°C、 30分間保持した後、 同温で濾過し、 水 4. 9 mLで洗浄して得 られた湿晶を 60°Cで減圧乾燥し、 バロキセチン ·塩酸塩' 和物結晶 （ 白色） 4. 7 1 g (収率 94. 8重量 ） を得た。 標品と XRDがー致した。 ま た、 水分量は、 2. 60重量 であった （理論水分量 2. 40重量％) 。 この結 晶 1 gを蒸留水 1 0 gに懸濁した上澄み液の p Hは、 4. 98であつた。 実施例 1 0
窒素気流下で 2—プロパノール 10. 00 g、 水 9. 078ぉょび35%塩酸 1. 39 g (塩化水素換算 1 3. 34ミリモル） の混合溶液に一度ピンク色に呈 色したパロキセチン '塩酸塩 · 1Z2 K和物結晶 5. 00 g (1 3. 34ミリモ ル） を加え、 50°Cまで昇温した。 次に同温で水 3 OmLを加え、 5°Cまで冷却 する過程で、 36 °Cで結晶が析出した。 36〜39°Cで 30分間攪拌し、 氷冷下 1〜5°C、 1時間保持した後、 同温で濾過し、 水 5 mLで洗浄して得られた湿晶 (白色） を 60°Cで減圧乾燥し、 パロキセチン ·塩酸塩. 1 2水和物結晶 （白 色） 4. 9 1 g (収率 98. 2重量 を得た。 標品と XRDがー致した。 また 、 水分量は、 2. 55重量％ (理論水分量 2. 40重量％)。 実施例 1 1
窒素気流下で 2 -プロパノ一ル 1 5. O g、 水 9. 0 9 gおよび 35%塩酸 2 . 0 8 g (塩化水素換算 20. 0 1 ミリモル） の混合溶液にピンク色に呈色した パロキセチン '塩酸塩 · 1Z2水和物結晶 7. 50 g (20. 0 1 ミリモル） を 加え、 50°Cまで昇温した。 次に同温で水 45 mLを加え、 5°Cまで冷却する過 程で、 37 °Cで結晶が析出した。 3 7〜40°Cで 30分間攪拌し、 氷冷下 2〜5 °Cに 30分間保持した後、 同温で濾過し、 水 7. 5 gで洗净して得られた湿晶を 60°Cで減圧乾燥し、 パロキセチン '塩酸塩 · 1/2水和物結晶 （黄白色） 7.
3 3 g (収率 97, 7重量 ） を得た。
なお上記実施例において 35%塩酸を加えないときは、 取得したパロキセチン •塩酸塩 · 1/27J和物結晶は、 ピンク色に呈色していた。 実施例 1 2
窒素気流下で 2—プロバノール 5. O g、 水 4. 9 1 gおよび 35%塩酸 0. 1 4 g (塩化水素換算 1. 3 67ミリモル） の混合溶液にパロキセチン ·塩酸塩 '無水和物 ' 2—プロパノール溶媒和物 （2—プロパノール約 3重量 を含む） 5. 0 0 g (1 3. 67ミリモル） を加え、 52°Cまで昇温した。 次に 4 8〜4 9°Cで水 4 OmLを加え、 5°Cまで冷却する過程で、 43 °Cで結晶が析出した。
4 3〜45°Cで 30分間攪拌し、 氷冷下 2〜5°C、 30分保持した後、 同温で濾 過し、 水 5 mLで洗浄して得られた湿晶 （白色） を 60°Cで減圧乾燥し、 パロキ セチン '塩酸塩 · 1ノ2水和物結晶 （白色） 4. 80 g (収率 9 3. 7重量 ） を得た。 実施例 1 3
窒素気流下で 2—プロパノール 7. 05 g、 水 7. 4 1 £ぉょび35%塩酸0 . 1 4 g (塩化水素換算 1. 367ミリモル） の混合溶液にパロキセチン■塩酸 塩'無水和物' 2—プロパノール溶媒和物 （2 -プロパノール約 3重量％を含む ) 5. 00 g (1 3. 67ミリモル） を加え、 45 °Cまで昇温した。 次に 45〜 50°Cで水 35mLを加え、 5 °Cまで冷却する過程で、 36 °Cで結晶が析出した 。 36〜38°Cで 30分間攪拌し、 氷冷下 2〜5°C、 30分保持した後、 同温で 濾過し、 水 5 mLで洗浄して得られた湿晶 （白色） を 60°Cで減圧乾燥し、 パロ キセチン .塩酸塩' 1/2水和物結晶 （白色） 4. 78 g (収率 93. 3重量％ ) を得た。 実施例 1 4
窒素気流下で、 水 37. 5 gおよび 35%塩酸 0. 1 1 gの溶液中に、 パロキ セチン '塩酸塩'無水和物' 2—プロパノール溶媒和物 (2—プロパノール約 3 重量％を含む） 3. 75 g (1 0. 25ミリモル） を加え、 75 °Cまで昇温した o 溶解後、 冷却したところ 53°Cで晶析し、 50°Cで固化した。 ここに、 水 1 8 . 8 gを加え、 懸濁させた後冷却し、 24°Cで濾過し、 水 3. 75 gで洗浄して 得られた湿晶を 60°Cで減圧乾燥し、 パロキセチン '塩酸塩 · 1 2水和物結晶
(白色） 3. 34 g (収率 87. 0重量 ） を得た。 標品と XRDがー致した。 また、 水分量は、 2. 36重量％であった （理論水分量 2. 40重量 。 本結 晶 1 gを蒸留水 1 0 gに懸濁した上澄み部分の pHは、 5. 4 1であった。 これに対し、 特公平 6— 47587号公報、 欧州特許第 223403号明細書 の実施例 3の （b) の塩酸不存在の水再結晶と同様の方法で得られた結晶は、 湿 潤状態でも乾燥状態でもピンクを呈した。 またこの結晶 1 gを蒸留水 1 O gに懸 濁した上澄み部分の pHは、 6. 30であった。 実施例 1 5
窒素気流下で 2—プロパノール 7. 5 g、 水 7. 4 gおよび 35%塩酸 0. 1 4 g (塩化水素換算 1. 367ミリモル） の混合溶液にパロキセチン■塩酸塩 · 無水和物' 2—プロパノール溶媒和物 （2—プロパノール約 3重量％を含む） 5 . 00 g (1 3. 67ミリモル） を加え、 1時間加熱還流 （82°C) し、 溶解し た。 次におよそ 50°Cになったところで水 25mLを加え、 5°Cまで冷却した。 氷冷下 2〜5で、 1時間保持した後、 同温で濾過し、 水 5mLで洗浄して得られ た湿晶 （白色） を 60°Cで减圧乾燥し、 パロキセチン '塩酸塩' 1/2水和物結 晶 （白色） を得た。 本結晶 1 gを蒸留水 1 O gに懸濁した上澄み部分の pHは、 4. 96であった
これに対して、 35 %塩酸を加えない点を除き、 前記同様にしてパロキセチン •塩酸塩， 1/2水和物結晶を得たが、 結晶は湿潤状態でも乾燥状態でもピンク を呈した。 またこの結晶 1 gを蒸留水 1 0 gに懸濁した上澄み部分の PHは、 6 . 99であった。 以上の結果から、 本発明 1によりパロキセチン '塩酸塩' 1 2水和物結晶が 効率よく結晶析出溶媒中に析出し、 本発明 2により、 ピンクに着色してない白色 のパロキセチン，塩酸塩 · 1Z2水和物結晶が効率よく析出することがわかる。 産業上の利用可能性
パロキセチン ·塩酸塩' 1ノ2水和物結晶は、 抗うつ剤として利用することが できる。

Claims

請求の範囲
1. パロキセチン ·塩酸塩 - 1/2水和物結晶を含水の極性有機溶媒中で結晶 析出させるにあたり、 極性有機溶媒であって水を含まないか、 または水 6 0重量 %以下を含む溶媒からなるパロキセチン ·塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加え て、 水の含有量を 70重量％以上に調整することを特徵とするパロキセチン '塩 酸塩 · 1/2水和物結晶の析出方法。
2. 固体状または油状のパロキセチン ·塩酸塩を溶液または懸濁液にし、 水を 加えて、 水の含有量を 70重量％以上に調整する請求項 1に記載のパロキセチン
•塩酸塩 · 1 2水和物結晶の析出方法。
3. パロキセチン ·塩酸塩結晶を溶液または懸濁液にし、 水を加えて、 水の含 有量を 70重量％以上に調整する請求項 1に記載のパロキセチン '塩酸塩' \/ 2水和物結晶の析出方法。
4. パロキセチン ·塩酸塩 ·無水和物結晶を溶液または懸濁液にし、 水を加え て、 水の含有量を 70重量％以上に調整する請求項 1に記載のパロキセチン ·塩 酸塩， 1/2水和物結晶の析出方法。
5. 2ープロノ、'ノ一ルから晶出させて得たパロキセチン■塩酸塩■無水和物 · 2—プロパノール溶媒和物結晶を溶液または懸濁液にし、 水を加えて、 水の含有 量を 70重量％以上に調整する請求項 1に記載のパロキセチン '塩酸塩' 1/2 7jc和物結晶の析出方法。
6. パロキセチン ·塩酸塩 · 1 2水和物結晶を溶液または懸濁液にし、 水を 加えて、 水の含有量を 70重量％以上に調整する請求項 1に記載のパロキセチン •塩酸塩， 1Z2水和物結晶の析出方法。
7. 水 1 5〜5 5重量％を含む極性有機溶媒からなるパロキセチン '塩酸塩の 溶液または懸濁液に水を加える請求項 1〜 6のいずれかに記載のパロキセチン · 塩酸塩 - 1/27i和物結晶の析出方法。
8. 水 20〜5 0重量％を含む極性有機溶媒からなるパロキセチン ·塩酸塩の 溶液または懸濁液に水を加える請求項 1〜 6のいずれかに記載のパロキセチン · 塩酸塩， 1/2水和物結晶の析出方法。
9. 4 0〜6 0°Cでパロキセチン■塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加える請 求項 1〜8のいずれかに記載のパロキセチン '塩酸塩 · 1/2水和物結晶の析出 方法。
1 0. パロキセチン ·塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加えた後、 0〜1 0°C に冷却する請求項 1〜9のいずれかに記載のパロキセチン '塩酸塩 · 1/2水和 物結晶の析出方法。
1 1. 極性有機溶媒が炭素数 1〜 5の低級アルコールまたはケトンである請求 項 1〜 1 0のいずれかに記載のパロキセチン ·塩酸塩 · 1 2水和物結晶の析出 方法。
1 2. 低級アルコールが 2—プロパノールである請求項 1 1に記載のパロキセ チン ·塩酸塩 · 1 27j和物結晶の析出方法。
1 3. パロキセチン ·塩酸塩の溶液または懸濁液に塩化水素を存在させる請求 項 1〜1 2のいずれかに記載のパロキセチン ·塩酸塩' 1 2水和物結晶の析出 方法。
1 4. 水または水を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチン ·塩酸塩の溶 液または懸濁液からパロキセチン ·塩酸塩 · 1 2水和物結晶を析出させるにあ たり、 塩化水素を存在させることを特徴とするパロキセチン '塩酸塩' 1/2水 和物結晶の析出方法（ただし、 パロキセチン '酢酸塩の水溶液に濃塩酸を加える 場合は除く） 。
1 5. パロキセチン塩酸塩の溶液または懸濁液の pHが 2以下である請求項 1 4に記載のパロキセチン ·塩酸塩 - 1/2水和物結晶の析出方法。
1 6. 固体状または油状のパロキセチン ·塩酸塩を溶液または懸濁液にし、 水 を加えて、 水の含有量を 70重量％以上に調整する請求項 1 4または 1 5に記載 のパロキセチン ·塩酸塩 · 1 / 2水和物結晶の析出方法。
1 7. パロキセチン，塩酸塩結晶を溶液または懸濁液にし、 水を加えて、 水の 含有量を 70重量％以上に調整する請求項 1 4または 1 5に記載のパロキセチン
•塩酸塩 · 1/2水和物結晶の析出方法。
1 8. パロキセチン ·塩酸塩 ·無水和物結晶を溶液または懸濁液にし、 水を加 えて、 水の含有量を 7 0重量％以上に調整する請求項 1 4または 1 5に記載のパ 口キセチン ·塩酸塩 · 1/2水和物結晶の析出方法。
1 9. パロキセチン ·塩酸塩 ·無水和物結晶が、 2—プロパノールから晶出さ せることによって得られたパロキセチン ·塩酸塩 ·無水和物■ 2—プロパノ一ル 溶媒和物結晶である請求項 1 8に記載のパロキセチン ·塩酸塩 · 1 /2水和物結 晶の析出方法。
20. パロキセチン ·塩酸塩， 1Z27J和物結晶を溶液または懸濁液にし、 水 を加えて、 水の含有量を 70重量％以上に調整する請求項 1 4または 1 5に記載 のパロキセチン ·塩酸塩 · 1 和物結晶の析出方法。
2 1. ピンクに着色してないことを特徴とする水または水に調整より湿潤され たパロキセチン ·塩酸塩 · 1/2水和物結晶。
22. 結晶 l gを蒸留水 1 0 gに懸濁させたときの上澄み部分の pHが 3〜6 であることを特徴とするパロキセチン ·塩酸塩 · 1 2水和物結晶。
23. ピンクに着色したパロキセチン '塩酸塩 · 1/2水和物結晶を、 結晶を 析出させる溶媒に溶解し、 結晶を析出させる精製方法において、 バロキセチン . 塩酸塩 - 1/2水和物に対して等モル以上の塩化水素の存在下に精製することを 特徴とするピンク着色のないパロキセチン '塩酸塩. 1/2水和物結晶の製法。
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