MX2012014490A - Procedimiento para la preparacion de diacido 3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris (carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino y el uso para la preparacion de primovist(r). - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de diacido 3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris (carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino y el uso para la preparacion de primovist(r).

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Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de diácido 3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-trís (carboximetil)-4-(4-etoxibenci l)-undecanoico cristalino de la fórmula I (Ver Formula) por saponificación de éster di-ter-butílico del diácido 3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris (ter-butoxicarbonilmetil)-4-(4-etoxibencil)- undecanoico de la fórmula II en una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino y al uso de diácido 3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico de la fórmula I para la preparación del complejo de gadolinio de diácido 3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico [(Gd-EOB-DTPA) = Primovist(r)].

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DIÁCIDO 3.6.9-TRIAZA-3.6.9- TRIS(CARBOXIMETIL)-4-(4-ETOXIBENCILMJNDECANOICO CRISTALINO Y EL USO PARA LA PREPARACIÓN DE PRtMOVIST® CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino de la fórmula I por saponificación de éster di-ter-butílico del diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(ter.butoxicarbonilmetil)-4-(4-etoxibencil>-undecanoico de la fórmula II, II y al uso de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibe'ncil)-undecanoico de la fórmula I para la preparación del complejo de gadolinio del diácido 3,6,9-triaza-3,6,9- tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico (Gd-EOB-DTPA = Primovist®).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico (EOB-DTPA) es un formador de complejos o quelador, cuyos complejos con lantanoides se usan para la preparación de agentes para el diagnóstico de RMN y rayos X, así como la radioterapia (documento EP 405 704 B1 ).
El complejo de gadolinio del diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico (Gd-EOB-DTPA) se conoce en la literatura como sal disódica con el nombre de Eovist o Primovist® (ácido gadoxético) Gd Gd-EOB-DTPA y se admite desde el año 2004 como medio de contraste para la resonancia magnética como medio de contraste hepático.
Primovist® se ofrece y emplea como solución 0,25 molar como medio de contraste para la aplicación parenteral. La obtención pura de esta sustancia en una calidad que se puede usar en preparados para inyección (i. v.) es, según el estado conocido de la técnica, muy dispendiosa, costosa y requiere de una purificación por cromatografía del éster penta-ter.-butílico de la fórmula II y posterior saponificación del éster con ácido trifluoroacético y acidificación de la mezcla de reacción con intercambiador iónico. La sal monosódica así obtenida no es cristalina y se puede obtener únicamente por liofilización en forma sólida. La síntesis se describe en el documento EP 0 405 704 B1 (Ejemplo 8) y en Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C. L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzle D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New gadolinio Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem. 1999; 38(6): 1134-1144. Pero este procedimiento no es apropiado para la producción.
La producción propiamente dicha de la formulación Primovist® (marca comercial) consistía en un principio en la disolución del complejo de gadolinio previamente liofilizado como sal disódica en agua, con adición de tampones usuales en el mercado, asi como adición de un exceso de EOB-DTPA, por lo general, en forma del complejo de calcio del diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)— 4-(4-etoxibencil)-undecanoico. El uso de este exceso de formador de complejos (ligando en exceso) o de sal de calcio (Ca) se representa detalladamente en la patente EP 0 270 483 B2.
Como el complejo de gadolinio posee como sal disódica propiedades muy higroscópicas, un "up-scaling" de este proceso es muy complicado. Para ello, se emplearon liofilizadores industriales que proporcionan el producto en una calidad de contenido de agua relativamente fluctuante. También las etapas posteriores de llenado y almacenamiento de la sustancia farmacológica se presentan como muy complicadas. Sería ventajoso que se tuviera un proceso en el que se pudieran fabricar directamente un complejo de gadolinio a partir del ligando (EOB-DTPA) y óxido de gadolinio. Pero la condición para ello es la disponibilidad de cargas de ligando altamente puras (quelador = diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico).
Ahora resultó la obtención del ligando cristalino con muy alta calidad y rendimiento, sin tener que utilizar tratamientos costos de cromatografía e intercambiadores iónicos. De esta manera, no tiene lugar un aislamiento intermedio después de la liofilización.
Es objeto de la invención proporcionar un proceso y así calidades de EOB-DTPA, con la que se puede producir directamente el complejo de gadolinio a partir del ligando (EOB-DTPA) y óxido de gadolinio. Para ello, sin embargo, es esencial la disponibilidad de ligando altamente puro (= diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undécanoico) (EOB-DTPA) en cantidad suficiente y en forma estable en almacenamiento.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino de la fórmula I por saponificación de éster di— ter— butílico del diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(ter.butoxicarbonilmetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico de la fórmula ll.
II y al uso de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico de I fórmula I para la preparación del complejo de gadolinio del diácido 3,6,9-triaza-3,6,9 tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico (Gd-EOB-DTPA = Primovist®).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino de la fórmula I, en donde se hidroliza éster di— ter— butílico del diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(ter.butoxicarbonjlmetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico de la fórmula II II con una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino, se concentra, se disuelve el residuo en agua y la solución obtenida se acidifica o alternativamente se disuelve en un alcohol inferior, se hidroliza con 5 a 7 equivalentes de una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino de 50 °C a 90 °C, la mezcla de reacción obtenida se concentra, se disuelve el residuo en agua y la solución obtenida se acidifica por adición lenta de un ácido inorgánico acuoso hasta un valor pH de 2,1 a 2,8, pero con preferencia de 2,5 a 2,7 y se filtra del precipitado.
Según el procedimiento, no es necesario purificar el éster penta-ter.-butílico de. la fórmula II; además, este procedimiento tiene la ventaja de que el producto del procedimiento sé produce en forma cristalina. El procedimiento se puede realizar de forma tal que se disuelva el éster de la fórmula II en un alcohol inferior como etanol, n-propanol, isopropanol o preferentemente metanol, se mezcla con 5 a 7 equivalentes de una solución 8 a 12 molar de hidróxido de metal alcalino (con preferencia, solución de hidróxido de sodio) y se hidroliza a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción hasta finalizar la reacción, que se puede calcular de un modo conocido en si por análisis de cromatografía en capa fina (DC) o cromatografía gaseosa (GC).
Después de terminada la hidrólisis, el solvente se elimina ampliamente con preferencia por medio de destilación al vacío, el residuo se disuelve en agua y la mezcla de reacción obtenida se concentra, el residuo se disuelve en agua y la solución obtenida por adición lenta de un ácido inorgánico acuoso, con preferencia ácido sulfúrico del 12 al 25% se acidifica hasta un valor pH de 2,1 a 2,8, pero con preferencia de 2,5 a 2,7. La dosificación se realiza dé modo tal que la adición se interrumpe con un incipiente enturbiamiento y luego se continúa con progresiva cristalización. Si el valor del pH regulado sigue siendo constante después de 12 horas a 2,1-2,8, con preferencia a 2,5-2,7, se filtra el cristalizado. Este cristalizado se puede purificar por recristalización en 4-8 veces la cantidad de agua en ebullición, en donde se debe tener en cuenta que la velocidad de enfriamiento no supere los 10 °C por hora como máximo.
El ligando preparado de esta manera por medio del procedimiento según la invención (EOB-DTPA) no es higroscópico y se caracteriza por purezas muy elevadas (> 98,75 %, > 99,0 %) según HPLC (método del 100%). El contenido de solvente residual de metanol de un producto preparado de acuerdo con el procedimiento según la invención está con <0,01 % muy por debajo del límite de la especificación (0,1 %). Asimismo, se muestra que, por cristalizaciones, se mejora el excedente enantiomérico, de esta manera, se logran excesos enantioméricos de > 99% e.e. La sustancia es muy estable al almacenamiento y se puede seguir procesando según necesidad para un momento posterior. El proceso general se simplificó mucho de este modo, lo que se muestra mediante una reducción de costos, ya que ya no son necesarias etapas cromatográficas costosas, así como desalineaciones por intercambiadores iónicos. La difícil manipulación técnica de material liofilizado tampoco tiene lugar.
El uso de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico para la preparación del complejo de gadolinio de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico (Gd-EOB-DTPA) se realiza por reacción de trióxido de di-gadolinio en agua y posterior liofilización, tal como se describe en el documento DE 39 22 005 A1 y el uso de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoicó cristalino de la fórmula I para la preparación de una formulación galénica del complejo de gadolinio de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico (Gd-EOB-DTPA) para fines diagnósticos, en especial para la tomografía de resonancia magnética. > Ejemplos Ejemplo 1 Diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecarioico cristalino: 200 L de una solución metanólica de éster di-ter-butílico del diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(ter.-butoxicarbonilmetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico (195 mol de éster crudo de la etapa anterior, sin purificación cromatográfica, preparado según: Schmitt— Willich H., Brehm M., Ewers C. L, Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzle D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem. 1999; 38(6)) se mezclan con 280 L de metanol. La solución obtenida se vierte a una solución de 45,1 kg (1 130 mol) de hidróxido de sodio y 121 L de agua. La mezcla de reacción se calienta durante 2,5 horas a reflujo y luego se evapora hasta aproximadamente 200 L. El aceite residual se diluye con agua hasta un peso de 397 kg. A la solución, se añaden lentamente gota a gota 182 L de un ácido sulfúrico al 25% (pH de la solución: 2,63). Después de comenzada la cristalización, se regula por posterior adición de ácido sulfúrico nuevamente hasta un valor pH de 2,6. La mezcla de reacción sé agita durante 12 horas a 20 °C. Los cristales producidos se filtran y se recristalizan en agua. En este caso, es necesario mantener una velocidad de enfriamiento de 10 °C / h como máximo. Después de secar al vacío (50 °C), se obtienen 74,7 kg de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico en forma de cristales incoloros. Rendimiento: 68% del teórico.
Punto de fusión 125 °C (descomposición). [a]Q20= + 8.2 (EtQH) Análisis: C23H33N3O1¦) x 4 H2O C N H Cale. 46,07 7,01 6,89 Exp. 45,89 6,75 6,78 Pureza (método del 100%, HPLC): > 99% Descripción del método (HPLC, método del 100%) Reactivos • Acetonitrilo para cromatografía • Ácido sulfúrico mayor al 97% • Hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio • Agua • EOB-DTPA, estándar de trabajo Procedimiento de ensayo El procedimiento de ensayo de sustancias / productos de degradación se combina con el procedimiento de ensayo de contenido. La solución de ensayo y comparativa se deben preparar y alicuotar a la misma temperatura.
Soluciones de ensayo P1 y P2 Una solución con 1 ,00 mg/mL (0,95 - 1 ,05 mg/mL) de sustancia de ensayo se prepara por disolución de sustancia de ensayo en fase móvil A sin calentamiento, cP1/P2.
Ejemplo: 10,00 mg de sustancia de ensayo se disuelven sin calentamiento en un matraz aforado de 10 mL en fase móvil A y se llena hasta la marca.
Solución comparativa V Una solución con 1 ,00 mg/mL (equiv. 0,95 - 1 ,05 mg/mL) de EOB-DTPA se prepara por disolución de al menos 10 mg de EOB-DTPA, estándar de trabajo, rh, en fase móvil A en un matraz aforado con el volumen V[V].
Ejemplo: 10,00 mg de EOB-DTPA, estándar de trabajo, se disuelven sin calentamiento en un matraz aforado de 10 mL en fase móvil A y se llena hasta la marca.
Condiciones de ensayo Inyección de solución de 10 ML ensayo P: Inyección de solución 10 pL comparativa V Esquema de inyección: por ejemplo, V, máx. 3 · P1 y P2, V Detector: Detector UV Longitud de onda del 225 nm detector: Columna: Acero, longitud 12,5 cm, d interno = 4,6 mm Fase estacionaria: Hypersil ODS, 3 pm o equivalente Fase móvil A: 2 g de hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio se disuelven en 900 mL de agua para cromatografía. A esta solución, se vierten 100 mL de acetonitrilo para cromatografía. El valor del pH se regula con ácido sulfúrico al 97% a 1 ,4. La fase móvil se puede adaptar con 5% de agua o bien 2% de acetonitrilo para cromatografía.
Se pueden aplicar otros volúmenes de la fase móvil con concentración constante.
Fase móvil B: Acetonitrilo cromatografía Programa de gradiente: Mom Flujo [mL/min] A % (v/v) B % (v/v) ento [min] 0 1 ,0 100 0 10 1 ,0 100 0 38 1 ,0 75 25 39 1 ,0 100 0 50 1 ,0 100 0 Temperatura: temperatura ambiente Tiempo de registro de 50 min datos: Ensayo de idoneidad del El coeficiente de variación (VK) de al menos 6 sistema: inyecciones de la solución comparativa V debe ser < 1 ,0%.
Todos los picos deben ser integrables.
Ejemplo 2 Preparación de una formulación 0,25 M de Primovist usando diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino (tampón Tris-HCI más exceso de complejo de Ca) 56,0 g de carbonato de calcio se disuelven en 1 ,344 kg de ácido clorhídrico acuoso al 3,6% y esta solución se añade a una suspensión colocada compuesta por .33,06 kg de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino, 14,944 kg de una lejía de sodio acuosa al 25% y 1 1 ,26 kg de óxido de gadolinio y se vierte en 160 L de agua. Se calienta hasta 90 °C durante aproximadamente 2 h; en este caso, el óxido de gadolinio se disuelve hasta una solución clara. Se añaden luego 301 ,66 g de trometamol (tampón Tris) y se deja enfriar hasta 30 °C. El valor del pH se regula a pH 7,2 (optativamente ya sea con HCI acuoso al 5% o una solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio). El volumen total de la solución se regula por adición de agua a 250,8 L. La solución se filtra a través de una membrana (presión de nitrógeno) y se puede envasar luego en viales usuales en el mercado y esterilizar.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1 . Procedimiento para la preparación de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetü)- -(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino de la fórmula I caracterizado porque se hidroliza éster di-ter-butílico del diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(ter.butoxi-carbonilmetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico de la fórmula II II con una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino, se concentra, el residuo se disuelve en agua y la solución obtenida se acidifica y se filtra del precipitado.
2. Procedimiento para la preparación de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino de la fórmula I en un alcohol inferior, se hidroliza con una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino, la mezcla de reacción obtenida se concentra, el residuo se disuelve en agua y la solución obtenida se acidifica por adición lenta de un ácido inorgánico acuoso y se filtra del precipitado.
3. Procedimiento para la preparación de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se disuelve el cristalizado crudo obtenido en la cantidad de 4 a 6 veces de agua en ebullición y se deja enfriar a una velocidad de enfriamiento de 10 °C por hóra como máximo.
4. Uso de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico de la fórmula I para la preparación del complejo de gadolinio de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico (Gd-EOB-DTPA).
5. Uso de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino de la fórmula I para la preparación de una formulación galénica del complejo de gadolinio de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico (Gd-EOB-DTPA).
6. Diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico con una pureza superior al 99%.
MX2012014490A 2010-06-11 2011-06-06 Procedimiento para la preparacion de diacido 3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris (carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino y el uso para la preparacion de primovist(r). MX2012014490A (es)

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