CN105055407A - 一种治疗感染性疾病的药物氨曲南组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗感染性疾病的药物氨曲南组合物，属于医药技术领域。该组合物的组成为氨曲南和无水碳酸钠；所述的氨曲南为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的氨曲南的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

Description

一种治疗感染性疾病的药物氨曲南组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗感染性疾病的药物氨曲南组合物。

背景技术

氨曲南是一种白色或微黄色多晶型粉末，具有多种晶型目前已知的晶体结构形式有4种，即α型、β型、γ型和δ型。其中，α晶型的氨曲南是含水结晶体，通常包含7%～14%水分，存储稳定性差，因此需将其转化成β晶型的氨曲南，后者是无水的，具有防潮和良好的流动性等特点，更适合于作为药用制剂的原料药。

为了进一步提高氨曲南的性能，特提出此发明，本发明所提供的氨曲南的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗感染性疾病的药物氨曲南组合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种治疗感染性疾病的药物氨曲南组合物，所述的组合物的组成为：氨曲南1重量份，无水碳酸钠0.1-0.3重量份；所述的氨曲南为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，所述组合物的组成为：氨曲南1重量份，无水碳酸钠0.15-0.25重量份。

优选地，所述组合物的组成为：氨曲南1重量份，无水碳酸钠0.2重量份。

优选地，所述组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：

（1）按比例称取氨曲南晶体和无水碳酸钠，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

所述组合物中的氨曲南晶体的制备方法包括以下步骤：

1）将二甲基甲酰胺与水以4:1的体积比配制成混合溶液A；

2）取氨曲南原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与氨曲南的质量的比为10ml:1g，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.1%g/ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将异丙醚和异丙醇以1:3.5的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.6KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的6倍，加毕关闭超声场，降温至0℃，静置3小时，析出晶体，经干燥得到所述的氨曲南晶体化合物。

固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。

氨曲南为β-内酰胺类药物，其单酰胺环易开环，形成杂质且开环后易发生自身聚合，形成高分子聚合物，从而降低药物含量，导致药物效价降低，使氨曲南的杀菌和抑菌效果降低，并且高聚物会引起内源性过敏反应。本发明制备得到的氨曲南化合物的稳定性好，不易开环分解，其聚合物含量微量。

氨曲南具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道，许多抗生素在干燥状态下稳定，但受潮后就会分解。因此，吸湿性对于氨曲南的稳定性具有非常重要的影响。因此，如果可以降低氨曲南的吸湿性，则对于氨曲南的稳定性具有极为重要的意义。同时，吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相对湿度，不超过临界相对湿度，从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿，则更加方便制剂的生产，同时保证稳定性。

本发明的一种杀菌药物氨曲南化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。通过对其吸湿性的研究，发明人惊喜的发现，本发明的化合物其吸湿性大大低于现有的晶体化合物。从而说明本发明的氨曲南晶体化合物更加稳定，并且更加适应制剂的制备。

本发明的氨曲南晶体化合物的纯度可达到99.8%，其结构经核磁共振氢谱确证。本发明氨曲南晶体化合物的制备方法简单，并且纯度高，收率高，非常合适大规模的工业化生产。

本发明的氨曲南晶体化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的氨曲南晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：氨曲南晶体的制备

1）将二甲基甲酰胺与水以4:1的体积比配制成混合溶液A；

2）取氨曲南原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与氨曲南的质量的比为10ml:1g，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.1%g/ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将异丙醚和异丙醇以1:3.5的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.6KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的6倍，加毕关闭超声场，降温至0℃，静置3小时，析出晶体，经干燥得到所述的氨曲南晶体化合物。

制备得到的氨曲南晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.8%。

实施例2：氨曲南组合物的制备

组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，无水碳酸钠0.1重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取氨曲南晶体和无水碳酸钠，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

实施例3：氨曲南组合物的制备

组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，无水碳酸钠0.15重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取氨曲南晶体和无水碳酸钠，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

实施例4：氨曲南组合物的制备

组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，无水碳酸钠0.2重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取氨曲南晶体和无水碳酸钠，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

实施例5：氨曲南组合物的制备

组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，无水碳酸钠0.25重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取氨曲南晶体和无水碳酸钠，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

实施例6：氨曲南组合物的制备

组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，无水碳酸钠0.3重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取氨曲南晶体和无水碳酸钠，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

实验例1影响因素试验

1、高温试验

取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2、高湿度试验

取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3、强光照射试验

取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见表1。

表1影响因素试验结果

结果表明：本发明制备得到的氨曲南晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的氨曲南晶体化合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。

实验例2：加速实验

取实施例1-3制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃±2℃、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表2。

表2加速试验结果

结果表明：本发明制备得到的氨曲南晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性好，聚合物含量低，总杂含量低。

实验例3：吸湿性试验

1仪器

PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；

2方法

取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。

计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。结果如表3。

表3吸湿性试验结果

根据上述实验可知，本发明制备的氨曲南晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。

Claims (5)

1.一种治疗感染性疾病的药物氨曲南组合物，其特征在于：所述组合物的组成为氨曲南1重量份，无水碳酸钠0.1-0.3重量份；所述的氨曲南为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗感染性疾病的药物氨曲南组合物，其特征在于：所述组合物的组成为氨曲南1重量份，无水碳酸钠0.15-0.25重量份。

3.根据权利要求2所述的治疗感染性疾病的药物氨曲南组合物，其特征在于：所述组合物的组成为氨曲南1重量份，无水碳酸钠0.2重量份。

4.根据权利要求1-3任一所述的治疗感染性疾病的药物氨曲南组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：

（1）按比例称取氨曲南晶体和无水碳酸钠，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

5.根据权利要求1所述的治疗感染性疾病的药物氨曲南组合物，其特征在于，所述氨曲南的晶体制备方法为：

1）将二甲基甲酰胺与水以4:1的体积比配制成混合溶液A；

2）取氨曲南原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与氨曲南的质量的比为10ml:1g，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.1%g/ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将异丙醚和异丙醇以1:3.5的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.6KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的6倍，加毕关闭超声场，降温至0℃，静置3小时，析出晶体，经干燥得到所述的氨曲南晶体化合物。