CN105294564A - 一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法 - Google Patents

一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法。该方法为以水为溶剂，β-肼基乙醇和3，3-二甲氧基丙腈加热回流反应2～3小时；然后滴加氢氧化钠溶液继续回流反应；反应完毕后降温后加入盐酸调节pH至5～6；蒸干反应液，加入甲苯和甲醇的混合液加热搅拌溶解后，再降温析晶得到5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑。本发明的合成方法既避免了传统工艺中存在的脱羧反应，大大提高了收率，且工艺路短，操作简单，易于工业化生产。

Description

一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法
技术领域
本发明涉及一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢噻利是***头孢类抗生素，它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很好的活性，特别对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌具有很好的抗菌活性，另外对β-内酰胺酶非常稳定，目前已在日本等国上市，在临床上得到广泛的应用。
5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑是头孢噻利合成过程中一个重要中间体。5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑，英文名：5-Amino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazole，化学式：C5H9N3O。化学结构式如下所示。
文献《5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成工艺优化》(王贵军.河北化工[J].2011年07期)公开了5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的两种合成方法。合成方法1：采用β-肼基乙醇与3-甲氧基丙烯腈一步环合生成5-氨基-1-(2-羟乙基)-吡唑，该方法的缺点是原料3-甲氧基丙烯腈国内没有生产，依靠进口。合成方法2：以乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和羟乙基肼为原料，经环合、碱性水解、酸化、脱羧四步反应得到产物5-氨基-1-(2-羟乙基)-吡唑。该方法环合生成5-氨基-1-(2-羟乙基)-4-甲酸-吡唑时收率比较高，但是继续往下反应需要进行脱羧反应，此反应的收率一般为60％左右，因此这条合成路线的整体收率较低。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种新的5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法，该合成方法简单，易于操作，适宜工业化生产。
本发明的技术方案是：一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法，其特征是，
(1)以水为溶剂，β-肼基乙醇(化合物Ⅰ)和3，3-二甲氧基丙腈(化合物Ⅱ)加热回流反应2～3小时；
(2)然后滴加浓度为20～50wt％的氢氧化钠溶液继续回流反应2～3小时；
(3)反应完毕后降温至20～30℃，加入盐酸调节pH至5～6；蒸干反应液，加入甲苯和甲醇的混合液(甲苯和甲醇的质量比为10～13：1)加热搅拌溶解后，再降温析晶得到5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑(化合物Ⅲ)。
本发明的合成路线如下所示：
优选的，所述步骤(1)β-肼基乙醇与3，3-二甲氧基丙腈的摩尔比为1.0～1.1：1。
优选的，所述步骤(1)水的用量为5～10ml/g(β-肼基乙醇)，优选为6～8ml/g(β-肼基乙醇)。
优选的，所述步骤(2)氢氧化钠溶液的浓度为30wt％，氢氧化钠与3，3-二甲氧基丙腈的摩尔比为1.1～1.2：1。
优选的，所述步骤(3)甲苯和甲醇的质量比为11：1。
优选的，所述步骤(3)盐酸的浓度为0.5-3mol/L。
优选的，所述步骤(3)的加热搅拌溶解为加热至45-60℃。
本发明的有益效果是：相比现有的合成方法，本发明的合成方法既避免了传统工艺中存在的脱羧反应，大大提高了收率(产品的收率≥90％，纯度≥99.5％)，且工艺路短，操作简单，易于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1
取150gβ-肼基乙醇加入2000ml反应瓶中，然后加入1000ml纯化水，再加入3，3-二甲氧基丙腈222g，加热回流反应2小时，然后缓慢滴加30％氢氧化钠300g，继续加热回流反应2小时，反应完毕后降温至20℃，用1mol/L的盐酸调pH至5。减压蒸干反应液，然后加入甲苯440g、甲醇40g，加热至50℃搅拌溶解30分钟，然后降温到10℃，搅拌析晶2小时，过滤，用10g甲醇洗涤滤饼，烘干后得固体231.2g，收率94.2％，纯度99.53％。
实施例2
取75gβ-肼基乙醇加入1000ml反应瓶中，然后加入500ml纯化水，再加入3，3-二甲氧基丙腈110g，加热回流反应2小时，然后缓慢滴加30％氢氧化钠150g，继续加热回流反应2小时，反应完毕后降温至25℃，用1mol/L盐酸调PH至6，减压蒸干反应液，然后加入甲苯220g、甲醇20g，加热至52℃搅拌溶解30分钟，然后降温到10℃，搅拌析晶2小时，过滤，用5g甲醇洗涤滤饼，烘干后得固体115.4g，收率94.6％，纯度99.57％。
实施例3
取150gβ-肼基乙醇加入2000ml反应瓶中，然后加入1000ml纯化水，再加入3，3-二甲氧基丙腈220g，加热回流反应2.5小时，然后缓慢滴加30％氢氧化钠305g，继续加热回流反应2.5小时，反应完毕后降温至22℃，用1.5mol/L的盐酸调pH至5。减压蒸干反应液，然后加入甲苯420g、甲醇40g，加热至50℃搅拌溶解30分钟，然后降温到10℃，搅拌析晶2小时，过滤，用10g甲醇洗涤滤饼，烘干后得固体231.7g，收率94.8％，纯度99.52％。
实施例4
取75gβ-肼基乙醇加入1000ml反应瓶中，然后加入550ml纯化水，再加入3，3-二甲氧基丙腈111g，加热回流反应2.5小时，然后缓慢滴加30％氢氧化钠148g，继续加热回流反应2.5小时，反应完毕后降温至25℃，用1mol/L盐酸调pH至6，减压蒸干反应液，然后加入甲苯250g、甲醇20g，加热至52℃搅拌溶解30分钟，然后降温到10℃，搅拌析晶2小时，过滤，用5g甲醇洗涤滤饼，烘干后得固体116.2g，收率94.7％，纯度99.61％。

Claims (9)

1.一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法，其特征是，
(1)以水为溶剂，β-肼基乙醇和3，3-二甲氧基丙腈加热回流反应2～3小时；
(2)然后滴加浓度为20～50wt％的氢氧化钠溶液继续回流反应2～3小时；
(3)反应完毕后降温至20～30℃，加入盐酸调节pH至5～6；蒸干反应液，加入甲苯和甲醇的混合液加热搅拌溶解后，再降温析晶得到5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑；所述甲苯和甲醇的质量比为10～13：1。
2.如权利要求1所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法，其特征是，所述步骤(1)β-肼基乙醇与3，3-二甲氧基丙腈的摩尔比为1.0～1.1：1。
3.如权利要求1所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法，其特征是，所述步骤(1)以β-肼基乙醇的用量计，水的用量为5～10ml/g。
4.如权利要求3所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法，其特征是，所述步骤(1)以β-肼基乙醇的用量计，水的用量为6～8ml/g。
5.如权利要求1所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法，其特征是，所述步骤(2)氢氧化钠溶液的浓度为30wt％。
6.如权利要求1所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法，其特征是，所述步骤(2)氢氧化钠与3，3-二甲氧基丙腈的摩尔比为1.1～1.2：1。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法，其特征是，所述步骤(3)中甲苯和甲醇的质量比为11：1。
8.如权利要求1-6中任意一项所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法，其特征是，所述步骤(3)盐酸的浓度为0.5-3mol/L。
9.如权利要求1-6中任意一项所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法，其特征是，所述步骤(3)的加热搅拌溶解为加热至45-60℃。
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