CN111848535B - 一种合成1h-四氮唑乙酸的工艺 - Google Patents

一种合成1h-四氮唑乙酸的工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成1H‑四氮唑乙酸的新工艺。采用甘氨酸酯盐酸盐、原甲酸三乙酯、叠氮化钠等为原料在乙醇溶液中“一锅法”合成1H‑四氮唑乙酸。向甘氨酸酯盐酸盐、原甲酸三乙酯、叠氮化钠的乙醇溶液中滴加碱，生成的甘氨酸酯与体系中原甲酸三乙酯、叠氮化钠反应，反应完毕后，向反应液中滴加浓硫酸和纯净水，关环、水解制备1H‑四氮唑乙酸。本发明使用的溶剂乙醇可重复循环利用，且可抑制原甲酸三乙酯的水解，提高反应的进度，有效的降低成本。此合成工艺路线比较简单，适用范围广，生产成本较低，且提高了生产工艺的安全性，无污染，完全符合现代绿色化工的生产要求。且此合成路线简单，收率较高，产品纯度较高，有较强的可操作性和可重复性，便于工业化生产。

Description

一种合成1H-四氮唑乙酸的工艺
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1H-四氮唑乙酸的合成新工艺，。
背景技术
四氮唑乙酸类化合物是非常重要的有机中间体，具有抗菌、消炎以及植物生长调节等作用。而1H-四氮唑乙酸是生产青霉素和头孢菌素的重要中间体，其下游产品为头孢唑啉、头孢替唑等。随着青霉素和头孢类抗生素药物需求量的迅速增长，推动了1H-四氮唑乙酸的发展与需求。
目前，1H-四氮唑乙酸的合成方法主要有四种：(1)由四氮唑与溴乙酸乙酯在三乙胺的催化作用下缩合水解而得，此方法中原料四氮唑难以得到；(2)由叠氮化钠与异氰基乙酸乙酯环合、水解制备，该方法中原料异氰基乙酸乙酯较难得到、价格昂贵，且不稳定；(3)由氰甲酸乙酯、氯乙酸乙酯和叠氮化钠经环合、水解得到，此方法反应时间较长、工艺繁琐、所需成本较高，且易产生剧毒氰化物、三废问题突出环保压力大；(4)由甘氨酸、叠氮化钠和原甲酸三乙酯“一锅法”直接得到，此方法存在溶剂冰乙酸难以回收，产物结晶率低，安全系数低。由于医疗卫生事件的突发，头孢类抗生素需求量激增，致使市场上1H-四氮唑乙酸千金难求。同时受技术瓶颈及环保的压力，使生产厂家处于停产或者半停产状态。
因此寻找一种安全系数高、环境污染小、生产成本低、操作简单，且符合现代绿色化工的1H-四氮唑乙酸新合成工艺路线具有十分重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的为克服现有工艺路线的不足及技术难题，因此提供了一种1H-四氮唑乙酸合成新工艺路线。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种合成四氮唑乙酸的工艺，以甘氨酸酯盐酸盐、原甲酸三乙酯、叠氮化钠为原料制备而成，具体如下：
所述的合成四氮唑乙酸的工艺，具体步骤如下：
(3)向溶剂中加入甘氨酸酯盐酸盐、原甲酸三乙酯、叠氮化钠，升温，向体系中加碱，保温反应3h～5h；
(4)将步骤(1)反应液升温至回流，向体系中滴加98％浓硫酸和纯净水，滴加完毕后，继续反应2h～4h后结束反应，旋蒸反应液回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，旋蒸回收乙酸乙酯，有晶体析出，干燥得到1H-四氮唑乙酸。
优选的，步骤(1)中所述的甘氨酸酯盐酸盐选自甘氨酸乙酯盐酸盐或甘氨酸甲酯盐酸盐；
优选的，步骤(1)中所述的溶剂为乙醇，甘氨酸酯盐酸盐与乙醇摩尔比为1:8～10；
优选的，步骤(1)中所述的碱为二甲胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠，且甘氨酸酯盐酸盐与碱的摩尔比为1:1～1.05；
优选的，步骤(1)中所述的甘氨酸酯盐酸盐与原甲酸三乙酯的摩尔比为1:0.8～1.0；
优选的，步骤(1)中所述的甘氨酸酯盐酸盐与叠氮化钠的摩尔比为1:0.8～1.0；
优选的，步骤(1)中所述的温度为35℃～55℃；
优选的，步骤(2)中所述的甘氨酸酯盐酸盐与98％浓硫酸的摩尔比为1:0.3～0.5。
优选的，步骤(2)中所述的甘氨酸酯盐酸盐与纯净水的摩尔比为1:1～1.2
本发明的有益结果：
本发明以甘氨酸乙酯盐酸盐为原料，在乙醇体系下缓慢滴加碱，随着碱的加入，甘氨酸乙酯盐酸盐生成甘氨酸乙酯，生成甘氨酸乙酯的同时，甘氨酸乙酯的氨基和原甲酸三乙酯、叠氮化钠反应生成四氮唑乙酸乙酯。该反应避免了副反应的发生，实现了甘氨酸乙酯的原位反应，提高了原子利用率。
本发明采用以乙醇为溶剂，甘氨酸酯盐酸盐、原甲酸三乙酯、叠氮化钠、浓硫酸为原料合成四氮唑乙酸的新工艺。首先向甘氨酸酯盐酸盐、原甲酸三乙酯、叠氮化钠的乙醇溶液中滴加碱，生成叠氮基中间体；再向体系中滴加浓硫酸，升温至回流，反应液关环、水解得到1H-四氮唑乙酸。
本发明合成的新工艺路线以乙醇为溶剂，可有效的抑制原甲酸三乙酯的水解，且溶剂乙醇可重复回收利用，同时也提高了反应过程的安全系数，产品的收率，降低了生产成本；以甘氨酸酯的盐酸盐和碱为原料，在加碱的过程中可有效的控制反应的进度。缓慢将碱滴加至反应体系，加入的碱和甘氨酸乙酯盐酸盐的盐酸反应后，游离出甘氨酸乙酯，从而促使甘氨酸乙酯和叠氮化钠、原甲酸三乙酯的反应。加碱过程中控制加入速度是为了保持体系的适当的pH，加入速度过快体系碱性太强不利于反应的进行，滴加时间以3～6h为宜。
此工艺合成新路线，整个过程中无三废产生，符合现代绿色化工的生产要求，联产硫酸钠可进一步加工销售，再次降低生产成本。此工艺合成路线简单，适用范围广，反应条件容易控制，有较强的可操作性和可重复性，得到产品有较高的纯度和收率，便于工业化生产。
附图说明
图1为四氮唑乙酸核磁图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1：
称取甘氨酸乙酯盐酸盐69.79g(0.5mol)、原甲酸三乙酯74.10g(0.5mol)、叠氮化钠32.51g(0.5mol)、无水乙醇230.0g(5mol)置于反应烧瓶中，升温至45℃，向反应体系中滴加三乙胺50.60g(0.5mol)，滴加完毕后继续保温反应4h。然后将反应体系升温至回流，同时向反应液中滴加98％浓硫酸25.0g(0.25mol)、纯净水9.0g(0.5mol)，滴加完毕后继续反应3h，反应结束后。旋蒸反应液回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取反应固体，然后旋蒸回收乙酸乙酯，有晶体析出，干燥，得到1H-四氮唑乙酸51.87g，产率：80.75％，含量99.8％(HPLC)，熔点：128℃～129℃。
实施例2：
称取甘氨酸甲酯盐酸盐62.79g(0.5mol)、原甲酸三乙酯74.10g(0.5mol)、叠氮化钠32.51g(0.5mol)、无水乙醇207.05g(4.5mol)置于反应烧瓶中，升温至55℃，向反应体系中滴加含二甲胺22.99g(0.51mol)的乙醇溶液，滴加完毕后继续保温反应3h。然后将反应体系升温至回流，同时向反应液中滴加98％浓硫酸25.0g(0.25mol)、纯净水10.8g(0.6mol)，滴加完毕后继续反应4h，反应结束后。旋蒸反应液回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取反应固体，然后旋蒸回收乙酸乙酯，有晶体析出，干燥，得到1H-四氮唑乙酸52.06g，产率：81.05％，含量99.6％(HPLC)，熔点：126℃～129℃。
实施例3：
称取甘氨酸乙酯盐酸盐62.79g(0.5mol)、原甲酸三乙酯74.10g(0.5mol)、叠氮化钠32.51g(0.5mol)、无水乙醇184.04g(4.0mol)置于反应烧瓶中，升温至55℃，向反应体系中滴加含氢氧化钠20.8g(0.52mol)的乙醇溶液，滴加完毕后继续保温反应5h。然后将反应体系升温至回流，同时向反应液中滴加98％浓硫酸20.0g(0.20mol)、纯净水10.8g(0.6mol)，滴加完毕后继续反应2h，反应结束后。旋蒸反应液回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取反应固体，然后旋蒸回收乙酸乙酯，有晶体析出，干燥，得到1H-四氮唑乙酸53.46g，产率：83.26％，含量99.7％(HPLC)，熔点：128℃～129℃。
实施例4
称取甘氨酸乙酯盐酸盐62.79g(0.5mol)、原甲酸三乙酯59.28g(0.4mol)、叠氮化钠26.0g(0.4mol)、无水乙醇230.05g(5.0mol)置于反应烧瓶中，升温至35℃，向反应体系中滴加三乙胺50.5g(0.5mol)的乙醇溶液，滴加完毕后继续保温反应5h。然后将反应体系升温至回流，同时向反应液中滴加98％浓硫酸15.0g(0.15mol)、纯净水10.8g(0.6mol)，滴加完毕后继续反应3h，反应结束后。旋蒸反应液回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取反应固体，然后旋蒸回收乙酸乙酯，有晶体析出，干燥，得到1H-四氮唑乙酸41.77g，产率：81.27％，含量99.6％(HPLC)，熔点：126℃～128℃。
实施例5：
称取甘氨酸乙酯盐酸盐69.79g(0.5mol)、原甲酸三乙酯74.10g(0.5mol)、叠氮化钠32.51g(0.5mol)、无水乙醇230.0g(5mol)置于反应烧瓶中，升温至45℃，向反应体系中滴加三乙胺52.61g(0.525mol)，滴加完毕后继续保温反应4h。然后将反应体系升温至回流，同时向反应液中滴加98％浓硫酸25.0g(0.25mol)、纯净水10.80g(0.6mol)，滴加完毕后继续反应3h，反应结束后。旋蒸反应液回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取反应固体，然后旋蒸回收乙酸乙酯，有晶体析出，干燥，得到1H-四氮唑乙酸54.17g，产率：84.35％，含量99.6％(HPLC)，熔点：127℃～129℃。

Claims (7)

1.一种合成四氮唑乙酸的工艺，其特征在于，以甘氨酸酯盐酸盐、原甲酸三乙酯、叠氮化钠为原料制备而成，具体如下：
；
所述的合成四氮唑乙酸的工艺，具体步骤如下：
(1)向溶剂中加入甘氨酸酯盐酸盐、原甲酸三乙酯、叠氮化钠，升温，向体系中加碱，保温反应3h～5h；
(2)将步骤(1)反应液升温至回流，向体系中滴加98％浓硫酸和纯净水，滴加完毕后，继续反应2h～4h后结束反应，旋蒸反应液回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，旋蒸回收乙酸乙酯，有晶体析出，干燥得到1H-四氮唑乙酸；
步骤(1)中所述的甘氨酸酯盐酸盐选自甘氨酸乙酯盐酸盐或甘氨酸甲酯盐酸盐；
步骤(1)中所述的碱为二甲胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠，且甘氨酸酯盐酸盐与碱的摩尔比为1:1～1.05。
2.如权利要求1所述的所述的合成四氮唑乙酸的工艺，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂为乙醇，甘氨酸酯盐酸盐与乙醇摩尔比为1:8～10。
3.如权利要求1所述的所述的合成四氮唑乙酸的工艺，其特征在于，步骤(1)中所述的甘氨酸酯盐酸盐与原甲酸三乙酯的摩尔比为1:0.8～1.0。
4.如权利要求1所述的所述的合成四氮唑乙酸的工艺，其特征在于，步骤(1)中所述的甘氨酸酯盐酸盐与叠氮化钠的摩尔比为1:0.8～1.0。
5.如权利要求1所述的所述的合成四氮唑乙酸的工艺，其特征在于，步骤(1)中所述的温度为35℃～55℃。
6.如权利要求1所述的所述的合成四氮唑乙酸的工艺，其特征在于，步骤(2)中所述的甘氨酸酯盐酸盐与98％浓硫酸的摩尔比为1:0.3～0.5。
7.如权利要求1所述的所述的合成四氮唑乙酸的工艺，其特征在于，步骤(2)中所述的甘氨酸酯盐酸盐与纯净水的摩尔比为1:1～1.2。
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