CN102086196A - 一种氨曲南的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包括如下处理步骤的精制氨曲南的方法：步骤1)，在合适的溶剂或溶剂混合物存在下，在加热下用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料氨曲南，然后用合适的酸调节pH值，降温，析出氨曲南沉淀，获得初级提纯的氨曲南；步骤2)，用强碱性离子交换树脂对氨曲南进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得二级提纯的氨曲南；步骤3)，用合适的酸调节pH值，进行结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的氨曲南。本发明方法所得到的氨曲南精制品的纯度不低于99.2％，大部分不低于99.5％，而且炽灼残渣极少，重金属含量极低。

Description

一种氨曲南的新方法

技术领域

本发明涉及一种氨曲南的新制法，属于医药技术领域。

背景技术

氨曲南(Aztreonam)是一种单巴坦类抗生素，化学名称为[2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式为C₁₃H₁₇N₅O₈S₂，分子量为435.44，结构式为：

氨曲南是美国施贵宝公司研发的一种非典型β-内酰胺类抗生素，可以人工合成，1984年在意大利上市。它对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、***、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用。临床上主要用于治疗敏感性需氧革兰阴性菌所致的各种感染，如：***、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染等。

国内外众多专利和期刊报道了氨曲南及其晶型以及它们的合成方法和晶型转化方法。

美国专利US4775670A公开了一种氨曲南的制备方法，指出了用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸盐酸盐与(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸用二环己基碳二亚胺进行脱水反应，然后用三氟乙酸和茴香醚脱掉二苯甲基保护而制得氨曲南，该方法中的脱保护是通过酰化产物与三氟乙酸在苯甲醚的存在下在无水条件下进行的，但使用的试剂有毒并且价格昂贵。

中国专利CN 1681812A报道了采用无机酸(盐酸、硫酸、三氟乙酸)与叔丁基氨曲南反应脱叔丁基保护得到氨曲南的方法。上述方法的问题是三氟乙酸成本较高，且无法回收，而采用硫酸得到的产率较低并且有开环产物生成，此外也无法回收套用，对环境还会造成一定危害。

美国专利US 5254681A公开了一种制备氨曲南的方法，包括用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(烷氧基亚氨基)乙酸在1-羟基-苯并***和二环己基碳二亚胺的存在下对氮杂环丁烷进行酰化，该方法中使用的试剂有毒且价格昂贵，并且它们也难于处理。

这些方法能够有效制备氨曲南，但不能回避的问题是目标产物的纯度不高，所提供的产物处理或纯化方法是有机化学合成中的常规方法，这些方法本身很少能够获得95％或以上的纯度。为此，很多公司开发了针对氨曲南的提纯和精制方法。

美国西科尔公司在国际专利WO2006/122253中公开了一种氨曲南的制备和纯化方法，为了提高目标产物纯度，对于含有氨曲南前体之一的叔丁基氨曲南的反应物质进行酸调节，亦即用HCl调节pH至约1.5，用水稀释，希望藉此提高终产物的纯度。

印度阿拉宾度药业有限公司在国际专利W02003/018578中公开了一种制备纯度提高的氨曲南的方法，是在-10至15℃下将α-型氨曲南溶于无水乙醇中，经过无菌过滤后，再将溶液加热至50至55℃，形成无水β-型氨曲南结晶，从而实现精制。但对于存在α-、β-、γ-和δ-四种晶型的氨曲南而言，这种方法对原料要求高，而且产物单一。此外，单纯的溶解、升温、结晶的处理方式，并不能去除固有杂质，也不能避免包晶现象的出现。

中国专利CN101412715A(授权文本CN101412715B)公开了一种氨曲南化合物的精制方法，是将氨曲南粗品中加入碱性溶液调节pH值，经Hp-20树脂纯化，收集洗脱液，减压浓缩，再用酸性溶液调节pH值，析出固体，离心洗涤，干燥，得氨曲南精制品。该方法虽然能够提高氨曲南纯度，但对于氨曲南这种高极性的化合物，Hp-20树脂这种中性树脂的纯化效率并不高，而且调节pH值过程中也会带来新的负性离子杂质，增大分离难度。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的氨曲南纯度低的缺陷，本发明提供了一种精制氨曲南化合物的方法。

本发明提供的精制方法所针对的氨曲南是目前已知的合成方法所制得的氨曲南粗品或者市售的氨曲南原料药，以下统称为本发明采用的原料氨曲南。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料氨曲南的纯度：

步骤1)，在合适的溶剂或溶剂混合物存在下，在加热下用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料氨曲南，然后用合适的酸调节pH值，降温，析出氨曲南沉淀，获得初级提纯的氨曲南；

步骤2)，用强碱性离子交换树脂对氨曲南进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得二级提纯的氨曲南；

步骤3)，用合适的酸调节pH值，进行结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的氨曲南。

以下具体描述本发明。

步骤1)

在合适的溶剂或溶剂混合物存在下，在加热下用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料氨曲南，然后用合适的酸调节pH值，降温，析出氨曲南沉淀，获得初级提纯的氨曲南。

可选的溶剂或溶剂混合物可以是能够溶解氨曲南的溶剂，也可以是氨曲南在其中混悬的溶剂。

所述溶剂选自能够使反应混合物均匀化的低级醇或非醇类极性溶剂或其混合物。所述低级醇溶剂包括具有1至6个碳原子的伯醇、仲醇或叔醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或其混合物。所述非醇类极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环和/或N-甲基吗啉。也可以使用两种或更多种低级醇和/或非醇类极性溶剂的混合物。

作为优选方案，使用与碱金属或碱土金属烷氧化物阴离子部分相同的溶剂，如醇类溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。

原则上可以使用任何碱金属或碱土金属烷氧化物(即醇化物)，优选碱金属烷氧化物，更优选钠或钾的烷氧化物，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。

碱金属或碱土金属烷氧化物一般首先溶于醇类溶剂中，优选溶于与其阴离子部分相同的溶剂中。例如甲醇钠或甲醇钾溶于甲醇中，乙醇钠或乙醇钾溶于乙醇中。

碱金属或碱土金属烷氧化物对氨曲南的处理可以在30～100℃范围内，优选在40～80℃范围内进行，为了充分水解，更优选在50～70℃范围内进行。

经上述处理后，用合适的酸调节pH，随着温度降低，析出氨曲南沉淀。

根据本发明，在该步骤中可以采用无机酸如盐酸、硫酸和磷酸等，也可以采用有机酸，特别是有机羧酸或有机磺酸。优选采用苯磺酸、对氟苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、萘磺酸、甲酸、乙酸、丙酸等，特别优选使用苯磺酸、对氟苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、甲酸。

根据本发明，在该步骤中pH值被调节到1.0～3.0，优选1.5～2.5。

不受任何原理的束缚，本发明步骤1)采用碱金属或碱土金属烷氧化物对氨曲南进行处理之所以能够达到提纯的效果，可能基于以下原因：

很多获得氨曲南的方法最后一步是脱除羧基的保护基，诸如酯基是羧基常见的保护基，这样势必导致氨曲南粗品中存在痕量酯类杂质。在碱金属或碱土金属烷氧化物这样的碱性物质存在下，有助于残留的酯类物质水解成氨曲南，这样不但有效减少了杂质，而且也有利地增加了目标产品的产率。另外，一些杂质性物质也能够溶于碱金属或碱土金属烷氧化物所在的醇类溶剂中，从而与氨曲南分离。

步骤2)

我们注意到，CN101412715A公开的氨曲南化合物精制方法分两步进行，先将氨曲南粗品中加入碱性溶液调节pH值，再经Hp-20树脂纯化，收集洗脱液。除了操作繁琐外，通过调节pH值会带来新的负性离子，而且Hp-20树脂这种中性树脂对于高极性氨曲南的纯化效率并不高。而使用强碱性离子交换树脂能够有效克服这些缺点。

在步骤2)中，用强碱性离子交换树脂对氨曲南进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得二级提纯的氨曲南。

一般将以季胺基为交换基团的离子交换树脂称为强碱性离子交换树脂，通过解离出氢氧根离子而显示碱性。常用的强碱性离子交换树脂是用苯乙烯-二乙烯苯共聚球粒经氯甲基化和叔胺化而得。当用三甲胺胺化时，得到I型强碱性阴离子树脂；用二甲基乙醇胺胺化时，得到II型强碱性阴离子树脂。

一般情况下，原料氨曲南中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响原料氨曲南的纯度。本发明所使用的强碱性树脂具有离子交换树脂的一般功能。当与含有氨曲南的溶液接触时，除了起到离子交换作用外，还有从溶液中吸附非电解质类物质的功能，因此能够吸附上述残存的杂质性物质；另外，树脂本身具有脱色作用，能够脱除显色的杂质，其效果优于活性炭。

本发明所使用的强碱性树脂本身又是大孔型离子交换树脂，具有类似活性炭、沸石样物理孔结构，大孔的孔径比分子间距离大得多，孔径也在数十埃至上万埃。大孔不是树脂的高分子凝胶形态的一部分，它的存在使高分子凝胶呈两相结构，即大孔和高分子凝胶骨架，大孔在树脂球体中占有一定空间。而凝胶骨架也有凝胶孔的存在。大孔型离子交换树脂的这种结构特点是其发挥上述功能的物理基础。

本发明可以使用常见的大孔型强碱性离子交换树脂，例如Amberlite IRA-900和IRA-904的聚苯乙烯系I型强碱性阴离子树脂，IRA-911的II型强碱性阴离子树脂，D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，D-235的大孔型强碱性阴离子树脂，201X 7的强碱性阴离子交换树脂，等等。上述这些强碱性阴离子树脂都是商品化产品，当然也可以使用其他商品名称的大孔型强碱性离子交换树脂。

根据本发明，含有氨曲南的溶液通过强碱性阴离子树脂可以采用连续式或不连续式的工艺。具体而言，包括间歇式工艺、固定床工艺和连续式工艺。

间歇式操作是在反应罐中进行，交换溶液从底部进入罐中，而后连续通入气体使树脂流态化或加搅拌以加速离子交换平衡过程，达到平衡后交换过程就停止，然后从底部放出溶液。

固定床工艺是把离子交换树脂填放在交换塔中形成树脂床，然后通入溶液进行处理。固定床操作中溶液常常是从上向下的顺流方式进行，也可以与交换溶液的流动方向相反，从下向上通入的逆流再生方式，另外还可以采用对流型逆流方式。

由于氨曲南带有羧基和磺酸基，本身又是高极性的物质，其一般pH介于2.2～2.8之间。通过强碱性离子交换树脂后，氨曲南的pH值被调高，一般pH值被调节到5.0～6.0。

当达到平衡后，通过采用碱金属氢氧化物或其他合适的碱性物质的溶液进行洗脱(树脂的再生)，将吸附的氨曲南以碱金属盐形式洗脱下来，优选使用碱金属氢氧化物的水溶液或醇溶液，也可以使用水和醇的混合溶液。收集洗脱液，减压浓缩，形成洗脱母液。

步骤3)

用合适的酸调节pH，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的氨曲南。

根据本发明，在该步骤中采用有机酸，特别是有机羧酸或有机磺酸。优选采用苯磺酸、对氟苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、萘磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、酒石酸、枸橼酸，丙二酸等，特别优选使用苯磺酸、对氟苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、萘磺酸、甲酸，尤其是苯磺酸、对氟苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、甲酸。

根据本发明，在该步骤中pH值被调节到1.0～4.0，优选1.5～3.0，最优选被调节到1.8～2.5。

本发明步骤3)用酸调节后析出的氨曲南的纯度得到提高，虽然不受任何原理的束缚，但分析其原因如下：

CN101412715A中对于Hp-20树脂洗脱下来的母液采用盐酸、硫酸或硝酸这样的无机酸调节pH值后进行结晶，但这种无机强酸一般会引起酰胺键发生部分水解，同时噻唑环也会受到破坏。本发明步骤3)采用的这些酸酸性适中，而且阴离子部分与氨曲南的羧基或磺酸基类型相同，有利于氨曲南平稳、不包杂额外阴离子地结晶析出。

具体实施方式

本发明提供一种氨曲南的精制方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤1)，在低级醇或非醇类极性溶剂或其混合物存在下，用溶于醇类溶剂中的碱金属烷氧化物在30～100℃，优选在40～80℃的温度下处理原料氨曲南，处理温度优选在50～70℃范围内，然后用合适的酸调节pH值到1.0～3.0，降温，析出氨曲南沉淀；

步骤2)，用大孔型强碱性离子交换树脂对氨曲南进行吸附，然后采用碱金属氢氧化物的溶液进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩；

步骤3)，用有机羧酸或有机磺酸调节pH值到1.0～4.0，进行结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得精制的氨曲南。

在本发明一种实施方案中，步骤1)中所述低级醇溶剂包括具有1至6个碳原子的伯醇、仲醇或叔醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或其混合物。

在本发明一种实施方案中，步骤1)中所述非醇类极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环和/或N-甲基吗啉。

在本发明一种实施方案中，步骤1)中所述碱金属烷氧化物优选钠或钾的烷氧化物，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。优选甲醇钠或甲醇钾溶于甲醇中，乙醇钠或乙醇钾溶于乙醇中。

在本发明一种实施方案中，步骤1)中采用盐酸、硫酸或磷酸或者采用苯磺酸、对氟苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、萘磺酸、甲酸、乙酸、丙酸来调节pH值。在该步骤中pH值优选被调节到1.5～2.5。

在本发明一种实施方案中，步骤2)中氨曲南的pH值被调节到5.0～6.0。使用碱金属氢氧化物的水溶液或醇溶液作为洗脱液。

在本发明一种实施方案中，步骤3)中使用的酸选自苯磺酸、对氟苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、萘磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、酒石酸、枸橼酸，丙二酸，特别优选苯磺酸、对氟苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、甲酸。该步骤中pH值被调节到1.5～3.0，优选1.8～2.5。

上述实施方案所得的氨曲南精制品，以TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)控制杂斑不超过0.8％，大部分不超过0.5％。因此，本发明方法所得到的氨曲南精制品，其纯度不低于99.2％，大部分不低于99.5％。

通过本发明精制的氨曲南灼烧后的炽灼残渣极少，重金属含量极低。

鉴于氨曲南的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，而纯度得到大幅提高的氨曲南在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。

因此，根据本发明方法精制的氨曲南完全适合配制成用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染的抗菌药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明方法精制的氨曲南和药学上可接受的赋形剂。优选地，所述药物组合物可以是冻干粉针剂。

本发明还提供了上述药物组合物在制备用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染的抗菌药物中的用途；优选地，所述感染包括***、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染。

本发明从根本上改变了国内外氨曲南原料纯度较低的现状，解决了粗制氨曲南和氨曲南原料药面临的难题，改善了由于杂质较多引发的一系列临床不良反应。此外，本发明方法收率高，得到纯度不低于99％、大部分不低于99.2％的氨曲南的总体收率不低于92％。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

实施例中使用的D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂购自安徽省皖东树脂厂，或者使用

IRA-900阴离子交换树脂。

一、氨曲南纯度的检测方法：

第一种方法：对氨曲南样品进行薄层层析(TLC)，以乙腈∶水＝4∶1为展开剂，测定其杂斑，对应于杂质含量。

第二种方法：色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.05mol/L庚烷磺酸钠溶液-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8克，加水溶解并稀释至1000毫升)(28∶22∶50)为流动相；检测波长为254nm。理论板数按氨曲南峰计算应不低于1500。必要时调整流动相的组成比例，使氨曲南主峰与相邻杂质峰的分离度应不小于3.0。

具体操作如下：取氨曲南样品适量，加流动相制成每1毫升中含1毫克的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1毫升中含0.01毫克的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，取对照溶液20微升注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高为满量程的10％～15％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20微升，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)，总杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。

二、炽灼残渣的测定：

取氨曲南样品1g，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIIIN)。考虑到残渣要作重金属检查，炽灼温度为500-600℃，每次取三批样品测量，求其平均值。遗留残渣一般要求是不得超过0.1％。

三、重金属含量的测定：

取炽灼残渣检测遗留的残渣，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIII H第二法)。每次取三批样品测量，求其平均值，并与1.0ml标准铅溶液(10ppm)制成的对照也比较。重金属含量一般要求是不得超过百万分之二十。

实施例1

在搅拌下，向10g按照US4775670A制得的纯度95％的氨曲南中加入20ml乙醇，然后在30℃下加入1mol/L乙醇钠的乙醇溶液，缓慢加热到60℃，搅拌下处理2小时。然后用盐酸调节pH值到1.5，降温到室温，析出氨曲南沉淀。此时通过TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为2.5％。

将含有氨曲南的溶液加入填有D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的固定床中，持续交换，直至pH值被调节到5.2。然后用氢氧化钠水溶液作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。此时通过TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为0.8％。

再用0.5mol/L对氟苯磺酸水溶液调节pH值至1.2，静置，开始析出固体，待1小时后不再有固体析出，离心机离心，过滤，滤饼用分析纯乙醇洗涤，30℃真空干燥6小时，得氨曲南精制品9.5g，收率95％。

以TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为0.3％，第二种检测纯度方法测得纯度为99.6％。炽灼残渣平均值为0.02％，重金属含量平均值为8ppm。

比较实施例1

按照中国专利CN101514200中描述的精制方法，对按照US4775670A制得的纯度95％的氨曲南进行纯化。将2g氨曲南粗品加入到无水乙醇中，加热，搅拌溶解，加入活性炭吸附，趁热过滤，冷却，析出固体，过滤，水洗涤，干燥，得白色β-型的氨曲南精制品。以TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为3.5％。炽灼残渣平均值为0.12％，重金属含量平均值为40ppm。

实施例2

在搅拌下，向10g纯度97％的氨曲南原料药中加入20ml二甲基亚砜，然后在室温下加入1mol/L甲醇钠的甲醇溶液，缓慢加热到50℃，搅拌下处理2.5小时。然后用对氟苯磺酸调节pH值到1.8，降温到室温，析出氨曲南沉淀。此时通过TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为1.5％。

将含有氨曲南的溶液加入填有D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的固定床中，持续交换，直至pH值被调节到5.5。然后用氢氧化钠乙醇溶液作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。此时通过TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为0.7％。

再用0.5mol/L甲酸调节pH值至1.5，静置，开始析出固体，待1.5小时后不再有固体析出，离心机离心，过滤，滤饼用纯水洗涤，30℃真空干燥6小时，得氨曲南精制品9.6g，收率96％。

以TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为0.35％，第二种检测纯度方法测得纯度为99.7％。炽灼残渣平均值为0.01％，重金属含量平均值为5ppm。

比较实施例2

按照中国专利CN101412715A中描述的精制方法，对纯度97％的氨曲南原料药进行纯化。将氨曲南原料药加入碱性溶液调节pH值，经Hp-20树脂纯化，收集洗脱液，减压浓缩，再用酸性溶液调节pH值，析出固体，离心洗涤，干燥，得氨曲南精制品。以TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为1.8％。

实施例3

在搅拌下，向10g按照CN 1681812A制得的纯度96％的粗品氨曲南中加入20ml四氢呋喃，然后在40℃下加入1mol/L乙醇钾的乙醇溶液，缓慢加热到65℃，搅拌处理1小时。然后用甲酸调节pH值到2.0，降温到室温，析出氨曲南沉淀。此时通过TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为2.0％。

将含有氨曲南的溶液加入填有

IRA-900阴离子交换树脂的反应罐中，通过CO₂气体促进交换，直至pH值被调节到5.8。然后用氢氧化钾乙醇溶液作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。此时通过TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为0.8％。

再用0.8mol/L苯磺酸调节pH值至1.5，静置，开始析出固体，待1小时后不再有固体析出，离心机离心，过滤，滤饼用乙醇/乙酸乙酯混合物溶剂洗涤，30℃真空干燥6小时，得氨曲南精制品9.6g，收率96％

以TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为0.5％，第二种检测纯度方法测得纯度为99.5％。炽灼残渣平均值为0.03％，重金属含量平均值为9ppm。

实施例4

在搅拌下，向10g纯度98％的氨曲南原料药中加入20ml乙醇，然后在室温下加入1mol/L乙醇钾的乙醇溶液，缓慢加热到60℃，搅拌下处理1小时。然后用苯磺酸调节pH值到1.5，降温到室温，析出氨曲南沉淀。此时通过TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为1.3％。

将含有氨曲南的溶液加入填有IRA-900阴离子交换树脂的流化床中，持续交换，直至pH值被调节到6.0。然后用氢氧化钾乙醇溶液作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。此时通过TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为0.6％。

再用0.5mol/L乙酸水溶液调节pH值至3.0，静置，开始析出固体，待2小时后不再有固体析出，离心机离心，过滤，滤饼用分析纯乙醇洗涤，30℃真空干燥6小时，得氨曲南精制品9.7g，收率97％。

以TLC(展开剂＝乙腈∶水＝4∶1)检测杂斑为0.2％，第二种检测纯度方法测得纯度为99.7％。炽灼残渣平均值为0.02％，重金属含量平均值为6ppm。

根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种氨曲南的新制法，其特征在于该方法包括以下步骤：

步骤1)，在合适的溶剂或溶剂混合物存在下，在加热下用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料氨曲南，然后用合适的酸调节pH值，降温，析出氨曲南沉淀，获得初级提纯的氨曲南；

步骤2)，用强碱性离子交换树脂对氨曲南进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得二级提纯的氨曲南；

步骤3)，用合适的酸调节pH值，进行结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的氨曲南。

2.根据权利要求1的氨曲南的精制方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

步骤1)，在低级醇或非醇类极性溶剂或其混合物存在下，用溶于醇类溶剂中的碱金属烷氧化物在30～100℃，优选在40～80℃的温度下处理原料氨曲南，处理温度优选在50～70℃范围内，然后用合适的酸调节pH值，降温，析出氨曲南沉淀，获得初级提纯的氨曲南；

步骤2)，用大孔型强碱性离子交换树脂对氨曲南进行吸附，然后采用碱金属氢氧化物的溶液进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩；

步骤3)，用有机羧酸或有机磺酸调节pH值到1.0～4.0，进行结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得精制的氨曲南。

3.根据权利要求1或2的氨曲南的精制方法，其特征在于，步骤1)中所述低级醇溶剂包括具有1至6个碳原子的伯醇、仲醇或叔醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或其混合物。

4.根据权利要求1-3之一的氨曲南的精制方法，其特征在于，步骤1)中所述非醇类极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环和/或N-甲基吗啉。

5.根据权利要求1-4之一的氨曲南的精制方法，其特征在于，步骤1)中所述碱金属烷氧化物优选钠或钾的烷氧化物，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾；优选甲醇钠或甲醇钾溶于甲醇中，乙醇钠或乙醇钾溶于乙醇中。

6.根据权利要求1-5之一的氨曲南的精制方法，其特征在于，步骤2)中氨曲南的pH值被调节到5.0～6.0；使用碱金属氢氧化物的水溶液或醇溶液作为洗脱液。

7.根据权利要求1-6之一的氨曲南的精制方法，其特征在于，步骤3)中使用的酸选自苯磺酸、对氟苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、萘磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、酒石酸、枸橼酸和丙二酸。

8.根据权利要求7的氨曲南的精制方法，其特征在于，步骤3)中使用的酸为苯磺酸、对氟苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸或甲酸。

9.根据权利要求1-8之一的氨曲南的精制方法，其特征在于，步骤3)中pH值被调节到1.5～3.0，优选1.8～2.5。