CN112645942A - 一种治疗细菌感染的化合物的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，公开了一种治疗细菌感染的化合物的新晶型及其制备方法。具体地，本发明公开了一种氨曲南化合物的新晶型及其制备方法。本发明公开的氨曲南新晶型不同于现有技术，其使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明通过添加纯化水后分段调节pH，解决了三乙胺易超标的问题，同时制备得到稳定性好、溶剂残留低、杂质含量低的氨曲南新晶型，适合工业大生产。

Description

一种治疗细菌感染的化合物的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种治疗细菌感染的化合物的新晶型及其制备方法，尤其涉及一种氨曲南化合物的新晶型及其制备方法。
背景技术
氨曲南(Aztreonam)是第一个用于临床的单环酰胺类(Monobactams)的新型β-内酰胺抗生素，具有第三代头孢菌素和***青霉素的特点，用于敏感的革兰氏阴性菌所导致的感染，如肺炎、胆道感染，以及骨和关节的感染、***。氨曲南主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，对G-杆菌细胞膜上的青霉素结合蛋白3(PBP-3)有高度亲合力，使细菌细胞的***受阻而形成丝状体，从而导致细菌体溶解死亡。
氨曲南化学名为：[2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式为：C13H17N5O8S2，其化学结构如下：
Figure BDA0002840437770000011
US4826973报道了氨曲南具有α，β，γ，δ型多种晶体结构形式，其中α晶型是含水晶型，在水中的溶解度较大，易吸湿，流动性差，存储稳定性差，因此不能用来做制剂；β晶型不易吸湿，其固态稳定性也较α型有所提高，故药用的氨曲南一般为β型，但β-氨曲南在水中的溶解度很小，溶解速度很慢。
US4946838报道了3种制备β型氨曲南的方法。方法一，将α-氨曲南在55～60℃下溶解于甲醇和乙醇，溶解后再结晶得β-氨曲南，此方法的缺点是在高温加热下溶解会破坏产物结构，易造成分解，另外晶体转型时间较短以致于不能进行脱色及除菌处理，不适合原料药的生产；方法二，将α-氨曲南溶于乙醇，加入三乙胺形成三乙胺盐，经除菌过滤后再加入无水氯化氢溶液，结晶得β-氨曲南，这种方法的缺点是在制备过程中会产生三乙胺盐酸盐杂质，影响产品纯度，并且使用无水氯化氢溶液具有强腐蚀性，这对设备提出较高的要求；方法三，在偶极性非质子溶剂中加入粘合剂对α-氨曲南进行处理，得氨曲南粘结衍生物溶液，再加入乙醇，得β-氨曲南，此方法缺点是产率很低。CN201110231090.1中报道了一种氨曲南的制备方法，在制备的过程中，样品需要在较高温度(80℃)下进行干燥除水，但这会造成产物的开环分解，降低产物含量，增加杂质含量。CN201110253213.1用有机酸代替无机酸来制备氨曲南，但此制备方法采用常规的干燥方式进行除水，导致产物中含水量高达1.2％，影响产物的稳定性。
CN201310166872.0中介绍了一种氨曲南化合物的制备方法，包括将氨曲南原料药溶于二甲亚砜和丙酮的混合溶液中，用三乙胺调节溶液pH，加活性炭脱色，过滤，后加乙醇搅拌，产生白色沉淀，过滤，洗涤、干燥后得到一种全新型的氨曲南化合物，但是产率较低(75％)；CN201510284727.1中报道了一种氨曲南的制备方法，包括将氨曲南粗品加入DMF中,加热至回流溶解,再向溶液中加入一定配比的四氢呋喃与乙酸乙酯进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的氨曲南化合物晶型，但是此制备方法混合溶剂不易回收，易残留，造成产品不合格，稳定性差。
本发明所解决的技术问题是：(1)在工业大生产制备氨曲南过程中，通过添加纯化水后分段调节pH，分段升温析晶以及优化结晶条件(结晶溶剂、用量、温度)，解决了产物中三乙胺易超标的问题，同时提高了产物稳定性，降低了产物中残留溶剂以及杂质的含量，得到含量高、稳定性好的氨曲南新晶型；(2)采用氮气吹扫分段升温方式，在保证晶体纯度和重现性的情况下提高了晶体的干燥速度，缩短了干燥周期，降低了水分残留，适合工业大生产。
发明内容
本发明提供了一种治疗细菌感染的化合物的新晶型及其制备方法，主要通过添加的纯化水的量，pH分段调节时温度、pH以及时间的优化、分段升温析晶程序，有效解决了三乙胺超标的问题，同时提高了产物稳定性，降低了产物中残留溶剂以及杂质的含量；另外，通过对氮气吹扫分段升温过程中氮气的吹扫速度、温度以及时间的优化，提高了晶体的干燥速度，缩短了干燥周期，降低了水分残留。
本发明的一个目的是提供一种三乙胺残留极低、稳定性好、残留溶剂和杂质含量低、含水量低的治疗细菌感染的化合物的新晶型，其中，所述化合物为氨曲南。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明提供一种氨曲南新晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.7°、10.5°、12.5°、15.3°、19.5°、22.2°、25.0°、27.7°、31.8°处显示有特征衍射峰。
进一步地，本发明提供的新晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
进一步地，该新的氨曲南新晶型的差示扫描量热图谱在225±5℃处有吸热峰，在276±2℃处有放热峰。
进一步地，所述氨曲南新晶型具有如图2所示的差示扫描量热图谱。
本发明的另一目的在于提供一种无三乙胺残留、反应条件温和、简单易操作，适合工业大生产的制备方法。
该目的是以如下技术方案实现的：
本发明提供一种治疗细菌感染的化合物的新晶型，优选地，本发明提供一种氨曲南新晶型的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)将氨曲南粗品溶解在20℃～25℃的4～6倍体积的乙醇中，滴加三乙胺搅拌溶解，溶清后加入4～6倍体积的纯化水，后用盐酸分段调节至pH0.8～1.2，离心、水洗、丙酮洗涤得中间体；
(2)将中间体溶解在5～10℃的40～60倍体积的无水乙醇中，加入活性炭脱色，抽滤后在滤液中加入3～7倍体积的偶极溶剂，采用分段升温的方式搅拌析晶，温度逐步升至室温，搅拌析晶完全，抽滤，通入流速为15～35m/s、温度为15～20℃氮气对滤饼干燥10～60min，再将滤饼升温至25～35℃继续通入氮气吹扫干燥1～3h，得目标产物氨曲南新晶型；
所述的分段升温的方式搅拌析晶过程是：先升温至15℃后保温搅拌30分钟；后升温至室温继续保温搅拌至析晶完全。
制备路线如下：
Figure BDA0002840437770000041
所述氨曲南粗品与三乙胺的质量比为3:1～5:1。
盐酸分段调节pH的具体操作为控温10～20℃，滴加浓盐酸，调节pH至3.0～3.5，控制在1h内调好，然后搅拌2h；继续用盐酸调节，在1h内调至1.5～2.5之间，搅拌2h，继续用盐酸调制0.8～1.2，调完后降温至0-5℃，搅拌2h。
所述偶极溶剂为乙腈或丙酮中的一种或两种。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的氨曲南晶体是一种不同于现有技术的新的晶型。
(2)本发明通过添加纯化水后分段调节pH、分段升温析晶、优化结晶条件(结晶溶剂、用量、温度)，解决了产物中三乙胺易超标的问题，同时提高了产物稳定性，降低了产物中残留溶剂以及杂质的含量，得到含量高、稳定性好的氨曲南新晶型。
(4)本发明采用氮气吹扫分段升温方式，在保证晶体纯度和重现性的同时提高了晶体的干燥速度，缩短干燥周期，降低水分残留。
(5)对本发明所提供的氨曲南新晶型的残留溶剂、杂质含量、水含量进行了测定，其残留溶剂、杂质含量、水含量均低于目前制备工艺，有利于临床的使用。
(6)对本发明所提供的氨曲南新晶型的稳定性进行了研究，氨曲南于温度25±2℃，湿度60％±5％条件下长期留样，稳定性考察18个月后，其含量未见明显降低，最大单杂未见明显增加，各项指标均无明显变化，说明本品具有良好的稳定性，重现性，便于长期储存，临床用药更为安全。
附图说明
图1为本发明制备得到的氨曲南新晶型的X-射线粉末衍射图；
图2为本发明制备得到的氨曲南新晶型的差热曲线图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
参考例
本发明所用氨曲南粗品通过以下现有合成工艺路线制备：
Figure BDA0002840437770000051
实施例1
将40g氨曲南粗品溶解在20℃～25℃，200mL的乙醇中，滴加10g三乙胺搅拌溶解，溶清后加入200mL纯化水，后降温并保持15℃，滴加浓盐酸，调节pH至3.3，控制在20～30min内调好，然后搅拌2h；继续用盐酸调节在20～30min内调至2.0，搅拌2h，继续用盐酸调节pH至1，调完后降温至0-5℃，搅拌2h后离心，分别用水洗后再用丙酮洗涤，得到中间体。
向5～10℃的1490mL无水乙醇中加入上述中间体，搅拌，待溶清后加入活性炭脱色30min，抽滤后在滤液中加入149mL丙酮，并将其置于15℃的恒温水浴中保温搅拌30min,改变温度至室温后继续搅拌2小时充分析晶，抽滤，通入流速为40m/s,温度为16℃氮气对滤饼干燥50min，再将滤饼升温至28℃继续通入流速为55m/s的氮气吹扫干燥1.5h，得氨曲南28.8g。
所得晶型经X-射线粉末衍射以及差热分析测定，结果分别如图1，2。
Figure BDA0002840437770000052
Figure BDA0002840437770000061
实施例2
将40g氨曲南粗品溶解在20℃～25℃，160mL的乙醇中，滴加8g三乙胺搅拌溶解，溶清后加入160mL纯化水，后降温并保持10℃，滴加浓盐酸，调节pH至3.0，控制在10～20min内调好，然后搅拌2h；继续用盐酸调节在10～20min内调至1.5，搅拌2h，继续用盐酸调节pH至0.8，调完后降温至0-5℃，搅拌2h后离心，分别用水洗后再用丙酮洗涤，得到中间体。
向5～10℃的1180mL无水乙醇中加入上述中间体，搅拌，待溶清后加入活性炭脱色30min，抽滤后在滤液中加入88.5mL乙腈，并将其置于15℃的恒温水浴中保温搅拌30min,改变温度至室温后继续搅拌2小时充分析晶，抽滤，通入流速为30m/s,温度为18℃氮气对滤饼干燥30min，再将滤饼升温至32℃继续通入流速为35m/s的氮气吹扫干燥2.5h，得氨曲南28.5g。
根据XPRD数据，所得晶型与实施例1中晶型一致。采用Pyris-1差示扫描量热仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。
Figure BDA0002840437770000062
Figure BDA0002840437770000071
实施例3
将40g氨曲南粗品溶解在20℃～25℃，240mL的乙醇中，滴加12g三乙胺搅拌溶解，溶清后加入240mL纯化水，后降温并保持20℃，滴加浓盐酸，调节pH至3.5，控制在30～40min内调好，然后搅拌2h；继续用盐酸调节在40～60min内调至2.5，搅拌2h，继续用盐酸调节pH至1.2，调完后降温至0-5℃，搅拌2h后离心，分别用水洗后再用丙酮洗涤，得到中间体。
向5～10℃的1758mL无水乙醇中加入20g氨曲南粗品，搅拌待溶清后加入活性炭脱色30min，抽滤后在滤液中加入205.1mL丙酮，并将其置于15℃的恒温水浴中保温搅拌30min,改变温度至室温后继续搅拌2小时充分析晶，抽滤，通入流速为35m/s,温度为17℃氮气对滤饼干燥40min，再将滤饼升温至30℃继续通入流速为45m/s的氮气吹扫干燥2h，得氨曲南28.6g。
根据XPRD数据，所得晶型与实施例1中晶型一致。采用Pyris-1差示扫描量热仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。
Figure BDA0002840437770000072
Figure BDA0002840437770000081
对比例1
将40g氨曲南粗品溶解在20℃～25℃，200mL的乙醇中，滴加10g三乙胺搅拌溶解，溶清后加入200mL纯化水，后降温并保持10℃，滴加浓盐酸直接调节pH至1，调完后降温至0-5℃，搅拌2h后离心，分别用水洗后再用丙酮洗涤，得到中间体。
向5～10℃的900mL无水乙醇中加入上述中间体，搅拌，待溶清后加入活性炭脱色30min，抽滤后在滤液中加入90mL丙酮，并将其置于15℃的恒温水浴中保温搅拌30min,改变温度至室温后继续搅拌2小时充分析晶，抽滤，通入流速为40m/s,温度为16℃氮气对滤饼干燥50min，再将滤饼升温至28℃继续通入流速为55m/s的氮气吹扫干燥1.5h，得氨曲南27.8g，含水量0.1％，经气相色谱测得产物中三乙胺的含量为0.52％。
对比例2
将40g氨曲南粗品溶解在20℃～25℃，200mL的乙醇中，滴加10g三乙胺搅拌溶解，溶清后降温并保持10℃，滴加浓盐酸，调节pH至3.3，控制在20～30min内调好，然后搅拌2h；继续用盐酸调节在20～30min内调至2.0，搅拌2h，继续用盐酸调节pH至1，调完后降温至0-5℃，搅拌2h后离心，分别用水洗后再用丙酮洗涤，得到中间体。
向5～10℃的900mL无水乙醇中加入上述中间体，搅拌，待溶清后加入活性炭脱色30min，抽滤后在滤液中加入90mL丙酮，并将其置于15℃的恒温水浴中保温搅拌30min,改变温度至室温后继续搅拌2小时充分析晶，抽滤，通入流速为40m/s,温度为16℃氮气对滤饼干燥50min，再将滤饼升温至28℃继续通入流速为55m/s的氮气吹扫干燥1.5h，得氨曲南27.8g，含水量3.2％，经气相色谱测得产物中三乙胺的含量为0.64％。
对比例3
将40g氨曲南粗品溶解在20℃～25℃，200mL的乙醇中，滴加10g三乙胺搅拌溶解，溶清后加入200mL纯化水，后降温并保持15℃，滴加浓盐酸，调节pH至3.3，控制在20～30min内调好，然后搅拌2h；继续用盐酸调节在20～30min内调至2.0，搅拌2h，继续用盐酸调节pH至1，调完后降温至0-5℃，搅拌2h后离心，分别用水洗后再用丙酮洗涤，得到中间体。
向5～10℃的600mL无水乙醇中加入上述中间体，搅拌，待溶清后加入活性炭脱色30min，抽滤后在滤液中加入40mL丙酮，直接升温至室温搅拌2小时充分析晶，抽滤，通入流速为40m/s,温度为16℃氮气对滤饼干燥50min，再将滤饼升温至28℃继续通入流速为55m/s的氮气吹扫干燥1.5h，得氨曲南26.5g，含水量0.08％，经气相色谱测得产物中三乙胺的含量为0.0023％。
对比例4
将40g氨曲南粗品溶解在20℃～25℃，200mL的乙醇中，滴加10g三乙胺搅拌溶解，溶清后加入200mL纯化水，后降温并保持15℃，滴加浓盐酸，调节pH至3.3，控制在20～30min内调好，然后搅拌2h；继续用盐酸调节在20～30min内调至2.0，搅拌2h，继续用盐酸调节pH至1，调完后降温至0-5℃，搅拌2h后离心，分别用水洗后再用丙酮洗涤，得到中间体。
向5～10℃的600mL无水乙醇中加入上述中间体，搅拌，待溶清后加入活性炭脱色30min，抽滤后在滤液中加入40mL丙酮，并将其置于15℃的恒温水浴中保温搅拌30min,改变温度至室温后继续搅拌2小时充分析晶，抽滤，80℃真空干燥5h得氨曲南26.5g，含水量1.3％，经气相色谱测得产物中三乙胺的含量为0.0014％。
对比例5
将40g氨曲南粗品溶解在20℃～25℃，200mL的乙醇中，滴加10g三乙胺搅拌溶解，溶清后加入200mL纯化水，后降温并保持15℃，滴加浓盐酸，调节pH至3.3，控制在20～30min内调好，然后搅拌2h；继续用盐酸调节在20～30min内调至2.0，搅拌2h，继续用盐酸调节pH至1，调完后降温至0-5℃，搅拌2h后离心，分别用水洗后再用丙酮洗涤，得到中间体。
向5～10℃的600mL无水乙醇中加入上述中间体，搅拌，待溶清后加入活性炭脱色30min，抽滤后在滤液中加入40mL丙酮，并将其置于15℃的恒温水浴中保温搅拌30min,改变温度至室温后继续搅拌2小时充分析晶，抽滤，30℃真空干燥8h得氨曲南26.5g，含水量3.2％，经气相色谱测得产物中三乙胺的含量为,0.0013％。
对比例6
将40g氨曲南粗品溶解在20℃～25℃，400mL的乙醇中，滴加14g三乙胺搅拌溶解，溶清后加入400mL纯化水，后降温并保持5℃，滴加浓盐酸，调节pH至2.5，控制在0～10min内调好，然后搅拌2h；继续用盐酸调节在0～10min内调至1，搅拌2h，继续用盐酸调节pH至0.5，调完后降温至0-5℃，搅拌2h后离心，分别用水洗后再用丙酮洗涤，得到中间体。
向5～10℃的1000mL无水乙醇中加入上述中间体，搅拌，待溶清后加入活性炭脱色30min，抽滤后在滤液中加入1000mL丙酮，并将其置于15℃的恒温水浴中保温搅拌30min,改变温度至室温后继续搅拌2小时充分析晶，抽滤，通入流速为40m/s,温度为16℃氮气对滤饼干燥50min，再将滤饼升温至28℃继续通入流速为55m/s的氮气吹扫干燥1.5h，得氨曲南27.8g，含水量1.2％，经气相色谱测得产物中三乙胺的含量为0.08％。
对比例7
将40g氨曲南粗品溶解在20℃～25℃，120mL的乙醇中，滴加10g三乙胺搅拌溶解，溶清后加入100mL纯化水，后降温并保持25℃，滴加浓盐酸，调节pH至4.0，控制在40～60min内调好，然后搅拌2h；继续用盐酸调节在40～60min内调至3.0，搅拌2h，继续用盐酸调节pH至2.0，调完后降温至0-5℃，搅拌2h后离心，分别用水洗后再用丙酮洗涤，得到中间体。
向5～10℃的1100mL无水乙醇中加入上述中间体，搅拌，待溶清后加入活性炭脱色30min，抽滤后在滤液中加入1100mL丙酮，并将其置于15℃的恒温水浴中保温搅拌20min,改变温度至室温后继续搅拌2小时充分析晶，抽滤，通入流速为40m/s,温度为16℃氮气对滤饼干燥50min，再将滤饼升温至28℃继续通入流速为55m/s的氮气吹扫干燥1.5h，得氨曲南27.9g，含水量1.2％，经气相色谱测得产物中三乙胺的含量为0.08％
根据US4946838公开报道的合成工艺制备氨曲南，经气相色谱测得产物中三乙胺的含量为0.52％。
对比例9
根据CN201510284727.1公开报道的方法制备氨曲南，即将氨曲南粗品500g加入5L三口瓶内，加N,N-二甲基乙酰胺1100mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入150mL四氢呋喃和800mL乙酸乙酯，然后缓慢降温冷却至0℃，搅拌析晶，过滤，300mL乙酸乙酯分三次洗涤，每次100mL，100℃真空干燥，得到氨曲南400g，未检测出三乙胺。
试验例1残留溶剂检测
用气相色谱检测氨曲南新晶型中残留溶剂量。
限度：
Figure BDA0002840437770000111
表1残留溶剂检测结果
甲醇(％) 乙醇(％) 乙腈(％) 丙酮(％)
实施例1 0.0014 0.65 0.0071 0.0019
实施例2 0.0013 0.63 0.0072 0.0018
实施例3 0.0014 0.63 0.0070 0.0018
对比例1 0.0145 1.28 0.0119 0.0196
对比例1 0.0138 1.29 0.0118 0.0184
对比例2 0.0054 0.89 0.0084 0.0045
对比例3 0.0038 0.79 0.0087 0.0034
对比例4 0.0042 0.77 0.0088 0.0039
对比例3 0.0044 0.73 0.0080 0.0038
对比例4 0.0045 0.75 0.0081 0.0040
对比例5 0.0110 1.05 0.0123 0.0198
对比例6 0.0143 1.48 0.0154 0.0195
试验例21稳定性试验
本实验例通过加速试验和长期试验，考察本发明提供的氨曲南新晶型的化学稳定性。
1、加速试验
方法：取实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5、对比例6制备的样品，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、产物含量、三乙胺含量，并与0天样品检测结果比较，结果见表1。
表2：加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)
Figure BDA0002840437770000112
Figure BDA0002840437770000121
Figure BDA0002840437770000131
Figure BDA0002840437770000141
从表2看出，本发明氨曲南晶体在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，杂质含量没有明显升高，含量变化范围为98.9％至98.6％，未显示出明显的变化趋势,说明本品稳定性好，并且较大程度上解决了三乙胺超标的问题。
2、长期试验
方法：取实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5、对比例6制备的样品，于温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置18个月，分别于0、3、6、9、12、18个月末取样测定性状、单杂、总杂、产物含量、三乙胺含量，并与0天样品检测结果比较，结果见表3。
表3：长期试验结果(温度25±2℃，相对湿度60±5％)
Figure BDA0002840437770000142
Figure BDA0002840437770000151
Figure BDA0002840437770000161
结果显示，在温度25℃±2℃,相对湿度60％±5％放置18个月，各项指标均无明显变化，说明本品具有良好的稳定性，便于长期储存，临床用药更为安全，且三乙胺残留低。

Claims (8)

1.一种氨曲南新晶型，其特征在于，所述晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在9.7°、10.5°、12.5°、15.3°、19.5°、22.2°、25.0°、27.7°、31.8°处显示有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述氨曲南新晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征在于，氨曲南新晶型还具如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
3.如权利要求1或2任意一项所述氨曲南新晶型，其特征在于，该新的氨曲南新晶型的差示扫描量热图谱在225±5℃处有吸热峰，在276±2℃处有放热峰。
4.如权利要求3所述氨曲南新晶型，其特征在于，所述氨曲南新晶型具有如图2所示的差示扫描量热图谱。
5.如权利要求1所述氨曲南新晶型，其制备方法包括如下步骤：
(1)将氨曲南粗品溶解在20℃～25℃的4～6倍体积的乙醇中，滴加三乙胺搅拌溶解，溶清后加入4～6倍体积的纯化水，后用盐酸分段调节至pH0.8～1.2，离心、水洗、丙酮洗涤得中间体；
(2)将中间体溶解在5～10℃的40～60倍体积的无水乙醇中，加入活性炭脱色，抽滤后在滤液中加入3～7倍体积的偶极溶剂，采用分段升温的方式搅拌析晶，温度逐步升至室温，搅拌析晶完全，抽滤，通入流速为15～35m/s、温度为15～20℃氮气对滤饼干燥10～60min，再将滤饼升温至25～35℃继续通入氮气吹扫干燥1～3h，得目标产物氨曲南新晶型；
所述的分段升温的方式搅拌析晶过程是：先升温至15℃后保温搅拌30分钟；后升温至室温继续保温搅拌至析晶完全。
制备路线如下：
Figure FDA0002840437760000011
6.根据权利要求5所述的制备方法，步骤(1)特征在于，所述氨曲南粗品与三乙胺的质量比为3:1～5:1。
7.根据权利要求5所述的制备方法，步骤(1)特征在于，盐酸分段调节pH的具体操作为控温10～20℃，滴加浓盐酸，调节pH至3.0～3.5，控制在10～40min内调好，然后搅拌2h；继续用盐酸调节，在10～40min内调至1.5～2.5之间，搅拌2h，继续用盐酸调制0.8～1.2，调完后降温至0～5℃，搅拌2h。
8.根据权利要求5所述的制备方法，步骤(2)特征在于，所述偶极溶剂为乙腈或丙酮中的一种或两种。
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