CN105646475A - 一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,采用α-氨曲南和三乙胺为原料,在无水乙醇等有机溶剂下,加入氯化氢/乙醇混合溶液,调节pH值为2.0~2.4之间,在25℃~30℃下结晶反应10~12小时,获得了一种纯度为99.3%以上,产率达92%的β-氨曲南无菌粉的生产方法,同时该制备方法还具有生产工艺简单、控制方便的优点。本发明提供的一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,相比于现有的制备技术,具有纯度高,转化率高的优点,特别是转化率方面,目前属于国际领先水平。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法。
背景技术
氨曲南是临床上第一个人工合成的单环内酰胺抗生素,由美国的Bristol-MyersSquibb公司开发研制,1986年在巴基斯坦,1988年在印度尼西亚以商品名Azactam上市。1987年在日本上市,同时在德国、西班牙、法国等上市。2002年原料进口中国,制剂由施贵宝公司于1997年在我国境内生产上市。氨曲南对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性,包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌,以及流感杆菌、***、脑膜炎双球菌等。临床中适用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染,如:***、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染等。其化学名称为:[2S-[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸,分子式为:C13H17N5O8S2。
其药理作用是:氨曲南对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性,如:埃希氏大肠杆菌、雷克白菌属的肺炎杆菌和奥可西托克菌、奇异变形杆菌、包括费氏枸橼酸杆菌的枸橼酸杆菌属、包括阴沟肠杆菌的肠杆菌属、嗜血流感杆菌(包括耐氨苄西林和其他产青霉素酶菌株)、铜绿假单胞菌和包括粘质沙雷菌的沙雷菌属。体外试验表明:氨曲南对嗜水气单胞菌、摩氏摩根菌、淋病奈瑟球菌(包括产青霉素酶菌株)、多杀巴斯得菌、普通变形杆菌、斯氏普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌等也具有良好的抗菌作用。氨曲南通过与敏感需氧革兰阴性菌细胞膜上青霉素结合蛋白3(PBP3)高度亲合而抑制细胞壁的合成。与大多数β-内酰胺类抗生素不同的是它不诱导细菌产生β-内酰胺酶,同时对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定。
氨曲南具有多种晶体结构形式,分为α,β,γ,δ型,其中α型在水中的溶解度较大,但容易吸湿,且流动性较差,存储稳定性差,因此不能用来做制剂,β型不容易吸湿,且流动性好,其固态稳定性更好,故药用的氨曲南一般为β型。
中国专利CN201110410946.1公开了一种氨曲南化合物的合成方法,将氨曲南粗品,搅拌溶解;加入活性炭,脱碳过滤;升温至50-55℃后,降至室温养晶,过滤,用无水甲醇洗涤,干燥,得到β晶型氨曲南化合物,收率在70%~82%之间。
中国专利CN201310166872.0中公开了一种氨曲南化合物、其制备方法及其药物组合物,氨曲南原料药完全溶解于二甲亚砜/丙酮的混合溶剂中,用三乙胺或乙酸调节药液pH值至4.0-5.0,再加入乙醇并搅拌,产生白色沉淀,过滤,洗涤,减压干燥,即得β晶型的白色微晶氨曲南粉末,纯度为99.0%以上,但收率较低,在75%以下。
中国专利申请CN200610161071.5中介绍了一种无水β晶型氨曲南的生产方法,包括在-10℃~25℃的温度下,将α晶型氨曲南溶于无水乙醇和丙酮的混合液,经过无菌过滤后,再将溶液加热至30-55℃或剧烈搅拌,以形成无水β型氨曲南结晶,纯度为98%~99%左右,收率为80%左右。
中国专利申请CN200680015648.X中介绍了一种一锅制备氨曲南的简化方法,所述方法使用氮杂环丁烷和TAEM作为起始原料,无需中间分离叔丁基氨曲南。该方法虽然步骤进一步简化,但由于产品与副产物分离不彻底,因此导致所制备的产品氨曲南的含量不高,收率仅为50%。
综上所述,对于氨曲南这种药物,现有技术的研究主要集中在如何将不稳定的α晶型氨曲南转化为稳定的β晶型氨曲南的同时克服普遍存在着氨曲南的纯度不高,收率低以及溶剂无法回收从而造成对环境的危害的缺陷。本发明研究人员通过长期的研究,以期获得一种合成高纯度和高收率β-氨曲南的方法以及一种高质量的氨曲南组合物,有鉴于此,特提出此发明。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,具有生产工艺简单,所制备的β-氨曲南无菌粉纯度为99.3%以上,产率达92%的优点。
为了实现本发明的技术目的,本发明采用如下技术方案。
一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,所述制备方法包括:
(a)于清洁干燥的搪玻璃反应釜中投入有机溶剂,开启搅拌,加入α-氨曲南;
(b)控制反应温度为25℃-27℃,在搅拌下加入三乙胺,继续搅拌α-氨曲南完全溶解;
(c)继续加入活性炭脱色,在26±2℃下搅拌30分钟后,过滤除去活性炭,将所得滤液依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后转移至计量罐中;
(d)将步骤(c)中计量罐中所得滤液全部加入钛钢结晶釜中,用无水乙醇洗涤配料釜和过滤器后将洗涤液转至钛钢结晶釜中,开启搅拌,在26±2℃下缓慢加入氯化氢/乙醇混合溶液或氯化氢/甲醇混合溶液,搅拌30分钟,观察有无结晶产生;
(e)步骤(d)中搅拌30分钟后没有固体析出时,加入少量β-氨曲南后,保持在在26±2℃下搅拌30分钟后继续滴加氯化氢/乙醇混合溶液或氯化氢/甲醇混合溶液,调节料液PH值在2.0~2.4之间;有固体析出时,继续保持在在26±2℃下搅拌30分钟后继续滴加氯化氢/乙醇混合溶液或氯化氢/甲醇混合溶液,调节料液PH值在2.0~2.4之间;
(f)保持钛钢结晶釜温度在25~30℃之间,搅拌进行结晶反应8~12小时后过滤,并用依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后的无水乙醇洗涤钛钢结晶釜,将洗涤液一起过滤;
(g)脱水:将步骤(f)中过滤后所得物料在25~30℃下真空抽滤,并通入过滤后经干燥的高纯氮气压滤,调节温度为40℃±2℃,用过滤后的干燥高纯氮气吹扫;
(h)出料、取样检测,干燥后称重,所得产物为β-氨曲南无菌粉。
优选的,所述步骤(a)中α-氨曲南与有机溶剂的质量比为1:2~10,所述有机溶剂为无水乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮或2-丁酮中的一种。
优选的,所述步骤(b)中三乙胺的加入量是步骤(a)中α-氨曲南质量的10%-60%。
优选的,所述步骤(c)中活性炭的加入量是步骤(a)中α-氨曲南质量的1%~10%。
优选的,所述步骤(d)中洗涤用无水乙醇的量为步骤(a)中α-氨曲南质量的30%~80%;所述氯化氢/乙醇混合溶液或氯化氢/甲醇混合溶液加入量为步骤(a)中α-氨曲南质量的10%~50%。
优选的,所述步骤(e)中没有固体析出时加入的β-氨曲南是步骤(a)中α-氨曲南质量的0.1%~1%;所述步骤(e)中氯化氢/乙醇混合溶液或氯化氢/甲醇混合溶液的量为步骤(d)中加入量的一半。
优选的,所述步骤(f)中无水乙醇的洗涤次数为3次。
优选的,所述步骤(g)中真空抽滤时间为1~10小时,氮气压滤时间为1~10小时,氮气吹扫时间为5~20小时。
本发明具有的有益效果是:与现有技术相比,本发明提供的一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,具有以下优点:
(1)本发明的β-氨曲南无菌粉的生产方法具有纯度高,达99.3%以上,转化产率高的优点,达92%。
(2)本发明的β-氨曲南无菌粉的生产方法具有生产工艺简单,生产周期短的优点。
具体实施方式
为了更好的理解本发明,下面结合具体实施例对发明作详细的说明。
实施例1
一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,所述制备方法包括:
(a)于清洁干燥的3000L搪玻璃反应釜中投入2000kg无水乙醇,开启搅拌,加入α-氨曲南500kg;
(b)控制反应温度为25℃-27℃,在搅拌下加入150kg三乙胺,α-氨曲南完全溶解;
(c)继续加入15kg活性炭脱色,在26±2℃下搅拌30分钟后,过滤除去活性炭,将所得滤液依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后转移至计量罐中;
(d)将步骤(c)中计量罐中所得滤液全部加入至5000L钛钢结晶釜中,用250kg无水乙醇洗涤配料釜和过滤器后将洗涤液转至钛钢结晶釜中,开启搅拌,在26±2℃下缓慢加入100kg氯化氢/乙醇混合溶液,搅拌30分钟,观察有无结晶产生;
(e)步骤(d)中搅拌30分钟后没有固体析出,加入1kgβ-氨曲南后,保持在在26±2℃下搅拌30分钟后继续滴加50kg氯化氢/乙醇混合溶液,调节料液PH值在2.0~2.4之间;
(f)保持钛钢结晶釜温度在25~30℃之间,搅拌进行结晶反应10小时后,过滤,并用依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后的无水乙醇洗涤钛钢结晶釜3次,每次无水乙醇用量200kg,将洗涤液一起过滤;
(g)脱水:将步骤(f)中过滤后所得物料在25~30℃下真空抽滤1小时,并通入过滤后经干燥的高纯氮气压滤1小时,调节温度为40℃±2℃,用过滤后的干燥高纯氮气吹扫10小时;
(h)出料、取样检测,干燥后称重460kg,所得产物为β-氨曲南无菌粉,检测纯度99.3%以上,产率92.0%。
实施例2
一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,所述制备方法包括:
(a)于清洁干燥的3000L搪玻璃反应釜中投入2200kg无水乙醇,开启搅拌,加入α-氨曲南600kg;
(b)控制反应温度为25℃-27℃,在搅拌下加入210kg三乙胺,继续搅拌至α-氨曲南完全溶解;
(c)继续加入18kg活性炭脱色,在26±2℃下搅拌30分钟后,过滤除去活性炭,将所得滤液依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后转移至计量罐中;
(d)将步骤(c)中计量罐中所得滤液全部加入至5000L钛钢结晶釜中,用420kg无水乙醇洗涤配料釜和过滤器后将洗涤液转至钛钢结晶釜中,开启搅拌,在26±2℃下缓慢加入120kg氯化氢/乙醇混合溶液,搅拌30分钟,观察有无结晶产生;
(e)步骤(d)中搅拌30分钟后有少量晶体析出,保持在在26±2℃下搅拌30分钟后继续滴加60kg氯化氢/乙醇混合溶液,调节料液PH值在2.0~2.4之间;
(f)保持钛钢结晶釜温度在25~30℃之间,搅拌进行结晶反应12小时后,过滤,并用依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后的无水乙醇洗涤钛钢结晶釜3次,每次无水乙醇用量200kg,将洗涤液一起过滤;
(g)脱水:将步骤(f)中过滤后所得物料在25~30℃下真空抽滤4小时,并通入过滤后经干燥的高纯氮气压滤4小时,调节温度为40℃±2℃,用过滤后的干燥高纯氮气吹扫12小时;
(h)出料、取样检测,干燥后称重558.0kg,所得产物为β-氨曲南无菌粉,检测纯度99.5%以上,产率93.0%。
实施例3
一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,所述制备方法包括:
(a)于清洁干燥的3000L搪玻璃反应釜中投入2200kg无水乙醇,开启搅拌,加入α-氨曲南550kg;
(b)控制反应温度为25℃-27℃,在搅拌下加入200kg三乙胺,继续搅拌至α-氨曲南完全溶解;
(c)继续加入17kg活性炭脱色,在26±2℃下搅拌30分钟后,过滤除去活性炭,将所得滤液依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后转移至计量罐中;
(d)将步骤(c)中计量罐中所得滤液全部加入至5000L钛钢结晶釜中,用420kg无水乙醇洗涤配料釜和过滤器后将洗涤液转至钛钢结晶釜中,开启搅拌,在26±2℃下缓慢加入110kg氯化氢/乙醇混合溶液,搅拌30分钟,观察有无结晶产生;
(e)步骤(d)中搅拌30分钟后无晶体析出,加入0.55kgβ-氨曲南后,保持在在26±2℃下搅拌30分钟后继续滴加55kg氯化氢/乙醇混合溶液,调节料液PH值在2.0~2.4之间;
(f)保持钛钢结晶釜温度在25~30℃之间,搅拌进行结晶反应12小时后,过滤,并用依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后的无水乙醇洗涤钛钢结晶釜3次,每次无水乙醇用量200kg,将洗涤液一起过滤;
(g)脱水:将步骤(f)中过滤后所得物料在25~30℃下真空抽滤4小时,并通入过滤后经干燥的高纯氮气压滤4小时,调节温度为40℃±2℃,用过滤后的干燥高纯氮气吹扫12小时;
(h)出料、取样检测,干燥后称重508.8kg,所得产物为β-氨曲南无菌粉,检测纯度99.5%以上,产率92.5%。
实施例4
一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,所述制备方法包括:
(a)于清洁干燥的3000L搪玻璃反应釜中投入2000kg无水乙醇,开启搅拌,加入α-氨曲南200kg;
(b)控制反应温度为25℃-27℃,在搅拌下加入20kg三乙胺,继续搅拌至α-氨曲南完全溶解;
(c)继续加入2kg活性炭脱色,在26±2℃下搅拌30分钟后,过滤除去活性炭,将所得滤液依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后转移至计量罐中;
(d)将步骤(c)中计量罐中所得滤液全部加入至5000L钛钢结晶釜中,用160kg无水乙醇洗涤配料釜和过滤器后将洗涤液转至钛钢结晶釜中,开启搅拌,在26±2℃下缓慢加入100kg氯化氢/乙醇混合溶液,搅拌30分钟,观察有无结晶产生;
(e)步骤(d)中搅拌30分钟后有少量晶体析出,保持在在26±2℃下搅拌30分钟后继续滴加50kg氯化氢/乙醇混合溶液,调节料液PH值在2.0~2.4之间;
(f)保持钛钢结晶釜温度在25~30℃之间,搅拌进行结晶反应12小时后,过滤,并用依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后的无水乙醇洗涤钛钢结晶釜3次,每次无水乙醇用量200kg,将洗涤液一起过滤;
(g)脱水:将步骤(f)中过滤后所得物料在25~30℃下真空抽滤10小时,并通入过滤后经干燥的高纯氮气压滤4小时,调节温度为40℃±2℃,用过滤后的干燥高纯氮气吹扫16小时;
(h)出料、取样检测,干燥后称重186kg,所得产物为β-氨曲南无菌粉,检测纯度99.5%以上,产率93.0%。
实施例5
一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,所述制备方法包括:
(a)于清洁干燥的3000L搪玻璃反应釜中投入1600kg无水乙醇,开启搅拌,加入α-氨曲南800kg;
(b)控制反应温度为25℃-27℃,在搅拌下加入480kg三乙胺,继续搅拌至α-氨曲南完全溶解;
(c)继续加入80kg活性炭脱色,在26±2℃下搅拌30分钟后,过滤除去活性炭,将所得滤液依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后转移至计量罐中;
(d)将步骤(c)中计量罐中所得滤液全部加入至5000L钛钢结晶釜中,用240kg无水乙醇洗涤配料釜和过滤器后将洗涤液转至钛钢结晶釜中,开启搅拌,在26±2℃下缓慢加入80kg氯化氢/乙醇混合溶液,搅拌30分钟,观察有无结晶产生;
(e)步骤(d)中搅拌30分钟后无晶体析出,加入8kgβ-氨曲南后,保持在在26±2℃下搅拌30分钟后继续滴加80kg氯化氢/乙醇混合溶液,调节料液PH值在2.0~2.4之间;
(f)保持钛钢结晶釜温度在25~30℃之间,搅拌进行结晶反应12小时后,过滤,并用依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后的无水乙醇洗涤钛钢结晶釜3次,每次无水乙醇用量200kg,将洗涤液一起过滤;
(g)脱水:将步骤(f)中过滤后所得物料在25~30℃下真空抽滤4小时,并通入过滤后经干燥的高纯氮气压滤10小时,调节温度为40℃±2℃,用过滤后的干燥高纯氮气吹扫20小时;
(h)出料、取样检测,干燥后称重744kg,所得产物为β-氨曲南无菌粉,检测纯度99.3%以上,产率93%。
通过以上实施例可以看出,本发明提供的一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,相比于现有的制备技术,具有纯度高,转化率高的优点,特别是转化率方面,目前属于国际领先水平。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解,上述实施例不以任何形式限制本发明,凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案,均落在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,其特征在于,所述制备方法包括:
(a)于清洁干燥的搪玻璃反应釜中投入有机溶剂,开启搅拌,加入α-氨曲南;
(b)控制反应温度为25℃-27℃,在搅拌下加入三乙胺,继续搅拌至α-氨曲南完全溶解;
(c)继续加入活性炭脱色,在26±2℃下搅拌30分钟后,过滤除去活性炭,将所得滤液依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后转移至计量罐中;
(d)将步骤(c)中计量罐中所得滤液全部加入钛钢结晶釜中,用无水乙醇洗涤配料釜和过滤器后将洗涤液转至钛钢结晶釜中,开启搅拌,在26±2℃下缓慢加入氯化氢/乙醇混合溶液或氯化氢/甲醇混合溶液,搅拌30分钟,观察有无结晶产生;
(e)步骤(d)中搅拌30分钟后没有固体析出时,加入少量β-氨曲南后,保持在在26±2℃下搅拌30分钟后继续滴加氯化氢/乙醇混合溶液或氯化氢/甲醇混合溶液,调节料液PH值在2.0~2.4之间;有固体析出时,继续保持在在26±2℃下搅拌30分钟后继续滴加氯化氢/乙醇混合溶液或氯化氢/甲醇混合溶液,调节料液PH值在2.0~2.4之间;
(f)保持钛钢结晶釜温度在25~30℃之间,搅拌进行结晶反应8~12小时后过滤,并用依次经滤芯初滤和0.22微米的滤芯过滤后的无水乙醇洗涤钛钢结晶釜,将洗涤液一起过滤;
(g)脱水:将步骤(f)中过滤后所得物料在25~30℃下真空抽滤,并通入过滤后经干燥的高纯氮气压滤,调节温度为40℃±2℃,用过滤后的干燥高纯氮气吹扫;
(h)出料、取样检测,干燥后称重,所得产物为β-氨曲南无菌粉。
2.根据权利要求1所述的一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,其特征在于:所述步骤(a)中α-氨曲南与有机溶剂的质量比为1:2~10,所述有机溶剂为无水乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮或2-丁酮中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,其特征在于:所述步骤(b)中三乙胺的加入量是步骤(a)中α-氨曲南质量的10%-60%。
4.根据权利要求1所述的一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,其特征在于:所述步骤(c)中活性炭的加入量是步骤(a)中α-氨曲南质量的1%~10%。
5.根据权利要求1所述的一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,其特征在于:所述步骤(d)中洗涤用无水乙醇的量为步骤(a)中α-氨曲南质量的30%~80%;所述氯化氢/乙醇混合溶液或氯化氢/甲醇混合溶液加入量为步骤(a)中α-氨曲南质量的10%~50%。
6.根据权利要求1所述的一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,其特征在于:所述步骤(e)中没有固体析出时加入的β-氨曲南是步骤(a)中α-氨曲南质量的0.1%~1%;所述步骤(e)中氯化氢/乙醇混合溶液或氯化氢/甲醇混合溶液的量为步骤(d)中加入量的一半。
7.根据权利要求1所述的一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,其特征在于:所述步骤(f)中无水乙醇的洗涤次数为3次。
8.根据权利要求1所述的一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法,其特征在于:所述步骤(g)中真空抽滤时间为1~10小时,氮气压滤时间为1~10小时,氮气吹扫时间为5~20小时。
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