KR101216323B1 - Ｃ?ｋｉｔ 및 ｐｄｇｆｒ 키나제 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 및 조성물 - Google Patents

Ｃ?ｋｉｔ 및 ｐｄｇｆｒ 키나제 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비정상적이거나 또는 탈조절된 키나제 활성과 관련된 질환 또는 장애, 특히 c-kit, PDGFRα 및 PDGFRβ 키나제의 비정상적 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 신규 부류의 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

Ｃ?ＫＩＴ 및 ＰＤＧＦＲ 키나제 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 및 조성물{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS C-KIT AND PDGFR KINASE INHIBITORS}
<관련 출원에 대한 상호-참조>
본 출원은 2008년 2월 22일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/030,912호에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 개시내용은 모든 목적에 대해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 비정상적이거나 또는 탈조절된 키나제 활성과 관련된 질환 또는 장애, 특히 c-kit, PDGFRα 및 PDGFRβ 키나제의 비정상적 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 신규 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
단백질 키나제는 매우 다양한 세포 과정의 조절 및 세포 기능에 대한 제어 유지에 있어 중추적인 역할을 하는 대규모의 단백질 족(family)을 나타낸다. 상기 키나제의 부분적이고 비제한적인 목록에는 수용체 티로신 키나제, 예컨대 혈소판-유래 성장 인자 수용체 키나제 (PDGF-R), 신경 성장 인자 수용체, trkB 및 섬유아세포 성장 인자 수용체인 FGFR3, B-RAF; 비(非)-수용체 티로신 키나제, 예컨대 Abl 및 융합 키나제인 BCR-Abl, Lck, Bmx 및 c-src; 및 세린/트레오닌 키나제, 예컨대 c-RAF, sgk, MAP 키나제 (예컨대, MKK4, MKK6 등), 및 SAPK2α 및 SAPK2β가 포함된다. 키나제의 이상 활성은 양성 및 악성 증식성 장애뿐만 아니라 면역계 및 신경계의 부적절한 활성화에 기인한 질환을 비롯한 다수의 질환 상태에서 관찰되어 왔다.
본 발명의 신규 화합물은 1종 이상의 단백질 키나제의 활성을 억제하며, 따라서 키나제-관련 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
발명의 개요
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호화된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 (예컨대, 수화물)을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112010061192318-pct00001
[식 중,
R1은 할로, C1 - 6알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C3 - 10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 R1의 C1 - 6알킬은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, =N(OH), C1 - 4알콕시 및 벤족시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 R1의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 히드록시-치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -X1NR3aR3b, -X1C(O)R3a, -X1C(O)OR3a, -X1OR3a, C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C3 - 10헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서, X1은 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
A는 =N-, -NR4-, -O- 및 -S(O)0-2-로부터 선택되는 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 불포화 5원 고리이고, 여기서, R4는 수소, C1 - 4알킬 및 C3 - 8시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 R4의 C1 - 4알킬 또는 C3 - 8시클로알킬은 O, S(O)0-2 및 NR30으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된 메틸렌을 가질 수 있고, 여기서, R30은 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서, A는 C1 - 2알킬로 임의로 치환될 수 있다].
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1종 이상의 적합한 부형제와 부가혼합되어 함유된 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성, 특히 c-kit, PDGFRα 및/또는 PDGFRβ 활성의 억제에 의해 질환의 병리상태 및/또는 증상이 예방, 억제 또는 완화될 수 있는 동물에서의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 키나제 활성, 특히 c-kit, PDGFRα 및/또는 PDGFRβ 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호화된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
기로서의 "알킬" 및 다른 기 (예를 들어, 할로-치환된 알킬 및 알콕시)의 구조적 요소로서의 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C1 -4-알콕시에는 메톡시, 에톡시 등이 포함된다. 할로-치환된 알킬에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 단환식 또는 융합 이환식 방향족 고리단을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 C6 - 10아릴에는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 페닐 또는 나프틸이 포함되며, 바람직하게는 페닐이다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 15원의 불포화 고리 시스템이고, 여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기이다. 예를 들어, 본원에서 사용된 C1 - 10헤테로아릴 ("C1 -10"은 고리 시스템 내에 1 내지 10개의 탄소 원자가 존재함을 의미한다)에는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 피라졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 티아졸릴, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 푸라닐, 벤조[b]푸라닐, 피롤릴, 1H-인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 옥사졸릴, 벤조[d]티아졸-6-일, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일, 퀴놀리닐, 1H-인돌릴, 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리디닐 및 2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리디닐, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일 등이 포함된다.
"시클로알킬"은 지정된 개수의 고리 원자를 함유하는, 포화 또는 부분 불포화 단환식, 융합 이환식 또는 가교 다환식 고리단을 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
"헤테로시클로알킬"은 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의, 포화 또는 부분 불포화 고리 시스템을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 본 발명의 화합물을 기술하기 위해 사용된 C3-8헤테로시클로알킬에는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 모르폴리노, 피롤리디닐, 아제파닐, 피페리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등이 포함된다.
"할로겐" (또는 할로)는 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내는 것이지만, 또한 브로모 또는 요오도일 수도 있다.
"키나제 집단"은 Abl(인간), Abl(T315I), JAK2, JAK3, ALK, JNK1α1, ALK4, KDR, 오로라(Aurora)-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(래트), Met, CDK1/사이클린B, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRα, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBα, cSrc, PKCα, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2α, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3β, Syk, IGF-1R, Tie-2, IKKß, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK(래트), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2β, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/사이클린A, MINK, SRPK1, CDK3/사이클린E, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/사이클린D3, MLCK, TrkA, CDK7/사이클린H/MAT1, MRCKβ, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1Bα, EphA1, PDGFRβ, EphA2, Pim-1, EphA5, PKBβ, EphB2, PKCβI, EphB4, PKCδ, FGFR1, PKCη, FGFR2, PKCθ, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1β, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKα, RIPK2, IRR, ROCK-II(인간), JNK2α2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 Kγ, PI3 Kδ 및 PI3-Kβ를 포함하는 일련의 키나제이다. 본 발명의 화합물은 상기 키나제 집단 (야생형 및/또는 그의 돌연변이)에 대해 스크리닝되고, 상기 집단 구성원 중 하나 이상의 활성을 억제한다.
"BCR-Abl의 돌연변이 형태"는 야생형 서열로부터의 단일 또는 복수의 아미노산 변이를 의미한다. BCR-ABL에서의 돌연변이는 단백질과 억제제 (예를 들어, 글리벡(Gleevec) 등) 사이의 중요한 접촉점을 교란시킴으로써, 더욱 빈번하게는 불활성 상태에서 활성 상태 (즉, BCR-ABL과 글리벡이 결합할 수 없는 구조)로의 전이를 유도함으로써 작용한다. 임상 시료의 분석으로부터, 내성의 표현형과 관련하여 발견되는 돌연변이 레파토리는 서서히, 그러나 시간이 흐르면서 엄연히 증가해 왔다. 돌연변이는 4개의 주요 영역에 집중되는 것으로 보인다. 일군의 돌연변이 (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V)는 ATP에 대한 포스페이트-결합 루프 (P-루프로도 알려져 있음)를 형성하는 아미노산을 포함한다. 제2 군 (V289A, F311L, T315I, F317L)은 글리벡 결합 부위에서 발견될 수 있는 것으로, 수소 결합 또는 반데르발스 상호작용을 통해 억제제와 직접 상호작용한다. 제3 군의 돌연변이 (M351T, E355G)는 촉매 도메인에 아주 근접한 곳에 집중되어 있다. 제4 군의 돌연변이 (H396R/P)는 키나제 활성화/불활성화를 제어하는 분자 스위치의 형태를 가진 활성화 루프에 위치한다. CML 및 ALL 환자에서 검출되는 글리벡 내성과 관련된 BCR-ABL 점 돌연변이에는, M224V, L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A, V289A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V, F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S417Y, E459K, 및 F486S (1문자 코드로 표시된 아미노산 위치는 진뱅크(GenBank) 서열 등록 번호 AAB60394에서의 위치이며, ABL 유형 1a에 상응함; 문헌 [Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, April; 90-4])가 포함된다. 본 발명에 대해 다르게 언급되지 않는 한, Bcr-Abl은 이 효소의 야생형 및 돌연변이 형태를 지칭한다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그에 수반되는 증상을 완화 또는 경감시키는 방법을 지칭한다.
바람직한 실시양태에 대한 기술
c-kit 유전자는 수용체 티로신 키나제를 코딩하고, c-kit 수용체에 대한 리간드는 줄기 세포 인자 (SCF)로 일컬어지는데, 이는 비만 세포에 대한 주된 성장 인자이다. c-kit 수용체 단백질 티로신 키나제의 활성은 정상 세포에서 조절되어 있으며, c-kit 유전자 산물의 정상적인 기능적 활성은 정상적 조혈작용, 멜라닌 생성, 생식세포 형성, 및 비만 세포의 성장 및 분화의 유지에 필수적이다. SCF가 결합되지 않은 상태에서 c-kit 키나제 활성의 구성적 활성화를 야기하는 돌연변이는 천식에서부터 악성 인간 암에 이르는 다양한 질환에 연루된 것으로 나타나고 있다.
일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다.
<화학식 Ia>
Figure 112010061192318-pct00002
[식 중,
R1은 할로, C1 - 6알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C3 - 10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 R1의 C1 - 6알킬은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, =N(OH), C1 - 4알콕시 및 벤족시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 상기 R1의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 히드록시-치환된 C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -X1NR3aR3b, -X1C(O)R3a, -X1C(O)OR3a, -X1OR3a, C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C3 - 10헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 X1은 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R2는 메틸 및 에틸로부터 선택되고; Y1은 O, S 및 NR4로부터 선택되고, 여기서 R4는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; Y2는 N 및 CR4로부터 선택되고, 여기서 R4는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택된다].
또 다른 실시양태에서, R1은 할로, C1 - 6알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C3 - 10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 R1의 C1 - 6알킬은 히드록시, 할로, C1 - 6알콕시, 벤족시 및 =N(OH)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 상기 R1의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 시아노, C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 히드록시-치환된 C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -X1NR3aR3b, -OR3a, -C(O)R3a 및 C3 - 10헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 X1은 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R2는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 에틸, t-부틸, t-부틸-메틸, 이소부틸, 프로필, 이소프로필, 네오펜틸, sec-부틸, 펜탄-3-일, 2-히드록시프로판-2-일, 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일, 1-히드록시-프로판-2-일, 1-히드록시-2-메틸프로필, 1,1-디플루오로에틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시프로필, 에톡시-메틸, 1-메톡시에틸, 1-페녹시에틸, 1-(히드록시이미노)에틸, 피리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 3-옥소시클로부틸, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1H-인돌-2-일, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 상기 피리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 3-옥소시클로부틸, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1H-인돌-2-일, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 클로로, 플루오로, 브로모, 히드록시, 히드록시-메틸, 피리디닐, 시아노, 메틸, 메톡시, 아미노-메틸, 메틸-카르보닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서 화합물은, 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(5-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온; 3-(5-{[5-(6-클로로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,5-디메틸푸란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,2-디메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[(2S)-부탄-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(부탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(펜탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-히드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(옥산-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(1-메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 4-(3-{[3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴; 2-(3-{[3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴; 3-(5-{[5-(3-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(3-{[3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(6-히드록시피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[4-(히드록시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(6-클로로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(5-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-히드록시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(1-히드록시시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(옥산-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 4-(3-{[3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴; 3-(5-{[5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(옥세탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(1-히드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(피라진-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(5-메틸피라진-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(3-옥소시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3-히드록시시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(에톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[(2R)-옥솔란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[(1S)-1-메톡시에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[(2S)-옥솔란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(옥솔란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(3-메틸피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3-히드록시시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3-히드록시-3-메틸시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(옥산-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]페닐}-6-옥시도-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-6-이움; 3-(5-{[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[4-(아미노메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[(1R)-1-히드록시-2-메틸프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[(1S)-1-히드록시-2-메틸프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-아세틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-아세틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(1-페녹시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[(2R)-2-메틸옥솔란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[(2R)-옥산-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[(2S)-옥산-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3-히드록시-3-메틸시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(5-메틸피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(5-메톡시피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 7-에틸-1-메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 7-에틸-1-메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 및 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다.
<화학식 Ib>
Figure 112010061192318-pct00003
[식 중, R1은 할로, C1 - 6알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C3-10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 R1의 C1 - 6알킬은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 4알콕시 및 벤족시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 상기 R1의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 히드록시-치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -X1NR3aR3b, -X1C(O)R3a, -X1C(O)OR3a, -X1OR3a, C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C3 - 10헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 X1은 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R2는 메틸 및 에틸로부터 선택되고; Y3은 O, S 및 NR4로부터 선택되고, 여기서 R4는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택된다].
또 다른 실시양태에서, R1은 에틸, t-부틸, t-부틸-메틸, 이소부틸, 프로필, 이소프로필, 네오펜틸, sec-부틸, 펜탄-3-일, 2-히드록시프로판-2-일, 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일, 1-히드록시-프로판-2-일, 1-히드록시-2-메틸프로필, 1,1-디플루오로에틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시프로필, 에톡시-메틸, 1-메톡시에틸, 1-페녹시에틸, 1-(히드록시이미노)에틸, 피리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 3-옥소시클로부틸, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1H-인돌-2-일, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 상기 피리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 3-옥소시클로부틸, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1H-인돌-2-일, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 클로로, 플루오로, 브로모, 히드록시, 히드록시-메틸, 피리디닐, 시아노, 메틸, 메톡시, 아미노-메틸, 메틸-카르보닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은, 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(4-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로헥실-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로펜틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로헥실-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(4-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,2-디메틸프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 및 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물이다.
<화학식 Ic>
Figure 112010061192318-pct00004
[식 중, R1은 할로, C1 - 6알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C3 - 10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 R1의 C1 - 6알킬은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 4알콕시 및 벤족시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 R1의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 히드록시-치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -X1NR3aR3b, -X1C(O)R3a, -X1C(O)OR3a, -X1OR3a, C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C3 - 10헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 X1은 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R2는 메틸 및 에틸로부터 선택되고; Y4는 CR4 및 NR4로부터 선택되고, 여기서 R4는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택된다].
또 다른 실시양태에서, R1은 에틸, t-부틸, t-부틸-메틸, 이소부틸, 프로필, 이소프로필, 네오펜틸, sec-부틸, 펜탄-3-일, 2-히드록시프로판-2-일, 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일, 1-히드록시-프로판-2-일, 1-히드록시-2-메틸프로필, 1,1-디플루오로에틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시프로필, 에톡시-메틸, 1-메톡시에틸, 1-페녹시에틸, 1-(히드록시이미노)에틸, 피리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 3-옥소시클로부틸, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1H-인돌-2-일, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 상기 피리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 3-옥소시클로부틸, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1H-인돌-2-일, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 클로로, 플루오로, 브로모, 히드록시, 히드록시-메틸, 피리디닐, 시아노, 메틸, 메톡시, 아미노-메틸, 메틸-카르보닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은, 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[3-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 및 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서 화합물은 하기 실시예 및 표에 상술된 것이다.
본 발명에는 또한 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변형체가 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는 하나 이상의 원자가 원자 번호는 동일하나 원자 질량이 천연에서 통상 발견되는 것과는 상이한 원자로 대체된 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 내로 편입될 수 있는 동위원소의 예로서는, 이들에 한정되는 것은 아니나 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I와 같은 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소들이 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 일부 동위원소 변형체, 예를 들어, 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 편입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 특정 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출가능성을 이유로 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소로의 치환은 생체 내 반감기 증가 또는 요구 투여량 감소와 같은 더 큰 대사 안정성에 기인한 일정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 통상적인 절차로 제조될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, c-kit 및 PDGFRα/β 키나제 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 중재할 수 있는 c-kit 및/또는 PDGFR 매개 질환 또는 병태의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 신생물성 장애, 알레르기 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 이식편대 숙주 질환, 플라스모디움(Plasmodium) 관련 질환, 비만 세포 관련 질환, 대사 증후군, CNS 관련 장애, 신경퇴행성 장애, 통증 병태, 물질 남용 장애, 프리온 질환, 암, 심장 질환, 섬유성 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH), 또는 원발성 폐 고혈압 (PPH)이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 비만 세포 관련 질환의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 여드름 및 프로피오니박테리움 아크네스 (Propionibacterium acnes), 진행성 골화성 섬유이형성증 (FOP), 화학 무기 또는 생물학 무기 (예컨대, 탄저병 및 황-머스터드)에의 노출에 의해 유도되는 염증 및 조직 파괴, 낭포성 섬유증; 신장 질환, 염증성 근육 장애, HIV, II형 당뇨병, 대뇌 허혈, 비만세포증, 약물 의존 및 금단 증상, CNS 장애, 탈모 예방 및 최소화, 세균 감염, 간질성 방광염, 염증성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 종양 혈관신생, 자가면역 질환, 염증성 질환, 다발성 경화증 (MS), 알레르기성 장애 (천식 포함), 및 골 소실이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 신생물성 장애의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 비만세포증, 위장관 간질 종양, 소세포 폐암, 비(非)-소세포 폐암, 급성 골수구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 위 암종, 고환암, 교모세포종 또는 성상세포종 및 흑색종이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 알레르기 장애의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 부비동염, 아나필락시스 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 피부병, 결절성 홍반, 다형 홍반, 피부 괴사 세정맥염, 곤충 교상 피부 염증, 또는 흡혈 기생충 감염이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 염증성 장애의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 류마티스 관절염, IBS, IBD, 결막염, 류마티스양 척추염, 골관절염 또는 통풍성 관절염이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 자가면역 장애의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 다발성 경화증, 건선, 장의 염증성 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 관절염, 국소성 또는 전신성 경피증, 전신 홍반성 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 피부근염, 다발성 근염, 쇼그렌 증후군, 결절성 전층동맥염, 자가면역 장병증 또는 증식성 사구체신염이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 이식편대 숙주 질환의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 신장 이식, 췌장 이식, 간 이식, 심장 이식, 폐 이식, 또는 골수 이식과 같은 장기 이식 이식편 거부반응이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 대사 증후군의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 또는 비만이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 CNS 관련 장애의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 우울증, 기분부전 장애, 순환성 장애, 식욕부진증, 폭식증, 월경전 증후군, 폐경후 증후군, 정신 지연, 집중력 상실, 비관적 걱정, 초조함, 자기 비하 및 성욕 저하, 불안 장애, 정신 장애 또는 정신분열증이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 우울 병태의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 양극성 우울증, 중증 또는 멜랑콜리형 우울증, 비정형 우울증, 난치성 우울증, 또는 계절성 우울증이 포함된다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 불안 장애의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 과호흡 및 심장 부정맥과 관련된 불안, 공포 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 및 범불안 장애가 포함된다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 정신 장애의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 정신병을 비롯한 공황 발작, 망상 장애, 전환 장애, 공포증, 조증, 섬망, 해리성 기억상실증, 해리성 둔주 및 해리성 자살 행동을 비롯한 해리성 삽화, 자기 무시, 폭력적 또는 공격적 행동, 트라우마, 경계성 인격장애, 및 망상형 정신분열증, 혼란형 정신분열증, 긴장형 정신분열증, 및 미분류 정신분열증을 비롯한 정신분열증과 같은 급성 정신병이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 신경퇴행성 장애의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 프리온 질환, 운동 신경원 질환 (MND), 또는 근위축성 측삭 경화증 (ALS)이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 통증 병태의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 침해수용성 통증, 암 통증, 신경병증성 통증 또는 심인성 통증 증후군이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 물질 사용 장애의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 약물 중독, 약물 남용, 약물 탐닉, 약물 의존, 금단 증후군 또는 과다 복용이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 암의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 흑색종, 위장관 간질 종양 (GIST), 소세포 폐암, 또는 여타의 고형 종양이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 섬유성 질환의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 C형 간염 (HCV), 간 섬유증, 비알콜성 지방간 (NASH), 간의 경화증, 폐 섬유증, 또는 골수 섬유증이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, c-kit 키나제 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
약리작용 및 유용성
본 발명의 화합물은 키나제의 활성을 조절하며, 그로 인하여, 키나제가 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되고, 본원에 기재된 방법이 유용한 키나제의 예에는, 이들에 한정되는 것은 아니나 c-kit, Abl, Lyn, MAPK14 (p38델타), PDGFRα, PDGFRβ, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB, Fms, Fyn, KDR, LCK, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 및 TrkB 키나제가 포함된다.
비만 세포 (MC)는 대부분 강한 전-염증 활성을 갖는 매우 다양한 매개인자를 생성하는, 조혈모세포의 특정 하위집합에서 유래하는 조직 성분이다. MC는 거의 모든 신체 부위에 분포해 있기 때문에, 활성화된 구성요소에 의한 매개인자의 과다분비는 다발성 장기 부전을 초래할 수 있다. 따라서, 비만 세포는 다수의 질환에 연루된 중추적 역할자이다. 본 발명은 비만 세포 관련 질환의 치료가 필요한 인간에게 비만 세포를 고갈시킬 수 있는 화합물 또는 비만 세포 탈과립화를 억제하는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비만 세포 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 c-kit 억제제, 더욱 특히는 비(非)-독성이며 선택적이고 강력한 c-kit 억제제로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 억제제는 IL-3의 존재하에 배양된 IL-3 의존성 세포의 사멸을 촉진시킬 수 없는 것이다.
비만 세포 관련 질환에는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 여드름 및 프로피오니박테리움 아크네스 (여드름에는 프로피오니박테리움 아크네스에 의해 유도된 여드름을 비롯하여 모든 형태의 만성 피부 염증이 포함됨); 진행성 골화성 섬유이형성증 (FOP)으로 알려진 연결 조직의 매우 희귀한 불구성 유전적 장애; 화학 무기 또는 생물학 무기 (예컨대, 탄저병, 황-머스터드 등)에의 노출에 의해 유도된 염증 및 조직 파괴의 유해한 영향; 낭포성 섬유증 (폐, 소화기 및 생식기 계통의 유전적 질환); 신장 질환, 예컨대 급성 신염 증후군, 사구체신염, 신장 아밀로이드증, 신장 간질성 섬유증 (다양한 신장병증에서 말기 신장 질환을 초래하는 통상적인 최종 경로); 근염 및 근육퇴행위축을 비롯한 염증성 근육 장애; HIV (예를 들어, HIV 감염된 비만 세포의 고갈은 HIV 감염 및 관련 질환을 치료하는 새로운 방법일 수 있음); II형 당뇨병, 비만 및 관련 장애의 치료 (비만 세포는 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 내피세포 기능장애, 인슐린 저항성 및 혈관 재형성을 비롯한 죽상동맥경화증의 발현의 원인이 되는 다수의 과정을 조절함); 대뇌 허혈; 비만세포증 (여러 조직 (주로 피부 및 골수이지만, 이뿐 아니라, 비장, 간, 림프절 및 위장관)에 비만 세포가 비정상적으로 축적되는 것을 특징으로 하는 매우 이질적인 장애군); 약물 의존 및 금단 증상 (특히 약물 중독, 약물 남용, 약물 탐닉, 약물 의존, 금단 증후군 및 과다 복용); CNS 장애 (특히 우울증, 정신분열증, 불안, 편두통, 기억 상실, 통증 및 신경퇴행성 질환); 모발 성장 촉진 (탈모 예방 및 최소화 포함); 세균 감염 (특히 FimH 발현 세균에 의한 감염); 간질성 방광염 (조직 손상을 유발하는 방광 벽, 특히 방광의 내표면 세포 사이의 간질의 만성 염증); 염증성 장 질환 (일반적으로 장의 4가지 질환, 즉 크론병, 궤양성 대장염, 불확정 대장염 및 감염성 대장염에 적용됨); 종양 혈관신생; 자가면역 질환 (특히 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스 관절염 및 다발성 관절염, 경피증, 홍반성 루푸스, 피부근염, 천포창, 다발성 근염, 혈관염 및 이식편대 숙주 질환); 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 (RA); 다발성 경화증 (MS); 알레르기성 장애 (특히 알레르기성 비염, 알레르기성 부비동염, 아나필락시스 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 결절성 홍반, 다형 홍반, 피부 괴사 세정맥염 및 곤충 교상 피부 염증, 기관지 천식); 및 골 소실이 포함된다.
아벨슨 티로신 키나제 (즉, Abl, c-Abl)는 세포 주기의 조절, 유전자독성 스트레스에 대한 세포 반응, 및 인테그린 신호전달을 통한 세포 환경에 관한 정보의 전달에 관여한다. 전체적으로, Abl 단백질은 다양한 세포외 및 세포내 출처로부터의 신호를 통합하고, 세포 주기 및 아팝토시스(apoptosis)에 관한 결정에 영향을 미치는 세포 모듈로서의 복잡한 역할을 수행하는 것으로 보인다. 아벨슨 티로신 키나제는 아형 유도체, 예컨대 탈조절된 티로신 키나제 활성을 갖는 키메라 융합체 (종양단백질)인 BCR-Abl, 또는 v-Abl을 포함한다. BCR-Abl은 만성 골수성 백혈병 (CML)의 95％ 및 급성 림프구성 백혈병의 10％의 발병에 있어서 결정적이다. STI-571 (글리벡)은 발암성 BCR-Abl 티로신 키나제의 억제제로서, 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에 사용된다. 그러나, CML의 모구성 발증 단계에 있는 일부 환자는 BCR-Abl 키나제에서의 돌연변이 때문에 STI-571에 내성이 있다. 현재까지 22종이 넘는 돌연변이가 보고되었으며, 그 중 G250E, E255V, T315I, F317L 및 M351T가 가장 흔하다.
본 발명의 일부 화합물은 abl 키나제, 특히 v-abl 키나제를 억제한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 또한 야생형 BCR-Abl 키나제 및 BCR-Abl 키나제의 돌연변이도 억제하고, 따라서 Bcr-abl-양성 암 및 종양 질환, 예컨대 백혈병 (특히, 만성 골수성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병으로서, 특히 아팝토시스성 작용 기작이 발견되는 것)의 치료에 적합하며, 또한 백혈병 줄기 세포의 아군에 대한 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 상기 세포를 제거 (예를 들어, 골수 제거)한 후에 시험관내에서 이들 세포를 정제하고, 일단 이들 세포로부터 암 세포를 제거한 후 재이식 (예를 들어, 정제된 골수 세포의 재이식)할 수 있는 잠재성을 보여준다.
Ras-Raf-MEK-ERK 신호전달 경로는 성장 신호에 대한 세포 반응을 매개한다. Ras는 인간 암의 약 15％에서 발암성 형태로 돌연변이된다. Raf 족은 세린/트레오닌 단백질 키나제에 속하며, 여기에는 3가지 구성원인 A-Raf, B-Raf 및 c-Raf (또는 Raf-1)가 포함된다. Raf가 약물 표적이라는데 대한 초점은 그동안 Ras의 하류 효과기로서의 Raf의 관계에 집중되었다. 그러나, 최근의 데이터로부터, B-Raf가 활성화된 Ras 대립유전자를 필요로 하지 않으면서 특정 종양의 형성에서 주된 역할을 할 수 있음이 시사된다 (문헌 [Nature 417, 949 - 954 (01 Jul 2002)]). 특히, B-Raf 돌연변이는 대부분의 악성 흑색종에서 검출되었다.
흑색종에 대한 현존하는 의학적 치료는, 특히 말기 흑색종에 있어서 그 유효성이 제한되고 있다. 본 발명의 화합물은 또한 b-Raf 키나제를 수반하는 세포 과정을 억제하여, 인간 암, 특히, 흑색종의 치료에 대한 새로운 치료 기회를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 c-Raf 키나제를 수반하는 세포 과정을 억제한다. c-Raf는 ras 종양유전자에 의해 활성화되는데, 이는 다수의 인간 암에서 돌연변이되어 있다. 따라서, c-Raf의 키나제 활성의 억제는 ras 매개 종양 증식을 예방하는 한 가지 방법을 제공할 수 있다 (문헌 [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)]).
PDGF (혈소판-유래 성장 인자)는 정상적인 성장뿐만 아니라, 예컨대 발암현상 및 혈관 평활근 세포의 질환 (예를 들어, 죽상동맥경화증 및 혈전증)에서 나타나는 바와 같은 병리학적 세포 증식 둘 다에서 중요한 역할을 하는, 매우 흔하게 나타나는 성장 인자이다. 본 발명의 화합물은 PDGF 수용체 (PDGFR) 활성을 억제할 수 있고, 따라서 신경교종, 육종, 전립선 종양 및 결장, 유방 및 난소의 종양과 같은 종양 질환, 과호산구증가증, 섬유증, 폐 고혈압, 및 심혈관 질환의 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 소세포 폐암에서 종양-억제 물질로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 비(非)-악성 증식성 장애, 예컨대 죽상동맥경화증, 혈전증, 건선, 경피증 및 섬유증의 치료를 위한 제제, 및 예를 들어 5-플루오로우라실과 같은 화학요법제의 혈액독성 효과에 대항하기 위한 줄기 세포의 보호 및 천식에서의 제제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 PDGF 수용체 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이식, 예를 들어 동종 이식의 결과로 발생하는 장애, 특히 조직 거부반응, 예컨대, 특히 폐쇄성 기관지염 (OB), 즉 동종 폐 이식물에 대한 만성 거부반응의 치료에 유용한 효과를 나타낸다. OB가 없는 환자와 달리, OB가 있는 환자들은 종종 기관지 폐포액의 PDGF 농도가 상승되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관 평활근 세포 이동 및 증식 (여기서, PDGF 및 PDGF-R이 역시 빈번히 일정 역할을 함)과 관련된 질환, 예컨대 재협착증 및 죽상동맥경화증에도 효과적이다. 시험관내 및 생체내 혈관 평활근 세포의 증식 또는 이동에 대한 상기 효과 및 그로부터의 결과는 본 발명의 화합물의 투여에 의해, 그리고 생체내의 물리적 손상에 따른 혈관 내막의 비후에 대한 그의 효과를 조사함으로써 입증될 수 있다.
trk 족의 신경영양인자 수용체 (trkA, trkB, trkC)는 뉴런성 및 비(非)-뉴런성 조직의 생존, 성장 및 분화를 촉진시킨다. TrkB 단백질은 소장 및 결장에서의 신경내분비형 세포에서, 췌장의 알파 세포에서, 림프절 및 비장의 단핵구 및 대식세포에서, 그리고 표피의 과립층에서 발현된다 (문헌 [Shibayama and Koizumi, 1996]). TrkB 단백질의 발현은 윌름즈(Wilms) 종양 및 신경모세포종의 비우호적인 진행과 관련되었다. TrkB는 또한 암성 전립선 세포에서는 발현되지만 정상 세포에서는 발현되지 않는다. trk 수용체 하류의 신호전달 경로는 Shc, 활성화된 Ras, ERK-1 및 ERK-2 유전자를 통한 MAPK 활성화의 연쇄반응, 및 PLC-감마1 신호전달 경로를 포함한다 (문헌 [Sugimoto et al., 2001]).
키나제인 c-Src는 다수의 수용체의 발암성 신호를 전달한다. 예를 들어, 종양에서 EGFR 또는 HER2/neu의 과다발현은 c-src의 구성적 활성화를 초래하는데, 이는 악성 세포에서 특징적인 것이나, 정상 세포에는 없다. 한편, c-src의 발현이 결핍된 마우스는 골화성 표현형을 나타내는데, 이는 파골세포 기능에서의 c-src의 핵심적인 참여 및 관련 장애에서의 가능한 관여를 시사한다.
비(非)-수용체 단백질-티로신 키나제인 Tec 족 키나제 Bmx는 포유류 상피 암세포의 증식을 제어한다.
섬유아세포 성장 인자 수용체 3은 골 성장에 대해 음성적 조절 효과를 발휘하고, 연골세포 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 치사성 이형성증은 섬유아세포 성장 인자 수용체 3에서의 여러 돌연변이에 의해 야기되며, 한 돌연변이인 TDII FGFR3은 전사 인자인 Stat1을 활성화시켜서 세포-주기 억제제의 발현, 성장 저지 및 비정상적 골 발달을 야기하는 구성적 티로신 키나제 활성을 갖는다 (문헌 [Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292]). FGFR3은 또한 다발성 골수종 유형의 암에서 종종 발현된다. FGFR3 활성의 억제제는 이들에 한정되는 것은 아니나 류마티스 관절염 (RA), II형 콜라겐 관절염, 다발성 경화증 (MS), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 건선, 유년기 발병형 당뇨병, 쇼그렌(Sjogren) 질환, 갑상선 질환, 사르코이드증, 자가면역성 포도막염, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 대장염), 복강 질환 및 중증 근무력증을 비롯한 T-세포 매개 염증성 또는 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
혈청 및 글루코코르티코이드-조절된 키나제 (SGK)의 활성은 교란된 이온-채널 활성, 특히 나트륨 및/또는 칼륨 채널의 교란된 이온-채널 활성과 상호관련되어 있으며, 본 발명의 화합물은 고혈압의 치료에 유용할 수 있다.
문헌 [Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078] 및 [P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834]에서는 아데노바이러스 감염 도중, 또는 유방 종양 및 흑색종 이종이식 모델에서 Tie-2 (Tek)의 세포외 도메인의 주입 도중에 종양 증식 및 혈관형성의 억제를 보여주었고, 또한 폐 전이의 감소를 보여주었다. Tie2 억제제는 신혈관형성이 부적절하게 발생하는 상황 (즉, 당뇨병성 망막병증, 만성 염증, 건선, 카포시(Kaposi) 육종, 황반 변성에 기인한 만성 신혈관형성, 류마티스 관절염, 유아 혈관종 및 암)에 사용될 수 있다.
Lck는 T-세포 신호전달에서 일정 역할을 한다. Lck 유전자가 결핍된 마우스는 흉선세포를 발생시키는 능력이 불량하다. T-세포 신호전달의 양성 활성화제로서의 Lck의 기능은, Lck 억제제가 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환을 치료하는데 유용할 수 있음을 시사한다.
JNK는 여타 MAPK와 함께, 암, 트롬빈-유발성 혈소판 응집, 면역결핍성 장애, 자가면역 질환, 세포사, 알레르기, 골다공증 및 심장 질환에 대한 세포 반응을 매개하는데 있어 일정 역할을 하는 것으로 연루되어 있다. JNK 경로의 활성화와 관련된 치료 표적에는 만성 골수성 백혈병 (CML), 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 허혈, 암 및 신경퇴행성 질환이 포함된다. 간 질환 또는 간 허혈 에피소드와 관련된 JNK 활성화의 중요성의 결과로서, 본 발명의 화합물은 또한 다양한 간 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 심근경색 또는 울혈성 심부전과 같은 심혈관 질환에서의 JNK의 역할은 또한, JNK가 다양한 형태의 심장 스트레스에 대한 비대 반응을 매개하는 것이 밝혀진 것으로 보고되었다. JNK 연쇄반응이 또한 IL-2 프로모터의 활성화를 비롯한 T-세포 활성화에서 일정 역할을 한다는 것이 입증되었다. 따라서, JNK의 억제제는 병리적 면역 반응을 변경시키는데 치료적 가치를 가질 수 있다. 각종 암에서 JNK 활성화에 대한 역할이 또한 확립되었으며, 이는 암에서 JNK 억제제의 잠재적인 용도를 시사한다. 예를 들어, 구성적으로 활성화된 JNK는 HTLV-1 매개 종양형성과 관련되어 있다 (문헌 [Oncogene 13:135-42 (1996)]). JNK는 카포시 육종 (KS)에서 일정 역할을 할 수 있다. KS 증식에 연루된 다른 사이토카인, 예컨대 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), IL-6 및 TNFα의 여타 증식성 효과도 또한 JNK에 의해 매개될 수 있다. 또한, p210 BCR-ABL 형질전환된 세포에서 c-jun 유전자의 조절은 JNK의 활성에 상응하며, 이는 만성 골수성 백혈병 (CML)에 대한 치료에서 JNK 억제제에 대한 일정 역할을 시사한다 (문헌 [Blood 92:2450-60 (1998)]).
특정한 비정상적 증식 병태는 raf 발현과 관련된 것으로 여겨지며, 따라서 raf 발현의 억제에 반응할 것으로 여겨진다. 비정상적으로 높은 수준의 raf 단백질 발현은 또한 형질전환 및 비정상적 세포 증식에 연루되어 있다. 이러한 비정상적 증식 병태 또한 raf 발현의 억제에 반응할 것으로 여겨진다. 예를 들어, c-raf 단백질의 발현은, 모든 폐 암종 세포주의 60％가 현저하게 높은 수준의 c-raf mRNA 및 단백질을 발현한다고 보고되었기 때문에, 비정상적 세포 증식에 일정 역할을 하는 것으로 여겨진다. 비정상적 증식 병태의 추가 예로는 과다증식성 장애, 예컨대 암, 종양, 과다형성증, 폐 섬유증, 혈관신생, 건선, 죽상동맥경화증 및 혈관에서의 평활근 세포 증식, 예컨대 협착증 또는 혈관성형술 후의 재협착증이 있다. raf가 참여하는 세포성 신호전달 경로는 또한, 예를 들어 조직 이식편 거부반응, 내독소 쇼크 및 사구체 신염과 같이 T-세포 증식 (T-세포 활성화 및 성장)을 특징으로 하는 염증성 장애에 연루되어 있다.
스트레스 활성화된 단백질 키나제 (SAPK)는 c-jun 전사 인자의 활성화 및 c-jun에 의해 조절되는 유전자의 발현을 일으키는 신호 전달 경로 중 끝에서 2번째 단계에 해당하는 단백질 키나제 족이다. 특히, c-jun은 유전자독성 상해로 인해 손상된 DNA의 복구에 관여하는 단백질을 코딩하는 유전자의 전사에 관여한다. 따라서, 세포에서 SAPK 활성을 억제하는 제제는 DNA 복구를 막고, DNA 손상을 유발하거나 DNA 합성을 억제하여 세포의 아팝토시스를 유발시키는 제제 또는 세포 증식을 억제하는 제제에 대해 세포를 감작시킨다.
미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK)는 전사 인자, 번역 인자, 및 다양한 세포외 신호에 반응하는 여타 표적 분자를 활성화시키는 보존된 신호 전달 경로의 구성원이다. MAPK는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 (MKK)에 의해, Thr-X-Tyr 서열을 갖는 이중 인산화 모티프에서의 인산화에 의해 활성화된다. 고등 진핵생물에서, MAPK 신호전달의 생리학적 역할은 증식, 종양형성, 발달 및 분화와 같은 세포 사건과 상호관련되어 있다. 따라서, 상기 경로를 통해서 (특히, MKK4 및 MKK6을 통해서) 신호 전달을 조절하는 능력은 MAPK 신호전달과 관련된 인간 질환, 예컨대 염증성 질환, 자가면역 질환 및 암에 대한 치료 및 예방 요법의 개발을 유도할 수 있다.
인간 리보솜 S6 단백질 키나제 족은 적어도 8개의 구성원 (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K 및 p70S6 Kb)으로 이루어진다. 리보솜 단백질인 S6 단백질 키나제는 중요한 다면발현성 기능을 하며, 그 중에서 단백질 생합성 도중 mRNA 번역의 조절이 핵심적인 역할이다 (문헌 [Eur. J. Biochem 2000 November; 267(21): 6321-30], [Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100-9], [Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999;151(1-2):65-77]). p70S6에 의한 S6 리보솜 단백질의 인산화는 또한 세포 운동성 (문헌 [Immunol. Cell Biol. 2000 August;78(4):447-51]) 및 세포 성장 (문헌 [Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27])의 조절에 연루되어 있고, 따라서 종양 전이, 면역 반응 및 조직 회복뿐만 아니라 여타 질환 상태에 있어서 중요할 수 있다.
SAPK ("jun N-말단 키나제" 또는 "JNK"라고도 일컬어짐)는 c-jun 전사 인자의 활성화 및 c-jun에 의해 조절되는 유전자의 발현을 일으키는 신호 전달 경로 중 끝에서 2번째 단계에 해당하는 단백질 키나제 족이다. 특히, c-jun은 유전자독성 상해로 인해 손상된 DNA의 복구에 관여하는 단백질을 코딩하는 유전자의 전사에 관여한다. 세포에서 SAPK 활성을 억제하는 제제는 DNA 복구를 막고, DNA 손상 유발에 의해 작용하는 암 치료 양식에 대해 세포를 감작시킨다.
BTK는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증 및 천식에서 일정 역할을 한다. B-세포 활성화에서의 BTK의 역할로 인하여, BTK의 억제제는 자가항체 생성과 같은 B-세포 매개 병원성 활성의 억제제로서 유용하고, B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용하다.
CHK2는 세린/트레오닌 단백질 키나제의 체크포인트 키나제 족의 구성원이며, DNA 손상, 예컨대 환경상의 돌연변이원 및 내재하는 반응성 산소 종에 의해 야기되는 손상의 감시에 사용되는 기작에 관여한다. 그 결과, CHK2는 종양 억제제 및 암 치료용 표적으로서 연루된다.
CSK는 암 세포, 특히 결장암의 전이 가능성에 영향을 준다.
Fes는 다양한 사이토카인 신호 전달 경로, 및 골수양 세포의 분화에 연루된 비(非)-수용체 단백질 티로신 키나제이다. Fes는 또한 과립구 분화 수단의 핵심 구성요소이다.
Flt3 수용체 티로신 키나제 활성은 백혈병 및 골수이형성 증후군에 연루되어 있다. AML의 대략 25％에서, 백혈병 세포는 세포 표면에서 자가-인산화된 (p) FLT3 티로신 키나제의 구성적 활성 형태를 발현시킨다. p-FLT3의 활성은 백혈병 세포에 성장 및 생존 이점을 부여한다. 백혈병 세포가 p-FLT3 키나제 활성을 발현시키는 급성 백혈병 환자는 전체적인 임상적 결과가 불량하다. p-FLT3 키나제 활성의 억제는 백혈병 세포의 아팝토시스 (프로그램화된 세포사)를 유도한다.
IKKα 및 IKKβ (1 & 2)의 억제제는 류마티스 관절염, 이식 거부반응, 염증성 장 질환, 골관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 죽상동맥경화증, 건선, 다발성 경화증, 뇌졸중, 전신 홍반성 루푸스, 알츠하이머병, 뇌 허혈, 외상성 뇌손상, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 지주막하 출혈, 또는 뇌 및 중추신경계에서의 염증성 매개인자의 과도한 생성과 관련된 여타 질환 또는 장애를 비롯한 질환을 위한 치료제이다.
Met는 주요 인간 암의 대부분의 유형과 관련되어 있고, 이의 발현은 불량한 예후 및 전이와 종종 상호관련된다. Met의 억제제는 암, 예컨대 폐암, NSCLC (비-소세포 폐암), 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 부인과 종양 (예컨대, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종 또는 외음부 암종), 호지킨(Hodgkin)병, 식도암, 소장암, 내분비계 암 (예컨대, 갑상선암, 부갑상선암 또는 부신암), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 소아 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암 (예컨대, 신장 세포 암종, 신우 암종), 소아 악성종양, 중추신경계의 신생물 (예컨대, 원발성 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌 줄기 신경교종 또는 뇌하수체 선종), 혈액암, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 등, 바레트(Barrett) 식도 (전암 증후군) 신생물성 피부 질환, 건선, 균상식육종 및 양성 전립선 비대증, 당뇨 관련 질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증, 망막 허혈 및 망막 신혈관형성, 간경화, 심혈관 질환, 예컨대 죽상동맥경화증, 면역 질환, 예컨대 자가면역 질환 및 신장 질환을 비롯한 질환을 위한 치료제이다. 바람직하게는, 상기 질환은 급성 골수성 백혈병 및 결장직장암과 같은 암이다.
Nima-관련 키나제 2 (Nek2)는 중심체에 국한되어 있는, 유사분열 개시시에 활성이 최대인 세포 주기에 의해 조절되는 단백질 키나제이다. 기능상의 연구 결과, Nek2가 중심체 분리 및 방추체 형성의 조절에 연루되어 있었다. Nek2 단백질은 자궁경부 종양, 난소 종양, 전립선 종양, 및 특히 유방 종양을 비롯한 일정 범위의 인간 종양으로부터 유래한 세포주에서 2 내지 5배 증가되어 있다.
p70S6K-매개 질환 또는 병태에는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 증식성 장애, 예컨대 암 및 결절성 경화증이 포함된다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 임의의 용도에 있어서, 요구되는 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 병태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 일반적이고 허용되는 방식을 통해 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 여타 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 ㎎의 1일 투여량에서 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 지정되는 1일 투여량은 약 0.5 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 범위로, 예컨대 1일 4회 이하의 분할 투여 또는 지연형 투여로 편리하게 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로, 특히 장내로, 예컨대, 경구적으로 (예컨대, 정제 또는 캡슐제의 형태로), 또는 비경구적으로 (예컨대, 주사용 용액제 또는 현탁액제 형태로), 국소적으로 (예컨대, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로), 또는 경비, 흡입 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 종래 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예컨대, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한 c) 결합제, 예컨대, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요한 경우 d) 붕해제, 예컨대, 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 거품성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는, 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사용 조성물은 수성 등장성 용액제 또는 현탁액제일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균되고/되거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제와 같은 아쥬반트, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 치료적으로 가치있는 다른 성분을 함유할 수도 있다. 경피 도포용으로 적합한 제형물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 후면 부재, 임의로는 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로는 화합물이 숙주의 피부에 장기간에 걸쳐 제어된 소정의 속도로 전달되도록 하는 속도 제어 장벽(barrier), 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다. 매트릭스 경피 제형물이 또한 사용될 수 있다. 예컨대, 피부 및 눈에의 국소 도포용으로 적합한 제형물은 바람직하게는 당업계에 익히 공지되어 있는 수용액제, 연고, 크림 또는 겔이다. 이는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 제약 부형제는 당업계에서 발견할 수 있다(문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition - edited by Raymond Rowe, Paul Sheskey and Sian Owen] 참조).
본 발명의 화합물은 1종 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 수 있다(제약 조합물). 예를 들어, 여타 천식 요법제, 예를 들어, 스테로이드 및 류코트리엔 길항제와 함께 사용시 상승 효과가 일어날 수 있다.
예를 들어, 다른 면역조절성 또는 항염증성 물질과 조합하는 경우, 예를 들어 시클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 그의 면역억제성 유사체, 예를 들어 시클로스포린 A (CsA), 시클로스포린 G, FK-506, 라파마이신, 또는 그에 필적하는 화합물, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 15-데옥시스페르구알린, 면역억제성 항체, 특히 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 이들의 리간드에 대한 단일클론 항체, 또는 CTLA4Ig와 같은 여타 면역조절성 화합물과 조합하여 사용할 때 상승 효과가 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물은 피르페니돈 및 타크롤리무스와 같은 항섬유화제, 엔도텔린 길항제 (예를 들어, 보센탄) 및 PDE5 억제제 (예를 들어, 실데나필)와 같은, PAH 치료에 사용되는 제제, 천식 치료약, 예를 들어, β2-효현제, 크산틴 (예컨대, 메틸크산틴) 및 항콜린제와 같은 기관지확장제, 및 항염증제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용된 공동-약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료하고자 하는 병태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 a) 본원에 개시된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 제제, 및 b) 1종 이상의 공동-제제를 포함하는 제약 조합물, 예컨대, 키트를 제공한다. 상기 키트는 그의 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "공동-투여" 또는 "병용 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제들을 투여하는 것을 모두 포함하는 의미이며, 제제들을 반드시 동일 투여 경로로 또는 동시에 투여할 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것이다.
본원에 사용되는 용어 "제약 조합물"은 2종 이상의 활성 성분을 혼합하거나 조합하는 것으로부터 생성된 생성물을 의미하는 것으로, 활성 성분의 고정 및 비(非)-고정 조합물이 모두 포함된다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예컨대, 화학식 I의 화합물 및 공동-제제가 단일체 형태 또는 단일 투여 형태로 동시에 환자에게 모두 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비(非)-고정 조합물"은 활성 성분, 예컨대, 화학식 I의 화합물 및 공동-제제가 동시에, 공동으로, 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 개별체로서 환자에게 모두 투여되는 것을 의미하며, 이 때 상기 투여는 환자의 신체에 2개 화합물의 치료적으로 효과적인 수준을 제공한다. 비(非)-고정 조합물은 또한 칵테일 요법, 예컨대 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기 (예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기)가 최종 생성물에 필요한 경우, 이들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해 이들 관능기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상의 보호기가 표준 실무에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]를 참조한다.
화학식 Ia의 화합물은 하기 반응식 I에서와 같은 절차에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 I>
Figure 112010061192318-pct00005
[식 중, R1 및 Y는 발명의 개요에서 기재된 바와 같다]. 화학식 Ia의 화합물은 화학식 2의 화합물을 적합한 용매 (예를 들어, 에탄올 등)의 존재 하에서 적합한 중간체 (예를 들어, NH2OH 등)와 반응시켜 제조할 수 있다. 당해 반응은 약 50℃ 내지 약 180℃의 온도 범위에서 실시될 수 있고, 완료될 때까지 24시간까지의 시간이 걸릴 수 있다.
<반응식 II>
Figure 112010061192318-pct00006
[식 중, R1 및 Y는 발명의 개요에서 기재된 바와 같다]. 화학식 Ib의 화합물은 화학식 3의 화합물을 적합한 용매 (예를 들어, THF 등)의 존재 하에서 적합한 시약 (예를 들어, POCl3 등)과 반응시켜 제조할 수 있다. 당해 반응은 약 50℃ 내지 약 180℃의 온도 범위에서 실시될 수 있고, 완료될 때까지 24시간까지의 시간이 걸릴 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성의 상세한 예는 하기 실시예에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가적 제조 방법
본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예컨대, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환시킬 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 N-옥시드를 적합한 불활성 유기 용매 (예컨대, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 0 내지 80℃에서 환원제 (예컨대, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다(예컨대, 추가 상세사항은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예컨대, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호화된 유도체는 당업자들에게 공지된 수단으로 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 제거에 적용할 수 있는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예컨대, 수화물)로서 편리하게 제조되거나, 또는 본 발명의 과정 동안 용매화물 (예컨대, 수화물)로서 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하여, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써, 이들의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분할이 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있기는 하지만, 해리가능한 복합체가 바람직하다 (예컨대, 결정성 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 독특한 물성 (예컨대, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 차이점을 이용함으로써 용이하게 분리가능하다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리가능하다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 그의 입체이성질체를 분할하기 위해 적용가능한 기술에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 발견할 수 있다.
요컨대, 화학식 I의 화합물은
(a) 반응식 I 및 II의 단계; 및
(b) 임의로는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환시키는 단계;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 이의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 단계;
(f) 임의로는 이성질체 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 단계;
(g) 임의로는 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(h) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 유도체화되지 않은 형태로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
출발 물질의 제법이 구체적으로 기재되어 있지 않다면, 그 화합물은 공지된 것이거나, 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
당업자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대한 대표적인 것일 뿐이고, 다른 익히 공지된 방법도 유사하게 이용될 수 있음을 인지할 것이다.
실시예
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제법을 설명하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 한정되지는 않는다.
중간체의 합성
3-(5-아미노-2- 메틸페닐 )-7- 클로로 -1- 메틸 -1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온 (8)의 합성
Figure 112010061192318-pct00007
2 L 플라스크에 디에틸 1,3-아세톤디카르복실레이트 (1) (160 g, 0.79 mol), 트리에틸 오르토포르메이트 (129 g, 0.87 mol), 및 아세트산 무수물 (161 g, 1.58 mol)을 넣었다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 가열하여 120℃가 되도록 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 90 내지 100℃에서 진공 증류 (150 내지 200 mm Hg)하여 휘발 물질을 제거하였다. 연황색 오일을 응축기에 수집하였다. 그런 다음, 플라스크에 남겨진 잔류물을 얼음조에서 냉각시키고, 30％ 암모니아 (65 ㎖)와 혼합하였다. 반응물을 1시간 동안 얼음조에서 정치시킨 후, 2 N HCl로 산성화하여 pH < 5로 하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 1 : 1)를 이용하여 정제하였다. 생성물 (2)을 무색 오일로서 단리하였다.
4,6-디히드록시니코틴산 에틸 에스테르 (2) (5 g, 0.3 mol)를 2 L 플라스크 내에서 POCl3 (500 ㎖)과 혼합하고, 3시간 동안 가열하여 110℃가 되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후 대부분의 POCl3을 진공 중에서 제거하였다. 어두운 색상의 조 생성물을 소량의 얼음물 혼합물에 붓고, 포화 수성 탄산나트륨으로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 수합하여 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 1 : 3)를 이용하여 정제하여 생성물인 4,6-디클로로니코틴산 에틸 에스테르 (3)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00008
4,6-디클로로니코틴산 에틸 에스테르 (3) (43 g, 195 mmol)를 아세토니트릴 (600 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 메틸아민 (125 ㎖의 40％ 수용액, 977 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분간 교반하고, 추가 3시간 동안 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 1 : 1)를 이용하여 정제하였다. 생성물 (4)을 백색 고체로서 단리하였다.
Figure 112010061192318-pct00009
6-클로로-4-메틸아미노니코틴산 에틸 에스테르 (4) (33 g, 156 mmol)를 무수 THF (500 ㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 THF (500 ㎖) 중의 LAH (12.5 g, 329 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 소량의 MeOH/에틸 아세테이트 (1/1)를 서서히 첨가하여, 과잉의 LAH를 분해시켰다. 조 생성물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 2회 세척하였다. 진공 중에서 용매를 제거한 후, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 1 : 1)로 정제하였다. 생성물 (5)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00010
화합물 (5) (20 g, 116 mmol)을 DCM (250 ㎖)에 용해시키고, MnO2 (100 g, 1.16 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 세척하였다. 진공 중에서 용매를 제거한 후, (6)을 수득하고, 이를 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112010061192318-pct00011
6-클로로-4-메틸아미노-피리딘-3-카르브알데히드 (6) (19.8 g, 116 mmol)를 DMF (1 L) 중의 2-(5-아미노-2-메틸-페닐)아세트산 메틸 에스테르 (7) (27 g, 151 mmol) 및 탄산칼륨 (48.1 g, 348 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 16시간 동안 가열하여 100℃가 되도록 하였다. 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 용매를 제거한 후, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 1:1)를 이용하여 정제하였다. 표제 화합물 (8)을 흐린 색상의 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00012
메틸 2-(5-아미노-2- 메틸페닐 )아세테이트 (7)의 합성
Figure 112010061192318-pct00013
2-메틸-5-니트로벤조산 (9) (125 g, 690 mmol)을 무수 THF (1.25 L)에 용해시켰다. 보레인 (THF 중의 2 M 용액 517 ㎖, 1.04 mol)을 첨가한 후, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨 수용액 (2.5 L 중 112.5 g)을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 진공 중에서 THF를 제거한 후, 수용액을 DCM으로 추출하고, 유기층을 수합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거한 후, 생성물 (10)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00014
(2-메틸-5-니트로페닐)메탄올 (10) (96 g, 574 mmol)을 무수 DCM (2.5 L)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (72 g, 632 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (89 g, 689 mmol)으로 30분간 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가 30분간 교반하였다. 물 (600 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 생성물 (11)을 황색 오일로서 단리하고, 이를 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
아세토니트릴 (4 L) 중의 조 생성물 (11) (141 g, 0.575 mol)의 용액에 시안화나트륨 (84.4 g, 1.7 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 8시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 조 생성물을 DCM에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 1 : 1)를 이용하여 정제하였다. 생성물 (12)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00015
2-(2-메틸-5-니트로페닐)에탄니트릴 (12) (87 g, 494 mmol)을 메탄올 : 물 = 1 : 1 (1.2 L)에 용해시켰다. 물 (1 L) 중의 수산화칼륨 (277 g, 4.94 mol)을 첨가하고, 반응물을 14시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 진공 중에서 제거한 후, 수성 층을 DCM 및 에테르로 세척하였다. 유기층을 수합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 생성물 (13)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00016
2-(2-메틸-5-니트로페닐)아세트산 (13) (30 g, 154 mmol)을 메탄올 (700 ㎖)에 용해시키고, HCl (1,4-디옥산 중의 4 M 용액 79 ㎖, 316 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 14시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 용매를 제거한 후, 조 생성물을 물 (500 ㎖)에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨을 이용하여 염기성화하여 pH > 12가 되도록 하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 수합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 생성물 (14)을 어두운 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00017
2-(2-메틸-5-니트로페닐)아세트산 메틸 에스테르 (14) (32 g, 153 mmol)를 에탄올 (750 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 10％ 탄소상 팔라듐 (3.2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 후, 수소로 충전된 풍선을 설치하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트 플러그로 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 진공 중에서 제거한 후, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 5 : 1)를 이용하여 정제하였다. 생성물 (7)을 황색 오일로서 단리하였다.
Figure 112010061192318-pct00018
3-(5-아미노-2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온 (15)의 합성
Figure 112010061192318-pct00019
디옥산 (3 ㎖) 중의 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-클로로-1-메틸-1,6-나프티리딘-2-온 (8) (0.53 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.08 mmol), Pd2(dba)3 (16 umol) 및 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2.0 M 용액 0.8 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 탈기하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 150℃에서 10분간 마이크로파를 이용하여 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl (30 ㎖)에 붓고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 3 M NaOH를 이용하여 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다(3 x 20 ㎖). 유기층을 수합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조 상태에 이르도록 감량하였다. 황색의 조 오일을 3 내지 5％ MeOH를 함유한 DCM을 용리액으로서 이용하여 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 유리질 고체 (15)를 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00020
3-(5-아미노-2- 메틸페닐 )-7-에틸-1- 메틸 -1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온 (15a)의 합성
Figure 112010061192318-pct00021
(8) (1.0 mmol)로부터 출발하여, 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-에틸-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (15a)을 제조하고, (15)와 동일한 방식으로 정제하여, 황색 고체를 수득하였다. MS m/z (M+1)+: 294.1.
(E)-1-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -3-일)-4- 메틸페 닐)-2-히드록시구아니딘 (17)의 합성
Figure 112010061192318-pct00022
무수 메탄올 (3 ㎖) 중의 시아노겐 브로마이드 (0.08 g, 0.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 아세트산칼륨 (0.21 g, 2.1 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서 무수 메탄올 (2 ㎖) 중의 아닐린 (15) (0.2 g, 0.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가 3시간 동안 교반하였다. LC/MS로 아닐린 (15)이 완전히 소비되는 것을 모니터링하고, 그 때 반응물을 DCM (30 ㎖)으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 시안아미드 (16)를 더 이상의 정제없이 하기 단계에 사용하였다.
무수 에탄올 (10 ㎖) 중의 조 시안아미드 (16) (0.22 g, 0.7 mmol)의 용액에 히드록실아민 (0.07 ㎖, 1.5 당량의 50％ 수용액)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조되게 하고, 조 잔류물을 DCM (10 내지 15 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 저온의 DCM으로 세척하고, 건조시켜, (17)을 황색 침전물로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00023
(E)-1-(3-(7-에틸-1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -3-일)-4-메틸페닐)-2- 히드록시구아니딘 (17a)의 합성
Figure 112010061192318-pct00024
(15a)로부터 출발하여 화합물 (17)과 동일한 방식으로 하여 중간체 (17a)를 0.3 mmol 규모로 제조하였다.
N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -3-일)-4- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -1- 카르복사미드 (18)의 합성
Figure 112010061192318-pct00025
ACN (0.5 ㎖) 중의 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (15) (22 ㎎, 0.08 mmol)의 용액에 CDI (16 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 조 N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-카르복사미드 (18)를 더 이상의 정제없이 사용하였다. MS m/z 374.3 (M+1).
3-(5- 이소티오시아네이토 -2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온 (19)의 합성
Figure 112010061192318-pct00026
DCM (5 ㎖) 중의 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (15) (280 ㎎, 1 mmol)의 용액에 1,1'-티오카르보닐디피리딘-2(1H)-온 (233 ㎎, 1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에 용매를 진공 중에서 제거하였다. 3-(5-이소티오시아네이토-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (19)의 조 백색 고체를 더 이상의 정제없이 사용하였다.
Figure 112010061192318-pct00027
본 발명의 화합물의 합성
방법 1
실시예 A5
3-(5-(5-에틸-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00028
프로피오닐 무수물 (46 ㎕, 0.35 mmol)을 무수 디옥산 (3 ㎖) 중의 히드록시구아니딘 (17) (0.1 g, 0.30 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 여과한 후, 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 3-(5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A5)을 수득하였다. 해당 백색 고체를 무수 DCM에 현탁시키고, 2 M HCl 용액으로 처리하여, 상응하는 HCl 염을 정량적 수율로 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00029
방법 2
실시예 A7
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(5- 페닐 -1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 ) 페닐 )-1,6- 나 프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00030
DCM (5 ㎖) 중의 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (15) (280 ㎎, 1 mmol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (180 ㎎, 1.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후에 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 EtOH로 세척하여, 목적 생성물인 N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐카르바모티오일)벤즈아미드 (20)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 443.1 (M+1).
DCM (0.5 ㎖) 중의 N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐카르바모티오일)벤즈아미드 (20) (22 ㎎, 0.05 mmol)의 용액에 NaOH (20 ㎎, 0.5 mmol) 및 MeI (7 ㎎, 0.05 mmol)의 고체 분말을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여, DCM 제거 후 (Z)-메틸 N'-벤조일-N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)카르밤이미도티오에이트 (21)를 수득하였다. 조 (21)을 더 이상의 정제없이 사용하였다. MS m/z 457.2 (M+1).
히드록실아민 히드로클로라이드 (35 ㎎, 0.5 mmol) 및 EtOH (1 ㎖)를 조 (21) (0.05 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 여과 후, 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A7)을 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00031
실시예 A6
3-(5-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00032
아세톤 (2.0 ㎖) 중의 이소부티릴 클로라이드 (160 ㎎, 1.5 mmol) 및 암모늄 이소티오시아네이트 (114.2 ㎎, 1.5 mmol)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물에, 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (15) (419 ㎎, 1.5 mmol)을 실온에서 첨가하고, 30분간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐카르바모티오일)이소부티라미드 (22)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. MS m/z 409.2 (M+1).
EtOH (2.0 ㎖) 중의 상기 수득한 조 N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐카르바모티오일)이소부티라미드 (22)에, NaOH (180 ㎎, 4.5 mmol) 및 MeI (213 ㎎, 1.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 히드록실아민 히드로클로라이드 (313 ㎎, 4.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분간 가열하였다. HPLC 및 프렙(Prep)-TLC로 정제하여, 3-(5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A6)을 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00033
방법 3
실시예 A7
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(5- 페닐 -1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00034
무수 Na2SO4 (7 g, 50 mmol)의 존재 하의 실온의 무수 DMF (10 ㎖) 중의 벤조산 (0.67 g, 5.5 mmol), HATU (2.09 g, 11 mmol) 및 DIPEA (1.05 ㎖, 6 mmol)의 용액에 (17) (1.69 g, 5 mmol)을 서서히 첨가하였다. LC/MS로 (17)이 완전히 소비된 것을 확인하였다. 추가의 무수 DMF (40 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 고체를 여과해 내고, DMF 대부분을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (150 ㎖), 수성 Na2CO3 (2 M, 10 ㎖), EtOAc (200 ㎖) 및 MeOH (20 ㎖)의 혼합물 사이로 분할하였다. 유기 상을 물로 추가로 세척하였다(2X50 ㎖). 건조 및 EtOAc 제거 후, 고체 잔류물을 ACN (40 ㎖)에 현탁시키고, 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, 등량의 ACN으로 세척하여, (A7)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00035
실시예 A32
3-(5-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페 닐)-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00036
2-히드록시-2-메틸프로판산 (16.1 ㎎, 0.15 mmol), HATU (59 ㎎, 0.15 mmol), 및 DIPEA (0.027 ㎖, 0.15 mmol)를 무수 DMF (3 ㎖) 중에서 1시간 동안 교반한 후, (17) (50 ㎎, 0.14 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속한 후, 이를 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시키고 여과한 후, 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 3-(5-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A32)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00037
실시예 A34
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(5-(1- 메틸시클로프로필 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 ) 페 닐)-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00038
DMF (1 ㎖) 중의 1-메틸시클로프로판카르복실산 (6 ㎎, 0.06 mmol)의 용액에 DIPEA (31 ㎕, 0.18 mmol) 및 HATU (23 ㎎, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, (17) (20 ㎎, 0.06 mmol)을 DMF (0.5 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. LC/MS에 의해 (17)의 완전한 소비가 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반한 후, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 분취용 LC/MS로 정제하여, 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(5-(1-메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A34)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00039
실시예 A35
3-(5-(5-(1-히드록시-2- 메틸프로판 -2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페 닐)-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00040
DMF (5 ㎖) 중의 3-히드록시-2,2-디메틸프로판산 (88 ㎎, 0.7 mmol)의 용액에 DIPEA (0.26 ㎖, 1.5 mmol) 및 HATU (0.21 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, (17) (0.25 g, 0.7 mmol)을 DMF (2 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. LC/MS에 의해 (17)의 완전한 소비가 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반한 후, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 ㎖) 및 5％ 수성 NaHCO3 (20 ㎖)으로 분할하였다. 수성 층을 새로운 EtOAc로 추출하였다(2 x 20 ㎖). 유기층을 수합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태에 이르도록 감량하였다. 조 물질을 용리액으로서 DCM/4％ MeOH를 사용하여 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(5-(5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A35)을 맑은 유리질 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00041
실시예 A51
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(5-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 ) 페 닐)-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00042
6-메틸니코틴산 (0.67 g, 4.89 mmol), HATU (1.86 g, 4.89 mmol), 및 DIPEA (0.85 ㎖, 4.89 mmol)를 무수 DMF (20 ㎖) 중에서 1시간 동안 교반한 후, (17) (1.5 g, 4.44 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속한 후, 이를 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시키고 여과한 후, 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(5-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A51)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00043
실시예 A52
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(5-(피리딘-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일아미노) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00044
무수 Na2SO4 (7 g, 50 mmol)의 존재 하의 실온의 무수 DMF (50 ㎖) 중의 피콜린산 (1.35 g, 11 mmol), HATU (4.18 g, 11 mmol) 및 DIPEA (2.09 ㎖, 12 mmol)의 용액에 (17) (3.37 g, 10 mmol)을 서서히 첨가하였다. LC/MS에 의해 (17)이 완전히 소비된 것을 확인하였다. 추가의 무수 DMF (50 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 고체를 여과해 내고, DMF 대부분을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (200 ㎖), 수성 Na2CO3 (2 M, 20 ㎖), EtOAc (300 ㎖) 및 MeOH (30 ㎖)의 혼합물 사이로 분할하였다. 유기 상을 물로 추가로 세척하였다(2X50 ㎖). 건조 및 EtOAc 제거 후, 잔류물을 DCM/MeOH (30 ㎖/3 ㎖)의 혼합물로 처리하고, DCM으로 세척하여, (A52)를 고체 침전물 (1.4 g)로서 수득하였다. 모액을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 8％ MeOH)로 정제하여, 대부분의 불순물을 제거하였다. 생성물을 함유한 대부분의 분획을 수합하여, 고체 생성물을 수득하고, 이를 ACN (60 ㎖) 중에서 추가로 분쇄하고, ACN으로 수차례 세척하여, 0.9 g의 생성물 (A52)를 수득하였다. 생성물을 일부 함유하지만 불순물을 더 많이 함유한 분획을 수합하여, 조 잔류물을 얻고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 추가 0.3 g의 (A52)를 회수하였다. 상기 3회분의 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A52)의 NMR 및 LC/MS는 모두 동일하였다.
Figure 112010061192318-pct00045
실시예 A54
3-(5-(5-(1,1- 디플루오로에틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00046
무수 Na2SO4 (71 ㎎, 0.5 mmol)의 존재 하의 실온의 무수 DMF (0.5 ㎖) 중의 2,2-디플루오로프로판산 (11 ㎎, 0.1 mmol), HATU (42 ㎎, 0.11 mmol) 및 DIPEA (15 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 (17) (33.7 ㎎, 0.10 mmol)을 서서히 첨가하였다. LC/MS에 의해 (17)이 완전히 소비된 것을 확인하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 고체를 여과해 내고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 3-(5-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A54)을 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00047
실시예 A56
3-(5-(5-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00048
DMF (1 ㎖) 중의 3-히드록시-3-메틸부탄산 (6 ㎎, 0.06 mmol)의 용액에 DIPEA (31 ㎕, 0.18 mmol) 및 HATU (23 ㎎, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, (17) (20 ㎎, 0.06 mmol)을 DMF (0.5 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. LC/MS에 의해 (17)의 완전한 소비가 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반한 후, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 분취용 LC/MS로 정제하여, 3-(5-(5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A56)을 수득하였다. MS m/z 420.4 (M+1).
실시예 A57
3-(5-(5-(1- 히드록시시클로프로필 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00049
DMF (1 ㎖) 중의 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (6 ㎎, 0.06 mmol)의 용액에 DIPEA (31 ㎕, 0.18 mmol) 및 HATU (23 ㎎, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, (17) (20 ㎎, 0.06 mmol)을 DMF (0.5 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. LC/MS에 의해 (17)의 완전한 소비가 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반한 후, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 분취용 LC/MS로 정제하여, 3-(5-(5-(1-히드록시시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A57)을 수득하였다. MS m/z 404.4 (M+1).
실시예 A58
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(5-(1-( 트리플루오로메틸 ) 시클로프로필 )-1,2,4-옥사디아졸-3- 일아미노 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00050
DMF (1 ㎖) 중의 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복실산 (9 ㎎, 0.06 mmol)의 용액에 DIPEA (31 ㎕, 0.18 mmol) 및 HATU (23 ㎎, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, (17) (20 ㎎, 0.06 mmol)을 DMF (0.5 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. LC/MS에 의해 (17)의 완전한 소비가 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반한 후, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 분취용 LC/MS로 정제하여, 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(5-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A58)을 수득하였다. MS m/z 456.6 (M+1).
실시예 A64
3-(5-(5-(1-히드록시-2- 메틸프로필 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00051
DMF (6 ㎖) 중의 2-히드록시-3-메틸부탄산 (70 ㎎, 0.6 mmol)의 용액에 DIPEA (0.125 ㎖, 0.7 mmol) 및 HATU (0.23 g, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, (17) (0.2 g, 0.6 mmol)을 DMF (2 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. LC/MS에 의해 (17)의 완전한 소비가 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반한 후, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 분취용 LC/MS로 정제하여, 조 물질을 수득하고, 이를 용리액으로서 DCM/2％ MeOH를 이용하여 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 3-(5-(5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A64)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00052
실시예 A67
3-(5-(5-(1-히드록시프로판-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00053
2-메틸-3-(트리이소프로필실릴옥시)프로판산 (34 ㎎, 0.12 mmol), HATU (50 ㎎, 0.12 mmol), 및 DIPEA (0.023 ㎖, 0.12 mmol)를 무수 DMF (3 ㎖) 중에서 1시간 동안 교반한 후, (17) (40 ㎎, 0.118 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속한 후, 이를 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, TBAF (1 ㎖, THF 중 1 M)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 여과 후, 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 3-(5-(5-(1-히드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A67)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00054
실시예 A68
3-(5-(5-이소부틸-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6- 나프 티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00055
3-메틸부탄산 (13 ㎎, 0.12 mmol), HATU (50 ㎎, 0.12 mmol), 및 DIPEA (0.023 ㎖, 0.12 mmol)를 무수 DMF (3 ㎖) 중에서 1시간 동안 교반한 후, (17) (40 ㎎, 0.118 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속한 후, 이를 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시키고 여과한 후, 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 3-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A68)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00056
실시예 A69
3-(5-(5-(1-( 히드록시메틸 ) 시클로프로필 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페 닐)-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00057
무수 Na2SO4 (284 ㎎, 2.0 mmol)의 존재 하의 실온의 무수 DMF (2 ㎖) 중의 1-(메톡시카르보닐)시클로프로판카르복실산 (56 ㎎, 0.39 mmol), HATU (180 ㎎, 0.47 mmol) 및 DIPEA (0.082 ㎖, 0.47 mmol)의 용액에 (17) (130 ㎎, 0.39 mmol)을 서서히 첨가하였다. LC/MS에 의해 (17)이 완전히 소비된 것을 확인하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 고체를 여과해 내고, 잔류물을 EtOAc (50 ㎖)에 용해시켰다. 유기층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 DCM 중의 3 내지 5％ MeOH를 이용하여 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 1-(3-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판카르복실레이트 (23)를 수득하였다. MS m/z 446.2 (M+1).
MeOH (10 ㎖) 중의 1-(3-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판카르복실레이트 (23) (100 ㎎, 0.22 mmol)의 용액에, 3회분의 NaBH4 (66.5 ㎎, 1.76 mmol)를 30분 동안 첨가하였다. LC/MS로 반응이 완결된 것을 확인한 후에, 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 3-(5-(5-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A69)을 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00058
실시예 A73
3-(5-(5-(3- 히드록시시클로펜틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00059
3-옥소시클로펜탄카르복실산 (16.6 ㎎, 0.12 mmol), HATU (50 ㎎, 0.12 mmol), 및 DIPEA (0.023 ㎖, 0.12 mmol)를 무수 DMF (3 ㎖) 중에서 1시간 동안 교반한 후, (17) (40 ㎎, 0.118 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속한 후, 이를 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, NaBH4 (20 ㎎)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 여과 후, 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 3-(5-(5-(3-히드록시시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A73)을 고체로서 수득하였다. MS m/z 431.5, 432.6 (M+1).
실시예 A76
(S)-3-(5-(5-(1- 메톡시에틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00060
DMF (4 ㎖) 중의 (S)-2-메톡시프로판산 (40 ㎎, 0.4 mmol)의 용액에 DIPEA (65 ㎕, 0.4 mmol) 및 HATU (0.14 g, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, (17) (0.13 g, 0.4 mmol)을 DMF (1 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. LC/MS에 의해 (17)의 완전한 소비가 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반한 후, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 ㎖) 및 5％ 수성 NaHCO3 (20 ㎖)으로 분할하였다. 수성 층을 새로운 EtOAc로 추출하였다(2 x 20 ㎖). 유기층을 수합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태에 이르도록 감량하였다. 조 물질을 용리액으로서 DCM/2％ MeOH를 이용하여 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (S)-3-(5-(5-(1-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A76)을 맑은 백색 유리질 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00061
실시예 A77
(S)-1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(5-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일 아 미노) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00062
(S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산 (75.7 ㎎, 0.65 mmol), HATU (247 ㎎, 0.65 mmol), 및 DIPEA (0.11 ㎖, 0.65 mmol)를 무수 DMF (6 ㎖) 중에서 1시간 동안 교반한 후, (17) (200 ㎎, 0.59 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속한 후, 이를 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시키고 여과한 후, 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, (S)-1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(5-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A77)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00063
실시예 A92
(R)-3-(5-(5-(1-히드록시-2- 메틸프로필 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00064
DMF (2 ㎖) 중의 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산 (83 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 DIPEA (52 ㎕, 0.3 mmol) 및 HATU (0.11 g, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, (17) (0.10 g, 0.3 mmol)을 DMF (1 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. LC/MS에 의해 (17)의 완전한 소비가 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반한 후, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 ㎖) 및 5％ 수성 NaHCO3 (20 ㎖)으로 분할하였다. 수성 층을 새로운 EtOAc로 추출하였다(2 x 20 ㎖). 유기층을 수합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태에 이르도록 감량하였다. 조 물질을 THF에 용해시키고, TBAF (THF 중 1.0 M 용액 2.7 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태에 이르도록 감량하였다. 조 생성물을 분취용 LC/MS로 정제하여, (R)-3-(5-(5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A92)을 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00065
실시예 A104
7-에틸-3-(5-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페닐 )-1-메틸-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00066
DMF (1 ㎖) 중의 이소부티르산 (8 ㎕, 0.09 mmol)의 용액에 DIPEA (16 ㎕, 0.09 mmol) 및 HATU (33 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, (17a) (30 ㎎, 0.09 mmol)를 DMF (0.5 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. LC/MS에 의해 (17a)의 완전한 소비가 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반한 후, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 분취용 LC/MS로 정제하여, 7-에틸-3-(5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A104)을 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00067
실시예 A105
7-에틸-1- 메틸 -3-(2- 메틸 -5-(5-(피리딘-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일아미노) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00068
DMF (1 ㎖) 중의 피콜린산 (10 ㎎, 0.09 mmol)의 용액에 DIPEA (16 ㎕, 0.09 mmol) 및 HATU (33 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, (17a) (30 ㎎, 0.09 mmol)을 DMF (0.5 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. LC/MS에 의해 (17a)의 완전한 소비가 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반한 후, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 분취용 LC/MS로 정제하여, 7-에틸-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A105)을 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00069
방법 4
실시예 A9
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(5-(티아졸-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일아미노) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00070
THF (1 ㎖) 중의 (17) (0.1 mmol)의 용액에 티아졸-2-카르보닐 클로라이드 (0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 에탄올 (1 ㎖)을 첨가하고, 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 여과 후, 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 3-(5-(5-(티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (A9)을 수득하였다. MS m/z 431.1 (M+1).
방법 5
실시예 A3
3-(5-(5- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00071
DCM 중의 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 (1.18 g, 10.3 mmol), 시클로프로판카르복실산 (1.01 ㎖, 10 mmol), EDC (2.01 g, 10.5 mmol) 및 Et3N (2.8 mmol, 20 mmol)을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 이를 포화 NH4Cl 용액으로 분할하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 시클로프로판카르복실레이트 (24)를 단리하고, 더 이상의 정제없이 사용하였다.
무수 디옥산 (10 ㎖) 중의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 시클로프로판카르복실레이트 (24) (0.62 g, 3.38 mmol) 및 히드록시구아니딘 (17) (1.0 g, 2.96 mmol)을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 여과한 후, 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, (A3)을 고체로서 수득하였다. MS m/z 388.4 (M+1).
방법 6
실시예 B4
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2- 일아미노 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00072
조 (18) (0.08 mmol)을 THF (0.5 ㎖)에 용해시키고, 벤조일히드라지드 (14 ㎎, 0.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여, 조 2-벤조일-N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)히드라진카르복사미드 (25)를 수득하고, THF를 제거한 후 이를 정제하지 않고 사용하였다. MS m/z 442.2 (M+1).
조 (25) (0.08 mmol)를 POCl3 (0.1 ㎖) 중에서 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 표제 화합물 (B4)를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00073
실시예 B5
3-(5-(5-이소부틸-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 일아미노 )-2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6-나 프 티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00074
조 (18) (0.08 mmol)을 THF (0.5 ㎖)에 용해시키고, 3-메틸부탄히드라지드 (12 ㎎, 0.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여, 조 N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)-2-(3-메틸부타노일)히드라진카르복사미드 (26)를 수득하고, THF를 제거한 후 이를 정제하지 않고 사용하였다. MS m/z 422.2 (M+1).
상기 조 N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)-2-(3-메틸부타노일)히드라진카르복사미드 (26) (0.08 mmol)를 POCl3 (0.1 ㎖) 중에서 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 표제 화합물 (B5)을 TFA 염으로서 수득하였다. MS m/z 404.2 (M+1).
방법 7
실시예 C1
3-(5-(5- 시클로펜틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00075
아세톤 (1.0 ㎖) 중의 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (13 ㎎, 0.1 mmol) 및 암모늄 이소티오시아네이트 (7.6 ㎎, 0.1 mmol)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물에, 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (15) (27.5 ㎎, 0.1 mmol)을 실온에서 첨가하고, 30분간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐카르바모티오일)시클로펜탄카르복사미드 (27)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. MS m/z 435.2 (M+1).
EtOH (1.0 ㎖) 중의 상기 수득한 조 N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐카르바모티오일)시클로펜탄카르복사미드 (27)에, 히드라진 (4 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 잔류물을 분취용 LC/MS로 정제하여, (C1)을 수득하였다. MS m/z 415.2 (M+1).
실시예 C6
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(5- 페닐 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일아미노 ) 페닐 )-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00076
EtOH (1 ㎖) 중의 (20) (44 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 히드라진 (16 ㎕, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 조 생성물을 분취용 LC/MS로 정제하여, (C6)을 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00077
방법 8
실시예 D1
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(5- 페닐이속사졸 -3- 일아미노 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00078
DMF (1 ㎖) 중 아세토페논 (24.0 ㎎, 0.2 mmol) 및 NaH (16.0 ㎎, 0.4 mmol, 광유 중 60％)의 용액에 3-(5-이소티오시아네이토-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (19) (64.5 ㎎, 0.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에 반응물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 3-(5-이소티오시아네이토-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (28)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. MS m/z 442.2 (M+1).
EtOH (0.5 ㎖) 중의 3-(5-이소티오시아네이토-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (28) (22 ㎎, 0.05 mmol)의 용액에 고체 NaOH (20 ㎎, 0.5 mmol) 및 MeI (7 ㎎, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여, 3-(5-((Z)-1-(메틸티오)-3-옥소-3-페닐프로프-1-에닐아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (29)을 수득하였다. 상기 반응 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (35 ㎎, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 여과 후, 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 3-(5-(5-페닐이속사졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (D1)을 수득하였다. MS m/z 423.1 (M+1).
방법 9
실시예 D9
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(5-(티아졸-2-일) 이속사졸 -3- 일아미노 ) 페닐 )-1,6- 나프티리 딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00079
DMF (1 ㎖) 중의 1-(티아졸-2-일)에타논 (24.0 ㎎, 0.2 mmol) 및 NaH (16.0 ㎎, 0.4 mmol, 광유 중 60％)의 용액에 3-(5-이소티오시아네이토-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (19) (64.5 ㎎, 0.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, MeI (29 ㎎, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 (Z)-1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(1-(메틸티오)-3-옥소-3-(티아졸-2-일)프로프-1-에닐아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (32)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. MS m/z 463.1 (M+1).
밀봉된 바이알 중 1,4-디옥산 (5 ㎖) 중의 (Z)-1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(1-(메틸티오)-3-옥소-3-(티아졸-2-일)프로프-1-에닐아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (32) (462 ㎎, 1.0 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (293 ㎎, 2.5 mmol) 및 K2CO3 (415 ㎎, 3.0 mmol)의 혼합물을 150℃에서 30시간 동안 가열하였다. 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(5-(티아졸-2-일)이속사졸-3-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (D9)을 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00080
방법 10
실시예 D4
3-(5-(5- 시클로프로필이속사졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6- 나 프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00081
DMF (1 ㎖) 중의 NaH (240 ㎎, 6.0 mmol, 광유 중 60％) 및 1-시클로프로필에타논 (168.2 ㎎, 2.0 mmol)의 혼합물에 디메틸 카르보노트리티오에이트 (304.3 ㎎, 2.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 3시간 후에 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 1-시클로프로필-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온 (30)을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 15％ EtOAc를 이용하여 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112010061192318-pct00082
1,4-디옥산 (2 ㎖) 중의 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (15) (165 ㎎, 0.589 mmol) 및 1-시클로프로필-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온 (30) (111 ㎎, 0.589 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 150℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하여, 조 (Z)-3-(5-(3-시클로프로필-1-(메틸티오)-3-옥소프로프-1-에닐아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (31)을 수득하고, 이를 더 이상의 정제없이 사용하였다. MS m/z 420.1 (M+1).
(Z)-3-(5-(3-시클로프로필-1-(메틸티오)-3-옥소프로프-1-에닐아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (31)의 상기 조 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (174 ㎎, 2.4 mmol) 및 DMF (2 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 30분간 가열하였다. 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 3-(5-(5-시클로프로필이속사졸-3-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (D4)을 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00083
방법 11
실시예 E2
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(3-(피리딘-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일아미노) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00084
DCM (2 ㎖) 중의 (15) (40 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 DIPEA (75 ㎕) 및 트리포스겐 (14 ㎎, 0.05 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 피콜린이미드아미드 (23 ㎎, 014 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 물로 분할하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태에 이르도록 감량하였다. 조 중간체 (33)를 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
MeOH/물 (1:1, 2 ㎖) 중의 (33) (60 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 HCl (0.14 ㎖, 1 M 용액) 및 NaOCl (95 ㎕, 10 내지 13％ 수용액)을 첨가하였다. 반응물을 균질한 상태가 될 때까지 실온에서 교반한 후, Na2CO3 (15 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 가열하여 65℃가 되도록 하였다. 이어서 반응물을 DMF (약 1 ㎖)로 희석시키고, 분취용 LC/MS로 정제하여, 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(3-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (E2)을 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00085
실시예 E3
3-(5-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5- 일아미노 )-2- 메틸페닐 )-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00086
DCM (2 ㎖) 중의 (15) (40 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 DIPEA (75 ㎕) 및 트리포스겐 (14 ㎎, 0.05 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 이소부티리미드아미드 (18 ㎎, 014 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 물로 분할하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태에 이르도록 감량하였다. 조 중간체 (34)를 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
MeOH:물 = 1:1 (2 ㎖) 중의 중간체 (34) (55 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 HCl (0.14 ㎖, 1 M 용액) 및 NaOCl (95 ㎕, 10 내지 13％ 수용액)을 첨가하였다. 반응물을 균질한 상태가 될 때까지 실온에서 교반한 후, Na2CO3 (15 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 가열하여 65℃가 되도록 하였다. 이어서 반응물을 DMF (약 1 ㎖)로 희석시키고, 여과하고, 분취용 LC/MS로 정제하여, 3-(5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일아미노)-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (E3)을 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00087
방법 12
실시예 F1
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(3-(티아졸-2-일) 이속사졸 -5- 일아미노 ) 페닐 )-1,6- 나 프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112010061192318-pct00088
EtOH (2 ㎖) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (42 ㎎, 0.6 mmol) 및 KOH (34 ㎎, 0.6 mmol)의 혼합물에 조 (Z)-1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(1-(메틸티오)-3-옥소-3-(티아졸-2-일)프로프-1-에닐아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (32)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 30분간 가열하였다. 그런 다음, NaOEt (40.8 ㎎, 0.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(3-(티아졸-2-일)이속사졸-5-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (F1)을 수득하였다.
Figure 112010061192318-pct00089
방법 13
실시예 G1
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(3-(티아졸-2-일) 이속사졸 -5- 일아미노 ) 페닐 )-1,6- 나 프티리딘-2(1H)-온 ( G1 )의 합성
Figure 112010061192318-pct00090
3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (15) (30 ㎎, 0.107 mmol), 3-클로로-5-페닐-1,2,4-티아디아졸 (41 ㎎, 0.21 mmol) 및 TsOH (10 ㎎)를 디옥산 (2 ㎖) 중에서 100℃에서 가열하였다. 10시간 후, 상기 용액을 냉각시키고, 여과하였다. 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (G1)을 수득하였다. MS m/z 440.5 (M+1).
방법 14
실시예 H1
1,7-디메틸-3-(2- 메틸 -5-(5- 페닐 -1,3,4- 티아디아졸 -2- 일아미노 ) 페닐 )-1,6- 나 프티리딘-2(1H)-온 ( H1 )의 합성
Figure 112010061192318-pct00091
EtOH (1.0 ㎖) 중의 (19) (50 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에, 벤조히드라지드 (26 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 조 2-벤조일-N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)히드라진카르보티오아미드를 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. MS m/z 458.2 (M+1).
톨루엔 (1 ㎖) 중의 조 2-벤조일-N-(3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)히드라진카르보티오아미드 (35) 및 메탄술폰산 (2방울)의 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 증발시켜 건조되게 하고, 조 잔류물을 분취용 LC/MS로 정제하여, 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (H1)을 수득하였다. MS m/z 440.1 (M+1).
적절한 출발 물질을 사용하여, 상기 실시예 (중간체 및 최종 화합물)에 기재된 절차를 반복하면, 표 1에 나타낸 바 하기 화학식 I의 화합물이 수득된다.
Figure 112010061192318-pct00092
Figure 112010061192318-pct00093
Figure 112010061192318-pct00094
Figure 112010061192318-pct00095
Figure 112010061192318-pct00096
Figure 112010061192318-pct00097
Figure 112010061192318-pct00098
Figure 112010061192318-pct00099
Figure 112010061192318-pct00100
Figure 112010061192318-pct00101
Figure 112010061192318-pct00102
Figure 112010061192318-pct00103
Figure 112010061192318-pct00104
Figure 112010061192318-pct00105
Figure 112010061192318-pct00106
Figure 112010061192318-pct00107
Figure 112010061192318-pct00108
Figure 112010061192318-pct00109
Figure 112010061192318-pct00110
Figure 112010061192318-pct00111
Figure 112010061192318-pct00112
Figure 112010061192318-pct00113
Figure 112010061192318-pct00114
Figure 112010061192318-pct00115
Figure 112010061192318-pct00116
Figure 112010061192318-pct00117
Figure 112010061192318-pct00118
분석법
본 발명의 화합물을, 야생형 Ba/F3 세포 및 Tel c-kit 키나제 및 Tel PDGFR 융합 티로신 키나제로 형질전환된 Ba/F3 세포의 증식을 선택적으로 억제하는 그들의 능력을 측정하기 위하여 분석하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 Mo7e 세포에서 SCF 의존 증식을 선택적으로 억제할 수 있다. 나아가, 상기 화합물을 Abl, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB, Fms, Fyn, KDR, c-Kit, LCK, PDGF-R, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 및 TrkB 키나제를 억제하는 그들의 능력을 측정하기 위하여 분석하였다.
증식 분석 : BaF3 라이브러리 - 브라이트 글로( Bright glo ) 판독 프로토콜
화합물에 대해, 야생형 Ba/F3 세포 및 Tel 융합 티로신 키나제로 형질전환된 Ba/F3 세포의 증식을 억제하는 능력을 시험하였다. 형질전환되지 않은 Ba/F3 세포를 재조합 IL3을 함유하는 배지 중에 유지시켰다. 세포를 384 웰 TC 플레이트에 웰당 50 ㎕ 배지 중의 5,000개 세포로 플레이팅하고, 0.06 nM 내지 10 μM의 시험 화합물을 첨가하였다. 이어서 세포를 37℃, 5％ CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 인큐베이션한 후, 각 웰에 25 ㎕의 브라이트 글로(등록상표) (프로메가(Promega))를 제조업체의 지시사항에 따라 첨가하고, 플레이트를 애널리스트(Analyst) GT (발광 모드, 50000 통합 시간 [RLU])를 이용하여 판독하였다. IC50 값은 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
Mo7e 분석
본원에 기술된 화합물을, c-kit를 내인성 발현하는 Mo7e 세포를 사용하여 96웰 포맷에서 SCF 의존 증식의 억제에 대해 시험하였다. 2배 계단 희석된 시험 화합물 (Cmax = 10 μM)에 대하여, 인간 재조합 SCF로 자극된 Mo7e 세포에 대한 그의 항증식 활성을 평가하였다. 37℃에서 48시간 인큐베이션한 후, 프로메가의 MTT 비색 분석법을 이용하여 세포 생존률을 측정하였다. 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값은 상기 표 1에 표시되어 있다.
c- kit HTRF 프로토콜
키나제 완충액 (20 mM 트리스 (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 0.01％ BSA, 0.1％ Brij35, 1 mM DTT, 5％ 글리세롤, 0.05 mM Na3VO4) 중 c-kit 효소 믹스 25 ng (c-kit: 5 ng/㎕) 및 2 μM 비오틴-EEEPQYEEIPIYLELLP-NH2 펩티드의 2x 농축물의 분취량 (5 ㎕)을 384 프록시플레이트(proxiplate) (팩커드(Packard))의 각 웰에 첨가하였다. 프록시플레이트 마지막 줄의 각 웰에는 c-kit 부재의 c-kit 효소 믹스 5 ㎕ 를 포함시켜 배경 수준을 확인하였다. 본 발명의 화합물을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. 키나제 완충액 (5 ㎕) 중 2x ATP (40 μM)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 검출 믹스 (50％ KF, 40％ 키나제 완충액, 10％ EDTA, 1:100 희석된 Mab PT66-K (cat# 61T66KLB) 및 1:100 희석된 스트렙타비딘(Streptavidin)-XL (cat# 611SAXLB)) (10 ㎕)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1 내지 2시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 이후, HTRF 신호를 검출기 상에서 판독하였다.
인간 TG / HA - VSMC 증식 분석
인간 TG/HA-VSMC 세포 (ATCC)를 1％ FBS 및 30 ng/mL 재조합 인간 PDGF-BB가 보충된 DMEM에 60,000개 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포를 384 웰 플레이트 내로 웰당 50 ㎕씩 분취하고, 가습된 인큐베이터에서 5％ 이산화탄소의 존재 하에서 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 각 웰에 DMSO에 희석시킨 시험 화합물 0.5 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 상기 인큐베이터에 다시 넣고 추가 68시간 동안 두었다. 각 웰에 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) (프로메가) 25 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 벤치 상에서 15분간 인큐베이션하였다. 그런 다음 CLIPR CCD 카메라 (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))를 이용하여 발광을 판독하였다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 가치있는 약리학적 특성을 나타내었다. 본 발명의 화합물은 c-kit 및 PDGFR에 대해 1x10-5 내지 1x 10-10 M, 바람직하게는 500 nM 미만, 더욱 바람직하게는 250 nM 미만 및 100 nM 미만의 IC50을 나타내었다. 본 발명의 화합물 중 일부는, 예를 들어, 하기 표에 나타난 바와 같이, PDGFR에 비해 c-kit에 대해 더 큰 선택성을 나타내었다.
Figure 112010061192318-pct00119
Figure 112010061192318-pct00120
래트 A10 증식 분석
래트 A10 세포 (ATCC)를 1％ FBS 및 10 ng/mL 재조합 래트 PDGF-BB가 보충된 DMEM에 20,000개 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포를 384 웰 플레이트 내로 웰당 50 ㎕씩 분취하고, 가습된 인큐베이터에서 5％ 이산화탄소의 존재 하에서 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 각 웰에 DMSO에 희석시킨 시험 화합물 0.5 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 상기 인큐베이터에 다시 넣고 추가 68시간 동안 두었다. 각 웰에 셀타이터-글로 (프로메가) 25 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 벤치 상에서 15분간 인큐베이션하였다. 그런 다음 CLIPR CCD 카메라 (몰레큘러 디바이시즈)를 이용하여 발광을 판독하였다.
PDGFR α/β 랜스 ( Lance ) 분석 프로토콜
PDGFRβ 펩티드 및 ATP 믹스의 2x 농축물 (분석 완충액 (20 mM 헤페스(Hepes), 54 mM MgCl2, 0.01％ BSA, 0.05％ 트윈-20, 1 mM DTT, 10％ 글리세롤, 50 μM Na3VO4) 중 4 μM 비오틴-βA-βA-βA-AEEEEYVFIEAKKK 펩티드 및 20 μM ATP)의 분취량 (2.5 ㎕)을 384 프록시플레이트 (팩커드)의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 원심분리하고, 본 발명의 화합물 (50 nL)을 핀툴 디스펜서(pintool dispenser)를 통해 각 웰에 첨가하였다. 각 웰에 효소 믹스의 2x 농축물 (분석 완충액 중 4.5 ng/㎕의 PDGFRα (cat# PV4117) 또는 1.5 ng/㎕의 PDGFRβ (cat# PV3591))을 첨가하거나 또는 PDGFRα/β 효소 부재의 분석 완충액 단독을 첨가하였다(2.5 ㎕). 플레이트를 실온에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 검출 믹스 (5 ㎕; 50％ 1 M KF, 40％ 키나제 완충액, 10％ EDTA, 1:100 희석된 Mab PT66-K (cat# 61T66KLB) 및 1:100 희석된 스트렙타비딘-XL (cat# 611SAXLB))를 각 웰에 첨가하고, 프록시플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, HTRF 신호를 검출기 상에서 판독하였다.
Ba /F3 FL FLT3 증식 분석
사용된 쥣과 세포주는, 전장 FLT3 구조물을 과발현하는 Ba/F3 쥣과의 전구-B 세포주이다. 이들 세포에 쥣과의 재조합 IL3을 첨가하여, 페니실린 50 ㎍/㎖, 스트렙토마이신 50 ㎍/㎖ 및 L-글루타민 200 mM이 보충된 RPMI 1640/10％ 소 태아 혈청 (RPMI/FBS)에서 유지하였다. 16시간 동안 Ba/F3 전장 FLT3 세포의 IL3 기아 (starvation) 배양을 수행한 후, 세포를 384 웰 TC 플레이트에 웰당 25 ㎕ 배지 중 5,000개 세포로 플레이팅하고, 0.06 nM 내지 10 μM의 시험 화합물을 첨가하였다. 화합물 첨가 후, 세포독성 제어를 위한 FLT3 리간드 또는 IL3을 웰당 25 ㎕ 배지에 적절한 농도로 첨가하였다. 이후, 세포를 37℃ 및 5％ CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 인큐베이션 후, 브라이트 글로(등록상표) (프로메가) 25 ㎕를 제조업체의 지시사항에 따라 각 웰에 첨가하고, 애널리스트 GT (발광 모드, 50000 통합 시간 [RLU])를 이용하여 플레이트를 판독하였다.
세포성 BCR - Abl 의존 증식의 억제 ( 고처리량 방법)
사용된 쥣과 세포주는 BCR-Abl cDNA로 형질전환된 32D 조혈 선조 세포주이다 (32D-p210). 이 세포를 페니실린 50 ㎍/㎖, 스트렙토마이신 50 ㎍/㎖ 및 L-글루타민 200 mM가 보충된 RPMI/10％ 송아지 태아 혈청 (RPMI/FCS)에서 유지하였다. 형질전환되지 않은 32D 세포는 IL3의 공급원으로서 15％의 WEHI 조건화 배지를 첨가하여 유사하게 유지하였다.
50 ㎕의 32D 또는 32D-p210 세포 현탁액을 그라이너(Greiner) 384 웰 마이크로플레이트 (블랙)에 웰당 5000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 각 웰에 50 nL의 시험 화합물 (DMSO 스탁 용액 중 1 mM)을 첨가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함됨). 세포를 72시간 동안 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션시켰다. 각 웰에 10 ㎕의 60％ 알라마르 블루(Alamar Blue) 용액 (텍 다이아그노스틱스(Tek diagnostics))을 첨가하고, 세포를 추가로 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 형광 강도 (여기 파장 530 ㎚, 방출 파장 580 ㎚)를 액퀘스트(Acquest)TM 시스템 (몰레큘러 디바이시즈)을 이용하여 정량하였다.
세포성 BCR - Abl 의존 증식의 억제
32D-p210 세포를 96웰 TC 플레이트에 웰당 15,000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 시험 화합물 (Cmax는 40 μM)의 2배 계단 희석액 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함됨). 세포를 37℃, 5％ CO2에서 48시간 동안 인큐베이션시킨 후, MTT (프로메가) 15 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 세포를 추가 5시간 동안 인큐베이션시켰다. 570 ㎚에서의 광학 밀도를 분광광도계로 정량하고, 용량 반응 곡선으로부터 IC50 값을 결정하였다.
세포 주기 분포에 대한 효과
32D 및 32D-p210 세포를 6 웰 TC 플레이트에, 배지 5 ㎖ 중 웰당 2.5×106개 세포로 플레이팅하고, 1 또는 10 μM의 시험 화합물을 첨가하였다(STI571은 대조군으로서 포함됨). 이어서, 세포를 37℃, 5％ CO2에서 24 또는 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포 현탁액 2 ㎖를 PBS로 세척하고, 70％ EtOH 중에서 1시간 동안 고정시키고, PBS/EDTA/RNase A로 30분간 처리하였다. 요오드화프로피듐 (Cf = 10 ㎍/㎖)을 첨가하고, 형광 강도를 팩스칼리버(FACScalibur)TM 시스템 (비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences)) 상에서 유세포 분석법으로 정량하였다. 본 발명의 시험 화합물은 32D-p210 세포에 대한 아팝토시스성 효과를 나타내는 것이 입증되었지만, 32D 모세포에서는 아팝토시스를 유도하지 않았다.
세포성 BCR - Abl 자가인산화에 대한 효과
BCR-Abl 자가인산화를 c-abl 특이적 포획 항체 및 항포스포티로신 항체를 사용하는 포획 엘리자(ELISA)로 정량하였다. 32D-p210 세포를 96웰 TC 플레이트에 웰당 배지 50 ㎕ 중 2×105개 세포로 플레이팅하였다. 각 웰에 시험 화합물 (Cmax는 10 μM)의 2배 계단 희석액 50 ㎕를 첨가하였다(STI571은 양성 대조군으로서 포함됨). 세포를 37℃, 5％ CO2에서 90분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 세포를 얼음에서 1시간 동안 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 용해 완충액 (50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA 및 1％ NP-40) 150 ㎕로 처리하였다. 세포 용해물 50 ㎕를, 항-abl 특이적 항체로 사전에 코팅시키고 차단시킨 96웰 옵티플레이트(optiplate)에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 4시간 동안 인큐베이션시켰다. TBS-트윈 20 완충액으로 세척한 후, 알칼리-포스파타제가 접합된 항-포스포티로신 항체 50 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 추가로 4℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. TBS-트윈 20 완충액으로 세척한 후, 발광성 기질 90 ㎕를 첨가하고, 액퀘스트TM 시스템 (몰레큘러 디바이시즈)을 이용하여 발광을 정량하였다. BCR-Abl 발현 세포의 증식을 억제하는 본 발명의 시험 화합물은 세포성 BCR-Abl 자가인산화를 용량-의존적 방식으로 억제하였다.
Bcr - abl 의 돌연변이 형태를 발현하는 세포의 증식에 대한 효과
본 발명의 화합물을 야생형 BCR-Abl, 또는 STI571에 대해 내성이 부여되거나 민감성이 감소된 돌연변이 형태의 BCR-Abl (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T)을 발현하는 Ba/F3 세포에 대한 그들의 항증식성 효과에 대해 시험하였다. 돌연변이-BCR-Abl 발현 세포 및 형질전환되지 않은 세포에 대한 상기 화합물의 항증식성 효과를 (IL3 결핍 배지 중에서) 상기 기재된 바와 같이 10, 3.3, 1.1 및 0.37 μM에서 시험하였다. 형질전환되지 않은 세포에 대해 독성이 없는 화합물의 IC50 값은 상기 기재된 바와 같이 수득한 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
FGFR3 (효소 분석)
정제된 FGFR3 (업스테이트(Upstate))를 이용한 키나제 활성 분석을, 키나제 완충액 (30 mM Tris-HCl (pH 7.5), 15 mM MgCl2, 4.5 mM MnCl2, 15 μM Na3VO4 및 50 ㎍/㎖ BSA) 중의 효소 0.25 ㎍/㎖ 및 기질 (5 ㎍/㎖ 비오틴-폴리-EY(Glu, Tyr) (시아이에스-유에스, 인코퍼레이티드(CIS-US, Inc.)) 및 3 μM ATP)을 함유하는 최종 부피 10 ㎕에서 수행하였다. 하기 2종의 용액을 제조하였다. 키나제 완충액 중 FGFR3 효소를 함유하는 제1 용액 5 ㎕를 먼저 384-포맷 프록시플레이트(등록상표) (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))에 분배한 후, DMSO에 용해시킨 화합물 50 nL를 첨가하였다. 이어서 키나제 완충액 중 기질 (폴리-EY) 및 ATP를 함유하는 제2 용액 5 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 30 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.5 M KF, 50 mM ETDA, 0.2 ㎎/㎖ BSA, 15 ㎍/㎖ 스트렙타비딘-XL665 (시아이에스-유에스, 인코퍼레이티드) 및 150 ng/㎖ 크립테이트 접합 항-포스포티로신 항체 (시아이에스-유에스, 인코퍼레이티드)를 함유하는 HTRF 검출 혼합물 10 ㎕를 첨가하여 중지시켰다. 실온에서 1시간 인큐베이션하여 스트렙타비딘-비오틴을 상호작용시킨 후, 애널리스트 GT (몰리큘러 디바이시즈 코퍼레이션(Molecular Devices Corp.)) 상에서 시간 분해 형광 신호를 판독하였다. 12가지 농도 (50 μM에서 0.28 nM까지의 1:3 희석)에서 각 화합물의 억제 백분율의 선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 계산하였다. 상기 분석에서, 본 발명의 화합물의 IC50 값은 10 nM 내지 2 μM의 범위였다.
FGFR3 (세포 분석)
본 발명의 화합물을, FGFR3 세포 키나제 활성에 의존적인, 형질전환된 Ba/F3-TEL-FGFR3 세포 증식을 억제하는 그들의 능력에 대해 시험하였다. Ba/F3-TEL-FGFR3을, 배양 배지로서 10％ 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640을 사용하여, 1 ㎖ 당 800,000개 이하의 세포로 현탁 배양하였다. 세포를 384-웰 포맷 플레이트에 웰당 50 ㎕ 배양 배지 중 5000개 세포로 분배하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해 및 희석시켰다. 12가지 1:3 연속 희석물을 DMSO 중에서 제조하여, 전형적으로 10 mM 내지 0.05 μM 범위의 농도 구배를 생성하였다. 세포에 희석 화합물 50 nL를 첨가하고, 세포 배양 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 증식하는 세포에 의해 생성되는 환원 환경을 모니터링하는데 사용될 수 있는 알라마르블루(등록상표) (트렉 다이아그노스틱 시스템즈(TREK Diagnostic Systems))를 세포에 최종 농도 10％로 첨가하였다. 37℃ 세포 배양 인큐베이터에서 추가로 4시간 인큐베이션 후, 환원된 알라마르블루(등록상표) (여기 파장 530 ㎚, 방출 파장 580 ㎚)로부터의 형광 신호를 애널리스트 GT (몰리큘러 디바이시즈 코퍼레이션)로 정량하였다. 12가지 농도에서 각 화합물의 억제 백분율의 선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 계산하였다.
b- Raf - 효소 분석
본 발명의 화합물을 b-Raf의 활성을 억제하는 그들의 능력에 대해 시험하였다. 상기 분석은 벽이 검고 바닥이 투명한 384-웰 맥시소르프(MaxiSorp) 플레이트 (눈크(NUNC))에서 수행하였다. 기질인 IκBα를 DPBS에 희석시키고(1:750), 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하고, 엠블라(EMBLA) 플레이트 세척기를 이용하여 TBST (25 mM 트리스 (pH 8.0), 150 mM NaCl 및 0.05％ 트윈-20)로 3회 세척하였다. 플레이트를 수퍼블록(Superblock) (15 ㎕/웰)으로 3시간 동안 실온에서 블로킹시키고, TBST로 3회 세척하고, 두드려서 건조시켰다. 20 μM ATP를 함유하는 분석 완충액 (10 ㎕)에 이어 100 nL 또는 500 nL의 화합물을 각 웰에 첨가하였다. b-Raf를 분석 완충액에 희석시키고(1 ㎕를 25 ㎕에), 희석된 b-Raf 10 ㎕를 각 웰에 첨가하였다 (0.4 ㎍/웰). 플레이트를 실온에서 2.5시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 TBST로 6회 세척하여 키나제 반응을 중지시켰다. 포스프-IκBα (Ser32/36) 항체를 수퍼블록에 희석시키고(1:10,000), 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하고, TBST로 6회 세척하였다. AP-접합 염소-항-마우스 IgG를 수퍼블록에 희석시키고(1:1,500), 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, TBST로 6회 세척하였다. 형광 아토포스(Attophos) AP 기질 (프로메가) 15 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 15분 동안 인큐베이션시켰다. 형광 강도 프로그램(Fluorescence Intensity Program)을 이용하여 액퀘스트 또는 애널리스트 GT로 플레이트를 판독하였다 (여기 파장 455 ㎚, 방출 파장 580 ㎚).
b- Raf - 세포 분석
본 발명의 화합물을 MEK의 인산화를 억제하는 그들의 능력에 대해 A375 세포에서 시험하였다. A375 세포주 (ATCC)는 인간 흑색종 환자로부터 유래한 것이고, B-Raf 유전자 상에 V599E 돌연변이를 갖는다. 인산화된 MEK의 수준이 B-Raf의 돌연변이로 인하여 증가되어 있다. 서브-컨플루언트 내지 컨플루언트 상태의 A375 세포를 무혈청 배지 중 37℃에서 2시간 동안 상기 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 저온의 PBS로 1회 세척하고, 1％ 트리톤(Triton) X100을 함유하는 용해 완충액으로 용해시켰다. 원심분리 후, 상청액을 SDS-PAGE에 적용한 후, 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 이어서, 항-포스포-MEK 항체 (ser217/221) (셀 시그널링(Cell Signaling))를 사용하여 상기 막에 대해 웨스턴 블라팅을 수행하였다. 인산화된 MEK의 양은 니트로셀룰로스 막에서의 포스포-MEK 밴드의 밀도로 모니터링하였다.
업스테이트 키나제프로파일러 ( KinaseProfiler ) TM - 방사성-효소 필터 결합 분석
본 발명의 화합물을 키나제 집단의 개별 구성원을 억제하는 그들의 능력에 대해 평가하였다. 이러한 전반적인 프로토콜에 따라, 최종 농도 10 μM에서 화합물을 이중으로 시험하였다. 키나제 완충액 (2.5 ㎕, 10x - 필요한 경우 MnCl2 함유), 활성 키나제 (0.001 내지 0.01 유닛; 2.5 ㎕), 키나제 완충액 중의 특이적 또는 폴리(Glu4-Tyr) 펩티드 (5 내지 500 μM 또는 0.01 ㎎/㎖) 및 키나제 완충액 (50 μM; 5 ㎕)을 얼음 상의 에펜도르프 내에서 혼합하였다. Mg/ATP 믹스 (10 ㎕; 67.5 (또는 33.75) mM MgCl2, 450 (또는 225) μM ATP 및 1 μCi/㎕[γ-32P]-ATP (3000 Ci/m㏖))를 첨가하고, 반응물을 약 30℃에서 약 10분간 인큐베이션하였다. 2 ㎝ × 2 ㎝의 P81 (포스포셀룰로스, (+)로 하전된 펩티드 기질용) 또는 와트만 1호(Whatman No.1) (폴리(Glu4-Tyr) 펩티드 기질용) 페이퍼 스퀘어 위에 반응 혼합물을 점적하였다(20 ㎕). 분석용 스퀘어를 0.75％ 인산으로 각각 5분씩 4회 세척하고, 아세톤으로 5분간 1회 세척하였다. 분석용 스퀘어를 섬광 바이알로 옮기고, 섬광 칵테일 5 ㎖를 첨가하고, 펩티드 기질에 대한 32P 혼입 (cpm)을 베크만(Beckman) 섬광 계수기로 정량하였다. 각 반응에 대해 억제 백분율을 계산하였다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 본 출원에 기재된 시험관내 시험에 의해 나타난 바와 같이, 가치있는 약리학적 특성을 나타내었다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태가 단지 설명 목적을 위한 것이고, 이러한 측면에서 다양한 변형 및 변경이 당업자들에게 시사될 것이며, 상기 변형 및 변경이 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함된 것임을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 (I)>
    Figure 112012061204820-pct00126

    [식 중,
    R1은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 R1의 C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 할로, 히드록시, =N(OH), C1-4알콕시 및 페녹시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환되고, 상기 R1의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알킬, 히드록시-치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알콕시, -X1NR3aR3b, -X1C(O)R3a, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 여기서, X1은 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
    A는 =N-, -NR4-, -O- 및 -S(O)0-로부터 선택되는 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 불포화 5원 고리이고, 여기서, R4는 수소로부터 선택된다].
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 (Ia)>
    Figure 112012061204820-pct00127

    [식 중,
    R1은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 R1의 C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 할로, 히드록시, =N(OH), C1-4알콕시 및 페녹시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 R1의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알킬, 히드록시-치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알콕시, -X1NR3aR3b, -X1C(O)R3a, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 여기서, X1은 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
    Y1은 O, S 및 NR4로부터 선택되고, 여기서 R4는 수소이고;
    Y2는 N 및 CR4로부터 선택되고, 여기서 R4는 수소이다].
  3. 제2항에 있어서, R1이 에틸, t-부틸, t-부틸-메틸, 이소부틸, 프로필, 이소프로필, 네오펜틸, sec-부틸, 펜탄-3-일, 2-히드록시프로판-2-일, 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일, 1-히드록시-프로판-2-일, 1-히드록시-2-메틸프로필, 1,1-디플루오로에틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시프로필, 에톡시-메틸, 1-메톡시에틸, 1-페녹시에틸, 1-(히드록시이미노)에틸, 피리디닐, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1H-인돌-2-일, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 상기 피리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 3-옥소시클로부틸, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1H-인돌-2-일, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 치환되지 않거나 또는 클로로, 플루오로, 브로모, 히드록시, 히드록시-메틸, 피리디닐, 시아노, 메틸, 메톡시, 아미노-메틸, 메틸-카르보닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-(5-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아미노)페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온; 3-(5-{[5-(6-클로로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,5-디메틸푸란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,2-디메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[(2S)-부탄-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(부탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(펜탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-히드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(옥산-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(1-메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 4-(3-{[3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴; 2-(3-{[3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴; 3-(5-{[5-(3-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(3-{[3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(6-히드록시피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[4-(히드록시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(6-클로로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(5-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-히드록시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(1-히드록시시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(옥산-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 4-(3-{[3-(1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴; 3-(5-{[5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(옥세탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(1-히드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(피라진-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(5-메틸피라진-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3-히드록시시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(에톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[(2R)-옥솔란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[(1S)-1-메톡시에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[(2S)-옥솔란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(옥솔란-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(3-메틸피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3-히드록시시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3-히드록시-3-메틸시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(옥산-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노]페닐}-6-옥시도-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-6-이움; 3-(5-{[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[4-(아미노메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[(1R)-1-히드록시-2-메틸프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-[5-({5-[(1S)-1-히드록시-2-메틸프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2-아세틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-아세틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(1-페녹시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[(2R)-2-메틸옥솔란-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[(2R)-옥산-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-[2-메틸-5-({5-[(2S)-옥산-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}아미노)페닐]-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3-히드록시-3-메틸시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(5-메틸피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(5-메톡시피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 7-에틸-1-메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 7-에틸-1-메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 및 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 (Ib)>
    Figure 112012061204820-pct00128

    [식 중,
    R1은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 R1의 C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 할로, 히드록시, C1-4알콕시 및 페녹시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환되고, 상기 R1의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알킬, 히드록시-치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알콕시, -X1NR3aR3b, -X1C(O)R3a, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 여기서, X1은 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
    Y3은 O, S 및 NR4로부터 선택되고, 여기서 R4는 수소이다].
  6. 제5항에 있어서, R1이 에틸, t-부틸, t-부틸-메틸, 이소부틸, 프로필, 이소프로필, 네오펜틸, sec-부틸, 펜탄-3-일, 2-히드록시프로판-2-일, 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일, 1-히드록시-프로판-2-일, 1-히드록시-2-메틸프로필, 1,1-디플루오로에틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시프로필, 에톡시-메틸, 1-메톡시에틸, 1-페녹시에틸, 1-(히드록시이미노)에틸, 피리디닐, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1H-인돌-2-일, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 상기 피리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 3-옥소시클로부틸, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1H-인돌-2-일, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 치환되지 않거나 또는 클로로, 플루오로, 브로모, 히드록시, 히드록시-메틸, 피리디닐, 시아노, 메틸, 메톡시, 아미노-메틸, 메틸-카르보닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(4-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로헥실-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로펜틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(4-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로헥실-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(4-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(2,2-디메틸프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-(5-{[5-(3-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}-2-메틸페닐)-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 3-{5-[(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 및 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 (Ic)>
    Figure 112012061204820-pct00129

    [식 중,
    R1은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 R1의 C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 할로, 히드록시, C1-4알콕시 및 페녹시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 R1의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알킬, 히드록시-치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알콕시, -X1NR3aR3b, -X1C(O)R3a, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 여기서, X1은 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
    Y4는 CR4 및 NR4로부터 선택되고, 여기서 R4는 수소이다].
  9. 제8항에 있어서, R1이 에틸, t-부틸, t-부틸-메틸, 이소부틸, 프로필, 이소프로필, 네오펜틸, sec-부틸, 펜탄-3-일, 2-히드록시프로판-2-일, 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일, 1-히드록시-프로판-2-일, 1-히드록시-2-메틸프로필, 1,1-디플루오로에틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시프로필, 에톡시-메틸, 1-메톡시에틸, 1-페녹시에틸, 1-(히드록시이미노)에틸, 피리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 3-옥소시클로부틸, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1H-인돌-2-일, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 상기 피리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 3-옥소시클로부틸, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1H-인돌-2-일, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 치환되지 않거나 또는 클로로, 플루오로, 브로모, 히드록시, 히드록시-메틸, 피리디닐, 시아노, 메틸, 메톡시, 아미노-메틸, 메틸-카르보닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 1,7-디메틸-3-{2-메틸-5-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노]페닐}-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[3-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 및 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[3-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 1,7-디메틸-3-(2-메틸-5-{[5-(3-옥소시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아미노}페닐)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온으로부터 선택되는 화합물.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
CA2779574C (en) 2009-11-05 2018-12-18 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novel kinase modulators
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
KR101821226B1 (ko) * 2011-03-01 2018-01-23 엔파마콘, 엘엘씨 Ｎ-(４-메톡시페닐)-１-페닐-1ｈ-피라졸-３-아민 및 관련 화합물의 사용
MX365160B (es) 2011-05-04 2019-05-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas.
WO2013043580A2 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Gencia Corporation Modified creatine compounds
BR112014014740B1 (pt) 2011-12-22 2021-08-24 Alios Biopharma, Inc Compostos de nucleosídeos, nucleotídeos e análogos destes, seu uso e composição farmacêutica
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SG11201407336PA (en) 2012-05-25 2015-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
MX2014015024A (es) * 2012-06-07 2015-07-06 Deciphera Pharmaceuticals Llc Dihidronaftiridinas y compuestos relacionados útiles como inhibidores de cinasas para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
ES2647416T3 (es) 2012-07-04 2017-12-21 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Inhibidores de PI3K delta selectivos
KR102532198B1 (ko) 2012-12-21 2023-05-11 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
AU2014316682B2 (en) 2013-09-06 2018-11-22 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
CN104458674A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选血管内皮生长因子1激酶抑制剂高通量筛选方法
CN104458675A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选干细胞因子受体激酶抑制剂高通量筛选方法
CN105829333A (zh) 2013-10-11 2016-08-03 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
CA2979161A1 (en) * 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
PL3267984T3 (pl) 2015-03-10 2022-05-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Związki 1,2,4-oksadiazolu i tiadiazolu jako immunomodulatory
EP3402792B1 (en) * 2016-01-11 2021-08-25 Merck Patent GmbH Quinolin-2-one derivatives
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
AU2018348350A1 (en) 2017-10-11 2020-04-02 Aurigene Oncology Limited Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
CN111372584A (zh) 2017-11-03 2020-07-03 奥瑞基尼探索技术有限公司 Tim-3和pd-1途径的双重抑制剂
CN111386128A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的联合疗法
WO2019164996A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Southern Research Institute 2-aminoaryl-5-aryloxazole analogs for the treatment of neurodegenerative diseases
US11718593B2 (en) 2018-05-17 2023-08-08 Southern Research Institute 2,5-aryl-thiazole analogs for the treatment of neurodegenerative diseases
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CA3138300A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
AU2020329956B2 (en) 2019-08-12 2023-11-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
AU2020371727A1 (en) 2019-10-24 2022-05-26 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
KR20220123057A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 비정질 키나아제 억제제 제형 및 이의 사용 방법
CN115243681A (zh) 2019-12-30 2022-10-25 德西费拉制药有限责任公司 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022060996A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
US11377431B2 (en) 2020-10-12 2022-07-05 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
EP4326256A1 (en) 2021-04-23 2024-02-28 Kinnate Biopharma Inc. Treatment of cancer with a raf inhibitor
CN113662938B (zh) * 2021-09-26 2022-08-16 广西科技大学 一种胺类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用
TW202342055A (zh) 2022-02-03 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Raf激酶抑制劑
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007136465A2 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW486479B (en) * 1997-07-15 2002-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives
NZ502704A (en) 1997-08-20 2002-06-28 Warner Lambert Co Naphthyridinones and pharmaceuticals thereof and their use in inhibiting cellular proliferation and protein tyrosine kinase or cell cycle kinase enzymatic activity
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
US7196090B2 (en) * 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
US7449582B2 (en) * 2003-10-08 2008-11-11 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
GT200500321A (es) * 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
JP2008525502A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 抗炎症薬
EP2942349A1 (en) * 2004-12-23 2015-11-11 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Enzyme modulators and treatments
KR20080033526A (ko) * 2005-08-09 2008-04-16 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
NZ566862A (en) 2005-09-27 2010-12-24 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of C-kit receptors
US8188113B2 (en) * 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7897762B2 (en) * 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
BRPI0718162A2 (pt) * 2006-10-20 2013-11-26 Irm Llc Composição e métodos para modulara os receptores c-kit e pdgfr
WO2008137605A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Irm Llc Pyrimidine derivatives and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
WO2008137794A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007136465A2 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors

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Publication number Publication date
PE20091492A1 (es) 2009-10-22
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US8278452B2 (en) 2012-10-02
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ATE551342T1 (de) 2012-04-15
WO2009105712A1 (en) 2009-08-27
ES2383331T3 (es) 2012-06-20
CN102083828A (zh) 2011-06-01

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