KR20140034898A - 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체 - Google Patents

헤테로시클릭 술폰아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20140034898A
KR20140034898A KR1020147000283A KR20147000283A KR20140034898A KR 20140034898 A KR20140034898 A KR 20140034898A KR 1020147000283 A KR1020147000283 A KR 1020147000283A KR 20147000283 A KR20147000283 A KR 20147000283A KR 20140034898 A KR20140034898 A KR 20140034898A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compounds
fluoro
compound
difluoro
iodophenyl
Prior art date
Application number
KR1020147000283A
Other languages
English (en)
Inventor
라물루 포두투리
찬 왕
시앙린 자오
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20140034898A publication Critical patent/KR20140034898A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

본 발명은 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 화합물은 MEK의 억제제로 입증되었고, 따라서 암 및 염증과 같은 과다증식성 질환의 치료에 유용할 수 있다.

Description

헤테로시클릭 술폰아미드 유도체 {HETEROCYCLIC SULFONAMIDE DERIVATIVES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2011년 6월 9일에 인도에서 출원된 특허 출원 1634/DEL/11을 우선권 주장한다. 상기 출원의 모든 개시내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 헤테로시클릭 술폰아미드 화합물 및 그의 제약 조성물, 특히 MEK의 키나제 활성의 특이적 억제제인 헤테로시클릭 술폰아미드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 및 염증과 같은 과다증식성 질환의 관리에서의 상기 화합물 및 그의 조성물의 용도에 관한 것이다.
암 및 염증과 같은 과다증식성 질환은 과학 커뮤니티로부터 많은 관심을 받고 있으며, 과다증식성 질환의 치료에 대한 치료 이익을 제공하는 화합물을 발견하기 위한 강한 열망이 존재한다. 이와 관련하여, 상기 질환을 증식시키는 역할을 하는 특이적 메카니즘을 확인하고 표적화하기 위한 노력이 행해져 왔다.
세포 증식 및 분화에 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제 캐스케이드의 과다활성화는 흥미로운 하나의 표적이다. 이러한 경로는 성장 인자가 그의 수용체 티로신 키나제에 결합할 때 활성화될 수 있다. 이러한 상호작용은 RAS의 RAF와의 회합을 촉진하고, MEK (MAP 키나제)를 통한 ERK로의 인산화 캐스케이드를 개시한다. 이러한 경로의 억제는 과다증식성 질환의 치료에 유익한 것으로 공지되어 있다. MEK 인산화에 대해 공지된 유일한 기질이 MAP 키나제인 ERK1 및 ERK2이기 때문에, MEK는 매력적인 치료 표적이다. MEK/ERK의 구성적 활성화가 췌장, 결장, 폐, 신장 및 난소 원발성 종양 샘플에서 발견된 바 있다.
MEK의 인산화는 ERK에 대한 그의 친화도 및 그의 촉매 활성을 증가시키는 것으로 보이며, 뿐만 아니라 ATP에 대해 친화성이다. 본 발명은 ATP 결합의 조절에 의해 MEK 활성을 억제하고, 경쟁적, 및/또는 알로스테릭 및/또는 비경쟁적 메카니즘에 의해 MEK의 ERK와의 회합을 억제하는 화합물을 기재한다.
따라서 MEK의 활성화는 많은 질환 모델에서 증명되었고, 이에 따라 MEK의 억제가 다양한 질환, 예컨대 통증 (예를 들어, 문헌 [J. Neurosci. 22:478, 2002; Acta Pharmacol Sin. 26:789 2005; Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005; 및 Mol. Pain. 2:2, 2006]에 기재된 통증 모델에서의 효능의 증거 참조); 졸중 (예를 들어, 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003; 및 Brain Res. 996:55, 2004]에 기재된 MEK의 억제에 의한 허혈성 뇌 손상에 대한 졸중 모델의 유의한 신경보호에서의 효능의 증거 참조); 당뇨병 (예를 들어, 문헌 [Am. J. Physiol. Renal.286, F120 2004]에 기재된 당뇨병성 합병증에서의 증거 참조); 염증 (예를 들어, 문헌 [Biochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000]에 기재된 염증 모델에서의 효능의 증거 참조); 및 관절염 (예를 들어, 문헌 [J. Clin. Invest. 116:163. 2006]에 기재된 실험적 골관절염 및 관절염에서의 효능의 증거 참조)에서 잠재적 치료 이익을 가질 수 있음을 시사하였다.
MEK의 억제가 여러 연구에서 잠재적 치료 이익을 갖는 것으로 나타났지만, 상업적 적용을 갖는 화합물을 발견하기 위한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 하기 화합물 (S)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 및 (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드를 제공한다.
Figure pct00001
본 발명의 이들 화합물은 키랄 중심을 갖는 이성질체 배위로서 존재한다. 이성질체 형태 둘 다는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 각각의 화합물은 단일 이성질체로서 제조되고/거나 당업자들에게 공지된 기술에 의해 단일 이성질체로 분리될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 그의 단일 이성질체 또는 이성질체 형태로 사용될 수 있다. 그의 제약상 허용되는 염이 또한 고려된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 (S)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 또는 (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 및 그의 염, 뿐만 아니라 모든 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함) 및 고유하게 형성된 모이어티 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다.
본 발명은 MEK의 키나제 활성의 억제에 의해 조절된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 유용한 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 특히 본원에 포함된 기재내용의 관점에서 화학업계에 널리 공지되어 있는 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals; 위스콘신주 밀워키)와 같은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.) 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 이용가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
개별 반응 단계의 상세한 설명에 대해, 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 기재되어 있지만, 당업자는 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 대체되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 염기, 특히 당업계에 널리 공지된 것과 같은 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있고; 적합한 이러한 염은 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염을 포함한다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 동위원소-표지된 또는 -농축된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에의 포함에 적합한 동위원소의 대표적인 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예 섹션에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 앞서 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명의 목적을 위해, 용매화물 (수화물 포함)은 제약 조성물, 예를 들어 용매인 부형제와 조합된 본 발명의 화합물로 간주된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
적합한 부형제는 일반적으로 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 전분 페이스트, 예비-젤라틴화 전분, 당, 젤라틴, 천연 검, 합성 검, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 활석, 탄산칼슘, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 한천-한천, 탄산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 수소화 식물성 오일, 땅콩 오일, 면실 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 대두 오일, 스테아르산아연, 올레산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 실리카 및 그의 조합물을 포함한다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에 투여되기에 안전한 것으로 당업자에게 인지되는 (GRAS) 용매를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비-독성 수성 용매, 예컨대 물, 및 물 중에 가용성 또는 혼화성인 다른 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 퍼퓸제, 향미제, 및 다른 공지된 첨가제를 포함하여 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)의 우아한 제형을 제공하거나 또는 제약 제품 (즉, 의약)의 제조를 보조할 수 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착물))을 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해시킨다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 투여 형태로 제제화되어, 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고 환자에게 우아하고 용이하게 취급가능한 생성물을 제공한다.
조성물은 일반적으로 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 연고, 패치, 겔, 로션, 세치제, 캡슐, 에멀젼, 크림, 스프레이, 점적제, 분산성 분말 또는 과립, 경질 또는 연질 겔 캡슐 중 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 포함하는 군으로부터 선택된 다양한 투여 형태로 제제화된다.
적용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 제약 제제가 적절한 형태로 그 안에 배치되어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 샤쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 임의조작-방지 집합체를 포함할 수 있다. 또한, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 MEK의 과다활성에 관련된 질환 또는 상태, 뿐만 아니라 Raf/Ras/Mek 경로에 의해 조절되는 질환 또는 상태에 대한 예방적 및 치유적 치료 둘 다로서 유용하다.
따라서, 추가 측면으로서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는, MEK의 과다활성에 관련된 질환 또는 상태, 또는 MEK 캐스케이드에 의해 조절되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면으로서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는, 증식성 질환, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
암의 예는 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종, 기형종; 기관지원성 암종, 편평 세포 암종, 미분화 소세포 암종, 미분화 대세포 암종, 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종, 식도 편평 세포 암종, 평활근육종, 평활근육종, 관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, VIP종, 위 및 소장 카르시노이드 종양, 선암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종, 세관성 선종, 융모성 선종, 과오종, 윌름 종양 [신모세포종, 백혈병, 방광 및 요도 편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종, 정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 간질 세포 암종, 섬유선종, 선종양 종양, 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 간세포 선종, 혈관종, 골원성 육종 (골육종), 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양, 골종, 육아종, 황색종, 변형성 골염, 수막종, 수막육종, 신경교종증, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양, 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증, 난소 암종, 장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종, 상피내 암종, 선암종, 흑색종), 질 투명 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 암종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 기태, 이형성 모반, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선 및 신경모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 비소세포 폐 암종, 췌장 암종, 방광 암종, 결장 암종, 골수성 장애, 유방암, 전립선암, 갑상선암, 난소, 눈, 간, 담도 및 신경계의 흑색종, 선종 및 암종, 및 KRAS, NRAS 및 BRAF 돌연변이를 갖는 진행성 고형 종양으로부터 선택된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 MEK의 과다활성에 관련된 다른 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 추가 측면으로서, 본 발명은 이종이식편 (세포), 피부, 사지, 기관 또는 골수 이식) 거부; 골관절염; 류마티스 관절염; 낭성 섬유증; 당뇨병 합병증 (당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 신장병증 포함); 간비대; 심장비대; 졸중 (예컨대, 급성 초점성 허혈성 졸중 및 전뇌 허혈); 심부전; 패혈성 쇼크; 천식; 만성 폐쇄성 폐 장애; 알츠하이머병; 및 만성 또는 신경병증성 통증으로부터 선택된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적에 대한 용어 "만성 통증"은 특발성 통증, 및 만성 알콜중독, 비타민 결핍, 요독증 또는 갑상선기능저하증과 연관된 통증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 만성 통증은 염증 및 수술후 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 상태와 연관된다.
본원에 사용된 용어 "신경병증성 통증"은 염증, 수술후 통증, 환상지통, 화상 통증, 통풍, 삼차 신경통, 급성 포진성 및 포진후 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 결출, 신경종, 혈관염, 바이러스 감염, 압궤 손상, 압박 손상, 조직 손상, 사지 절단 및 말초 신경계와 중추 신경계 사이의 신경 손상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 상태와 연관된다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스 감염, 예컨대 HIV, 간염 (B) 바이러스 (HBV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV) 및 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 감염을 치료하기 위한 항바이러스제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 재협착, 건선, 알레르기성 접촉성 피부염, 자가면역 질환, 아테롬성동맥경화증 및 염증성 장 질환, 예를 들어 크론병 및 궤양성 결장염의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 MEK 억제제는 또 다른 약리학적 활성 화합물 (추가의 치료제)과, 또는 2종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과, 특히 암의 치료에서 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 항암 약물 (또는 화학요법제), 통증 의약, 항구토제, 항우울제 또는 항염증제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제와 조합으로 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 화학요법제는, 예를 들어, 유사분열 억제제, 예컨대 탁산, 빈카 알칼로이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 또는 빈플루닌, 및 다른 항암제, 예를 들어 시스플라틴, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로-2-4(1H,3H)-피리미딘디온 (5FU), 플루타미드 또는 겜시타빈을 포함한다.
이러한 조합물은 요법에서 상승작용적 활성을 비롯한 유의한 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 항증식성 화합물과 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제, 예컨대 LBH589; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제, 예컨대 RAD001; 항신생물성 항대사물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PKC412; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노-겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (컨포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)로부터) 및 AUY922; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)으로부터), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토알엑스(CombinatoRx)로부터); PI3K 억제제, 예컨대 BEZ235; RAF 억제제, 예컨대 RAF265 및 LGX818; EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 대안적으로 또는 추가로, 이들은 수술, 이온화 방사선, 광역학 요법, 이식물, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬을 비롯한 다른 종양 치료 접근법과 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 이들은 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 또한, 항염증성 및/또는 항증식성 치료에서, 항염증성 약물과의 조합이 포함된다. 항히스타민 약물 물질, 기관지확장 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체의 길항제와의 조합이 또한 가능하다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성을 억제하는 화합물, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론을 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 엑세메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아로마신(AROMASIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 렌타론(LENTARON)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아페마(AFEMA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아미노 글루테티미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 오리메텐(ORIMETEN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 타목시펜은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에비스타(EVISTA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804에서의 화합물 A1)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (리포솜 제제, 예를 들어 케릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 자베도스(ZAVEDOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 노반트론(NOVANTRON)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세관 활성 화합물"은 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 미세관 안정화, 미세관 탈안정화 화합물 및 마이크로튜불린 중합 억제제에 관한 것이다. 파클리탁셀은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 탁솔(TAXOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어 시판 형태, 상표명 탁소테레(TAXOTERE)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예를 들어 상표명 홀록산(HOLOXAN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이것은 화합물, 예컨대 부티르산나트륨, WO 02/22577에 개시된 LDH589, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함한다. 이것은 추가로 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA), MS275, FK228 (예전에는 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "항신생물성 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 폴산 길항제, 예컨대 페메트렉시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카페시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 젤로다(XELODA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 겜자르(GEMZAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하고/감소시키는 화합물"; 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성"; 또는 "추가의 항혈관신생 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제, 즉 C-kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 패밀리의 일부)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
h) c-Abl 패밀리의 구성원, 이들의 유전자-융합 산물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리의 구성원 및 그의 유전자-융합 산물의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (파크데이비스(ParkeDavis)로부터); 또는 다사티닙 (BMS-354825);
i) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 및 특히 US 5,093,330에 개시된 이들 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린 (추가의 화합물의 예는, 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것; FTI; BEZ235 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함함);
j) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (mw<1500) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴로부터 선택된 화합물 또는 이중기질 퀴놀린 부류의 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임;
k) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 그의 돌연변이체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및, 특별히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)), 이레사(Iressa), 타르세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음); 및
l) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 또는 HGF에 결합하는 항체.
추가로 항혈관신생 화합물은 그의 활성에 대한 또 다른 메카니즘, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관한 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 예를 들어 레티노산, 또는 토코페롤 또는 토코트리에놀이다.
본원에 사용된 용어 시클로옥시게나제 억제제는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "에트리돈산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 디드로넬(DIDRONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 보네포스(BONEFOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 스켈리드(SKELID)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "팔미드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아레디아(AREDIA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 포사맥스(FOSAMAX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 본드라나트(BONDRANAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 악토넬(ACTONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 조메타(ZOMETA)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는, 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적을 억제하고 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)), 에베롤리무스 (세르티칸오(CerticanO)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형 (예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras)의 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아솜의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 보르테조미드 (벨케이드(Velcade)) 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티도모방체 및 비-펩티도모방체 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, TKI258, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물 및 라디시콜이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (헤르셉틴), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (아바스틴), 리툭시맙 (리툭산), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체는, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2개 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이성 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 요법과 조합되어, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들어 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 조합되어 투여될 수 있다.
용어 "항백혈병 화합물"은 예를 들어 Ara-C, 데옥시시티딘의 2-알파-히드록시 리보스 (아라비노사이드) 유도체인 피리미딘 유사체를 포함한다. 또한 하이포크산틴의 퓨린 유사체, 6-메르캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다.
본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적화하거나, 치료하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드 및 SOM230 (파시레오티드)을 지칭한다.
종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 하기에서 언급되는 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예컨대, X선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 비제한적으로 방사선 요법에서 제공되며, 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조정하는 면역억제제의 부류, 예컨대 FTY720을 지칭한다.
용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히, ALL에 대해 ara-C와 조합됨) 및/또는 펜토스타틴을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 지칭한다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8이다 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급되어 있음).
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 화합물, 단백질 또는 VEGF의 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것들; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); 및 Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재된 안지오스타틴(ANGIOSTATIN); 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재된 엔도스타틴(ENDOSTATIN); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들어 마큐곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (아바스틴)이 포함된다.
본원에 사용된 광역학 요법은 암을 치료하거나 또는 예방하기 위해 광증감 화합물로 공지된 특정 화합물을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예는, 예를 들어 비수딘(VISUDYNE) 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물을 사용한 치료를 포함한다.
본원에 사용된 혈관신생억제 스테로이드는 혈관신생을 차단하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 예를 들어 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-에피히드로코르티솔, 코르텍솔론, 17-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.
코르티코스테로이드 함유 이식물은, 예를 들어 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 지칭한다.
"다른 화학요법 화합물"은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 화합물 또는 다른 또는 미지의 작용 메카니즘을 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 일람 "머크 인덱스" 현행판, 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International), 예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications)로부터 입수할 수 있다.
본 개시내용 내에 있는 어떠한 인용된 참고문헌도 본 발명의 특허성에 불리하게 영향을 미치는 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로 이해되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 작용제 부류로부터 선택된 하나 이상의 다른 적합한 활성제와 조합되어 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다: 항 IL-1 작용제, 예를 들어 아나킨라; 항-시토카인 및 항-시토카인 수용체 작용제, 예를 들어 항 IL-6 R Ab, 항 IL-15 Ab, 항 IL-17 Ab, 항 IL-12 Ab; B-세포 및 T-세포 조절 약물, 예를 들어 항 CD20 Ab; CTL4-Ig, 질환-개질 항류마티스제 (DMARD), 예를 들어 메토트렉세이트, 레플룬아미드, 술파살라진; 금 염, 페니실라민, 히드록시클로로퀸 및 클로로퀸, 아자티오프린, 글루코코르티코이드 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예를 들어 시클로옥시게나제 억제제, 선택적 COX-2 억제제, 면역 세포의 이동을 조절하는 작용제, 예를 들어 케모카인 수용체 길항제, 부착 분자 조절제, 예를 들어 LFA-1, VLA-4의 억제제.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg, 또는 약 1-250 mg, 또는 약 1-150 mg, 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg이다. 그러나, 치료 유효 투여량의 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물이 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 의존한다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 이용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
일반적으로, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 완화, 상태의 경감, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 이러한 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발생의 둔화 또는 정지 또는 감소); (ii) 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 경감 또는 완화; 또는 (iii) 상기 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다. 일반적으로, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 상태 또는 장애의 방지 목적을 위한 환자의 관리 및 치료를 기재하고, 상기 증상 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 또는 상기 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 상기 질환 또는 장애를 제거하기 위한 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 이익을 받는다면, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본 발명의 또 다른 측면은 아폽토시스를 증진시키기 위한 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제 (또는 제약 작용제)를 포함하는 생성물이다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제 (또는 제약 작용제)는, (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신에서, 조합 요법으로 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 MAP 키나제 경로를 억제함으로써 질환 또는 상태를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 다른 치료제와 본 발명의 화합물의 조합물로서 투여된다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예에 의해 설명된다. 그러나, 본 발명의 실시양태의 다른 변형이 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 본 개시내용에 비추어 볼 때 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 본 발명의 실시양태가 이들 실시예의 특정한 세부사항에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 최종 생성물에서 요구되는 반응성 관능기를 보호하여 반응에서 이들의 원치않는 참여를 피하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기가 표준 관행에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
본 발명의 개별 거울상이성질체는 라세미체의 키랄 분리로부터 수득될 수 있거나, 또는 하기 반응식 I을 이용하여 광학적으로 순수한 시약으로부터 개별적으로 합성될 수 있다.
<반응식 I>
Figure pct00002
화학식 4a의 화합물은 적합한 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리이소프로필아민 등), 적합한 촉매 (예를 들어, N,N-디메틸피리딘-4-아민 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, DCM, 1,2-디클로로메탄, 톨루엔, 테트라히드로푸라닐 등)의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3a의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 25℃의 온도에서 진행되고, 완료를 위해 약 12시간 이하가 소요될 수 있다.
화학식 5a의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 칼륨 트리메틸실라노에이트 등)의 존재 하에 화학식 4a의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 25℃의 온도에서 진행되고, 완료를 위해 약 12시간 이하가 소요될 수 있다.
S-거울상이성질체는 적합한 루이스 산 (예를 들어, 트리클로르보란, 삼플루오린화붕소, 삼브로민화붕소 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로메탄 등)의 존재 하에 화학식 5a의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 25℃의 온도에서 진행되고, 완료를 위해 약 1시간 이하가 소요될 수 있다.
화학식 4b의 화합물은 적합한 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리이소프로필아민 등), 적합한 촉매 (예를 들어, N,N-디메틸피리딘-4-아민 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, DCM, 1,2-디클로로메탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등)의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3b의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 25℃의 온도에 진행되고, 완료를 위해 약 12시간 이하가 소요될 수 있다.
화학식 5b의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 칼륨 트리메틸실라노에이트 등)의 존재 하에 화학식 4b의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 25℃의 온도에서 진행되고, 완료를 위해 약 12시간 이하가 소요될 수 있다.
R-거울상이성질체는 적합한 루이스 산 (예를 들어, 트리클로르보란, 삼플루오린화붕소, 삼브로민화붕소 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로메탄 등)의 존재 하에 화학식 5b의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 25℃의 온도에서 진행되고, 완료를 위해 약 1시간 이하가 소요될 수 있다.
실시예
본원에서 하기에 사용된 하기 약어는 상응하는 의미를 갖는다: TEA (트리에틸아민); EA (에틸 아세테이트); MCC (미세결정질 셀룰로스); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); DCM (디클로로메탄); THF (테트라히드로푸란); DMF (디메틸포름아미드); LHMDS (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드); CDI (1,1-카르보닐디이미다졸); PTSA (p-톨루엔 술폰산); RT (실온); TLC (박층 크로마토그래피); NMR (핵 자기 공명); LC-MS (액체 크로마토그래피-질량 분광측정법); 및 HPLC (고압 액체 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피).
주요 중간체의 제조
(2,3,5-트리플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-6-니트로아닐린의 제조
Figure pct00003
헥산 중 1.0M LHMDS (153mL, 153mmol)를 건조 THF (600mL) 중 2-플루오로-4-아이오도아닐린 (30.0g, 128mmol)의 용액에 -78℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이에 이어서, 건조 THF (150mL) 중 2,3,4,6-테트라플루오로니트로벤젠 (25g, 128mmol)을 첨가하고, 교반을 20-40℃에서 추가 1시간 동안 계속하였다. 반응을 TLC (헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 2N HCl (100mL)로 켄칭하고, 농축시키고, 농축물을 물 (500mL)과 에틸 아세테이트 (300mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x200mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 38g을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 31g (58.8% 수율)을 수득하였다. LCMS: 95.5%, m/z = 410.9 (M-1).
대규모 합성을 위해, 1,2,3,5-테트라플루오로-4-니트로벤젠은, 0℃ 내지 10℃의 온도에서 1.5시간 기간에 걸쳐 H2SO4 (973 mL) 중 HNO3 (990 g)의 용액을 사전냉각시키고 이를 H2SO4 (2920 mL) 중 1,2,3,5-테트라플루오로벤젠 (973.1 g)의 차가운 용액에 첨가함으로써 제조하였다. 첨가 후, 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 황색 용액을 0℃ 내지 10℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 25℃ 미만에서 물 (9730 g)에 조금씩 첨가한 다음, DCM (9730 mL)을 첨가하여 수성 층을 추출하였다. 이어서, DCM 층을 물 (10 L)로 2회 세척하였다. 이어서, DCM을 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 압력 (2.5 mbar) 하에 70℃ 내지 -75℃에서 증류시켜 황색 오일 생성물 (98% 순도; 72.4% 수율)을 수득하였다.
LiHMDS (1732 mL)를 -72℃ 내지 -65℃에서 30분에 걸쳐 THF 2.5 L 중 아닐린의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF 300 mL 중 니트로벤젠의 용액을 -75℃ 내지 -70℃에서 1시간에 걸쳐 상기 현탁액에 적가하고, 이 온도에서 추가 15분 동안 교반하였다. LiHMDS 추가 100mL를 -70℃에서 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. HPLC 분석은 23.4% 아닐린, 6.6% 니트로벤젠 및 68.3% 생성물을 나타내었다. 용액을 35℃에서 농축시켰다. 이어서, 생성된 오일을 DCM 3L 중에 용해시키고, 이어서 30℃ 미만에서 물 2.5 L를 첨가하였다. HCl (500 mL)을 첨가하고 (발열), 용액을 15분 동안 교반한 후에, 분리하였다. 물 2.5 L 및 HCl 500 mL를 DCM 층에 첨가하고, 세척을 3회 반복하였다. DCM 층을 농축 건조시키고, 배치를 함께 첨가하여 조 생성물 약 1.4 kg을 수득하였다. 고체를 뜨거운 헵탄 용액 (72℃) 20 L에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 활성 목탄 200 g을 첨가하면서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 MCC (2 kg)를 통해 고온 여과하고, 뜨거운 헵탄 (75℃) 5 L로 헹구었다. 이어서, 합한 용액을 15 L로 농축시키고, 밤새 유지하였다. 현탁액을 여과하여 99% 순도의 오렌지색 고체 777 g을 수득하였다. 모액을 약 5 L로 농축시키고, 실온에서 교반하고, 여과하여 오렌지색 고체 추가 120 g을 수득하였다. 총 수율은 46.8%이었다.
Figure pct00004
3-(2,2-디에톡시에톡시)-5,6-디플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2-니트로아닐린의 제조
Figure pct00005
2,2-디에톡시-에탄올 (0.209g, 1.2135mmol)을 0℃에서 THF (5mL) 중 NaH (0.034g, 1.456mmol)의 냉각된 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (10mL) 중 (2-플루오로-4-아이오도-페닐)-(2,3,5-트리플루오로-6-니트로-페닐)-아민 (0.5g, 1.2135mmol)을 0℃에서 반응 매스에 천천히 첨가하고, 교반을 추가 15분 동안 계속하였다. 반응 매스를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 매스를 감압 하에 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 0.3g (47% 수율)을 수득하였다. 2종의 부산물을 이 반응에서 단리하였다.
Figure pct00006
대규모 합성을 위해, 2,2-디에톡시에탄올을 1-2℃에서 30분에 걸쳐 THF 5 L 중 60% 수소화나트륨의 현탁액에 적가한 다음, 0-5℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF 2.25 L 중 2,3,5-트리플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-6-니트로아닐린 750 g의 용액을 0-5℃에서 상기 현탁액에 적가하였다. 첨가한 후, 자주색 용액을 실온에서 2일 및 17시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 4.1% 잔류한 2,3,5-트리플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-6-니트로아닐린을 나타내었다. 물 150 mL를 10℃에서 사전-냉각된 용액에 매우 천천히 (기체가 생성됨) 첨가하였다. 이어서, 용액을 농축 건조시켰다. 이어서, 생성된 오일을 헵탄 5 L 중에 현탁시키고, 순수한 3-(2,2-디에톡시에톡시)-5,6-디플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2-니트로아닐린 결정으로 시딩하고, 30분 동안 교반하였다. 1시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 건조시켜 96.4% 순도의 생성물 520 g (54.3%)을 수득하였다. 추가로 생성물은 모액 중에서 사용가능하다.
Figure pct00007
(4,5-디플루오로-7-니트로-벤조푸란-6-일)-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-아민:
Figure pct00008
[3-(2,2-디에톡시-에톡시)-5,6-디플루오로-2-니트로-페닐]-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-아민 (1g, 1.9011mmol)을 빙초산 (10mL) 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 건조 DCM (10mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이에 이어서, BF3.에테레이트 (2.04g, 14.476mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20-40℃에서 12-16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응물을 2N NaOH 용액 (15mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 0.260g (31% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00009
규모 확장을 위해, DCM 300 mL 중 3-(2,2-디에톡시에톡시)-5,6-디플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2-니트로아닐린 (75g)의 용액을 28-32℃에서 DCM 100mL 중 BF3.ET2O의 용액에 신속하게 첨가하면서 15분 동안 추가로 교반하였다. 약 2시간 후, 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 이어서, 용액을 30℃ 미만의 온도에서 1N NaOH (적가)에 의해 pH 10까지 켄칭한 후에 분리하였다. 이어서, DCM을 약 7의 pH까지 물로 2회 세척하고, 농축 건조시켰다. 이어서, MBTE 210 mL를 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 오렌지색 고체 43 g을 수득하였다.
Figure pct00010
4,5-디플루오로-N6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-벤조푸란-6,7-디아민:
Figure pct00011
진한 HCl (1mL)을 0℃에서 THF (5mL) 중 (4,5-디플루오로-7-니트로-벤조푸란-6-일)-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-아민 (0.260g, 0.599mmol)의 용액에 첨가하였다. 이에 이어서, 0℃에서 아연 분진 (0.179g, 5.99mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20-40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트 (50mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물 0.240g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00012
규모 확장 합성을 위해, THF 2.5 L 및 물 2.5 L 중 (4,5-디플루오로-7-니트로-벤조푸란-6-일)-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-아민 (165g) 및 NH4Cl의 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 아연 분진을 30분에 걸쳐 25℃ 미만의 온도 (첨가 중 처음 절반 동안 발열임)에서 (조금씩) 첨가하였다. 아연 분진의 첨가는 황색에서 어두운 자주색으로 및 연황색으로의 색상 변화를 생성하였다. 완전한 전환은 NH4Cl (50 g) 및 아연 (60 g)의 첨가에 이어서, 20 분 및 추가 1.5시간 동안 격렬하게 교반함으로써 달성되었다. 순도는 89.5%이었다. 현탁액을 여과하고, 물 1 L 및 THF 1.5 L로 헹구었다. 합한 용액을 농축시켜 THF를 제거하였다 (87.7% 순도). EA 3 L를 첨가하면서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고; EA 층을 물 2 L로 2회 세척한 다음, MgSO4 하에 건조시켰다. EA를 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00013
4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온:
Figure pct00014
CDI (0.144g, 0.891mmol)를 건조 DCM (5mL) 중 4,5-디플루오로-N6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-벤조푸란-6,7-디아민 (0.240g, 0.5940mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 20-40℃에서 12-16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 매스를 감압 하에 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 0.180g (70% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00015
규모 확장 합성을 위해, CDI (92.4g, 570mmol)를 0℃에서 DCM 1500 mL 중 4,5-디플루오로-N6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-벤조푸란-6,7-디아민 (153.6g, 380.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온으로 가온하고, 대략 48시간 동안 교반하였다. 분석은 0.3% 잔류한 86.1% 순도의 4,5-디플루오로-N6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-벤조푸란-6,7-디아민을 나타내었다. 용액을 여과하여 조 회색 고체를 96.4% 순도로 수득하였다. 조 물질을 THF 1.5 L 중에 용해시킨 다음, 물 (1.5 L)을 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 1.7 L로 농축시키고, 여과하여 98.0% 순도의 생성물 87 g (53.2% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00016
1-(1-알릴시클로프로필술포닐)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온:
Figure pct00017
TEA (0.2611g, 2.581mmol)를 0℃에서 건조 DCM (20mL) 중 4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온 (0.37g, 0.8604mmol)의 용액에 첨가하였다. 이에 이어서, 1-알릴-시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.229g, 1.89 mmol) 및 촉매량의 DMAP (10mg)를 첨가하였다. 반응 매스를 20-40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 매스를 DCM (50mL)으로 희석하고, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 0.228g (46% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00018
1-알릴-N-(4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)벤조푸란-7-일)시클로프로판-1-술폰아미드:
Figure pct00019
칼륨 트리메틸 실라놀레이트 (0.105g, 0.82mmol)를 0℃에서 THF (5mL) 중 1-(1-알릴시클로프로필술포닐)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온 (0.230g, 0.4108mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 매스를 20-40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 매스를 감압 하에 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 0.177g (78% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00020
이소프로필 시클로프로판술포네이트
Figure pct00021
IPA (11 L)를 20℃에서 피리딘 (1850 g; 1890 mL)에 첨가하면서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 -10℃ 내지 2℃로 냉각시키고, 시클로프로판 술폰산 클로라이드 (1100 g)를 적가한 다음, 이 온도에서 70시간 동안 교반하였다. NMR 분석은 술폰산 클로라이드 85%가 반응에서 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (600 mL) 중 NaOH (312 g)를 적가하였다. 생성된 생성물을 45℃에서 농축 건조시키고, EtOAc (2750 mL), MTBE (1375 mL)로 희석하였다. 용액을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 헵탄 (1375 mL)을 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 생성물 1080 g (84% 수율)을 적색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00022
(S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란
Figure pct00023
DMF (3000 mL) 중 NaH (267 g) 및 NaI (26.5 g)의 슬러리를 얼음-염수 혼합물을 사용하여 -15℃ 내지 -10℃로 냉각시켰다. DMF (1000 mL) 중 글리시돌 (480 g)의 용액을 첨가하면서 10분 동안 교반하였다. DMF (800 mL) 중 BnCl (745.5 g)을 첨가하고 (약간 발열), 반응물을 실온으로 가온한 다음, 대략 16시간 동안 교반하였다. HPLC 분석이 1% 미만으로 잔류한 BnCl을 나타낼 때까지, 용액을 추가시간 기간 동안 교반하였다. 반응물을 -5℃로 냉각시키고, 물 (4 L)을 첨가하였다. MBTE (5L)를 첨가하면서 30분 동안 교반하였다. 유기 및 수성 층을 분리하고, MBTE (5 L; 3.5 L)의 2회 첨가를 사용하여 수성 층을 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1.8 L (x2))로 세척하고, 1시간 동안 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축 건조시키고, 진공 (5mm Hg, 85℃) 하에 증류시켜 황색 액체 (760 g)로서 수득하였다.
Figure pct00024
(R)-이소프로필 1-(3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필)시클로프로판-1-술포네이트
Figure pct00025
(S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란 (507 g), HMPA (450 mL) 및 THF (4 L)의 용액을 드라이아이스-아세톤 조를 이용하여 -70℃ 내지 -60℃의 온도로 냉각시켰다. n-BuLi (1500 mL; 2.4 M)를 75분에 걸쳐 적가하였다. THF (450 g; 500 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 -20℃로 점차 상승시키고, HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 혼합물을 대략 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 물 (300 mL) 및 진한 수성 HCl (300 mL)을 첨가하였다. 용액을 농축 건조시켰다. 물 (2 L)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2.5L (x2))로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2.5 L), 염수 (2 L)로 세척하고, Na2SO4 (500 g) 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 (45℃에서) 농축 건조시켜 조 생성물을 적색 액체 (712 g; 75% 수율)로서 수득하였다.
(R)-이소프로필 1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로판-1-술포네이트
Figure pct00026
질소 분위기 하에 DMF (2 L) 중 NAH (91.5 g) 및 DMF (1 L) 중 (R)-이소프로필 1-(3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필)시클로프로판-1-술포네이트 (715 g)를 -5℃ 내지 5℃의 온도에서 140분 동안 혼합하였다. 추가 5분 동안 교반한 후, NaI (5.1 g)를 첨가하였다. DMF (300 mL) 중 BnCl (289.5 g)을 점차 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 대략 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 물 (4 L)을 첨가하고, 이어서 MTBE (2 L (x2))을 첨가하면서 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 L (x2)), 염수 (2 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 830g을 수득하였다.
(R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로판-1-술폰산
Figure pct00027
25℃에서 THF (2.2 L) 및 물 (2.2 L) 중 (R)-이소프로필 1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로판-1-술포네이트 (460 g) 및 KSCN (170 g)의 혼합물을 HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 대략 24시간 동안 90℃에서 환류하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 약 2L로 농축시키고, MTBE (1.5 L (x3))로 추출하였다. 유기 층을 버리고, 수성 층을 물 (100 mL) 중 KOH (30 g)를 사용하여 pH 14로 중화시키고, -5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 진한 HCl (205 mL)을 사용하여 2 내지 3의 pH로 중화시키고, ETOAc (2 L (x2))로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 대략 16시간 동안 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 생성물을 짙은 적색 오일 (265 g)로서 수득하였다.
(R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로판-1-술포닐 클로라이드
Figure pct00028
SOCl2 (1.5 L) 중 (R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로판-1-술폰산 (630 g) 및 DMF (30 mL)의 혼합물을 HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 용리액: 5분 동안 헵탄에 이어서 IPAC: 헵탄 = 1:30; 헵탄 1:10을 사용하여 정제하여 생성물을 적색 오일 (298.5 g; 52% 수율; 95% 순도)로서 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 1
1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤조푸란-7-일]아미드:
Figure pct00030
N-메틸 모르폴린 옥시드 (0.035g, 0.3041mmol)를 THF (5mL) 중 1-알릴-시클로프로판 술폰산 [4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤조푸란-7-일]-아미드 (0.167g, 0.3041mmol)의 용액에 첨가하였다. 이에 이어서, 물 (1mL) 중 사산화오스뮴 (0.0077g, 0.03041mmol)을 첨가하였다. 반응 매스를 30-40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (클로로포름 중 10% 메탄올)에 의해 모니터링하였다. 반응 매스를 에틸 아세테이트 (50mL)와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (3x50mL), 염수 용액으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물 0.090g (50% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00031
거울상이성질체의 제조를 위해, 1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤조푸란-7-일]아미드 (실시예 1)의 합성을 하기와 같이 규모화하였다: N-메틸 모르폴린 옥시드 (0.32g, 2.7272mmol)를 THF (50mL) 중 1-알릴-시클로프로판 술폰산 [4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)벤조푸란-7-일]아미드 (1.5g, 2.7272mmol)의 용액에 첨가하였다. 이에 이어서, 물 (5mL) 중 사산화오스뮴 (0.695g, 0.2737mmol)을 첨가하였다. 반응 매스를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC (클로로포름 중 10% 메탄올)에 의해 모니터링하였다. 반응 매스를 에틸 아세테이트 (100mL)와 물 (50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (3x75mL), 염수 용액으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 라세미 혼합물의 생성물 0.9g (56%, HPLC 순도, 85%)을 수득하였고, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 라세미 화합물 0.7g (HPLC 순도 >98%)을 수득하였다.
개별적 거울상이성질체를 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득하였다. 라세미 1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤조푸란-7-일]아미드 0.420g을 25℃에서 키랄팩(Chralpak)® AD-H™/02 세미 정제용 칼럼에 적용하였다. 이동상은 1 mL/분 유량의 80% 헥산/10% IPA/10% MeOH로 구성되었다. 희석제는 IPA였다. 제1 용리된 거울상이성질체인 실시예 1B는 체류 시간 10.971분을 갖고 (0.185g, 44%), 제2 용리된 거울상이성질체인 실시예 1A는 체류 시간 14.961분을 가졌다 (0.175g, 41%).
대안적으로, 라세미 1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤조푸란-7-일]아미드를 25℃에서 키랄팩® AD-H™/03 세미 정제용 칼럼에 적용하였다. 이동상은 1 mL/분 유량의 80% 헥산/20% IPA로 구성되었다. 희석제는 에탄올이었다. 제1 용리된 거울상이성질체인 실시예 1A는 체류 시간 10.465분을 갖고 (49%), 제2 용리된 거울상이성질체인 실시예 1B는 체류 시간 13.535분을 가졌다 (46%).
거울상이성질체를 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 HPLC 순도 > 99%의 실시예 1A 및 1B를 수득하였다.
하기 합성 기재내용은 (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드를 제조하는 방법을 나타내었다:
(R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드
Figure pct00032
대규모 합성을 위해, DCM (75 mL) 중 4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온 (7 g; 16.275mmol), (R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)-시클로프로판-1-술포닐 클로라이드 (9.641 g), TEA (4.94 g) 및 촉매량의 DMAP (0.596 g)의 현탁액을 HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 실온에서 대략 24 내지 96시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 1N HCl (60 mL)에 첨가하고, 15분 동안 교반한 다음, 분리하였다. DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 (R)-1-(1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로폭시)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온 화합물과 일산화황 (1:1)을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
칼륨 트리메틸 실라놀레이트 (165.5g, 1.29mol)를 0℃에서 THF (2.5L) 중 (R)-1-(1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로폭시)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온 화합물과 일산화황 (1:1) (251.2 g, 318.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 1-2시간 동안 교반하였다. 물 (1.5L)을 용액에 첨가하고, 분리된 THF 층을 농축 건조시켰다. MTBE (2L)를 첨가하여 오일을 용해시킨 다음, 2N 수성 NaOH 용액 (1L)으로 세척한 다음, 물 (1.5L)로 세척하였다. 활성 목탄 (50g)을 탈색 목적을 위해 MTBE 용액에 첨가하고, 탈색 후, 용액을 ~400mL로 농축시켰다. 헵탄 (1.2L)을 첨가하고, 현탁액을 순수한 (R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)시클로프로판-1-술폰아미드 결정으로 시딩하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 백색 고체를 건조시켜 96% 순도의 생성물 165g (68% 총 수율)을 수득하였다.
DCM (700 mL) 중 (R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)시클로프로판-1-술폰아미드 (140g, 183.6mmol)의 용액에 -65~-70℃에서 DCM 중 1M BCl3 용액 (1.8L, 1.84mol)을 첨가하였다. 혼합물을 HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, -65 ~ -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 차가운 용액을 15℃ 미만에서 1N HCl 용액 (1.8 L)에 첨가하고, 15분 동안 첨가하고, 분리하였다. DCM 층을 물 (2L), 염수 (1.5L)로 세척하였다. DCM 층을 ~250mL로 농축시키고, 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 이소부틸 아세테이트 (240mL) 중에 용해시키고, 헵탄 (500mL)을 첨가하였다. 현탁액을 밤새 교반하고, 여과하고, 건조시켜 98.4% 순도의 (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 70g (65.5% 수율, ee>99% 포함)을 수득하였다.
동일한 HPLC 조건 (80% 헥산/10% IPA/10% MeOH) 하에서의 체류 시간을 비교할 때, 개별적으로 합성된 R-거울상이성질체는 실시예 1B의 위치에 해당하는 체류 시간 10.43분을 갖는다.
약리학적 데이터
본 발명의 화합물의 억제 특성은 하기 시험 절차 중 어느 하나를 이용하여 입증될 수 있다:
BRAF-MEK-ERK 캐스케이드 검정은 MAP 키나제 경로의 억제제로서의 이들 화합물의 효과를 평가하는데 사용된다. 효소적 캐스케이드 검정은 업스테이트(Upstate)로부터 입수한 재조합 인간 활성화 BRAF (V599E) 키나제 (카탈로그 번호 14-557), 인간 전장 MEK1 키나제 (카탈로그 번호 14-706) 및 인간 전장 활성 MAP 키나제 2/ERK2 (카탈로그 번호 14-536) 효소를 사용하여 설정하였다. TR-FRET (시간 분해 형광 공명 에너지 전달) 검출 기술을 판독을 위해 사용하였다. 검정 완충 용액은 384웰 포맷에서 50 mM 트리스(Tris) pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% 트윈(Tween) 20, 0.1 nM 활성화 BRAF, 2 nM 비활성 MEK1, 10 nM 비활성 ERK2, 100 μM ATP 및 500 nM 장쇄 비오틴-펩티드 기질 (LCB-FFKNIVTPRTPPP)을 함유하였다. 키나제 반응을 10 mM EDTA를 사용하여 90분 후에 중지시키고, 란스(Lance) 검출 믹스 (2 nM Eu-표지된 포스포-세린/트레오닌 항체 (카탈로그 번호 AD0176-퍼킨 엘머(Perkin Elmer)), 20 nM SA-APC (카탈로그 번호 CR130-100-퍼킨 엘머))를 첨가하였다. TR-FRET 신호 (340 nm에서 여기, 615 nm 및 665 nm에서 방출)는 빅토르3(Victor3) V 형광계 상에서 50 μs 지연 시간으로 판독하였다. 데이터는 615 nm에서의 판독치에 대한 665 nm에서의 판독치의 비율을 이용하여 계산하였다. 검정에서 DMSO의 최종 농도는 2.5%였다. 효소를 시험 화합물의 존재 하에 45분 동안 사전-인큐베이션하여, 화합물을 10 μM 농도에서 스크리닝하였다.
각각의 개별 IC50은 S자형 용량 반응 (가변 경사)에 대한 비선형 회귀 곡선 적합을 이용하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 버전 4 (미국 캘리포니아주 샌디에고)에 의해 생성된 10 포인트 용량 반응 곡선을 이용하여 결정하였다.
이 캐스케이드 검정에서, 실시예 1, 1A 및 1B의 IC50은 각각 2.1±0.58 nM, 2±0.25 nM 및 1.6±0.1 nM (평균 ± SEM, n=3)이었다.
시험관내 MAP 키나제 검정은 업스테이트로부터 수득된 활성화 MAP 키나제 2/ERK2 (카탈로그 번호 14-550)를 사용하여 설정하였다. TR-FRET 검출 기술을 판독을 위해 사용하였다.
검정 완충 용액은 384웰 포맷에서 50 mM 트리스 pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% 트윈 20, 1 nM 활성화 ERK2, 100 μM ATP 및 500 nM 장쇄 비오틴-펩티드 기질 (LCB-FFKNIVTPRTPPP)을 함유하였다. 키나제 반응을 10 mM EDTA를 사용하여 90분 후에 중지시키고, 란스 검출 믹스 (2 nM Eu-표지된 포스포-세린/트레오닌 항체 (카탈로그 번호 AD0176-퍼킨 엘머), 20 nM SA-APC (카탈로그 번호 CR130-100-퍼킨 엘머))를 첨가하였다. TR-FRET 신호 (340 nm에서 여기, 615 nm 및 665 nm에서 방출)는 빅토르3 V 형광계 상에서 50 μs 지연 시간으로 판독하였다. 데이터는 615 nm에서의 판독치에 대한 665 nm에서의 판독치의 비율을 이용하여 계산하였다. 검정에서 DMSO의 최종 농도는 2.5%였다. 효소를 시험 화합물의 존재 하에 45분 동안 사전-인큐베이션하여, 화합물을 10 μM 농도에서 스크리닝하였다.
방사성 필터 결합 검정은 업스테이트로부터 입수된 재조합 인간 활성화 BRAF (V599E) 키나제 (카탈로그 번호 14-557) 및 키나제 데드 MEK1 (K97R) (카탈로그 번호 14-737)을 사용하여 표준화하였다. BRAF (V599E)에 의한 MEK1 (K97R)으로의 32P의 혼입은 50 mM 트리스 pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 100 mM 수크로스, 100 μM 오르토바나듐산나트륨, 5 μM ATP 및 2 μCi [γ 32P] ATP의 최종 검정 완충제 조건 및 MEK1 키나제 데드 기질 500 mg을 사용하여 측정하였다. 효소적 반응은 8N HCl (염산) 및 1 mM ATP를 사용하여 120분 후에 중지시켰다. 용액을 P81 여과지 상에 스폿팅하고, 0.75% 오르토인산으로 4회 세척하고, 마지막으로 아세톤으로 세척하였다. 건조시킨 P81 여과지를 마이크로-베타 트리룩스(Trilux) 섬광 계수기에서 판독하였다. 검정에서 DMSO의 최종 농도는 1%였다. 효소를 시험 화합물의 존재 하에 45분 동안 사전-인큐베이션하여, 화합물을 10 μM 농도에서 스크리닝하였다.
상기 기재된 이들 검정은 문헌 [Han, Shulin, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15, 5467-5473 및 Yeh, et al., Clin Cancer Res (2007) 13 (5), 1576-1583]에 전부 상세히 설명되어 있다.
A375 세포에서의 세포 생존율 검정은 XTT를 사용하는 96-웰 플레이트 포맷으로 설정되었다. XTT는 대사 활성 세포의 미토콘드리아에 의해 오렌지색 포르마잔 염료로 절단되는 황색 테트라졸륨 염이다. 절차는 마이크로타이터 플레이트에서 신속한 판단을 가능하게 하여, 재생가능하고 감수성인 결과를 제공한다.
A375 세포를 10% FBS 및 1mM 피루브산나트륨을 함유하는 DMEM 배지 중에서 성장시켰다. 세포를 트립신처리하고, 1000개 세포/웰로 시딩하였다. 세포를 밤새 부착시킨 후, 화합물을 하기 최종 농도로 웰에 첨가하였다: 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.001 및 0.0001 μM. 검정은 각각의 농도에 대해 3벌로 설정하였다. DMSO 농도를 0.5%/웰로 유지하였다. 화합물 첨가 3일 후, XTT 검정을 수행하였다. 웰을 PBS로 1회 세척하였다. 페놀 레드 또는 FBS를 함유하지 않는 DMEM 배지 100 μL를 각 웰에 첨가하였다. 1mg/ml XTT 및 5ml당 PMS (원액 농도 0.383 mg/ml) 100 μL를 함유하는 XTT의 작업 용액을 제조하였다. XTT의 작업 용액 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트의 흡광도를 스펙트라맥스(Spectramax) 190 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))을 이용하여 465nm에서 판독하였다. 단독으로 배지 및 XTT를 함유하지만 세포는 함유하지 않은 웰로부터의 흡광도를 블랭크로 간주하고, 모든 웰로부터의 판독치에서 감산하였다.
세포 생존율 검정은 문헌 [Scudiero, et al., Cancer Research (1988) 48, 4827-4833; Weislow, et al., J. Natl. Cancer Institute, (1989) 81, 577-586; 및 Roehm, et al., J. Immunol.Methods [1991]142:257-265]에 추가로 기재되어 있다.
생존 백분율을 DMSO 단독으로 처리된 웰로부터의 블랭크 감산 값을 100% 생존으로서 간주하여 계산하였다. GI50 값을 S자형 용량 반응 (가변 경사)에 대한 비-선형 회귀 곡선 적합을 이용하여, 그래프패드 프리즘을 이용하여 계산하였다. 본 발명의 화합물은 이 세포 생존율 검정에서 평가하였다. 실시예 1A는 13.4 nM의 GI50을 갖고, 실시예 1B는 29.6 nM의 GI50을 갖고, 반면에 실시예 1은 17.6 nM의 GI50을 갖는다.
A375 P-Erk (인-셀-웨스턴(In-Cell-Western)):
인간 흑색종 A375 세포를 코스타(Costar) 96웰 흑색 투명 하부 플레이트에서 100 μl 성장 배지 중에서 웰당 50,000개 세포로 시딩하고, 37℃/5% CO2에서 밤새 두었다. 시험 화합물을 DMSO 중에 희석하여 농도 곡선을 생성하였다. 5 mM 원액을 500배의 최고 농도로 사용하고; 10 μM의 최종 농도를 수득하여 0.0001μM까지 3배 희석하였다. 희석된 화합물 1 μl를 500 μl 세포 배양 배지에 첨가하고, 잘 혼합하였다. 배지를 세포로부터 제거하고, 화합물을 함유하는 배지 200 μl를 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 화합물로 3시간 동안 처리하였다.
화합물 인큐베이션 후에, 세포를 PBS (Mg++,Ca++)로 1회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 4% 파라포름알데히드/PBS 중에 고정시켰다. 고정 후에, 세포를 PBS/0.1% 트리톤X(TritonX)-100(PBST)로 3회 세척한 다음, 1-2시간 동안 5% 탈지유/PBST로 차단하였다. 1차 항체 웰당 50 μL를 5% 탈지유/PBST 중 1:500로 첨가하고 (토끼-항-포스포-ERK1/2), 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 100 μl 델피아(DELFIA) 세척 완충제로 4회 세척하고, 2차 항체 웰당 50 μL를 델피아 검정 완충제 중 1:3000으로 첨가하고 (델피아-EU-N1-표지된 항-토끼 항체), 암실 (덮개) 내 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 100 μl 델피아 세척 완충제로 4X 세척하였다. 왈락(Wallac)-델피아 증강 용액 웰당 50 μL를 첨가하였다. 플레이트를 20분 동안 실온에서 진탕시킨 다음, 유로퓸 셋팅 (615/340 nm의 방출/여기)의 퍼킨 엘머 빅터3v 판독기 상에서 판독하였다.
EC50 값은 0% 억제로서의 DMSO 희석제 값 및 100% 억제로서의 참조 억제제의 가장 높은 시험 농도 카운트를 이용하여 계산하였다. DMSO와 함께 모든 농도는 3벌로 수행하였다. 실시예 1A의 EC50은 실시예 1B에 대한 15.6nM 및 실시예 1에 대한 12.2nM와 비교하여 6.4 nM이었다.
무흉선 누드 래트에서의 약동학
약동학 연구를 위해, 하기 파라미터는 윈논린(Winnonlin) 5.0 소프트웨어 (파르사이트(Pharsight), 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰)를 이용하는 비-구획 회귀 분석에 의해 계산하였다: 혈장 중 반감기 (t1 /2 term); 혈장 클리어런스 (CL); 혈장 최대 농도 (Cmax); 농도-시간-곡선-아래-혈장 면적 (AUC); 및 퍼센트 경구 생체이용률 (F%).
본 발명의 몇몇 화합물에 대한 래트에서의 약동학 파라미터를 하기 표에 제공하였다.
Figure pct00033
실시예 1A 및 1B는 실시예 1 (일원 분산 분석)과 비교하여 증진된 PK-파라미터를 나타내었다.
래트에서의 A375 B-RafV600E 인간 흑색종 모델 - PK-PD 실험:
A375 세포를 37℃ 수조를 이용하여 해동시켰다. 세포를 따뜻한 DMEM 배지 10ml를 함유하는 튜브에 옮겼다. 튜브를 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 버렸다. 세포 펠릿을 재현탁시키고, 배지 15ml를 함유하는 75 cm2 조직 배양 플라스크에 옮기고, 5% CO2 인큐베이터 내 37℃에서 배양하였다.
세포 이식일에, 세포를 수확하고 (약 85% 전면생장), 매트리겔 4 mg/ml를 함유한 차가운 배지 중에 재현탁시켰다. 이 세포 현탁액을 무흉선-누드 사전-방사선조사된 (500 rad) 래트에게 피하로 주입하였다. 10백만개 세포 (주사 부피, 200 μL)를 조사 24시간 후에 래트의 우측 옆구리 영역에 피하로 주사하였다. 종양 보유 래트를 약 15 내지 20일 후에 종양 부피가 대략 500 mm3에 도달하는 경우에 무작위화하였다. 3마리 래트를 각 시점에 대해 사용하였다.
래트를 실시예 1A의 10, 30 및 60 mg/kg p.o. 및 실시예 1B의 30 mg/kg의 단일 용량으로 경구로 처리하였다. 혈장 및 종양 샘플을 투여 후 4, 12, 24 및 36시간에 채취하였다. MEK 기질 P-Erk의 2개의 직접 표적 유전자 (DUSP6 및 SPRY4) 및 간접 표적 (BMF)의 mRNA 발현 수준을 측정할 수 있다. MEK 억제제로의 처리시, 이들 유전자는 시험관내 및 생체내에서 성장된 종양 세포주에서 용량-의존성 방식으로 조절되는 것으로 나타났다. 종양 샘플을 분쇄하고, 추출하고, 실시간 정량적 PCR을 이용하여 전사 인자 DUSP6의 발현에 대해 연구하였다.
놀랍게도, 이원 분산 분석은 실시예-1A가 12시간 및 24시간 (각각 p=0.003 및 p=0.006)에서 DUSP-6의 수준을 저하시키는데 있어서 실시예-1B보다 상당히 더 효과적임을 나타내었다.

Claims (16)

  1. (S)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. Figure pct00034
    인 화합물.
  4. Figure pct00035
    인 화합물.
  5. 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 부형제가 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 전분 페이스트, 예비-젤라틴화 전분, 당, 젤라틴, 천연 검, 합성 검, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 활석, 탄산칼슘, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 한천-한천, 탄산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 수소화 식물성 오일, 땅콩 오일, 면실 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 대두 오일, 스테아르산아연, 올레산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 실리카 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 추가의 치료제가 항암 화합물, 진통제, 항구토제, 항우울제 및 항염증제로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  9. MEK에 의해 매개되는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 암이 비소세포 폐 암종, 췌장 암종, 방광 암종, 결장 암종, 골수성 장애, 유방암, 전립선암, 갑상선암, 난소, 눈, 간, 담도 및 신경계의 흑색종, 선종 및 암종, 및 KRAS, NRAS 및 BRAF 돌연변이를 갖는 진행성 고형 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 대상체에게 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 추가의 치료제가 항암 약물, 통증 의약, 항구토제, 항우울제 또는 항염증제를 포함하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 추가의 치료제가 MEK 억제제, 또는 RAF, mTOR, HSP90, AKT, PI3K, CDK9, PAK, 단백질 키나제 C, MAP 키나제, MAPK 키나제 또는 ERK의 억제제인 방법.
  14. 제13항에 있어서, MEK 억제제가 AS703026; MSC1936369B; GSK1120212; AZD6244; PD-0325901; ARRY-438162; RDEA119; GDC0941; GDC0973; TAK-733; RO5126766; 및 XL-518로부터 선택된 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 추가의 치료제가 화합물과 공동으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  16. (i) 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 트리이소프로필아민으로부터 선택된 염기의 존재 하에 4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온을 (R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로판-1-술포닐 클로라이드와 반응시켜 (R)-1-(1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로폭시)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온 화합물과 일산화황 (1:1)을 형성하고; (ii) 칼륨 트리메틸실라노에이트의 존재 하에 (R)-1-(1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로폭시)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온을 반응시켜 (R)-7-((1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로폭시)아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)벤조푸란-6-아민 화합물과 일산화황 (1:1)을 형성하고; (iii) 트리클로르보란, 삼플루오린화붕소 및 삼브로민화붕소로부터 선택된 적합한 촉매의 존재 하에 (R)-7-((1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로폭시)아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)벤조푸란-6-아민 화합물과 일산화황 (1:1)을 반응시켜 (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드를 형성함으로써 (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드를 제조하는 방법.
KR1020147000283A 2011-06-09 2012-06-06 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체 KR20140034898A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1634DE2011 2011-06-09
IN1634/DEL/11 2011-06-09
CN201210175145 2012-05-31
CN201210175145.6 2012-05-31
PCT/IB2012/052860 WO2012168884A1 (en) 2011-06-09 2012-06-06 Heterocyclic sulfonamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140034898A true KR20140034898A (ko) 2014-03-20

Family

ID=46384435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147000283A KR20140034898A (ko) 2011-06-09 2012-06-06 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP2718276A1 (ko)
JP (1) JP2014517004A (ko)
KR (1) KR20140034898A (ko)
AU (1) AU2012265844A1 (ko)
BR (1) BR112013031201A2 (ko)
CA (1) CA2838029A1 (ko)
EA (1) EA201391820A1 (ko)
IN (1) IN2014DN00123A (ko)
MX (1) MX2013014398A (ko)
WO (1) WO2012168884A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104011039A (zh) * 2011-12-19 2014-08-27 住友化学株式会社 磺酸盐的制造方法
EP2742940B1 (en) 2012-12-13 2017-07-26 IP Gesellschaft für Management mbH Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily
CN104886052B (zh) * 2015-06-02 2016-08-31 吉林省八达农药有限公司 一种环丙磺酰胺的应用
WO2018218071A1 (en) * 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
WO2019183385A1 (en) * 2018-03-22 2019-09-26 University Of Rochester Mapk/erk inhibition for ovarian and other cancers

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (ko) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
CA2145985C (en) 1992-10-28 2003-09-16 Napoleone Ferrara Vascular endothelial cell growth factor antagonists
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP2295415A1 (en) 1995-03-30 2011-03-16 OSI Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PL190489B1 (pl) 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
EP0907642B1 (en) 1996-06-24 2005-11-02 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
CA2264908C (en) 1996-09-06 2006-04-25 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
DE59712968D1 (de) 1996-11-18 2008-10-30 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone E und F
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
JP2002504540A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成、その中間体およびそのアナログ
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
KR100716272B1 (ko) 1998-11-20 2007-05-09 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
DK1140173T4 (da) 1998-12-22 2013-06-10 Genentech Inc Vaskulære endothelcellevækstfaktorantagonister og anvendelser deraf
DE60028740T2 (de) 1999-03-30 2007-05-24 Novartis Ag Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2006083137A (ja) * 2004-09-17 2006-03-30 Sankyo Co Ltd 免疫抑制剤
US8648116B2 (en) * 2005-07-21 2014-02-11 Ardea Biosciences, Inc. Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of MEK as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
AU2008206045A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of MEK
US20110098288A1 (en) * 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
US8841462B2 (en) * 2008-07-01 2014-09-23 Robert A. Heald Bicyclic heterocycles as MEK kinase inhibitors
EA201101533A1 (ru) * 2009-04-21 2012-05-30 Новартис Аг Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов mek
CN102134218A (zh) * 2009-06-15 2011-07-27 凯美隆(北京)药业技术有限公司 6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺mek抑制剂
BR112012010519A2 (pt) * 2009-11-04 2017-12-05 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos
EA201200823A1 (ru) * 2009-12-08 2013-02-28 Новартис Аг Гетероциклические производные сульфонамидов

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013031201A2 (pt) 2017-01-31
IN2014DN00123A (ko) 2015-05-22
JP2014517004A (ja) 2014-07-17
EP2718276A1 (en) 2014-04-16
CA2838029A1 (en) 2012-12-13
MX2013014398A (es) 2014-03-21
EA201391820A1 (ru) 2014-12-30
AU2012265844A1 (en) 2013-05-02
WO2012168884A1 (en) 2012-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101398772B1 (ko) Ｍｅｋ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
AU2011331095B2 (en) Crystalline form of an inhibitor of MDM2/4 and p53 interaction
KR102354208B1 (ko) Mek의 억제제로서의 화합물 및 조성물
EP1900729A1 (en) Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
KR20120028882A (ko) Ｍｅｋ 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
KR20140034898A (ko) 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
JP5456908B2 (ja) ヘテロ環式スルホンアミド誘導体
TW201038267A (en) Heterocyclic compounds as MEK inhibitors
US8470878B2 (en) Heterocyclic sulfonamide derivatives
KR20110031980A (ko) 호지킨병의 치료를 위한 ｈｄａｃ 억제제의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid