CN101679405A - 作为葡萄糖激酶活性剂的2-氨基吡啶类似物 - Google Patents

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CN101679405A CN200880017007A CN200880017007A CN101679405A CN 101679405 A CN101679405 A CN 101679405A CN 200880017007 A CN200880017007 A CN 200880017007A CN 200880017007 A CN200880017007 A CN 200880017007A CN 101679405 A CN101679405 A CN 101679405A
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托马斯·D·艾彻
史蒂文·A·博伊德
马克·J·齐卡雷利
凯文·R·康德罗斯基
罗纳德·J·欣克林
阿杰伊·辛格
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Abstract

本发明提供用于治疗和/或预防由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的疾病如糖尿病的式(I)化合物。本发明也提供治疗或预防特征为葡萄糖激酶活性不足或可通过活化葡萄糖激酶治疗的疾病和障碍的方法。

Description

作为葡萄糖激酶活性剂的2-氨基吡啶类似物
本发明涉及新的化合物，包含该化合物的药物组合物，制备该化合物的方法以及该化合物在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及用于治疗会受益于活化葡萄糖激酶的疾病和障碍的一些葡萄糖激酶活性剂。
葡萄糖激酶(己糖激酶IV或D)为糖酵解酶，其在涉及葡萄糖利用和在肝和胰腺β细胞中的代谢的血糖调节中起着重要的作用。作为葡萄糖传感器，葡萄糖激酶控制血浆葡萄糖水平。葡萄糖激酶在降低血浆葡萄糖水平中起着双重作用：肝细胞中葡萄糖-介导的酶的活化促进肝葡萄糖更新和糖原合成，同时在胰腺β细胞中最终诱导胰岛素分泌。这些作用均又降低血浆葡萄糖水平。
临床证据已经表明具有降低和增加活性的葡萄糖激酶变体分别与青年型糖尿病(diabetes of the young type，MODY2)和持续性幼年高胰岛素低血糖症(persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy，PHHI)相关。同样，已经报道了非-胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)患者具有不适宜的低的葡萄糖激酶活性。此外，在饮食性或遗传性糖尿病动物模型中，葡萄糖激酶的过表达或者预防、改善，或逆转了疾病中病理学症状的进展。出于这些原因，制药工业已经在寻找活化葡萄糖激酶的化合物。
现已发现具有特定所需性质的氨基噻唑基和氨基-1，2，4-噻二唑基取代的吡啶化合物可分别通过选择在基团的氮原子上各自具有特定取代基的哌啶-4-基或四氢吡啶基作为在噻唑或噻二唑环的4或3位上的取代基而获得。
根据一方面，本发明提供通式I化合物或其盐，
Figure G2008800170077D00011
其中：
R13为选自下列结构的环
Figure G2008800170077D00021
n和p独立地为1或2，其中n和p的和为2或3；
B为H、F、OH或Me；
M和M1独立地为H、F或Me；
M2为H或Me；
A为C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、SO3H、SO2NReRf、SO2(1-6C烷基)、(1-6C)氟烷基或(1-6C烷基)OH；
Ra为H、CF3、(3-6C环烷基)、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)OH、-(1-6C烷基)-O-(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)NH2、-(1-6C烷基)NH(1-6C烷基)或-(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2；
Rb为(1-6C烷基)；
Rc为H或(1-6C烷基)；
Rd为H、(1-6C烷基)或(1-6C烷基)OH；
Re为H或(1-6C烷基)；
Rf为H、(1-6C烷基)或(1-6C烷基)-N-(1-6C烷基)2；
L为O或S；
D2为N或CH；
R2为Ar1、hetAr1、hetArc、hetAr3、任选被OH取代的环戊基，或N-烷基-吡啶酮-5-基；
Ar1为芳基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2、C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1、OR8和C(＝O)OR8；
hetAr1为具有1-3个环氮原子的5-6元杂芳基，且任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、Cl和CF3；
hetArc为具有1-2个环氮原子的部分不饱和的5，5、5，6或6，6双环体系，且任选具有环氧原子；
hetAr3为具有1-3个环氮原子的9-10元双环杂芳基环；
R3为SR6、Br、Cl、CF3或OR6；
R6为芳基、hetAra或hetArb，其中所述芳基、hetAra和hetArb任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2，
或R6为多羟基-(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、(1-6C烷基)R9、CH(R11)-Ar5、CH(R12)-hetAr4或被1-4个OH取代的(5-6C)环烷基；
R11和R12独立地为H、(1-6C)烷基、(1-6C烷基)OH或CF3；
Ar5为苯基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：F、Cl、Br、I和(1-6C烷基)；
hetAr4为具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基；
每个R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9为H、OMe、-CO2Me、哌啶-4-基或N-酰基哌啶-4-基；
hetAra为具有1-4个氮原子的5-6元杂芳基环或具有1-2个独立地选自N和S原子的5-元环；
hetArb为具有2-6个独立地选自N、S和O原子的9-10元双环杂芳环(条件是该环不含O-O键)；以及
hetCyc1和hetCyc2独立地为具有1-2个独立地选自N和O环杂原子的5-7元杂环。
在式I的某些实施方案中，A为C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、SO)3H、SO2NReRf、SO2(1-6C烷基)或(1-6C烷基)OH。
式I化合物包括下列化合物，其中：
R13为选自下列结构的环
n和p独立地为1或2，其中n和p的和为2或3；
B为H、F、OH或Me；
M和M1独立地为H、F或Me；
M2为H或Me；
A为C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、SO3H、SO2NReRf、SO2(1-6C烷基)、(1-6C)氟烷基或(1-6C烷基)OH；
Ra为H、CF3、(3-6C环烷基)、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)OH、-(1-6C烷基)-O-(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)NH2、-(1-6C烷基)NH(1-6C烷基)或-(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2；
Rb为(1-6C烷基)；
Rc为H或(1-6C烷基)；
Rd为H、(1-6C烷基)或(1-6C烷基)OH；
Re为H或(1-6C烷基)；
Rf为H、(1-6C烷基)或(1-6C烷基)-N-(1-6C烷基)2；
L为O或S；
D2为N或CH；
R2为Ar1、hetAr1、hetArc、hetAr3、任选被OH取代的环戊基，或N-烷基-吡啶酮-5-基；
Ar1为苯基或萘基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、OH、F、Br、CF3、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1；
hetAr1为具有1-3个环氮原子的5-6元杂芳基，且任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、Cl和CF3；
hetArc为具有1-2个环氮原子的部分不饱和的5，5、5，6或6，6双环体系，且任选具有环氧原子；
hetAr3为具有1-3个环氮原子的9-10元双环杂芳基环；
R3为SR6、Br、Cl、CF3或OR6；
R6为芳基、hetAra或hetArb，其中所述芳基、hetAra和hetArb任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2，
或R6为多羟基-(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、(1-6C烷基)R9、CH(R11)-Ar5、CH(R12)-hetAr4或被1-4个OH取代的(5-6C)环烷基；
R11和R12独立地为H、(1-6C)烷基、(1-6C烷基)OH或CF3；
Ar5为苯基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：F、Cl、Br、I和(1-6C烷基)；
hetAr4为具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基；
每个R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9为H、OMe、-CO2Me、哌啶-4-基或N-酰基哌啶-4-基；
hetAra为具有1-4个氮原子的5-6元杂芳基环或具有1-2个独立地选自N和S原子的5-元环；
hetArb为具有2-6个独立地选自N、S和O原子的9-10元双环杂芳环(条件是该环不含O-O键)；以及
hetCyc1和hetCyc2独立地为具有1-2个独立地选自N和O环杂原子的5-7元杂环。
式I化合物还包括下列化合物，其中：
R13为
Figure G2008800170077D00051
A为C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、(C＝O)NH(C1-C6烷基)、C(＝O)N(C1-C6烷基)2、C(＝O)CH(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)2、SO2(C1-C6烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、S(C1-C6烷基)2或C(O)CH(CH3)OH；
L为O；
D2为N或CH；
R2为芳基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、F、Br和CF3；
R3为SR6；
R6为芳基、hetAra或hetArb，其中R6为任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、Br、Cl、CF3、CN、OR8和C(＝O)OR8；
R8为C1-C6烷基；
hetAra为具有1-4个氮原子的5-6元杂芳基环；以及
hetArb为具有2-6个独立地选自N、S和O原子的9-10元双环杂芳环(条件是该环不含O-O键)。
在此使用的术语″(1-6C)烷基″和″(1-3C)烷基″分别指的是1-6个碳原子或1-3个碳原子的饱和直链或支链单价烃基，其中该烷基基团可任选独立地被一个或多个下面描述的取代基所取代。实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基，和3，3-二甲基-2-丁基。
在一个实施方案中，R13为具有下列结构的环：
在一个实施方案中，R13为具有下列结构的环：
Figure G2008800170077D00062
在一个实施方案中，R13为具有下列结构的环：
Figure G2008800170077D00063
在一个实施方案中，R13为具有下列结构的环：
Figure G2008800170077D00064
在一个实施方案中，R13为具有下列结构的环：
Figure G2008800170077D00065
在一个实施方案中，R13为具有下列结构的环：
Figure G2008800170077D00066
关于式I的A基团，在某些实施方案中，A为C(＝O)Ra。
在某些实施方案中，A为C(＝O)Ra，其中Ra为H，亦即，A为C(＝O)H。
在某些实施方案中，A为C(＝O)Ra，其中Ra为CF3，亦即，A为C(＝O)CF3。
在某些实施方案中，A为C(＝O)Ra，其中Ra为(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基。在具体实施方案中，A为C(＝O)CH3、C(＝O)CH(CH3)2或C(＝O)环丙基。
在某些实施方案中，A为C(＝O)Ra，其中Ra为(1-6C烷基)OH。对于A基团尤其包括C(＝O)CH2OH和C(＝O)CH(CH3)OH。
在某些实施方案中，A为C(＝O)Ra，其中Ra为(1-6C烷基)-O-(1-6C烷基)。对于A基团尤其为C(＝O)CH2OCH3。
在某些实施方案中，A为C(＝O)Ra，其中Ra为-(1-6C烷基)NH2、-(1-6C烷基)NH(1-6C烷基)或-(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2。对于A基团尤其包括C(＝O)CH2NMe2和C(＝O)CH2NH2。
在一个实施方案中，A为C(＝O)ORb。对于A基团尤其包括CO2C(CH3)3、CO2CH(CH3)2和C(＝O)CH2CH3。
在某些实施方案中，A选自C(＝O)H、C(＝O)CF3、C(＝O)-环丙基、C(＝O)CH3、C(＝O)CH(CH3)2、C(＝O)CH(CH3)OH、C(＝O)CH2OCH3、C(＝O)CH2NH2和C(＝O)CH2NMe2。
在某些实施方案中，A选自CO2C(CH3)3和CO2CH(CH3)2。
在一个实施方案中，A为C(＝O)NRcRd。在一个实施方案中，Rc为氢。在另一实施方案中，Rc为(1-6C烷基)，例如甲基或乙基。在一个实施方案中，Rd为H。在另一实施方案中，Rd为(1-6C烷基)，例如甲基、乙基或丙基。在另一实施方案中，Rd为(1-6C烷基)OH，例如CH2OH或CH2CH2OH。对于A基团尤其包括C(＝O)NH2、C(＝O)NMe2和C(＝O)NHCH2CH2OH。
在某些实施方案中，A为C(＝O)NH2。
在某些实施方案中，A为C(＝O)NMe2或C(＝O)NHCH2CH3。
在一个实施方案中，A为SO3H。
在一个实施方案中，A为SO2NReRf。在一个实施方案中，Re为氢。在另一实施方案中，Re为(1-6C烷基)，例如甲基。在一个实施方案中，Rf为H。在另一实施方案中，Rf为(1-6C烷基)，例如甲基。在另一实施方案中，Rf为(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2，例如(1-6C烷基)NMe2，例如CH2CH2NMe2。对于A基团尤其包括SO2NH2、SO2NMe2和SO2NH(CH2)2N(CH3)2。对于A另一个具体的实例为SO2NHCH2CH3。
在一个实施方案中，A为SO2(1-6C烷基)。A具体实施方案为SO2Me。
在一个实施方案中，A为(1-6C)烷基。对于A基团尤其包括甲基和乙基。
在一个实施方案中，A为(1-6C烷基)OH。A具体实例为(CH2)2OH。
在一个实施方案中，A选自C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NMe2、C(＝O)CH2NMe2、SO2Me、SO2NH2和C(O)CH(CH3)OH。
在某些实施方案中，A为C(＝O)(C1-C6烷基)。在具体实施方案中，A为C(＝O)CH3。
在某些实施方案中，A为C(＝O)NH2。
在某些实施方案中，A为C(＝O)NMe2。
在某些实施方案中，A为C(＝O)CH2NMe2。
在某些实施方案中，A为SO2Me。
在某些实施方案中，A为SO2NH2。
在某些实施方案中，A为C(O)CH(CH3)OH。
关于式I的B基团，在一个实施方案中，B为氢。
在另一实施方案中，B为甲基。
在另一实施方案中，B为F。
在另一实施方案中，B为OH。
关于式I的M基团，在一个实施方案中M为氢。
在另一实施方案中，M为甲基。
在另一实施方案中，M为F。
关于式I的M1基团，在一个实施方案中M1为氢。
在另一实施方案中，M1为甲基。
在另一实施方案中，M1为F。
关于式I的M2基团，在一个实施方案中M2为氢。
在另一实施方案中，M2为甲基。
特别提及的为具有下列结构的R13：
Figure G2008800170077D00081
关于式I的R2基团，在一个实施方案中，R2为Ar1，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2、C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1、OR8和C(＝O)OR8。
在一个实施方案中，R2为芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、F、Br、CF3、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1。
hetCyc1的实例包括具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-7元杂环，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环。
在某些实施方案中，R2为芳基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、Br、Cl、CF3、CN、OR8和C(＝O)OR8。
在其它实施方案中，R2为芳基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、F、Br和CF3。
在一个实施方案中，R2为苯基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：F、Br、Cl、Me、CF3、CN、SO2Me和C(＝O)NH(1-3C烷基)N(Me)2。
R2的其它实例包括苯基，其任选被1或2个独立地选自下列的基团所取代：F、Br和CF3。
在某些实施方案中，R2为萘基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：F、Br、Cl、Me、CF3、CN、SO2Me和C(＝O)NH(1-3C烷基)N(Me)2。
R2的示例性的实施方案包括，但不限于，下列结构：
Figure G2008800170077D00101
R2的其它实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00102
在一个实施方案中，R2为hetAr1。
在一个实施方案中，hetAr1为未被取代的。在另一实施方案中，hetAr1被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、Cl和CF3。
在一个实施方案中，hetAr1为任选取代的具有1-2个环氮原子的6-元杂芳基。hetAr1的实例包括未被取代的或取代的吡啶基、吡嗪基和哒嗪基基团。在某些实施方案中，该6-元hetAr1为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：甲基、乙基、异丙基、氯、CF3、CH2OH和CH2CH2OH。实例包括吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、乙基吡啶基、异丙基吡啶基、氯吡啶基，三氟甲基吡啶基、羟基甲基吡啶基、羟基乙基吡啶基、甲基吡嗪基和甲基哒嗪基。
对于hetAr1尤其包括下列结构：
Figure G2008800170077D00103
Figure G2008800170077D00111
在另一实施方案中，hetAr1为任选取代的具有1-2个环氮原子的5-元杂芳基。实例为吡唑基，其为未被取代的或被一个或多个(1-6C烷基)基团，例如被一个或多个甲基所取代。
在另一实施方案中，hetAr1为任选取代的具有1-3个环氮原子的5-元杂芳基。实例包括吡唑基，咪唑基和***基。在某些实施方案中，该5-元hetAr1为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C烷基)、CF3、Cl或(1-3C烷基)OH，例如被一个或多个独立地选自甲基、乙基、异丙基、CF3、CH2OH和CH2CH2OH所取代。
对于hetAr1尤其包括下列结构：
Figure G2008800170077D00112
hetAr1的其它实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00113
在某些实施方案中，R2为hetArc，其中herArc为部分不饱和的具有1-2个环氮原子且任选具有环氧原子的5，5、5，6或6，6双环体系。此类环体系的实例包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶基、2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基、2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶基、2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶基、3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶基、3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶基、3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基和1，4，5，6-四氢环戊二烯并[d]咪唑基环。hetArc的特别实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00121
在某些实施方案中，R2为hetAr3，其中herAr3为具有1-3个环氮原子的9-10元双环杂芳基环。此类环体系的实例包括[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基和[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶基环。hetAr3具体实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00122
hetAr3的其它实例为下列结构：
Figure G2008800170077D00123
在一个实施方案中，R2为环戊基。在另一实施方案中，R2为被OH取代的环戊基。
在一个实施方案中，R2为1-甲基吡啶-2(1H)-酮-5-基。
关于式I的R3基团，在某些实施方案中，R3为SR6，其中R6为芳基。
在某些实施方案中，由R6表示的芳基为未被取代的。在其它实施方案中，该芳基被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2。在某些实施方案中，该芳基被一个或两个独立地选自下列的基团所取代：F、Cl、(1-6C)烷基、CN、CF3和-O(C1-C6烷基)。hetCyc2的实例包括具有独立地选自N和O的1-2个环杂原子的5-7元杂环，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环。
在其它实施方案中，该芳基被一个或两个独立地选自下列的基团所取代：CN、CF3和-O(C1-C6烷基)。
在具体的实施方案中，该芳基为任选取代的苯基。
当由-S-芳基表示时，R3的示例性的实施方案包括苯基硫基、(氯苯基)硫基、(氟苯基)硫基、(甲基苯基)硫基、(三氟甲基苯基)硫基、(二甲基苯基)硫基、(氰基三氟甲基苯基)硫基、(氰基苯基)硫基和(甲氧基苯基)硫基。
当由S-芳基表示时，R3的具体实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00131
当由S-芳基表示时，R3的其它实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00132
在式I的另一实施方案中，R3为SR6，其中R6为hetAra，且hetAra为任选取代的具有1-4个氮原子或具有1-2个独立地选自N和S的原子的5-6元杂芳基环。
在式I的某些实施方案中，R3为SR6，其中R6为hetAra，且hetAra为具有1-4个氮原子的5-6元杂芳基环。在具体实例中，hetAra为具有1-2个氮原子的5-6元环。实例包括吡啶基和嘧啶基环。
在其它实施方案中，hetAra为具有1-3个环氮原子的5-元环。实例包括吡咯基、咪唑基和***基环。在其它实施方案中，hetAra为噻唑基环。
在某些实施方案中，hetAra为未被取代的。在其它实施方案中，hetAra被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8和C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2。
对于hetAra的取代基的具体实例包括甲基、Cl、CF3、CN、OCH(Me)2、OMe、CO2H、CO2Me、CO2Et和C(＝O)NH(CH2)2NMe2。
在其它实施方案中，hetAra被一个或两个独立地选自下列的基团所取代：Cl、CN、-O(C1-C6烷基)、C(＝O)O(C1-C6烷基)和CF3。
当由S-hetAra表示时，R3的具体实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00141
当由S-hetAra表示时，R3的其它实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00142
当由S-hetAra表示时，R3的其它实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00151
在式I的某些实施方案中，R3为SR6，其中R6为hetArb且hetArb为具有2-6个独立地选自N、S和O的杂原子的9-10元双环杂芳香环(条件是该环不含O-O键)。在具体的实施方案中，hetArb为具有2-3个独立地选自N、S和O的杂原子的9-10元双环杂芳香环。实例包括5，6和6，6稠合的杂芳基环。具体的实例包括噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、异噁唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基环。
hetArb的其它实例包括咪唑并吡啶环。
在某些实施方案中，hetArb为未被取代的。在某些实施方案中，hetArb被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8和C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2。在具体的实施方案中，herAra为任选被1或2个独立地选自下列的基团所取代：Br、Cl、C1-C6烷基和OR8。具体的取代基包括Br、Cl、Me和OMe。
在其它实施方案中，hetArb被一个或两个独立地选自下列的基团所取代：Br、Cl和C1-C6烷基。
当由S-hetArb表示时，R3的具体实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00152
当由S-hetArb表示时，R3的其它实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00153
在某些实施方案中，R3为SR6，其中R6为(1-6C烷基)OH或多羟基-取代的(1-6C烷基)。多羟基-取代的烷基的实例包括被2-3个羟基取代的1-6C烷基。R3的具体实例包括具有下列结构的基团：
Figure G2008800170077D00161
在某些实施方案中，R3为SR6，其中R6为被1-4个OH(例如1-2个OH)取代的(5-6C)环烷基。
在式I的另一实施方案中，R3为SR6，其中R6为CH(R11)-Ar5。在某些实施方案中，R11为H。在某些实施方案中，R11为(1-6C)烷基，例如(1-3C烷基)，例如甲基。R11的具体实例为甲基。在某些实施方案中，R11为(1-6C烷基)OH。在某些实施方案中，R11为CH2OH。在某些实施方案中，Ar5为未被取代的苯基。在其它实施方案中，Ar5为苯基，其被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：F、Cl、Br和(1-6C)烷基。当由S-CH(R11)-Ar5表示时，R3的具体实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00162
在式I的另一实施方案中，R3为SR6，其中R6为CH(R12)-hetAr4。在某些实施方案中，R12为H。在某些实施方案中，R12为(1-6C)烷基，例如(1-3C烷基)，例如甲基。R12的具体实例为甲基。在某些实施方案中，R12为(1-6C烷基)OH。在某些实施方案中，R12为CH2OH。在某些实施方案中，hetAr4为吡啶基。在其它实施方案中，hetAr4为嘧啶基。当由S-CH(R12)-hetAr4表示时，R3的具体实例包括下列结构：
在某些实施方案中，R3为SR6，其中R6为(1-6C烷基)R9。在式I的其它实施方案中，R3为SR6，其中R6为(1-3C烷基)R9。具体实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00164
在某些实施方案中，R3为OR6。
在某些实施方案中，R3为OR6，其中R6为芳基、hetAra或hetArb，其中所述芳基、hetAra和hetArb任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2。
在式I的其它实施方案中，R3为OR6且R6为芳基。在某些实施方案中，该芳基为未被取代的苯基。在其它实施方案中，该芳基为苯基，其被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：F、Cl、Br、I、(1-6C烷基)和(1-6C烷基)OH。在某些实施方案中，该苯基任选被Cl或CH2OH取代。当由OR6表示时，R3的具体实例包括下列结构：
在式I的其它实施方案中，R3为OR6且R6为hetAra或hetArb。在某些实施方案中，hetAra为具有1-2个环氮原子的6-元杂芳基，例如吡啶基。在某些实施方案中，该hetAra为未被取代的。在其它实施方案中，hetAra被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基(例如一个或多个甲基)的基团所取代。具体实例包括下列结构：
Figure G2008800170077D00172
在某些实施方案中，R3为OR6，其中R6为多羟基-(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、(1-6C烷基)R9、CH(R11)-Ar5、CH(R12)-hetAr4或被1-4个OH取代的(5-6C)环烷基，其中所述R9、R11、Ar5、R12和hetAr4如上所定义。
在某些实施方案中，R3为OR6，其中R6为(1-6C烷基)R9。在具体的实施方案中，R6为OMe。
在式I的某些实施方案中，R3为Br。
在式I的某些实施方案中，R3为Cl。
在式I的某些实施方案中，R3为CF3。
在式I的一个实施方案中，L为O。
在式I的一个实施方案中，L为S。
在式I的一个实施方案中，D2为CH。
在式I的一个实施方案中，D2为N。
式I化合物也包括式Id化合物及其盐，
其中：
R13为
Figure G2008800170077D00182
A为C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NMe2、C(＝O)CH2NMe2、SO2Me或SO2NH2；
D2为N或CH；
R2为任选被F取代的苯基；和
R3选自
Figure G2008800170077D00183
在式Id的某些实施方案中，A为C(＝O)(C1-C6烷基)。
在式Id的某些实施方案中，A为C(＝O)NH2。
在式Id的某些实施方案中，A为C(＝O)NMe2。
在式Id的某些实施方案中，A为C(＝O)CH2NMe2。
在式Id的某些实施方案中，A为SO2Me。
在式Id的某些实施方案中，A为SO2NH2。
在式Id的某些实施方案中，D2为N。
在式Id的某些实施方案中，D2为CH。
在式Id的某些实施方案中，R2为苯基
在式Id的某些实施方案中，R2为氟苯基。
在式Id的某些实施方案中，R3为
Figure G2008800170077D00184
在式Id的某些实施方案中，R3为
Figure G2008800170077D00185
已经发现式Id化合物具有改善的药代动力学性质，如增加的暴露量(exposure)(即，随时间母体化合物在血中的浓度增加)。
可以理解的是，根据本发明的某些化合物可含有一个或多个不对称中心，且因此可以以异构体的混合物(如外消旋混合物)的形式，或以对映异构纯的形式制备并分离。
进一步可以理解的是，式I化合物或它们的盐可以以溶剂合物的形式分离，且相应地任何此类溶剂合物包括在本发明的范围内。
式I化合物包括其药学可接受的盐。此外，式I化合物也包括此类化合物的其它盐，其不必须是药学可接受的盐，且其可用作制备和/或纯化式I化合物和/或分离式I化合物的对映异构体的中间体。
本发明的化合物可通过合成路线合成，其包括那些类似于在化学领域中公知的方法，特别是根据含于本文中的描述的方法。起始原料通常为从商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)购得或利用本领域技术人员公知的方法方便地制备(例如，通过大体上描述于Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.Ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊，的方法制备)。
出于示例性的目的，反应方程式A-Q显示了制备本发明化合物以及关键中间体的通用方法。对于单个反应步骤的更加详细的说明，参见下面的实施例。
反应方程式A
Figure G2008800170077D00191
反应方程式A显示了制备式I的化合物(3A)的方法。为了制备化合物(3A)，2-氨基杂环(1)与苯甲酰基异硫氰酸酯反应，得到苯甲酰基硫脲中间体，将其使用碱如(但不限于)碳酸钾于适宜的溶剂如(但不限于)乙醇中水解得到硫脲(2)。或者，氨基杂环(1)可使用无机异硫氰酸盐或异硫氰酸铵，例如，Meckler’s步骤，在酸的存在下处理，以一步得到硫脲(2)。硫脲(2)使用α-卤代酮R13COCH2X，其中X＝OTs、Cl、Br、I或NR3(其中R＝C1-C6烷基)，于适宜的碱如三乙胺、Hunig碱、DBU、碱性碳酸盐(alkali carbonate)、氢氧化钠等以及适宜的溶剂如乙醇中处理，得到噻唑(3A)。若需要，α-卤代酮R13COCH2X不能商购得到，其可通过本领域技术人员已知的多种方法制备。实例包括，但不限于，商购或便利合成的甲基酮的溴化(Tetrahedron(1970)5611-5615；Organic Synthesis(1946)13-15；Tetrahedron(1990)2943-2964)，酰氯的重氮甲烷处理、1-氯-2-烷醇的氧化、硅烯醇醚的溴化，或β-酮酯的卤化反应接着脱羧反应。
反应方程式B
Figure G2008800170077D00201
反应方程式B显示了制备式I化合物的替代性方法。根据反应方程式B，羟基化的杂芳基卤化物(5)(如果不能商购得到)可从杂芳基卤化物(4)通过：1)使用LDA或其它适宜的碱的邻位金属化作用；2)通过与B(OR)3反应将阴离子转化为硼酸酯；和3)使用适宜的氧化剂如N-甲基吗啉氧化物或过氧化氢氧化硼酸酯。邻位金属化的物质也可使用(TMSO)2淬灭，通过直接酸性后处理得到羟基化的物质(5)。该羟基化的杂芳香化合物(5)可使用R2X在碱如(但不限于)碳酸铯或氢化钠的存在下，并在适宜的溶剂如(但不限于)DMF中烷基化，得到化合物(6)。化合物(6)可通过下列方法转化为化合物(7)：通过Hartwig等人的方法(例如，通过类似的该转化的实例，参见：Organic Letters(2001)2729-2732)，或通过使用Pd催化剂和二苯甲酮亚胺处理，或通过在氨(或NH2PG，其中PG为保护基团)的存在下加热。
化合物(7)可通过与卤素-取代的噻唑或卤素-取代的噻二唑在碱催化剂或金属(例如，铜或钯)催化剂存在下反应转化为式I的化合物(3)。或者，化合物(6)可通过用氨基-取代的噻唑或氨基-取代的噻二唑通过碱催化或通过铜或钯催化处理直接转化为式I的化合物(3)；即，Buchwald反应。
反应方程式C
Figure G2008800170077D00211
反应方程式C显示了分别制备2-氨基噻唑和2-卤代噻唑中间体(8)和(9)的方法，其适于如在反应方程式B中所示的制备式I化合物。根据反应方程式C，α-卤代酮R13COCH2X可使用硫脲在适宜的碱如碳酸钾或三乙胺的存在下于适宜的溶剂如DMF或乙醇中处理，得到氨基噻唑(8)。该氨基噻唑(8)可通过很多方法包括(但不限于)使用于酸中的亚硝酸钠或或异丁基腈处理转化为重氮盐中间体。原位重氮盐使用Cu(X1)2(X1＝Cl或Br)或HBr的处理得到相应的2-卤代噻唑(9)。或者，利用Hantzsch合成方法，α-卤代酮R13COCH2X可首先用KSCN处理，然后用HX(其中X为Cl或Br)处理，得到2-卤代噻唑(9)。该2-卤代噻唑化合物(8)和(9)可通过反应方程式B中所示的方法转化为化合物(3A)。
反应方程式D
反应方程式D分别显示了制备5-氨基-1，2，4-噻二唑和5-氯-1，2，4-噻二唑中间体(15)和(16)的方法，其适于如在反应方程式B中所示的制备式I化合物。根据反应方程式D，伯酰胺(14)可通过在适宜的溶剂如甲醇或乙醇中与KSCN加热转化为5-氨基-1，2，4噻二唑(15)(Adv.Heterocycl.Chem.，(1982)32，285)。形成化合物(15)的重氮盐，接着使用CuCl2原位处理重氮盐得到相应的5-氯-1，2，4-噻二唑(16)。相应的溴衍生物也可通过使用CuBr2而合成。或者，脒(17)与全氯甲硫醇反应，得到5-氯-1，2，4-噻二唑(16)(Bioorg.Med.Chem.，(2003)11，5529-5537)。中间体(15)和(16)可通过反应方程式B中所示的方法转化为式I的化合物(3C)。
反应方程式E
反应方程式E显示了制备式I的化合物(3G)的替代方法。根据反应方程式E，卤素-取代的杂环(28)(通过反应方程式A或B的方法制备)(其中X1为Cl，Br或I)首先使用适宜量的甲基锂溶液处理以除去可交换的质子，且然后使用烷基锂试剂如n-BuLi、仲丁基或叔丁基锂，或Grignard试剂如i-PrMg-卤化物转金属化。然后将得到的阴离子使用亲电试剂淬灭，得到化合物(3G)。
反应方程式F
Figure G2008800170077D00231
反应方程式F显示了从卤素取代的杂环(28)制备式I的化合物(3H)。根据反应方程式F，该卤素-取代的杂环(28)，通过反应方程式A或B的方法制备，可通过几个步骤之一转化为硫醇(29)。根据一种方法，该卤素-取代的杂环(28)首先使用适宜量的甲基锂溶液处理以除去可交换的质子，且然后使用烷基锂试剂如n-BuLi、仲丁基或叔丁基锂，或Grignard试剂如i-PrMg-卤化物转金属化。然后将得到的阴离子使用元素硫淬灭，形成相应的巯基-取代的化合物(29)。或者，卤化物(28)可在Pd-催化的条件下利用三异丙基硅烷硫醇钾(potassium triisopropylsilanethiolate)转化为硫醇(29)(Tetrahedron Letters(1994)3225-3226)。硫醇可与多种亲电试剂利用标准条件反应，得到相应的式I的醚(3H)。适宜的亲电试剂包括，但不限于，活化的杂芳基卤化物如，但不限于，2-氟氰基苯、4-氟氰基苯、2-氟硝基苯、4-氟硝基苯、2-氯-4-硝基吡啶、2-卤代吡啶、2-卤代嘧啶、4-卤代嘧啶、芳基卤化物和杂芳基卤化物。
反应方程式G
Figure G2008800170077D00232
反应方程式G显示了将连接基L(其中L为O)加入至核杂环，得到其中R3为Br的式I的化合物(3I)。根据反应方程式G，2-氨基-3，5-二溴吡嗪(30)与R2LH(其中L为O或S)在适宜的碱如K2CO3或NaH的存在下于适宜的溶剂如DMF或乙醇中反应，区域选择性地得到化合物(31)。化合物(31)可通过反应方程式A或B的方法转化为式I的化合物(3I)。化合物(3I)可通过反应方程式E或F中所示的方法转化为其它的5-取代的式I的化合物。
反应方程式H
Figure G2008800170077D00241
反应方程式H显示了将连接基OR2加入至核杂环得到式I的化合物(3)的替代方法。根据反应方程式H，苄基醚(32)，通过反应方程式A或B的方法制备，可转化为羟基取代的杂环(33)，例如通过使用强酸(例如，6N HCl)水解或通过氢化(例如，H2或甲酸铵在金属催化剂的存在下)。羟基化杂环(33)使用R2X(其中X＝F、Cl、Br、I或NR3(其中R为C1-C6烷基))在碱如(但不限于)碳酸铯的存在下，于适宜的溶剂如(但不限于)DMF中，或通过铜或钯催化(即，Ullman反应)烷基化，得到式I的化合物(3)。
反应方程式I
反应方程式I显示了制备式I的化合物(3L)的替代方法。根据反应方程式I，该2-氨基吡啶(38)使用适宜的溴化试剂如NBS或溴区域选择性地溴化，得到化合物(39)。该溴化的化合物可通过与R2LH(其中L为O)，在适宜的碱如碳酸铯、氢化钠或三乙胺的存在下，在金属催化剂(即，CuI或Pd2dba3)存在下，于适宜的溶剂如DMSO或DMF中反应转化为化合物(40)。该氯化的产物(40)可通过反应方程式A或B的方法转化为化合物(41)。化合物(41)可通过反应方程式E或F的方法转化为5-取代的式I的化合物(3L)。或者，该氯化的2-氨基吡啶(40)可通过反应方程式E或F的方法转化为5-取代的化合物(42)，其然后可将噻唑基或噻二唑基基团通过反应方程式A或B的方法加至化合物(42)，得到化合物(3L)。
反应方程式J
Figure G2008800170077D00251
反应方程式J显示了制备式I的化合物(3L)的替代性方法。根据反应方程式J，化合物(43)与R2LH(其中L为O)在适宜的碱如碳酸铯或氢化钠存在下使用或不使用金属催化剂(即，Pd2dba3或CuI)于DMSO或DMF中反应，得到其中L为O的化合物(44)。
然后2-氨基吡啶(44)使用适宜的溴化试剂如NBS或溴区域选择性溴化，得到化合物(45)。溴化的产物(45)可通过反应方程式A或B的方法转化为化合物(46)。化合物(46)可通过反应方程式E或F的方法转化为5-取代的式I的化合物(3L)。或者，溴化的2-氨基吡啶(45)可通过反应方程式E或F的方法转化为5-取代的化合物(47)，且然后噻唑基或噻二唑基基团可通过反应方程式A或B的方法加入至化合物(47)，得到化合物(3L)。
反应方程式K
反应方程式K显示了制备式I的化合物(3L)的替代性方法。根据反应方程式K，化合物(48)(如果不能商购得到，其可以从商购的氨基吡啶通过区域选择性溴化而制备)在适宜的碱如碳酸铯或氢化钠存在下且使用或不使用金属催化剂(例如，Pd2dba3或CuI)于DMSO或DMF中的反应，通过下列方法得到化合物(49)，如：利用R6SH的原位取代(ipso replacement)反应；Buchwald硫醚形成(使用R6SH)，等，根据文献中公知的步骤。该2-氨基吡啶(49)然后使用适宜的溴化试剂如NBS或溴区域选择性溴化，得到化合物(50)。溴化的产物(50)可通过反应方程式A或B的方法转化为化合物(51)。化合物(51)可通过Buchwald醚形成(使用R2OH)转化为5-取代的式I的化合物(3L)。或者，溴化的2-氨基吡啶(50)可首先通过Buchwald化学转化为化合物(52)，且化合物(52)可通过反应方程式A或B的方法转化为化合物(3L)。
反应方程式L
Figure G2008800170077D00271
反应方程式L显示了制备式I的化合物(3L)的替代性方法。化合物(53)使用R2X在适宜的碱如碳酸铯或氢化钠存在下处理，使用或不使用金属催化剂，得到化合物54。随后，化合物(54)可区域选择性溴化，得到化合物(55)。该化合物可通过描述于反应方程式E或F中的方法转化为化合物(56)。化合物(56)然后通过描述于反应方程式A或B中的步骤转化为化合物(3L)。或者，化合物(55)可通过描述于反应方程式A或B中的步骤转化为化合物(57)，其然后通过描述于反应方程式E或F中的步骤转化为化合物(3L)。
反应方程式M
Figure G2008800170077D00272
反应方程式M显示了制备式3C化合物(其中D2为N)的替代性方法。由醛(79)形成肟(80)，使用N-氯代琥珀酰亚胺于适宜溶剂如DMF中的氯化反应，得到化合物(81)。化合物(81)使用具有式R′SO2Cl(其中R′为C1-C6烷基(例如，甲基，或任选被C1-C6烷基取代的芳基(例如，甲苯基))的磺酰氯在碱如但不限于三乙胺的存在下磺酰化，得到化合物(82)(参见，例如，Gibbons，L.美国专利3,983,246)。化合物(82)与硫氰酸盐(如NaNCS)于适宜的溶剂(如乙腈)中，并在碱如但不限于吡啶的存在下反应，得到活化的中间体(83)(参见，例如，Takeuchi，K.，JP 2001081084)。中间体(83)可与合适的氨基杂环(7)原位反应，得到式I的结构(3C)化合物。
反应方程式N
Figure G2008800170077D00281
反应方程式N显示了构建式I化合物的替代性方法。从商购得到的2-氰基吡啶(84)出发，使用式R2LH的化合物和适宜的碱如氢化钠，于适宜的溶剂如DMF中，进行选择性亲核性取代反应，得到化合物(85)。具有式R6SH的第二亲核试剂在类似条件下的加成，得到官能化的2-氰基吡啶(86)。腈的水解可在很多条件下进行，优选使用NaOH的水性乙醇溶液，得到吡啶甲酸(picolinate)(87)。在适宜醇的存在下Curtius重排得到氨基甲酸酯(88)。该氨基甲酸酯可利用多种条件(所述条件取决于前面步骤中所使用的醇)除去，得到2-氨基吡啶(89)。使用示于反应方程式A或B中的步骤，式I的化合物(90)可从化合物(89)合成。
反应方程式O
Figure G2008800170077D00291
反应方程式O显示了构建式I化合物的另一替代性方法。从商购得到的5-溴-3-硝基-2-氰基吡啶(84)出发，使用式R2LH的化合物和适宜的碱如氢化钠，于适宜的溶剂如DMF中进行选择性亲核取代，得到化合物(85)。具有式R6LH的第二亲核试剂在类似条件下的加成，得到官能化的2-氰基吡啶(86)。腈至酰胺(91)的水解可在标准条件下，如使用浓H2SO4进行。将(91)转化至氨基吡啶(92)的Hofmann反应可在标准条件下，如使用NaOBr进行。使用示于反应方程式A、B或M中的步骤，式I的化合物(93)可从化合物(92)合成。
反应方程式P
Figure G2008800170077D00301
反应方程式P显示了构建式I化合物的替代性方法。从商购得到的取代的吡啶(94)(其中X为Br或Cl)出发，使用式R2LH的化合物和适宜的碱如氢化钠，于适宜的溶剂如DMF中进行选择性亲核取代，得到化合物(95)。腈至酰胺(96)的水解可在标准条件下，如使用浓H2SO4进行。将(96)转化至氨基吡啶(97)的Hofmann反应可在标准条件下，如使用NaOBr进行。使用示于反应方程式A、B、E、F或M中的步骤，式I的化合物(97)可从化合物(98)合成。
反应方程式Q
反应方程式Q显示了合成式I化合物(其中R3为CF3)(105)的方法。2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(99)与DMAP反应，接着与氰化物源如NaCN反应，得到氰基吡啶(100)。氯使用式R2LH的化合物和适宜的碱如氢化钠，于适宜的溶剂如DMF中进行亲核取代反应，得到化合物(101)。利用反应方程式N或M中的路线，氰基吡啶(101)可转化为氨基吡啶(103)。使用示于反应方程式A、B、E、F或M中的步骤，式I的化合物(105)可从化合物(103)合成。
因此，本发明的另一实施方案提供制备式I化合物或其盐的方法，其包括：
(a)相应的式(II)化合物
与式(III)化合物
在碱催化剂或金属催化剂的存在下反应；或
(b)相应的式(IV)化合物
Figure G2008800170077D00313
与式(V)化合物
Figure G2008800170077D00314
其中X为离去原子或离去基团，在碱催化剂或金属催化剂的存在下反应；或
(c)对于其中D2为CH的式I化合物，相应的式(VI)化合物
Figure G2008800170077D00315
(VI)
与其中X为离去基团或离去原子的式R13COCH2X的化合物，在碱的存在下反应；或
(d)对于其中D2为N的式I化合物，相应的式(VII)化合物
Figure G2008800170077D00321
与式(VIII)化合物
Figure G2008800170077D00322
其中R′为C1-C6烷基或芳基(任选被C1-C6烷基取代)，在碱的存在下反应；或
(e)对于其中R3为SR6的式I化合物，相应的式(IX)化合物
Figure G2008800170077D00323
与式R6SH的化合物在适宜的碱的存在下反应；或
(f)相应的式(X)化合物
Figure G2008800170077D00324
与其中X为离去原子或离去基团的式R6X的化合物在适宜的碱的存在下反应；或
(g)相应的式(XI)化合物
其中Xa为离去原子或离去基团，与其中Xb为离去原子或离去基团的式R3-Xb的化合物，在适宜的碱的存在下反应；或
(h)相应的式(XII)化合物
Figure G2008800170077D00332
与其中Xc为离去原子或离去基团的式R6-Xc的化合物在适宜的碱的存在下反应；或
(i)相应的式(XIII)化合物
Figure G2008800170077D00333
与式R2-Xd的化合物，其中Xd为离去原子或离去基团，在碱的存在下或在铜或钯催化剂的存在下反应；或
(j)相应的式(XIV)化合物
Figure G2008800170077D00334
其中Xe为离去基团或离去原子，与其中L为O或S的式R2LH的化合物，在钯催化剂和适宜的碱的存在下反应；或
(k)对于其中A为-C(＝O)(C1-C6烷基)的式I化合物，相应的式(XV)化合物：
Figure G2008800170077D00335
与C1-C6烷基酸酐在碱的存在下反应；或
(l)对于其中A为C(＝O)NH2的式I化合物，相应的式(XV)化合物与氰酸钾在叔胺碱的存在下反应；或
(m)对于其中A为C(＝O)NMe2的式I化合物，相应的式(XV)化合物与二甲基氨基甲酰氯在叔胺碱的存在下反应；或
(n)对于其中A为C(＝O)CH2NMe2的式I化合物，式(XV)化合物与2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐在叔胺碱的存在下反应；或
(o)对于其中A为SO2Me的式I化合物，式(XV)化合物与甲磺酰氯在叔胺碱的存在下反应；或
(p)对于其中A为SO2NH2的式I化合物，式(XV)化合物与二甲基氨磺酰氯(dimethylsulfamoyl chloride)在叔胺碱的存在下反应；
(q)对于其中A为-C(＝O)(C1-C6烷基)的式I化合物，相应的式(XVa)或(XVb)的化合物
Figure G2008800170077D00341
与C1-C6烷基酸酐在碱的存在下反应；或
(r)对于其中A为C(＝O)NH2的式I化合物，相应的式(XVa)或(XVb)的化合物与氰酸钾在叔胺碱的存在下反应；或
(s)对于其中A为C(＝O)NMe2的式I化合物，相应的式(XVa)或(XVb)的化合物与二甲基氨基甲酰氯在叔胺碱的存在下反应；或
(t)对于其中A为C(＝O)CH2NMe2的式I化合物，式(XVa)或(XVb)的化合物与2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐在叔胺碱的存在下反应；或
(u)对于其中A为SO2Me的式I化合物，式(XVa)或(XVb)的化合物与甲磺酰氯在叔胺碱的存在下反应；或
(v)对于其中A为SO2NH2的式I化合物，式(XVa)或(XVb)的化合物与二甲基氨磺酰氯在叔胺碱的存在下反应；
(w)对于其中R3为SR6且R6为CH2C(CH3)2OH的式I化合物，相应的式XVI化合物
Figure G2008800170077D00351
与甲基卤化镁反应；或
(x)对于其中R3为SR6且R6为CH2CH2OH的式I化合物，还原相应的式XVI化合物；或
(y)对于其中A为C(＝O)CH2OH的式I化合物，水解相应的其中A为C(＝O)CH2OC(＝O)烷基的化合物；或
(z)对于其中L为O的式I化合物，相应的式(XIII)化合物
Figure G2008800170077D00352
与式HO-R2化合物(其中R2如对于式I所定义)，在偶联试剂的存在下反应；和
除去任何一个或多个保护基团，任选(if desired)形成盐。
关于方法(b)，X可为离去原子(例如，Cl、Br)或离去基团(例如，OTs或OTf)。
关于方法(c)，X可为离去基团(如OTs或NR3，其中R为C1-C6烷基)或离去原子(例如Cl、Br或I)。
关于方法(e)，适宜的碱可为，例如，烷基锂碱如甲基锂、丁基锂或其混合物。
关于方法(f)，X可为离去原子如卤素(例如，F、Cl或Br)或离去基团如磺酸酯(例如，OMs或OTs)。适宜的碱可为，例如，碱金属烷氧化物如叔丁醇钾。
关于方法(g)，Xa可为离去原子如卤素，如Br、Cl或I，且Xb可为离去原子如卤素(例如，F、Cl或Br)或离去基团如磺酸酯(例如，OMs或OTs)。适宜的碱可为，例如，烷基锂如甲基锂、丁基锂或其组合。
关于方法(h)，Xc可为离去原子如卤素(例如，F、Cl或Br)或离去基团如磺酸酯(例如，OMs或OTs)。
关于方法(i)，Xd可为离去基团或离去原子例如，卤素如Cl或Br；或三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基团。适宜的碱包括碱金属碳酸盐如CsCO3。
关于方法(j)，Xe可为离去基团如磺酸酯(例如，OMs或OTs)或离去原子如卤素(例如，Br、I)。适宜的钯催化剂包括Pd(OAc)2和适宜的配体。适宜的碱包括碱金属碳酸盐、氢化物或烷氧化物，如K2CO3、NaH、NaOt-Bu。适宜的溶剂包括甲苯。该反应适宜地在环境温度至100℃的温度范围内进行。
关于方法(k)-(v)，适宜的碱包括叔胺碱，例如，吡啶或三乙胺。
关于方法(w)，适宜的甲基卤化镁包括甲基溴化镁。
关于方法(x)，适宜的还原剂包括硼氢化锂、氢化铝锂或其混合物。
关于方法(y)，酯在碱性条件下适宜地水解。适宜的碱包括金属碳酸盐如碳酸钾。
关于方法(z)，偶联试剂可为本领域中任何一种或多种适宜的试剂，例如，偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)与PPh3组合。
式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVa)和(XVb)的化合物也认为是新的，且作为本发明的另一方面。
在制备式I化合物中，中间体的活性官能团(remote functionalities)(例如，伯胺或仲胺等)可能必须进行保护。此类保护的需求会根据活性官能团的性质和制备方法的条件而变化。适宜的氨基-保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴亚甲基氧基羰基(Fmoc)。此类保护的需求由本领域的技术人员便利地确定。对于保护基团的综述以及它们的使用，参见T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
本发明的化合物可用作用于治疗由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的或可通过活化葡萄糖激酶治疗的疾病或障碍的预防性或治疗性试剂，该疾病或障碍包括，但不限于，糖尿病、葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance)、IFG(空腹葡萄糖受损)和IFG(空腹血糖受损)，以及其它疾病或障碍如下面讨论的那些疾病或障碍。此外，本发明的化合物也可用于预防边缘型(borderline type)、葡萄糖耐量受损、IFG(空腹葡萄糖受损)或IFG(空腹血糖受损)向糖尿病的发展。
本发明的化合物可进一步用作用于治疗高血糖、高血压和认知缺损的预防性或治疗性试剂。
相应地，本发明的另一方面提供通过向哺乳动物(如人)给药治疗有效量的式I化合物治疗或预防本文中所述的疾病或病症的方法。
具体地，本发明提供治疗由葡萄糖激酶活性水平缺乏引起的或可通过活化葡萄糖激酶治疗的疾病或障碍的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物。
短语″治疗有效量″指的是起下列作用的本发明化合物的量：(i)治疗或预防具体疾病、病症或障碍，(ii)减轻、改善或消除具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延缓在此描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
相应于此类量的式I化合物的量会随着诸多因素而变化，如具体化合物、疾病病症及其严重程度、需要治疗的哺乳动物的鉴定(例如，体重)，然而其可由本领域的技术人员常规地确定。
术语″治疗(treat)″和″治疗(treatment)″均指的是治疗性治疗以及预防性措施，其中目标为阻止或减缓(减轻)不希望的生理学变化或障碍。出于本发明的目的，有益的或所需的临床结果包括，但不限于，减轻症状、减小疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延缓或减缓疾病进程、改善或缓和疾病状态，以及减退(部分或全部)，无论可检测到还是不可检测到。″治疗″也能指与如果不接受治疗的期望存活相比，其存活延长。需要治疗那些患者包括已经患有病症或障碍的那些，以及易患该病症或障碍的那些或其中需要预防该病症或障碍的那些。
在此使用的术语″哺乳动物″指的是温血动物，其患有本文所述的疾病或处于患有该疾病的风险，且包括，但不限于，豚鼠、犬、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类，包括人。
在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗糖尿病。糖尿病为其中空腹血浆葡萄糖水平(静脉血浆内的葡萄糖浓度)大于或等于126mg/dL(在两个时刻测试)以及75g口服葡萄糖耐量测试(OGTT)的2-小时血浆葡萄糖水平大于或等于200mg/dL的病症。其它的典型症状包括多饮、多食和多尿。
在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗葡萄糖耐量受损(IGT)的综合征。出现空腹血浆葡萄糖水平小于126mg/dL以及口服葡萄糖后2-小时耐量水平(2-hour post-oral glucose challenge lever)大于140mg/dL时，诊断为IGT。
本发明的化合物也可用作下列疾病的预防性或治疗性试剂：糖尿病并发症如，但不限于，神经病、肾病、视网膜病变、白内障、大血管病变、骨质减少、糖尿病高渗性昏迷)、传染性疾病(例如，呼吸道感染、***、胃肠道感染、真皮软组织感染(dermal soft tissue infection)、下肢感染等)、糖尿病性坏疽、口干燥、听觉降低(decreased sense of hearing)、脑血管疾病、末梢循环障碍(peripheral circulatory disturbance)等。
本发明的化合物也可在治疗疾病和障碍中用作预防性或治疗性试剂，该疾病和障碍如，但不限于，肥胖、代谢综合征(X综合征)、高胰岛素血症、高胰岛素血症-诱导的感觉障碍、异常脂蛋白血症(血液中异常脂蛋白)包括糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高脂蛋白血症(血液中脂蛋白过量)包括I型、II-a型(血胆固醇过多)、II-b型、III型、IV型(高甘油三酸酯血症)和V型(高甘油三酸酯血症)，低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄(vascular restenosis)、神经变性疾病、抑郁症、CNS障碍、肝脂肪变性(liver steatosis)、骨质疏松、高血压、肾脏病(例如，糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压肾硬化(hypertensivenephrosclerosis)、晚期肾病等)、心肌梗死、心绞痛，和脑血管疾病(例如，脑梗死、大脑卒中)。
本发明的化合物也可在疾病和障碍中用作预防性或治疗性试剂，该疾病和障碍如，但不限于，骨质疏松、脂肪肝、高血压、胰岛素抵抗综合征(insulinresistant syndrome)、炎性疾病(例如，慢性类风湿性关节炎、变形性脊椎炎、骨关节炎、腰痛、痛风、术后或创伤性炎症、肿胀的缓减(remission of swelling)、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、炎性结肠炎、溃疡性结肠炎)、胰腺炎、内脏肥胖综合征(visceral obesity syndrome)、恶病质(例如，癌性恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病性恶病质、内分泌病性恶病质、传染性恶病质、由获得性免疫缺陷综合征引起的恶病质)、多囊性卵巢综合征、肌肉萎缩症、肿瘤(例如，白血球过多症、乳腺癌、***癌、皮肤癌等)、肠易激综合征、急性或慢性腹泻、变形性脊椎炎、骨关节炎、肿胀的缓减、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物组合使用，其它药物例如通过相同或不同作用机理作用的化合物，如胰岛素制剂、用于改善胰岛素耐受的试剂、α-葡糖苷酶抑制剂、缩胍、胰岛素促分泌剂(insulin secretagogues)、二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制剂、β-3激动剂、amylin激动剂、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂、糖异生抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂、糖尿病并发症的已知治疗剂、抗高血脂药、降压剂、减肥药。
本发明的化合物可以任何适宜的途径给药，例如至胃肠道(例如直肠或口服)、鼻、肺、肌肉组织或脉管***或经皮给药。该化合物可以任意适宜的给药形式给药，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴片等。此类组合物可包含医药制备中常规的成分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂，和其它活性剂。如果需要肠胃外给药，组合物将为无菌的，且以适于注射或输注的溶液或混悬液的形式。此类组合物构成了本发明的另一方面。
根据另一方面，本发明提供药物组合物，其包括如上所定义的式I化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，该药物组合物包括式I化合物和药学可接受的稀释剂或载体。
本发明也提供了式I化合物在治疗由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的或可通过活化葡萄糖激酶治疗的疾病或障碍中的用途。
本发明的另一方面为式I化合物在制备用于治疗或预防由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的或可通过活化葡萄糖激酶治疗的疾病或障碍的药物中用途。
实施例
本发明的化合物包括下述实施例的化合物，标示为″代表性实施例(representative examples)″的化合物除外。发现该代表性实施例在本文中描述的测试中为弱的活性，且提供该代表性实施例以示例性说明本发明化合物的合成路线或用来描述用于合成发明化合物的中间体。在下面的实施例中，除非另有说明，所有的温度均为摄氏度。试剂是从化学供应商如AldrichChemical Company，Lancaster，TCI或Maybridge购买得到，且除非另有说明直接使用而不用进一步纯化。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(CH2Cl2，二氯甲烷)、甲苯和二噁烷从Aldrich购得，在Sure密封瓶中，且直接使用。
下列所述的反应通常在下列条件下进行：氮气或氩气的正压下，或使用干燥管(除非另有说明)，于无水溶剂中，且该反应烧瓶通常配有橡胶塞以通过注射器引入物质和试剂。玻璃仪器经烘箱干燥和/或加热干燥。
1HNMR波谱以CDCl3、CD3OD、D2O或d6-DMSO溶液(以ppm报道)，使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm)作为参考标准而获得。当报道峰多重性时，使用下列缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。当给出耦合常数时，其单位为赫兹(Hz)。
实施例1
1-(4-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D00401
步骤A：向氮气-除气的22L的5-颈烧瓶中加入DMF(9L)，接着缓慢添加2-氨基吡啶-3-醇(250.0g，2270mmol)，并使用机械顶部搅拌器在环境温度搅拌30分钟以溶解物质。分批加入60％氢化钠(87.17g，2180mmol)，并剧烈搅拌以及用氮气吹扫反应器。在添加NaH期间，反应器温度从16℃升至25℃。添加完成后，将反应在环境温度搅拌60分钟以确保所有的NaH消耗完。在氮气下，加入2，4-二溴-1-氟苯(225.3mL，1816mmol)，并加热至110℃，持续24小时。将反应冷却至60℃，并转移至20L烧瓶中，除去大部分的DMF。将得到的泥浆状物质用1N NaOH(8L)和EtOAc(8L)稀释，且混合物通过硅藻土塞，并用EtOAc洗涤。分离各层，水层用EtOAc(4L)萃取。合并的有机层用1N NaOH(4L)和50％饱和盐水(4L)，水(2L)洗涤，并浓缩直到开始形成固体。缓慢加入己烷(4L)，并将混合物浓缩至约2L体积。加入己烷(4L)，并将混合物搅拌1小时以使得冷却至环境温度。将得到的浆液过滤，并在过滤器上干燥，然后在高真空下干燥过夜，得到3-(2，4-二溴苯氧基)吡啶-2-胺(277.3g，44.4％产率)。
步骤B：向2L Parr瓶中加入于1L EtOH中的乙酸钠(28.6g，349mmol)，10％Pd(OH)2/C(5.0g，7.12mmol)和3-(2，4-二溴苯氧基)吡啶-2-胺(60g，174mmol)，并置于35psi氢气下18小时。反应通过硅藻土塞过滤，然后浓缩。残余物溶于CH2Cl2，并用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将褐色残余物溶于EtOAc，并加入炭。将混合物搅拌30分钟，然后通过硅藻土塞过滤。粗物质用4∶1(EtOAc和己烷)研磨，得到3-苯氧基吡啶-2-胺(23.2g，71.4％产率)。
步骤C：向3L烧瓶中加入3-苯氧基吡啶-2-胺(63.6g，342mmol)和CHCl3(1500mL)。将反应冷却至0℃，并滴加溴(21.0mL，410mmol)。将反应搅拌1小时。加入另外1mL溴，并将反应倾倒至饱和NaHCO3水溶液(1500mL)中，并用CH2Cl2萃取。有机层用硫酸钠和25g炭干燥。混合物通过硅藻土过滤，并在真空下浓缩。将残余物溶于CH2Cl2，并通过硅胶塞(1L)过滤，使用30％EtOAc/己烷洗脱，得到5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺(64.02g，70.70％产率)。
步骤D：向2L烧瓶中加入于THF(600mL)中的5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺(64.0g，241.4mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(benzoyl isothiocyanate)(35.82mL，265.6mmol)，并在环境温度搅拌过夜，然后浓缩至约50mL。在剧烈搅拌下，加入己烷∶EtOAc(9∶1)混合物(900mL)。过滤得到的混悬液，且固体用己烷洗涤，然后干燥，得到1-苯甲酰基-3-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(94.32g，91.2％产率)，为黄色固体。
步骤E：向2L烧瓶中加入1-苯甲酰基-3-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(94.3g，220mmol)和THF(900mL)。加入2M NaOH(330mL，660mmol)，并将反应加热回流过夜。将反应冷却至环境温度，并缓慢加入300mL水，且然后在真空下除去THF，得到水性浆液，将其过滤，用水洗涤，并干燥，得到1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(66.35g，93％产率)，为亮褐色固体。
步骤F：向25mL烧瓶中加入1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(500mg，1.54mmol)，4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(661mg，2.16mmol)，三乙胺(0.376mL，2.70mmol)和THF(10mL)。将反应加热至60℃，持续3小时。将反应冷却至环境温度，并倾倒至水中，并用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。残余物在硅胶上(30％EtOAc的己烷溶液)纯化。将分离的物质溶于CH2Cl2∶MeOH(1∶1)，并加入4N HCl的二噁烷溶液。将反应浓缩，得到5-溴-3-苯氧基-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(650mg，83.6％产率)，为浅黄色固体。
步骤G：向20mL小瓶中加入5-溴-3-苯氧基-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(80mg，0.159mmol)，三乙胺(0.088mL，0.64mmol)和THF(2mL)。加入乙酸酐(0.015mL，0.16mmol)，并在环境温度搅拌30分钟。将反应倾倒至饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc(2x 20mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。残余物在硅胶上(5％甲醇的EtOAc溶液)纯化，得到标题化合物(47.6mg，58.8％产率)，HCl盐形成后为白色固体。1HNMR(d6-DMSO)δ11.00(bs，1H)，8.23(d，1H)，7.44(m，2H)，7.40(d，1H)，7.21(t，1H)，7.11(d，2H)，6.70(s，1H)，4.41(d，1H)，3.12(m，1H)，2.83(tt，1H)，2.62(td，1H)，2.50(m，1H)，2.00(s，3H)，1.93(m，2H)，1.55(qd，1H)，1.42(qd，1H)。质谱(apci)m/z＝475.2(M+H-HCl)。
实施例2
1-(4-(2-(5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00421
步骤A：1-乙酰基-N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺的制备。向1-乙酰基哌啶-4-羧酸(58.50g，342mmol)于二氯甲烷(700mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(58.18g，359mmol)。添加后，混合物搅拌2小时，一次性加入N-甲氧基甲胺盐酸盐(35.00g，359mmol)。混合物在环境温度下搅拌过夜，并缓慢加入4M HCl的二噁烷溶液(75mL)。浆液搅拌30分钟，然后过滤。滤液用碳酸氢钠溶液洗涤两次，干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(59.10g，80.72％产率)。
步骤B：1，1′-(哌啶-1，4-二基)二乙酮的制备。在1000mL烧瓶中，将1-乙酰基-N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(59.10g，276mmol)溶于THF(800mL)，并冷却至0℃。缓慢加入甲基溴化镁(110.3mL，331mmol)(3.0M的***溶液)，并将得到的白色浆液搅拌1小时。反应用300mL的2M HCl淬灭，并蒸发溶剂。过滤得到的水性浆液，且固体用水和少量的***洗涤，得到标题化合物(38.4g，82.2％产率)。
步骤C：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-溴乙酮的制备。在1000mL烧瓶中，将1，1′-(哌啶-1，4-二基)二乙酮(38.0g，225mmol)溶于甲醇(700mL)，并加入溴(12.1mL，236mmol)。搅拌3小时后，真空下除去溶剂。得到的固体用乙酸乙酯洗涤，然后在乙酸乙酯和碳酸钠之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物。
步骤D：2-硝基-3-(苯基硫基)吡啶的制备：将3-氯-2-硝基吡啶(30.6g，193mmol)溶于DMSO(200mL)。加入苯硫酚(20.7mL，203mmol)，接着加入碳酸铯(69.3g，212mmol)，并在环境温度搅拌1.5小时。溶液用水(750mL)稀释，并过滤得到的固体。粗物质从EtOAc(400ml)并利用加入己烷(1L)重结晶，得到23.5g的A批。将滤液浓缩，并从EtOAc/己烷重结晶，得到7.87g。固体在高真空下干燥，得到标题化合物(31.38g，69.8％产率)。
步骤E：5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-胺的制备：向500mL烧瓶中加入2-硝基-3-(苯基硫基)吡啶(16.3g，70.2mmol)和AcOH(250mL)，并在水浴中冷却。缓慢加入锌(22.9g，351mmol)，并搅拌5分钟。反应通过硅藻土过滤，且滤饼用CH2Cl2洗涤。在真空下除去CH2Cl2，溶液利用缓慢添加溴(3.6mL，70.2mmol)反应。10分钟后，在真空下除去HOAc，并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空下浓缩。残余物在硅胶上(1.5L SiO2和30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(18.2g，92.21％产率)。
步骤F：1-苯甲酰基-3-(5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲的制备：将5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-胺(17g，60.5mmol)，苯甲酰基异硫氰酸酯(9.79mL，72.6mmol)和THF(300mL)在40℃搅拌过夜。将THF浓缩至～1/2体积，并加入9∶1己烷∶EtOAc(500mL)，且过滤沉淀，得到标题化合物(25.7g，95.7％产率)。
步骤G：1-(5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲的制备：向烧瓶中加入1-苯甲酰基-3-(5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲(25.7g，57.8mmol)和MeOH(250mL)。加入氢氧化钠(38.6mL，116mmol)，并在环境温度搅拌8小时。反应用水(250mL)稀释，过滤，并用水洗涤。沉淀在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(19.0g，96.5％产率)。
步骤H：1-(4-(2-(5-溴-3-(苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮的制备。根据实施例1，步骤F，使用1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-溴乙酮制备。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.64(m，2H)，1.99-2.11(m，5H)，2.64-2.86(m，2H)，3.16(t，1H)，3.88(d，1H)，4.68(d，1H)，6.44(s，1H)，7.18-7.32(m，5H)，7.92(s，1H)，8.23(s，1H)，8.50(s，1H)。
实施例3
1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
步骤A：将1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(实施例1，步骤E；30.0g，92.5mmol)和1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-溴乙酮(实施例2，步骤C，32.1g，130mmol)混悬于乙醇(400mL)中，并加入DIEA(48.3mL，278mmol)。将得到的混合物加热至60℃，持续4小时，然后在环境温度过夜。将反应浓缩至干，溶于CH2Cl2，并用饱和碳酸氢钠水溶液，水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到的物质在硅胶上纯化，使用3％MeOH/EtOAc洗脱，得到1-(4-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮(41.6g，95.0％产率)，为褐色固体。
步骤B：在氮气下，将1-(4-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮(40.0g，84.5mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基-9H-呫吨(2.44g，4.22mmol)，Pd2dba3(1.93g，2.11mmol)，3-巯基丙酸甲酯(18.7mL，169mmol)，N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(15.4mL，88.7mmol)和二噁烷(250mL)的混合物加热至95℃，持续2小时。将反应冷却至环境温度，得到的固体通过硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩至黄色油状物，并在硅胶上纯化，使用3％-5％MeOH/EtOAc洗脱，得到3-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯，为黄色油状物。
步骤C：将3-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(20.2g，39.3mmol)和7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(7.34g，43.3mmol)于DMSO(500mL)中的混合物用氮气除气30分钟，然后加入KOtBu(13.9g，118.0mmol)，并将反应在环境温度搅拌2小时。将混合物倾倒至饱和NH4Cl水溶液(1L)，并用EtOAc(1L)萃取。有机物用水(3X500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩至残余物，将其在硅胶上纯化，使用3-5％MeOH/EtOAc洗脱。将经纯化的游离碱溶于CH2Cl2(300mL)，并加入1N HCl的Et2O溶液(300mL)，将浆液浓缩至干，得到1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐(19.5g，78％)，为黄色固体，将其在高真空烘箱中于45℃干燥过夜。1H NMR(d6-DMSO)δ8.65(d，1H)，8.48(d，1H)，8.46(d，1H)，7.77(d，1H)，7.54(d，1H)，7.41(m，2H)，7.18(m，4H)，6.82(s，1H)，4.43(m，1H)，3.88(m，1H)，3.14(m，1H)，2.89(m，1H)，2.64(m，1H)，2.01(s，3H)，1.96(m，2H)，1.58(m，1H)，1.45(m，1H)。质谱(apci)m/z＝560.4(M+H-2HCl)。
实施例4
1-(4-(5-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00451
步骤A：将4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(50.0g，234mmol)于MeOH(200mL)和水(200mL)中的溶液在冰浴中冷却，且然后加入羟胺盐酸盐(19.5g，272mmol)和碳酸钠(12.4g，117mmol)。将得到的混合物在13-15℃搅拌过夜。溶液在真空下浓缩至水性混悬液，其用EtOAc萃取。有机萃取物用100mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到4-((羟基亚氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(53.1g，99.2％产率)，为白色结晶固体。
步骤B：向250mL烧瓶中加入4-((羟基亚氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，8.8mmol)和DMF(100mL)。加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(1.2g，8.8mmol)，并在环境温度搅拌过夜。将反应倾倒至1∶1的盐水∶水中，并用EtOAc萃取。有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-(氯(羟基亚氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g，100％)。
步骤C：向500mL烧瓶中加入4-(氯(羟基亚氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g，8.7mmol)，甲磺酰氯(0.68mL，8.7mmol)和Et2O(200mL)。经～1分钟，缓慢加入三乙胺(1.2mL，8.7mmol)，将反应在环境温度搅拌10分钟。将得到的沉淀过滤，并将滤液浓缩，且在硅胶上(100％CH2Cl2)纯化，得到4-(氯(甲基磺酰基氧基亚氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，53.63％产率)，为c.c.油状物。
步骤D：向20mL小瓶中加入4-(氯(甲基磺酰基氧基亚氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(193mg，0.566mmol)，吡啶(0.137mL，1.70mmol)，NaSCN(45.9mg，0.566mmol)和CH3CN(4mL)。将反应加热至40℃，持续40分钟。加入5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺(100mg，0.377mmol)，并将反应在50℃搅拌2天。将反应倾倒至饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc(1x 25mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空下浓缩。残余物在硅胶上(30％EtOAc的己烷溶液)纯化。将经纯化的物质溶于1∶1CH2Cl2/甲醇，并加入4N HCl的二噁烷溶液。30分钟后，将反应浓缩，并在真空烘箱中干燥，得到5-溴-3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(150mg，78.7％产率)，为白色固体。
步骤E：1-(4-(5-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮的制备：根据实施例1，步骤F从5-溴-3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺二盐酸盐制备。1H NMR(CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.21(d，1H)，7.46(m，2H)，7.30(m，1h)，7.19(d，1H)，7.09(m，2H)，4.57(m，1H)，3.89(m，1h)，3.22(m，1H)，3.07(m，1H)，2.83(m，1H)，2.11(m，5H)，1.95-1.75(m，2H)。质谱(apci)m/z＝476.2(M+H)。
实施例5
1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
Figure G2008800170077D00461
步骤A：向1L烧瓶中加入4-(5-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例4，步骤D，24.4g，45.8mmol)，N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(16.0mL，91.7mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基-9H-呫吨(1.33g，2.29mmol)和二噁烷(450mL)。将氮气鼓泡通过溶液，持续30分钟。加入3-巯基丙酸甲酯(5.46mL，50.4mmol)和Pd2dba3(1.05g，1.15mmol)，并将反应在95℃加热过夜。将反应冷却至环境温度，并将得到的固体通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，并在硅胶上(30-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(5-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.1g，69.1％产率)，为白色泡沫状物质。
步骤B：向250mL烧瓶中加入4-(5-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，17mmol)，7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(3.6g，21mmol)和DMSO(125mL)。将氮气剧烈鼓泡通过溶液，持续10分钟。加入2-甲基丙烷-2-醇钾(potassium2-methylpropan-2-olate)(5.9g，52mmol)，并将反应在环境温度于氮气下搅拌5小时。将反应倾倒至饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc(1x500mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空下浓缩。残余物在硅胶上(50-75％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，92％产率)，为白色泡沫状物质。
步骤C：将4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，16mmol)溶于1∶1CH2Cl2∶甲醇，并加入4N HCl的二噁烷溶液(80mL)。将反应搅拌1小时，然后在真空下浓缩，得到3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺三盐酸盐(10g，100％)。
步骤D：向250mL烧瓶中加入3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺三盐酸盐(5.6g，8.92mmol)，三乙胺(9.94mL，71.3mmol)和CH2Cl2(100mL)。加入乙酸酐(1.26mL，13.4mmol)，并将反应在环境温度搅拌10分钟。将反应倾倒至饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空下浓缩。残余物在硅胶上(5-10％甲醇的EtOAc溶液)纯化，得到1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐(4.16g，73.6％产率)，形成HCl盐后为黄色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ12.48(bs，1H)，8.56(d，1H)，8.53(d，1H)，8.28(d，1H)，7.65(d，1H)，7.57(d，1H)，7.40(m，2H)，7.18(m，1H)，7.14(m，2H)，7.07(d，1H)，4.32(m，1H)，3.20(m，1H)，3.07(m，1H)，2.77(m，1H)，2.01(m，5H)，1.73(m，1H)，1.59(m，1H)。质谱(apci)m/z＝561.3(M+H-2HCl)。
实施例6
1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
步骤A-C：5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-胺的制备：根据实施例1，步骤A-C，使用1，4-二溴-2，5-二氟苯制备。
步骤D：4-(5-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例4，步骤D制备。
步骤E和F：4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例3，步骤B和C制备。
步骤G：N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺三盐酸盐的制备：根据实施例5，步骤C制备。
步骤H：1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐的制备：根据实施例1，步骤G制备。1H NMR(d6-DMSO)δ12.49(bs，1H)，8.57(d，1H)，8.52(d，1H)，8.32(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.21(m，4H)，7.08(d，1H)，4.32(m，1H)，3.85(m，1H)，3.20(m，1H)，3.07(m，1H)，2.77(m，1H)，2.01(m，5H)，1.74(m，1H)，1.59(m，1H)。质谱(apci)m/z＝579.2(M+H-2HCl)。
实施例7
1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00482
步骤A-C：4-(2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例1，步骤D-F，使用5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例6，步骤C)制备。
步骤D和E：4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例3，步骤B和C制备。
步骤F：N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)噻唑-2-胺三盐酸盐的制备：根据实施例5，步骤C制备。
步骤G：1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮的制备：根据实施例1，步骤G制备：1HNMR(d6-DMSO)δ11.21(bs，1H)，8.50(d，1H)，8.37(d，1H)，8.18(d，1H)，7.60(d，1H)，7.41(d，1H)，7.25-7.14(m，4H)，6.92(d，1H)，6.74(s，1H)，4.33(d，1H)，3.87(d，1H)，3.13(t，1H)，2.85(m，1H)，2.64(t，1H)，2.01(s，3H)，1.95(m，2H)，1.59(m，1H)，1.45(m，1H)。
下列化合物也根据实施例1-7的一个或多个步骤制备。
Figure G2008800170077D00491
Figure G2008800170077D00501
Figure G2008800170077D00511
Figure G2008800170077D00521
实施例28
1-(4-(2-(5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
步骤A-C：5-溴-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺的制备：根据实施例1，步骤A-C，使用2-溴-1-氟-4-(三氟甲基)苯制备。
步骤D和E：1-(5-溴-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)硫脲的制备：根据实施例1，步骤D和E制备。
步骤F-H：1-(4-(2-(5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮的制备：根据实施例3制备。1HNMR(d6DMSO)δ1.23-1.47(m，1H)，1.52-1.60(m，1H)，1.93(t，J＝15.5Hz，2H)，2.00(s，3H)，2.62(t，J＝12.4Hz，1H)，2.83(br s，1H)，3.12(t，J＝12.1Hz，1H)，3.85(d，J＝13.1Hz，1H)，4.42(d，J＝13.3Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.95(d，J＝5.1Hz，1H)，7.23(d，J＝6.4Hz，2H)，7.59(d，J＝5.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.51(d，J＝4.9Hz，1H)，11.44(s，1H)。
实施例29
1-(4-(2-(5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00532
步骤A-C：5-溴-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺的制备：根据实施例1，步骤A-C，使用4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯制备。
步骤D和E：1-(5-溴-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)硫脲的制备：根据实施例1，步骤D和E制备。
步骤F-H：1-(4-(2-(5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮：根据实施例3制备。1H NMR(d6DMSO)δ1.40-1.49(m，1H)，1.54-1.62(m，1H)，1.91-2.00(m，5H)，2.63(t，J＝12.3Hz，1H)，2.85(br s，1H)，3.13(t，J＝12.3Hz，1H)，3.87(d，J＝13.8Hz，1H)，4.43(d，J＝13.1Hz，1H)，6.76(br s，1H)，6.88(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(br s，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.58(d，J＝5.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，11.35(br s，1H)。
实施例30
1-(4-(5-(5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00541
步骤A：4-(5-(5-溴-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例4，步骤D，使用5-溴-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺(实施例34，步骤A-C)制备。
步骤B：4-(5-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例3，步骤B制备。
步骤C：N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺三盐酸盐的制备：根据实施例3，步骤C制备。
步骤D：1-(4-(5-(5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮的制备：根据实施例1，步骤G制备。1H NMR(d6DMSO)δ1.55-1.65(m，1H)，1.69-1.79(m，1H)，1.97-2.05(m，5H)，2.77(t，J＝11.3Hz，1H)，3.05-3.10(m，1H)，3.20(t，J＝11.5Hz，1H)，3.85(d，J＝13.5Hz，1H)，4.33(d，J＝13.1Hz，1H)，6.91(d，J＝5.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝5.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(d，J＝5.5Hz，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，8.54(d，J＝1.8Hz，1H)，12.62(s，1H)。
实施例31
1-(4-(2-(5-(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00551
步骤A：3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸的制备：将3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(4.67g，27.3mmol)和NaOH(2N的H2O溶液，68mL，136mmol)在100℃搅拌1小时。将溶液冷却至0℃，并利用添加浓HCl溶液酸化至pH＝5，形成沉淀。将溶液过滤，并将固体在真空下干燥，得到标题化合物(2.8g，65％)。
步骤B：4-甲基噻吩-3-胺的制备：将3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸(5.64g，36mmol)于HCl(6N的H2O溶液，30mL，179mmol)中在50℃搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并通过添加固体NaHCO3中和。溶液用二氯甲烷(2次)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(3.8g，94％产率)。
步骤C：2，2-二甲基-5-((4-甲基噻吩-3-基氨基)亚甲基)-1，3-二噁烷-4，6-二酮的制备：将2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(4.85g，34mmol)于三甲氧基甲烷(37mL，337mmol)中的溶液在氮气下加热至90℃。2小时后，加入4-甲基噻吩-3-胺(3.81g，34mmol)的溶液(作为于三甲氧基甲烷(37mL，337mmol)中的溶液)。将反应在90℃搅拌6小时，然后冷却至环境温度，并浓缩。将该物质置于冰箱中，2天后固化，得到标题化合物(9g，定量)。
步骤D：3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇的制备：将Dowtherm A(7mL)的溶液在油浴中在235℃于氮气中加热。经20分钟，分批加入2，2-二甲基-5-((4-甲基噻吩-3-基氨基)亚甲基)-1，3-二噁烷-4，6-二酮(5.0g，19mmol)。加入最后一批后，将溶液在235℃再搅拌5分钟。溶液从油浴中撤去，并冷却至环境温度。一旦冷却，产物从溶液中沉淀出来。加入***，并将固体过滤，并干燥，得到标题化合物(3.2g)，含有残余量的剩余Dowtherm A。
步骤E：7-氯-3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶的制备：向三氯氧磷(2.2mL，24mmol)于1，2-二氯乙烷(12mL)中加入3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(2.0g，12mmol)。反应在氮气下搅拌回流过夜。将混合物冷却，并浓缩。小心地加入饱和NaHCO3溶液以中和残余物。两相混合物用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩。粗物质快速层析(15％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.23g，55％)。
步骤F：1-(4-(2-(5-(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮的制备：将7-氯-3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(0.072g，0.39mmol)和3-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(实施例3，步骤B，0.20g，0.39mmol)溶于DMSO(3mL)。将溶液在氮气下脱气15分钟。加入KOtBu(0.13g，1.2mmol)，并将反应在环境温度搅拌2小时。溶液用水淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩。粗物质快速层析，得到标题化合物(0.100g，44％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.72(m，2H)，2.03-2.09(m，2H)，2.11(s，3H)，2.51(s，3H)，2.66-2.73(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.88-3.94(m，1H)，4.70-4.73(m，1H)，6.51(s，1H)，6.75(d，1H)，7.05(d，2H)，7.17-7.25(m，2H)，7.36-7.40(m，3H)，8.30(d，1H)，8.48(d，1H)，8.84(bs，1H)。
实施例32
1-(4-(2-(5-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00561
步骤A和B：噻吩-3-胺的制备：根据实施例31，步骤A和B，使用3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯作为起始原料制备。
步骤C：5，7-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶的制备：将丙二酸(2.66g，25.5mmol)和噻吩-3-胺(2.53g，25.5mmol)混悬于三氯氧磷(50mL)。将溶液在氮气下回流过夜。将溶液冷却，并用冰水淬灭，用固体NaHCO3中和，用CH2Cl2萃取，干燥，并浓缩。快速层析(10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为黄色固体。
步骤D和E：1-(4-(2-(5-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮的制备：根据实施例34，步骤E和F制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.73(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)，2.12(s，3H)，2.66(t，1H)，2.85-2.91(m，1H)，3.17(t，1H)，3.91(d，1H)，4.71(d，1H)，6.53(s，1H)，6.67(s，1H)，7.08(d，2H)，7.17(s，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.41(t，2H)，7.47(d，1H)，7.76(d，1H)，8.32(s，1H)，8.96(s，1H)。
实施例33
1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00571
步骤A：噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮：向2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(10g，64mmol)中加入甲酰胺(50mL)。将反应在190℃在氮气下加热3小时，然后冷却至环境温度。将得到的浆液倾倒至125mL水中，并用氯仿∶异丙基醇混合物(2次)萃取。将溶液浓缩，并研磨，得到标题化合物(2.25g，23％)。
步骤B：4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶：将噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.2g，7.9mmol)稀释于1，2-二氯乙烷(10mL)。加入三氯氧磷(1.4mL，15.7mmol)。将反应在90℃搅拌16小时。加入另外当量的三氯氧磷(0.7mL，7.9mmol)，并将溶液继续搅拌4小时。将溶液冷却，浓缩，并用饱和NaHCO3溶液中和。物质用氯仿∶异丙基醇混合物萃取，分离有机层，并浓缩。快速层析，得到标题化合物(0.39g，29％)。
步骤C：1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮：将4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.050g，0.29mmol)和3-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(实施例3，步骤B，0.15g，0.29mmol)溶于DMSO(3mL)。将溶液脱气15分钟。加入KOtBu(0.098g，0.88mmol)，并将反应在环境温度搅拌2小时。溶液用水淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩。粗物质快速层析，得到标题化合物(0.075，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.72(m，2H)，2.08-2.15(m，2H)，2.11(m，3H)，2.65-2.75(m，1H)，2.82-2.93(m，1H)，3.15-3.24(m，1H)，3.91(d，1H)，4.72(d，1H)，6.49(s，1H)，7.15(d，2H)，7.19(t，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.36-7.42(m，3H)，7.53(d，1H)，8.27(d，1H)，8.68(s，1H)，8.81(s，1H)。
实施例34
1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00581
步骤A：向氮气脱气的烧瓶中加入5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺(5.00g，18.9mmol)和THF(80mL)，并冷却至-78℃。加入甲基锂(14.1mL，22.6mmol)，并搅拌5分钟。在-78℃下，加入丁基锂(9.05mL，22.6mmol)，并将反应搅拌10分钟(固体沉淀出来)。加入2-(2-(吡啶-3-基)二硫基)吡啶(2-(2-(pyridine-3-yl)disulfanyl)pyridine)(10.4g，47.2mmol)，并将反应温热至环境温度，并搅拌18小时。将反应倾倒至饱和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc萃取，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于甲醇，并加入NaBH4(过量)，并搅拌10分钟。将反应倾倒至饱和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(2x75mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空下浓缩。残余物在硅胶上(100％EtOAc-1％甲醇的EtOAc溶液)纯化，得到粗产物。将该物质溶于2％MeOH的CH2Cl2溶液，并用1N NaOH洗涤。分离有机层，干燥，过滤，并浓缩，得到3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(10.4g，47.2mmol)。
步骤B：向20mL小瓶中加入吡啶(0.493mL，6.09mmol)，NaNCS(0.165g，2.03mmol)，4-(氯(甲基磺酰基氧基亚氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.692g，2.03mmol)和CH3CN(4mL)。将反应加热至40℃，持续40分钟。加入3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(.400g，1.35mmol)，并在50℃搅拌过周末。将反应倾倒至饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc(1x25mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空下浓缩。残余物在硅胶上(20-25％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(.598g，78.5％产率)。
步骤C：将4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.587g，1.04mmol)溶于1∶1CH2Cl2/甲醇，并加入4N HCl的二噁烷溶液，并在环境温度搅拌1小时。将反应浓缩，并在真空烘箱中干燥。将HCl盐在5％MeOH的CH2Cl2溶液和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.473g，98.0％产率)。
步骤D：将3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.075g，0.16mmol)，TEA(0.090mL，0.65mmol)和乙酸酐(0.017g，0.16mmol)加至THF中，并搅拌3小时。加入水，且反应用CH2Cl2萃取。有机层干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶(5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到标题化合物(0.044g，54％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.34(s，1H)，8.38(m，2H)，7.67(dt，1H)，7.48(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，4.32(d，1H)，3.84(d，1H)，3.19(m，1H)，3.05(m，1H)，2.76(t，1H)，2.01(m，5H)，1.74(m，1H)，1.59(m，1H)。
下列化合物根据实施例34，步骤D，使用适宜的酸酐、酰氯、氨磺酰氯或磺酰氯和适宜的碱如叔胺碱(例如，三乙胺或吡啶)制备。
Figure G2008800170077D00591
Figure G2008800170077D00592
实施例39
4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酰胺二盐酸盐
Figure G2008800170077D00602
向N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(实施例34，步骤C，0.055g，0.119mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入吡啶(0.0940g，1.19mmol)，乙酸(0.0714g，1.19mmol)，TEA(0.033mL，0.238mmol)和氰酸钾(0.0193g，0.238mmol)。将反应搅拌18小时。加入水，且反应用CH2Cl2萃取。有机层干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶(1-4％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，形成HCl盐后，得到标题化合物(0.0333g，48.4％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.33(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.67(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，3.94(d，2H)，2.97(m，1H)，2.83(t，2H)，1.19(m，2H)，1.64(m，2H)。
实施例40
(R)-2-羟基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮
Figure G2008800170077D00603
将N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(实施例34，步骤C，0.075g，0.16mmol)，(S)-2-羟基丙酸(0.018g，0.19mmol)，N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(0.047g，0.24mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.002g，0.016mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。加入三乙胺(0.033g，0.32mmol)，并将溶液在环境温度搅拌3小时。加入水，并用CH2Cl2萃取，干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶(1-2％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到(R)-2-羟基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮(0.023g，27％产率)。1HNMR(d6-DMSO)δ12.34(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.66(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，4.82(t，1H)，4.45(m，1H)，4.34(m，1H)，4.01(m，1H)，3.25-3.04(m，2H)，2.84(m，1H)，2.02(d，2H)，1.81-1.55(m，2H)，1.18(d，3H)。
实施例41
(S)-2-羟基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮
Figure G2008800170077D00611
根据实施例40制备。1H NMR(d6-DMSO)δ12.34(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.66(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，4.82(t，1H)，4.45(m，1H)，4.34(m，1H)，4.01(m，1H)，3.25-3.04(m，2H)，2.84(m，1H)，2.02(d，2H)，1.81-1.55(m，2H)，1.18(d，3H)。
实施例42
4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)
Figure G2008800170077D00612
N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(实施例34，步骤C，7.2g，14.01mmol)和磺酰胺(1.414g，14.71mmol)溶于二噁烷(15mL)，并加热至回流过夜。将反应冷却，加入水，并用CH2Cl2萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶(1∶1EtOAc的CH2Cl2溶液)纯化。将经纯化的物质溶于CH2Cl2，并加入2M HCl的***溶液。将溶液浓缩，并在真空烘箱中干燥，得到4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐(3.145g，38.8％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.35(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.67(dt，1H)，7.48(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，6.73(bs，2H)，3.47(d，2H)，2.87(m，1H)，2.71(t，2H)，2.11(d，2H)，1.85(m，2H)。
实施例43
1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
步骤A：向125mL烧瓶中加入于THF(50mL)中的3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(实施例34，步骤A，1.15g，3.89mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(0.699g，4.28mmol)，并在环境温度搅拌18小时。THF在真空下除去，并将残余物溶于CH2Cl2(10mL)，并滴加至100mL 9∶1己烷∶EtOAc。倾倒出溶剂，并将残余物干燥，得到1-苯甲酰基-3-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)硫脲(1.57g，88.2％产率)，为黄色固体。
步骤B：将1-苯甲酰基-3-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)硫脲(2.10g，4.58mmol)和K2CO3(3.16g，22.9mmol)的混合物在EtOH(50mL)中回流18小时。将反应冷却至环境温度，过滤并浓缩。残余物通过硅胶纯化，得到1-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)硫脲(0.484g，29.8％产率)。
步骤C：将1-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)硫脲(.075g，0.21mmol)，三乙胺(0.073mL，0.53mmol)和1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-溴乙酮(0.087g，0.26mmol)的混合物于乙醇(10mL)中回流3小时。将反应浓缩，且残余物通过硅胶(1％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，形成HCl盐后，得到1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐(0.093g，76.2％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.38(m，1H)，8.29(d，1H)，7.67(dt，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.21-7.08(m，5H)，6.78(s，1H)，4.32(d，1H)，3.87(d，1H)，3.13(t，1H)，2.87(m，1H)，2.64(t，1H)，2.01(s，3H)，1.95(m，2H)，1.63-1.39(m，2H)。
实施例44
1-(3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
Figure G2008800170077D00631
步骤A：4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：向1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-羧酸(3.00g，12.3mmol)于CH2Cl2(200mL)中的溶液中滴加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(2.19g，13.6mmol)。鼓泡停止后(～60分钟)，一次性加入N-甲氧基甲胺盐酸盐(1.32g，13.6mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后用水，1N HCl和饱和碳酸氢钠洗涤。有机层干燥，过滤，并浓缩，得到所需的产物(2.29g，64.8％产率)，为无色油状物。
步骤B：4-乙酰基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：在0℃，将3.0M甲基氯化镁的THF溶液(4.50mL，13.5mmol)滴加至4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.10g，10.8mmol)于THF(50mL)中的溶液中。将反应温热至环境温度，并搅拌90分钟。将反应在***和2N HCl之间分配，有机层用水，盐水洗涤两次，干燥，并浓缩，得到标题化合物(2.32g，84.3％产率)，为透明油状物。
步骤C：4-(2-溴乙酰基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：经40分钟，向LDA (5.69mL，11.4mmol)于THF(100mL)中的冷却(-78℃)的溶液中滴加4-乙酰基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.29g，9.48mmol)于THF(40mL)中的溶液。另外25分钟后，经20分钟，滴加三甲基氯硅烷(2.41mL，18.9mmol)。搅拌1小时后，将反应倾倒至600mL饱和碳酸氢钠中，并用***(2x400mL)萃取。合并的***层用盐水洗涤，干燥，过滤，并浓缩。将粗物质溶于500mLTHF中，冷却至0℃，并用碳酸氢钠(1.20g，14.2mmol)处理，接着用NBS(1.69g，9.48mmol)处理。将反应温热至环境温度，同时搅拌90分钟，然后倾倒至400mL饱和碳酸氢钠溶液中，并用Et2O萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3，盐水洗涤，干燥，并浓缩，得到标题化合物(3.35g，110％产率)。
步骤D：3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例1，步骤F制备，得到标题化合物(0.302g，68.6％产率)。
步骤E：N-(4-(3-甲基哌啶-4-基)噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺的制备：向25mL烧瓶中加入3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(.296g，0.514mmol)，CH2Cl2(3mL)和MeOH(3mL)。加入4N HCl的二噁烷溶液(6mL)，并将反应搅拌1小时，然后浓缩。将粗物质溶于CH2Cl2，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N-(4-(3-甲基哌啶-4-基)噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.202g，82％产率)。
步骤F：1-(3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐的制备：根据实施例1，步骤G制备，得到标题化合物(0.0553g，51.4％产率)，为非对映异构体的1∶1混合物。1H NMR(d6-DMSO)δ8.37(d，1H)，8.29(s，1H)，7.67(dt，1H)，7.43(t，2H)，7.37(d，1H)，7.17(m，4H)，7.10(d，1H)，6.73(d，1H)，4.50(d，0.5H)，4.27(d，0.5H)，3.94(d，0.5H)，3.74(d，0.5H)，3.33(d，0.5H)，3.15(t，0.5H)，3.04(m，1H)，2.87(d，0.5)，2.67(m，0.5H)，2.32(m，1H)，2.05(s，1.5H)，1.98(s，1.5H)，1.89-1.69(m，2H)，0.64(d，1.5H)，0.56(d，1.5H)。
实施例45
1-(4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D00641
步骤A：向1L烧瓶中加入2-溴-4-氟苯酚(20.5g，107mmol)和DMF(500mL)。将反应冷却至0℃，并缓慢加入NaH(2.84g，118mmol)，且搅拌15分钟。加入5-溴-3-硝基-2-氰基吡啶(24.5g，107mmol)，并将反应在0℃搅拌20分钟。加入饱和NH4Cl(300mL)，并倾倒至1L水中并搅拌。将得到的固体过滤，并在真空烘箱中干燥过夜，得到5-溴-3-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-氰基吡啶(38.3g，95.8％产率)。
步骤B：向500mL烧瓶中加入5-溴-3-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-氰基吡啶(10g，26.9mmol)，3-甲氧基苯硫酚(3.34mL，26.9mmol)和DMF(250mL)。将反应冷却至0℃，并缓慢加入NaH(0.710g，29.6mmol)。将反应在0℃搅拌30分钟。将反应倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液中，并用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空下浓缩，得到3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-2-氰基吡啶(12.0g，104％产率)，为琥珀色油状物。
步骤C：向500mL烧瓶中加入3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-2-氰基吡啶(10.0g，23.2mmol)和EtOH(200mL)。加入氢氧化钾(46.4mL，116mmol)，并将反应加热至回流过夜。将反应冷却至环境温度，浓缩至一半体积，倾倒至稀HCl中，并用EtOAc(2x300mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空下浓缩，得到3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-甲酸(10.8g，103％产率)。
步骤D：向500mL烧瓶中加入3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-甲酸(10.0g，22.2mmol)，2-甲基丙烷-2-醇(11.6mL，133mmol)，三乙胺(4.0mL，28.9mmol)和甲苯(200mL)。将反应加热至100℃，并滴加DPPA (4.8mL，22.2mmol)。将反应搅拌10分钟，然后冷却至环境温度，倾倒至稀NaOH中，并用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空下浓缩。残余物在硅胶上(10-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(8.4g，72.5％产率)。
步骤E：向250mL烧瓶中加入3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(9.1g，17mmol)和1∶1的CH2Cl2和MeOH(100mL)混合物。加入4N HCl的二噁烷溶液(50mL)，并将反应在环境温度搅拌过夜。除去溶剂，并在高真空下干燥，得到3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-胺(8.0g，109％产率)，为黄色固体。
步骤F：向250mL烧瓶中加入3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-胺(7.4g，17.6mmol)，苯甲酰基异硫氰酸酯(3.08mL，22.8mmol)和THF(125mL)。将反应在环境温度搅拌过夜。加入己烷(700mL)，并将反应在环境温度搅拌1小时。将溶液倾倒，得到5.6g物质，为黄色泡沫状物质。将母液浓缩，并混悬于9∶1己烷∶EtOAc(200mL)中，过滤后得到另外4.7g的产物。1-苯甲酰基-3-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲的总产量(10.3g，100％)。
步骤G：向250mL烧瓶中加入1-苯甲酰基-3-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲(10.3g，17.6mmol)和EtOH(125mL)。加入氢氧化钠(11.7mL，35.2mmol)，并将反应加热至50℃过夜。将反应冷却至环境温度，并倾倒至750mL水中，并剧烈搅拌1小时。将得到的固体过滤，得到1-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲(6.5g，76.8％产率)，为浅黄色固体。
步骤H：向50mL烧瓶中加入1-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基)硫脲(1.5g，3.12mmol)，三乙胺(0.740mL，5.31mmol)，4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.15g，3.75mmol)和EtOH(25mL)。将反应加热至70℃，持续2小时。将反应在EtOAc和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上(10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.76g，82.0％产率)。
步骤I：向20mL小瓶中加入4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.145mmol)和CH2Cl2(2mL)。加入TFA(2mL)，并在环境温度搅拌5分钟。将反应倾倒至水中，并用CH2Cl2稀释。缓慢加入固体Na2CO3以中和TFA。将反应萃取，并干燥，得到3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(88mg，103％产率)，为黄色固体。
步骤J：根据实施例1，步骤G，使用3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺制备。1H NMR(d6-DMSO)δ11.20(bs，1H)，8.17(d，1H)，7.74(m，1H)，7.31(m，2H)，7.21(t，1H)，6.93(d，1H )，6.78(m，1H)，6.74(s，1H)，6.71(m，2H)，4.43(d，1H)，3.87(d，1H)，3.69(s，3H)，3.14(m，1H)，2.86(m，1H)，2.64(m，1H)，2.01(s，3H)，1.95(m，2H)，1.58(m，1H)，1.45(m，1H)。质谱(apci)m/z＝631.4(M+H-HCl)。
实施例46
1-(4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮二盐酸盐
根据实施例1，步骤G，从3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(实施例50，步骤I)制备。1H NMR(d6-DMSO)δ11.15(bs，1H)，9.60(bs，1H)，8.17(d，1H)，7.75(m，1H)，7.32(m，2H)，7.21(t，1H)，6.94(d，1H)，6.79(m，1H)，6.75(s，1H)，6.71(m，2H)，4.42(d，1H)，4.31(qd，2H)，3.69(s，3H)，3.19(t，1H)，2.93(m，1H)，2.82(m，6H)，2.04(d，2H)，1.64(m，1H)，1.52(m，1H)。质谱(apci)m/z＝674.3(M+H-2HCl)。
实施例47
1-(4-(2-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D00672
步骤A：4-(2-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸酯三氟乙酸盐的制备：向10mL烧瓶中加入4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例50，步骤H，200mg，0.29mmol)和THF(3mL)。将反应冷却至-78℃，并加入甲基锂(0.22mL，0.35mmol)，且搅拌5分钟。加入丁基锂(0.140mL，0.35mmol)，并将反应搅拌5分钟。加入碘甲烷(0.0273mL，0.436mmol)，并将反应搅拌5分钟，然后倾倒至饱和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(1x20mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到产物的混合物。残余物在反相柱上(35-100％ACN的水溶液，含有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(70mg，33％产率)。
步骤B：N-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)噻唑-2-胺二三氟乙酸盐的制备：向10mL烧瓶中加入4-(2-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯三氟乙酸盐(70mg，0.097mmol)和CH2Cl2(2mL)。加入TFA (2mL)，并将反应在环境温度搅拌30分钟。除去溶剂，且将残余物在高真空下干燥过夜。粗物质用于下一反应而不用进一步纯化。
步骤C：1-(4-(2-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐的制备：向20mL小瓶中加入3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺二三氟乙酸盐(70mg，0.098mmol)和CH2Cl2(2mL)。加入三乙胺(0.109mL，0.78mmol)，接着加入乙酸酐(0.012mL，0.12mmol)，并将反应搅拌5分钟。将反应倾倒至饱和NaHCO3水溶液中，并用CH2Cl2萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。残余物在硅胶上(20-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，形成HCl盐后，得到标题化合物(44.8mg，76.3％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ11.20(bs，1H)，8.14(d，1H)，7.22(m，2H)，7.04(m，2H)，6.88(d，1H)，6.77(m，2H)，6.71(m，2H)，4.43(d，1H)，3.88(d，1H)，3.69(s，3H)，3.14(t，1H)，2.87(m，1H)，2.65(m，1H)，2.19(s，3H)，2.01(s，3H)，1.95(m，2H)，1.58(m，1H)，1.45(m，1H)。质谱(apci)m/z＝565.3(M+H-HCl)。
实施例48
1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
步骤A：3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺二三氟乙酸盐的制备：向10mL烧瓶中加入4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例47步骤A中反应的副产物；68mg，0.11mmol)和CH2Cl2(2mL)。加入TFA(2mL)，并在环境温度搅拌30分钟。将反应浓缩，并在下一反应中使用而不用进一步纯化。
步骤B：1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐的制备：根据实施例1，步骤G制备。1H NMR(d6-DMSO)δ11.10(bs，1H)，8.19(m，1H)，7.22(m，4H)，7.15(m，2H)，6.79(m，1H)，6.74(m，3H)，4.42(d，1H)，3.87(d，1H)，3.70(s，3H)，3.13(t，1H)，2.85(t，1H)，2.63(t，1H)，2.01(d，3H)，1.94(m，2H)，1.57(m，1H)，1.44(m，1H)。质谱(esi)m/z＝551.0(M+H-HCl)。
实施例49
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-磺酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
根据实施例41，从3-(4-氟苯氧基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺(实施例8，步骤F)制备。1H NMR(d6-DMSO)δ11.22(s，1H)，8.49(d，1H)，8.37(d，1H)，8.16(d，1H)，7.59(d，1H)，7.41(d，1H)，7.26-7.14(m，4H)，6.90(d，1H)，6.78(s，1H)，6.73(s，2H)，3.53(d，2H)，2.65(m，3H)，2.05(m，2H)，1.69(m，2H)。
实施例50
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐
Figure G2008800170077D00692
根据实施例39，从3-(4-氟苯氧基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺(实施例8，步骤F)制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.62(d，1H)，8.43(m，2H)，7.73(d，1H)，7.50(d，1H)，7.27-7.18(m，4H)，7.14(d，1H)，6.79(s，1H)，4.01(d，2H)，2.78(m，3H)，1.88(d，2H)，1.50(m，2H)。
实施例51
1-(4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
步骤A-C：1-乙酰基-N-(甲基磺酰基氧基)哌啶-4-甲亚胺酰氯(carbimidoylchloride)的制备：根据实施例4，步骤A-C，使用1-乙酰基哌啶-4-甲醛制备。
步骤D：向烧瓶中加入2-甲基吡啶-3-醇(3.0g，27.5mmol)和DMF(100mL)。加入氢化钠(0.760g，30.2mmol)，并搅拌5分钟。加入5-溴-3-硝基-2-氰基吡啶(6.26g，27.5mmol)，并搅拌10分钟。将反应倾倒至烧瓶中，白烧瓶含有300mL饱和NH4Cl和300mL水，并剧烈搅拌。将固体过滤，并在高真空下干燥，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-氰基吡啶(7.78g，97.6％产率)，为浅褐色固体。
步骤E：向烧瓶中加入5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-氰基吡啶(60g，207mmol)和硫酸(203g，2068mmol)。将反应在搅拌环境温度过夜。小心地加入水(500mL)，并使用50％氢氧化钠中和至pH 5.0。混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-甲酰胺(63.0g，204mmol，98.9％产率)，为黄色固体。
步骤F：向烧瓶中加入2M氢氧化钠(256mL，511mmol)，并冷却至0℃。加入溴(7.85mL，153mmol)，并搅拌15分钟。加入于二噁烷(650mL)中的5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-甲酰胺(31.5g，102mmol)，并于环境温度搅拌过夜。水层用乙酸乙酯和DCM萃取。有机层用水，盐水洗涤，干燥，浓缩并经硅胶纯化(25-50-75-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(12g，41.9％产率)，为黄色固体。
步骤G：将1-乙酰基-N-(甲基磺酰基氧基)哌啶-4-甲亚胺酰氯(2.27g，8.03mmol)，吡啶(1.95mL，24.1mmol)和硫氰酸钠(0.651g，8.03mmol)溶于乙腈(45mL)。将溶液加热至40℃，持续40分钟。加入5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(1.50g，5.35mmol)，并将该反应在60℃加热过夜。将溶液冷却至0℃，过滤，并将该固体干燥，得到1-(4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(2.63g，5.37mmol，100％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.97(m，2H)，2.01-2.20(m，2H)，2.12(s，3H)，2.51(s，3H)，2.86(t，1H)，3.05-3.11(m，1H)，3.24(t，1H)，3.90(d，1H)，4.57(d，1H)，6.97(d，1H)，7.24-7.37(m，2H)，8.23(d，1H)，8.50(d，1H)，9.10(bs，1H)。
实施例52
1-(4-(5-(5-(2，6-二甲基苯基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00711
将1-(4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(0.10g，0.20mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(0.059g，0.10mmol)，K3PO4(0.11g，0.53mmol)和Pd2dba3(0.047g，0.051mmol)稀释于脱气的甲苯(2mL)中。加入2，6-二甲基苯硫酚(0.041mL，0.31mmol)，并将该反应在110℃搅拌过夜。将溶液冷却，并快速层析(10％MeOH/EtOAc)，得到1-(4-(5-(5-(2，6-二甲基苯基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(0.051g，46％产率)，为褐色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.77-1.94(m，4H)，2.10(s，3H)，2.38(s，6H)，2.43(s，3H)，2.80(t，1H)，3.04(t，1H)，3.20(t，1H)，3.88(s，1H)，4.53(d，1H)，6.53(s，1H)，7.13-7.23(m，5H)，7.64(s，1H)，8.42(s，1H)，9.02(bs，1H)。
实施例53
1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00721
步骤A：将2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(5.65mL，40.5mmol)与4-(二甲基氨基)吡啶(5.20g，42.6mmol)和丙腈(65mL)混合，加热至回流并搅拌过夜。将混合物冷却至环境温度，并加入***(3.00g，61.2mmol)于水(11mL)中的溶液。搅拌5小时后，将反应用水(25mL)稀释，并分离有机相，用水和2M HCl洗涤，干燥并蒸发，得到产物3-氯-5-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(6.33g，75.7％产率)，为红色液体。
步骤B：将3-氯-5-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(0.220g，1.07mmol)与苯酚钠三水合物(0.272g，1.60mmol)和DMF(5mL)混合。将得到的混合物加热至80℃，并搅拌1小时。然后将混合物冷却，用***稀释，并用1M NaOH，水(3x)，盐水洗涤，干燥并蒸发，得到粗产物3-苯氧基-5-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(0.190g，67.5％产率)，为红色油状物。
步骤C：将3-苯氧基-5-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(0.190g，0.719mmol)与2ml硫酸混合，并搅拌3小时。将冰加至混合物中，且溶液用氢氧化铵溶液碱化。将得到的浆液过滤，固体用水洗涤，并在空气中干燥，得到3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.171g，84.3％产率)，为白色固体。
步骤D：将3M氢氧化钾(57.4mL，172mmol)冷却至0℃，并加入溴(3.31mL，64.6mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，并加至3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(12.1g，43.1mmol)于二噁烷(100ml)中的溶液中。将混合物搅拌3小时，用亚硫酸钠溶液淬灭，并在真空下蒸发二噁烷。将残余的浆液过滤，并用水洗涤，得到3-苯氧基-吡啶-2-胺(8.91g，81.6％产率)，为黄色固体。
步骤E：将3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.472g，1.86mmol)与苯甲酰基异硫氰酸酯(0.376mL，2.79mmol)和THF(5mL)混合。将混合物加热至55℃，并搅拌过夜。蒸去溶剂，且残余物通过在硅胶上柱层析纯化，使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-苯甲酰基-3-(3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫脲(0.460g，59.4％产率)，为白色固体。
步骤F：将1-苯甲酰基-3-(3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫脲(0.230g，0.551mmol)溶于甲醇(7mL)，并加入1M氢氧化钠溶液(3.00mL，3.00mmol)。将得到的混合物加热至50℃，并搅拌1小时。然后蒸去甲醇，并将得到的浆液过滤，且固体用水洗涤，并干燥，得到1-(3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫脲(0.147g，85.2％产率)，为白色固体。
步骤G：将1-(3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫脲(0.076g，0.243mmol)混悬于乙醇(3mL)中，并加入二异丙基乙基胺(0.127mL，0.728mmol)，接着加入1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-溴乙酮氢溴酸盐(0.120g，0.364mmol)。将该混合物加热至60℃，并搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥并蒸发。粗产物在硅胶上(30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮(0.065g，57.9％产率)，为白色固体。1H NMR(d6-DMSO.)δ1.45-1.61(m，2H)，1.93-2.04(m，2H)，2.51-3.18(m，3H)，3.90(d，1H)，4.44(d，1H)，6.97(s，1H)，7.20-7.50(m，6H)，8.59(s，1H)。
实施例54
1-(4-(2-(5-溴-3-(环戊基氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00731
步骤A：在氮气下，将2-硝基吡啶-3-醇(5.0g，35.7mmol)，环戊醇(3.2mL，35.7mmol)和三苯基膦(11.2g，42.8mmol)溶于THF(50mL)中。一次性加入二异丙基偶氮二羧酸酯(8.4mL，42.8mmol)。将混合物在环境温度搅拌3小时。将物质浓缩，并快速层析，得到3-(环戊基氧基)-2-硝基吡啶(10.9g)和二异丙基二酰肼(diisopropyl dihydrazide)的混合物。混合物在下一步中直接使用。
步骤B：将于乙酸(90mL)中的3-(环戊基氧基)-2-硝基吡啶(8.2g，39.3mmol)在水浴中冷却。经15分钟，缓慢地分批加入Zn粉(10微米)(12.9g，197mmol)，并将反应搅拌另外30分钟。将溶液经硅藻土过滤，固体用DCM淋洗。将滤液浓缩至约90mL乙酸。向该溶液中滴加溴(2.0mL，39.3mmol)。15分钟后，将该物质浓缩，并用饱和NaHCO3溶液中和。物质用二氯甲烷萃取，将有机层干燥，并浓缩。快速层析，得到5-溴-3-(环戊基氧基)吡啶-2-胺(5.26g，52％产率)，为黄色固体。
步骤C：1-苯甲酰基-3-(5-溴-3-(环戊基氧基)吡啶-2-基)硫脲的制备：根据实施例1，步骤D中的步骤制备。
步骤D：1-(5-溴-3-(环戊基氧基)吡啶-2-基)硫脲的制备：根据实施例1，步骤E中的步骤制备。
步骤E：1-(4-(2-(5-溴-3-(环戊基氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮的制备：根据实施例1，步骤F，使用1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-溴乙酮氢溴酸盐制备。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.74(m，4H)，1.80-2.14(m 8H)2.10(s，3H)，2.70(t，1H)，2.81-2.88(m，1H)，3.18(t，1H)，3.91(d，1H)，4.72(d，1H )，4.80-4.83(m，1H)，6.41(s，1H)，7.12(d，1H)，7.95(d，1H)，8.42(bs，1H)。
实施例55
5-(2-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-溴吡啶-3-基氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800170077D00741
步骤A：在0℃下，向吡啶-2，5-二醇(1.0g，9.0mmol)于二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％分散液，于矿物油中，0.30g，9.0mmol)，并将反应在0℃搅拌1小时。向该反应中加入5-溴-3-硝基-2-氰基吡啶(2.05g，9.00mmol)，并将该反应在环境温度搅拌过夜。将氢化钠(60％分散液，于矿物油中，0.30g，9.0mmol)分批加至反应混合物，接着加入碘甲烷(2.56g，18.00mmol)，并将反应在环境温度搅拌3小时。将反应倾倒至水中，水层用乙酸乙酯萃取。有机物用1N HCl，1M NaOH，水，盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。物质经硅胶(2％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到5-溴-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基氧基)-2-氰基吡啶(1.5g，54％)。
步骤B和C：5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备：根据实施例51，步骤E和F制备。
步骤D：根据实施例4，步骤D制备，得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ12.13(s，1H)，8.27(s，1H)，7.85(d，1H)，7.56(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.47(dd，1H)，6.46(d，1H)，4.32(m，1H)，3.84(m，1H)，3.42(s，3H)，3.23-3.16(m，1H)，3.09-3.01(m，1H)，2.79-2.72(m，1H)，2.06-1.93(m，4H)，1.72(m，1H)，1.58(m，1H)。
实施例56
4-(5-(5-氯-3-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure G2008800170077D00751
步骤A：4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)苯甲腈的制备：根据实施例1，步骤A制备。
步骤B：向4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)苯甲腈(5.6g，26.5mmol)于DMF(100mL)中溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(4.25g，31.8mmol)，并在80℃搅拌14小时。将反应混合物冷却至环境温度，并倾倒至水(100mL)中。水性混悬液用EtOAc萃取，且合并的有机层用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩。残余物在硅胶上(20％EtOAc/己烷)纯化，并用甲醇研磨，得到4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)苯甲腈(2.75g，42.2％产率)，得到亮黄色固体。
步骤C：从4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基氧基)苯甲腈，根据实施例4，步骤D的步骤制备，得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ12.31(bs，1H)，8.43(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.87(d，2H)，7.21(d，2H)，3.94(m，2H)，3.00-2.80(m，3H)，1.93(m，2H)，1.59(m，2H)，1.39(s，9H)。
实施例57
4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酸柠檬酸盐
Figure G2008800170077D00761
将3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.150g，0.324mmol)和三乙胺(0.0328g，0.324mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，并冷却至0℃。向该溶液中滴加氯磺酸(sulfurochloridic acid)(0.0378g，0.324mmol)，并将反应在环境温度搅拌过夜。加入饱和氯化铵，且反应混合物用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取。这使得形成乳液，其并不分离。加入盐水，乳液并不澄清。加入饱和柠檬酸，其消除乳液。分离各层，干燥，过滤并浓缩，得到4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酸柠檬酸盐(0.243g，102％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.66(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(t，2H)，7.11-7.20(m，5H)，3.41(m，2H)，2.74-2.59(m，5H)，2.46(m，2H)，1.96(d，2H)，1.74(t，2H)。
实施例58
4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐
Figure G2008800170077D00762
步骤A：N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基铵亚基(dimethylazaniumylidene))-1，4-二氢吡啶-1-基磺酰基]氮烷化物(azanide)的制备：将氯磺酰基异氰酸酯(15.0g，106mmol)滴加至2-甲基丙烷-2-醇(7.85g，106mmol)于二氯甲烷(200mL)中的冷却的溶液中。加入N，N-二甲基吡啶-4-胺(25.9g，212mmol)，并将反应在环境温度搅拌1小时。反应混合物用水洗涤几次，干燥，过滤并浓缩。得到的无色粉末从乙腈中结晶，得到N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基铵亚基)-1，4-二氢吡啶-1-基磺酰基]氮烷化物(18.14g，60.2mmol，56.8％产率)。
步骤B：4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基磺酰基氨基甲酸叔丁酯：将3-苯氧基-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.075g，0.162mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基铵亚基)-1，4-二氢吡啶-1-基磺酰基]氮烷化物(0.0490g，0.162mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，并在环境温度搅拌18小时。加入水，且反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶层析(25-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(0.0785g，75.4％产率)。
步骤C：4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐：按照实施例1，步骤G的方法：1H NMR(d6-DMSO)δ8.37(d，1H)，8.29(d，1H)，7.67(dt，1H)，7.42(t，2H)，7.38(d，1H)，7.21-7.08(m，5H)，6.79(s，1H)，3.69(m，1H)，3.55-3.45(m，3H)，2.71-2.59(m，3H)，2.06(d，2H)，1.68(m，2H)。
实施例59
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-磺酰胺三-三氟乙酸盐
Figure G2008800170077D00771
步骤A：将2-氯乙醇(2.00g，24.84mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液加至氯磺酰基异氰酸酯(3.52g，24.8mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将该混合物缓慢加至N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(2.19g，24.8mmol)和三乙胺(3.81mL，27.3mmol)的0℃溶液中。将该反应搅拌45分钟，用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵洗涤，浓缩，并通过硅胶层析纯化。将分离的物质溶于二氯甲烷和三乙胺(3.81mL，27.3mmol)中，并搅拌5小时。反应混合物用水洗涤，并将有机层浓缩，得到粗产物N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(3.96g，67.24％产率)。
步骤B：向N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(0.030g，0.11mmol)和三乙胺(0.015mL，0.10mmol)的回流溶液中加入3-苯氧基-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺(0.054g，0.10mmol)，并将反应搅拌2小时。将反应冷却，过滤，并干燥。粗物质通过反相层析纯化，使用0.1％TFA缓冲液，得到N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-磺酰胺三-三氟乙酸盐(0.041g，0.041mmol，36.9％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.50(m，2H)，8.16(d，1H)，7.59(d，1H)，7.39(m，2H)，7.13(m，4H)，6.95(d，1H)，3.55(m，2H)，2.96(m，3H)，2.83(t，2H)，2.34(t，2H)，2.15(s，6H)，2.07(m，2H)，1.80(m，2H)。
实施例60
1-(4-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
Figure G2008800170077D00781
步骤A：4-(2-氯乙酰基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：在-78℃，经30分钟，将二异丙基氨基锂(30.9mL，46.4mmol)滴加至含有N-Boc-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(2.52g，9.28mmol)和氯碘甲烷(6.55g，37.1mmol)于THF(100mL)中的溶液中。添加后，将反应搅拌10分钟，然后加入乙酸(5mL)于THF(45mL)中的溶液，同时保持反应混合物低于-65℃。将反应再搅拌另外10分钟，并在乙酸乙酯和盐水之间分配，用饱和碳酸氢盐洗涤，浓缩，并通过硅胶(10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到4-(2-氯乙酰基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.15g，44.92％产率)。
步骤B和C：1-(4-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐的制备：根据实施例1，步骤F和G制备：1H NMR(d6-DMSO)δ8.61(d，1H)，8.43(d，1H)，8.39(d，1H)，7.71(d，1H)，7.48(d，1H)，7.41(m，2H)，7.21-7.11(m，4H)，6.87(s，1H)，3.60(m，1H)，3.50(m，1H)，3.32(m，2H)，2.10(m，2H)，1.98(s，3H)，1.59(m，1H)，1.49(m，1H)，1.27(s，3H)。
实施例61
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
Figure G2008800170077D00791
将N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌啶-4-基)噻唑-2-胺(0.050g，0.10mmol)和无水K2CO3(0.070g，0.51mmol)混悬于DMF(2mL)中，并冷却至-78℃。加入于DCM(1mL)中的三光气(0.012g，0.041mmol)溶液，并将反应温热至0℃，并搅拌3分钟。将反应冷却至-78℃，并加入2-氨基乙醇(0.025g，0.41mmol)。将溶液在环境温度搅拌2小时。加入水，且反应混合物用***萃取，然后用水洗涤。粗产物通过两个反相柱(含有0.1％TFA缓冲液)纯化，得到4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(6.0mg，0.008mmol，8.5％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ11.02(bs，1H)，8.37(m，1H)，8.25(d，1H)，7.65(dt，1H)，7.33(s，1H)，7.28-7.17(m，4H)，7.14(dd，1H)，7.07(d，1H)，6.79(s，1H)，6.40(bs，1H)，3.38(m，4H)，3.21(m，2H)，3.07(m，2H)，2.06(m，2H)，1.48(m，2H)，1.23(s，3H)。
实施例62
1-(4-氟-4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
Figure G2008800170077D00792
步骤A：4-(2-氯乙酰基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例60，步骤A的方法，使用二异丙基氨基锂(12.8mL，19.1mmol)，1-叔丁基4-甲基4-氟哌啶-1，4-二羧酸酯(1.0g，3.83mmol)和氯碘甲烷(2.70g，15.3mmol)制备。得到0.837g(78.2％产率)的所需化合物。
步骤B和C：1-(4-氟-4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐的制备：根据实施例1，步骤F和G制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.60(d，1H)，8.43(s，1H)，8.38(d，1H)，7.71(d，1H)，7.48(s，1H)，7.41(m，2H)，7.20-7.10(m，4H)，7.05(d，1H)，6.54(s，1H)，4.13(d，1H)，3.62(m，2H)，2.57-2.44(m，3H)，2.04(m，3H)。
实施例63
1-(4-甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
Figure G2008800170077D00801
步骤A：4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(35.0g，164.1mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，并冷却至0℃。加入叔丁醇钾(23.9g，213mmol)，接着添加碘甲烷(69.9g，492mmol)。将反应在0℃搅拌30分钟，然后温热至环境温度，并搅拌1.5小时。将反应混合物倾倒至盐水(400mL)中，并分离有机层，干燥，并过滤，并浓缩，且通过硅胶纯化，得到4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(16.36g，72.0mmol，43.8％产率)。
步骤B-D：4-(氯(甲基磺酰基氧基亚氨基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例4，步骤A-C制备。
步骤E和F：1-(4-甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐的制备：根据实施例4，步骤D，接着实施例1，步骤F的步骤制备。1H NMR(d6-DMSO)δ12.42(s，1H)，8.43(d，1H)，8.36(d，1H)，8.27(d，1H)，7.66(dt，1H)，7.52(m，1H)，7.33(d，1H)，7.27(m，1H)，7.14(m，2H)，3.90(m，1H)，3.61(m，1H)，3.20(m，1H)，2.93(m，1H)，2.54(s，3H)，2.40-2.25(m，2H)，2.18(s，3H)，1.61(m，1H)，1.49(s，1H)，1.28(s，3H)。
实施例64
1-(4-(5-(3-(2-氯苯基硫基)-5-(4-(羟基甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00811
步骤A-F：4-(5-(5-(4-溴苯氧基)-3-(2-氯苯基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例45，步骤A-E，接着实施例4，步骤D的步骤制备。
步骤G：将4-(5-(5-(4-溴苯氧基)-3-(2-氯苯基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，0.741mmol)溶于THF(7mL)，并冷却至-78℃。加入甲基锂(556μL，0.889mmol)，并将反应搅拌5分钟。加入丁基锂(356μL，0.889mmol)，并将反应搅拌5分钟。加入N，N-二甲基甲酰胺(115μL，1.48mmol)，并将反应缓慢地温热至环境温度。将反应倾倒至NH4Cl中，用EtOAc萃取，浓缩，并在硅胶上(5-10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(5-(3-(2-氯苯基硫基)-5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(183mg，0.293mmol，39.6％产率)，为白色固体。
步骤H：将4-(5-(3-(2-氯苯基硫基)-5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(183mg，0.293mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，并加入TFA(1mL)。搅拌30分钟后，将反应倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物用二氯甲烷萃取，并浓缩，得到4-(5-(2-氯苯基硫基)-6-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲醛(154mg，0.294mmol)。
步骤I：将4-(5-(2-氯苯基硫基)-6-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲醛(154mg，0.294mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并加入三乙胺(81.9μL，0.588mmol)和乙酸酐(33.3μL，0.353mmol)。搅拌20分钟后，将反应倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩，得到4-(6-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-氯苯基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲醛(161mg，0.284mmol，96.8％产率)。
步骤J：将4-(6-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-氯苯基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲醛(30mg，0.0530mmol)溶于1∶1EtOAc∶甲醇(2mL)中，并加入NaBH4(10.0mg，0.265mmol)。搅拌30分钟后，将反应倾倒至NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取，并在硅胶上纯化(0-10％甲醇的EtOAc溶液)，得到1-(4-(5-(3-(2-氯苯基硫基)-5-(4-(羟基甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(19.9mg，0.0350mmol，66.1％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.30(d，1H)，7.64(d，1H)，7.43(m，1H)，7.38(d，2H)，7.16(m，2H)，7.01(d，2H)，6.76(dd，1H)，4.69(d，2H)，4.57(d，1H)，3.88(d，1H)，3.20(t，1H)，3.03(m，1H)，2.80(t，1H)，2.11(s，3H)，2.07(m，2H)，1.92-1.71(m，3H)。
实施例65
1-(4-(2-(5-(3-羟基丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00821
在0℃，将3-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(100mg，0.195mmol)于THF(10mL)中的溶液通过滴加LiAlH4(1M的THF溶液，195μL，0.195mmol)处理。一旦添加完成，撤去冰浴，并将混合物在环境温度搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，并依次使用添加水(0.2mL)，2N NaOH(0.6mL)和水(0.2mL)淬灭。将混合物在环境温度搅拌30分钟，且得到的固体通过过滤除去，用另外THF洗涤。滤液在真空下浓缩，且残余物通过反相C-18层析纯化，使用20％-90％CH3CN/水梯度液洗脱，得到标题化合物(20mg，0.0413mmol，21.2％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(brs，1H)，8.11(s，1H)，7.42(m，2H)，7.86(s，1H)，7.18(m，1H)，7.06(d，2H)，6.66(s，1H)，4.49(t，1H)，4.42(d，1H)，3.85(d，1H)，3.44(q，2H)，3.12(t，1H)，2.88(t，2H)，2.80(m，1H)，2.62(t，1H)，2.00(s，3H)，1.92(t，2H)，1.66-1.59(m，2H)，1.57-1.41(m，2H)。
实施例66
1-(4-(5-(5-(2-羟基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00831
步骤A：将3-(6-(3-(1-乙酰基-4-甲基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(125mg，0.230mmol)溶于THF(10mL)中，并加入叔丁醇钾(64.6mg，0.576mmol)。将反应搅拌30秒，并加入乙酸2-溴乙酯(38.5mg，0.230mmol)。将反应搅拌3小时。加入水，并将反应用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩，且粗物质通过硅胶层析(5-7％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到乙酸2-(6-(3-(1-乙酰基-4-甲基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酯(89mg，0.164mmol，71.2％产率)。
步骤B：将乙酸2-(6-(3-(1-乙酰基-4-甲基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酯(89mg，0.164mmol)和碳酸钾(113mg，0.820mmol)于乙醇(25mL)中的混合物加热回流2小时。将反应过滤并浓缩，且残余物通过反相纯化，含0.1％TFA缓冲液。将经纯化的级分倾倒至饱和碳酸氢钠中，并用二氯甲烷萃取，得到1-(4-(5-(5-(2-羟基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)乙酮(36.8mg，0.0735mmol，44.8％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.18(s，1H)，8.28(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.25-7.15(m，2H)，4.89(m，1H)，3.89(m，1H)，3.60(m，1H)，3.52(m，2H)，3.18(t，1H)，3.00-2.88(m，3H)，2.53(s，3H)，2.31(m，2H)，1.97(s，3H)，1.62-1.40(m，2H)，1.26(s，3H)。
实施例67
4-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2-甲酰胺
Figure G2008800170077D00832
步骤A：将4-氯吡啶-2-甲酸(0.50g，3.2mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.67g，3.5mmol)和1-羟基苯并***水合物(0.53g，3.5mmol)溶于DMF(6mL)。加入N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.381mL，3.49mmol)和DIEA (0.62mL，3.5mmol)，并将反应在33℃搅拌过夜。将溶液冷却，用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并浓缩，得到粗产物4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2-甲酰胺(0.79g)。
步骤B：4-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2-甲酰胺的制备：从3-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯和4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2-甲酰胺，按照实施例3，步骤C中的描述制备。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.70(m，2H)，2.07-2.12(m，2H)，2.11(s，3H)，2.28(s，6H)，2.51(t，2H)，2.71(t，1H)，2.88(tt，1H)，3.19(t，1H)，3.52(dd，2H)，3.90(d，1H)，4.71(d，1H)，6.51(s，1H)，7.00(dd，1H)，7.09-7.15(m，3H)，7.21(t，1H)，7.40(t，2H)，7.80(d，1H)，8.22(bs，1H)，8.24(d，1H)，8.28(d，1H)，8.84(bs，1H)。
实施例68
4-(2-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺
Figure G2008800170077D00841
步骤A-E：4-(2-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯的制备：根据实施例45，步骤A和B的步骤，接着实施例51，步骤E-G的步骤制备。
步骤F：将于EtOH中的4-(2-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯(0.15g，0.26mmol)用NaOH(0.56mL，0.56mmol)处理。将溶液在60℃搅拌1小时。将溶液浓缩，得到(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)(3-(4-羧酸根苯基硫基(carboxylatophenylthio))-5-苯氧基吡啶-2-基)氨基钠，为固体。向该盐中加入于DMF(2mL)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.066g，0.35mmol)，1-羟基苯并***水合物(0.053g，0.35mmol)。加入N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.038mL，0.35mmol)和DIEA(0.060mL，0.35mmol)。将反应在50℃搅拌3小时。溶液然后用水稀释，用二氯甲烷萃取，并浓缩。粗物质通过反相HPLC纯化，得到4-(2-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺(0.064g，36％产率)。1H NMR(CDCl3)δ1.76-1.88(m，2H)，2.04-2.12(m 2H)，2.10(s，3H)，2.25(s，6H)，2.50(t，2H)，2.82(t，1H)，3.00-3.06(m，1H)，3.20(t，1H)，3.48(dd，2H)，3.87(d，1H)，4.54(d，1H)，6.80(bs，1H)，7.02(d，1H)，7.14-7.19(m，3H)，7.38(t，2H)，7.67(d，1H)，7.71(d，2H)，8.30(d，1H)，9.20(bs，1H)。
实施例69
1-(4-(2-(5-(7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D00851
将1-(4-(2-(5-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮(实施例32，0.10g，0.17mmol)加至DMF(2mL)，并加入NaOMe(0.11mL，0.50mmol)(25％的甲醇溶液)。将反应在环境温度搅拌1小时，并在75℃搅拌1小时。溶液然后用水淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩。通过反相HPLC纯化，得到1-(4-(2-(5-(7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮(0.004g，0.007mmol，4％产率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.67(m，2H)，2.03-2.09(m，2H)，2.11(s，3H)，2.67(t，1H)，2.86(tt，1H)，3.18(t，1H)，3.89(d，1H)，4.72(d，1H)，3.90(s，3H)，6.43(s，1H)，6.48(s，1H)，7.09(d，2H)，7.18(t，1H)，7.32-7.38(m，4H)，7.63(d，1H)，8.31(d，1H)，8.78(s，1H)。
下列化合物也根据实施例1-69中的一个或多个步骤制备。
Figure G2008800170077D00861
Figure G2008800170077D00871
Figure G2008800170077D00881
Figure G2008800170077D00891
Figure G2008800170077D00911
Figure G2008800170077D00921
Figure G2008800170077D00931
Figure G2008800170077D00941
Figure G2008800170077D00951
Figure G2008800170077D00981
Figure G2008800170077D01001
Figure G2008800170077D01011
实施例165(代表性实施例)
Figure G2008800170077D01012
3-(1，4-二甲基哌啶-4-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)
将3-(4-甲基哌啶-4-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(70mg，0.142mmol)溶于二氯乙烷(25mL)中。加入多聚甲醛(4.28mg，0.142mmol)和NaBH(OAc)3(60.4mg，0.285mmol)，并在环境温度搅拌18小时。加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，并浓缩。残余物通过反相层析(使用0.1％TFA缓冲液)纯化，得到3-(1，4-二甲基哌啶-4-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)(62mg，0.0845mmol，59.3％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.49(bs，1H)，9.40(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.36(m，1H)，8.33(m，1H)，7.67(m，1H)，7.62(m，1H)，7.44(m，1H)，7.37(m，1H)，7.16(m，2H)，3.37(m，2H)，2.89-2.56(m，9H)，2.25-2.00(m，1h)，1.82(m，2H)，1.45-1.24(m，3H)。
下列化合物也根据实施例165的方法制备。
Figure G2008800170077D01021
实施例170
3-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure G2008800170077D01022
按照中的步骤实施例4步骤A-D，且使用3-甲酰基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯和5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺，合成标题化合物。质谱(apci)m/z＝545.1，547.1(M+H)。
实施例171
3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure G2008800170077D01031
将3-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(127mg，0.233mmol)溶于THF(3mL )中，并冷却至-78℃。加入甲基锂(175μL，0.279mmol)，并将反应搅拌3分钟。加入丁基锂(112μL，0.279mmol)，并搅拌3分钟。加入1，2-二(吡啶-2-基)二硫醚(disulfane)(103mg，0.466mmol)，并将反应搅拌30分钟，并用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将反应在水和EtOAc之间分配，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上(85％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(95.3mg，0.166mmol，71.1％产率)，为固体。质谱(apci)m/z＝576.2(M+H)。
实施例172
1-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D01032
步骤A：按照实施例4步骤D中的步骤，且使用3-(氯(甲基磺酰基氧基亚氨基)甲基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(126mg，0.371mmol)和3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50mg，0.186mmol)，得到3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(69.5mg，0.130mmol，70.0％产率)。
步骤B：将3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(69.5mg，0.130mmol)溶于iPrOH(5mL)中，并加入氢氧化钾(72.9mg，1.30mmol)。将反应加至回流，持续3天。加入另一些KOH(72.9mg，1.30mmol)，并将反应再加热2天。加入水(～10滴)，并将反应加热1周。将溶液在饱和NH4Cl水溶液和CH2Cl2之间分配。水层用CH2Cl2萃取3次，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物3-(8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(45mg，0.0973mmol，74.8％产率)。
步骤C：将3-(8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(45mg，0.0973mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中，并加入三乙胺(67.8μL，0.486mmol)和乙酸酐(13.8μL，0.146mmol)。10分钟后，将反应在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上纯化(10％甲醇的EtOAc溶液)，得到1-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮盐酸盐(25mg，0.0462mmol，47.5％产率)，形成HCl盐后为固体。质谱(apci)m/z＝505.2(M+H-HCl)。
实施例173
1-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D01041
步骤A：按照实施例4，步骤D中的步骤，且使用3-(氯(甲基磺酰基氧基亚氨基)甲基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(496mg，1.35mmol)和3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(350mg，1.13mmol)，得到3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(550mg，0.911mmol，80.8％产率)。
步骤B：将3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(550mg，0.911mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中，并加入TFA(1mL)。将反应搅拌45分钟。将反应在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-(8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(438mg，0.870mmol，95.5％产率)。
步骤C：将3-(8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(100mg，0.199mmol)溶于CH2Cl2(3mL)，并加入三乙胺(41.5μL，0.298mmol)和乙酸酐(22.5μL，0.238mmol)，并将反应搅拌5分钟。将反应在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并在硅胶上纯化(10％甲醇的EtOAc溶液)，得到1-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮盐酸盐(95.2mg，0.164mmol，82.4％产率)，形成HCl盐后为固体。质谱(apci)m/z＝546.0(M+H-HCl)。
实施例174
1-(3-(5-(5-(2-羟基-2-甲基丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮
步骤A：按照实施例4，步骤D中的步骤，且使用3-(氯(甲基磺酰基氧基亚氨基)甲基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(491mg，1.34mmol)和5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(300mg，1.07mmol)，得到3-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(526mg，0.917mmol，85.6％产率)。
步骤B：按照实施例52中的步骤，3-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(526mg，0.917mmol)和2-巯基乙酸甲酯(92.3μL，1.01mmol)，得到3-(5-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(461mg，0.770mmol，83.9％产率)。
步骤C：将3-(5-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(461mg，0.770mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入TFA(5mL)。将反应在环境温度搅拌15分钟。将反应在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(6-(3-(8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯(402mg，0.806mmol，105％产率)，为浅黄色泡沫状物质。
步骤D：将2-(6-(3-(8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯(384mg，0.770mmol)溶于CH2Cl2(7mL)，并加入三乙胺(161μL，1.16mmol)和乙酸酐(87.4μL，0.924mmol)。将反应在环境温度搅拌5分钟。将反应在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(6-(3-(8-乙酰基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯(397mg，0.734mmol，95.3％产率)。
步骤E：将2-(6-(3-(8-乙酰基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯(188mg，0.348mmol)溶于THF(4mL)中，冷却至0℃，并加入3M甲基氯化镁(580μL，1.74mmol)。30分钟后，将反应在饱和NH4Cl水溶液和CH2Cl2之间分配，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上(10％甲醇的EtOAc溶液)纯化，得到1-(3-(5-(5-(2-羟基-2-甲基丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮(142mg，0.263mmol，75.5％产率)，为固体。质谱(apci)m/z＝541.2(M+H)。
实施例175
1-(3-(5-(5-(2-羟基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮
Figure G2008800170077D01071
将2-(6-(3-(8-乙酰基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯(在实施例174，步骤d中制备；210mg，0.388mmol)溶于THF(4mL)中，并加入LiBH4(194μL，0.194mmol)，并在环境温度搅拌30分钟。将反应冷却至0℃，并加入LiAlH4(194μL，0.194mmol)，并搅拌20分钟。反应用水和硫酸钠淬灭，搅拌10分钟，过滤并浓缩。残余物在硅胶上(10％甲醇的EtOAc溶液)纯化，接着通过反相层析(5-95％ACN的水溶液，含有0.1％TFA)纯化，得到1-(3-(5-(5-(2-羟基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮(52.5mg，0.102mmol，26.4％产率)，将游离碱转化为盐后为固体。质谱(apci)m/z＝513.2(M+H)。
实施例176
2-羟基-1-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D01072
步骤A：将3-(8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(80mg，0.159mmol；在实施例174，步骤C中制备)溶于CH2Cl2，并加入三乙胺(88.6μL，0.635mmol)和乙酸2-氯-2-氧代乙酯(25.6μL，0.238mmol)。将反应在环境温度搅拌5分钟。将反应在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间制备，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到乙酸2-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)-2-氧代乙酯(95.9mg，0.159mmol，100％产率)，为粗产物泡沫状物质。
步骤B：将乙酸2-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)-2-氧代乙酯(95mg，0.157mmol)溶于EtOH(3mL)，并加入K2CO3(过量)，并加热至50℃，持续1.5小时。将反应在CH2Cl2和饱和NH4Cl水溶液之间分配，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上(15％甲醇的EtOAc溶液)纯化，得到2-羟基-1-(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮盐酸盐(78.2mg，0.131mmol，83.1％产率)，形成HCl盐后为固体。质谱(apci)m/z＝562.2(M+H-HCl)。
实施例177
1-(3-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D01081
步骤A：按照实施例52中的步骤，且使用3-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(386mg，0.673mmol)和3-巯基丙酸甲酯(89.9μL，0.808mmol)，得到3-(5-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(347mg，0.566mmol，84.1％产率)。
步骤B：将3-(5-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(347mg，0.566mmol)溶于THF(5mL)，并加入2-甲基丙烷-2-醇钾(1699μL，1.70mmol)。将反应搅拌5分钟。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(53.2μL，0.566mmol)，并将反应在环境温度搅拌1小时。将反应在饱和NH4Cl水溶液和CH2Cl2之间分配，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上(100％EtOAc)纯化，得到3-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(256mg，0.438mmol，77.3％产率)，为白色固体。
步骤C：将3-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(256mg，0.438mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，并加入TFA(2mL)。将反应在环境温度搅拌15分钟。将反应浓缩，并再溶于CH2Cl2，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-(8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(193mg，0.398mmol，91.0％产率)，为粗黄色固体。
步骤D：将3-(8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(96mg，0.198mmol)溶于THF(4mL)中，并加入三乙胺(55.2μL，0.396mmol)和乙酸酐(22.5μL，0.238mmol)。将反应在环境温度搅拌5分钟。将反应在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上(20％甲醇的EtOAc溶液)纯化，得到1-(3-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮盐酸盐(91.6mg，0.163mmol，82.1％产率)，形成HCl盐后为固体。质谱(apci)m/z＝527.2(M+H-HCl)。
实施例178
1-(4-(5-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D01091
步骤A和B：按照实施例45步骤A和B中的步骤，且使用2-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)吡啶-3-醇和吡啶-2-硫醇，得到3-(2-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-2-氰基吡啶。
步骤C：按照实施例51，步骤E中的步骤，且使用3-(2-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-2-氰基吡啶，得到3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-甲酰胺。
步骤D：将3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(575mg，1.62mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，并加入1H-咪唑(166mg，2.43mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(293mg，1.95mmol)。将反应在环境温度搅拌2小时。将固体过滤，并将滤液浓缩。残余物在硅胶上(5％甲醇的EtOAc溶液)纯化，得到3-(2-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(391mg，0.834mmol，51.4％产率)。
步骤E和F：按照实施例51，步骤F和G中的步骤，使用3-(2-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-甲酰胺和1-乙酰基-N-(甲基磺酰基氧基)哌啶-4-甲亚胺酰氯，得到1-(4-(5-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐，形成HCl盐后为固体。质谱(apci)m/z＝536.2(M+H-HCl)。
实施例179
1-(4-(5-(3-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D01101
按照实施例51中的步骤，且于步骤D中使用[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-醇代替2-甲基吡啶-3-醇，得到1-(4-(5-(3-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐，为固体。质谱(apci)m/z＝515.2，517.2(M+H-HCl)。
实施例180
1-(4-(5-(3-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D01111
步骤A：按照实施例52中的步骤，且使用1-(4-(5-(3-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮和2-巯基乙酸甲酯，得到2-(5-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-6-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯。
步骤B：将2-(5-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-6-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基硫基)乙酸甲酯(195mg，0.361mmol)溶于THF，并冷却至0℃。加入甲基氯化镁(481μL，1.44mmol)，并将反应在0℃搅拌。将反应温热酯环境温度，并通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。反应用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上(15％甲醇的EtOAc溶液)纯化，得到1-(4-(5-(3-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-8-基氧基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐(110mg，0.191mmol，52.8％产率)，形成HCl盐后为固体。质谱(apci)m/z＝541.2(M+H-HCl)。
实施例181
1-(4-(2-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)氮杂环庚烷-1-基)乙酮二盐酸盐
按照实施例1，步骤F和G中的步骤，且使用1-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)硫脲和4-(2-氯乙酰基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(WO2003/062234)，得到1-(4-(2-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)氮杂环庚烷-1-基)乙酮二盐酸盐，形成HCl盐后为固体。质谱(apci)m/z＝502.2，504.2(M+H-2HCl)。
按照实施例181中的步骤，也合成下列化合物：
Figure G2008800170077D01121
实施例184
1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮杂环庚烷-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D01122
步骤A：将1-叔丁基4-乙基氮杂环庚烷-1，4-二羧酸酯(3.3g，12mmol，美国公开号2006/229289)溶于THF(100mL)，并在冰浴中冷却。缓慢加入LiAlH4(12mL，12mmol)，并搅拌30分钟。缓慢加入水(～3mL)，接着加入Na2SO4。将反应过滤并浓缩，得到粗产物4-(羟基甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.8g，100％)。
步骤B：在-60℃，将DMSO(1.73ml，24.4mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液滴加至2M草酰氯(1.28mL，14.7mmol)于CH2Cl2(7mL)中的溶液中。将混合物搅拌20分钟，然后滴加4-(羟基甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.8g，12.2mmol)于CH2Cl2(7mL)中的溶液。将混合物搅拌10分钟，并缓慢地加入三乙胺(8.51ml，61.1mmol)。将反应混合物温热至环境温度，并加入水。当混合物变为澄清时，其用CH2Cl2萃取，蒸发溶剂，得到粗产物4-甲酰基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.78g，100％)。
步骤C-G：按照实施例4，步骤A-E中的步骤，且使用4-甲酰基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯和3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，得到1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮杂环庚烷-1-基)乙酮盐酸盐，形成HCl盐后为固体。质谱(apci)m/z＝492.9(M+H-HCl)。
实施例185
1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮杂环庚烷-1-基)乙酮二盐酸盐
Figure G2008800170077D01131
步骤A：按照实施例4，步骤D中的步骤，且使用4-(氯(甲基磺酰基氧基亚氨基)甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯和5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺，得到4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，为固体。
步骤B：按照实施例171中的步骤，且使用4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，得到4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤C：将4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(70.4mg，0.119mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，并加入TFA(2mL)。10分钟后，将反应浓缩，并置于高真空泵下以除去过量的TFA。将残余物溶于CH2Cl2(2mL)，并加入三乙胺(82.3μL，0.591mmol)和乙酸酐(16.7μL，0.177mmol)。10分钟后，将反应在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上(10％甲醇的EtOAc溶液)纯化，得到1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氮杂环庚烷-1-基)乙酮二盐酸盐(68.2mg，0.112mmol，95.2％产率)，形成HCl盐后为固体。质谱(apci)m/z＝534.2(M+H-2HCl)。
实施例186
1-(4-(5-(5-溴-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D01141
步骤A：向甲基肼(5.8g，126mmol)于乙酸正丁酯(50mL)中的0℃溶液中加入硫酸钠(16g)和37％甲醛溶液(9.3mL，126mmol))。将该混合物在0℃搅拌10分钟，并在环境温度搅拌1小时。从固体中倾倒出溶液。固体用乙酸正丁酯洗涤，并合并有机物，得到腙中间体。将2-氧代丙醛(40％的水溶液)(34g，189mmol)与硫酸钠(40g)于乙酸正丁酯(100mL)中一起搅拌15分钟。将溶液过滤，并加入MgSO4(40g)。将该混合物搅拌15分钟，并将溶液过滤。加入MgSO4(10g)和乙酸(10mL)，并将混合物冷却至0℃。加入腙中间体，并将混合物在环境温度搅拌10分钟，然后在110℃搅拌1小时。将反应混合物趁热过滤，固体用乙酸正丁酯(50mL)洗涤。在减压下从滤液中除去溶剂。将残余物溶于1N NaOH(100mL)，用DCM(100mL)洗涤，且将水层在减压下蒸发至干。产物通过层析纯化，得到1，5-二甲基-1H-吡唑-4-醇(3.5g，31mmol，25％)。
步骤B-E：按照实施例51，步骤D-G中的步骤，且使用1，5-二甲基-1H-吡唑-4-醇，得到1-(4-(5-(5-溴-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-哌啶-1-基)乙酮。质谱(apci)m/z＝492.2，494.2(M+H-HCl)。
实施例187
1-(4-(5-(3-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-5-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D01142
步骤A-C：1-乙酰基-N-(甲基磺酰基氧基)哌啶-4-甲亚胺酰氯的制备：根据实施例4，步骤A-C，使用1-乙酰基哌啶-4-甲醛制备。
步骤D：5-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶的制备：向125mL圆底烧瓶中加入2-氯-6-肼基吡啶(3.0g，20.9mmol)，三乙氧基甲烷(20mL，120.2mmol)。将混合物加热回流4小时，使得冷却至环境温度过夜。将混合物浓缩至干，并加入50ml的POCl3。将混合物回流过夜。反应用冰淬灭，并用CH2Cl2洗涤。水层使用1N NaOH调节至pH 6，并用CH2Cl2萃取，且将有机物浓缩，并在硅胶上纯化，使用100％EtOAc(500ml)，接着5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到5-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶(1.73g，11.25mmol，53％产率)，为固体。
步骤E：2-氨基-5-溴吡啶-3-醇的制备：根据WO2007/06741制备。
步骤F：3-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-5-基氧基)-5-溴吡啶-2-胺的制备：根据实施例1，步骤A，使用2-氨基-5-溴吡啶-3-醇和5-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶制备。
步骤G：1-(4-(5-(3-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-5-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮的制备：根据实施例51，步骤G，使用1-乙酰基-N-(甲基磺酰基氧基)哌啶-4-甲亚胺酰氯和3-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-5-基氧基)-5-溴吡啶-2-胺制备。质谱(apci)m/z＝515.2，517.2(M+H)。
实施例188
1-(4-(2-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D01151
按照实施例1，步骤D-F中的步骤，且使用3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺和1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-溴乙酮制备，得到1-(4-(2-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮，为固体。质谱(apci)m/z＝519.2(M+H)。
实施例189
1-(4-(5-(3-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-8-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
步骤A-C：1-乙酰基-N-(甲基磺酰基氧基)哌啶-4-甲亚胺酰氯的制备：根据实施例4，步骤A-C，使用1-乙酰基哌啶-4-甲醛制备。
步骤D：向2-氯吡啶-3-醇(16.3g，125mmol)和K2CO3(24.3g，176mmol)于丙酮(150ml)中的溶液中滴加(溴甲基)苯(17.9ml，151mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜，然后浓缩至干。加入水(100ml)，且混合物用CH2Cl2萃取。有机物用Na2SO4干燥，并浓缩至粗残余物，将其溶于20ml CH2Cl2。加入Et2O(250ml)，然后将溶剂从残余物中除去。残余物然后在硅胶塞上纯化，使用25％EtOAc/己烷洗脱，得到3-(苄氧基)-2-氯吡啶(22.3g，80％产率)，为固体。
步骤E：将3-(苄氧基)-2-氯吡啶(22.3g，101mmol)溶于EtOH(300ml)，并加入肼单水合物(10.2ml，203mmol)。将反应于90℃加热至回流，持续90分钟。加入肼单水合物(50ml)，并将反应加热回流过夜。加入K2CO3(10g)，并将混合物加热回流4小时。将混合物浓缩至残余物，并溶于n-BuOH(120ml)，并加入肼单水合物(40ml)。将混合物加热回流6天。将反应冷却，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机物浓缩至油状物，将其溶于CH2Cl2，并倾倒出固体。将有机物浓缩，并在高真空下干燥过夜。残余物在高真空下固化。粗产物(24.47g)用水研磨，并将固体过滤，得到3-(苄氧基)-2-肼基吡啶(14.9g，68％产率)，为固体。
步骤F：向烧瓶中加入3-(苄氧基)-2-肼基吡啶(10.0g，46.5mmol)和三乙氧基甲烷(77.3ml，465mmol)。将混合物加热回流1小时，然后在环境温度搅拌过夜。将固体过滤，并用EtOH淋洗，并在高真空下干燥，得到8-(苄氧基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶(8.05g，35.7mmol，76％产率)。
步骤G：向溶于EtOH 100ml中的8-(苄氧基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶(8.05g，35.7mmol)加入300mg 10％Pd/C(Degussa)。反应器用氮气惰性化，然后用氢气除气3次，反应在双氢气球压下搅拌过夜。过滤除去催化剂，并将滤液浓缩，得到残余物[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-8-醇(4.23g，87％产率)，其在下一步使用而不用进一步纯化。
步骤H-K：1-(4-(5-(3-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-8-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮根据实施例51，步骤D-G，使用1-乙酰基哌啶-4-甲醛和[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-8-醇制备。质谱(apci)m/z＝515.2，517.2(M+H)。
实施例190
1-(4-(5-(5-溴-3-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D01171
步骤A：在0℃，将POCl3(12.9ml，141.2mmol)加至DMF(10.9ml，141.2mmol)。将反应立即温热至环境温度，并搅拌30分钟。加入作为于80mL氯仿中的((2，2-二乙氧基乙氧基)甲基)苯(10.6g，47.1mmol)的溶液。将溶液在75℃搅拌3.5小时。将溶液冷却，倾倒至冰水中，并使用Na2CO3中和。残余物用氯仿萃取，有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物再溶于MeOH(450mL)。加入NaOMe(25％的MeOH溶液，58ml，253mmol)，接着加入2-肼基乙醇(10.6g，139mmol)。将反应在环境温度搅拌过夜。将物质在真空下浓缩，接着使用饱和NH4Cl溶液稀释。物质用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗物质快速层析，得到2-(4-(苄氧基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(1.81g，13％)。
步骤B：在氮气下，将2-(4-(苄氧基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(1.81g，8.3mmol)溶于THF(15mL)。加入Pd/C(0.22g，0.21mmol)，并将溶液放置在真空下，然后装上氢气球。将混合物在环境温度在氢气下搅拌过夜。溶液通过GF/F纸过滤，并浓缩，得到粗产物1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-醇(1.8g，100％)。
步骤C-I：按照实施例51，步骤A-G中的步骤，在步骤D中使用1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-醇，得到1-(4-(5-(5-溴-3-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮，为固体。质谱(apci)m/z＝508.1，510.1(M+H)。
实施例191
1-(4-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D01181
步骤A-B：按照实施例190，步骤A和B中的步骤，且使用甲基肼，合成1-甲基-1H-吡唑-4-醇。
步骤C：按照实施例51，步骤D中的步骤，使用1-甲基-1H-吡唑-4-醇，合成5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-2-氰基吡啶。
步骤D：按照实施例45，步骤B中的步骤，合成3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-2-氰基吡啶。
步骤E-G：按照实施例51，步骤E-G中的步骤，且使用3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-2-氰基吡啶，得到1-(4-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮，为固体。质谱(apci)m/z＝509.2(M+H)。
实施例192
1-(4-(5-(5-溴-3-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2008800170077D01182
步骤A：将2-氨基吡啶-3-醇(5.0g，45.4mmol)和4，6-二氯-3-甲基哒嗪(7.4g，45.4mmol，根据WO 2003/041712制备)溶于DMSO(100mL)。加入Cs2CO3(16.3g，49.9mmol)，并将反应在环境温度搅拌1小时。反应用水稀释，且物质用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。快速层析，接着使用EtOH研磨浓缩的固体，得到3-(6-氯-3-甲基哒嗪-4-基氧基)吡啶-2-胺(5.98g，25.3mmol，55％)，为固体。
步骤B：向3-(6-氯-3-甲基哒嗪-4-基氧基)吡啶-2-胺(3.0g，12.7mmol)中加入MeOH(150mL)。加入Pd/C(0.67g，0.63mmol)，接着加入甲酸铵(2.23g，35.5mmol)。将混合物在65℃加热过夜。将溶液冷却，并通过GF/F纸过滤。将滤液浓缩，且将残余物溶于二氯甲烷和饱和NaHCO3中。分离有机层，且水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机物干燥并浓缩，得到3-(3-甲基哒嗪-4-基氧基)吡啶-2-胺(1.85g，72％)，为固体。
步骤C：将3-(3-甲基哒嗪-4-基氧基)吡啶-2-胺(0.50g，2.5mmol)溶于DMF(7mL)。加入N-溴琥珀酰亚胺(0.46g，2.6mmol)，并将溶液在环境温度搅拌5分钟。溶液用水稀释，并通过硅藻土过滤(用氯仿淋洗)。溶液用氯仿萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。快速层析，得到5-溴-3-(3-甲基哒嗪-4-基氧基)吡啶-2-胺(0.66g，95％)。
步骤D：将1-乙酰基-N-(甲基磺酰基氧基)哌啶-4-甲亚胺酰氯(0.15g，0.53mmol)，吡啶(0.13ml，1.6mmol)和硫氰酸钠(0.043g，0.53mmol)溶于乙腈(5mL)。将溶液加热至40℃，持续40分钟。加入5-溴-3-(3-甲基哒嗪-4-基氧基)吡啶-2-胺(0.10g，0.35mmol)，并将反应在60℃加热过夜。将溶液冷却，并加入水。将该固体过滤，并干燥，得到1-(4-(5-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(0.072g，51％)。
步骤E：将1-(4-(5-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(0.083g，0.21mmol)，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-醇(0.028g，0.21mmol)和三苯基膦(0.057g，0.22mmol)在氮气下与THF(1mL)混合。一次性加入二异丙基偶氮二羧酸酯(0.043ml，0.22mmol)。将反应在环境温度搅拌过夜。溶液用水稀释，并用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。快速层析，得到1-(4-(5-(5-溴-3-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(0.022g，21％)；质谱(apci)m/z＝515.0，517.0(M+H)。
实施例193
1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D01201
步骤A：按照实施例51，步骤D中的步骤，且使用2-甲基吡啶-3-醇(25.0g，229mmol)，氢化钠(6.37g，252mmol)，5-溴-3-硝基-2-氰基吡啶(52.2g，229mmol)，得到5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-氰基吡啶(56.9g，196mmol，85.6％产率)，为固体。
步骤B：将5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-氰基吡啶(56.9g，196mmol)和吡啶-2(1H)-硫酮(22.9g，206mmol)溶于DMF(400mL)，并冷却至0℃。分批加入NaH(4.94g，206mmol)，并温热至环境温度。将反应搅拌18小时，然后倾倒至2.5L水中，并搅拌30分钟。将固体过滤，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-2-氰基吡啶(60.8g，190mmol，96.8％产率)。
步骤C：按照实施例51，步骤E中的步骤，且使用3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-2-氰基吡啶(60.8g，190mmol)和硫酸(350mL)，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(61.4g，181mmol，95.6％产率)。
步骤D：向冷却至0℃的2M氢氧化钠溶液(185ml，370mmol)中加入溴(5.6ml，111mmol)，并将反应在0℃搅拌30分钟。向该混合物中加入于二噁烷(300mL)中的3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(25.0g，73.9mmol)，并将反应在环境温度搅拌1小时，接着加热至80℃，持续3小时。将反应冷却，并使用浓HCl酸化至pH 1。反应使用饱和碳酸氢钠中和。将反应混合物搅拌45分钟，然后过滤，得到3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(17.36g，55.9mmol，75.7％产率)。
步骤E：按照实施例51，步骤G中的步骤，且使用4-(氯(甲基磺酰基氧基亚氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(34.3g，101mmol)，硫氰酸钠(9.40g，116mmol)，吡啶(28.1ml，348mmol)和3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(24.0g，77.3mmol)，得到4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(38.1g，65.9mmol，85.3％产率)。
步骤F：将4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(38.10g，65.95mmol)溶于CH2Cl2(500mL)中，并冷却至0℃。经5分钟，加入TFA(25.40ml，329.7mmol)，并保持内部温度低于12℃。然后将反应温热至环境温度，并搅拌1小时。加入更多的TFA(75mL，990mmol)，并将反应搅拌2小时。将反应浓缩，并再溶于10％甲醇的二氯甲烷溶液(450mL)中，并缓慢加入饱和碳酸氢钠。将混合物搅拌1小时，并过滤。将固体用水洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(29.7g，62.19mmol，94.29％产率)。
步骤G：将N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(29.52g，61.81mmol)和三乙胺(21.54ml，154.5mmol)溶于THF(300mL)。加入乙酸酐(6.310g，61.81mmol)，并将反应搅拌90分钟。加入饱和碳酸氢钠(200mL)和水(400mL)，反应混合物用二氯甲烷和10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于MeOH(～75mL)，并静置。将得到的固体过滤，并用冷甲醇洗涤，得到第一批(22.3g)。将滤液浓缩，并将固体再溶于甲醇(30mL)中，并静置。将沉淀的固体过滤，并洗涤，得到第二批(4.3g)。合并2批，得到1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(26.7g，51.38mmol，83.13％产率)。
步骤H：将1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮(33.76g，64.968mmol)溶于10％甲醇的二氯甲烷溶液(300mL)，并缓慢加入2M氯化氢的***溶液(32.48ml，64.96mmol)。将溶液浓缩，并再溶于回流的乙醇(75mL)中，并冷却。将固体过滤，并用冷(0℃)乙醇洗涤，得到27.57g。重复重结晶步骤两次，得到第2批(4.22g)和第3批(3.45g)。将固体合并，得到1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐(34.66g，62.32mmol，95.93％产率)。质谱(apci)m/z＝520.2(M+H-HCl)。
实施例194
1-(4-(5-(5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
按照实施例193中的步骤，且使用3-甲基吡啶-2-硫醇，得到1-(4-(5-(5-(3-甲基吡啶-2-基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐，为浅黄色固体。质谱(apci)m/z＝534.2(M+H-HCl)。
实施例195
N，N-二甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐
Figure G2008800170077D01222
按照实施例1，步骤G中的步骤，且使用N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(150mg，0.314mmol)和二甲基氨磺酰氯(45.1mg，0.314mmol)，得到N，N-二甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐(118mg，0.190mmol，60.5％产率)。质谱(apci)m/z＝585.1(M+H-HCl)。
实施例196
2-甲基-1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮盐酸盐
Figure G2008800170077D01223
按照实施例1，步骤G中的步骤，且使用N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(150mg，0.314mmol)和异丁酰氯(33.5mg，0.314mmol)，得到2-甲基-1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮盐酸盐(35mg，0.0599mmol，19.1％产率)。质谱(apci)m/z＝548.2(M+H-HCl)。
实施例197
N，N-二甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐
Figure G2008800170077D01231
按照实施例1，步骤G中的步骤，且使用N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(150mg，0.3141mmol)和二甲基氨基甲酰氯(33.77mg，0.3141mmol)，得到N，N-二甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐(145.2mg，0.2481mmol，79.01％产率)。质谱(apci)m/z＝549.1(M+H-HCl)。
实施例198
4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐
Figure G2008800170077D01232
按照实施例58，步骤B和C中的步骤，且使用N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(150mg，0.314mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基铵亚基)-1，4-二氢吡啶-1-基磺酰基]氮烷化物(94.6mg，0.314mmol)，得到4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐(98mg，0.176mmol，56.1％产率)。质谱(apci)m/z＝557.1(M+H-HCl)。
实施例199
2-羟基-1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮三氟乙酸盐
Figure G2008800170077D01241
步骤A：按照实施例1，步骤G中的步骤，且使用N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(实施例193，步骤F；150mg，0.314mmol)和乙酸2-氯-2-氧代乙酯(42.9mg，0.314mmol)，得到乙酸2-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙酯(175mg，0.303mmol，96.5％产率)。
步骤B：将乙酸2-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙酯(175mg，0.303mmol)溶于乙醇(25mL)中，并加入碳酸钾(419mg，3.03mmol)，并搅拌18小时。将反应过滤，浓缩，并通过反相纯化，得到2-羟基-1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮2，2，2-三氟乙酸盐(85mg，0.131mmol，43.2％产率)。质谱(apci)m/z＝536.2(M+H-TFA).
实施例200
1-(4-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D01242
步骤A：按照实施例4，步骤D中的步骤，且使用4-(氯(甲基磺酰基氧基亚氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.2g，30.0mmol)和5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(6.0g，21.4mmol)，得到4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.95g，18.2mmol，84.8％产率)。
步骤B和C：按照实施例5，步骤A和B中的步骤，且使用4-(5-(5-溴-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1-溴-2-甲氧基乙烷(142mg，1.02mmol)，得到4-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤D：向烧瓶中加入于TFA(5mL)中的4-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(376mg，0.673mmol)，并将反应搅拌15分钟。将反应混合物浓缩，并再溶于10％甲醇的二氯甲烷溶液。加入饱和碳酸氢钠。将混合物过滤，并分离有机层，干燥，过滤，得到N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(298mg，0.650mmol，96.6％产率)。
步骤E：按照实施例1，步骤G中的步骤，且使用N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(70mg，0.15mmol)和乙酸酐(16mg，0.15mmol)，得到1-(4-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐(51mg，0.095mmol，62％产率)。质谱(apci)m/z＝501.2(M+H-HCl)。
实施例201
4-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐
Figure G2008800170077D01251
按照实施例58，步骤B中的步骤，且使用N-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(100mg，0.218mmol)，得到4-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基)-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺盐酸盐(54mg，0.100mmol，46.1％产率)。质谱(apci)m/z＝538.1(M+H-HCl)。
实施例202
1-(3-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(2-甲氧基乙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮盐酸盐
Figure G2008800170077D01261
步骤A-D：按照实施例51，步骤D-G中的步骤，且在步骤A中使用2-乙基吡啶-3-醇，并在步骤D中使用3-(氯(甲基磺酰基氧基亚氨基)甲基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，得到3-(5-(5-溴-3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。
步骤E：按照实施例52中的步骤，3-(5-(5-溴-3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(120mg，0.2042mmol)和3-巯基丙酸甲酯(24.34μL，0.2247mmol)，得到3-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(115mg，0.183mmol，89.8％产率)。
步骤F：将3-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(115mg，0.183mmol)溶于THF(4mL)中，并氮气鼓泡通过溶液3分钟。加入2-甲基丙烷-2-醇钾(51.5mg，0.459mmol)，并将反应在环境温度搅拌30秒。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(19.0μL，0.202mmol)，并将反应在环境温度搅拌30分钟。将反应在EtOAc和NH4Cl水溶液之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并在硅胶上(80％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(2-甲氧基乙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(101mg，0.169mmol，91.9％产率)。
步骤G和H：3-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(2-甲氧基乙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(101mg，0.169mmol)根据实施例174，步骤C和D中的步骤处理，得到1-(3-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5-(2-甲氧基乙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮盐酸盐(79.8mg，0.138mmol，82.1％产率)，形成HCl盐后为固体。质谱(apci)m/z＝541.2(M+H-HCl)。
实施例A
体外葡萄糖激酶测试
本发明的葡萄糖激酶活性剂的体外效力在两个独立的测试中进行评价：用EC50测试以评价各个化合物在固定的、生理学相关浓度的葡萄糖下的效力，以及于固定的、近饱和(若可能)浓度的化合物下的葡萄糖S0.5测试以评价其对于葡萄糖的Vm和S0.5的作用。对于每个这些测试，葡萄糖激酶活性通过于含有NAD+和葡萄糖6-磷酸脱氢酶的偶联的测试***中，在340nm监测吸收度的增加而估算。测试在30℃，利用恒温控制的酶标仪(absorbanceplate reader)(Spectramax 340PC，Molecular Devices Corp.)和透明、96-孔、平底、聚苯乙烯板(Costar 3695，Corning)进行。每个50-μL测试混合物含有10mM K+MOPS，pH 7.2，2mM MgCl2，50mM KCl，0.01％ Triton X-100，2％DMSO，1mM DTT，1mM ATP，1mM NAD+，5U/mL葡萄糖6-磷酸脱氢酶，约5nM人葡萄糖激酶和(取决于测试)不同浓度的葡萄糖和测试化合物。在340nm动态监测5分钟时期(10s/循环)的吸收度，且速率(rate)由拟合原始数据的直线的斜率估算。
葡萄糖激酶EC50测试：
对于该测试，葡萄糖浓度固定在5mM，而对照或测试化合物以10-个点(10-point)、3-倍稀释系列且通常范围为高剂量50μM至低剂量约2.5nM。用标准、4-参数对数模型(方程式1)拟合原始数据(速率相比于化合物浓度)：
y = A + B - A 1 + [ C x ] D - - - ( 1 )
其中x为化合物的浓度，y为估算的速率，A和B分别为下渐近线和上渐近线，C为EC50和D为Hill斜率。EC50定义为上渐近线和下渐近线之间的中点或拐点。
已经发现本文中例举的(examplified)化合物在上述测试中具有的EC50为6-50,000nM。已经发现本发明的一些化合物具有的EC50为2-5000nM。
葡萄糖S0.5测试：
对于此测试，对照或测试化合物的浓度固定在或接近于饱和浓度，若可能，通常为50μM，而葡萄糖浓度从80至约0.16mM，经10-个点、2-倍稀释系列变化。使用与对于EC50测试相同的4-参数对数模型(方程式1)测定相关的动力学参数。在该测试中，对于变量和参数的定义类似，除了x表示葡萄糖的浓度，B为饱和葡萄糖的速率(Vm)，C为葡萄糖的S0.5(在Vm/2葡萄糖的浓度下)和D为Hill系数。
已经发现本文中例举的一些化合物在上述测试中具有的S0.5介于0.3至5mM之间。
前述说明书认为仅仅是示例性地说明本发明的原理。此外，由于多种改良和变化对于本领域的技术人员而言是显而易见的，因此并不需要将本发明限定至如上所示的精确范围和方法。相应地，所有的适宜的改良和等价形式落于本发明的权利要求所限定的范围内。
当在说明书和权利要求中使用时，词语″包括″和″包含″意欲指定存在所述的特征、整体、部分或步骤，但是它们并不排出存在或添加一种或多种其它的特征、整体、部分、步骤或其基团。

Claims (34)

1.通式I化合物或其盐，
Figure A2008800170070002C1
其中：
R13为选自下列结构的环：
Figure A2008800170070002C2
n和p独立地为1或2，其中n和p的和为2或3；
B为H、F、OH或Me；
M和M1独立地为H、F或Me；
M2为H或Me；
A为C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、SO3H、SO2NReRf、SO2(1-6C烷基)、(1-6C)氟烷基或(1-6C烷基)OH；
Ra为H、CF3、(3-6C环烷基)、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)OH、-(1-6C烷基)-O-(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)NH2、-(1-6C烷基)NH(1-6C烷基)或-(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2；
Rb为(1-6C烷基)；
Rc为H或(1-6C烷基)；
Rd为H、(1-6C烷基)或(1-6C烷基)OH；
Re为H或(1-6C烷基)；
Rf为H、(1-6C烷基)或(1-6C烷基)-N-(1-6C烷基)2；
L为O或S；
D2为N或CH；
R2为Ar1、hetAr1、hetArc、hetAr3、任选被OH取代的环戊基、或N-烷基-吡啶酮-5-基；
Ar1为芳基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2、C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1、OR8和C(＝O)OR8；
hetAr1为具有1-3个环氮原子的5-6元杂芳基，且其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、Cl和CF3；
hetArc为具有1-2个环氮原子的部分不饱和的5，5、5，6或6，6双环体系，且其任选具有环氧原子；
hetAr3为具有1-3个环氮原子的9-10元双环杂芳基环；
R3为SR6、Br、Cl、CF3或OR6；
R6为芳基、hetAra或hetArb，其中所述芳基、hetAra和hetArb任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc2，
或R6为多羟基-(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、(1-6C烷基)R9、CH(R11)-Ar5、CH(R12)-hetAr4或被1-4个OH取代的(5-6C)环烷基；
R11和R12独立地为H、(1-6C)烷基、(1-6C烷基)OH或CF3；
Ar5为苯基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：F、Cl、Br、I和(1-6C烷基)；
hetAr4为具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基；
每个R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9为H、OMe、-CO2Me、哌啶-4-基或N-酰基哌啶-4-基；
hetAra为具有1-4个氮原子的5-6元杂芳基环或具有1-2个独立地选自N和S原子的5-元环；
hetArb为具有2-6个独立地选自N、S和O原子的9-10元双环杂芳环(条件是该环不含O-O键)；以及
hetCyc1和hetCyc2独立地为具有1-2个独立地选自N和O环杂原子的5-7元杂环。
2.权利要求1的化合物，其中：
R13为选自下列结构的环
Figure A2008800170070004C1
以及
Ar1为苯基或萘基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、OH、F、Br、CF3、CN、SO2Me、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2和C(＝O)NH(1-3C烷基)hetCyc1。
3.权利要求1的化合物，其中：
R13为
Figure A2008800170070004C2
A为C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、(CO)NH(C1-C6烷基)、C(＝O)N(C1-C6烷基)2、C(＝O)CH(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)2、SO2(C1-C6烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、S(C1-C6烷基)2或C(O)CH(CH3)OH；
L为O；
D2为N或CH；
R2为芳基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、F、Br和CF3；
R3为SR6；
R6为芳基、hetAra或hetArb，其中R6任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、Br、Cl、CF3、CN、OR8和C(＝O)OR8；
R8为C1-C6烷基；
hetAra为具有1-4个氮原子的5-6元杂芳基环；以及
hetArb为具有2-6个独立地选自N、S和O原子的9-10元双环杂芳环(条件是该环不含O-O键)。
4.权利要求1的化合物，其中A选自C(＝O)H、C(＝O)CF3、C(＝O)CH3、C(＝O)CH(CH3)2、C(＝O)-环丙基、C(＝O)CH2OH、C(＝O)CH(CH3)OH、C(＝O)CH2OCH3、C(＝O)CH2NH2、C(＝O)CH2NMe2、CO2C(CH3)3、CO2CH(CH3)2、C(＝O)CH2CH3、C(＝O)NH2、C(＝O)NMe2、C(＝O)NHCH2CH2OH、SO3H、SO2NH2、SO2NMe2、SO2NH(CH2)2N(CH3)2、SO2NHCH2CH3、SO2Me、(CH2)2OH、甲基或乙基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A为C(＝O)(C1-C6烷基)。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A为C(＝O)NH2。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A为C(＝O)NMe2。
8.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A为C(＝O)CH2NMe2。
9.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A为SO2Me。
10.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A为SO2NH2。
11.权利要求1、2或4-10中任一项的化合物，其中R2为芳基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、F、SO2Me和C(＝O)NH(1-3C烷基)N(烷基)2。
12.权利要求1、2或4-10中任一项的化合物，其中R2选自下列结构：
Figure A2008800170070005C1
13.权利要求1或4-10中任一项的化合物，其中R2为具有1-2个环氮原子的6-元杂芳基或具有1-2个环氮原子的5-元杂芳基，其中R2任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、Cl和CF3。
14.权利要求1、2或4-10中任一项的化合物，其中R2为环戊基。
15.权利要求1、2或4-10中任一项的化合物，其中R2为具有1-2个环氮原子的部分不饱和的5，5、5，6或6，6双环体系，且其任选具有环氧原子。
16.权利要求1、2或4-10中任一项的化合物，其中R3为SR6。
17.权利要求32的化合物，其中R6为苯基，其任选被1或2个独立地选自下列的基团所取代：CN、CF3和-O(C1-C6烷基)。
18.权利要求1、2或4-16中任一项的化合物，其中R6为芳基，其为未被取代的或被1或2个独立地选自下列的基团所取代：Cl、(1-6C)烷基、CN、CF3和-O(C1-C6烷基)。
19.权利要求1、2或4-16中任一项的化合物，其中R6为hetAra，其为未被取代的或被1个或多个独立地选自下列的基团所取代：(1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NH(1-3C烷基)N(1-3C烷基)2和C(＝O)(1-3C烷基)hetCyc2。
20.权利要求1、2或4-16中任一项的化合物，其中R6为hetArb，其为未被取代的或被1或2个独立地选自下列的基团所取代：Br、Cl、C1-C6烷基和OR8。
21.权利要求1、2或4-16中任一项的化合物，其中R6为多羟基-取代的(1-6C烷基)、(1-6C烷基)OH、(1-6C烷基)R9、CH(R11)-Ar5或CH(R12)-hetAr4。
22.权利要求1、2或4-16中任一项的化合物，其中R3为OR6。
23.权利要求1、2或4-16中任一项的化合物，其中R3选自Br、Cl和CF3。
24.权利要求1、2或4-16中任一项的化合物，其中L为O。
25.权利要求1、2或4-16中任一项的化合物，其中L为S。
26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中D2为CH。
27.权利要求1-25中任一项的化合物，其中D2为N。
28.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure A2008800170070006C1
其中：
R13为
Figure A2008800170070006C2
A为C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NMe2、C(＝O)CH2NMe2、SO2Me或SO2NH2；
D2为N或CH；
R2为苯基，其任选被F取代；以及
R3选自：
Figure A2008800170070006C3
29.药物组合物，其包含权利要求1-28中任一项所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的稀释剂或载体。
30.权利要求1-28中任一项所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗。
31.权利要求1-28中任一项所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的或可通过活化葡萄糖激酶治疗的疾病或障碍的药物中的用途。
32.权利要求1-28中任一项所定义的式I化合物，其用于治疗由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的或可通过活化葡萄糖激酶治疗的疾病或障碍。
33.一种治疗由葡萄糖激酶活性的水平缺乏引起的或可通过活化葡萄糖激酶治疗的疾病或障碍的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-28中任一项所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
34.制备权利要求1的化合物或其盐的方法，其包括：
(a)将相应的式(II)化合物
Figure A2008800170070007C1
与式(III)化合物
Figure A2008800170070007C2
在碱催化剂或金属催化剂的存在下反应；或
(b)将相应的式(IV)化合物
与式(V)化合物
Figure A2008800170070007C4
其中X为离去原子或离去基团，在碱催化剂或金属催化剂的存在下反应；或
(c)对于其中D2为CH的式I化合物，将相应的式(VI)化合物
Figure A2008800170070008C1
与式R13COCH2X的化合物，其中X为离去基团或离去原子，在碱的存在下反应；或
(d)对于其中D2为N的式I化合物，将相应的式(VII)化合物
与式(VIII)化合物
其中R′为C1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的芳基，在碱的存在下反应；或
(e)对于其中R3为SR6的式I化合物，将相应的式(IX)化合物
Figure A2008800170070008C4
与式R6SH的化合物在适宜的碱的存在下反应；或
(f)对于其中R3为SR6的式I化合物，将相应的式(X)化合物
Figure A2008800170070008C5
与式R6X化合物，其中X为离去原子或离去基团，在适宜的碱的存在下反应；或
(g)将相应的式(XI)化合物
Figure A2008800170070009C1
其中Xa为离去原子或离去基团，与式R3-Xb化合物，其中Xb为离去原子或离去基团，在适宜的碱的存在下反应；或
(h)将相应的式(XII)化合物
Figure A2008800170070009C2
与式R6-Xc化合物，其中Xc为离去原子或离去基团，在适宜的碱的存在下反应；或
(i)对于其中L为O的式I化合物，将相应的式(XIII)化合物
Figure A2008800170070009C3
与式R2-Xd化合物，其中Xd为离去原子或离去基团，在碱的存在下或在铜或钯催化剂的存在下反应；或
(j)将相应的式(XIV)化合物
Figure A2008800170070009C4
其中Xe为离去基团或离去原子，与其中L为O或S的式R2LH化合物，在钯催化剂和适宜的碱的存在下反应；或
(k)对于其中A为-C(＝O)(C1-C6烷基)的式I化合物，将相应的式(XV)化合物：
Figure A2008800170070010C1
与C1-C6烷基酸酐在碱的存在下反应；或
(l)对于其中A为C(＝O)NH2的式I化合物，将相应的式(XV)化合物与氰酸钾在叔胺碱的存在下反应；或
(m)对于其中A为C(＝O)NMe2的式I化合物，将相应的式(XV)化合物与二甲基氨基甲酰氯在叔胺碱的存在下反应；或
(n)对于其中A为C(＝O)CH2NMe2的式I化合物，将式(XV)化合物与2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐在叔胺碱的存在下反应；或
(o)对于其中A为SO2Me的式I化合物，将式(XV)化合物与甲磺酰氯在叔胺碱的存在下反应；或
(p)对于其中A为SO2NH2的式I化合物，将式(XV)化合物与二甲基氨磺酰氯在叔胺碱的存在下反应；
(q)对于其中A为-C(＝O)(C1-C6烷基)的式I化合物，将相应的式(XVa)或(XVb)化合物
Figure A2008800170070010C2
与C1-C6烷基酸酐在碱的存在下反应；或
(r)对于其中A为C(＝O)NH2的式I化合物，将相应的式(XVa)或(XVb)化合物与氰酸钾在叔胺碱的存在下反应；或
(s)对于其中A为C(＝O)NMe2的式I化合物，将相应的式(XVa)或(XVb)化合物与二甲基氨基甲酰氯在叔胺碱的存在下反应；或
(t)对于其中A为C(＝O)CH2NMe2的式I化合物，将式(XVa)或(XVb)化合物与2-(二甲基氨基)乙酰氯盐酸盐在叔胺碱的存在下反应；或
(u)对于其中A为SO2Me的式I化合物，将式(XVa)或(XVb)化合物与甲磺酰氯在叔胺碱的存在下反应；或
(v)对于其中A为SO2NH2的式I化合物，将式(XVa)或(XVb)化合物与二甲基氨磺酰氯在叔胺碱的存在下反应；
(w)对于其中R3为SR6且R6为CH2C(CH3)2OH的式I化合物，将相应的式XVI化合物
Figure A2008800170070011C1
与甲基卤化镁反应；或
(x)对于其中R3为SR6且R6为CH2CH2OH的式I化合物，还原相应的式XVI化合物；或
(y)对于其中A为C(＝O)CH2OH的式I化合物，水解相应的其中A为C(＝O)CH2OC(＝O)烷基的化合物；或
(z)对于其中L为O的式I化合物，将相应的式(XIII)化合物
Figure A2008800170070011C2
与其中R2如式I所定义的式HO-R2化合物，在偶联试剂的存在下反应；和
除去任何一个或多个保护基团，任选形成盐。
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