KR20160067946A - 구조적으로 제한된 PI3K 및 mTOR 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 새로운 포스포 이노시티드 3-카이네이즈(PI3K) 및 라파마이신의 포유류 타겟 (mTOR) 억제제 화합물들 화학식(I) 및 (II)에 관한 것으로, 구조적으로 제한되고 이들의 치환체들이 의미하는 바는 서술 부분에 리스트 되어 있다. 선호하는 화합물들은 X는 산소이고 R1 은 모르포리노, 및 R2 치환체 페닐 또는 헤테로아릴이다. 상기 화합물들은 단독으로 또는 추가적으로 다른 치료제와 병행하여 지질카이네이즈에 의해 생기는 장애를 치료하는데 유용하다.

Description

구조적으로 제한된 PI3K 및 mTOR 억제제{Conformationally restricted PI3K and mTOR inhibitors}
본 발명은 새로운 모르포리노-디하이드로피롤러-피리미딘 및 관련되는 화합물들로 신호전달,증식,분화,프로그램 된 세포사멸, 이동 및 사이토카인 분비 등과 같은 세포활동을 조절하는 치료제 및 진단 프로브로 유용한 것에 관련된 것이다. 본 발명의 화합물들은 카이네이즈 활성을 조절하고, 특히 포스포이노시티드3-카이네이즈(PI3K), 라파마이신의 포유류 타겟 (mTOR), DNA-PK 및 ATM 카이네이즈 활성을 조절한다.
단백질 카이네이즈는 성장인자, 사이토카인 또는 케모카인 등과 같은 세포 외부의 전달자들 또는 자극에 반응하여 세포의 활성화, 성장, 분화, 생존과 이동을 조절하는 신호체계에 관여한다. 일반적으로 이 카이네이즈들은 두 부류로 분류된다; 타이로신(tyrosine) 잔기를 선호적으로 인산화 하는 군과 세린(serine) 및/또는 트레오닌(threonine)을 선호적으로 인산화 시키는 군이다. 타이로신카이네이즈들에는 상피세포성장인자수용체 (EGFR)와 같은 세포벽을 통과하는 성장 홀몬 수용체 및 세포질에 있는 Src류 카이네이즈, Syk류카이네이즈, Tec류 카이네이즈를 포함하는 비수용체 카이네이즈들을 포함한다.
적절하지 않게 높은 카이네이즈의 활성은 암, 대사질환, 면역질환 및 염증질환을 포함한 많은 질병에 관련된다. 이는 돌연변이, 과도발현, 또는 이 효소의 부적절한 활성으로 인해 직접 또는 간접적으로 조절 기전의 실패 때문 일 수 있다.
수용체 타이로신 카이네이즈 및 비수용체 카이네이즈 둘 다 포함하는 단백질 타이로신 카이네이즈는 면역계 세포들의 활성화 및 증식에 필수적이다. 마스터 세포, T 세포 및 B 세포에서 면역수용체가 활성화 될 때 가장 먼저 탐지 할 수 있는 것 중에는 비수용체 타이로신 카이네이즈의 자극이 있다.
포스포이노시티드 3-카이네이즈(PI3K)들은 일찍이 바이러스 암유전자와 연관되어 있는 지질카이네이즈(lipid kinase)로 동정 되었으며[Whitman et al.Nature 315:239-242 (1985)], 지난 20년간 암과 PI3K와의 연관 관계가 더욱 입증이 되었다[Wymann et al., Curr . Opin . Cell Biol . 17:141-149 (2005)]. 이후로 PI3K들은 세포의 여러 범위의 활동을 조절하고 성장과 대사조절에 중심이라고 인식 되어 왔다. PI3K 경로를 타겟으로 한 유전적으로 수정된 쥐와 카우덴증상(Cowden's syndrome), 결절경화(tuberous sclerosis), 아탁시아 텔란직타시아(ataxia telangiectasia), X- 염색체연관된근관근병증(X-linked myotubular myopathy) 및 차코트-마리-투스 신경장애(Charcot-Marie-Tooth neuropathy)와 같은 인간의 유전질환의 규명은 포스포이노시티드 신호전달의 세포내 및 시스템에서의 역할에 대한 식견을 더욱 제공하였다. 포스포이노시티드 양조절의 파괴, 특히 제1 부류 PI3K 인, Ptdlns (3,4,5)P3 의 생산물은 암, 만성염증, 알러지, 대사성질환, 당뇨, 및 심혈 관장애 등과 같은 병의 발생에 관여한다.
PI3K들은 효소들의 한 부류이며 포스포이노시티드의 이노시톨링의 3'-OH 위치에 인산화를 시키는 효소이다. 이들은 구조의 모양과 시험관 내 (in vitro) 지질기질의 특이성에 근거하여 3가지 부류로 나뉜다 [Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. 제 1 부류의 PI3K들은 약 110 kDa의 4개의 서로 비슷한 촉매 서브유닛 (catalytic subunits) 중의 한 개와 두 개의 서로 다른부류에 속하는 조절 서브유닛(regulatory subunit)으로 이루어져 있는 이종 이베체(heterodimers)를 형성한다. 시험관 내(In vitro )에서 PI3K는 Ptdlns를 Ptdlns-3-P로, Ptdlns-4-P를 Ptdlns(3,4)P2로, 그리고 Ptdlns{4,5)P2를 Ptdlns(3,4,5)P3 로 변환 시킬 수 있다, 그런데 생체 내(in vivo )에서는 기질은 Ptdlns(4,5)P2 이다 [Cantley et at., Science 296:1655-1657 (2002)]. 제1급 부류의 PI3K들은 성장인자 수용체 및 G 단백질-연결된 수용체 (G protein-coupled receptors)들로 이루어진 여러 다양한 세포-표면 수용체들에 의해 활성화 된다.
제 2부류 PI3K들은 시험 관내(in vitro) 에서는 Ptdln 및 Ptdlns-4-P를 인산화 시킨다, 그러나 생체 내(in vivo )에서는 이에 해당하는 기질은 아직 조사 중이다. 이 부류의 큰 효소들(170- 200 kDa)에는 3개가 있으며 이들은 모두 C-말단에 C2 유사 도메인(C2 homology domain)을 가진 특성이 있다. 제 2부류 PI3K의 어답터(adaptor)분자들은 아직 동정 되지 않고 있다. 제 3부류의 PI3K들은 Ptdlns 만을 인산화할 수 있어 Ptdlns-3-P만을 만들어 낸다. 이 부류의 단 한 개의 멤버는 Vps34이며, 효모(S. cerevisiae )의 Vps34p (vacuolar protein sorting mutant 34 protein) 단백질이 이의 원형이며 이는 새로 합성된 단백질들이 골지체 (Golgi )에서 포유류의 라이소좀(lysosome)에 해당하는 효모의 액포 (vacuole)로 이동하는데 필수적인 역할을 하는 것으로 나타났다[Schu et al., Science 260:88-91 (1993)].
포스포 이노시티드 4-카이네이즈(PI4Ks)는 Ptdlns의 이노시톨 링의 4'-OH 위치를 인산화시켜 Ptdlns-4-P를 만들어낸다. 이 지질은 추가로 Ptdlns-4-P 5-카이네이즈 (Ptdlns-4-P 5-kinases)에 의해 인산화되어 Ptdlns(4,5)P2가 만들어진다; 이 Ptdlns(4,5)P2는 플라즈마 막에서의 포스포라이페이즈 C 및 PI3K 신호전달에 주 근원 (main source)이다. 4가지 PI4Ks 동형체(isoform)가 알려졌다: PI4KIIα 및 β와 PI4KIIIα 및 β이다. PI4KIIIs가 PI3Ks와 가장 잘 관련이 된다.
제 4부류 PI3Ks라고 언급되는 PI3Ks-관련된 단백질 부류는 PI3Ks 및 PI4Ks와 비슷한 촉매 코아를 가지고 있는 분자량이 큰효소들로 구성되며 여기에는 라파마이신 타겟(mTOR, 또는 FRAP라고도 알려짐), DNA-의존성 단백질 카이네이즈 단백질(DNA-PKcs), 아탁시아 테란직타시아(ataxia telangiectasia)돌연변이 유전자 산물(ATM), 아탁시아 테란직타시아 관련된 단백질(ataxia telangiectasia related)(ATR), SMG-1 및 형질전환/전사 도메인 연관된 단백질 (TRRAP)이 포함 된다. 첫 번 다섯개 멤버들은 세포성장조절 및 유전체/전사체 감시에 관여하는 활성 단백질 세린-트레오닌 카이네이즈 들이다 [Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. NA-PKcs, ATM, ATR 및 SMG-1는 DNA-손상반응에 관여한다. DNA-손상에 관여하지 않는 유일한 활성 카이네이즈는 mTOR 이며, 이는 성장인자 및 영양소 유용성 여부에 따라 조절되며 단백질 합성, 세포성장 및 증식을 통괄 (coordinates) 한다. 라파마이신 혼합체1의 타겟 (mTOR)이며 성장인자 신호(PI3K/PKB 및 Ras/MAPK 케스케이드를 통해), 에너지 상태 (LKB1 및 AMPK)및 영양소 검출을 통합한다. TOR 는 PKB/Akt에 의해 양성적으로 조절되며, PKB/Akt는 결절경화 켐플렉스(tuberous sclerosis complex)(TSC)에서 음성조절 인자 TSC2를 인산화시키며 이 결과로 GTPase Rheb 및 mTOR를 활성화 시킨다. 이와 평행하여 mTOR은 라이보좀 단백질의 번역을 자극하여 라이보좀 생합성을 활성화 한다[Wullsxhleger et al., Cell 124:471 (2006)]. 라파마이신 및 이의 유도체 RAD001 및 CCI-779는 FKBP12에 결합하며 이 컴프랙스는 mTOR complex 1 (mTORC1)의 활성을 아주 선택적으로 차단한다. 주로 PI3K 신호전달이 상승 되어 있고 mTOR가 과도로 활성 됨을 보여주는 종양환자에서 라파마이신과 이의 유도체를 이용하여 여러 가지 임상 시도가 시작되었다.
PI3K 경로는 세포성장, 증식, 생존 및 이동의 조절을 컨트롤하는 주 신호전달체계 케스케이드이다. PI3K들은 성장인자, 염증매개 인자, 호르몬, 신경전달물질, 면역글로부린 및 항체 등을 포함하는 여러 종류의 다른 자극에 의해 활성화 된다 [Wymann et al., Trends Pharmacol. Sci . 24:366-376 (2003)]. 제 1A 부류 PI3K 동종체, PI3Kα, β 및 δ는 모두 인산화된 Tyr-X-X-Met 모티브(motifs)에 높은 친화도로 결합하는 SH2 도메인 2개를 가지고 있는 p85/p55/p50의 조절 서브유닛(regulatory subunits)중의 하나와 결합한다. 이 모티브들은 활성화된 성장인자 수용체, 이들의 기질 및 여러 많은 어답터 단백질에 존재한다. 상기에서 서술한 대로 PI3K/PKB 신호전달 케스케이드의 활성화는 세포성장, 생존 및 증식에 양성적 효과를 가지고 있다. PI3K 신호전달이 항시 상승-조절되어 있는 것은 세포에 치명적인 효과를 주어 통제가 되지 않는 증식, 증강된 이동 및 부착-없이 세포가 성장하게 한다. 이러한 일들은 악성종양 형성뿐만 아니라 염증 및 자가면역 질병을 잘 일으키게 한다.
발명의 요약
본 발명은 구조적으로 제한적인 화합물 화학식 1 또는 2, 이들로 구성된 약물 조성물 및 이들의 치료제 및 진단 프로브로서의 용도와 관련이 있는 것이다.
Figure pct00001
본 발명은 추가로 이들 화합물들을 카이네이즈 억제제 및 카이네이즈 진단 프로브로 사용하는 용도에 관한 것이다, 특히 포스포이노시티 3-카이네이즈(PI3K) 및 라파마이신의 포유류 타겟(mTOR)을 억제하는 항암활성을 가진 화합물로서의 용도이다.
본 발명의 화합물들은 PI3K및 mTOR 카이네이즈들의 조절에 의해 일어나는 질병, 컨티션(condition) 및/또는 장애를 치료하는데 잠재적으로 유용하다. 이 화합물들은 포유류에서 종양 성장을 억제하며, 항암활성, 항염증활성, 면역조절 성질을 보이며 병리적 컨디숀과 관련해서 유익한 성질을 보인다.
본 발명은 또한 이 화합물들을 시험관 내(in vitro), 인 시투(in situ), 및 생체 내(in vivo)에서 포유류 세포 및 개체들(organisms), 특히 사람 암환자의 진단이나 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
특히 본 발명은 화학식(1a), (1b), (IIa)및, (IIb)의 엔안치오-강화된 피리미딘 화합물(enantio-enriched pyrimidine compounds)들 및 이들의 입체이성질체, 기하학적 이성체, 토토머(tautomer), 용매화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염들을 제공 한다.
Figure pct00002
R1, R2 및 R3의 치환체는 하기와 같다.
다른 관점은, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II), 특히 화학식 (Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb) 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 운반제로 이루어진 약물조성을 제공하는 것이다. 약물조성은 더나가 항증식제, 항염증제, 면역조절제, 신경친화성 인자, 혈액장애 치료제, 당뇨치료제, 및 면역결핍치료제 들 중 하나 이상의 치료제들을 추가로 선택하여 구성할 수 있다.
다른 관점은 본 발명은 PI3 카이네이즈 억제효과가 있는 만큼의 양의 화합물, 화학식 (I) 또는 (II), 특히 화학식 (Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb) 또는 이들의 입체이성질체, 기하학적이성체, 토토머, 용매화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염들과 PI3 카이네이즈를 접촉시켜 PI3 카이네이즈 활성을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 관점은 본발명은 이런 치료를 필요로 하는 포유류에 충분히 효과 있는 만큼의 양의 화학식 (I) 또는 (II), 특히 화학식 (Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb) 또는 이들의 입체이성질체, 기하학적이성체, 토토머, 용매화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염의 화합물을 투여하여 PI3 카이네이즈에 의해 조절되는 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 이러한 질병, 컨디션 및 장애의예로는, 이것에만 국한한 것은 아니지만, 증식 과다에 의한 질병(예; 멜라노마 및 다른 피부암을 포함한 암), 신경쇠약, 심장비대, 통증, 편두통, 신경성질병,심장마비, 당뇨, 간비대증, 심혈관질병, 알츠하이머질병, 낭포성섬유증, 자가면역질병, 동맥경화증, 레스테노시스(restenosis), 프소리아시시 (psoriasis), 알러지질병,염증, 신경장애, 호르몬 관련 질병, 장기이식과 관련된 상태, 면역결핍장애,파괴적 뼈장애, 과다증식장애, 감염질병, 세포사멸과 연관된 상태, 트롬빈-유도 플라테렛트응집, 만성골수성 백혈병(CML), 간질환, T 세포활성에 관련한 병적인 면역상태, 및CNS 장애가 포함 된다.
또 다른 관점은 본 발명은 이러한 치료가 필요한 포유류에 충분히 효과 있는 만큼의 양의 화학식 (I) 또는 (II), 특히 화학식 (Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb), 또는 이들의 입체이성질체,기하학적이성체, 토토머, 용매화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염들의 화합물을 그 자체로만 또는 항-과증식 성질이 있는 화합물 한 개 이상과 함께 병행 투여하여 과증식장애를 예방하거나 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 더 나가 본 발명은 이 발명의 화합물을 포유류의 Pl3 카이네이즈 및/또는 mTOR에 의해 조절되는 질병이나 컨티션을 치료하는데 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 관점은 본 발명의 화합물을 포유류에서 PI3 카이네이즈에 의해 조절되는 질병이나 상태를 치료하거나 예방하는 약물을 제조하는데 사용하는 것이다.
본 발명의 추가 관점에는 화학식 (I) 또는 (II), 특히 화학식 (Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb), 또는 이들의 입체이성질체, 기하학적이성체, 토토머, 용매화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염들의 화합물, 용기 및 선택적으로 치료지시를 표시하는 포장 삽입물 또 는레블로 이루어진 킷트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점은 화학식(I) 또는 (II), 특히 화학식 (Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물들과 화학식(I) 또는 (II), 특히 화학식 (Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb) 의 화합물들을 만드는데 유용한 새로운 중간 물질들을 제조하는 방법, 분리하는 방법 및 정제하는 방법을 포함한다.
발명의 상세설명
발명의 일부 예시에서는 참고자료가 상세히 적힐 것이다, 그 예는 수반되는 구조와 화학식에 나타나 있다. 본 발명은 차례로 열거되는 예시와 연관되어 서술 될 것이지만, 본 발명은 이런 예시에만 국한하는 의도는 아닌 것으로 이해해야 한다. 이와는 반대로 본 발명은 모든 다른 차선의 방법들, 수정, 및 청구 항에서 정의 한대로 현 발명의 범위 안에 있는 것에 해당 되는 것 모두를 포함하려는 의도이다. 해당 기술에 대해 잘 아는 사람은 여기에 서술된 것과 비슷하거나 또는 같은 많은 방법 및 재료들을 잘 인식 할 것이며,이는 본 발명을 실행하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 여기서 서술된 방법이나 재료에만 국한하는 것은 전혀 아니다.
정의
여기서 사용되는 " 알킬(alkyl)" 이란 용어는 탄소원소 1에서 12 개(C1-C12)를 가진포화된 직쇄- 또는 측쇄-일가 탄화수소군을 말하며, 알킬군은 하기 서술하는 하나 이상의 치환체와는 별도로 선택적으로 치환 될 수 있다. 다른 예시에서는 알킬군은 1에서 8 개 탄소원소(C1-C8),또는1에서6개탄소원소(C1-C6)이다. 알킬군의 예로는, 이것만 국한하지는 않지만, 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 2-프로필(i-프로필), 1-부틸(n-부틸), 2-메틸-1-프로필(i-부틸), 2-부틸(S-부틸), 2-메틸-2-프로필(t-브틸), 1-펜틸(n-펜틸), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-브틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸,1-헥실,2-헥실, 3- 헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4- 메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 1-헵틸(1-heptyl), 1-옥틸(1-octyl), 및 이와 비슷한 것들을 포함한다.
"알케닐 (alkenyl)" 이라는 용어는 탄소 원소 2-8 (C2-C8) 개의 직쇄 또는 측쇄 사슬의 일가 탄화수소 라디칼을 의미하며 적어도 한 개의 불포화 자리를 갖는다, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합이며, 여기서 알케닐 라디칼은 여기서 서술되는 하나 이상의 치환체와는 별개로 선택적으로 치환될 수 있으며,"시스(cis)" 및 "트랜스(trans)'방향 또는 다른 한편으로, "E" 및 "Z 방향을 가진 라디칼을 포함 한다. 이 예로는 에틸레닐 (ethylenyl) 또는 비닐 (vinyl)(-CH=CH2), 알릴(allyl)(-CH2CH=CH2), 및 이와 비슷한 것들이 있으며 ,이것만 국한하지는 않는다.
"알키닐(alkynyl)"은 탄소 원소 2-8 (C2-C8) 개의 직쇄 또는 측쇄의 일가 탄화수소 라디칼을 의미하며 적어도 한 개의 불포화 자리를 갖는다, 즉 탄소-탄소, sp삼중 결합이며, 여기서 알키닐 라디칼은 여기서 서술되는 하나 또는 몇 개의 치환체 와는 별개로 선택적으로 치환될 수 있다. 그 예로는, 에티닐 (ethynyl)(-C=CH), 프로피닐(propynyl)((프로파길(propargyl),-CH2C=CH)),및 이와 유사한 것들이 있으며 이것에만 국한하지는 않는다.
"할로겐 (또는 할로)"라는 용어는 선호적으로 클로로(chloro), 또는 플루오로 (fluoro)를 대표하나, 브로모(bromo) 또는 아오도(iodo)도 의미한다.
"카보사이클(carbocycle)", "카보사이크릴(carbocyclyl)", "카보사이클릭 링(carbocyclicring)" 및 "사이클로알킬(cycloalkyl)"이란 용어는 단가의 비-방향족, 포화 또는 부분적으로 불포화 된링을 가진 것으로 탄소원소 3-12 (C3-C12)를 모노사이클릭링으로 갖거나 또는 탄소원소 7-12 개를 바이사이클릭링으로 가진 것을 의미한다. 탄소원소 7-12 개를 가진 바이사이클릭 카보사이클이란 예를 들어 바이사이클[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 정리될 수 있으며 9 또는 10개의 링 원소를 가진 바이사이클릭 카보사이클은 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 또는, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥테인및 바이사이클로 [3.2.2]노네인(nonane)과 같은 다리형 시스템(bridged system)으로 정리될 수 있다. 모노사이클릭카보사이클의 예에는, 이것만 국한된 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸,1-사이클로펜드-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1- 사이클로펜드-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로-1-에닐, 1-사이클로-2-에닐, 1-사이클로-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실, 및 이와 비슷한 것들이 포함된다.
“아릴(Aryl)"은 모핵 방향족 링 시스템의 하나의 탄소원소로부터 한 개의 수소원소를 제거하여 얻은 탄소원소 6-20(C6-C20)의 단가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 몇 몇의 아릴 군은 “Ar"이란 전형적인 구조로 표시되고 있다. 아릴은 한 방향족 링이 포화 되거나, 부분적으로 불포화된 링 또는 방향족 카보사이클릭 링과 융합된 것으로 이루어진 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴군에는, 꼭 이것에만 국한하지는 않으나, 벤젠(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인데닐, 1,2-디하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 및 이와 비슷한 것들로부터 유래된 라다칼을 포함한다. 아릴군 들은 여기에 서술된 하나 이상의 치환체와 선택적으로 독립적으로 치환된다. “헤테로사이클(eterocycle)”“헤테로사이크릴 (heterocyclyl)” 및 “헤테로사이클릭 링 (heterocyclic ring)”이란 용어는 여기서는 서로 바꿔서 사용될 수 있으며 포화 되거나, 또는 부분적으로 불포화 된 (즉, 링 안에 한 개 또는 이중 및/또는 삼중 결합을 갖음) 3-20 링 원소의 카보사이트릭 라디칼을 의미하며 여기서 적어도 한 개의 링 원소는 질소, 산소, 인, 황 중 하나로 선택된 헤테로원소(heteroatom)이고 나머지 링 원소는 탄소원소이며, 여기서 한 개 이상의 링 원소는 아래에 서술된 치환체와 선택적으로 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 3-7 링 멤버를 가진 모노사이클 (1-6 탄소원소와 N, O, P, 및 S중 선택한 1-4 헤테로원소) 또는 7-10 링 멤버를 가진 바이사이클(4-9 탄소 원소와 N, O, P, 및 S 중 선택한 1-6 헤테로원소), 즉 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템 일수 있다. 헤테로사이클들은 Paquette, Leo A가 쓴 "근대 헤테로사이클릭 화학의 원리(Principles of Modern Heterocyclic Chemistry)" (W.A. Benjamin, New York, 1968),특히, 1, 3, 4, 6, 7, 및 9 장과“헤테로사이클릭 화합물의 화학, 단행본 시리즈(The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)) 에 특히 13, 14, 16, 19, 및 28 권과 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. 에 서술되어 있다. "헤테로사이크릴 (Heterocyclyl)"은 헤테로사이클 라디칼이 포화되거나, 부분적으로 불포화된 링 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 링과 융합된 라디칼도 포함한다. 헤테로사이클릭 링의 예로는, 이것에 국한한 것만은 아니나, 피로리디닐(pyrrolidinyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydro-furanyl), 디하이드로푸라닐(dihydrofuranyl),테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 디하이드로피라닐(dihydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydro-thiopyranyl), 피페리디노(piperidino), 모르포리노(morpholino), 티오모르포리노(thiomorpholino), 티오젠닐(thioxanyl), 피페라지닐(piperazinyl), 호모피페라지닐(homo-piperazinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 티에타닐(thietanyl), 호모피페리디닐(homopiperidinyl), 옥세파닐(oxepany), 티에파닐(thiepanyl), 옥사제피닐(oxazepinyl), 디아제피닐(diazepinyl),티아제피닐(thiazepinyl), 2-피롤리닐(2-pyrrolinyl), 3-피롤리닐 (3-pyrrolinyl), 인돌리닐(indolinyl), 2H-피라닐(2H-pyranyl), 4H-피라닐(4H-pyranyl), 디옥사닐(dioxanyl), 1,3-디옥사닐(1,3-dioxolanyl), 피리졸리닐(pyrazolinyl), 디티아닐(dithianyl), 디티오라닐(dithiolanyl), 디하이드로피라닐(dihydropyranyl), 디하이드로티에닐(dihydrothienyl), 디하이드로푸라닐(dihydrofuranyl), 피라졸리디닐임;다졸리닐(pyrazolidinylimidazolinyl),이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥사닐 (3-azabicyclo [3.1.0]hexanyl), 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐(azabicyclo[4.1.0]heptanyl), 아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐(azabicyclo[2.2.2]octanyl), 3H-인돌일(3H-indolyl), 및 퀴노리지닐(quinolizinyl)이 포함된다. 나선형 잔기(Spiro moieties)도 이 정의 범위 내에 포함된다. 링 카본이 옥소(oxo (=O))잔기들로 치환된 헤테로사이클릭 군의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르포리닐이 있다. 여기의 헤테로사이클릭 군들은 여기서 서술된 하나 이상의 치환체들로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"이란 용어는 5-, 6-, 또는 7-멤버 링의 단가 방향족 라디칼을 의미하며 질소, 산소, 및 황에서 독립적으로 선택된 헤테로 원소 한 개 이상을 함유하고 있는 5-10 원소의 융합된 링도 포함한다. 헤테로아릴 군의 예에는 피리디닐(pyridinyl)(예 (2-하이드록시피리디닐 (2-hydroxy-pyridinyl) 포함), 이미다졸일(imidazolyl), 이미다조피리디닐(imidazopyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl)((예;4-하이드록시-피리미디닐( 4-hydroxy-pyrimidinyl)포함), 피라졸일(pyrazolyl), 트리아졸일(triazolyl), 피리지닐(pyrazinyl), 테트라졸일(tetrazolyl), 푸릴(furyl),티에닐(thienyl), 이소옥사졸일(isoxazolyl), 티아졸일(thiazolyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 옥사졸일(oxazolyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 피롤일(pyrrolyl), 퀴노리닐(quinolinyl), 이소퀴노리닐(isoquinolinyl), 테트라하이드로이소퀴노리닐(tetrahydro-isoquinolinyl), 인돌일(indolyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 신노리닐(cinnolinyl), 인다졸일indazolyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 이소인돌일(isoindolyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퓨리닐(purinyl), 옥사디이졸일(oxadiazolyl), 트리아졸일(triazolyl), 티아디아졸일(thiadiazolyl), 푸라자닐(furazanyl), 벤조 푸라자닐(benzofurazanyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 벤조티아졸일(benzothiazolyl), 벤조옥사졸일(benzoxazolyl), 퀸아졸리닐(quinazolinyl), 퀸옥살리닉(quinoxalinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl) 및 푸로피리디닐(furopyridinyl)이 있다. 헤테로아릴군은 여기 서술된 치환체들 한 개 이상으로 선택적으로 독립적으로 치환될 수 있다.
헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 군은 가능한 곳에서 탄소(carbon-linked) 또는 질소(nitrogen-linked)를 통해 결합 될 수 있다. 이 예에만 국한하지는 않으며, 한 예로 탄소로 연결된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리미딘의 2,3,4,5 또는 6 번위치, 피리다진의 3,4,5, 또는 6번 위치, 피리미딘의 2,4,5, 또는 6, 피라진의 2,3,5, 또는 6번 위치, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤, 또는테트라하이드로피롤의 2,3,4, 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸, 또는 티아졸의 2,4, 또는 5번 위치, 이소옥사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 3,4, 또는 5번 위치, 아지리딘의 2, 또는 3번 위치, 아제티딘이 2,3, 는 4번 위치, 퀴노린의 2,3,4,5,6, 또는 8번 위치, 또는 이소퀴노린의 1,3,4,5,6,또는 8번 위치에 결합 된다.
이 예에만 국한하지는 않으며, 한 예로 질소로 연결된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘. 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1번 위치, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 2번위치, 모르폴린의 4번위치, 및 카바졸 또는 13-카볼린의 9번 위치에 결합 된다.
"모노사이클릭헤테로아릴(monocyclic heteroaryl)"이란용어는 5- 또는 6-멤버의 환되지 않거나 치환된 모노사아클릭헤테로아릴 라디칼을 의미하며 이들은 질소, 산소 및 황중에서 독립적으로 선택된 1,2,3, 또는 4개의 링 헤테로원소를 포함하고 있다. 모노사이클릭헤테로아릴 라디칼에는, 이것들에만 국한되지는 않지만, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-이소옥사졸일, 4-이소옥사졸일, 5-이소옥사졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 3-피라졸일, 4-피라졸일, 2-피롤일, 3-피롤일, 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일, 3- 피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 5-옥사졸일, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-트리아졸일, 1-트리아졸일, 5-테트라아졸일, 1-테트라아졸일, 및 2-테트라아졸일이 포함된다. 모노사이클릭헤테로아릴은 선택적으로 여기에 서술된 치환체 한 개 이상과 독립적으로 치환된다.
"치료한다 (treat)"및" 치료(treatment)"라는 용어는 치료적인 처치와 예방적인 조치 둘 다 의미하며, 여기서 목적은 암의 전개 또는 퍼지는 것과 같은 바람직 하지 않은 병적인 변화나 장애가 일어나는 것을 막거나 천천히 되게 하는 것을 의미한다. 발명의 목적에서 유익한 또는 바람직한 임상 결과에는, 이것에만 국한되지는 않으나, 증상의 완화, 질병범위의 감소, 질병의 안정화상태 (즉, 악화되지 않은 상태), 질병의 진행을 연기시키거나 천천히 진행시키는 것, 질병상태를 개선 또는 억제 시키는 것 및 감지할 수 있든 아니든 경감(완전히 또는 부분적으로)시키는 것들이 포함된다. "치료"는 치료를 받지 않았을 때 기대되는 생존율에 비해 생존율이 늘어남을 의미할 수도 있다. 치료를 필요로 하는 사람에는 이미 장애나 증상(condition)이 있는 사람 및 장애나 증상이 있을 경향이 있는 사람 또는 장애나증상을 예방하고자 하는 사람을 포함한다.
"치료적으로 효과 있는 양 (therapeutically effective amount)" 이라는 어귀는 본 발명 화합물의(i) 특별한 질병이나 증상 또는 장애를 치료하거나 예방할 만큼의양,(ii)특별한 질병이나 증상, 또는 장애를 일으키는 증상하나 이상을 약화, 완화시키거나, 또는 제거할 만큼의 양, (iii) 여기서 서술한 특별한 질병이나 증상,또는 장애들의 증상 하나 이상을 예방하거나 초기 발현을 연기시키는 만큼의 양을 의미한다. 암의 경우에 치료적으로 효과 있는 양의 약물은 암세포의 수를 줄이고;종양 크기를 줄이고;주변 말초기관으로의 암세포의 침투를 억제하고(즉,어느정도 늦추고 선호적으로는 멈추게 함); 종양전이를 억제하고(즉,어느정도 늦추고 선호적으로는 멈추게 함);어느정도는 종양성장을 억제하고;및/또는암과 연관되어 나타나는 증상들 하나 이상을 어느 정도 구제하는 것을 의미한다. 어느 정도까지는 약은 존재하는 암세포의 성장을 막고/또는 죽이기도 하여, 세포정지적 및/또는 세포독성적 이기도 하다. 암 치료를 위해서는 예를 들어 질병이 진척되는 때까지의 시간을 측정하는 것과/또는 반응율(response rate (RR))을 결정하는 것으로 약의 효과를 측정할 수 있다.
"암 및 암과 같은 (cancer 및 cancerous)" 이라는 용어는 전형적으로 조절이 안되는 세포 성장 특징을 갖는 포유류에서의 생리적 상태를 의미 하거나 서술함을 뜻한다. "종양 (tumor)"은 하나 이상의 암과 같은 세포로 이루어진다. 암의 예에는, 이것만 국한한것은 아니지만, 칼시노마 (carcinoma), 림포마(lymphoma), 브라스토마(blastoma), 사르코마(sarcoma) 및루케미아 (leukaemia) 또는 악성림프노이드( lymphoid malignancies)가 있다. 좀 더 특별한 암들의 예는 스퀘머스세포 (squamous cell) 암 (예, 표피스퀘머스 세포암), 소세포폐암, 비-소세포폐암("NSCLC"), 폐-아데노칼시노마, 폐-스퀘머스칼시노마를 포함하는 폐암, 복막암, 간세포(hepatocellular)암, 위장암을 포함하는 위암, 췌장암, 뇌종양 (glioblastoma), 자궁암, 난소암, 간암 (liver cancer), 방광암, 헤파토마(hepatoma), 유방암, 대장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁칼시노마,침샘칼시노마, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간(hepatic)칼시노마, 항문칼시노마, 페니스(penile)칼시노마, 담관암, 멘틀세포 림포마(mantle cell lymphoma), CNS 림포마(CNS lymphoma), 만성 림포사이틱 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 비-호드킨스림포마 (non-Hodkin's lymphoma) 및 머리와 목암 (head and neck cancer)들이 포 함된다.
"화학요법적 치료제란 (chemotherapeutic agent)" 암치료에 유용한 화학적 화합물이다. 알려진 화학요법적 치료제에는 하기 것들이 포함된다. 트라스투쯔맵(trastuzumab), 퍼트즈맵(pertuzumab), 얼로티닙 (erlotinib) (TARCEVA®, Genentech/Roche/OSI Pharm.), 보르테조밉(bortezomib) (VELCADE®, Millennium Pharm.), 풀베스트란트(fulvestrant )(FASLODEX®, AstraZeneca), 수니팁(sunitib) (SUTENT®, Pfizer/Sugen),레트로졸(letrozole) (FEMARA®, Novartis), 이마티닙메실레이트(imatinib mesylate) (GLEEVEC®, Novartis), 피나수네이트(finasunate) (VATALANIB®, Novartis), 옥사리프라틴(oxaliplatin)(ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU ((5-플루오로유라실)(5-fluorouracil)), 류코보린(leucovorin), 라파마이신( Rapamycin)(Sirolimus,RAPAMUNE®, Wyeth), 래피티닙(Lapatinib) (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나화닙(Lonafarnib) (SCH 66336),소라훼닙(sorafenib) (NEXAVAR, Bayer Labs), 및 게피티닙(gefitinib) (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 티오테파 (thiotepa)및CYTOXAN® 사이클로스포스파미이드(cyclosphosphamide) 와 같은 알킬레이팅 에이젠트(alkylating agents); 부설판(busulfan), 임프로설판( improsulfan) 및 피포설판(piposulfan) 과 같은 알킬설포네이트(alkyl sulfonates); 벤조도파(benzodopa), 카보퀴논(carboquone), 메투레도파(meturedopa) 및 유래도파(uredopa)와 같은 아지리딘(aziridines); 알트레타민(altretamine), 트라이에틸렌멜라민 (triethylene-melamine), 트라이에틸렌포스포아마이드(triethylenephosphoramide), 트라이에틸렌티오포스포아마이드(triethylenethiophosphoramide) 및 트라이메틸로멜라민(trimethylo-melamine)을포함한 에틸렌이민(ethylenimines) 및 메틸아멜라민(methylamelamines); 아세토게닌(acetogenins); 캠토테신(camptothecin) (합성유사체토포테칸(topotecan)포함);브리오스타틴(bryostatin); 칼리스타틴(callystatin); CC-1065 (이의 아도젤레신(adozelesin), 카젤레신(carzelesin) 및 비젤레신(bizelesin)(합성유사체 들포함); 크립토피신(cryptophycins); 도라스타틴(dolastatin); 듀오카마이신(duocarmycin) (합성유사체, KW-2189 및 CB1-TM1포함); 에레유테로빈(eleutherobin); 판크라티스타틴(pancratistatin); 사르코딕틴(sarcodictyin); 스폰지스타틴(spongistatin);클로람부실(chlorambucil), 클로나파진(chlornaphazine), 클로로포스파마이드(chloro-phosphamide), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파마이드(ifosfamide), 메클로르에타민(mechlorethamine), 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드 (mechlorethamine oxide hydrochloride), 멜파란(melphalan), 노벰비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니므스틴(prednimustine), 트로포스파마이드(trofosfamide), 유라실머스타드(uracil mustard) 와 같은 나이트로젠 머스타드(nitrogen mustards); 카무스틴(carmustine), 클로로조토신(chlorozotocin), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 니무스틴(nimustine) 및 라님누스틴(ranimnustine)과 같은 나이트로조유레아(nitrosureas); 에네디인항생제(enediyne antibiotics )와 같은 항생제 ((예, 칼리체아미신(calicheamicin), 특히 칼리체아미신 감말1(calicheamicin gammal 1) 및칼리체아미 신오메갈1(calicheamicin omegal 1)); 다이네미신A (dynemicin A)를 포함하는, 다이네미신(dynemicin); 클로드로네이트(clodronate)와 같은 바이포스포네니트 (biphosphonates); 에스페라미신(esperamicin); 및 네오카르지노스타틴 클로모포아들(neocarzinostatin chromophore) 및 관련되는 클로모프로테인 에네디인 항생제 클로모포아들(chromoprotein enediyne antibiotic chromophores), 아클라시노마이신들(aclacinomysins), 액티노마이신(actinomycin), 어트라마이신(authramycin), 아자세린(azaserine), 브레오마이신(bleomycins), 칵티노마이신(cactinomycin), 카라비신(carabicin), 카르미노마이신 (carminomycin), 카르지노필린(carzinophillin), 크로모마이시니므(chromomycinis), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신( detorubicin), 6-디아졸-5-옥소-L-노르루이신(6-diazol-5-oxo-L-norleucine), 아드리아마이신 (독소루비신)((ADRIAMYCIN® (doxorubicin)), 모르포리노-독소루비신(morpholino-doxorubicin), 시아노모르포리노-독소루비신(cyanomorpholino-doxorubicin), 2- 피롤리노-독소루비신(2-pyrrolino-doxorubicin) 및 데옥시독소루비신(deoxydoxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 에소루비신(esorubicin), 이다루비신(idarubicin), 마셀로마이신(marcellomycin), 다음과 같은 마이토마이신들(mitomycins), 마이토마이신 C(mitomycin C), 마이코페놀릭산(mycophenolic acid), 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신들(olivomycins), 페프로마이신(peplomycin), 포휘로마이신(porfiromycin), 퓨로마이신(puromycin), 쿠엘라마이신(quelamycin), 로도루미신(rodorubicin), 스트?토니그린(streptonigrin), 스트?토조신(streptozocin), 투버시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin); 메토트렉세이트(methotrexate) 및 5- 플루오로유라실(5-FU)((5-fluorouracil (5-FU)) 와 같은 항-대사제들(anti-metabolites); 데노프테린(denopterin), 메토트렉세이트(methotrexate), 프테로프테닌(pteropterin), 트라이메트렉세이트(trimetrexate)와 같은 엽산유사체들(folic acid analogs); 과 풀루다라빈(fludarabine), 6- 머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 티아미피린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine) 같은 퓨린유사체들(purine analogs); 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘(azacitidine), 6-아지유리딘(6-azauridine), 카모퍼(carmofur), 시타리빈(cytarabine), 다이디옥시유리딘(dideoxyuridine), 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시타빈(enocitabine), 푸록스유리딘(floxuridine)과 같은 피리미딘유사체들(pyrimidine analogs); 칼루스테론(calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 에피티오스타놀(epitiostanol),메피티오스테인(mepitiostane),테스토락톤(testolactone)과 같은 안드로젠들(androgens); 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 마이토테인(mitotane), 트릴로스테인(trilostane)과 같은 항-아드레날들(anti-adrenals); 플로리닉산(frolinic acid)과 같은 엽산충전제(folic acid replenisher); 아세그락톤(aceglatone);알도포스파마이드 배당체(aldophosphamide glycoside); 아미노레부리닉산(aminolevulinic acid); 에닐유라실(eniluracil); 암사크린(amsacrine); 베스트라브실(bestrabucil); 비산트레(bisantrene); 에다트렉세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지퀴논(diaziquone); 엘포미틴(elfornithine); 엘리프티니움아세테이트(elliptinium acetate); 에포티론(epothilone); 에토글루시드(etoglucid); 갈리움나이트레이트(gallium nitrate); 하이드록시유레아(hydroxyurea); 레티난(lentinan); 로니다이닌(lonidainine); 메이탄신(maytansine) 및 안사미토신(ansamitocins)과 같은 메이탄시노이드들(maytansinoids); 마이토구아존(mitoguazone); 마이토젠트론(mitoxantrone); 모피단몰(mopidanmol); 니트라에린(nitraerine); 펜토스타틴(pentostatin); 펜아멧(phenamet); 2-에틸하이드라자이드(2-ethylhydrazide); 프로카바진(procarbazine); PSK® 폴리삭카라이드컴프렉스(polysaccharide complex); 라조옥산(razoxane); 리히조옥신(rhizoxin); 시조휘란(sizofiran); 스피로게르마니움(spirogermanium); 테뉴아조닉에시드(tenuazonic acid); 트리아지퀴온(triaziquone); 트리코테센(trichothecenes); 유레텐(urethane); 인데신( indesine); 다카바진(dacarbazine); 만노무스틴(mannomustine); 마이토브로니톨(mitobronitol); 마이토락톨(mitolactol); 피포부로만(pipobroman); 가사토신(gacytosine); 아라비노사이드(arabinoside);탁소이드들 (taxoids), 예, 탁솔(TAXOL® ) ((파크리탁셀(paclitaxel; Bristol-Myers Squibb)), 아부락산(ABRAXANE™ )(Cremophor-free), 파크리탁셀의 알부민-조작나노입자제형(albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel) 및 탁소테레(TAXOTERE®)((도세탁셀(docetaxel), 독세탁셀(doxetaxel)); Sanofi-Aventis); 클로람부실(chloranmbucil); 겜자(GEMZAR® ) ((겜시티빈(gemcitabine)); 6- 티오구아닌(6-thioguanine); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate); 백금유사체들(platinum analogs)시스플라틴 (cisplatin)및카보플라틴(carboplatin); 빈부라스틴(vinblastine); 에토포사이드(etoposide); 이포스파미드(ifosfamide); 미토잔트론(mitoxantrone); 빈크리스틴(vincristine); 나벨빈(NAVELBINE® ) (( 비노렐빈(vinorelbine)); 노반트론(novantrone); 테니포사이드 (teniposide); 에다트렉세이트(edatrexate); 다우노마인신(daunomycin); 아미노프테린(aminopterin); 카페시타빈(capecitabine)(((젤로다) (XELODA®)); 이반드로네이트(ibandronate); CP-11; 토포아이소머레이즈억제제RFS 2000 (topoisomerase inhibitor RFS 2000); 디플루오로메틸오르니틴(difluoromethyl-ornithine) (DMFO); 레티노익에시드(retinoic acid) 와 같은 레티노이드들(retinoids); 및 상기 어느 것들의 약학적으로 허용 가능한 염들; 산(acids) 및유도체(derivatives).
또한 "화학요법치료제"의 정의에는 다음의 것들도 포함된다: (i)예를 들어 타목시펜(tamoxifen)((놀바텍스(NOLVADEX®); 타목시펜 시트레이트, (tamoxifen citrate)포함)),랄록시페네(aloxifene), 드로록시페네(droloxifene) 및화레스톤((FARESTON®)토레미핀시트레이트(toremifine citrate)) 을 포함하는 항-에스트로겐 및 선택적 수용체 조절제((SERMs)들과 같은 종양에서 호르몬의 작용을 조절하거나 억제 하도록 작용하는 항호르몬 치료제들; (ii)아드레날그랜드에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마테이즈를 억제하는 아로마테이즈 억제제들로서, 예를 들어, 4(5)-이미다졸들(4(5)-imidazoles), 메가세(MEGASE®)((메제스트롤 아세테이트(megestrol acetate)); 아로마신 (AROMASIN®)(엑세메스탄;화이자 (exemestane; Pfizer)), 포메스타니(formestanie), 화드라졸(fadrazole), 리비소르(RIVISOR®)(보로졸(vorozole), 훼마라(FEMARA®)레트로졸, 노바타스((letrozole; Novartis)) 및 아리미텍스(ARIMIDEX®) ((아나스트로졸; 아스트라제네카(anastrozole; AstraZeneca)); (iii)플루티미드, 닐루타미드와 같은 항-안드로젠; (iv)프로테인 카이네이즈 억제제; (v) 리피드 카네이즈억제제(lipid kinase inhibitors); (vi)안티센스 올리고 뉴클레오타이드들, 특히 한 예로, PKC-α(PKC-alpha), 라프1(Raf l) 및 H-라스 (H-Ras)와 같은 비정상적인 세포증식에 관련 되는 신호전달체계의 유전자들의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들; (vii)VEGF발현 억제제들 (예, 안지오자임 ANGIOZYME®) 과 HER2 발현 억제제들과 같은 라이보자임들; (viii)알로벡틴(ALLOVECTIN®), 류벡틴(LEUVECTIN®) 및박시드(VAXID®)와 같은 유전자 치료 벡신과 같은 백신들; 프로루킨rll-2 (PROLEUKIN® rll-2);루토테칸과 같은 (LURTOTECANE®) 토포아이소메레이즈1 억제제; 아브라렐릭스 rmRH (ABARELIX® rmRH); (ix)베바시쭈맵(bevacizumab)((아바스틴(AVASTIN®), 제넨택/로슈(Genentech/Roche))와 같은 항-혈관형성제; 및 (x) 상기의 어느 것들의 약학적으로 허용가능한 염들, 산, 및 유도체.
여기 명세서에서 사용되는 "전구약물(prodrug)"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 전구체 또는 유도체형을 의미하며, 모핵 화합물 또는 약물에 비해 세포에 대한 독성이 적고, 효소적으로나, 가수분해적으로 활성화될 수 있는 능력이 있거나, 또는 좀 더 활성이 있는 모핵형으로 전환될 수 있는 능력이 있다. 이 발명에서의 전구약물에는, 이것만 국한한 것은 아니지만, 인-함유전구약물, 티오포스페이트-함유전구약물, 황-함유전구약물, ?타이드-함유전구약물, O-아미노산-수정된-전구약물, 글라이코실레이티드-전구약물, β-락탐-함유전구약물, 선택적으로 치환된 페녹시아세트아미드-함유전구약물, 선택적으로 치환된 페닐아세트아미드-함유전구약물, 5-플루오로사이토신(5-fluorocytosine) 및 다른 5-플루오로유리딘(5-fluorouridine) 전구약물들이 포함되며 이들은 활성이 높은 세포독성이 없는 약물로 전환될 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위해 전구약물 형태의 유도체로 만들 수 있는 세포독성이 있는 약물의 예들로는, 이것에만 국한한 것은 아니지만, 본 발명의 화합물들과 상기 서술한 화학료법치료제들이 포함된다.
“대사물(metabolite)" 이란 특정한 화합물 또는 이의 염이 체내에서 대사되어 생산되는 생산물이다. 화합물의 대사물 들은 이 분야에서 알려진 일상적인 기술을 사용하여 동정할 수 있으며, 이들의 활성은 여기서 서술되는 것과 같은 테스트를 사용하여 결정된다. 그런 대사물 들은 예를 들어 산화, 환원, 가수분해, 아민화, 탈아민화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소반응에 의한 분열 및 이와 비슷한 반응의 결과 이기도 하다. 그러므로 본 발명은 발명 화합물들을 이의 대사물이 생산 되도록 충분한 시간 동안 포유류에 접촉시키는 과정에서 생산되는 본 발명의 화합물들의 대사물 들을 포함한다.
"리포좀(Liposome)"은 여러타입의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 구성 된 소포(작은방울)이며, 이는 포유류에 약물전달 하는데 유용하다(여기서 보여주는 PI3K 및 mTOR 카이네이즈 억제제들 및 선택적으로 하나의 화학요법치료제와 같은 약물). 리포좀 구성성분은 생체막 (biological membranes)에서의 지질의 구성처럼 보통 두 층(bilayer)으로 구성된다.
"포장삽입물(package insert)" 이란 용어는 치료생산품의 상품포장에 관습적으로 포함되는 설명서를 의미하는데 사용되며, 여기에는 이런 치료생산품을 사용하는데 관한 지시 사항들, 용법, 용량, 투여방법, 금기 사항들 및/또는 주의 사항들을 포함한다.
" 카이랄(chiral)" 이라는 용어는 파트너 분자의 좌우대칭상에 포개지지 않는 성질을 가진 분자를 의미하며, “아카이랄(achiral)" 이라는 용어는 파트너의 좌우대칭상에 포개지는 분자들을 의미한다.
"입체이성질체(stereoisomers)" 라는용어는 동일한 화학적 구성을 가지고 있으나 원소들이나 군들의 공간에서의 배열이 다른 것을 의미한다.
"편좌우이성질체 (Diastereomer)" 는 두개 이상의 카이랄 센터를 가지고 있는 입체이성질체로서 화합물들이 서로 좌우대칭상이 아니다. 편좌우이성질체는 녹는점, 끓는점, 분광적 성질과 화학적 및 생물학적 반응력 등의 물리적 성질이 다르다. 편좌우이성질체의 혼합물은 전기영동과 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 과정 하에서 분리될 수 있다.
"거울상체(이성질체)(Enantiomers)"는 한 화합물의 두 개의 입체이성질체로 서로 좌우대칭상이 포개지지 않는 것을 의미한다.
여기서 사용된 입체화학적 정의 및 관습들은 일반적으로 파커의 '화학용어사전'(S.P. Parker, Ed., McRaw - Hiff Dictionary of Chemical Terms(1984), McGraw-Hill Book Company, New York) 및 에리엘과 위렌의 '유기화합물의 입체화학'( Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994)에 따른다. 본 발명의 화합물들은 비대칭 또는 카이랄 센터들을 포함하기도 하며 이로서 서로 다른 입체이성질체로 존재하기도 한다. 본 발명의 화합물들의 편좌우이성질체, 거울상체 및 위축이성체 (atropisomers)및 레세미 혼합체와 같은 이들의 혼합물을 포함한 (이것만 국한 한지는 않음)모든 입체이성질체 형태들이 본 발명의 한 부분을 형성함을 의도한다. 많은 유기화합물들은 광학적으로 활성이 있는 형태로 존재한다, 즉 이들은 편광 광선의 면을 돌 수 있는 능력을 가지고 있다. 광학적으로 활성이 있는 화합물을 서술하는 데는 이의 카이랄센터에 대한 절대적인 배열을 표시하기 위해 D 및 L, 또는 R 및 S의 접두사가 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의해 편광광선의 회전신호를 표시하기 위해 사용되며, (-) 또는 l 는 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d 로 된 화합물은 우회전성이다. 주어진 화학구조에서 이들 입체이성질체들은 서로의 거울상체라는 것만을 제외하면 똑같다. 한특별한 입체이성질체를 거울상체 (enantiomer)라고도 불리며 이러한 이성체의 혼합물은 가끔 거울상체 혼합물이라고도 불린다. 50:50으로 혼합된 거울상체는 라세믹 혼합물 또는 라세메이트라고 불린다. "토토머(tautomer)" 또는 “토토머형태 (tautomeric form)" 라는 용어는 다른 에너지를 가진 구조적 이성체를 의미하며, 낮은 에너지 장벽을 통해 서로 바뀌어 질수 있다. 예를 들어, 양성자 토토머들은 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성화와 같이 양성자의 이동을 통해 상호교환 될 수 있다.
여기서 사용한 "약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)" 이란 어휘는 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기염을 의미한다. 염들의 예로는 이것들만 국한하지는 않으나, 황산염(sulfate), 구연산염(citrate), 초산염(acetat), 옥살산염,(oxalate), 클로라이드(chloride), 부로마이드(bromide), 요드(iodide), 질산염(nitrate), 중황산염(bisulfate), 인산(phosphate), 산성인산(acid phosphate), 이소니코틴산염(isonicotinate), 젖산염(lactate), 살리실산염(salicylate), 산성구연산염(acid citrate), 주석산염(tartrate), 올레인산염(oleate), 탄닌산염(tannate), 판토텐산염(pantothenate), 산성주석산염(bitartrate), 아스코르빈산염(ascorbate), 숙신산(succinate), 말레인산염(maleate), 겐티시네이트(gentisinate), 푸마르산염(fumarate), 글루콘산염(gluconate), 글루크론산염(glucoronate), 사카레이트(saccharate), 퍼메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄설포네이트(메실레이트)((methanesulfonate(mesylate)), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 벤젠설포네이트( benzenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate) 및 파모에이트(pamoate)염들이 포함된다. 한 약학적으로 수용 가능한 염은 초산염이온, 숙신산염이온, 또는 다른 반대이온(counter ions)과 같은 다른 분자의 포함에 관여 할 수도 있다. 반대이온은 모핵 화합물의 전하를 안정화시키는 어떤 유기 또는 무기 잔기 일수 있다. 더나가, 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 구조에 하나 이상의 전하를 띤 원소를 가지기도 한다. 다수의 전하를 띤 원소가 약학적으로 수용 가능한 염의 일부분일 경우에는 다수의 반대이온을 가질 수 있다. 그러므로 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 전하를 띤 원소 및/또는 하나 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
만약 발명한 화합물이 염기이면, 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 이 기술에서 가능한 적절한 방법으로 제조 될 수 있다, 예를 들면 프리염기(베이스)(free base)를 염산(hydrochloric acid), 불화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 인산(phosphoric acid) 및 이와 비슷한 것과 같은 무기산으로 처리하거나 또는 초산(acetic acid), 트리풀루오로아세틱에시드(trifluoroacetic acid), 말레인산(maleic acid), 숙신산(succinic acid), 만델릭산(mandelic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말론산(malonic acid), 피루빈산(pyruvic acid), 옥살산(oxalic acid), 글리콜산(glycolic acid), 살리실산(salicylic acid), 글루크론산(glucuronic acid) 또는 갈락토우론산(galacturonic acid)과 같은 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 구연산(citric acid) 또는 주석산(tartaric acid)과 같은 α 하이드록시산(alpha hydroxy acid), 아스파르틱산(aspartic acid) 또는 글루타민산( glutamic acid) 과 같은 아미노산(amino acid), 안식향산(benzoic acid) 또는 계피산(cinnamic acid)과 같은 방향족산, p-톨루엔 설폰산(p-toluenesulfonic acid) 또는 에탄설포닉산 (ethanesulfonic acid)과 같은 술폰산(sulfonic acid), 또는 비슷한 것과 같은 유기산으로 처리한다.
만약 발명한 화합물이 산(acid)이면, 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염(salt)은 적절한 어떠한 방법으로든 제조될 수 있다; 예를 들면, 프리산 (free acid)을 아민, 알카리 금속 수산화물 또는 알카리토류 금속 수산화물 또는 이와 비슷한 것과 같은 무기 또는 유기염기 (base)로 처리한다. 적절한 염들의 설명적인 예로는 이것들에만 국한되지는 않으나 다음 것들이 있다; 글라이신 및 아르기닌과 같은 아미노산들, 암모니아, 1차, 2차, 3차 아민과 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기염들과, 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간,철,구리, 아연, 알루미늄, 및 리티움 들로부터 유도된 무기염들.
“약학적으로 허용 가능한”이라는 어귀는 그 물질 또는 성분이 제제를 구성하는 다른 성분들과/또는 그 물질로 치료를 받는 포유류와 화학적으로나/또는 독성적으로나 호완성이 있어야 함을 제시한다.
"용매화합물(solvate)"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명 화합물과 연관되어 있거나 복합제를 이루거나 함을 의미한다. 용매화합물을 형성하는 용매들의 예는, 이것들만 국한하지 않지만, 물, 이소프로파놀, 에타놀, 메타놀, 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸아세테이트,초산 및 에타놀아민 등이다. “수화물 (hydrate)" 이라는 용어는 용매분자가 물인 복합체 (complex)일 때를 의미한다.
"보호된 군(protecting group)"이라는 용어는 한 화합물의 다른 기능군들이 반응을 하는 동안 특정한 기능성을 막거나(블럭) 보호하는데 보통 적용되는 치환기를 의미한다. 한 예로 “아미노-보호군 (amino-protecting group)"은 화합물 내에 있는 아미노 기능을 블럭 하거나 보호하는 아미노군에 부착된 치환기이다. 적절한 아미노-보호 군에는 아세틸, 트리플루오로아세틸(trifluoroacetyl), t-부톡시카보닐(t-butoxycarbonyl) (BOC), 벤질옥시카보닐(benzyloxycarbonyl)과 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(9-fluorenylmethylenoxycarbonyl )(Fmoc)이 포함된다. 보호군들의 일반적인 서술과 이들의 사용을 위해서는 그린의 '보호군들I 유기합성'을 보라(T. W. Greene, Protective Groups I Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991).
"본 발명의 화합물(compound of this invention)" 및 현 발명의 화합물 (compounds of the present invention)"과 "화학식(I) 또는 (II) 화합물" (("compounds of formula (I) or (II))", 또는 "화학식 (Ia), (Ib), (IIa) 과 (IIb) 화합물”에는 입체이성질체, 기하학적 이성체, 토토머, 용매수화물과 약학적으로 허용 가능한 이들의 염들을 포함한다.
"포유류"라는 용어는, 이것만 국한하는 것은 아니나, 인간, 생쥐, 집쥐, 기니픽, 돼지, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 및 돼지와 양이 포함된다.
현재의 발명은 새로운 모르포리노-디하디드로피롤-피리미딘들(morpholino-dihydropyrrolo-pyrimidines)과 그와 관련된 화합들, 및 치료제와 진단프로브로서 유용한 이들의 약학적 제형을 제공한다. 더욱, 이들 화합물들은 단백질(프로테인)카이네이즈와 지질(리피드)카이네이즈에 의해 조절되는 질병, 증상, 및/또는 장애를 치료하는데 잠재적으로 유용하다.
더 자세히는 현 발명은 입체이성질체, 기학적이성체, 토토머, 용매화합물과이들의 약학적으로 허 용가능한 염들을 포함하는 화학식(I)과 (II)의 화합물들을 제공한다,
Figure pct00003
여기서 R1은
Figure pct00004
X 와 Y는 각각 C(R8)2, O, S, SO, SO2, 및 NR7 이루어진 군으로부터 선택된다.
R3x, R3y, R3z, R3p 및 R4는 하기군 중에 있는 잔기들에서 각각 독립적으로 선택된다: 수소( hydrogen), D (즉, 중수소( deuterium)), F, Cl, Br, I, C1-C12알킬(C1-C12 alkyl), C2-C8알케닐(C2-C8 alkenyl), C2-C8알키닐(C2-C8 alkynyl), -(C1-C12알킬렌)-(C3-C12카보사이크릴)[-(C1-C12 alkylene)-(C3-C12 carbocyclyl)], -(C1-C12알킬렌)-(3-20 링 원소들을 가진 헤테로사이클릴) [(C1-C12 alkylene)-(heterocyclyl having 3-20 ring atoms)],-(C1-C12알킬렌)-C(=O)-(3-20 링 원소들을 가진 헤테로사이클릴) [-(C1-C12 alkylene)-C(=O)-(heterocyclyl having 3-20 ring atoms)],-(C1-C12알킬렌)-(C6-C20알릴) [-(C1-C12 alkylene)-(C6-C20 aryl) ] 및 -(C1-C12알킬렌)-(5-20 링 원소들 을가진 헤테로사이클릴)[-(C1-C12 alkylene)-(heteroaryl having 5-20 ring atoms)], -C(C1-C6알킬)2NR5R6 [(-C(C1-C6 alkyl)2NR5R6 )], -(CR8R9)tNR5R6, -(CR8R9)nNR7C(=Z)R8, (CR8R9)nNR7S(O)2R5, -CH(OR5)R6, -(CR8R9)nOR5, -(CR8R9)nS(O)2R5, -(CR8R9)nS(O)2NR5R6, -C(=Z)R5, -C(=Z)OR5, C(=Z)NR5R6, -C(=Z)NR7OR5, -C(=O)NR7S(O)2R5, -C(=O)NR7(CR8R9)m-NR5R6, -NO2, -NHR7, -NR7C(=Z)R5, -NR7C(=Z)OR5, -NR7C(=Z)NR5R6, -NR7S(O)2R5, -NR7SO2NR5R6, -S(O)2R5, -S(O)2NR5R6 , -SC(=Z)R5, -SC(=Z)OR5, C3-C12카보사이크릴 (C3-C12 carbocyclyl), C2-C20헤테로사이크릴(C2-C20 heterocyclyl), C6-C20아릴(C6-C20 aryl) 및 C1-C=NR7, OR5, -OC(=Z)R5, -OC(=Z)OR5, -OC(=Z)NR5R6, 및 -OS(O)2(OR5);
R4x, R4y, R4z 및 R4p 는 수소, D, F, Cl, Br, I, C1-C12알킬(C1-C12 alkyl)C2-C8알케닐 (C2-C8 alkenyl), C2-C8알키닐 (C2-C8 alkynyl)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다, 또는 R4x, R4y, R4z 및 R4p중 한 개 또는 2개는 두 개의 게미날 치환체 메틸 (geminal substituents methyl) 이고 다른 것들은 수소이거나, 또는 R4x와 R4p, 또는 R4y와 R4z 는 같이 고리가 있는 5-또는 6- 멤버의 카보사이클릴(carbocyclyl), 헤테로사이클릴 (heterocyclyl), 아릴 (aryl) 또는헤테로아릴 (heteroaryl)링 (ring) 을 형성하거나, 또는 R4x와 R4y이 서로 에틸렌 (ethylene)이나 메틸렌 (methylene)브리지를 형성하거나, R4y와 R4p이 서로 에틸렌 (ethylene)이나 메틸렌 (methylene)브리지를 형성한다.
여기서 상기 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 카보사이클릴 (carbocyclyl), 헤테로사이클릴 (heterocyclyl), 아릴(aryl) 및헤테로아릴 (heteroaryl)은 선택적으로 하기 군중에서 선택되어 하나 이상의 군을 각 각 치환시킨다:F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, 옥소(oxo), -C(=Z)R5, -C(=Z)OR5, -C(=Z)NR5R6, -(CR8R9)nNR5R6, -(CR8R9)nC(=Z)NR5R6, -(CR8R9)nC(=Z)OR5, -(CR8R9)nNR7SO2R5, -(CR8R9)nOR5, -(CR8R9)nR5, -(CR8R9)nSO2R5, -NR5R6, -NR7C(=Z)R5, -NR7C(=Z)OR5, -NR7C(=Z)NR5R6, -NR7SO2R5,), -OP(OR5)(OR6), SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5. -S(O)2NR5R6, -S(O)(OR5), -S(O)2(OR5), -SC(=Z)R5, -SC(=Z)OR5, -SC(=Z)NR5R6, 선택적으로 C1-C12알킬(C1-C12 alkyl) 치환, 선택적으로 C2-C8알케닐( C2-C8 alkenyl)치환, 선택적으로 C2-C8알키닐 (C2-C8 alkynyl)치환, 선택적으로 C3-C12카보사이클릴(C3-C12 carbocycly)치환, 선택적으로 C2-C20 헤테로사이클릴 (C2-C20 heterocyclyl)치환, 선택적으로 C6-C20아릴(C6-C20 aryl) 치환, 및 선택적으로 C1-C20헤테로아릴(C1-C20 heteroaryl) 치환;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 각 각 H, D, C1-C12알킬(C1-C12 alkyl), C2-C8알케닐(C2-C8 alkenyl), C3-C8알키닐(C3-C8 alkynyl), C3-C12카보사이클릴(C3-C12 carbocyclyl), C2-C20헤테로사이클릴 (C2-C20 heterocyclyl), C6-C20아릴, (C6-C20 aryl), 및 C1-C20헤테로아릴(, C1-C20 heteroaryl)로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 이들이 붙는 자리인 질소와 함께 C3-C20헤테로 사이클릭 링을 형성하며, 이때 선택적으로 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 링 원소들을 추가로 포함한다. 여기서 상기 헤테로사이클릭링은 선택적으로 각 각 옥소(oxo), CF3, F, Cl, Br, I, C1-C12알킬(C1-C12 alkyl), C2-C8알케닐 (C2-C8 alkenyl), C3-C8알키닐 (C2-C8 alkynyl), C3-C12카보사이클릴 (C3-C12 carbocyclyl), C2-C20헤테로사이클릴 (C2-C20 heterocyclyl), C6-C20아릴, (C6-C20 aryl), 및 C1-C20헤테로아릴(, C1-C20 heteroaryl)로부터 선택된 하나이상의 군으로 치환된다:
R8및 R9은 독립적으로H, D, C1-C12알킬(C1-C12 alkyl), 및-(CH2)n-아릴(-(CH2)n-aryl),으로부터 선택되거 또 는R8 및 R9은 이들이 붙는 자리 원소와 함께 포화 또는부분적으로 불포화 된C3-C12카보사이클릭링을 형성한다.
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
n 은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6;
t 는 2, 3, 4, 5 또는 6; 및
R2은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭아릴이거나 또는 O, N, S, 중 선택된 1-6 헤테로원소들을 가진 헤테로아릴, C1-C4알킬(C1-C4 alkyl), D, F, Cl, Br, I, -OR5, -COOH, COOR5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, CN, CF3, CHF2, CFH2, OCF3, OCOR5, NR7COR5, NR7SO2R5, NR5R6, SO2R5, SOR5, 및 SR5로부터 선택된 1-4 치환체를 가진 헤테로아릴로구성 된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
모노사이클릭아릴 (monocyclic aryl)을 의미하는 것을 가진 R2는 선호적으로 페닐, 메타- 또는 파라-치환페닐, 또는 2,4-, 3,4- 또는 3,5-이중치환페닐(2,4-, 3,4- or 3,5-disubstituted phenyl)이며, 상기 치환체들은 할로겐족 원소(halogen), C1-C6-알킬(C1-C6-alkyl), 할로-C1-C6-알킬( halo-C1-C6-alkyl), 하이드록시(hydroxyl), C1-C6-알콕시(C1-C6-alkoxy), 또는 선택적으로 C1-C6-알킬레이티드(C1-C6-alkylated) 또는 C1-C20-아실레이티드(C1-C20-acylated)아미노(amino)로부터 선택된다.
헤테로아릴의 의미 가진 R2는 선택적으로 치환된 피리디닐(pyridinyl), 이미다졸일(imidazolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 프라닐(furyl), 인돌일(indolyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 인다졸일(indazolyl), 옥시디졸일(oxadiazolyl), 및 티아디아졸일(thiadiazolyl)로부터 선호적으로 선택되며, 상기 치환체는 C1-C6-알킬(C1-C6-alky), 할로 C1-C6-알킬(halo-C1-C6-alkyl), 피리딜(pyridyl), 아미노피리딜(aminopyridyl), 아미노(amino) 또는 C1-C8-아실아미노(C1-C8-acylamino)로부터 선택되며, 상기 C1-C8-아실(C1-C8 -acyl)은 C1-C7-알킬(C1-C7-alkyl), 할로-C1-C7-알킬( halo-C1-C7-alkyl), C2-C7-알케닐(C2-C7-alkenyl), 카보닐(carbonyl), 메톡시카보닐과 (methoxycarbonyl)과 같은 옥시카보닐(oxycarbonyl), 또는 메틸아미노카보닐(methylaminocarbonyl )과 같은 아미노카보닐(aminocarbonyl), 또는 선택적으로 치환된 예를 들면 [4-(4-디메틸아미노피페리디노)-카보닐페닐]아미노카보닐][4-(4-dimethylaminopiperidino)-carbonylphenyl]aminocarbonyl] 과 같은 아릴아미노카보닐 (arylaminocarbonyl)에 연결된 피리딜(pyridyl) 또는 아미노피리딜(aminopyridyl) 군과; 이들의 조합들이다.
더 선호적인 것은, 헤테로아릴의 의미 가진 R2는 피리디닐(pyridinyl) 또는 피리미디닐(pyrimidinyl)이며, 상기 치환체는 C1-C6-알킬(C1-C6-alky), 할로-C1-C6-알킬(halo-C1-C6-alkyl), 피리딜(pyridyl), 아미노피리딜(aminopyridyl), 아미노(amino) 또는 C1-C8-아실아미노(C1-C8-acylamino)로부터 선택되고, 상기 C1-C8-아실(C1-C8-acyl)은 C1-C7-알킬(C1-C7-alkyl), 할로-C1-C7-알킬(halo-C1-C7-alkyl), C2-C7-알케닐(C2-C7-alkenyl), 카보닐(carbonyl), 메톡시카보닐(methoxycarbonyl)과 같은 옥시카보닐( oxycarbonyl), 또는 메틸아미노카보닐(methylaminocarbonyl )과 같은 아미노 카보닐(aminocarbonyl), 또는 선택적으로 치환된 아릴아미노카보닐( arylaminocarbonyl)에 연결 되어 있는 피리딜(pyridyl) 또는 아미노피리딜(aminopyridyl)군 ; 및 이들의 조합들이다.
선호적인 R2의 예들은 하기에 구성된 군중에서 선택된다.
Figure pct00005
상기 점선은 R2 가 붙는 자리를 가르킨다. 선호적인 군 R2에서 아미노 기능은 상기 정의 한대로 -C8-아실(C1-C8-acyl), 옥시카보닐(oxycarbonyl) 또는 아미노카보닐(aminocarbonyl) 로 치환될 수 있다.
가장 선호적인 R2의 예들이 아래에 리스트 되어 있다:
Figure pct00006
선호적으로 Y 는 O ((Y 를 함유하고 있는 링은 모르포린(9morpholines))이다. 이런 선호적인 모르포린들에서, 치환체들 R4x, R4y, R4z 및 R4p는 모르포린들이 하기 구조들의 치환체 R1에 해당되도록 선호적으로 선택된다.
Figure pct00007
선택적으로 추가로 하기의 것들 중에 하나 이상의 그룹으로 독립적으로 치 환된다: D, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OCH3, -CHF2, -CN, -CF3,-CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)OH -CH2CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -CH(CH3)F, -C(CH3)F2, -CH(CH2CH3)F, -C(CH2CH3)2F, -CO2H, -CONH2, -CON(CH2CH3)2, -COCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2OH, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3,-S(O)CH3,-S(O)CH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2N(CH3)2, 및 -CH2S(O)2CH3;
상기 웨이브라인은 R1이 피리미딘 (pyrimidine)링에 붙는 자리를 표시한다.
선호적인 R1 은 하기에 리스트 되어 있다:
Figure pct00008
가장 선호하는 R1은 모르포노 (morpholino)이다.
선호적으로 X 는 O 또는 S((X를 함유하는 링은 각 각 고리가 있는 모르폴린 (annullated morpholine) 또는 티오모르폴린 (thiomorpholine))이다. 가장 선호하는 X 는 O이다.
가장 선호하는 R3x는 H이다. 가장 선호하는 R3y는 H이다. 가장 선호하는 R3z 는 H이다. 가장 선호하는 R3p는 H이다. 가장 선호하는 R4 는 H이다. 가장 선호하는 R4x는 H이다. 가장 선호하는 R4y는 H이다. 가장 선호하는 R4z는 H이다. 가장 선호하는 R4p는 H이다. 가장 선호하는 R5는 H이다. 가장 선호하는 R6는 H이다. 가장 선호하는 R7는 H이다. 가장 선호하는 R8는 H이다. 가장 선호하는 R9는 H이다. 가장 선호하는m 은 1이다. 가장 선호하는 n은 1이다. 가장 선호하는 t는 1이다.
선호적으로, 현 발명은 화학식(Ia) 및 (Ib) 화합물 및 입체이성질체들,기하학적이성체들, 토토머들, 용매화합물들, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00009
상기 R1, R2, R3x, R3y, R3z, 및 R3p는 위에서 화학식(I)에서 정의한 대로이다.
화학식(I) 에서 R1, R2, R3x, R3y, R3z, 및 R3p을 위해 위에서 정해진 선호도들, 특별한점들, 및 예시들은 화학식 (Ia) 및 (Ib)에서의 이들의 구조에도 동일하게 적용된다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 화학식 (IIa) 및 (IIb)의 화합물
Figure pct00010
및 입체이성질체들, 기하학적 이성체들, 토토머들, 용매화합물들, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들을 제공하며, 상기 R1, R2, R3x, R3y, R3z, 및 R3p는 위에서 화학식(II)에서 정의한 대로이다.
화학식 (II) 에서 R1, R2, R3x, R3y, R3z, 및 R3p을 위해 위에서 정해진 선호도들, 특별한 점들,및 예시들은 화학식 (IIa) 및 (IIb)에서의 이들의 구조에도 동일하게 적용된다.
가장 선호적인 실시 예가 표 1-4에 서술되어 있다.
표1은 예시로 화학식 (Ia)의 Nos. 1-16 화합물(Cpd)들의 구조들 및 해당하는
IUPAC 이름들을 보여 준다 (ChemDraw Ultra, Version 13.0.1 및 이의 아래,위 버전의 소프트웨어 사용,CambridgeSoft Corp., Cambridge MA).
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
표2 은 예시로 화학식 (Ib) 의 Nos. 17-32 화합물 (Cpd)들의 구조들 및 해당하는 IUPAC 이름들을 보여 준다(ChemDraw Ultra, Version 13.0.1 및 이의 아래, 위 버전의 소프트웨어 사용, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA ).
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
표3은 예시로 화학식 (IIa)의 Nos. 17-32 화합물 (Cpd)들의 구조들 및 해당하는 IUPAC 이름들을 보여 준다 (ChemDraw Ultra, Version 13.0.1 및 이의 아래, 위 버전의 소프트웨어 사용, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA ).
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
표4는 예시로 화학식 (IIb)의 Nos. 49-64 화합물 (Cpd)들의 구조들 및 해당하는 IUPAC 이름들을 보여 준다 (ChemDraw Ultra, Version 13.0.1 및 이의 아래, 위 버전의 소프트웨어 사용, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA ) .
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
표5는 예시로 화학식 (Ia)의 Nos. 65-77 화합물 (Cpd)들의 구조들 및 해당하는 IUPAC 이름들을 보여 준다 (ChemDraw Ultra, Version 13.0.1 및 이의 아래, 위 버전의 소프트웨어 사용, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA ).
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
표6는 예시로 화학식 (Ib)의 Nos. 78-90 화합물 (Cpd)들의 구조들 및 해당하는 IUPAC 이름들을 보여 준다 (ChemDraw Ultra, Version 13.0.1 및 이의 아래, 위 버전의 소프트웨어 사용, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA ) .
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
본 발명의 화합물 제조.
본 발명의 화합물들은 특히 여기서 포함되고 있는 서술을 고려하여 화학분야 기술에서 잘 알려진 법과 유사한 과정을 포함하는 합성 루트를 통해 합성될 수 있다. 초기 시작 재료는 알드리치 화학회사와 같은 상업적인 원료로부터 일반적으로 구하거나, 또는 당업계에서 잘 알려진 방법을 사용하여 쉽게 제조한다 (예, 루이스피저(Louis F. Fieser)및 메리피저(Mary Fieser) 의 '유기합성의 시약들'(Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)), 이나 또는 '벨레스타인즈 핸드부흐 데어 오가니센 케미'(Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. Aufl. ed. Springer-Verlag, erlin, 부록포함((벨레스타인 온라인 데이터 베이스(the Beilstein online database)를 통해서도 가능))에 일반적으로 서술된 방법에 따라 제조한다. 특정한 실시 예에서는 본 발명의 화합물들은 '종합 헤테로사이클릭 화학(Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984)' 에서술되어 있는 피리미딘 및 다른 헤테로사이클릭 화합물 제조의 잘 알려진 방법을 사용하여 쉽게 제조하기도 한다.
발명의 화합물들은 단독으로 제조되거나 또는 적어도 2 개, 예로 5-1000화합물 또는 10-100 화합물로 이루어진 화합물 라이브러리로 제조 되기도 한다. 본 발명의 화합물 라이브러리는 조합식 '쪼개기와 혼합(combinatorial split and mix)' 의 방법, 액상 또는 고체상 화학을 사용한 다중평행 합성방법, 이 분야 기술에서 잘 알려진 과정들로 제조 될 수 있다. 그러므로 본 발명의 추가 관점에 따르면, 적어도 2개 화합물들 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염들로 이루어진 화합물 라이브러리를 제공한다.
실예를 보여주기 위한 목적으로 다음 스킴(schemes) 1-6 에서 본 발명의 화합물들 및 이들의 중간체들을 제조하는 일반적인 방법을 보여준다. 각 반응단계의 좀 더 상세한 서술은 아래의 실시 예시를 보시오. 이런 기술에 대해 잘 숙련된 사람은 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성과정도 사용 될 수 있다는 것을 잘 알것이다. 특정한 초기재료 및 시약들이 스킴에 묘사 되어 있고 아래에 논의 되어 있으나, 다양한 유도체들과/또는 반응 조건들을 제공하기 위해 다른 초기재료 및 시약들로 쉽게 대체 될 수 있다. 그외에 여기서 알려 주는 것에 비추어 다음에 서술된 방법으로 제조된 많은 화합물들은 추가로 이 분야기술에서 잘 알려진 전통적인 화학을 활용하여 수정 될 수 있다.
본 발명의 화합물들을 제조하는데 있어 중간 유도체 내에 멀리 있는 기능그룹 (예, 1차 또는 2차 아민)을 보호하는 것이 필요하기도 하다. 이런 보호에 대한 필요는 멀리 있는 기능 그룹의 성격과 제조방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적절한 아미노-보호군들로는 아세틸(acetyl), 트리플루오로아세틸(trifluoroacetyl), t-부톡시카보날(t-butoxycarbonyl)(BOC), 벤조옥시카보닐(benzyloxycarbonyl)(CBz) 및 9- 플루오레닐메틸렌옥시카본(9-fluorenylmethyleneoxycarbonyl)(Fmoc)를 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 이 분야에서 숙련된 사람에 의해 쉽게 결정된다. 보호군들의 일반적인 설명과 이들의 사용에 대해서는 그린의 '유기합성에서 보호군'(T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.)을 보시오.
스킴 1
Figure pct00031
스킴 1 은 2,4,6-트리할로-1,3,5-피리미딘 (2,4,6-trihalo-1,3,5-pyrimidine)(1)시약으로부터 피리미딘 중간유도체 2 및 3 를 제조하는 일반적인 방법을 보여준다.상기 Hal 는 Cl, Br, 또는 I이며;Y, R4p, R4x, R4y 및 R4z는 상기 정의한 바와 같다.
스킴 2
Figure pct00032
스킴 2 는(R) 또는 (S) 기능화 된 3-하이드록시메틸모르포린(4) ( unctionalized 3-hydroxymethyl morpholine)으로부터 설파미데이트 중간유도체를 제조하는 일반적인 방법을 보여준다.
스킴 3
Figure pct00033
스킴 3 는 중간유도체 2로부터 융합된 모르포리노피리미딘 6를 제조하는 일반적인 방법을 보여준다.
스킴 4
Figure pct00034
스킴 4 는 중간유도체 3으로부터 융합된 모르포리노피리미딘 7을 제조하는 일반적인방법을 보여준다
스킴 5
Figure pct00035
스킴 5 는 4-할로-피리미딘 (4-halo pyrimidine) 중간유도체 6를 사이클릭 헤테로아릴 붕산 (cyclic heteroaryl boronate acid)(Rx = H) 또는 이의 에스터((Rx= 알킬(alkyl)) 시약 8 을 스즈키-타입(Suzuki-type)의 카플링 방법으로 카플링시켜 화학식 Ia-Ib의 사이클릭 헤테로아릴((cyclic heteroaryl)(R1)화합물 9 를 제조하는일반적인 방법을 보여주며, 상기 Hal 는 Cl, Br, 또는 I 이며; R2 잔기는 화학식 Ia-Ib 화합물 또는 이들의 전구체에서 정의한 대로이다. 스즈키(Suzuki) 반응의 리비유는 다음을 보시오: 미야우라 등의 Chem. Rev Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; 스즈키 등의 J. Organomet Chem (Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168); 팔라디움( palladium) 촉매는 스즈키-타입교차-카플링(Suzuki-type cross-couplings)에 전형적으로 사용되는 PdCI2(PPh3)2, Pd(PPh3)4,Pd(OAc)2, PdCI2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3 와 같은 것 중 어떤 촉매를 사용해도 된다(Owens et al. (2003), Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; 모랜더 등 (Molander et al. (2002), Organic Letters 4(11):1867-1870; US　6,448,433)).
스킴 6
Figure pct00036
스킴 6 는 2-할로 모르포리노피리미딘(2-halo morpholino pyrimidine) 중간유도체 7을 사이클릭 헤테로 아릴 붕산 (cyclic heteroaryl boronate acid)(Rx = H), 또는이의 에스터((Rx =알킬(alkyl)시약 8과 스즈키-타입(Suzuki-type)의 카플링 방법으로 카플링시켜 화학식 IIa-IIb의 사이클릭 헤테로아릴((cyclic heteroaryl ) (R1) 화합물 10을 제조하는 일반적인 방법을 보여준다, 상기 Hal 는 Cl, Br, 또는 I이며; R1잔기는 화학식 II 화합물들 또는 이들의 전구체에서 정의 한대로이다.
분리방법들
본 발명의 화합물들을 제조하는 방법에서 반응 산물들을 서로로부터 및/또는 초기 시작 재료로부터 분리하는 것이 유리하기도 하다. 각 단계 또는 일련의 단계들의 바람직한 생산물들은 이 분야 기술에서 일반적인 기술로 원하는 정도의 순도로 분리 및/또는 정제된다. 전형적으로 이런 분리에는 다상추출(multiphase extraction), 용매나 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화, 또 는크로마토그래피등이 관여된다. 크로마토그래피는 다음 중의 어느 수의 방법들이고 포함 될수 있 다: 예를 들어 역상 및 정상상(reverse-phase 및 normal phase); 사이즈 익스클루젼(size exclusion); 이온교환;고, 중간 및 저압 액체크로마토그래피 방법과 기구;소규모의 분석적 크로마토그래피; 시뮤레이티드된 이동성베드((simulated moving bed (SMB)) 및 제조형 박층 또는 두꺼운 층 크로마토그래피(preparative thin or thick layer chromatography), 뿐만아니라 소규모의 박층 및 프레쉬크로마토그래피(thin layer and flash chromatography) 기술들이다.
또 다른 부류의 분리 방법에는 혼합물을 원하는 생산물, 미반응한 초기재료, 반응부산물, 또는 이와 비슷한 것들에 선택적으로 결합하거나 분리를 가능하게 하는 시약으로 처리하는 것이다. 이런 시약에는 활성탄소, 분자체(molecular sieves), 이온교환매체(ion exchange media), 또는 이와 비슷한 것들과 같은 흡착제 또는 흡수제들이 포함된다. 다른 한편으로는, 시약들로는 염기 재료 일 때는 산이 될 수 있고, 산성 재료 일 때는 염기가 될 수 있고, 항체 같은 결합시약, 결합단백질, 크라운 에테르같은 선택적인 킬레이터들, 액상/액체 이온추출시약((liquid/liquid ion extraction reagents (LIX)) , 또는 이와 비슷한 것들이 될 수 있다.
분리하는 적절한 방법들의 선택은 관련되는 재료들의 성질에 달려있다, 예를 들어 증류나 승화에서는 끓는점 및 분자량, 크로마토그래피에서는 극성 기능군들의 유무, 다상추출에서 산 및 염기 매체에서의 재료의 안정성 및 이와 비슷한 것들이다. 이 분야에서 숙련된 사람은 바람직한 분리가 잘 이루어질 수 있도록 하는 기술을 적용할 것이다.
편좌우이성질체 혼합물은 크로마토그래피와/또는 분획결정화법과 같은 이 분야에서 잘 알려진 방법으로 이들의 물리화학적 차이에 근거하여 각각의 편좌우이성질체로 분리 될수 있다. 거울상체들(enantiomers )은 거울상체 혼합물을 적절한 광학적으로 활성이 있는 화합물 (예, 카이랄 알코올 또는 모셔산 클로라이드와 같은 카이랄 보조자)과 반응시켜, 편좌우이성질체들을 분리하고,각각의 편좌우이성질체들을 해당하는 순수 거울상체들로 전환 (예,가수 분해)시켜, 분리 할 수 있다. 또한 본 발명의 몇몇 화합물들은 위축 이성체 (예, 치환된 바이아릴)일 수 있으며 본 발명의 일부분으로 간주 될수 있다. 거울상체는 또한 카이랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리 될수 있다.
단일 입체이성질체, (예, 거울상체들), 즉 이의 입체이성질체가 상당히 없는 이성체는 광학적으로 활성이 있는 해결제를 사용하여 편좌우이성질체를 형성시키는 것과 같은 방법을 사용하여 라세믹 혼합물을 분리하여 얻을 수 있다 ((에리엘 과 위렌 의 유기화합물의 입체화학 John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; 로흐뮬러 (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302)(Eliel, E. and Wilen, S. "Stereo-chemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302)). 본 발명의 카이랄 화합물의 라세믹 혼합물들은 다음에 포함된 방법들 중 어떠한 적절한 방법에 의해 분리하여 격리 시킬 수있다: (1)카이랄 화합물과 이온적,편좌우이성질적 염 형성 및 분획적 결정화 또는 다른 방법으로 분리, (2)카이랄 유도체 시약으로 편좌우이성질적 화합물 형성, 편좌우이성질체 분리 및 순수 입체이성질체로 전환 및 (3) 상당히 순수한 또는 상당히 강화된 입체 이성질체를 카이랄 조건하에서 직접분리. "약물 입체화학, 분석방법 및 약리학"((Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)) 을 보시오.
방법(1) 하에서 편좌우이성질체 염은 부루신(brucine), 퀴닌(quinine), 에페드린(ephedrine), 스트리키닌(strychnine), α-메틸-13-페닐에틸아민(암페타민) ((α-methyl-13-phenylethylamine (amphetamine)), 및 이와 유사한 것들과 같은 거울상체적으로 순수한 카이랄 베이스들을 카복실산(carboxylic acid ) 및 설폰산 (sulfonic acid)과 같은 산성기능을 함유하고 있는 비대칭 화합물들과 반응시켜 만들 수 있다. 부분 입체염들은 분획결정화 또는 이온크로마토그래피로 분리하기 위해유도될 수 있다. 아미노화합물들의 광학이성체들을 분리하기 위해, 켐포설폰산(camphorsulfonic acid), 타탈산(tartaric acid), 만텔릭산(mandelic acid), 또는 젖산(lactic acid) 과 같은 카이랄카복실산 또는 설폰산을 추가히여 편좌우이성질체염들을 형성하게 할 수 있다.
다른 한편으로, (2)의 방법으로, 해결해야 할 기질을 편좌우이성질체쌍을 만들기 위해 카이랄 화합물의 한 개의 거울상체와 반응 시킨다(유기화합물의 입체이성체) (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). 편좌우이성질체 화합물들은 비대칭 화합물들을 멘틸유도체들과 같은 거울상체적으로 순수한 카이랄 유도시약들과 반응시키고, 이어서 편좌우이성질체들을 분리하고, 가수분해 하여 순수하거나 또 는강화된거울상체를 얻을 수있게 하여 만들 수 있다. 광학적 순도를 결정하는 한 방법은 라세믹 혼합물의 멘틸에스터(menthyl ester), 예, 염기 존재하에 (-)멘틸 클로로포메이트((-) menthyl chloroformate)), 또는 모셔에스터 (Mosher ester), α-메톡시-α-(트리풀루오로메틸) 페닐아세테이트((α-methoxy-α-trifluoro-methyl)phenyl acetate )(Jacob Ill, J. Org. Chem. (1982) 47:4165))와 같은 카이랄 에스터를 만들고,1H NMR스펙트럼으로 두 개의 위축이성체적 거울상체 또는 편좌우이성질체의 존재 여부를 분석으로 하는 것이 포함 된다.
위축이성체 화합물의 안정적인 편좌우이성질체는 위축이성체 나푸틸-이소퀴놀린 (atropisomeric naphthyl-isoquinolines) (WO 96/15111)분리 방법에 따라 정상-및 역상 크로마토그래피법으로 분리되고 격리시킬 수 있다. 방법 (3)으로, 두 개의 거울상체의 라세믹 혼합물은 카이랄 정지상(chiral stationary phase) ("카이랄액체크로마토그래피 (Chiral Liquid Chromatography)" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990), 513:375-378))을사용하여 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 강화되거나 순수한 거울상체들은 광학회전(optical rotation) 또는 써큘라다이클로이즘 (circular dichroism)과 같은 방법으로 다른 카이랄 분자들과 비대칭 탄소 원소를 구별 하는데 사용했던 방법으로 구별할 수 있다.
실시예
실시 예에서 서술된 화학반응은 많은 다른 지질카이네이즈 억제제들을 제조하는데 바로 적용될 수 있으며, 본 발명의 화합물들을 제조하는 그 외 다른 방법들은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주한다. 예를 들어 본 발명에 따라 예시되지 않은 화합물들의 합성은 숙련된 이 분야 사람에게는 분명한 수정된 방법으로, 예를 들어 방해 군을 적절히 보호, 여기서 서술된 방법과는 다른 이 분야에서는 알려진 적절한 다른 시약 활용, 및/또는 반응 조건을 정규적으로 수정하는 방법들과 같은 방법으로, 성공적으로 수행할 수 있다. 다른 한편으로는 여기서 보여주는 다른 반응 또는 이 분야에서 알려진 다른 반응들은 본 발명의 다른 화합물들을 제조하는데 응용될 수 있는 것으로 인식 될 것이다.
아래 서술된 실시 예에서는, 특별히 따로 제시하지 않는한, 모든 온도는 섭씨로(Celsius )(OC) 로 정한다. 시약은 알드리치 화학 회사 (Aldrich Chemical Company), 플로로캠(Fluorochem), 아크로스(Acros), 랑케스터(Lancaster), TCI 또는 메이브리지(Maybridge) 와 같은 상업적 공급자로부터 구매 하였으며, 별도로 제시되지 않는 한 더 정제하지 않고 그대로 사용하였다. 아래에 정해진 반응들은 일반적으로 질소나 아르곤 같은 양압 하에, 또는 무수용매가 있는 건조튜브(다른게 언급되지 않는 한)에서 수행되며, 반응 플라스크는 기질과 시약들을 주사를 통해 주입할 수 있도록 전형적으로 고무 격막으로 맞게 되어 있다. 유리 용기 들은 오븐 건조나 열 건조 되었다. 컬럼 크로마토그래피는 머크사 (Merck)의 실리카 겔을 사용하여 수행되었다. 1H NMR 스펙트라는 400 MHz, 500 MHz 및 600MHz에서 브르크너 기기(Bruker instrument)로 기록 되었다. 1H NMR 스펙트라는 클로로포름을 표준 참조(7.25 ppm) 또는 TMS (0 ppm)로 사용하여 중수소화 된 CDCl3, D6-DMSO, CD3OD 또는 D6-아세톤 용액에서 얻어졌다. 다수의 피크가 보고될 때는 다음의 약자가 사용된다: s (단독,singlet), d (이중, doublet), t (삼중,triplet), m (다수,multiplet), br (넓어짐, broadened), dd (이중이 두개, doublet of doublets), dt (삼중이 두개,doublet oftriplets). 커플링 항수는, 주어 질때는, 헤르츠로 ((Hertz (Hz)) 보고 된다.
약어: h (시간), min (분), s (초), FC (새 크로마토그래피, flash chromatography), rt (실온), DCM (디클로로메탄,dichloromethane), ACN (아세토니트릴,acetonitrile), DMF (디메틸포름아미이드, dimethylformamide), EtOAc (에틸 아세테이트,ethyl acetate), EtOH (에타놀,ethanol), Cycl (사이클로헥산,cyclohexane), MeOH (메타놀, methanol), THF (테트라하이드로푸란, tetrahydrofuran), DIPEA (N, N-디이소프로필에틸아민, N, N-diisopropylethylamine).
실시예 1: 4 -(4,6- 디클로로피리미딘 -2-일) 모르포린 및 4-(2,6- 디클로로피리미딘4 -일) 모르포린 ((4-( 4,,6 ( Dichloropyrimidin -2- yl ) morpholine and 4-(2,6-dichloropyrimidin-4-yl)morpholine
Figure pct00037
EtOH (100 mL)모르포린 용액(22.4 mL, 512.4 mmol, 4.2 eq) 한 방울씩을 찬(0OC) EtOH (200　mL) 2,4,6-트리클로로피리미딘(2,4,6- trichloropyrimidine) (14 mL, 122 mmol, 1 eq) 용액에 떨어 뜨린다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 미정제 혼합물을 포화 NaHSO4 (1 L),용액에 붓는다. 나오는 침전물을 여과를 통해 모은다. 고체를 최소의 양의 DCM에 다시 녹이고 실리카겔에 흡착 시킨다. FC (AcOEt/Cycl 1:3 1:1)는 원하는 화합물인 4-(4,6-디클로로피리미딘2-일)모르포린((4-(4,6-Dichloropyrimidin-2-yl)morpholine)) (20% 수율) 및 4-(2,6-디클로로피리미딘4-일)모르포린(4-(2,6-dichloropyrimidin-4-yl)morpholine)(65% 수율)을 얻게 된다
4- (4,6-디클로로피리미딘2-일)모르포린(4- (4,6- Dichloropyrimidin -2-yl)morpholine): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.53 (s, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.71 (m, 4H). 13C NMR(100.6 MHz, CDCl3): δ161.6, 160.4, 108.2, 66.5, 44.3.
4- (2,6-디클로로피리미딘4-일)모르포린(4- (2,6- dichloropyrimidin -4-yl)morpholine): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.34 (s, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.58 (m, 4H). 13C NMR(100.6 MHz, CDCl3): δ 162.9, 160.3, 159.5, 99.6, 66.9, 44.3.
실시 예 2: (R)- 테트라하이드로 -3H- [1,2,3]옥사티아졸로 [4,3-c][1,4] 옥사진 1,1- 다이옥사이드 ((R)-Tetrahydro-3H-[1,2,3]oxathiazolo[4,3-c][1,4]oxazine 1,1-dioxide)
Figure pct00038
DCM (0.8 mL) 에 있는 SOCl2 (0.82 mL, 11.3 mmol) 용액을 냉각시킨(-5 ℃) DCM (15 mL)에 있는 이미다졸 용액(2.38 g, 34.9 mmol)에 한 방울씩 첨가하며, 온도는-5 ℃ 로 유지한다. 냉각베스는 제거하고 반응 혼합물은 실온까지 올리며 45분 동안 교반한다. 혼합물은-10 ℃ 까지 냉각 시킨다.온도를-10 ℃ 내외로 유지하면서 DCM (5.8 mL)에 있는 (S)-모르포린-3-일메타놀((S)-morpholin-3-ylmethanol))(0.68 g, 5.8 mmol)용액을 한 방울씩 첨가한다. 혼합물을 -5 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 +5℃ 에서 1 시간 교반한다. 물(15 mL)을 첨가하고 층을 분리한다. 유기층을 반 농축 소금물(15 mL)로 세척하고 0 ℃로 냉각시킨다. 물 (40 mL)에 있는 NaIO4 (3.73 g, 17.4 mmol) 용액을 첨가하고 이어서 Ru2O-H2O (8 mg)를 첨가한다. 15 분후에 베스를 제거하고 어두운 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 층들을 분리하고 유기층은 실리카겔 컬럼을 통해 여과하여 과량의 DCM으로 추출하여 TLC로 더 이상 생산물이 나오지 않을 때까지 추출한다.
해당(S) 거울상체는 같은 방법으로 합성된다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71-4.51 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.94-3.68 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 3.37 (dt, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 3.24- 3.07 (m, 1H).
R거울상체: [αD] = - 42.8 (CHCl3 , c=0.65)
S:거울상체 [αD] = + 53.8 (CHCl3, c=0.75)
실시 예 3 :( S)-2- 클로로 -4- 모로포리노 - 5a,6 ,8,9- 테트라하이드로 -5H- 피리미도 [5',4':4,5] 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 ) ((S)-2- Chloro -4- morpholino - 5a,6 ,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5] pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine )
Figure pct00039
1.6 M n-BuLi (1.4 mL)용액을 -78 OC까지 냉각 시키고 THF (5 mL)에 있는 4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)모르포리노((4-(2,6-dichloropyrimidin-4-yl)morpholine)) (435 mg, 1.86 mmol) 용액을 한 방울씩 첨가한다. 혼합물은-78C 에서 35분간 교반한다. CuI (14 mg, 0.07 mmol)과 THF (3 mL)에 있는(R)-테트라하이드로-3H-[1,2,3]옥사티아졸로[4,3-c][1,4]옥사진 1,1-디옥사이드((R)-tetrahydro-3H-[1,2,3]oxathiazolo[4,3-c][1,4]oxazine 1,1-dioxide (333 mg, 1.86 mmol)) 용액을첨가한다. 혼합물을 -78 OC에서 교반하고 실온으로 되게 한다. 그 후 16시간 동안 교반한다. 반응은 물(1 mL)을 첨가하여 멈추게 한다. 15% HCl (10 mL) 과 메타놀l (5 mL)을 첨가하고, 혼합물은 60 OC로 5 시간 동안 가열한다. 유기용매 들은 로타리 증발로 제거하고 남은 물 층은 2 M NaOH (5 mL)로 희석한다. NaOH 알갱이로 pH를 11로 맞춘다. AcOEt (10 mL)를 첨가하고 혼합물은 30분 간 교반한다. 층들을 분리하고 물 층은 AcOEt 10 mL로 두 번(2 x 10 mL) 추출한다. 합한 유기층 들은 황산 나트륨(sodium sulfate)으로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 생산물은 갈색 고체로 침전 시키고(530 mg, 96%), 더 이상의 정제 없이 사용한다.
해당(R) 거울상체는 같은 방법으로 합성한다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.61-3.47 (m, 4H), 3.38 (td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1H).
R 거울상체: [αD] = -3.3 (CHCl3, c=1.5)
S 거울상체: [αD] = +4.0 (CHCl3, c=1.2)
실시 예 4:( R)-5-(4- 모르포리노 - 5a,6 ,8,9- 테트라하이드로 --5H- 피리미도 [5',4':4,5] 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민((R)-5-(4-Morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c] [1,4]oxazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine)
Figure pct00040
피리미딘 (pyrimidine)(147 mg, 0.495 mmol), 보로네이트(boronate )(255 mg, 0.74 mmol), K3PO4 (250 mg, 1.18 mmol), SPHOS (25 mg, 0.06 mmol) 및 Pd(OAc)2 (7 mg, 0.03 mmol)을 질소하에서 바닥이 둥근 플라스크에 넣는다. DMF (3 mL) 를 추가로 넣고, 질소버블을 혼합물 속으로 15 분간 불어 넣는다. 반응혼합물은 100OC로 18 시간 동안 열을 가하고, 실온으로냉각시키고, 10 mL의 AcOEt로 희석시키며, 10 mL의 포화 NH4Cl에 붓는다. 층 들은 분리 되고 물 층은 10 mL의 AcOEt (2 x 10 mL)로 두 번 추출한다. 합한 유기층들은황산나트륨 (sodium sulfate)으로 건조 시키고, 여과하고 농축시킨다. 미정제된 혼합물은 컬럼크로마토그레피로 정제한다(1:11:3→ 0:1 Cycl: AcOEt). 생산물은 고체로(77 mg, 37%)얻어진다.
해당(S) 거울상체는 같은 방법으로 합성된다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 6H), 3.72 - 3.56 (m, 6H), 3.47 (td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.11 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 15.0, 4.9 Hz, 1H).
R 거울상체: [αD] = +13.5 (CHCl3 , c=1.6)
S 거울상체: [αD] = -13.2 (CHCl3, c=2.0)
실시 예 5:( S)-(4- 클로로 -2- 모르포리노 - 5a,6 ,8,9- 테트라하이드로 --5H- 피리미도 [5',4':4,5] 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 (( (S)-4- chloro -2- morpholino - 5a,6 ,8,9- tetrahydro -5H- pyrimido [5',4':4,5] pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine
Figure pct00041
n-BuLi (1.6 M, 1 mL) 와 THF (1 mL)를 질소하에서 건조된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 -78OC 로 냉각 시킨다. THF (3.5 mL)에 있는 피리미딘(pyrimidine) (298 mg, 1.27 mmol) 용액을 천천히 추가하고, 반응 추출물 을-78OC에서 30분 간 교반한다. CuI (12 mg, 0.06 mmol) 과 THF (2 mL)에 있는 설파아미데이트(sulfamidate) (228 mg, 1.27 mmol) 용액을 첨가한다. 혼합물은 -78OC에서 15분 간 교반 시키고 실온까지 덥힌 후 16시간 교반시킨다. 반응 혼합물은 물(0.5 mL)을 첨가하여 냉각시킨다. 12 M HCl (5 mLl)용액과 EtOH (5 mL)를 첨가하고, 혼합물은 70OC에서 1.5 시간 동안 가열시킨다. 유기용매는 제거하고 잔류물은 2 M NaOH로 희석시키고, 고체 NaOH 를 첨가하여 pH를 11로 조절한다. T혼합물은 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 희석시키고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반 한다. 용매를 제거하고 잔류물은 EtOH (7 mL)에 다시 녹이고, pH 1 될 때까지 12 M HCl로 산성화 시킨다. 혼합물은 식히고, pH 11 될 때까지 NaOH를 천천히 첨가한다, 그리고는 2 시간 동안 교반 시키고, AcOEt로 희석시킨다. 층들을 분리시키고, 수용액 층은 15mL AcOEt (2 x15 mL) 로 두 번 추출한다. 합한 유기층 들은 황산나트리움 (sodium sulfate)으로 건 조시키고, FC (2:1 1:1 cycl: AcOEt)로 정제한다. 원하는 생산물이 백색 고체(286 mg, 76%)로 얻어 진다.
해당하는(R) 거울상체는 같은 방법으로 합성한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 11.3, 4.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 8H), 3.44 (td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.14 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 16.1, 9.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.1, 5.0 Hz, 1H).
R 거울상체: [α?D] = +56.2 (CHCl3 , c=1.4)
S 거울상체: [αD] = -61.0 (CHCl3, c=1.1)
실시 예 6:( R)-5-(2- 모르포리노 - 5a,6 ,8,9- 테트라하이드로 --5H- 피리미도 [5',4':4,5] 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민( (R)-5-(2-Morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c] [1,4]oxazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine))
Figure pct00042
피리미딘 (pyrimidine)((94 mg, 0.32 mmol), 보로네이트(boronate)(141 mg, 0.41 mmol), K3PO4 (134 mg, 0.64 mmol), SPHOS (14 mg, 0.035 mmol) 및 Pd(OAc)2 (4 mg, 0.016 mmol)을 바닥이 둥근 플라스크에 넣는다. DMF (2mL) 를 추가로 넣고, 용액에질소를 10 분 간 불어 넣고, 그 후 질소 하에서 100OC 에서 3 시간 동안 가열한다.
혼합물은 실온으로 냉각 시키고 AcOEt로 희석시킨다. 포화 NH4Cl (10 mL) 용액을 첨가하고, 층을 분리한다. 수용액 층은 AcOEt (2 x 10 mL)로 추출하고, 황산나트륨 (sodium sulfate) 으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, FC (1:1 1:3 Cycl: AcOEt →100 % AcOEt → 2% MeOH/ AcOEt)로 정제한다. 원하는 생산물은 고체로 얻어 진다 (70 mg, 52% 수율).
해당 (S) 거울상체는 같은 방법으로 합성 된다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 13.3, 2.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 9H), 3.50 (td, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.36 - 3.12 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 15.8, 9.1 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 15.8, 5.2 Hz, 1H).
R 거울상체: [αD] = +20.5 (CHCl3,c=1.5)
S : 거울상체[αD] = -18.9 (CHCl3, c=1.1)
실시 예 7: ( R)-5-(2- 모르포리노 - 5a,6 ,8,9- 테트라하이드로 --5H- 피리미도 [5',4':4,5] 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리딘-2-아민((R)-5-(2-Morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c] [1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine))
Figure pct00043
(R)-(4-클로로-2- 모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로--5H-피리미도[5',4':4,5] 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진((R)-4-Chloro-2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c] [1,4]oxazine ))(40 mg, 0.135 mmol),
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-amine) (45 mg, 0.2 mmol), K3PO4 (57 mg, 0.27 mmol), XPhos-Pd-G2(클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔란디움(II)) (chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)) (5.3 mg, 0.007 mmol)을 질소 하에서 바닥이 둥근 플라스크에 넣는다. 디옥산(Dioxane)(3 mL) 을 첨가하고, 이어서 물(1.5 mL)을 첨가하며, 혼합물에 질소버불을 15분 간 통과시킨다. 반응 합물을 95 OC 로 2 시간 동안 가열하며, 이어서 실온으로 냉각시키고, AcOEt (10 mL)로 희석 시키고, 포화 NH4Cl (10 mL)에 붓는다. 층들은 분리시키고 이어서 수용액 층은 AcOEt (2 x 10 mL)로 추출한다. 합한 유기물 층은 황산나트리움에서 건조시키며, 여과시키고, 농축시킨다. 미정제 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 20:1)로 정제한다. 제목에 있는 화합물이 고체로 얻어진다(44 mg, 92%).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.73 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 8H), 3.31 - 3.11 (m, 4H), 2.67-2.62 (dd, J = 16.0, 4.5 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, D6-DMSO) δ 166.8, 163.3, 161.2, 157.3, 150.7, 120.3, 102.9, 70.2, 66.1, 65.6, 57.0, 44.3, 41.3, 27.3. MS (MALDI): 356 (M+H).
실시 예 8: ( S)-5-(2- 모르포리노 - 5a,6 ,8,9- 테트라하이드로 -5H- 피리미도 [5',4':4,5] 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리딘-2-아민((S)-5-(2-Morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c] [1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine))
Figure pct00044
(S)-(4-클로로-2- 모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로--5H-피리미도[5',4':4,5] 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진( (S)-4-Chloro-2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c] [1,4]oxazine ))(40 mg, 0.135 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-amine) (45 mg, 0.2 mmol), K3PO4 (57 mg, 0.27 mmol), XPhos-Pd-G2(클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔란디움(II)) (chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)) (5.3 mg, 0.007 mmol)을 질소 하에서 바닥이 둥근 플라스크에 넣는다. 디옥산(Dioxane)(3 mL)을 첨가하고, 이어서 물(1.5 mL)을 첨가하며, 혼합물에 질소버불을 15분 간 통과 시킨다. 반응 혼합물을 95 OC 로 2 시간 동안 가열하며, 이어서 실온으로 냉각시키고, AcOEt (10 mL)로 희석시키고, 포화 NH4Cl (10 mL)에 붓는다. 층들은 분리시키고 이어서 수용액 층은 AcOEt (2 x 10 mL)로 추출한다. 합한 유기물층은 황산나트리움에서 건조시키며, 여과시키고, 농축시킨다. 미정제 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 20:1)로 정제한다. 제목에 있는 화합물이 고체로 얻어진다 (44 mg, 88%).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.73 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 8H), 3.31 - 3.11 (m, 4H), 2.67 - 2.62 (dd, J = 16.0, 4.5 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, D6-DMSO) δ 166.8, 163.3, 161.2, 157.3, 150.7, 120.3, 102.9, 70.2, 66.1, 65.6, 57.0, 44.3, 41.3, 27.3. MS (MALDI): 356 (M+H).
실시 예 9 : ( R)-5-(4- 모르포리노 - 5a,6 ,8,9- 테트라하이드로 --5H- 피리미도 [5',4':4,5] 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-아민((R)-5-(4-Morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c] [1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
Figure pct00045
(R)-2-클로로-4- 모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로--5H-피리미도[5',4':4,5] 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진( (R)-2-Chloro-4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c] [1,4]oxazine ))(40 mg, 0.135 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-amine) (45 mg, 0.2 mmol), K3PO4 (57 mg, 0.27 mmol), XPhos-Pd-G2(클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔란디움(II)) (chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)) (5.3 mg, 0.007 mmol)을 질소 하에서 바닥이 둥 근플라스크에 넣는다. 디옥산(Dioxane )(3 mL)을 첨가하고, 이어서 물(1.5 mL)을 첨가하며, 혼합물에 질소버불을 15분 간 통과 시킨다.반응 혼합물을 95 OC로 2 시간 동안 가열하며, 이어서 실온으로 냉각시키고, AcOEt (10 mL) 로 희석시키고, 포화 NH4Cl (10 mL)에 붓는다. 층들은 분리시키고 이어서 수용액 층은 AcOEt (2 x 10 mL)로 추출한다. 합한 유기물층은 황산나트리움에서 건조시키며, 여과시키고, 농축시킨다. 미정제 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 20:1)로 정제한다. 제목에 있는 화합물이 고체로 얻어진다(46 mg, 96%).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.0 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.06-4.02 (dd, J = 13.4, 2.6Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H),3.67 - 3.55 (m, 8H), 3.31 - 3.09 (m, 4H), 2.66-2.61 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, D6-DMSO) δ 167.1, 164.0, 158.8, 158.0, 157.7, 120.2, 93.5, 70.2, 69.6, 66.2, 65.7, 56.4, 45.4, 41.6, 28.7. MS (MALDI): 356 (M+H).
실시예 10: ( S)-5-(4- 모르포리노 - 5a,6 ,8,9- 테트라하이드로 --5H- 피리미도 [5',4':4,5] 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 -2-일)피리딘-2- 아민 ((S)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c] [1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
Figure pct00046
(S)-2-클로로-4- 모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로--5H-피리미도[5',4':4,5] 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진( (R)-2-Chloro-4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c] [1,4]oxazine ))(40 mg, 0.135 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 피리미딘-2-아민 (5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-amine) (45 mg, 0.2 mmol), K3PO4 (57 mg, 0.27 mmol), XPhos-Pd-G2(클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4′',6′'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔란디움(II)) (chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4′',6′'-triisopropyl-1,1′'-biphenyl)[2-(2′'-amino-1,1′'- biphenyl)]palladium(II)) (5.3 mg, 0.007 mmol)을 질소 하에서 바닥이 둥근 플라스크에 넣는다. 디옥산 (Dioxane )(3 mL) 을 첨가하고, 이어서 물(1.5 mL) 을 첨가하며, 혼합물에 질소버불을15분간 통과 시킨다. 반응혼합물을 95℃로 2 시간동안 가열하며, 이어서 실온으로 냉각시키고, AcOEt (10 mL) 로 희석시키고, 포화 NH4Cl (10 mL) 에 붓는다. 층들은 분리시키고 이어서 수용액층은 AcOEt (2 x 10 mL) 로 추출한다. 합한 유기물층은 황산 나트리움 (sodium sulfate)에서 건조 시키며, 여과시키고, 농축 시킨다. 미정제 혼합물은 컬럼 크 로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 20:1) 로 정제한다. 제목에 있는 화합물이 고체로 얻어진다(32 mg, 67%).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.0 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.06-4.02 (dd, J = 13.4, 2.6Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H),3.67 - 3.55 (m, 8H), 3.31 - 3.09 (m, 4H), 2.66-2.61 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, D6-DMSO) δ 167.1, 164.0, 158.8, 158.0, 157.7, 120.2, 93.5, 70.2, 69.6, 66.2, 65.7, 56.4, 45.4, 41.6, 28.7. MS (MALDI): 356 (M+H).
In-cell (세포 내) 웨스턴브럿
96-웰플레이트(Perkin Elmer, Cat. No. 6005558)에 A2058 세포를 웰당 20,000 세포를 넣고 24 시간 후에 각 다른 화합물을 1시간 동안 처치한다. 각 화합물은 7가지 다른 농도(5 μM, 1.25 μM, 0.625 μM, 0.3125 μM, 0.155 μM, 0.08 μM 및 0.04 μM) 로 세포에 적용한다. 세포는 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 30분간 실온에서 고정시키고 PBS에 있는 1% BSA로 2번 세척하고, PBS/1% BSA에 있는 0.1% Triton X-100 용액으로 30분간 실온에서 투과화 시키고 PBS/1% BSA/0.1% Triton X-100 에 있는 5% 염소혈청(goat serum)으로 블록킹 한다. 세포는 쥐(mouse)의 항-α-튜브린(anti-α-Tubulin) (1:2000; 표준화 하기 위해 사용; Sigma, Cat. No. T9026)과 혼합된 토끼 항체인 항-pPKB S473 (anti-pPKB S473) (1:500; Cell Signalling Technology, Cat. No. 4058) 의 일차 항체 또는 쥐의 항-α-튜브린 (1:2000; 표준화 하기 위해 사용)과 혼합된 토끼 항-pS6 S235/S236 (anti-pS6 S235/S236 )(1:500; Cell Signalling Technology, Cat. No.4856) 일차 항체로 하룻 밤 동안 4OC에서 염색시킨다. PBS/1% BSA/0.1% Triton로 5분씩 세번 세척 한 후 세포는 2차 항체들인 염소-항-쥐 IRDye680 (goat-anti-mouse IRDye680 (LICOR, Cat. No. 926-68070) 및 염소-항-토끼 IRDye800 (goat-anti-rabbit IRDye800) (LICOR, 926-32211) (각각 PBS/1% BSA/0.1% Triton에1:500로희석)로 1시간 동안 어두운 곳에서 흔들면서 처치한다. 세포는 PBS/1% BSA/0.1% Triton로 5분씩 3번 씻었고 플레이트는 오데세이 인프라레드 스캐닝 시스템(Odyssey Infrared Scanning system)을 이용하여 700 및800 nm양첸넬을 사용하여 스캐닝 하였다. 0% 억제대조군으로 용매 (0.2% DMSO)를 세포에 참가하였다. 데이터 분석에서 배경 염색을 보정하기 위해 웰은 2차 항체로만 처치하였다.
데이터 분석을 위해 첸넬 700 nm 및 800 nm 로부터 온 평균 배경 시그날은 첸넬700 nm 및 800 nm의 각 시그날로부터 각각 공 제하였다. 각 첸넬의 시그날들은 0% 억제에 대한 표준화 하였으며, α-튜브린(α-Tubulin)에 대해 표준화한 pPBK S473 또는 pS6 S235/S236 값을 얻기 위해 800/700에 대한 시그날 비율 (signal ratio)을 수행하였다.
각 화합물의 IC50 값은 표준화 된 pPBK S473 및 pS6 S235/S236 시그날을 각 화합물의농도(로그값)에 대해 각각 플럿팅하고, GraphPadTM Prism를 사용하여 변하는 스롭을가진 시그모이드 용량-반응커브를 데이타에 맞추어 결정하였다.
시험관 내( In vitro ) PI3K α ( alpha )결합 에세이
N-말단 His-tag된 PI3K α (Cat. No. PV4789; 0.49 mg/ml), Alexa Fluor ® 647 가 표지 된 카이네이즈 트레이셔 314 (Alexa Fluor ® 647 labeled kinase Tracer 314) (Cat. No. PV6087), 바이오틴-항- His Tag 항체(Biotin anti-His Tag antibody) (Cat. No PV6089) 및 란타스크린 Eu-스트렙타빈(LanthaScreen ® Eu-Streptavidin) (Cat. No. PV5899)은 라이프텍크놀로지(Life Technologies) 에서 구입했다. 1x 카이네이 즈버퍼 A (1x Kinase Buffer A)는 50mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 및 0.01% (v/v) Brij-35 (Sigma Cat. No. B4184-100ML)로 구성된다.
테스트하고자 하는 화합물들의 4-배 시리즈 희석 화합들은 DMSO(메스터 용액, master dilution)로 96-웰 폴리스타이렌 플레이트 (polystyrene plate) (Falcon Cat. No. 353072, 평면바닥) 에 가장 높은 농도 1000 마이크로 몰 (μM) 와 가장 낮은 농도 0.004 마이크로몰(μM) 로 준비되었다. 마스터 희석 시리즈는 추가로 새로운 96-웰 플레이트에 5 마이크로리터(㎕)씩의 각 희석 화합물을 162 마이크로 리터(㎕) 카이네이 즈버퍼 A (Kinase Buffer A)로 옮겨 카이네이즈버퍼 A 로 33.3-배 더 희석시켜 3-배의 연속 희석액을 만들었다. Tracer 314 적정 실험에 근거하여 20 nM 워킹 농도가 선택되었다. 그러므로 카이네이즈버퍼 A 에 60 nM Tracer 314 용액이 제조되어 3-배 농도 용액이 되었다. 15 nM 카이네니즈, 6 nM 항체 및 6 nM Eu-스트렙타비딘(Eu-Streptavidin)의 농도를 가진 3-배 농로 농축된 카이네이즈/항체용액이 카이네이즈버퍼로 만들어졌다. 각 5 마이크로리터(㎕)의 3x 시리얼 희석 화합물을 384-웰 플레이트 2 개씩에 분주하였다. 그 후 각 웰에 5 마이크로리터(㎕)의 3x 카이네이즈/항체(kinase/antibody) 혼합물을 넣었고 이어서 5 마이크로리터(㎕)의 3x Tracer 314 용액이 첨가되었다. 실온에서 한 시간 배양 후 다음의 셋팅으로 Synergy 4 multi-mode microplate reader로 time-resolved FRET 을 측정하였다: 데이터 모으기 전에 100 마이크로 세칸드(㎲)delay, 데이터 수집에 200 마이크로 세칸드 (㎲) time, 데이터 포인트당 10번 측정. 방출휠터 (Emission filter):665 nm/8 nm로 민감도는 163 및 620 nm/10 nm로 민감도 135; 자극 휠터 (Excitation filter): 340 nm/30 nm; 다이크로익 미러(Dichroic mirror) 400 nm.
데이터 분석을 위해 방출 비율은 수용체(Alexa Fluor®647 labeled Tracer 314)로부터 665 nm에서 방출되는 시그날을 공여체 (Eu-labeled antibody)로부터 620 nm에서 방출되는 시그날로 나누어 계산한다. 각 화합물의 IC50값은 방출비율에 대한 화합물의 농도(log 스케일)를 플러팅하고, 그라페드 프리즘(GraphPadTM Prism)을 사용하여 여러 기울기를 갖는 시그 모이드 용량-반응커브를 데이터에 맞추어 결정한다.
결과
Figure pct00047

Claims (16)

  1. 하기 화학식(I) 및 (II)로 표시되는 화합물 및 이의 입체이성질체(stereoisomers), 기하이성질체(geometric isomers), 토토머(tautomers), 용매화합물(solvates) 및 약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)이되,
    Figure pct00048

    상기 R1은
    Figure pct00049

    X 와 Y는 각각 C(R8)2, O, S, SO, SO2, 및 NR7으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3x, R3y, R3z, R3p 및 R4는 다음의 군중에 있는 잔기들에서 각각 독립적으로 선택된다: 수소(hydrogen), D (즉, 중수소( deuterium)), F, Cl, Br, I, C1-C12알킬(C1-C12 alkyl), C2-C8알케닐(C2-C8 alkenyl), C2-C8알키닐(C2-C8 alkynyl), -(C1-C12알킬렌)-(C3-C12카보사이크릴)[-(C1-C12 alkylene)-(C3-C12 carbocyclyl)], -(C1-C12알킬렌)-(3-20 링원소들을 가진 헤테로사이클릴) [(C1-C12 alkylene)-(heterocyclyl having 3-20 ring atoms)], -(C1-C12알킬렌)-C(=O)-(3-20 링원소들을 가진 헤테로사이클릴) [-(C1-C12 alkylene)-C(=O)-(heterocyclyl having 3-20 ring atoms)], -(C1-C12알킬렌)-(C6-C20알릴) [-(C1-C12 alkylene)-(C6-C20 aryl) ] 및 -(C1-C12알킬렌)-(5-20 링원소들을 가진 헤테로사이클릴)[-(C1-C12 alkylene)-(heteroaryl having 5-20 ring atoms)],-C(C1-C6알킬)2NR5R6 [(-C(C1-C6 alkyl)2NR5R6)], -(CR8R9)tNR5R6, -(CR8R9)nNR7C(=Z)R8, (CR8R9)nNR7S(O)2R5, -CH(OR5)R6, -(CR8R9)nOR5, -(CR8R9)nS(O)2R5, -(CR8R9)nS(O)2NR5R6, -C(=Z)R5, -C(=Z)OR5, C(=Z)NR5R6, -C(=Z)NR7OR5, -C(=O)NR7S(O)2R5, -C(=O)NR7(CR8R9)m-NR5R6, -NO2, -NHR7, -NR7C(=Z)R5, -NR7C(=Z)OR5, -NR7C(=Z)NR5R6, -NR7S(O)2R5, -NR7SO2NR5R6, -S(O)2R5, -S(O)2NR5R6 , -SC(=Z)R5, -SC(=Z)OR5, C3-C12카보사이크릴 (C3-C12 carbocyclyl), C2-C20헤테로사이크릴(C2-C20 heterocyclyl), C6-C20아릴(C6-C20 aryl) 및 C1-C=NR7, OR5, -OC(=Z)R5, -OC(=Z)OR5, -OC(=Z)NR5R6, 및 -OS(O)2(OR5)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4x, R4y, R4z및 R4p는 수소, D, F, Cl, Br, I, C1-C12알킬(C1-C12 alkyl) C2-C8알케닐 (C2-C8 alkenyl), C2-C8알키닐 (C2-C8 alkynyl)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 R4x, R4y, R4z 및 R4p중 한개 또는 2개는 두 개의 게미날치환체메틸 (geminal substituents methyl) 이고 다른 것들은 수소이거나, 또는 R4x와R4p, 또는 R4y와 R4z가 같이 고리가 있는 5-또는 6- 멤버의 카보사이클릴(carbocyclyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아릴 (aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)링 (ring) 을 형성하거나, 또는 R4x와 R4y이 서로 에틸렌 (ethylene)이나 메틸렌 (methylene)브리지를 형성하거나, R4y와R4p이 서로 에틸렌(ethylene)이나 메틸렌 (methylene)브리지를 형성하고,
    여기서 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 카보사이클릴 (carbocyclyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아릴(aryl) 및 헤테로아릴으로 각각 치환된다: F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, oxo, -C(=Z)R5, -C(=Z)OR5, -C(=Z)NR5R6, -(CR8R9)nNR5R6, -(CR8R9)nC(=Z)NR5R6, -(CR8R9)nC(=Z)OR5, -(CR8R9)nNR7SO2R5, -(CR8R9)nOR5, -(CR8R9)nR5, -(CR8R9)nSO2R5, -NR5R6, -NR7C(=Z)R5, -NR7C(=Z)OR5, -NR7C(=Z)NR5R6, -NR7SO2R5,), -OP(OR5)(OR6), SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5. -S(O)2NR5R6, -S(O)(OR5), -S(O)2(OR5), -SC(=Z)R5, -SC(=Z)OR5, -SC(=Z)NR5R6, 선택적으로 C1-C12알킬(C1-C12 alkyl) 치환, 선택적으로 C2-C8알케닐( C2-C8 alkenyl)치환, 선택적으로 C2-C8알키닐 (C2-C8 alkynyl)치환, 선택적으로 C3-C12카보사이클릴(C3-C12 carbocycly)치환, 선택적으로 C2-C20 헤테로사이클릴 (C2-C20 heterocyclyl)치환, 선택적으로 C6-C20아릴( C6-C20 aryl) 치환, 그리고 선택적으로 C1-C20헤테로아릴(C1-C20 heteroaryl) 치환;
    R5, R6및 R7은 독립적으로 각각 다음으로부터 선택된다: H, D, C1-C12알킬(C1-C12 alkyl), C2-C8알케닐(C2-C8 alkenyl),C3-C8알키닐(C3-C8 alkynyl), C3-C12카보사이클릴 (C3-C12 carbocyclyl), C2-C20헤테로사이클릴(C2-C20 heterocyclyl), C6-C20아릴, (C6-C20 aryl), 및 C1-C20헤테로아릴(,C1-C20 heteroaryl). 또는 R5 및R6는 이들이 붙는자리인 질소와 함께 C3-C20헤테로사이클릭링을 형성한다. 이때 선택적으로 추가로 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두개의 링원소들을 포함한다. 여기서 헤테로사이클릭링은 선택적으로 각각 다음으로부터 선택된 하나 또는 몇개의 그룹으로 치환된다: 옥소(oxo), CF3, F, Cl, Br, I, C1-C12알킬(C1-C12 alkyl), C2-C8알케닐 (C2-C8 alkenyl), C3-C8알키닐 (C2-C8 alkynyl), C3-C12카보사이클릴 (C3-C12 carbocyclyl), C2-C20헤테로사이클릴 (C2-C20 heterocyclyl), C6-C20아릴, (C6-C20 aryl), 및 C1-C20헤테로아릴(, C1-C20 heteroaryl);
    R8 및 R9은 독립적으로 H, D, C1-C12알킬(C1-C12 alkyl), 및-(CH2)n-아릴(-(CH2)n-aryl)으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9은 이들이 붙는 자리 원소와 함께 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-C12카보사이클릭링을 형성한다;
    m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
    n 은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6;
    t 는 2, 3, 4, 5 또는 6; 및
    R2은 다음의 것으로 구성된 그룹들 중으로부터 독립적으로 선택된다: O, N, S 중 선택된 1-6 헤테로 원소들을 가진 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C4알킬(C1-C4 alkyl), D, F, Cl, Br, I, -OR5, -COOH, COOR5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, CN, CF3, CHF2, CFH2, OCF3, OCOR5, NR7COR5, NR7SO2R5, NR5R6, SO2R5, SOR5, 및 SR5로부터 선택된 1-4 치환체를 가진 모노사이클릭 또는 바이사이클릭아릴 또는 헤테로아릴.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R2는
    Figure pct00050

    이고, 상기 점선(dotted line)은 R2가 붙는자리를 나타내고, 아미노기능은 C1-C8-아실(C1-C8-acyl), 옥시카보닐(oxycarbonyl) 또는 아미노카보닐(aminocarbonyl)로 추가적으로 치환될 수 있으며, 다른 치환체(substituents)는 제1항에서 나타낸 의미를 가지는 것을 특징으로하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기R2는
    Figure pct00051

    이고, 상기 점선은 R2가 붙는 자리를 나타내고, 아미노기능은 C1-C8-아실(C1-C8-acyl), 옥시카보닐(oxycarbonyl) 또는 아미노카보닐(aminocarbonyl)로 추가적으로 치환될 수 있으며, 다른 치환체들은 제1항에서 제시한 의미를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 항에 있어서, 상기 R1은 선택적으로 D, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OCH3, -CHF2, -CN, -CF3,-CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)OH -CH2CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -CH(CH3)F, -C(CH3)F2, -CH(CH2CH3)F, -C(CH2CH3)2F, -CO2H, -CONH2, -CON(CH2CH3)2, -COCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2OH, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3,-S(O)CH3,-S(O)CH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2N(CH3)2, 및 -CH2S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 군으로부터 추가적으로 치환된
    Figure pct00052

    이고;
    상기 점선은 R1가 붙는 자리를 나타내고, 다른 치환체는 제1항, 제2항 또는 제3항에서 나타낸 의미를 가지는 것을 특징으로하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 항에 있어서, 상기 R1은
    Figure pct00053
    이고,
    상기 점선은 R1가 붙는 자리를 나타내고, 다른 치환체는 제1항, 제2 항 또는 제3항에서 나타낸 의미를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 항에 있어서, 상기 R1은 모르포리노(morpholino)이고; 다른 치환체는 제1항, 제2항 또는 제3항에서 나타낸 의미를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 항에 있어서, X는 O 또는 S인 것을 특징으로 하는화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 항에 있어서, R3x, R3y, R3z, 및 R3p은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 항에 있어서, R1은
    Figure pct00054
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 항에 있어서, 화학식(Ia) 또는 (Ib)
    Figure pct00055

    및 이의 입체이성질체(stereoisomers), 기하학적이성체(geometric isomers), 호변체(tautomers), 용매화합물(solvates) 및 약학적으로 허용가능한 염을 가지고, 여기서 치환체는 제1항 내지 제9항에서 정의 된대로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 항에 있어서, 화학식(IIa) 또는 (IIb)
    Figure pct00056

    및 이의 입체이성질체, 기하학적이성체, 토토머, 용매화합물 및 약학적으로 허용가능한 염을 가지고, 여기서 치환체는 제1항 내지 제9항에서 정의된 대로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    -(R)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-아민(-(R)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-amine)
    -(R)-4-메틸-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-아민(-(R)-4-methyl-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c] [1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-amine)
    -(R)-4-클로로-5--(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-아민(-(R)-4-chloro-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c] [1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-amine)
    -(R)-2-아미노--5--(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)이소니코티노나이트릴 (-(R)-2-amino-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)isonicotinonitrile)
    -(R)-4-(디풀루오로메틸)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-아민 (-(R)-4-(difluoromethyl)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-amine)
    -(R)- 5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)4-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-아민 (-(R)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine)
    -(R)-4-사이클로프로필-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-아민 (-(R)-4-cyclopropyl-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-amine
    -(R)-4-에틸 -5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-아민 (-(R)-4-ethyl-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-amine)
    -(R)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민 (-(R)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)-4-메틸5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민 (-(R)-4-methyl-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)-4-클로로- 5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민 (- (R)-4-chloro-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)-2-아미노-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-4-카보나이트릴 (- (R)-2-amino-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidine-4-carbonitrile)
    -(R)-4-(디풀루오로메틸)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민 (-(R)-4-(difluoromethyl)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)- 5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)-4 -(트리풀루오로메틸)피리미딘-2-아민 (-(R)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)-4-사이클로프로필-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민 (-(R)-4-cyclopropyl-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)-4-에틸 -5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민 (- (R)-4-ethyl-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-아민 (-(S)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-amine)
    -(S)-4-메틸-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-아민 (-(S)-4-methyl-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-amine)
    -(S)-4-클로로-5--(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-아민 (- (S)-4-chloro-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-amine)
    -(S)-2-아미노--5--(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)이소니코티노나이트릴 (- (S)-2-amino-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)isonicotinonitrile)
    -(S)-4-(디풀루오로메틸)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-아민 (-(S)-4-(difluoromethyl)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-amine)
    -(S)- 5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)4-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-아민 (- (S)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine)
    -(S)-4-사이클로프로필-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-아민 (- (S)-4-cyclopropyl-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-amine)
    -(S)-4-에틸 -5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-아민(- (S)-4-ethyl-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-amine)
    -(S)- 5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민(- (S)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)-4-메틸- 5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민(- (S)-4-methyl-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(-S)-4-클로로- 5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민(- (S)-4-chloro-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)-2-아미노-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-4-카보나이트릴(- (S)-2-amino-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidine-4-carbonitrile)
    -(S)-4-(디풀루오로메틸)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민(- (S)-4-(difluoromethyl)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)- 5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)4-(트리풀루오로메틸)피리미딘-2-아민(- (S)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)-4-사이클로프로필-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민(- (S)-4-cyclopropyl-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)-4-에틸 -5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민(- (S)-4-ethyl-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리딘-2-아민 (-(R)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyridin-2-amine)
    -(R)-4- 메틸-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리딘-2-아민(- (R)-4-methyl-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyridin-2-amine)
    -(R)-4- 클로로-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리딘-2-아민(- (R)-4-chloro-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyridin-2-amine)
    -(R)-2-아미노--5--(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)이소니코티노나이트릴(- (R)-2-amino-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)isonicotinonitrile)
    -(R)-4-(디풀루오로메틸)-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일) 피리딘-2-아민(- (R)-4-(difluoromethyl)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyridin-2-amine)
    -(R)-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)- 4-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-아민(- (R)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine)
    -(R)-4-사이클로프로필-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리딘-2-아민(- (R)-4-cyclopropyl-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyridin-2-amine)
    -(R)-4-에틸 -5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리딘-2-아민(- (R)-4-ethyl-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyridin-2-amine)
    -(R)- 5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(-(R)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)-4-메틸-5 -(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(- (R)-4-methyl-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)-4-클로로- 5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(- (R)-4-chloro-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)-2-아미노--5--(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)이소니코티노나이트릴(- (R)-2-amino-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)isonicotinonitrile)
    -(R)-4-(디풀루오로메틸)-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(- (R)-4-(difluoromethyl)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)- 5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)-4 -(트리풀루오로메틸)피리미딘-2-아민(- (R)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)-4-사이클로프로필-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(- (R)-4-cyclopropyl-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -R)-4-에틸 -5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(- (R)-4-ethyl-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리딘-2-아민(- (S)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyridin-2-amine)
    -(S)-4- 메틸-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리딘-2-아민(- (S)-4-methyl-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyridin-2-amine)
    -(S)-4- 클로로-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리딘-2-아민(- (S)-4-chloro-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyridin-2-amine)
    -(S)-2-아미노--5--(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)이소니코티노나이트릴(- (S)-2-amino-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)isonicotinonitrile)
    -(S)-4-(디풀루오로메틸)-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리딘-2-아민(- (S)-4-(difluoromethyl)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyridin-2-amine)
    -(S)- 5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)-4 -(트리풀루오로메틸)피리딘-2-아민(- (S)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine)
    -(S)-4-사이클로프로필-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리딘-2-아민(- (S)-4-cyclopropyl-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyridin-2-amine)
    -(S)-4-에틸 -5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리딘-2-아민(- (S)-4-ethyl-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyridin-2-amine)
    -(S)- 5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(- (S)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)-4-메틸-5 -(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(- (S)-4-methyl-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)-4-클로로- 5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(- (S)-4-chloro-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)-2-아미노--5--(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)이소니코티노나이트릴(- (S)-2-amino-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)isonicotinonitrile)
    -(S)-4-(디풀루오로메틸)-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(- (S)-4-(difluoromethyl)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)- 5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)-4 -(트리풀루오로메틸)피리미딘-2-아민(- (S)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)-4-사이클로프로필-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(- (S)-4-cyclopropyl-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)-4-에틸 -5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(- (S)-4-ethyl-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)-1-메틸3-(4-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)페닐)유레아(- (R)-1-methyl-3-(4-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)phenyl)urea)
    -(R)-1-메틸3-(5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-일)유레아(- (R)-1-methyl-3-(5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-yl)urea)
    -(R)-1-메틸3-(5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-일)유레아(- (R)-1-methyl-3-(5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-yl)urea)
    -메틸(R)-(4-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)페닐)카바메이트(- methyl (R)-(4-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)phenyl)carbamate)
    -메틸(R)-(5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2일 )카바메이트(- methyl (R)-(5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-yl)carbamate)
    -메틸(R)-(5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-일 )카바메이트(- methyl (R)-(5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-yl)carbamate)
    -(R)-1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘)유레아(- (R)-1-(4-(4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl)phenyl)-3-(4-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)phenyl)urea)
    -(R)-1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘)유레아(- (R)-1-(4-(4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl)phenyl)-3-(5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-yl)urea)
    -(R)-1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘)유레아 (-(R)-1-(4-(4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl)phenyl)-3-(5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-yl)urea)
    -(R)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]티아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(- (R)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]thiazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine)
    -(5aR)-2-(6-아미노-4-트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]티아진7-옥사이드(-(5aR)-2-(6-amino-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]thiazine 7-oxide)
    -(R)-2-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]티아진7,7-디옥사이드(-(R)-2-(6-amino-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]thiazine 7,7-dioxide)
    -5-((5aR)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)- 5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2일)-4--(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(- 5-((5aR)-4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine)
    -(S)-1-메틸3-(4-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)페닐)유레아(- (S)-1-methyl-3-(4-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)phenyl)urea)
    -(S)-1-메틸3-(5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2-일)유레아(- (S)-1-methyl-3-(5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-yl)urea)
    -(S)-1-메틸3-(5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-일)유레아(- (S)-1-methyl-3-(5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-yl)urea)
    -메틸(S)-(4-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)페닐)카바메이트(- methyl (S)-(4-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)phenyl)carbamate)
    -메틸(S)-(5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘-2일 )카바메이트(- methyl (S)-(5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-yl)carbamate)
    -메틸(S)-(5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-일 )카바메이트(- methyl (S)-(5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-yl)carbamate)
    -(S)-1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)페닐)유레아(- (S)-1-(4-(4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl)phenyl)-3-(4-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)phenyl)urea)
    -(S)-1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리딘)유레아(- (S)-1-(4-(4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl)phenyl)-3-(5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyridin-2-yl)urea)
    -(S)-1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘)유레아(- (S)-1-(4-(4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl)phenyl)-3-(5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-yl)urea)
    -(S)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]티아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(- (S)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]thiazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine)
    -(5aS)-2-(6-아미노-4-트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]티아진7-옥사이드(- (5aS)-2-(6-amino-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]thiazine 7-oxide)
    -(S)-2-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]티아진7,7-디옥사이드(- (S)-2-(6-amino-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]thiazine 7,7-dioxide)
    -5-((5aS)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)- 5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2일)-4--(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(- 5-((5aS)-4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine).
  13. 제1항에 있어서, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    -(R)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일-)4-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-아민(-(R)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine),
    -(S)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)-4-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-아민(- (S)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine),
    -(R)-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일-)-4-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-아민(- (R)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine), 및
    -(S)-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일-)-4-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-아민(- (S)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine).
  14. 제1항에 있어서, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    -(R)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(-(R)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)-5-(2-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-4-일)피리미딘-2-아민(-(S)-5-(2-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(R)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민(- (R)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine)
    -(S)-5-(4-모르포리노-5a,6,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[5',4':4,5]피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민(-(S)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine).
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  16. 암치료를 위해 사용하는 제1항 내지 제14항 중 어느 항의 화합물.

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3389662B1 (en) * 2015-12-16 2021-12-01 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
EP3458067B1 (en) 2016-05-18 2020-12-30 PIQUR Therapeutics AG Treatment of neurological disorders
WO2018129364A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Palvella Therapeutics Llc Anhydrous compositions of mtor inhibitors and methods of use
WO2020010073A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Palvella Therapeutics, Inc. ANHYDROUS COMPOSITIONS OF mTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012167606A1 (zh) * 2011-06-04 2012-12-13 山东亨利医药科技有限责任公司 吡啶并萘啶类PI3K和mTOR双重抑制剂及其制备与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
AUPO903897A0 (en) 1997-09-08 1997-10-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Organic boronic acid derivatives
RU2246496C1 (ru) * 2003-09-12 2005-02-20 Тец Виктор Вениаминович Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
WO2006125179A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic compounds and their uses as therapeutic agents
JP5513118B2 (ja) * 2006-10-19 2014-06-04 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ヘテロアリール化合物、その組成物、及びプロテインキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用
FR2933983B1 (fr) * 2008-07-15 2010-08-27 Servier Lab Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TWI378933B (en) * 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
CN103030653A (zh) * 2011-09-30 2013-04-10 上海恒瑞医药有限公司 杂芳基并嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012167606A1 (zh) * 2011-06-04 2012-12-13 山东亨利医药科技有限责任公司 吡啶并萘啶类PI3K和mTOR双重抑制剂及其制备与应用

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