CN102791131A - 化合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有式(I)的化合物:其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如说明书中所定义,以及制备和使用该化合物的方法。
Description
发明领域
本发明涉及抑制TNNI3K的化合物以及其制备和使用该化合物的方法。具体地,本发明涉及作为TNNI3K抑制剂的4,6-二氨基嘧啶。
发明背景
心脏的肌钙蛋白I-相互作用激酶(TNNI3K),也称为CARK(用于心脏锚蛋白复制激酶),为对心脏组织显示高度选择性表达的蛋白激酶,并且已经显示出与肌原纤维节(包括肌钙蛋白I)的成分相互作用(Zhao,Y.等人,J.Mol.Med.,2003,81,297-304;Feng,Y.等人,Gen.Physiol.Biophys.,2007,26,104-109;Wang,H.等人,J.Cell.Mol.Med.,2008,12,304-315)。尽管TNNI3K的底物至今尚未鉴定,但是最近报道指出该蛋白确实在压力诱导的心肌细胞肥大和收缩功能障碍中起作用(Wheeler,F.C.等人,Mamm.Genome,2005,16,414-423;Wang,X.等人“TNNI3K,a cardiac-specific kinase,promotes cardiachypertrophy in vivo”,Poster presentation at the 2006 Scientific Sessions of theAmerican Heart Association,Chicago,IL;Wheeler,F.C.等人,PLos Genet,2009,5(9),e1000647;和Pu,W.T.,PLos Genet,2009,5(9),e1000643)。抑制TNNI3K的激酶活性可能干扰这些信号传导途径,并且能够缓和和/或逆转进展性恶化的心力衰竭患者中所见的心脏肥大。
在机械、神经激素和遗传刺激的响应中,心脏将出现肥大,或肌肉生长和重塑,以便维持充分的心脏输出量,以满足组织氧气需求。虽然这些结构变化在开始时被视为代偿,但是持续的肥大性信号的失调可能导致心力衰竭,即心脏不再充分起泵的作用的病理生理学状态(Mudd,J.O.和Kass,D.A.,Nature,2008,451,919-928)。预防或逆转病理性心脏肥大具有延缓或防止充血性心力衰竭出现的潜力(McKinsey,T.A.和Kass,D.A.,Nat.Rev.DrugDiscov.,2007,6,617-635;Kaye,D.M.和Krum,H.,Nat.Rev.Drug Discov.,2007,6,127-139)。
心力衰竭在大部分患者中导致生活质量降低和过早死亡,且其特征在于心脏功能受损,或者由于泵功能降低(心脏收缩功能障碍)或者由于灌注降低(心脏舒张功能障碍)。充血性心力衰竭(CHF)的特征在于左心室功能受损,外周和肺血管阻力增加以及运动耐量降低和呼吸困难。心力衰竭的流行预期在老龄化人群中增加,促进了新的和改进的治疗心力衰竭方法的需要。
发明概述
本发明涉及新的二氨基嘧啶。具体地,本发明涉及式I化合物或其盐:
其中:
R1为(C1-C4)烷基;
R2为氢或卤素;
R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、氨基、(C1-C4)烷基氨基或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基;
R4为氢、卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基、羟基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C8)烷基-、卤代(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、(C1-C8)烷基硫基-、卤代(C1-C8)烷基硫基-、-SO2(C1-C4)烷基、氨基、-NHR7或-NR7R8;
R5为氢;
或R4和R5连同它们所连接的原子一起形成5-元或6-元环,其任选地包含一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子,所述环可未被取代或者被一至三个独立地选自下列的取代基所取代:(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、氧代、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基硫基-;
R6为(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基,其中任何芳基或杂芳基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-、R7O(C1-C2)烷基-、氰基(C1-C2)烷基-、芳基、杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基-,其中任何所述的芳基或杂芳基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-;
R7为(C1-C4)烷基、芳基、杂环烷基或杂环烷基(C1-C2)烷基,其中所述(C1-C4)烷基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基或-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基);并且其中任何杂环烷基任选被(C1-C4)烷基所取代;和
R8为(C1-C4)烷基;
或R7和R8连同它们所连接的氮一起代表5-7元杂环,其任选地包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子,其中所述环任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。
本发明化合物为TNNI3K的抑制剂,可用于治疗心脏疾病和病症,尤其是心力衰竭。因此,本发明还涉及包括本发明的化合物的药物组合物。本发明还进一步涉及抑制TNNI3K的方法以及使用本发明的化合物或包括本发明的化合物的药物组合物治疗相关病症的方法。
发明详述
本文所用术语“烷基”表示饱和的、直链或支链烃基,其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。术语“C1-C4”是指包含1至4个碳原子的烷基。
当术语“烷基”与其它取代基结合使用时,例如“卤代烷基”、“羟基烷基”或"烷氧基烷基",术语“烷基”包括二价的直链或支链烃基团。
本文所用术语"链烯基"是指含有指定数目的碳原子以及至少一个至最多三个碳碳双键的直链或支链烃链。实例包括乙烯基和丙烯基。
本文所用术语"炔基"是指含有指定数目的碳原子以及至少一个至最多三个碳碳三键的直链或支链烃链。实例包括乙炔基和丙炔基。
本文所用术语“环烷基”是指非芳香的、饱和的、环状烃环。术语“(C3-C8)环烷基”是指具有3至8个环碳原子的非芳香的环状烃环。本发明中所用的示例性“(C3-C8)环烷基”基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“烷氧基”是指包含通过氧连接原子连接的烷基的基团。术语“(C1-C4)烷氧基”是指通过氧连接原子连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烃基团。本发明中所用的示例性“(C1-C4)烷氧基”包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
“烷基硫基-”是指含有通过硫连接原子连接的烷基的基团。术语“(C1-C4)烷基硫基-”是指通过硫连接原子连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烃基团。本发明中所用的示例性“(C1-C4)烷基硫基-”包括但不限于甲硫基-、乙基硫基-、正丙基硫基-、异丙基硫基-、正丁基硫基-、仲丁基硫基-和叔丁基硫基-。
“环烷氧基”是指含有通过氧连接原子连接的饱和的碳环的基团。“环烷氧基”的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“芳基”表示包括含有6至10个碳环原子的芳香的、一价单环或双环烃基的基团或部分,其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代,并且其可以稠合一个或多个环烷基环,其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。
一般而言,在本发明的化合物中,芳基为苯基。
杂环基可为杂芳基或杂环烷基。
“杂环烷基”表示包括非芳香的、一价单环或双环基的基团或部分,其为饱和的或部分不饱和的,含有3至10个环原子,其包括1至3个选自氮、氧和硫的杂原子,并且其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。杂环烷基的说明性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、唑啉基、噻唑啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环己基、1,3-二噻烷基、六氢-1H-1,4-二氮杂基(diazepinyl)、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基和1,5,9-三氮杂环十二烷基。
一般而言,在本发明的化合物中,杂环烷基为5-7元杂环烷基,例如吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、唑啉基、噻唑啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基和六氢-1H-1,4-二氮杂基。
“杂芳基”表示包括芳香一价单环或双环基的基团或部分,其含有5至10个环原子,包括1至4个选自氮、氧和硫的杂原子,其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。该术语还包括含有稠合至杂环烷基环部分的芳基环部分的双环杂环-芳基化合物,其含有5至10个环原子,包括1至4个选自氮、氧和硫的杂原子,其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。杂芳基的说明性实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己二烯基、苯并噻吩基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、色烯基(chromenyl)、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并唑基、二氢苯并唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢苯并异噻唑基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并***基、***并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基和蝶啶基。
一般而言,在本发明的化合物中存在的杂芳基为5-元和/或6-元单环杂芳基。所选5-元杂芳基含有1个氮、氧或硫环杂原子,且任选地含有1、2或3个另外的氮环原子。所选6-元杂芳基含有1、2或3个氮环杂原子。所选5-或6-元杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。
“氧代”表示双键的氧部分;例如,如果直接连接至碳原子上则形成羰基部分(C=O)。
术语“卤素”和“卤”表示氯、氟、溴或碘取代基。“羟基”是指基团-OH。
本文所用术语“本发明化合物”是指以任何形式的式I化合物(如上定义),即任何盐或非盐形式(例如,以游离酸或游离碱形式,或以其药学上可接受的盐形式)及其任何物理形式(例如,包括非固体形式(例如,液体或半固体形式),和固体形式(例如,无定形或晶型,具体的多晶型体形式,溶剂合物包括水合物(例如,单-、二-和半-水合物)),及其多种形式的混合物。
本文所用术语“任选取代”是指所述基团可为未被取代的或被一个或多个指定取代基取代。
说明书中提供的式I的各种基团和取代基的其它定义分别用于具体描述本文分别公开的各个化合物种类,以及一个或多个化合物种类的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任何组合。
合适地,R1为(C1-C4)烷基。在本发明的具体实施方案中,R1为甲基。
合适地,R2为氢或卤素。在本发明的具体实施方案中,R2为氢或氟。在本发明的另外的具体实施方案中,R2为氢。
合适地,R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、氨基、(C1-C4)烷基氨基或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基。在本发明的另一个实施方案中,R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基。在本发明的具体实施方案中,R3为氢、氯或二甲基氨基。在本发明的另一个具体实施方案中,R3为氢。在本发明的另外的具体实施方案中,R2和R3各自为氢。
合适地,R4为氢、卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基、羟基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C8)烷基-、卤代(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、(C1-C8)烷基硫基-、卤代(C1-C8)烷基硫基-、-SO2(C1-C4)烷基、氨基、-NHR7或-NR7R8。在本发明的另一个实施方案中,R4为氢、卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基、羟基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C8)烷基-、卤代(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、(C1-C8)烷基硫基-、卤代(C1-C8)烷基硫基-、-SO2(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、卤代(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、((C1-C4)烷基)(卤代(C1-C4)烷基)氨基、(卤代(C1-C4)烷基)(卤代(C1-C4)烷基)氨基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基,其中所述吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。在本发明的另一个实施方案中,R4为氢、卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基、羟基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C8)烷基-、卤代(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、(C1-C8)烷基硫基-、-SO2(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。在本发明的具体实施方案中,R4为氢、氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁基氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-戊氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,1-三氟-2-丙氧基、3,3,3-三氟-1-丙氧基、1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基-2-丙氧基、环戊基氧基、环己基氧基、甲硫基-、乙硫基-、异丁基硫基-、2,2,2-三氟乙基硫基-、甲砜、乙砜、异丙基砜、异丁基砜、叔丁基砜、氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基-2,2,2-三氟乙基氨基、2-甲基吡咯烷-1-基、(R)-2-三氟甲基吡咯烷-1-基、2,5-二甲基吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟哌啶-1-基或吗啉-4-基。
在本发明另一个实施方案中,R4和R5连同它们所连接的原子一起形成5-元或6-元环,其任选地包含一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子,其中所述环可未被取代或者被一至三个独立地选自下列的取代基所取代:(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、氧代、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基硫基-。在本发明另一个实施方案中,R4和R5连同它们所连接的原子一起形成5-元或6-元环,其任选地包含一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子,其中所述环可未被取代或者被一至三个独立地选自下列的取代基所取代:(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基硫基-。在本发明的具体实施方案中,R4和R5一起代表–CH2CH2–、–C(CH3)2CH2–、–CH=CH–、-NH(C=O)-或-N=CH–。在本发明的另外的具体实施方案中,R4和R5一起代表–CH2CH2–。
合适地,R6为(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基,其中任何芳基或杂芳基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-、R7O(C1-C2)烷基-、氰基(C1-C2)烷基-、芳基、杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基-,其中任何所述芳基或杂芳基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-。
在本发明的另一个实施方案中,R6为(C1-C6)烷基、苯基、二氢茚基、四氢萘基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、色烯基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并唑基、苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基或二氢苯并二氧杂环己二烯基,其中所述苯基、二氢茚基、四氢萘基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、色烯基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并唑基、苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基或二氢苯并二氧杂环己二烯基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、氰基(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、***基(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-、R7O(C1-C2)烷基-、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基或吡啶基,其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基或吡啶基任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-。
在本发明的另一个实施方案中,R6为(C1-C6)烷基、苯基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并唑基、苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或二氢苯并二氧杂环己二烯基,其中所述苯基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并唑基、苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或二氢苯并二氧杂环己二烯基任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-、R7O(C1-C2)烷基-、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基或吡啶基,其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基或吡啶基任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-。
在本发明的另一个实施方案中,R6为任选独立地被下列基团取代一至三次的苯基:卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、氰基(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、***基(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-、R7O(C1-C2)烷基-、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基或吡啶基,其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基或吡啶基任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-。
在本发明的另一个实施方案中,R6为任选独立地被下列基团取代一次或两次的苯基:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-、R7O(C1-C2)烷基-、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基或吡啶基,其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基或吡啶基任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-。
在本发明的另一个实施方案中,R6为任选独立地被下列基团取代一次或两次的吡啶基:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-。在本发明的另一个实施方案中,R6为任选独立地被下列基团取代一次或两次的吡啶基:卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或氰基。
在本发明的具体实施方案中,R6为甲基、乙基、唑-2-基、唑-5-基、4-甲基-唑-2-基、噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-异丙基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4-羧基甲基-噻唑-2-基、4-(甲氧基羰基)甲基-噻唑-2-基、5-羧基-噻唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-异丙基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、3,5-二氯-吡啶-2-基、4,5-二氯-吡啶-2-基、5-氯-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯-6-甲基-吡啶-2-基、5-溴-6-甲基-吡啶-2-基、6-溴-4-甲基-吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-甲基磺酰胺-吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、2-甲基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-6-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基、4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并唑-6-基、2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-6-基、喹啉-2-基、喹啉-6-基、异喹啉-3-基、4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基、2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-溴-4-氯苯基、3-溴-5-氯苯基、3,4,5-三氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、4-仲丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-乙炔基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、4-环丙基苯基、4-(2,2,2-三氟乙基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、4-(1H-吡唑-1-基)苯基、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基、4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基、4-(唑-5-基)苯基、3-(2-甲基-噻唑-4-基)苯基、3-联苯基、3’-氨基羰基-3-联苯基、4’-氨基羰基-3-联苯基、3’-二甲基氨基-3-联苯基、4’-二甲基氨基-3-联苯基、4’-吗啉-4-基-3-联苯基、3’-乙酰基氨基-3-联苯基、4’-乙酰基氨基-3-联苯基、3’-[(甲基磺酰基)氨基]-3-联苯基、4’-[(甲基磺酰基)氨基]-3-联苯基、3’-[(甲基氨基)磺酰基]-3-联苯基、4’-[(甲基氨基)磺酰基]-3-联苯基、5-甲基-3-联苯基、4-氯-3’-吗啉-4-基-3-联苯基、4-氯-3’-氨基羰基-3-联苯基、3-(4-甲氧基-吡啶-3-基)苯基、3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)苯基、3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)苯基、3-(6-氧代-吡啶-3-基)苯基、3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)苯基、5-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基、4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基、4-(氰基甲基)苯基、3-(1-吡咯烷基甲基)苯基、3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基、4-(1H-1,2,4-***-1-基甲基)苯基、4-(4H-1,2,4-***-4-基甲基)苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、4-羧基苯基、4-[(甲氧基)羰基]苯基、4-[(异丙氧基)羰基]苯基、3-氨基羰基苯基、4-氨基羰基苯基、4-(甲基氨基)羰基苯基、4-(二甲基氨基乙基氨基)羰基苯基、4-(羟基乙基氨基)羰基苯基、4-(甲氧基乙基氨基)羰基苯基、4-(甲氧基丙基氨基)羰基苯基、4-(羧甲基氨基)羰基苯基、4-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基]羰基苯基、3-(苯基氨基)羰基苯基、4-(苯基氨基)羰基苯基、4-(二甲基氨基)羰基苯基、4-(二乙基氨基)羰基苯基、4-[N-甲基-N-(N’,N’-二甲基氨基乙基)氨基]羰基苯基、4-(吡咯烷-1-基)羰基苯基、4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基苯基、4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基苯基、4-(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基苯基、4-(吗啉-4-基)羰基苯基、4-(硫吗啉-4-基)羰基苯基、4-(哌嗪-1-基)羰基苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基苯基、4-(4-甲氧基乙基-哌嗪-1-基)羰基苯基、4-(4-甲基-六氢-1H-1,4-二氮杂-1-基)羰基苯基、4-氰基苯基、3-氯-4-氰基苯基、3-硝基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-(吡咯烷-1-基)苯基、4-(哌啶-1-基)苯基、4-(哌嗪-1-基)苯基、3-(吗啉-4-基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基、3-(乙酰基氨基)苯基、4-(乙酰基氨基)苯基、3-(丙酰基氨基)苯基、4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯基、3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基、3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、4-异丙氧基苯基、3-(羧甲氧基)苯基、3-[(异丙氧基羰基)甲氧基]苯基、3-[(二甲基氨基羰基)甲氧基]苯基、4-(甲氧基乙氧基)苯基、4-(二甲基氨基乙氧基)苯基、4-(二乙基氨基乙氧基)苯基、4-[(吗啉-4-基)乙氧基]苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-羟基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-甲氧基-5-三氟甲基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,5-二氯-4-羟基苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(三氟甲基硫基)苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、3-氨基磺酰基苯基、3-(甲基氨基)磺酰基苯基、4-(甲基氨基)磺酰基苯基、3-(乙基氨基)磺酰基苯基、3-(异丙基氨基)磺酰基苯基、3-(二甲基氨基)磺酰基苯基或3-(吗啉-4-基)磺酰基苯基。
合适地,R7为(C1-C4)烷基、芳基、杂环烷基或杂环烷基(C1-C2)烷基,其中所述(C1-C4)烷基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基或-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基);并且其中任何杂环烷基任选被(C1-C4)烷基所取代。在本发明的另一个实施方案中,R7为(C1-C4)烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基(C1-C2)烷基、哌啶基(C1-C2)烷基、吗啉基(C1-C2)烷基、硫吗啉基(C1-C2)烷基或哌嗪基(C1-C2)烷基,其中所述(C1-C4)烷基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基或-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基);并且其中任何吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基或哌嗪基任选被(C1-C4)烷基所取代。在本发明的具体实施方案中,R7为甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、羟基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、羧甲基、(异丙氧基羰基)甲基、(二甲基氨基羰基)甲基、苯基、1-甲基-哌啶-4-基或(吗啉-4-基)乙基。
合适地,R8为(C1-C4)烷基。在本发明的具体实施方案中,R8为甲基或乙基。
在本发明的另一个实施方案中,R7和R8连同它们所连接的氮一起代表5-7元杂环,其任选地包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子,其中所述环任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。在本发明的另一个实施方案中,R7和R8连同它们所连接的氮一起代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或六氢-1H-1,4-二氮杂基,每个任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。在本发明的具体实施方案中,R7和R8连同它们所连接的氮一起代表吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、3-(二甲基氨基)吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、2,5-二甲基吡咯烷基、3,3-二氟吡咯烷基、哌啶基、3,3-二氟哌啶基、4,4-二氟哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-甲氧基乙基哌嗪基或4-甲基-六氢-1H-1,4-二氮杂基。
本发明一个具体实施方案是式I化合物或其盐,其中:
R1为(C1-C4)烷基;
R2为氢;
R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、氨基、(C1-C4)烷基氨基或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基;
R4为氢、卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基、羟基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C8)烷基-、卤代(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、(C1-C8)烷基硫基-、-SO2(C1-C4)烷基或-NR7R8;
R5为氢;
或者R4和R5连同它们所连接的原子一起形成部分饱和的5-元或6-元环,其任选地包含一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子,其中所述环可未被取代或者被一至三个独立地选自下列的取代基所取代:(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基硫基-;
R6为(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基,其中任何芳基或杂芳基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-、R7O(C1-C2)烷基-、芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-;
R7为(C1-C4)烷基、芳基、杂环烷基或杂环烷基(C1-C2)烷基,其中所述(C1-C4)烷基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基或-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基);并且其中任何杂环烷基任选被(C1-C4)烷基所取代;和
R8为(C1-C4)烷基;
或者R7和R8连同它们所连接的氮一起代表5-7元杂环,其任选地包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子,其中所述环任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。
本发明另一个具体的实施方案为式I化合物或其盐,其中:
R1为甲基;
R2为氢或氟;
R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基;
R4为氢、卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基、羟基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C8)烷基-、卤代(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、(C1-C8)烷基硫基-、卤代(C1-C8)烷基硫基-、-SO2(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、卤代(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、((C1-C4)烷基)(卤代(C1-C4)烷基)氨基、(卤代(C1-C4)烷基)(卤代(C1-C4)烷基)氨基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基,其中所述吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基;
R5为氢;
R6为任选独立地被下列基团取代一至三次的苯基:卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、氰基(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、***基(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-、R7O(C1-C2)烷基-、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基或吡啶基,其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基或吡啶基任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-;
R7为(C1-C4)烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基(C1-C2)烷基、哌啶基(C1-C2)烷基、吗啉基(C1-C2)烷基、硫吗啉基(C1-C2)烷基或哌嗪基(C1-C2)烷基,其中所述(C1-C4)烷基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基或-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基);并且其中任何吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基或哌嗪基任选被(C1-C4)烷基所取代;和
R8为甲基或乙基;
或者R7和R8连同它们所连接的氮一起代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或六氢-1H-1,4-二氮杂基,每个任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。
本发明另一个具体的实施方案为式I化合物或其盐,其中:
R1为甲基;
R2为氢或氟;
R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基;
R4为氢、卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基、羟基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C8)烷基-、卤代(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、(C1-C8)烷基硫基-、卤代(C1-C8)烷基硫基-、-SO2(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、卤代(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、((C1-C4)烷基)(卤代(C1-C4)烷基)氨基、(卤代(C1-C4)烷基)(卤代(C1-C4)烷基)氨基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基,其中所述吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基;
R5为氢;
R6为任选独立地被下列基团取代一次或两次的吡啶基:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-;
R7为(C1-C4)烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基(C1-C2)烷基、哌啶基(C1-C2)烷基、吗啉基(C1-C2)烷基、硫吗啉基(C1-C2)烷基或哌嗪基(C1-C2)烷基,其中所述(C1-C4)烷基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基或-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基);并且其中任何吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基或哌嗪基任选被(C1-C4)烷基所取代;和
R8为甲基或乙基;
或者R7和R8连同它们所连接的氮一起代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或六氢-1H-1,4-二氮杂基,每个任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。
本发明的具体化合物包括:
N-甲基-3-({6-[(3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
3-({6-[(3-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(甲基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-{[6-(乙基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
3,3'-(4,6-嘧啶二基二亚氨基)双(N-甲基苯磺酰胺);
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-5-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-氯-5-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(丙氧基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(乙氧基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2-甲基丙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-[(1,2-二甲基丙基)氧基]-N-甲基苯磺酰胺;
4-氯-3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(环己基氧基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-[(1-乙基丙基)氧基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氧基]-苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(环戊基氧基)-N-甲基苯磺酰胺;
5-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2-氟-4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯磺酰胺;
1-[6-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸甲基酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
5-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2-氟-N-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯磺酰胺;
4-氨基-3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
5-[6-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-二甲基氨基-2-氟-N-甲基-苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(3,3-二氟-1-哌啶基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-{[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]氧基}苯磺酰胺;
4-(二甲基氨基)-3-({6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺;
1-{6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺;
3-({6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲氧基)-3-({6-[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲氧基)-3-[(6-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-[(6-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-4-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯磺酰胺;
4-[(6-{[5-[(甲基氨基)磺酰基]-2-(甲硫基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺;
N-甲基-4-(甲氧基)-3-[(6-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-{[6-({4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-氟-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
1-{6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺;
3-[6-(6-溴-4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺;
3-({6-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-{[6-(3-联苯基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(4-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
3-({6-[(3-乙酰基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)乙酰胺;
N-甲基-3-{[6-(苯基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(2-甲基-1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
3-({6-[(2-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-{[6-({3-[(乙基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-苯基苯甲酰胺;
3-{[6-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-(氨基磺酰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-(1-甲基乙基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-(4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)乙酰胺;
N-(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)丙酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-苯基苯甲酰胺;
3-({6-[(1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-6-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(3-硝基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
3-[6-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(4-吗啉基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-(二甲基氨基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸甲酯;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸1-甲基乙基酯;
3-({6-[(4-氯-3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-{[6-(1H-吲哚-6-基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
[(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)氧基]乙酸1-甲基乙基酯;
3-[6-(苯并噻唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-{[6-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲硫基)-3-({6-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢-7-喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
4-[(6-{[5-[(甲基氨基)磺酰基]-2-(甲硫基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯甲酸;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(二乙基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(2,5-二甲基-1-吡咯烷基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(2-甲基-1-吡咯烷基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N,4-二甲基苯磺酰胺;
3-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(异丁基硫基)-N-甲基苯磺酰胺;
4-(异丁基硫基)-N-甲基-3-(6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺;
4-(异丁基硫基)-3-(6-(4-异丙基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-{[6-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-{[6-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(乙硫基)-N-甲基苯磺酰胺;
4-(乙硫基)-N-甲基-3-(6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺;
4-(乙硫基)-3-(6-(4-异丙基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基硫基)苯磺酰胺;
N-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基硫基)-3-(6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺;
3-(6-(4-异丙基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基硫基)苯磺酰胺;
4-氟-N-甲基-3-{[6-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-{[6-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-氟-N-甲基苯磺酰胺;
4-氯-N-甲基-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-(6-(1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-(6-(4-(氰基甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
4-(叔丁基磺酰基)-3-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3-溴-4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-[6-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(3,4,5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(苯并噻唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(3,4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(3-乙炔基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-{6-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺;
3-(6-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(喹啉-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(3-氯-4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(4-[1,2,4]***-4-基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲哚-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲硫基)-3-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-(6-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
3-(6-(1-乙酰基吲哚啉-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(4-氰基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(5-氧代-5,6,7,8-四氢-萘-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(3,4,5-三氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(茚满-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-(6-(2-甲基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
3-[6-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(3,4,5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(3-乙炔基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-[6-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-[6-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-[6-(3,4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-{6-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(5-氧代-5,6,7,8-四氢-萘-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(4-氰基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-[6-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(3,4,5-三氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(茚满-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
3-[6-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯磺酰胺;
3-(6-(3-溴-5-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-(6-(1H-吲哚-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-(6-(3-乙炔基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-[6-(茚满-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲磺酰基-N-甲基-苯磺酰胺;
3-[6-(苯并噻唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲磺酰基-N-甲基-苯磺酰胺;
4-甲磺酰基-N-甲基-3-[6-(5-氧代-5,6,7,8-四氢-萘-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
N-甲基-3-(6-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(6-{[4-(1H-1,2,4-***-1-基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲磺酰基-N-甲基-苯磺酰胺;
4-甲磺酰基-N-甲基-3-[6-(2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
5-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺;
5-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2-氟-N-甲基-4-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)苯磺酰胺;
1-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺;
3-[(6-{[3,4-双(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-(乙氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(1-吡咯烷基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3,5-二氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢-7-喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
3-({6-[(3-溴-5-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3,5-二甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(4-{[2-(4-吗啉基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-{[6-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-环丙基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[4-氯-3-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(2-噻吩基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1-甲基丙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(6-喹啉基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4-[(三氟甲基)硫基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-({6-[(4-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(甲硫基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-({6-[(3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-1-(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺;
1-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-6-磺酰胺;
3-({6-[(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-[乙基(甲基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-羟基-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-氟-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-吡咯烷基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(3,3-二氟-1-吡咯烷基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲氧基)-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲硫基)-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺;
1-{6-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(4-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(3-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(5-甲基-3-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(2-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-5-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3-吡啶磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(1,3-噻唑-2-基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-{[6-(3-异喹啉基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(2-喹啉基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
(2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)乙酸甲酯;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲氧基)-3-{[6-(2-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(2-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
1-{6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(4-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3-氟-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(4-嘧啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-[(6-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-4-甲基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4,5-二氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-6-甲基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-(6-(5-异丙基吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-氟-N-甲基苯磺酰胺;
4-氟-N-甲基-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
4-氯-3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-{[6-(6-喹啉基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
4-(叔丁基磺酰基)-N-甲基-3-(6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺;
4-(叔丁基磺酰基)-3-(6-(5-氯吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-4-(丙烷-2-磺酰基)-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺;
1-[6-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸甲基酰胺;
5-(6-(5-氯吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2-氟-N-甲基-4-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)苯磺酰胺;
5-[6-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-氟-4-甲磺酰基-N-甲基-苯磺酰胺;
5-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-5-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(乙基磺酰基)-N-甲基苯磺酰胺;
4-(乙基磺酰基)-N-甲基-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酸;
(2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)乙酸;
1-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺;
3-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺;
3-{[6-({3-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(5-甲基-3-联苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-甲基-5-(3-吡啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[3'-(二甲基氨基)-3-联苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4'-(4-吗啉基)-3-联苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({3-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-苯磺酰胺;
3'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-联苯甲酰胺;
N-甲基-3-{[6-({3-[5-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-苯磺酰胺;
3'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3-联苯甲酰胺;
N-甲基-3-{[6-({3'-[(甲基磺酰基)氨基]-3-联苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-[(6-{[4'-(二甲基氨基)-3-联苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({3-[4-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-苯磺酰胺;
N-(3'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-联苯基)乙酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4'-[(甲基磺酰基)氨基]-3-联苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-苯磺酰胺;
N-(3'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3-联苯基)乙酰胺;
N-甲基-3'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-联苯磺酰胺;
N-甲基-3'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3-联苯磺酰胺;
3-[(6-{[4-氯-3-(3-吡啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
2'-氯-5'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3-联苯甲酰胺;
3-[(6-{[6-氯-3'-(4-吗啉基)-3-联苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸;
[(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)氧基]乙酸;
N,N-二甲基-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
N,N-二甲基-2-[(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)氧基]乙酰胺;
N-(2-羟基乙基)-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1-哌嗪基羰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-({4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}羰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-[3-(甲氧基)丙基]苯甲酰胺;
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
N,N-二乙基-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]氨基}-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(4-硫吗啉基羰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-{[6-({4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)羰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-[(6-{[5-[(甲基氨基)磺酰基]-2-(甲硫基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯甲酰胺;
N-[(4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)羰基]甘氨酸;
N-甲基-3-[(6-{[3-(6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3-羟基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(异丁基磺酰基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(乙基磺酰基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;和
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
本发明的代表性化合物包括实施例1-380的化合物。
式I化合物可含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)且因此可以以单独的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构的形式,或其混合物存在。手性中心,例如手性碳原子,也可存在于取代基(例如烷基)中。当在式I或在本文说明的任何化学结构中存在手性中心的立体化学未确定时,所述结构包括所有单独的立体异构体及其所有混合物。因此,含有一个或多个手性中心的式I化合物可以以外消旋混合物、对映异构体富集的混合物,或对映异构体纯的单独立体异构体使用。
含有一个或多个不对称中心的式I化合物的单独立体异构体可通过本领域技术人员已知的方法拆分。例如,该拆分可以如下进行:(1)通过形成非对映异构体盐、络合物或其它衍生物;(2)通过选择性地与立体异构体-特异性试剂反应,例如通过酶催化氧化或还原;或(3)在手性环境,例如,在手性载体,例如具有结合的手性配体的二氧化硅中,或在手性溶剂的存在下通过气相-液相或液相色谱。本领域技术人员将理解,当通过上述一种分离方法将所需立体异构体转化为另一种化学实体时,需要另外的步骤以释放所需形式。或者,具体的立体异构体可以通过不对称合成使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂合成,或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体。
当公开的化合物或其盐被命名或以其结构表示时,应当理解,所述化合物或盐,包括其溶剂合物(特别是水合物),可以以晶型、非晶型或其混合物存在。所述化合物或盐,或其溶剂合物(特别是水合物),可以显示多晶型性(即以不同晶型存在的能力)。这些不同的晶型通常称为“多晶型体”。应当理解,当被命名或以结构表示时,所公开的化合物,或其溶剂合物(特别是水合物),还包括其所有的多晶型体。多晶型体具有相同的化学组成但在堆积(packing)、几何排列和结晶固态的其它描述性性质上有区别。因此,多晶型体可以具有不同的物理性质,例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型体通常显示不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图,其可用于进行鉴定。本领域技术人员将理解不同的多晶型体可以例如通过改变或调节用于结晶/重结晶所述化合物的条件进行制备。
对于晶型的本发明化合物或其盐的溶剂合物,本领域技术人员将理解可以形成可药用的溶剂合物,其中溶剂分子在结晶过程中掺入至晶格中。溶剂合物可以包括非无水溶剂,例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯,或它们可以包括水作为掺入至晶格中的溶剂。其中水为掺入至晶格中的溶剂的溶剂合物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及包含可变量的水的组合物。本发明包括所有那些溶剂合物。
由于它们在药物中的潜在的用途,式I化合物的盐优选药学上可接受的盐。本发明的化合物为碱,其中所需盐形式可以通过本领域已知的任何合适方法制备,包括用无机酸或有机酸处理游离碱,所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid),例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸,α-羟基酸,例如柠檬酸或酒石酸,氨基酸,例如天冬氨酸或谷氨酸,芳香酸,例如苯甲酸或肉桂酸,磺酸,例如p-甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐(propiolates)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐(phenylbutrates)、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐、例如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
含有羧酸或其他酸性官能团的所公开的化合物的盐可通过所述化合物与合适的碱反应来制备。这种药学上可接受的盐可用碱(其提供药学上可接受的阳离子)制备,所述碱包括碱金属盐(特别是钠盐和钾盐)、碱土金属盐(特别是钙盐和镁盐)、铝盐和铵盐,以及由生理学上可接受的有机碱如三甲基胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己基胺、N,N’-二苄基乙二胺、2-羟基乙基胺、双-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、去氢松香胺、N,N’-双去氢松香胺、葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、三甲基吡啶(collidine)、奎宁、喹啉和碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸制备的盐。
当本发明的碱性化合物被以盐形式分离时,该化合物对应的游离碱形式可以通过本领域已知的合适方法制备,包括用无机或有机碱处理所述盐,适合的无机或有机碱具有比所述化合物的游离碱形式更高的pKa。类似地,若含有羧酸或其他酸性官能团的所公开的化合物被以盐形式分离时,该化合物相应的游离酸形式可以通过本领域已知的任何合适方法制备,包括用无机或有机酸处理所述盐,适合的无机或有机酸具有比所述化合物的游离酸形式更低的pKa。
一般制备方法
式I化合物可以通过使用下面的方案说明的合成方法获得或利用熟练的有机化学工作者的知识获得。在这些方案中提供的合成方法可用于通过应用合适的前体制备具有多种不同的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8基团的本发明化合物,其需要时适当保护,以获得与本文所列的反应相容。需要时,随后进行脱保护基得到一般公开的这种化合物。虽然所述方案仅用式I化合物说明,但它们是用于制备本发明化合物的方法的说明。
化合物命名使用软件命名程序ACD/Name Pro V6.02得到,该程序获自Advanced Chemistry Development,Inc.,110 Yonge Street,14th Floor,Toronto,Ontario,Canada,M5C 1T4(http://www.acdlabs.com/)。
如方案1所示,所述式I化合物可以在多种条件下通过将R6-胺和芳基胺(例如,Ar-NH-R5)与活化的嘧啶连续反应制备。可改变合成步骤的顺序以获得目标化合物。
如方案2-6中所示,存在于胺部分上的官能团的另外的合成操作便于生成另外的类似物。
方案1
a)R6-NH2,HCl,异丙醇或NMP,150°C,μw b)R6-NH2,HCl,异丙醇或异戊醇,回流c)R6-NH2,Pd2(dba)3,Xantphos(4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽),K3PO4或K2CO3,1,4-二烷,μw,150°C d)R6-NH2,Pd(OAc)2,BINAP,Cs2CO3,1,4-二烷,μw,150°C e)Ar-NH-R5,HCl,异丙醇,t-BuOH或NMP,μw,150°C;f)Ar-NH-R5,AgOTf,1,4-二烷或NMP,μw,120-180°C;g)Ar-NH-R5,HCl或p-TsOH,异丙醇或t-BuOH,回流;h)Ar-NH-R5,K2CO3,THF,μw,150°C。
方案2
a)Ar-B(OH)2或ArB(OR’)2,Pd(Ph3)4,K3PO4,DMF,H2O,μw,150°C。
方案3
a)HCl,甲苯,145°C。
方案4
a)BBr3,CH2Cl2,室温
方案5
a)NH2-X-CO2R,HCl,异丙醇,μw,150°C;然后NaOH,THF,MeOH,室温或LiOH/H2O,MeOH,室温;b)NHR7R8,EDC,HOBT,i-Pr2NEt,THF,回流。
方案6
a)TPAP,NMO,40°C;b)NaBO3.4H2O,AcOH,50°C
本发明还包括式I化合物的各种氘代形式。连接至碳原子上的各个可用的氢原子可以独立地被氘原子置换。本领域技术人员将知晓如何合成式I化合物的氘代形式。例如,氘代的烷基胺可以通过常规技术制备(参见例如:甲基-d3-胺可购自Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI,目录号489,689-2)。根据方案1-3应用该化合物将便于制备式I化合物,其中多个氢原子被氘原子置换。
使用方法
本发明涉及抑制TNNI3K的方法,其包括将所述激酶与式I化合物或其盐(尤其药学上可接受的盐)接触。本发明还涉及治疗TNNI3K-介导的疾病或病症的方法,其包括向需要的患者(特别是为人)给药有效量的式I化合物或其盐(尤其药学上可接受的盐)。本文所用的"患者"是指人或其它哺乳动物。具体地,本发明涉及抑制TNNI3K活性的方法,其包括将所述激酶与有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐接触。例如,可以通过向需要的患者给药有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐在哺乳动物心脏组织中抑制TNNI3K活性。
本发明的化合物可特别用于治疗TNNI3K-介导的疾病或病症,具体地通过抑制TNNI3K活性治疗所述疾病或病症,其中所述疾病或病症选自心力衰竭,特别是充血性心力衰竭;心脏肥大;和心脏肥大导致的心力衰竭或充血性心力衰竭。本发明的化合物还可以用于治疗心肌缺血或心肌梗塞导致的心力衰竭或充血性心力衰竭。
治疗“有效量”是指当给予需要该治疗的患者时足以产生本文定义的治疗效果的化合物的量。因此,例如式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量,为当给予需要的人时足以调节或抑制TNNI3K的活性使得通过该活性调节的疾病状态降低、缓解或预防的本发明药物的量。对应于该量的所给予化合物的量将根据以下因素变化:例如具体化合物(例如,具体化合物的效力(pXC50)、有效性(EC50),以及生物半衰期)、疾病状态及其严重性、需要治疗的患者的特性(例如,年龄、身高和体重),但仍可以通过本领域技术人员常规地确定。同样,治疗持续时间和化合物的给药时间间隔(给药之间的时间间隔和给药的时间,例如,餐前/伴餐/餐后)将根据以下因素变化:需要治疗的哺乳动物的特性(例如,体重)、具体化合物及其性质(例如,药学性质)、疾病或病症及其严重性以及具体组合物和使用方法,但仍可通过本领域技术人员确定。
“治疗”是指在患者中至少缓解疾病状况,其中所述疾病状况由TNNI3K引起或介导。用于缓解疾病状况的治疗方法包括在本发明中以任何常规可接受的方式使用所述化合物,例如预防、延迟、预防、治疗或治愈疾病。本发明的式I化合物可用于治疗心力衰竭,特别为充血性心力衰竭。本发明的式I化合物可用于治疗心脏肥大,和由心脏肥大、心肌缺血或心肌梗塞导致的心力衰竭或充血性心力衰竭。
本发明化合物可以通过任何合适的给药途径给药,包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、经皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药是指与肠内、经皮或吸入给药不同的途径,且通常通过注射或输注。肠胃外给药包括静脉注射、肌内和皮下注射或输注。吸入是指给药至所述患者的肺,不论经口或经鼻道吸入。局部给药包括施用至皮肤。
本发明化合物可以给药一次或根据给药方案给药,其中在给定时间内的不同时间间隔给药多个剂量。例如,给药剂量可以每天给药一次、两次、三次或四次。可以给药多个剂量直至达到所需治疗效果或长期维持所需的治疗效果(Doses may be administered until the desired therapeutic effect is achievedor indefinitely to maintain the desired therapeutic effect)。对于本发明的化合物合适的给药方案取决于所述化合物的药代动力学性质,例如吸收、分布和半衰期,其可以由本领域技术人员确定。另外,对于本发明的化合物合适的给药方案,包括所述给药方案给药的持续时间,取决于待治疗的病症、待治疗的病症的严重性、待治疗的患者的年龄和身体状况、待治疗的患者的医疗史、并行治疗的性质、所需的治疗效果,以及本领域技术人员知识和经验范围内的因素。本领域技术人员还将理解,合适的给药方案可能需要调节,决定于个体患者对给药方案的响应或随时间因个体患者需要而改变。
治疗TNNI3K-介导的疾病可以通过使用本发明化合物作为单一治疗,或用双重或多重组合治疗达到,例如与其它心血管药物组合,例如,与一种或多种以下药物组合:β-阻断剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、利尿剂、肾素抑制剂、中枢作用的抗高血压药、双重ACE/NEP抑制剂、醛固酮合酶抑制剂,以及醛固酮-受体拮抗剂,其以本领域已知的有效量给药。
合适的β阻断剂的实例包括噻吗洛尔(例如BLOCARDENTM)、卡替洛尔(例如CARTROLTM)、卡维地洛(例如COREGTM)、纳多洛尔(例如CORGARDTM)、***(例如INNOPRAN XLTM)、倍他洛尔(例如KERLONETM)、喷布洛尔(例如LEVATOLTM)、美托洛尔(例如LOPRESSORTM和TOPROL-XLTM)、阿替洛尔(例如TENORMINTM)、吲哚洛尔(例如VISKENTM)、比索洛尔、布新洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔、拉贝洛尔、奈必洛尔、塞利洛尔、索他洛尔和氧烯洛尔。合适的ACE抑制剂的实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、莫维普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普利。优选的ACE抑制剂为贝那普利、依那普利、赖诺普利和雷米普利。合适的血管紧张素受体阻断剂的实例包括坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦。合适的钙通道阻断剂的实例包括二氢吡啶(DHP)和非-DHP。合适的DHP包括氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平,及其药学上可接受的盐。合适的非-DHP为氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、咪拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米,及其药学上可接受的盐。合适的利尿剂为噻嗪衍生物,选自阿米洛利、***、氢***、甲基***和氯噻啶(chlorothalidon)。合适的肾素抑制剂为阿利吉仑。合适的中枢作用抗高血压药的实例包括可乐定、胍那苄、胍法辛和甲基多巴。合适的双重ACE/NEP抑制剂的实例包括奥马曲拉、法西多曲和法西多曲(fasidotrilat)。合适的醛固酮合酶抑制剂的实例包括阿那曲唑,法倔唑和依西美坦。合适的醛固酮-受体拮抗剂的实例包括螺内酯和依普利酮。
本发明还包括本发明化合物作为活性治疗物质尤其在治疗TNNI3K介导的疾病中的用途。具体地,本发明包括本发明化合物在治疗心力衰竭,尤其是充血性心力衰竭;心脏肥大;心脏肥大导致的心力衰竭或充血性心力衰竭;以及心肌缺血或心肌梗塞导致的心力衰竭或充血性心力衰竭中的用途。
在另一个方面,本发明包括本发明化合物在制备用于治疗上述病症的药物中的用途。
组合物
本发明化合物通常需要,而非必须,配制成药物组合物然后给予患者。因此,本发明的另一方面涉及包括本发明的化合物以及可药用赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可以以散装制备和包装,其中有效量的本发明的化合物可以取出然后给予患者,例如粉剂、糖浆剂和注射用溶液剂。或者,本发明的药物组合物可以以单位剂型制备和包装。对于口服应用,例如,可以给药一个或多个药片或胶囊。一剂量的药物组合物含有至少治疗有效量的本发明化合物(即,式I化合物或其盐,尤其药学上可接受的盐)。当以单位剂型制备时,所述药物组合物可以包含1mg至1000mg的本发明化合物。
本发明的药物组合物通常含有一种本发明的化合物。然而,在一些实施方案中,本发明的药物组合物含有超过一种本发明的化合物。另外,本发明的药物组合物还可任选包括一种或多种其它药学活性化合物。
本文所用的“可药用赋形剂”是指包含在所给定形式中的或与所述组合物相容的原料、组合物或载体。当混合时,各种赋形剂必须与药物组合物的其它成分相容,使得给予患者时可能基本降低本发明的化合物的有效性的相互作用以及可能导致药物组合物不可药用的相互作用得以避免。另外,各种赋形剂当然必须具有足够高的纯度,以使之可药用。
本发明化合物及其可药用赋形剂通常配制成适合通过所需给药途径给予患者的剂型。常规的剂型包括适合以下给药的剂型:(1)口服给药,例如片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、溶液剂、乳剂、囊剂和扁囊剂;(2)肠胃外给药,例如无菌溶液剂、悬浮剂和重构用粉剂;(3)经皮给药,例如经皮贴剂;(4)直肠给药,例如栓剂;(5)吸入给药,例如气雾剂和溶液剂;以及(6)局部给药,例如霜剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的可药用赋形剂将根据所选的具体剂型变化。另外,合适的可药用赋形剂可选择用于它们在组合物中使用的具体功能。例如,一些可药用赋形剂可选择用于它们促进产生均一的剂型的能力。一些可药用赋形剂可选择用于它们促进产生稳定的剂型的能力。一些可药用赋形剂可选择用于它们促进携带或运输所述本发明化合物(一旦给予患者)从一个器官或身体部分至另一个器官或身体的另一部分的能力。一些可药用赋形剂可选择用于它们增强患者顺应性的能力。
合适的可药用赋形剂包括以下类型的赋形剂:稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、味道掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、湿润剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解一些可药用赋形剂可适用于多种功能,并且可根据所述赋形剂在所述制剂中的存在量以及其它成分而适用于其它功能。
熟练的技术人员具有本领域知识和技术使他们能够以合适的量选择合适的可药用赋形剂用于本发明。另外,存在许多本领域技术人员可用的资源,其说明了可药用赋形剂并且可能对选择合适的可药用赋形剂是有用的。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American PharmaceuticalAssociation和the Pharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。一些常用于本领域的所述方法公开在Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Company)中。
一方面,本发明涉及固体口服剂型,例如片剂或胶囊,其包括有效量的本发明的化合物和稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。所述口服固体剂型还可包括粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、***胶、海藻酸钠、海藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮,以及纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。所述口服固体剂型还可包括崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧基甲基纤维素钠。所述口服固体剂型还可包括润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。
实施例
以下实施例说明本发明。这些实施例并非用于限定本发明的范围,而是为本领域技术人员提供制备和使用本发明所述化合物、组合物和方法的指导。虽然说明了本发明的具体实施方案,但是本领域技术人员将理解可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下做出各种变化和改进。
在以下实验描述中,可以使用以下缩写:
缩写 | 含义 |
AcOH | 乙酸 |
AgOTf | 三氟甲磺酸银 |
aq. | 含水的 |
BINAP | (R)-(+)-(1,1′-联萘-2,2′-二基)双(二苯基膦) |
brine | 饱和氯化钠水溶液 |
CHO | 甲醛 |
CH2Cl2 | 二氯甲烷 |
CH3CN | 乙腈 |
CH3NH2 | 甲胺 |
CH3NH2·HCl | 甲胺盐酸盐 |
CH3SNa | 甲硫醇钠 |
CuCl | 氯化亚铜(I) |
DDQ | 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌 |
DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
DMSO | 二甲基亚砜 |
dppf | 1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁 |
EDC | 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 |
Et3N | 三乙胺 |
Et2O | *** |
EtOAc | 乙酸乙酯 |
h | 小时 |
HCl | 盐酸 |
HCO2H | 甲酸 |
HOBt | 1-羟基苯并*** |
H2SO4·SO3 | 发烟硫酸 |
i-Pr2NEt | N,N-二异丙基乙基胺 |
KOAc | 乙酸钾 |
K3PO4 | 磷酸三钾 |
LCMS | 液相色谱-质谱 |
LiOH | 氢氧化锂 |
MeOH | 甲醇 |
MgSO4 | 硫酸镁 |
min | 分钟 |
MS | 质谱 |
μw | 微波 |
NaH | 氢化钠 |
NaHCO3 | 碳酸氢钠 |
NaOH | 氢氧化钠 |
Na2SO4 | 硫酸钠 |
NH4Cl | 氯化铵 |
HCO2·NH4 | 甲酸铵 |
NH4OH | 氢氧化铵 |
NMO | 4-甲基吗啉N-氧化物 |
NMP | N-甲基-2-吡咯烷酮 |
Pd/C | 钯/碳 |
Pd2(dba)3 | 三(二亚苄基丙酮)合二钯(0) |
Pd(dppf)Cl2 | [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II) |
Pd(Ph3)4 | 四(三苯基膦)合钯(0) |
Ph | 苯基 |
POCl3 | 三氯氧化磷 |
rt | 室温 |
satd. | 饱和的 |
SCX | 强阳离子交换 |
TBAB | 四丁基溴化铵 |
TFA | 三氟乙酸 |
THF | 四氢呋喃 |
TPAP | 四丙基过钌酸铵 |
tR | 保留时间 |
制备1
N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)苯磺酰胺
在氮气下将3-溴-N-甲基苯磺酰胺(2.3g,9.0mmol)、联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(2.5g,10.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.725g,0.9mmol)、KOAc(2.6g,27mmol)和dppf(0.700g,1.26mmol)在1,4-二烷中的混合物加热至80°C,并搅拌过夜。在第二天早上,将该反应混合物过滤并真空浓缩。然后将粗产物通过快速柱色谱法(4:1石油醚/EtOAc)纯化,得到N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)苯磺酰胺,为白色固体(1.7g,65%)。
制备2
3-氨基-4-氟-N-甲基苯磺酰胺
步骤1.4-氟-3-硝基苯磺酰氯
在65°C将1-氟-2-硝基苯(50.0g,0.354mol)加入至氯磺酸(91g,0.778mol)中。然后将所得混合物加热至100°C保持18小时。将所述混合物冷却至室温,倒在冰上并用CH2Cl2萃取。然后将合并的有机层用NaHCO3、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤,用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩,得到4-氟-3-硝基苯磺酰氯(55.3g,65%产率),其为棕色油状物。
步骤2.4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰氯(43g,179.5mmol)在THF(500mL)的溶液中加入Et3N(150mL,1.08mol)。将混合物冷却至-35°C并滴加CH3NH2·HCl(14.5g,215.4mmol)的水溶液。1小时后,将混合物温热至室温并用1:1水/EtOAc稀释。分离有机层,并用饱和的NaHCO3水溶液、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并在真空中进行浓缩。将所述粗残余物经过柱色谱法(20%EtOAc/石油醚)纯化,得到4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(38g,90%产率),其为黄色固体。
步骤3.3-氨基-4-氟-N-甲基苯磺酰胺
在氮气下向4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(1.6g,6.83mmol)在THF(50mL)中的混合物中加入Pd/C(0.600g)。然后将烧瓶抽成真空并重新充入氢气。将所得混合物在氢气气氛下在50°C搅拌过夜。然后将混合物过滤和浓缩,得到3-氨基-4-氟-N-甲基苯磺酰胺(1.25g,89%),其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(q,J=4.85Hz,1H),7.13-7.22(m,2H),6.90(ddd,J=2.38,4.27,8.41Hz,1H),5.63(s,2H),2.40(d,J=5.02Hz,3H);MS(m/z)205.1(M+H)+。
制备3
3-氨基-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺
步骤1.N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-硝基苯磺酰胺
将NaH(0.440g,11mmol)加入至20mL异丙醇中,将所得混合物在室温搅拌。30分钟后,加入4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(2.34g,10mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入EtOAc和水中。分离有机相,用Na2SO4干燥,并在真空中进行浓缩,得到粗产物。经过柱色谱法(1:1石油醚/EtOAc)纯化,得到N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-硝基苯磺酰胺(1.6g,58%产率),其为黄色固体。MS(m/z)274.7(M+H)+。
步骤2.3-氨基-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺
在氮气下向N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-硝基苯磺酰胺(1.6g,5.8mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中加入Pd/C(0.160g)。然后将烧瓶抽成真空并重新充入氢气共三次。将所得混合物在氢气气氛下在室温搅拌过夜。然后将混合物过滤和浓缩,得到3-氨基-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺(1.1g,77%),其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01-7.10(m,2H),6.87-6.98(m,2H),5.08(br.s.,2H),4.63(dt,J=5.93,11.98Hz,1H),2.34-2.41(m,3H),1.29(d,J=6.02Hz,6H);MS(m/z)244.7(M+H)+。
以下苯胺由4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺,使用与制备3所述类似的方法制备:
以下苯胺由[(4-氟-3-硝基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯,使用与制备3所述类似的方法制备:
制备4
3-氨基-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺
步骤1.N-甲基-4-(4-吗啉基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(2.00g,8.54mmol)和吗啉(0.744g,8.54mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入i-Pr2NEt(2.21g,17.08mmol)。将所得溶液在50°C搅拌过夜。第二天早上,将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中,并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用MgSO4干燥、过滤和在真空中进行浓缩,得到N-甲基-4-(4-吗啉基)-3-硝基苯磺酰胺(2.5g,97%),其为红色油状物。MS(m/z)302.0(M+H)+。
步骤2.3-氨基-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺
在氮气下向N-甲基-4-(4-吗啉基)-3-硝基苯磺酰胺(2.5g,8.30mmol)在THF(100mL)中的混合物中加入Pd/C(0.8g)。然后将烧瓶抽成真空并重新充入氢气三次。将所得混合物在氢气气氛下在50°C搅拌过夜。然后将混合物过滤和浓缩,得到3-氨基-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺(1.98g,88%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.07-7.17(m,2H),7.01(d,J=8.28Hz,1H),6.94(dd,J=1.88,8.16Hz,1H),5.20(s,2H),3.72-3.81(m,4H),2.80-2.89(m,4H),2.38(d,J=4.77Hz,3H);MS(m/z)272.2(M+H)+。
以下苯胺由4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺,使用与制备4所述类似的方法制备:
制备5
3-氨基-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺
步骤1.N-甲基-4-(甲硫基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(15g,64.01mmol)在THF(150mL)中的溶液中逐滴加入20%CH3SNa(22.4g,64.01mmol)。然后将所得混合物搅拌过夜。第二天早上,将混合物倒入EtOAc和水中,分离有机相,用Na2SO4干燥、过滤和浓缩。然后将粗产物通过快速柱色谱法(1:1EtOAc/石油醚)纯化,得到N-甲基-4-(甲硫基)-3-硝基苯磺酰胺(3.29g,19%),其为黄色固体。MS(m/z)262.7(M+H)+。
步骤2.3-氨基-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺
向N-甲基-4-(甲硫基)-3-硝基苯磺酰胺(1.0g,3.81mmol)在10mL乙醇和10mL的NH4Cl中的溶液中加入锌粉(2.5g,3.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物过滤,并用EtOAc和水稀释。分离有机相,用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用MgSO4干燥、过滤和浓缩,得到3-氨基-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺(0.500g,56%),其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,J=8.03Hz,1H),6.86(s,1H),6.67-6.76(m,1H),5.28(br.s.,2H),2.17(s,3H),2.21(s,3H);MS(m/z)232.7(M+H)+。
制备6
3-氨基-4-(乙硫基)-N-甲基苯磺酰胺
步骤1:4-(乙硫基)-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺
将乙硫醇钠(1.08g,12.8mmol)加入到4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(2g,8.6mmol)在THF(20mL)中的混合物中,并将该混合物在室温下搅拌5小时。将水加入到该反应中,并用EtOAc萃取。合并有机相,干燥(Na2SO4)并浓缩,得到4-(乙硫基)-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(2.0g,85%),为黄色固体。MS(m/z)276.9(M+H)+。
步骤2:3-氨基-4-(乙硫基)-N-甲基苯磺酰胺
将硼氢化钠(1.1g,29mmol)加入到4-(乙硫基)-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(2.0g,7.3mmol)和氯化镍(II)六水合物(3.4g,14.5mmol)在MeOH(20mL)中的混合物中,并将混合物在0°C下搅拌5分钟。然后除去MeOH,并将残余的固体悬浮于CH2Cl2中,过滤,并将滤液浓缩,得到3-氨基-4-(乙硫基)-N-甲基苯磺酰胺(1.5g,84%),为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(t,J=7.28Hz,3H)2.38(d,J=4.85Hz,3H)2.85(q,J=7.28Hz,2H)5.60(br.s,2H)6.87(dd,J=7.94,1.98Hz,1H)7.08(d,J=1.98Hz,1H)7.26(q,J=5.07Hz,1H)7.33(d,J=8.16Hz,1H);MS(m/z)246.9(M+H)+。
以下苯胺由4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺和所示的硫醇,使用制备6中所述的方法制备:
制备7
3-氨基-4-羟基-N-甲基苯磺酰胺
步骤1.4-羟基-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺
将4-羟基-3-硝基苯磺酰氯(0.749g,3.15mmol)和DMAP(0.077g,0.630mmol)在THF(7.880mL)中的悬浮液用CH3NH2(2M的THF溶液,6.30mL,12.61mmol)处理。然后将生成的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物过滤,并将滤液在CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。通过疏水性玻璃料(hydrophobic frit)分离各层。然后将水层在pH 7、pH 5(两次)和pH 2下萃取。然后将pH 5和pH 2下的萃取液合并并浓缩,得到4-羟基-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(0.311g,42%),为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(br.s.,1H),8.22(d,J=2.52Hz,1H),7.88(dd,J=2.27,8.81Hz,1H),7.53(q,J=4.95Hz,1H),7.31(d,J=8.81Hz,1H),2.42(d,J=5.04Hz,3H);MS(m/z)232.8(M+H)+。
步骤2.3-氨基-4-羟基-N-甲基苯磺酰胺
将4-羟基-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(0.280g,1.206mmol)的乙醇(0.269mL)溶液加入到HCO2·NH4(0.380g,6.03mmol)和Pd/C(0.128g,0.121mmol)在乙醇(0.269mL)中的混合物中,并将该反应加热至80°C。一旦反应混合物达到80°C,使其冷却至室温并静置过夜。然后将混合物通过过滤并浓缩,得到3-氨基-4-羟基-N-甲基苯磺酰胺(0.177g,73%),为褐色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(br.s.,1H),7.00(d,J=2.01Hz,2H),6.80-6.87(m,1H),6.75(d,J=8.28Hz,1H),4.97(br.s.,2H),2.35(d,J=4.77Hz,3H);MS(m/z)202.9(M+H)+。
制备8
3-氨基-4-氯-N-甲基苯磺酰胺
步骤1.4-氯-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺
将4-氯-3-硝基苯磺酰氯(10g,39.1mmol)在THF(100mL)中的溶液冷却至-40°C,然后用CH3NH2·HCl(2.64g,39.1mmol)在10ml水中的溶液处理,接着用TEA(5.44mL,39.1mmol)处理。将反应混合物搅拌并经1小时温热至室温,然后在350mL的EtOAc和30mL饱和氯化钠水溶液之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次,用MgSO4干燥并进行快速色谱(330g硅胶,0-40%EtOAc/己烷),得到4-氯-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(6.38g,65%),其为淡黄色固体。MS(m/z)251.0(M+H)+。
步骤2.3-氨基-4-氯-N-甲基苯磺酰胺
将4-氯-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(6.35g,25.3mmol)在EtOH(150mL)和水(50.0mL)中的溶液用铁(14.15g,253mmol)和NH4Cl(13.55g,253mmol)处理,并在90°C加热4小时,然后冷却并经过滤。将滤饼用EtOAc洗涤,并将合并的滤液再次过滤以除去沉淀的NH4Cl,然后浓缩。将所得粗产物在350mL的EtOAc和50mL饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,用MgSO4干燥、浓缩并进行快速柱色谱(330g硅胶,0-15%EtOAc/CH2Cl2),得到3-氨基-4-氯-N-甲基苯磺酰胺(5.604g,100%),其为淡黄色结晶固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.39(d,J=8.28Hz,1H),7.27(d,J=2.26Hz,1H),7.03(dd,J=8.28,2.26Hz,1H),2.54(s,3H)。MS221.0(M+H)+。
下列苯胺使用所述磺酰氯和类似于制备7和8中所述的那些方法制备:
制备9
3-氨基-N-甲基-4-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯磺酰胺
步骤1.[(4-氟-3-硝基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯
将4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(2g,8.54mmol)在THF(20mL)中的溶液用Et3N(2.380mL,17.08mmol)处理,然后滴加氯甲酸苄酯(3.75mL,11.10mmol)。将混合物在25°C搅拌5小时,然后浓缩。将残余物用水处理并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物洗涤(饱和氯化钠水溶液)、干燥(Na2SO4)、浓缩,并进行快速色谱(25-50%EtOAc-己烷),得到黄色固体,将其悬浮于EtOAc-己烷中,过滤收集,并用己烷洗涤,得到[(4-氟-3-硝基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯(1g,32%),其为白色固体。MS(m/z)391.0(M+Na)+。
步骤2.甲基({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酸苯基甲基酯
在25°C将[(4-氟-3-硝基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯(1g,2.71mmol)在THF(10mL)中的溶液用2,2,2-三氟乙基胺(0.592g,5.97mmol)处理并搅拌20小时,然后浓缩,得到黄色油状物,将其溶于EtOAc/己烷。形成黄色沉淀,将其过滤收集并用己烷洗涤,得到甲基({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酸苯基甲基酯(1.07g,88%),为黄色固体。MS(m/z)448.1(M+H)+。
步骤3.甲基({4-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基甲酸苯基甲基酯
在25°C将甲基({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酸苯基甲基酯(1g,2.24mmol)在DMF(1mL)中的溶液用NaH(0.179g,4.47mmol)处理并搅拌2分钟,然后用碘甲烷(0.42mL,6.71mmol)处理。1小时后,将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物洗涤(饱和氯化钠水溶液),干燥(Na2SO4),浓缩,并进行快速色谱(10-35%EtOAc-己烷),得到甲基({4-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基甲酸苯基甲基酯(539mg,52%),其为黄色油状物。MS(m/z)462.1(M+H)+。
步骤4.3-氨基-N-甲基-4-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯磺酰胺
在25°C将甲基({4-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基甲酸苯基甲基酯(539mg,1.17mmol)在MeOH(10mL)中的溶液用10%Pd/C(124mg,0.117mmol)处理并在氢气气氛(气球)下搅拌过夜,然后经过滤。将滤液再次经0.45微米针筒式滤器过滤和浓缩,得到3-氨基-N-甲基-4-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯磺酰胺(320mg,92%),为褐色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.14-7.20(m,2H),7.12(d,J=2.26Hz,1H),6.95(dd,J=8.28,2.26Hz,1H),5.23(s,2H),3.82(q,J=9.87Hz,2H),2.83(s,3H),2.39(d,J=5.02Hz,3H)。MS(m/z)298.0(M+H)+。
制备10
5-氨基-2-氟-N-甲基苯磺酰胺
步骤1.2-氟-5-硝基苯磺酰氯
将1-氟-4-硝基苯(3.0g,21.3mmol)在氯磺酸(5.5mL,84mmol)中的混合物在90-100°C搅拌8小时,然后冷却至室温并缓慢倒入冰水中,并用EtOAc萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤,干燥(Na2SO4)和浓缩,得到2-氟-5-硝基苯磺酰氯(3.2g,63%),其为无色油状物,将其直接用于下一步。
步骤2.2-氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺
在-45°C将2-氟-5-硝基苯磺酰氯(3.2g,12.6mmol)在THF(30mL)中的溶液用甲胺盐酸盐(1.0g,15.1mmol)和Et3N(2.1mL,15.1mmol)处理,并搅拌30分钟。然后将混合物用6M的HCl水溶液处理以调节pH至3并温热至室温,然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)、浓缩、并进行快速色谱(5-20%EtOAc-石油醚),得到2-氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺,为黄色固体(3.0g,93%)。MS(m/z)235.1(M+H+)。
步骤3.5-氨基-2-氟-N-甲基苯磺酰胺
将2-氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(3.0g,12.8mmol)在MeOH(40mL)中的溶液用10%Pd/C(300mg,0.28mmol)处理,并在氢气(40psi)下搅拌8小时,然后经过滤并浓缩,得到5-氨基-2-氟-N-甲基苯磺酰胺(2.5g,96%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.40-7.49(m,1H),7.01-7.09(m,1H),6.94(dd,J=5.95,2.87Hz,1H),6.71-6.77(m,1H),5.49(br.s.,2H),2.45(d,J=4.85Hz,3H)。MS(m/z)205.1(M+H)+。
下列苯胺由所述硝基苯,并使用类似于制备10中所述的那些方法制备:
制备11
5-氨基-4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺
步骤1.2,4-二氟-5-硝基苯磺酰氯
将2,4-二氟-1-硝基苯(20g,126mmol)在氯磺酸(44g,378mmol)中的混合物在100°C搅拌48小时,然后倒入冰-水中并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)和浓缩,并将残余物用10%EtOAc-石油醚研磨,得到2,4-二氟-5-硝基苯磺酰氯,其为褐色油状物(21g,81%),将其直接用于下一步。
步骤2.2,4-二氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺
在-60°C将2,4-二氟-5-硝基苯磺酰氯(21g,81mmol)在THF(400mL)中的溶液用甲胺盐酸盐(6.6g,97mmol)处理,然后用滴加Et3N(22.6mL,162mmol)处理。在-60至-40°C搅拌6小时后,通过加入15%HCl水溶液将混合物调节至pH 3,用水稀释,并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)、浓缩、并进行快速色谱(17%EtOAc-石油醚),得到2,4-二氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(8g,38%),其为褐色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.66-8.74(m,1H),7.20-7.25(m,1H),4.81-4.91(m,1H),2.78-2.81(m,3H)。
步骤3.4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺
在-20°C将2,4-二氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(8.0g,31.6mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液用二甲胺盐酸盐(2.56g,31.6mmol)处理。将所得混合物用滴加Et3N处理并搅拌1小时,然后用15%HCl水溶液处理以调节pH,用水稀释,并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)、浓缩、并进行快速色谱(20-50%EtOAc-石油醚),得到4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(4.0g,46%),为黄色固体。MS(m/z)278.1(M+H)+。
步骤4.5-氨基-4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺
将4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(4.0g,14.3mmol)在MeOH(100mL)中的溶液用10%Pd/C(400mg)处理,并在H2(50psi)下搅拌16小时,然后过滤、浓缩、并进行快速色谱(33-50%EtOAc-石油醚),得到5-氨基-4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺,其为白色固体(2.5g,71%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.13(d,J=7.28Hz,1H),6.75(d,J=11.69Hz,1H),4.58(q,J=4.85Hz,1H),3.87(br.s.,2H),2.66(d,J=5.51Hz,3H)。MS(m/z)248.1(M+H)+。
制备12
5-氨基-2-氟-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺
步骤1:2-氟-N-甲基-4-(甲硫基)-5-硝基苯磺酰胺
将2,4-二氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(2g,7.9mmol)和吡啶(1.25g,15.9mmol)在MeOH(1mL)中的混合物冷却至0°C。然后缓慢地加入甲硫醇钠(21%,2.92g,8.6mmol),并将该混合物在0°C下搅拌30分钟。然后将该反应通过加入CH2Cl2来稀释。分离有机物,并用饱和氯化钠水溶液洗涤,干燥(Na2SO4),然后浓缩。将该粗产物与另一批产物合并,并由CH2Cl2/石油醚重结晶,得到5-氨基-2-氟-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺,为黄色固体。MS(m/z)281.0(M+H)+。
步骤2:5-氨基-2-氟-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺
在0°C下,向2-氟-N-甲基-4-(甲硫基)-5-硝基苯磺酰胺(3g,10.7mmol)的MeOH溶液中加入氯化镍(II)六水合物(5.04g,21.4mmol)和硼氢化钠(1.62g,42.8mmol)。5分钟后,除去MeOH,将水加入到残余物中,并将该溶液用CH2Cl2萃取。然后干燥CH2Cl2(Na2SO4)并浓缩。将残余物与另一批合并,并通过快速色谱法(硅胶,5:1石油醚:EtOAc)纯化,得到5-氨基-2-氟-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺(50%,两批),为白色固体。MS(m/z)251.1(M+H)+。
制备13
5-氨基-2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺
步骤1.4-氟-1-硝基-2-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯
在25°C将2,4-二氟-1-硝基苯(10g,62.9mmol)和2,2,2-三氟乙醇(6.29g,62.9mmol)在THF(100mL)中的混合物用Cs2CO3(20.5g,62.9mmol)处理并搅拌8小时,然后添加水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)、浓缩、并进行快速色谱(3%EtOAc-石油醚),得到4-氟-1-硝基-2-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯(10g,67%),其为黄色固体。MS(m/z)240.0(M+H)+。
步骤2.2-氟-5-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰氯
将4-氟-1-硝基-2-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯(10g,41.8mmol)在氯磺酸(82mL,125.5mmol)中的混合物在50°C搅拌8小时,然后倒入冰中并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩,得到2-氟-5-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰氯(15g,粗产物),其为褐色油状物,将其直接用于下一步。
步骤3.2-氟-N-甲基-5-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺
在-45°C将2-氟-5-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰氯(15g,粗产物)在THF(150mL)中的混合物用甲胺盐酸盐(5.96g,89mmol)处理,然后用滴加Et3N(12.4mL,89mmol)处理。在-45°C搅拌1小时后,通过加入3M HCl水溶液将混合物调节至pH 3,温热至室温,用水稀释,并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)、浓缩、并进行快速色谱(9-17%EtOAc-石油醚),得到2-氟-N-甲基-5-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(10g,72%,两步),为黄色固体。MS(m/z)333.0(M+H)+。
步骤4.5-氨基-2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺
将2-氟-N-甲基-5-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(10g,30.1mmol)在MeOH(150mL)中的混合物用10%Pd/C(1g)处理,并在45°C在H2(45psi)下搅拌10小时,然后过滤。将滤液浓缩,得到5-氨基-2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(8g,88%),其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 7.40(q,J=5.07Hz,1H),7.10(d,J=11.69Hz,1H),7.05(d,J=7.28Hz,1H),5.04(s,2H),4.83(q,J=8.82Hz,2H),2.42(d,J=4.41Hz,3H)。MS(m/z)303.0(M+H)+。
下列苯胺由2,4-二氟-1-硝基苯和所述的醇,使用类似于制备13中所述的那些方法制备:
制备14
5-氨基-N-甲基-3-吡啶磺酰胺
步骤1.5-溴-3-吡啶磺酰氯
将3-吡啶磺酰氯盐酸盐(8.9g,44mmol)和溴(14g,88mmol)的混合物于130°C加热8小时。将该混合物冷却并直接用于下一步骤中。
步骤2.5-溴-N-甲基-3-吡啶磺酰胺
在0°C下,向CH3NH2(50mL的23-30重量%的H2O溶液)中加入5-溴-3-吡啶磺酰氯(44mmol)。然后将混合物温热至室温,并搅拌3小时。然后将混合物用EtOAc萃取,并真空浓缩。将粗产物与在相同条件下的另一批试验(10mmol规模)的产物合并,并用10:1热的石油醚/EtOAc洗涤,得到5-溴-N-甲基-3-吡啶磺酰胺(2.4g,18%合并的产率,经两步)。
步骤3.5-氨基-N-甲基-3-吡啶磺酰胺
在密封管中,将5-溴-N-甲基-3-吡啶磺酰胺(2.4g,9.6mmol)、CuCl(0.100g,1.01mmol)和NH4OH(5mL)的混合物于130°C加热18小时。然后将该反应混合物用亚硫酸钠处理,并用EtOAc萃取。然后将合并的有机萃取物真空浓缩,并将粗产物用20:5:3热的石油醚/EtOAc/MeOH洗涤,得到5-氨基-N-甲基-3-吡啶磺酰胺(1.1g,61%),为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J=2.51Hz,1H),8.04(d,J=1.76Hz,1H),7.47(br.s.,1H),7.24(t,J=2.13Hz,1H),5.83(br.s.,2H),2.44(s,3H);MS(m/z)188.1(M+H)+。
制备15
3-氯-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺
步骤1.3,5-二硝基苯磺酰氯
将(3,5-二硝基苯基)胺(5g,27.3mmol)以一批加入到充分搅拌下的浓HCl(浓)(20mL)和20mL水的溶液中,将该混合物冷却至-10°C,随后以一定的速度滴加NaNO2(2.072g,30.0mmol)的水(5mL)溶液使得该温度不超过-5°C。加入后,将该混合物在-10°C下搅拌45分钟。当重氮化反应进行时,通过向该溶液中鼓入气体将分散的充分搅拌的AcOH(6.67mL)和30mL水的溶液用SO2饱和,直至所有通入的气体都出现到表面。将CuCl(0.676g,6.83mmol)加入到该溶液中,并继续通入SO2直至该黄绿色的悬浮液变成蓝绿色。然后将SO2/CuCl混合物冷却至10°C,随后用20分钟的时间,用重氮化的反应混合物分批处理。通过用几滴Et2O将加入时所产生的泡沫破坏。加入完成后,将深红色的混合物倒入到冰-水(100mL)中并搅拌直至该冰融化,然后过滤。将收集的固体在空气中干燥,得到红色固体的3,5-二硝基苯磺酰氯(6.01g,83%),将其直接用于下一步骤中。
步骤2.N-甲基-3,5-二硝基苯磺酰胺
将淡褐色的3,5-二硝基苯磺酰氯(7.28g,27.3mmol)的THF(200mL)溶液用吡啶(100mL)处理,得到深褐色的溶液,将其冷却至-10°C,随后通过注射器缓慢地加入甲胺(在THF中的溶液)(13.65mL,27.3mmol)。将生成的溶液在室温下搅拌48小时,随后浓缩。将粗的残余物在600mLEtOAc和150mL 1NHCl之间分配。将有机层用100mL 1N HCl、饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤两次,经MgSO4干燥,浓缩,并进行快速柱色谱(330g硅胶,0-10%EtOAc/CH2Cl2),得到N-甲基-3,5-二硝基苯磺酰胺(1.98g,28%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 9.20(s,1H),8.96(d,J=2.01Hz,2H),2.65(s,3H).
步骤3.3-氨基-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺
将淡红色的N-甲基-3,5-二硝基苯磺酰胺(1.98g,7.58mmol)的乙醇(120mL)溶液用硫化铵(2.58g,37.9mmol)的水(15mL)溶液处理。将生成的深红色溶液于80°C加热,随后过滤,浓缩,并用EtOAc(100mL)萃取三次。将有机层经MgSO4干燥,浓缩,并通过SCX离子交换柱(20g x 2,用MeOH洗涤,并用3M氨的MeOH溶液洗脱)纯化。将合适的级分浓缩,得到深褐色固体。因此,将含有大量的目标产物的水相浓缩,并将残余物再次分散于200mLEtOAc中,然后浓缩。将生成的褐色油状物与上述固体合并,并通过快速柱色谱法(120g硅胶柱,0-10%MeOH(w/0.1%的NH4OH水溶液)/CH2Cl2)纯化,得到3-氨基-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(0.698g,39.8%),为黄褐色固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm 7.77(m,1H),7.62-7.69(m,1H),7.40(m,1H),2.58(s,3H)。MS(m/z)232.0(M+H)+。
步骤4.3-氯-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺
将3-氨基-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(0.698g,3.02mmol)以一批加入到浓HCl(10mL,329mmol)和10mL水的溶液中,将该混合物冷却至-10°C,随后滴加亚硝酸钠(0.208g,3.02mmol)在5mL水中的溶液。将生成的混合物在-10°C下搅拌30分钟,随后在4°C下缓慢地加入到CuCl(0.075g,0.755mmol)在20mL浓HCl中的混合物中。将该反应混合物在0°C下搅拌15分钟,随后倒入到150mL水中,过滤,用水洗涤,并在空气中干燥,得到3-氯-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(0.510g,67.4%),为淡褐色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.55(m,2H),8.23(m,1H),2.62(s,3H)。MS(m/z)251.0(M+H)+。
制备16
3-氨基-5-氯-N-甲基苯磺酰胺
将3-氯-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(104mg,0.415mmol)的乙醇(10mL)溶液用氯化锡(II)(315mg,1.660mmol)处理,并于84°C加热3小时,随后浓缩,并进行快速柱色谱法(40g硅胶柱,0-100%EtOAc/己烷),得到3-氨基-5-氯-N-甲基苯磺酰胺(63mg,68.8%),为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.00(d,J=1.76Hz,1H),6.98(t,J=1.63Hz,1H),6.86(t,J=1.88Hz,1H),2.55(s,3H)。MS(m/z)221.0(M+H)+。
制备17
3-氨基-5-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺
步骤1.3-(二甲基氨基)-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺
将3-氯-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(150mg,0.598mmol)和二甲胺(2M的水溶液)(1.496mL,2.99mmol)在DMSO(4mL)中的混合物在微波辐射下于110°C加热30分钟,随后进行反相HPLC(Sunfire 30x100C-18柱,10-50%CH3CN/水(w/0.1% TFA),经14分钟),得到69mg的淡黄色固体。HNMR分析证明该固体为起始物料和产物的3:1混合物。因此,将该固体溶于6mLDMSO中,用二甲胺溶液(1.5mL,2M的水溶液)处理,并于110°C加热20小时,随后在120mLEtOAc和20mL饱和氯化钠水溶液之间分配。将有机层经MgSO4干燥,浓缩,并进行快速柱色谱法(40g硅胶柱,0-40%EtOAc/己烷),得到3-(二甲基氨基)-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(42mg,27.1%),为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.84(d,J=1.51Hz,1H),7.70(d,J=2.01Hz,1H),7.42(d,J=1.25Hz,1H),3.14(s,6H),2.58(s,3H)。MS(m/z)260.0(M+H)+。
步骤2.3-氨基-5-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺
将3-(二甲基氨基)-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(42mg,0.162mmol)的MeOH(15mL)溶液用氮气吹洗,随后用Pd/C(1.724mg,0.016mmol)处理,然后置于氢气球下。将混合物在室温下搅拌4小时,随后过滤并浓缩,得到3-氨基-5-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(38mg,0.166mmol,102%),为淡褐色油状物,将其直接用于后面的反应。MS(m/z)230.1(M+H)+。
制备18
N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺
步骤1.2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸
将H2SO4·SO3(20%,21mL,0.42mmol)冷却至0°C。滴加吲哚啉(5.0g,0.042mmol)使得该反应混合物的温度上升不高于35°C。当加入完成后,将混合物于135°C加热0.5小时。冷却后,将该溶液倒入到冰浴中,此时产物结晶出来。然后将混合物过滤,并用水和丙酮洗涤,得到2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸(6.9g,82%),为白色固体。
步骤2.1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸
向2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸(6.9g,34.6mmol)的AcOH(40mL)浆料中加入乙酸酐(3.5g,34.6mmol)和吡啶(15mL)。然后将混合物于100°C加热24小时,随后冷却并浓缩,得到褐色油状的1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸(8.8g,84%),其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤3.1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯
向POCl3(12.6g,153.33mmol)和一滴DMF在CH3CN(100mL)中的混合物中加入1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸(8.8g,27.5mmol)。将混合物加热回流1小时,然后浓缩,得到淡黄色油状物。然后将该油状物倒入到冰中,并过滤,得到褐色固体的1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯(7.0g),其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤4.1-乙酰基-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺
向1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯(7.0g,27.0mmol)在100mLCH2Cl2中的溶液中以一定的速度滴加30%甲胺水溶液使得该反应的内部温度上升不高于22°C。然后将混合物搅拌2小时。将该溶液用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将该残余物通过快速柱色谱法(1:1石油醚/EtOAc)纯化,得到1-乙酰基-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺(5.0g,74%),为褐色固体。MS(m/z)255.3(M+H)+。
步骤5.N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺
将1-乙酰基-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺(5.0g,19.7mmol)的浆料用HCl气体吹洗30分钟。然后将该溶液在室温下搅拌2小时,随后将该溶液真空浓缩。将生成的固体溶于饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc中。分离各层,并将有机层用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。然后将粗产物通过快速柱色谱法(硅胶,1:1EtOAc/石油醚)纯化,得到N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺(1.49g,32%),为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13-7.23(m,2H),6.90(dd,J=1.51,7.53Hz,1H),6.77-6.83(m,1H),5.96(s,1H),3.44-3.54(m,2H),2.97(t,J=8.66Hz,2H),2.37(d,J=5.02Hz,3H);MS(m/z)255.3(M+H)+。
制备19
N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺
步骤1.N-(2-甲基-2-丙烯-1-基)-N-苯基乙酰胺
将N-苯基乙酰胺(25.0g,185.2mmol)、碳酸钾(28.1g,203.7mmol)、NaOH(8.1g,203.7mmol)、TBAB(1.2g,3.7mmol)和甲苯(500mL)混合,并在剧烈搅拌下加热至75°C。将该反应在75°C下搅拌16小时。然后将混合物冷却至室温,加入水,并将该混合物搅拌直至所有的固体溶解。分离水层,并将甲苯层用5N HCl和水洗涤。然后减压除去溶剂,得到油状的N-(2-甲基-2-丙烯-1-基)-N-苯基乙酰胺(30g,85%)。MS(m/z)255.3(M+H)+。
步骤2.1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚
在115°C下,在氮气下,将N-(2-甲基-2-丙烯-1-基)-N-苯基乙酰胺(25.0g,131mmol)缓慢地加入到搅拌下的三氯化铝(38.0g,289mmol)在氯苯(25mL)中的悬浮液中。在加入过程中温度保持在115-120°C。然后在115-120°C下将该反应搅拌1小时,然后冷却至室温。加入甲苯,并搅拌该混合物,得到溶液。然后在冷却下以一定的速度缓慢地加入水以保持内部温度低于45°C。分离有机层,并用6N HCl洗涤,然后浓缩,得到1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(22.0g,88%),为褐色固体。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.34(s,6H)2.21(s,3H)3.76(s,2H)7.01-7.06(m,1H)7.11(s,1H)7.16-7.22(m,1H)8.17(d,J=8.16Hz,1H)
步骤3.3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚
向1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(22.0g,115.8mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入4M HCl的MeOH溶液(100mL),并将该混合物在50°C下搅拌16小时。然后将该溶剂减压除去。将水加入到该残余物中,将pH调节至pH 8,并将水层用EtOAc萃取。然后将有机层干燥(Na2SO4),过滤,并然后浓缩,得到3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(16.0g,94%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.30(s,6H)3.30(s,2H)6.62-6.66(m,1H)6.71-6.76(m,1H)7.02(s,2H)
步骤4.3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸
将3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(16.0g,109mmol)在发烟硫酸(60mL)中的混合物在室温下搅拌45分钟。然后将该反应于135°C加热1小时。冷却后,将该溶液倒入到冰中,冷却至-50°C,并使其静置2小时。将生成的沉淀过滤收集,得到3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸(7g,28%)。MS(m/z)228.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(s,6H)3.52(s,2H)7.40(d,J=7.94Hz,1H)7.58(s,1H)7.64(dd,J=7.83,1.43Hz,1H)
步骤5.1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸
向3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸(7.0g,30.8mmol)在AcOH(70mL)中的悬浮液中加入乙酸酐(6.3g,61.6mmol)和吡啶(4.9g,61.6mmol)。将混合物在80°C下搅拌1小时。将该反应浓缩,并将残余物用10:1石油醚:EtOAc洗涤,得到1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸(9.0g,84%),为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.24(s,6H)3.81(s,2H)7.12(d,J=7.72Hz,1H)7.27(d,J=6.84Hz,1H)8.00(t,J=6.84Hz,2H)8.27(s,1H)8.52(t,J=7.83Hz,1H)8.88(d,J=5.07Hz,2H)
步骤6.1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯
向1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸(9.0g,25mmol)的CH3CN(100mL)溶液中加入POCl3(11.5g,75mmol),并将混合物回流2小时。将混合物浓缩,并加入EtOAc和水。分离各层,并将水层用EtOAc萃取几次。然后将合并的有机物干燥(Na2SO4),过滤,并将溶剂减压除去,得到1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯(5.1g,64%),将其直接用于下一步骤中。MS(m/z)288.1(M+H)+。
步骤7.1-乙酰基-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺
将1-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰氯(5.1g,17.8mmol)在无水二氯甲烷(150mL)中的溶液加入到甲胺的乙醇溶液(50mL,30%)中。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将水加入到该混合物中,并分离两层。将水层用另外的二氯甲烷萃取两次。然后将合并的有机物干燥(Na2SO4),过滤,并将溶剂减压除去,得到1-乙酰基-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺(4.5g,89%),为褐色固体。MS(m/z)283.0(M+H)+。
步骤8.N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺
向1-乙酰基-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺(4.5g,15.9mmol)的MeOH(45mL)溶液中加入4M HCl的MeOH溶液(45mL),并将混合物在50°C下搅拌15小时。然后将混合物浓缩。将该残余物用EtOAc稀释,并将pH调节至pH 8。分离两层,并将水层用另外的EtOAc萃取两次。然后将合并的有机物干燥(Na2SO4),过滤,并将溶剂减压除去。然后将该残余物通过快速柱色谱法(硅胶,5:1至2:石油醚:EtOAc)纯化,得到N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺(3.5g,76%),为白色固体。MS(m/z)241.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(s,6H)2.36(d,J=5.07Hz,3H)3.22(d,J=1.54Hz,2H)5.93(s,1H)6.80(d,J=1.76Hz,1H)6.93(dd,J=7.61,1.65Hz,1H)7.12(d,J=7.72Hz,1H)7.16(d,J=5.07Hz,1H)
制备20
N-甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺
将N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺(500mg,2.356mmol)在1,4-二烷(5.889mL)中的混合物用DDQ(802mg,3.53mmol)处理,并将该反应搅拌1小时。将该反应过滤,并将滤液装填到SCX柱(10g,用MeOH洗涤,随后用2M氨的MeOH溶液洗脱)上。将产物用MeOH洗涤液洗脱,并将合适的级分浓缩,得到N-甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺(230mg,粗产物),为褐色油状物,将其作为中间体使用。
制备21
2-甲基-1,2,3,4-四氢-7-氨基异喹啉
步骤1.2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉
向甲醛(26mL,944mmol)和HCO2H(15mL)的混合物中加入7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(6.32g,29.4mmol)。将混合物于100°C加热4小时。然后将该反应冷却至室温,倒入到冰中,并用氨水碱化至pH 11。将沉淀出来的树胶状的残余物用CH2Cl2(2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。将该化合物装填到florisil上,并通过快速柱色谱法(ISCO,120g硅胶,0-5%HCl/CH2Cl2)纯化,得到2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(5g,84%),为橙色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95-8.00(m,2H),7.39(d,J=8.81Hz,1H),3.58(s,2H),2.93(t,J=5.79Hz,2H),2.62(t,J=5.92Hz,2H),2.36(s,3H);MS(m/z)193.1(M+H)+。
步骤2.2-甲基-1,2,3,4-四氢-7-氨基异喹啉
向2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(5g,26.0mmol)在乙醇(87mL)中的混合物中加入10%Pd/C(2.77g,2.60mmol)和HCO2·NH4(8.20g,130mmol)。然后将生成的混合物于80°C加热3小时。然后将该反应混合物冷却至室温,通过过滤,并真空浓缩,得到2-甲基-1,2,3,4-四氢-7-氨基异喹啉(3.2g,72%),为棕褐色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.88(d,J=8.06Hz,1H),6.58(dd,J=2.39,8.18Hz,1H),6.46(d,J=2.01Hz,1H),3.51(s,2H),2.82(t,J=5.92Hz,2H),2.70(t,J=6.04Hz,2H),2.43(s,3H);MS(m/z)163.1(M+H)+。
制备22
6-氯-N-(3-甲基苯基)-4-嘧啶胺
将二氯嘧啶(0.556g,3.73mmol)和3-甲基苯胺(0.200g,1.866mmol)在异丙醇(1.678mL)中的混合物在微波反应器中于150°C加热10分钟。将该反应浓缩,并将残余物溶于CH2Cl2中,并通过硅胶固相萃取(5g柱,用CH2Cl2和Et2O洗涤)纯化,浓缩含醚的级分,得到6-氯-N-(3-甲基苯基)-4-嘧啶胺(0.264g,61%),为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.48(s,1H),7.38-7.46(m,2H),7.25(t,J=7.65Hz,1H),6.92(d,J=7.28Hz,1H),6.79(s,1H),2.31(s,3H);MS(m/z)220.0(M+H)+。
下列嘧啶胺由4,6-二氯嘧啶和所述的苯胺,使用类似于制备22中所述的那些方法制备:
制备23
6-氯-N-(4-氯苯基)-4-嘧啶胺盐酸盐
将4,6-二氯嘧啶(0.584g,3.92mmol)、4-氯苯胺(0.250g,1.960mmol)和几滴浓HCl在异丙醇(4.899mL)中的混合物于80°C加热18小时。该反应由透明的黄色溶液变成含有白色沉淀的混合物。过滤收集该沉淀物,得到6-氯-N-(4-氯苯基)-4-嘧啶胺盐酸盐(0.443g,82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.50(s,1H),7.69-7.78(m,J=8.78Hz,2H),7.36-7.43(m,2H),6.93(s,1H)。
下列嘧啶胺由4,6-二氯嘧啶和所述的苯胺,使用类似于制备23中所述的那些方法制备:
制备24
3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺
将4,6-二氯嘧啶(0.065g,0.436mmol)、3-氨基-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(0.100g,0.436mmol)和AgOTf(0.112g,0.436mmol)在1,4-二烷(1.744mL)中的混合物在微波反应器中于120°C以10分钟间隔加热50分钟。该反应通过过滤,并将滤液装填到SCX柱(5g,用MeOH洗涤,并用2M氨的MeOH溶液洗脱)上。将氨/MeOH级分浓缩,得到褐色油状物,随后将其装填到硅胶固相萃取柱(5g,用CH2Cl2、50:50 CH2Cl2:Et2O、然后用Et2O洗脱)上。将合适的级分浓缩,得到3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(0.071g,48%),为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.44(s,1H),8.04(s,1H),7.50(dd,J=2.01,8.53Hz,1H),7.31(q,J=4.94Hz,1H),7.22(d,J=8.53Hz,1H),6.89(br.s.,1H),2.73(s,6H),2.42(d,J=5.02Hz,3H);MS(m/z)341.9(M+H)+。
下列中间体由4,6-二氯嘧啶和所述的苯胺,使用类似于制备24中所述的那些方法制备:
制备25
4-氨基-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺
步骤1:N-[2-(甲氧基)乙基]-4-硝基苯甲酰胺
将4-硝基苯甲酸(1g,5.98mmol)、2-(甲氧基)乙胺(618μl,7.17mmol)、HOBT(1.833g,11.97mmol)、DIPEA(2.090mL,11.97mmol)和EDC(2.294g,11.97mmol)在THF(27.200mL)中的混合物于90°C加热1小时。将该反应混合物浓缩,并将残余物通过硅胶SPE(20g,用CH2Cl2、Et2O、MeOH洗脱)纯化。将合适的级分浓缩,得到1.76g的黄色固体,然后将其在水和EtOAc之间分配。分离有机层并浓缩,得到N-[2-(甲氧基)乙基]-4-硝基苯甲酰胺(1.51g,粗产物),将其用于下一步骤中。
步骤2:4-氨基-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺
将N-[2-(甲氧基)乙基]-4-硝基苯甲酰胺(1.51g,6.73mmol)的乙醇(33.7mL)溶液用HCO2·NH4(2.123g,33.7mmol)和Pd/C(0.717g,0.673mmol)处理,然后在40°C下搅拌2小时。将该反应混合物通过过滤,并将滤液浓缩,得到~1g的褐色油状物,将其通过硅胶SPE(20g,用Et2O,50:50Et2O:EtOAc;EtOAc洗脱)纯化,得到4-氨基-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺(791mg,粗产物),为黄色油状物,将其用于下一步骤中。
步骤3:4-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺
将4-氨基-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺(791mg,4.07mmol)、K3PO4(1.729g,8.15mmol)、4,6-二氯嘧啶(1213mg,8.14mmol)、Xantphos(4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽)(94mg,0.163mmol)和Pd2(dba)3(74.6mg,0.081mmol)在1,4-二烷(20.4mL)中的混合物于80°C加热回流24小时。然后将该反应混合物浓缩,得到褐-橙色油状物,然后将其在CH2Cl2/水之间分配,通过疏水性玻璃料分离。将有机层浓缩,得到~1g的橙色油状物。然后将该残余物装填到硅胶SPE(20g,用CH2Cl2,25:75Et2O:CH2Cl2,50:50CH2Cl2:Et2O,Et2O和MeOH洗脱)上,得到橙色固体的4-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺(433mg,35%)。MS(m/z)307.0(M+H)+。
制备26
1-(6-氯-4-嘧啶基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-6-磺酰胺
步骤1:[(4-氟-3-硝基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯
将4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(3.0g,12.8mmol)在THF(30mL)中的溶液用Et3N(1.3g,12.8mmol)处理,然后滴加氯甲酸苯基甲基酯(3.27g,19.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物浓缩,并将残余物在CH2Cl2和水之间分配,然后收集有机物并浓缩,得到[(4-氟-3-硝基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯(3g,64%),为黄色固体。MS(m/z)391.0(M+Na)+。
步骤2:[(4-氨基-3-硝基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯
将[(4-氟-3-硝基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯(3.0g,8.5mmol)的THF(15mL)溶液用氨/MeOH溶液(7M,5.8mL)处理,在室温下搅拌5小时。将该反应混合物浓缩,并将残余物(2.8g,黄色固体)用于下一步骤中。MS(m/z)388.1(M+Na)+。
步骤3:[(3,4-二氨基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯
将[(4-氨基-3-硝基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯(2.8g,7.7mmol)和氧化铂(174mg,0.77mmol)在乙醇(40mL)中的悬浮液在氢气球下在室温下搅拌。将混合物通过过滤,并浓缩,得到[(3,4-二氨基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯(2.7g,95%),为褐色油状物。MS(m/z)336.2(M+H)+。
步骤4:(1H-苯并咪唑-5-基磺酰基)甲基氨基甲酸苯基甲基酯
将[(3,4-二氨基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯(2.5g,7.46mmol)的甲酸(20mL)溶液于100°C加热6小时。然后将该反应用CH2Cl2萃取。将水层调节至pH为8,并用CH2Cl2萃取。然后将合并的有机物干燥(Na2SO4),浓缩并与得自100mg试验规模反应的物质合并,得到(1H-苯并咪唑-5-基磺酰基)甲基氨基甲酸苯基甲基酯(2.1g,81%),为粉色固体。MS(m/z)346.0(M+H)+
步骤5:1-(6-氯-4-嘧啶基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-6-磺酰胺
将(1H-苯并咪唑-5-基磺酰基)甲基氨基甲酸苯基甲基酯(100mg,0.290mmol)和4,6-二氯嘧啶(86mg,0.579mmol)在DMF(1367μl)中的溶液用Et3N(81μl,0.579mmol)处理,并在微波中于150°C加热90分钟。将该反应通过加入EtOAc(5mL)和水(5mL)稀释。分离有机层并浓缩,得到褐色油状物,然后将其通过硅胶SPE(5g,用CH2Cl2,50:50CH2Cl2:Et2O,Et2O,EtOAc然后用MeOH洗脱)纯化。将合适的级分浓缩,得到1-(6-氯-4-嘧啶基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-6-磺酰胺(40mg,1:1的位置异构体(regiosomers)的混合物),将其用于下一步骤中。MS(m/z)324.0(M+H)+。
制备27
4-氨基-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺
将4,6-二氯嘧啶(476mg,3.22mmol),6-溴-4-甲基-2-氨基吡啶(300mg,1.62mmol,根据WO2005061496和其中的文献中所述的方法制备)、Pd2(dba)3(28mg,0.032mmol)、Xantphos(4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽)(36mg,0.064mmol)和碳酸钾(670mg,4.89mmol)在1,4-二烷(5mL)中的混合物在微波中于130°C加热1小时。然后将该反应混合物倒入到水中,并将生成的固体过滤收集,并然后通过快速柱色谱法(硅胶,10:1至5:1石油Et2O:EtOAc)纯化,得到4-氨基-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺(160mg,33%),为白色固体。MS(m/z)300.9(M+H)+。
制备28
6-氯-N-(3,5-二氯-2-吡啶基)-4-嘧啶胺
将4,6-二氯嘧啶(823mg,5.52mmol)、3,5-二氯-2-氨基吡啶(450mg,2.76mmol)、Cs2CO3(2698mg,8.28mmol)、BINAP(68.8mg,0.110mmol)和PdOAc2(24.79mg,0.110mmol)的混合物溶于1,4-二烷(6902μl)中,并在微波中于150°C加热30分钟。然后将该反应浓缩,并然后将该残余物通过硅胶SPE(20g,用50-50CH2Cl2:己烷,CH2Cl2,75-25CH2Cl2:Et2O洗脱)纯化。将合适的级分浓缩,得到黄色固体的6-氯-N-(3,5-二氯-2-吡啶基)-4-嘧啶胺(126mg,粗产物)和第二批的6-氯-N-(3,5-二氯-2-吡啶基)-4-嘧啶胺(310mg,粗产物),将两批产物用于下一步骤中。
下列类似物由所述的氨基吡啶和4,6-二氯吡啶,按照类似于制备28中所述的方法制备:
制备29
3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺
将3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺(5.0g,14.5mmol)和四水合过硼酸钠(7.76g,43.5mmol)在AcOH(60mL)中的混合物在50°C下搅拌。将混合物过滤,并将滤液浓缩。然后将残余物通过快速色谱法纯化,得到3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(2.1g,38%),为白色固体。MS(m/z)376.9(M+H)+。
下列实施例由所述的硫化物使用类似于制备29中所述的方法制备:
实施例1
N-甲基-3-({6-[(3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺三氟乙酸盐
将6-氯-N-(3-甲基苯基)-4-嘧啶胺(0.264g,1.202mmol)、3-氨基-N-甲基苯磺酰胺(0.224g,1.202mmol)和HCl(0.037mL,1.202mmol)在异丙醇(3.005mL)中的混合物在微波反应器中于150°C加热5分钟。将该反应混合物于150°C再加热10分钟。加入另外的HCl(0.037mL,1.202mmol),并将该反应在微波反应器中于150°C加热10分钟。然后将该反应浓缩,并将残余物溶于CH2Cl2中(加入几滴MeOH以帮助溶解),并通过硅胶固相柱萃取(10g,用CH2Cl2,Et2O,EtOAc和丙酮)纯化。将合适的级分浓缩,得到粗产物。然后通过反相HPLC纯化,得到N-甲基-3-({6-[(3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(0.089g,15%),为淡黄色的固体。
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的具体给定的嘧啶和3-氨基-N-甲基苯磺酰胺,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的6-氯-N-(4-氯苯基)-4-嘧啶胺和给定的苯胺,使用IPA或NMP作为溶剂,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的6-氯-N-(3-氟苯基)-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的6-氯-N-[4-(1-甲基乙基)苯基]-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的6-氯-N-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的6-氯-N-(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的6-氯-N-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的4-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的6-氯-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的6-氯-N-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯基}-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的6-氯-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-嘧啶胺和给定的苯胺,以NMP作为溶剂,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的6-氯-N-(3,4-二氟苯基)-4-嘧啶胺和给定的苯胺,使用IPA或NMP作为溶剂,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的N-(6-溴-4-甲基-2-吡啶基)-6-氯-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的6-氯-N-(3,5-二氯-2-吡啶基)-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例1中所述的方法制备:
实施例49
3-{[6-(3-联苯基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸盐
将3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺(0.150g,0.447mmol)、3-联苯基胺(0.151g,0.895mmol)和浓HCl(几滴)在异丙醇(1.119mL)中的混合物在微波反应器中于150°C加热20分钟。将该反应混合物浓缩,并将残余物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层通过疏水性玻璃料收集,注意到有沉淀,并过滤收集。将该物质溶于MeOH/DMSO中,并通过反相HPLC(20-65%CH3CN/H2O,含有0.1%TFA)纯化。将合适的级分浓缩,得到3-{[6-(3-联苯基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸盐(0.165g,64%),为白色固体。
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-4-(二乙基氨基)-N-甲基苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-4-(2,5-二甲基-1-吡咯烷基)-N-甲基苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(2-甲基-1-吡咯烷基)苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N,4-二甲基苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(2-甲基丙基)硫基]苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-4-(乙硫基)-N-甲基苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-4-氟-N-甲基苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的4-氯-3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-4-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-N-甲基苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)氧基]苯磺酰胺(所述的嘧啶)和给定的苯胺,按照类似于实施例49中所述的方法制备:
实施例137
3-({6-[(3-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺
向3-({6-[(3-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺(15g,50mmol)和3-溴苯胺(7.8g,43mmol)的异戊醇(10mL)溶液中加入HCl(3mL的2M溶液,6mmol)。然后将生成的混合物加热回流6小时。将混合物冷却,并用NH4OH和水终止,并搅拌30分钟,此时形成沉淀。过滤沉淀,用己烷洗涤,并干燥,得到3-({6-[(3-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺(17.5g,93%),为黄色固体。
下列化合物使用给定的嘧啶和合适的苯胺,按照类似于实施例137中所述的方法制备:
实施例139
3-[(6-{[3,4-双(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺三氟乙酸盐
将3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺(140mg,0.406mmol)和3,4-双(甲氧基)苯胺(61mg,0.406mol)在异丙醇(10mL)和几滴浓HCl中的混合物加热回流12小时。然后将混合物浓缩,并通过制备型HPLC纯化,得到3-[(6-{[3,4-双(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(38mg,46%),为白色固体。
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例139中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例139中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例139中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例139中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的5-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-氟-N-甲基苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例139中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的5-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例139中所述的方法制备:
实施例205
1-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺盐酸盐
将6-氯-N-(4-氯苯基)-4-嘧啶胺(0.250g,1.041mmol)、N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺(0.221g,1.041mmol)、几滴HCl和异丙醇(2.083mL)的混合物在微波反应器中于150°C加热30分钟。将该反应过滤,用Et2O洗涤,并收集固体,得到1-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺盐酸盐(0.360g,73%),为灰白色固体。
实施例206
3-[(6-{[3,4-双(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸盐
将3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺(0.150g,0.502mmol)和3,4-双(甲氧基)苯胺(0.096g,0.648mmol)在NMP(1.255mL)中的混合物用几滴浓HCl处理,并在微波反应器中于150°C加热20分钟。加入另外的苯胺(0.038g,0.251mmol),并将该混合物在150°C下加热10分钟。将反应物过滤,并通过反相HPLC(Waters,Sunfire 30x100mm柱,10-90%CH3CN/水,含有0.1%TFA)纯化,得到3-[(6-{[3,4-双(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸盐(0.184g,65%),为褐色固体。
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的给定的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯-磺酰胺和合适的苯胺,按照类似于实施例206中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯-磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例206中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的1-(6-氯-4-嘧啶基)-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例206中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的1-(6-氯-4-嘧啶基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-6-磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例206中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的N-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-6-氯-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例206中所述的方法制备:
实施例250
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺三氟乙酸盐
将6-氯-N-(4-氯苯基)-4-嘧啶胺盐酸盐(0.176g,0.586mmol)、3-氨基-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺(0.179g,0.733mmol)和AgOTf(0.151g,0.586mmol)在NMP(1.562mL)中的混合物在微波反应器中于180°C加热30分钟。将该反应混合物过滤,并通过质谱控制的自动制备色谱(mass directedautoprep)(Waters,Sunfire prep C18 OBD,30x150mm,30-70%CH3CN/水,含有0.1%TFA)纯化。将合适的级分浓缩,得到3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺三氟乙酸盐(0.150g,43%),为褐色固体。
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的6-氯-N-(4-氯苯基)-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例250中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯-磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例250中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的6-氯-N-(3-甲基苯基)-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例250中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的6-氯-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例250中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的N-(3-溴-5-甲基苯基)-6-氯-4-嘧啶胺和给定的苯胺,按照类似于实施例250中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的6-氯-N-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯基}-4-嘧啶胺和合适的苯胺,按照类似于实施例250中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺和给定的苯胺,按照类似于实施例250中所述的方法制备:
实施例268
N-甲基-3-{[6-(4-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺三氟乙酸盐
将3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺(0.150g,0.502mmol),4-氨基吡啶(0.059g,0.628mmol)、Pd2(dba)3(0.009g,0.010mmol)、Xantphos(4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽)(11.62mg,0.020mmol)和K3PO4(0.213g,1.004mmol)在1,4-二烷(1.255mL)中的混合物在微波反应器中于150°C加热30分钟。将该反应混合物装填到离子交换柱(SCX,5g,用MeOH洗涤,并用洗脱2M氨的MeOH溶液)上。浓缩氨水/MeOH级分,得到0.243g的黄色油状物,然后将其溶于NMP中,过滤,并通过质谱控制的自动制备色谱(Waters,Sunfire prep C18OBD,30x150mm,10-50%CH3CN/水,含有0.1%TFA)纯化。将合适的级分浓缩,得到N-甲基-3-{[6-(4-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺三氟乙酸盐(0.053g,21%),为白色固体。
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯-磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例268中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺和给定的胺,使用K3PO4或K2CO3作为碱,按照类似于实施例268中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例268中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例268中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的1-(6-氯-4-嘧啶基)-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺和给定的胺,使用K2CO3作为碱,按照类似于实施例268中所述的方法制备:
实施例291
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺三氟乙酸盐
将3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(330mg,0.832mmol)、5-(三氟甲基)-2-氨基吡啶(539mg,3.33mmol)、Pd2dba3(15.23mg,0.017mmol)、Xantphos(4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽)(19.25mg,0.033mmol)和碳酸钾(1149mg,8.32mmol)在1,4-二烷(3327μl)中的混合物在微波中于180°C加热总共90分钟。将该反应过滤,并将滤液装填到SCX(10g,用MeOH洗涤,并用2M氨的MeOH溶液洗脱)上。浓缩氨/MeOH级分,得到褐色固体,随后将其溶于DMSO/MeOH中,并通过质谱控制的自动制备色谱(Waters,Sunfire prep C18 OBD,30x150mm,20-60% CH3CN/水,含有0.1%TFA)纯化,得到N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺三氟乙酸盐(33mg,5.9%),为淡黄色固体。
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例291中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-4-氟-N-甲基苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例291中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的4-氯-3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例291中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例291中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例291中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-4-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-N-甲基苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例291中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例291中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例291中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的1-(6-氯-4-嘧啶基)-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例291中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的5-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例291中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的5-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-氟-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例291中所述的方法制备:
实施例318
5-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺三氟乙酸盐
将5-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(550mg,1.326mmol)、5-氯-2-氨基吡啶(682mg,5.30mmol)、Cs2CO3(1296mg,3.98mmol)、Pd(OAc)2(5.95mg,0.027mmol)和BINAP(16.51mg,0.027mmol)在1,4-二烷(3315μl)中的混合物在微波中于150°C加热30分钟。将该反应混合物浓缩,溶于NMP中,过滤,并通过MDAP(Waters,Sunfire30x150mm,20-60%乙腈+0.1%TFA:水+0.1%TFA)纯化,得到158mg的白色固体,通过NMR测定纯度90%。然后将该固体通过硅胶SPE(5g,用50-50 CH2Cl2:Et2O,25-75 CH2Cl2:Et2O,Et2O,EtOAc然后用MeOH洗脱)纯化。将合适的级分浓缩,得到5-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺三氟乙酸盐(51mg,5.8%),为白色固体。
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的5-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例318中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例318中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-4-(乙基磺酰基)-N-甲基苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例318中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例318中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱或HCl盐形式的3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺和给定的胺,按照类似于实施例318中所述的方法制备:
实施例325
2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酸
步骤1.2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
将3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺(0.150g,0.502mmol)、K3PO4(0.213g,1.004mmol)、Xantphos(4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽)(0.011g,0.020mmol)、Pd2(dba)3(9.20mg,0.010mmol)和2-氨基-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(0.079g,0.502mmol)的混合物在微波反应器中于170°C加热90分钟。将粗的反应混合物通过快速柱色谱法(ISCO,40g硅胶柱,0-10%MeOH/CH2Cl2)纯化,得到油状的2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(0.030mg,14%)。(m/z)421.0(M+H+)
步骤2.2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酸
将2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(0.030g,0.071mmol)在THF(6mL)和水(2mL)中的溶液在室温下用NaOH(1mL,2.0mmol)处理24小时。真空除去溶剂,并将残余物用HCl(1mL,2.0mmol)处理。过滤收集黄色沉淀,随后冷冻脱水,得到2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酸(0.019g,62%)。
下列化合物使用所示的胺,按照类似于实施例325中所述的方法制备:
实施例327
1-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺三氟乙酸盐
将N-甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺(230mg,1.094mmol)、6-氯-N-(4-氯苯基)-4-嘧啶胺(263mg,1.094mmol)在THF中的混合物在微波中于150°C加热60分钟。将该反应过滤,并将滤液浓缩。将残余物溶于NMP中,并通过质谱控制的自动制备色谱(Waters,Sunfire prep C18 OBD,30x150mm,(40-90%CH3CN+0.1%TFA/水+0.1%TFA)纯化,将合适的级分浓缩,得到1-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺三氟乙酸盐(63mg,5.7%),为褐色固体。
实施例328
3-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺三氟乙酸盐
将4-氨基-3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺(400mg,0.494mmol)和羰基二咪唑(136mg,0.840mmol)在1,4-二烷(1976μl)中的混合物在室温下搅拌5小时,然后在50°C下搅拌12小时。对反应混合物进行LCMS分析表明反应未完成。将该反应浓缩,并将残余物在CH2Cl2和2N HCl之间分配。将有机层浓缩,并将残余物溶于1,4-二烷(2mL)中,用羰基二咪唑(120mg,0.741mmol)处理,并在微波中于100°C加热总共25分钟。将该反应混合物浓缩,将残余物溶于NMP中,过滤,并通过质谱控制的自动制备色谱(Waters,Sunfire prep C18 OBD,30x150mm,(30-70%CH3CN+0.1%TFA/水+0.1%TFA)纯化,将合适的级分浓缩,得到固体的3-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺三氟乙酸盐(12.2mg,4.1%)。
实施例329
3-{[6-({3-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺
将3-({6-[(3-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺(0.500g,1.15mmol)、N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)-2-氨基吡啶(0.429,1.732)、K3PO4(1.23g,4.6mmol)和Pd(Ph3)4(0.133g,0.115mmol)在DMF(6mL)和水(0.6mL)中的混合物在微波反应器中于150°C加热40分钟。然后将该反应混合物冷却,用10%MeOH/CH2Cl2(50mL)稀释,过滤,并浓缩。然后将粗产物通过快速柱色谱法(40g硅胶柱,20:1:0.1CH2Cl2:MeOH:Et3N)纯化,得到3-{[6-({3-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺(0.350g),纯度85%。然后将该物质通过HPLC(Gilson,PRC-ODS 20x250mm柱,55-70%CH3CN/H2O,含有0.01%NH4HCO3)纯化,得到3-{[6-({3-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺,纯度>99%(0.150g,35%),为白色固体。
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的3-({6-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺和给定的硼酸,按照类似于实施例329中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的3-({6-[(3-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺和给定的硼酸,按照类似于实施例329中所述的方法制备:
下列化合物使用游离碱、TFA或HCl盐形式的3-({6-[(3-溴-4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺和给定的硼酸,按照类似于实施例329中所述的方法制备:
实施例349
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸
将4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸甲酯(0.070g,0.169mmol)在MeOH(0.212mL)和THF(0.212mL)中的悬浮液用2M NaOH(0.339mL,0.677mmol)处理。在大约15分钟后,观察到透明的溶液。1小时后,加入另外的2M NaOH(0.339mL,0.677mmol),并将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应酸化至pH为4,真空除去溶剂,并将残余物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层通过疏水性玻璃料收集。在交界面出现固体,将其过滤收集,并然后溶于MeOH中,并与CH2Cl2萃取液合并。然后浓缩,得到4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸(0.044g,62%),为灰白色固体。
下列羧酸使用给定的酯起始物,按照类似于实施例349中所述的方法制备:
实施例351
N,N-二甲基-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺
向4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸(0.200g,0.50mmol)、二甲胺(0.027g,0.60mmol)和i-Pr2NEt(0.223g,1.72mmol)的THF(15mL)溶液中加入EDC(0.191g,1.0mmol)和HOBT(0.135g,1.0mmol)。将生成的混合物加热回流1小时。除去溶剂,并将残余物用水稀释并过滤,得到N,N-二甲基-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺(0.140,65%),为白色固体。
下列化合物使用[(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)氧基]乙酸和给定的胺制备:
下列化合物使用4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸和给定的胺,按照类似于实施例351中所述的方法制备:
下列化合物使用4-[(6-{[5-[(甲基氨基)磺酰基]-2-(甲硫基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯甲酸和合适的胺,按照类似于实施例351中所述的方法制备:
实施例370
N-[(4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)羰基]甘氨酸
步骤1.N-[(4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)羰基]甘氨酸乙酯
向4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸(0.200g,0.50mmol)、甘氨酸乙酯(0.099g,0.75mmol)和i-Pr2NEt(0.260g,2.00mmol)的THF(50mL)溶液中加入EDC(0.196g,1.0mmol)和HOBT(0.135g,1.0mmol)。将生成的混合物加热回流0.5小时。除去溶剂,将残余物用水稀释和过滤,得到N-[(4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)羰基]甘氨酸乙酯(0.200g,83%),为白色固体。
步骤2.N-[(4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)羰基]甘氨酸
将N-[(4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)羰基]甘氨酸乙酯(0.200g,0.414mmol)和LiOH(6mL的1M的水溶液,6.0mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在室温下搅拌。当该酯消耗完后,真空除去MeOH,并将残余物酸化至pH 5。然后通过过滤除去形成的白色固体,得到N-[(4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)羰基]甘氨酸(0.040g,21%)。
实施例371
N-甲基-3-[(6-{[3-(6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺
向N-甲基-3-{[6-({3-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺(0.200g,0.44mmol)的甲苯(4mL)溶液中加入HCl(2mL的35%溶液)。然后将该反应混合物在密封管中于145°C加热2小时。然后将粗产物通过制备型HPLC(250x19mm柱,35-60%H2O/CH3CN,含有0.01%NH4HCO3)纯化,得到N-甲基-3-[(6-{[3-(6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺(0.128g,65%),为黄色固体。
实施例372
3-({6-[(3-羟基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸盐
在室温下,将N-甲基-3-[(6-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺(0.040g,0.104mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液用BBr3(0.059mL,0.623mmol)处理24小时。将该反应混合物缓慢地用饱和的NH4Cl溶液(1mL)终止,并然后在100mLEtOAc和20mL饱和氯化钠水溶液之间分配。将有机层分离,经MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。然后将粗产物通过反相HPLC(Sunfire C-18prep柱,30x50mm柱,10-50%CH3CN/水,含有0.1%TFA,经14分钟)纯化。然后将合并的级分浓缩并冻干,得到3-({6-[(3-羟基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸盐(0.019g,36%),为白色固体。
实施例373
N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺
将N-甲基-4-(甲硫基)-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺(100mg,0.213mmol)、NMO(74.9mg,0.639mmol)、TPAP(3.74mg,10.65μmol)和粉末分子筛(0.213mmol)在CH3CN(0.532mL)中的混合物在40°C下搅拌3小时。加入另一批的TPAP(3.74mg,10.65μmol),并将该反应在40°C下再搅拌20小时,随后冷却至室温,装填到硅胶固相萃取柱(2g,用CH2Cl2、Et2O、EtOAc、丙酮洗涤)上。将合适的级分浓缩,得到粗产物,将其进一步通过离子交换柱(SCX,2g,用MeOH洗涤,并用10%的在CH2Cl2中的2M氨的MeOH溶液洗脱)纯化。将合适的级分浓缩,得到固体,将其用CH2Cl2研磨,得到N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺(5mg,3%),为白色固体。
实施例374
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺三氟乙酸盐
将3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺(100mg,0.229mmol)和四水合过硼酸钠(141mg,0.918mmol)在AcOH(0.184mL)中的混合物于50°C加热过夜。然后将该反应通过加入水来稀释,并用CH2Cl2萃取。通过疏水性玻璃料收集有机物并浓缩,得到96mg的橙色固体。然后将该固体通过质谱控制的自动制备色谱(Waters,Sunfire prep C18 OBD,30x150mm,(30-70%CH3CN+0.1%TFA/水+0.1%TFA))纯化。将合适的级分浓缩,得到3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(52mg,32%),为粉红色固体。
下列实施例使用给定的硫化物,按照类似于实施例374中所述的方法制备:
实施例377&378
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺(对映异构物1)
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺(对映异构物2)
将3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺的外消旋的混合物(475mg)进行手性色谱法(ChiralpakAD-H,60% IPA,40%己烷)处理,得到3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺(未指定的对映异构物1,20.2mg)和3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺(未指定的对映异构物2,20.8mg)
实施例379&380
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺(对映异构物1)
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺(对映异构物2)
将3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺(373mg)的外消旋的混合物进行手性色谱法(ChiralpakAD-H,60%IPA,40%己烷,含有0.1%DEA作为改性剂)处理,得到3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺(未指定的对映异构物1,80mg)和3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺(未指定的对映异构物2,39mg,85%ee)。
实施例1-380的波谱数据:
a LCMS方法:Agilent 1100系列LC/MSD SL或VL,使用正电子喷雾[ES+ve得到M+H+],其安装有Sunfire C18 5.0μm柱(3.0mmx50mm内径),用0.05%TFA的水溶液(溶剂A)和0.05%TFA的CH3CN溶液(溶剂B)洗脱,使用以下洗脱梯度:10%-100%(溶剂B)经2.5分钟,在100%保持1.7分钟,流速为1.0ml/分钟。
b LCMS方法:Agilent 1100系列LC/MSD SL或VL,使用正电子喷雾[ES+ve得到M+H+],其安装有Sunfire C18 5.0μm柱(3.0mmx50mm内径),用0.05%TFA的水溶液(溶剂A)和0.05%TFA的CH3CN溶液(溶剂B)洗脱,使用以下洗脱梯度:10%-100%(溶剂B)经10.0分钟,在100%保持1.7分钟,流速为1.0ml/分钟。
c LCMS方法:Agilent 1200系列LC/MSD SL或VL,使用正电子喷雾[ES+ve得到M+H+],其安装有XBridge C18 3.5μm柱(50x4.6mm内径),用10mM NH4HCO3的水溶液(溶剂A)和CH3CN(溶剂B)洗脱,使用以下洗脱梯度:5–95%(溶剂B)经1.2分钟,在95%保持1.5分钟,流速为2.0ml/分钟。
d LCMS方法:Agilent 1200系列LC/MSD VL,使用正电子喷雾[ES+ve得到M+H+],其安装有shim-pack XR-ODS 2.2μm柱(3.0mmx30mm,3.0mm内径),用0.0375%TFA的水溶液(溶剂A)和0.01875%TFA的乙腈溶液(溶剂B)洗脱,使用以下洗脱梯度:10-80%(溶剂B)经0.9分钟,在80%保持0.6分钟,流速为1.2mL/分钟。
药物组合物
实施例A
使用常规方法制备片剂并配方(formulate)如下:
实施例B
使用常规方法制备胶囊并配方如下:
生物学测试
材料:His-MBP-TEV-全长人TNNI3K(hTNNI3K)在Baculokinase***中表达并用淀粉酶亲和柱纯化,然后用Superdex200纯化。使用荧光配体5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸。该荧光配体的制备公开在2009年8月28日提交的美国临时专利申请61/237,815号中,在此将其公开内容引入作为参考。其它缓冲剂成分,包括MgCl2(目录号M1028),Bis-Tris(目录号B7535),DTT(目录号D9779)和Chaps(目录号C3023)购自Sigma-Aldrich。
生物测试方法I:
使用荧光偏振分析测定化合物抑制hTNNI3K ATP结合的剂量响应。5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸与hTNNI3K ATP结合口袋的结合导致荧光偏振的增加,而且5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸被竞争性化合物置换导致荧光偏振减少。
溶液1:通过混合5μL的1M DTT和80μL的10%(w/v)Chaps以及5μL的10μM 5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸储备溶液至9910μL缓冲液(20mM Tris、15mM MgCl2,pH 7.5)中制备10mL的5nM5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸溶液(溶液1)。(储备溶液:10μM的5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸在100%DMSO中的溶液)
溶液2:通过混合53.8μL的2.6μM hTNNI3K与6946.2μL等量的溶液1(上述5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸溶液)配制7mL的hTNNI3K和5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸的混合物形成。
将50nL抑制剂的DMSO溶液(或DMSO对照)放入384-孔低容量Greiner黑色板中,然后加入5μL溶液1至该板的第18列和5μL溶液2至板的1-17列和19-24列。然后将板以500rpm旋转30秒并在室温培养60分钟。之后,在Analyst(ex/em:485/530nm,Dichroic:505)上测量荧光偏振。对于剂量响应实验,通过ABASE/XC50和pXC50=(log((b-y)/(y-a)))/d-log(x)拟合标准化的数据,其中x为化合物浓度且y为在指定的化合物浓度的%活性,a为最低%活性,b为最高%活性,且d为Hill斜率。
将pXC50平均以确定平均值,最少两次实验。如使用上述方法所测定的,实施例1-380的化合物显示了大于或等于约6.0的pXC50。例如,实施例55和实施例284的化合物在上述方法中各自抑制hTNNI3K的平均pXC50为大约7.0。
Claims (14)
1.根据式I的化合物或其盐:
其中:
R1为(C1-C4)烷基;
R2为氢或卤素;
R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、氨基、(C1-C4)烷基氨基或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基;
R4为氢、卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基、羟基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C8)烷基-、卤代(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、(C1-C8)烷基硫基-、卤代(C1-C8)烷基硫基-、-SO2(C1-C4)烷基、氨基、-NHR7或-NR7R8;
R5为氢;
或R4和R5连同它们所连接的原子一起形成5-元或6-元环,其任选地包含一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子,所述环可未被取代或者被一至三个独立地选自下列的取代基所取代:(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、氧代、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基硫基-;
R6为(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基,其中任何芳基或杂芳基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-、R7O(C1-C2)烷基-、氰基(C1-C2)烷基-、芳基、杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基-,其中任何所述的芳基或杂芳基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-;
R7为(C1-C4)烷基、芳基、杂环烷基或杂环烷基(C1-C2)烷基,其中所述(C1-C4)烷基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基或-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基);并且其中任何杂环烷基任选被(C1-C4)烷基所取代;和
R8为(C1-C4)烷基;
或R7和R8连同它们所连接的氮一起代表5-7元杂环,其任选地包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子,其中所述环任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其盐,其中R1为甲基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其盐,其中R2和R3各自为氢。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其盐,其中R4为氢、卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基、羟基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C8)烷基-、卤代(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、(C1-C8)烷基硫基-、卤代(C1-C8)烷基硫基-、-SO2(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、卤代(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、((C1-C4)烷基)(卤代(C1-C4)烷基)氨基、(卤代(C1-C4)烷基)(卤代(C1-C4)烷基)氨基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基,其中所述吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其盐,其中R4和R5一起代表–CH2CH2–。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其盐,其中R6为(C1-C6)烷基、苯基、二氢茚基、四氢萘基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、色烯基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并唑基、苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基或二氢苯并二氧杂环己二烯基,其中所述苯基、二氢茚基、四氢萘基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、色烯基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并唑基、苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基或二氢苯并二氧杂环己二烯基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、氰基(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、***基(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-、R7O(C1-C2)烷基-、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基或吡啶基,其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基或吡啶基任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-。
7.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其盐,其中R6为任选独立地被下列基团取代一至三次的苯基:卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、氰基(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、***基(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-、R7O(C1-C2)烷基-、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基或吡啶基,其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基或吡啶基任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-。
8.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其盐,其中R6为任选独立地被下列基团取代一或两次的吡啶基:卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、-CONR7R8、HO2C(C1-C2)烷基-、R7O2C(C1-C2)烷基-、-SR7、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NHR7、-SO2NR7R8、硝基、氨基、-NHR7、-NR7R8、氨基(C1-C2)烷基-、R7HN(C1-C2)烷基-、R7R8N(C1-C2)烷基-、-NHCO(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、氧代、羟基、-OR7、羟基(C1-C2)烷基-或R7O(C1-C2)烷基-。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其盐,其中R7为(C1-C4)烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基(C1-C2)烷基、哌啶基(C1-C2)烷基、吗啉基(C1-C2)烷基、硫吗啉基(C1-C2)烷基或哌嗪基(C1-C2)烷基,其中所述(C1-C4)烷基任选独立地被下列基团取代一至三次:卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基或-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基);并且其中任何吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基或哌嗪基任选被(C1-C4)烷基取代。
10.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其盐,其中R7和R8连同它们所连接的氮一起代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或六氢-1H-1,4-二氮杂基,每个任选独立地被下列基团取代一次或两次:卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。
11.化合物或其盐,其为:
N-甲基-3-({6-[(3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
3-({6-[(3-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(甲基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-{[6-(乙基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
3,3'-(4,6-嘧啶二基二亚氨基)双(N-甲基苯磺酰胺);
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-5-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-氯-5-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(丙氧基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(乙氧基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2-甲基丙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-[(1,2-二甲基丙基)氧基]-N-甲基苯磺酰胺;
4-氯-3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(环己基氧基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-[(1-乙基丙基)氧基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氧基]-苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(环戊基氧基)-N-甲基苯磺酰胺;
5-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2-氟-4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯磺酰胺;
1-[6-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸甲基酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
5-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2-氟-N-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯磺酰胺;
4-氨基-3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
5-[6-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-二甲基氨基-2-氟-N-甲基-苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(3,3-二氟-1-哌啶基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-{[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]氧基}苯磺酰胺;
4-(二甲基氨基)-3-({6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺;
1-{6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺;
3-({6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲氧基)-3-({6-[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲氧基)-3-[(6-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-[(6-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-4-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯磺酰胺;
4-[(6-{[5-[(甲基氨基)磺酰基]-2-(甲硫基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺;
N-甲基-4-(甲氧基)-3-[(6-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-{[6-({4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-氟-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
1-{6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺;
3-[6-(6-溴-4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺;
3-({6-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-{[6-(3-联苯基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(4-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
3-({6-[(3-乙酰基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)乙酰胺;
N-甲基-3-{[6-(苯基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(2-甲基-1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
3-({6-[(2-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-{[6-({3-[(乙基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-苯基苯甲酰胺;
3-{[6-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-(氨基磺酰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-(1-甲基乙基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-(4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)乙酰胺;
N-(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)丙酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-苯基苯甲酰胺;
3-({6-[(1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-6-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(3-硝基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
3-[6-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(4-吗啉基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-(二甲基氨基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸甲酯;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸1-甲基乙基酯;
3-({6-[(4-氯-3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-{[6-(1H-吲哚-6-基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
[(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)氧基]乙酸1-甲基乙基酯;
3-[6-(苯并噻唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-{[6-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲硫基)-3-({6-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢-7-喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
4-[(6-{[5-[(甲基氨基)磺酰基]-2-(甲硫基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯甲酸;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(二乙基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(2,5-二甲基-1-吡咯烷基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(2-甲基-1-吡咯烷基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N,4-二甲基苯磺酰胺;
3-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(异丁基硫基)-N-甲基苯磺酰胺;
4-(异丁基硫基)-N-甲基-3-(6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺;
4-(异丁基硫基)-3-(6-(4-异丙基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-{[6-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-{[6-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(乙硫基)-N-甲基苯磺酰胺;
4-(乙硫基)-N-甲基-3-(6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺;
4-(乙硫基)-3-(6-(4-异丙基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基硫基)苯磺酰胺;
N-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基硫基)-3-(6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺;
3-(6-(4-异丙基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基硫基)苯磺酰胺;
4-氟-N-甲基-3-{[6-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-{[6-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-氟-N-甲基苯磺酰胺;
4-氯-N-甲基-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-(6-(1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-(6-(4-(氰基甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
4-(叔丁基磺酰基)-3-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3-溴-4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-[6-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(3,4,5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(苯并噻唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(3,4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(3-乙炔基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-{6-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺;
3-(6-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(喹啉-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(3-氯-4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(4-[1,2,4]***-4-基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲哚-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲硫基)-3-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-(6-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
3-(6-(1-乙酰基吲哚啉-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(4-氰基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(5-氧代-5,6,7,8-四氢-萘-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
N-甲基-4-甲硫基-3-[6-(3,4,5-三氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(茚满-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-甲硫基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-(6-(2-甲基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
3-[6-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(3,4,5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(3-乙炔基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-[6-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-[6-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-[6-(3,4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-{6-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(5-氧代-5,6,7,8-四氢-萘-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(4-氰基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
3-[6-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
N-甲基-3-[6-(3,4,5-三氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(茚满-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
3-[6-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯磺酰胺;
3-(6-(3-溴-5-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-(6-(1H-吲哚-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-(6-(3-乙炔基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-[6-(茚满-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲磺酰基-N-甲基-苯磺酰胺;
3-[6-(苯并噻唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲磺酰基-N-甲基-苯磺酰胺;
4-甲磺酰基-N-甲基-3-[6-(5-氧代-5,6,7,8-四氢-萘-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
N-甲基-3-(6-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(6-{[4-(1H-1,2,4-***-1-基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲磺酰基-N-甲基-苯磺酰胺;
4-甲磺酰基-N-甲基-3-[6-(2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
5-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺;
5-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2-氟-N-甲基-4-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)苯磺酰胺;
1-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺;
3-[(6-{[3,4-双(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-(乙氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(1-吡咯烷基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3,5-二氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢-7-喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
3-({6-[(3-溴-5-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(3,5-二甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(4-{[2-(4-吗啉基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-{[6-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-环丙基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-[(6-{[4-氯-3-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(2-噻吩基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1-甲基丙基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(6-喹啉基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4-[(三氟甲基)硫基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-({6-[(4-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(甲硫基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-({6-[(3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-1-(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺;
1-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-6-磺酰胺;
3-({6-[(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-[乙基(甲基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-羟基-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-氟-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-吡咯烷基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(3,3-二氟-1-吡咯烷基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(3-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲氧基)-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲硫基)-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺;
1-{6-[(3-溴-5-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(4-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(3-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(5-甲基-3-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(2-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-5-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3-吡啶磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(1,3-噻唑-2-基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-{[6-(3-异喹啉基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(2-喹啉基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(1,3-唑-2-基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
(2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)乙酸甲酯;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(4-甲基-1,3-唑-2-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲氧基)-3-{[6-(2-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(2-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺;
1-{6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(4-吡啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3-氟-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-(4-嘧啶基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-[(6-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-4-甲基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4,5-二氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-6-甲基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-(6-(5-异丙基吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-氟-N-甲基苯磺酰胺;
4-氟-N-甲基-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
4-氯-3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-{[6-(6-喹啉基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
4-(叔丁基磺酰基)-N-甲基-3-(6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺;
4-(叔丁基磺酰基)-3-(6-(5-氯吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-4-(丙烷-2-磺酰基)-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺;
3-[6-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺;
1-[6-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸甲基酰胺;
5-(6-(5-氯吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2-氟-N-甲基-4-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)苯磺酰胺;
5-[6-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-氟-4-甲磺酰基-N-甲基-苯磺酰胺;
5-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-5-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-4-(乙基磺酰基)-N-甲基苯磺酰胺;
4-(乙基磺酰基)-N-甲基-3-[(6-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酸;
(2-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)乙酸;
1-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺;
3-{6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺;
3-{[6-({3-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-({6-[(5-甲基-3-联苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[3-甲基-5-(3-吡啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-[(6-{[3'-(二甲基氨基)-3-联苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4'-(4-吗啉基)-3-联苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({3-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-苯磺酰胺;
3'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-联苯甲酰胺;
N-甲基-3-{[6-({3-[5-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-苯磺酰胺;
3'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3-联苯甲酰胺;
N-甲基-3-{[6-({3'-[(甲基磺酰基)氨基]-3-联苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
3-[(6-{[4'-(二甲基氨基)-3-联苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-{[6-({3-[4-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-苯磺酰胺;
N-(3'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-联苯基)乙酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4'-[(甲基磺酰基)氨基]-3-联苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-苯磺酰胺;
N-(3'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3-联苯基)乙酰胺;
N-甲基-3'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-4-联苯磺酰胺;
N-甲基-3'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3-联苯磺酰胺;
3-[(6-{[4-氯-3-(3-吡啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
2'-氯-5'-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-3-联苯甲酰胺;
3-[(6-{[6-氯-3'-(4-吗啉基)-3-联苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酸;
[(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)氧基]乙酸;
N,N-二甲基-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
N,N-二甲基-2-[(3-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)氧基]乙酰胺;
N-(2-羟基乙基)-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
N-甲基-3-{[6-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯磺酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1-哌嗪基羰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-({4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}羰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺;
4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-[3-(甲氧基)丙基]苯甲酰胺;
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
N,N-二乙基-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]氨基}-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-3-[(6-{[4-(4-硫吗啉基羰基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-{[6-({4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)羰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯甲酰胺;
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-[(6-{[5-[(甲基氨基)磺酰基]-2-(甲硫基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯甲酰胺;
N-[(4-{[6-({3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯基)羰基]甘氨酸;
N-甲基-3-[(6-{[3-(6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(3-羟基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺;
N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)氨基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺;
3-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(异丁基磺酰基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-(6-(4-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(乙基磺酰基)-N-甲基苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(4-氯苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺;或
3-({6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺。
12.药物组合物,其包括权利要求1-11中任一项的化合物或其盐以及一种或多种可药用赋形剂。
13.治疗充血性心力衰竭的方法,其包括向需要的患者给药有效量的权利要求1-11中任一项的化合物或其盐。
14.治疗充血性心力衰竭的方法,其包括向需要的患者给药权利要求12的药物组合物。
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