KR19990077127A - 치환된 아자- 및 디아자시클로헵탄 및 시클로옥탄 화합물 및그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 도파민 D3수용체에 대해 높은 친화력을 가지고, 그에따라 도파민 D3리간드에 반응하는 질환을 치료하는데 사용할 수 있는 하기 화학식 (I)의 아자- 및 디아자시클로헥산 및 -시클로옥탄 화합물을 제공한다.
〈화학식 (I)〉
Ar1-A-B-Ar2
상기 식 중에서,
Ar1, A, B 및 Ar2는 본 명세서에서 언급한 의미를 갖는다.

Description

치환된 아자- 및 디아자시클로헵탄 및 시클로옥탄 화합물 및 그의 용도
본 발명은 치환된 아자- 및 디아자시클로헵탄 및 -시클로옥탄 화합물 및 그 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 유용한 치료 특성을 가지며, 특히 도파민 D3리간드에 반응하는 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 명세서에서 논의되는 유형의, 생리학적 활성을 갖는 화합물 중 몇몇은 개시된 바 있다. 예를 들면, 독일 특허 제21 39 082호 및 동 제22 58 561호에는 혈압 저하를 위한 약물로서, 염기성 치환체를 갖는 피리미딘 유도체 및 피리미돈 유도체를 기재하고 있다. 이러한 피리미딘 및 피리미돈 유도체는 하기 화학식 (A) 및 (B)를 갖는다.
〈화학식 (A)〉
상기 식 중에서,
X는 특히 황 원자이고,
A는 C1-C6-알킬렌기이고,
R1, R2, R3및 Z는 다양한 치환체이다.
〈화학식 (B)〉
상기 식 중에서,
X 및 Y는 산소 또는 황 원자이고,
A는 C2-C6-알킬렌기이고,
W는 비닐렌기이고,
R 및 Z는 다양한 치환체이다.
유럽 특허 공개 제361271호에는 하기 화학식의 피리딜 및 피리미딜 유도체가 기재되어 있다.
상기 식 중에서,
R1은 할로겐 또는 수소이고,
R2는 할로겐이고,
X는 산소, 황 또는 메틸렌이고,
R3및 R4는 같거나 다르며, 수소 또는 저급 알킬이고,
n은 2 또는 3이고,
A는 2-피리미딜기, 또는 2- 또는 3-피리딜기 (여기서, 이들 기는 치환될 수 있음)이다.
상기 화합물은 정신적인 장해의 치료에 사용할 수 있다.
유럽 특허 공개 제454498호에는 하기 화학식의 화합물을 기재되어 있다.
상기 식 중에서,
A는 특히 -(CH2)m- 또는 -B-(CH2)k- (여기서, B는 O, S, 비치환 또는 치환 아미노기, -CONH- 또는 -COO-임)이고,
R1및 R2는 특히 함께 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고,
R3및 R4는 수소 원자 또는 저급 알킬기이고,
X1, X2및 X3는 다양한 치환체이다. 이 화합물은 심장 부정맥의 치료에 사용할 수 있다.
유럽 특허 공개 제452107호 및 동 제369627호도 역시 심장 부정맥 치료에 사용할 수 있는, 구조적으로 유사한 화합물을 기재하고 있다.
또한, 벨기에 특허 공개 제628 766호에는 하기 화학식의 화합물을 기재하고 있다.
상기 식 중에서,
X는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이고,
T는 피페라진, 메틸피페라진, 호모피페라진 또는 메틸호모피페라진이고,
Z는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,
A는 O 또는 S이고,
Y는 나프틸, 할로나프틸 또는 비치환 또는 일- 내지 삼치환된 페닐기이다. 이 화합물은 주혈흡충증의 치료에 사용할 수 있다.
뉴런은 그의 정보를 특히 G-단백질이 결합된 수용체를 통해 얻는다. 이러한 수용체를 통해 자신의 효능을 발휘하는 많은 물질들이 있다. 그 중 하나가 도파민이다.
신경 전달자로서 도파민의 존재와 그의 생리학적 기능에 대한 확고한 정보가 있다. 도파민에 반응하는 세포는 정신 분열증 및 파킨슨병 (Parkinson's disease)과 연관이 있다. 이러한 질병 및 다른 질병은 도파민 수용체와 상호 작용하는 약물로 치료한다.
1990년 까지는, 도파민 수용체를 약리학적으로 2가지 아형, 주로 D1및 D2수용체로 분명히 정의해왔다.
더욱 최근에는, 제3의 아형, 일명 D3수용체가 발견되었는데, 이 수용체는 항정신병 약물의 작용 중 몇 가지를 매개하는 것같다 (예를 들면, 슈와르쯔의 문헌 [J. C. Schwartz et al., The Dopamine D3Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144] 참조).
D3수용체는 변연계에서 주로 발현한다. 따라서, 선택적 D3길항제는 D2길항제의 항정신병약 특성을 가지나 그의 신경학적인 부작용은 없다고 생각된다 (예를 들면, 소콜로프의 문헌 [P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1), 224 (1992) ; P. Sokoloff et al., Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)] 참조).
머레이의 문헌 [P. J. Murray et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No. 3, 219-222 (1995)]에는 도파민 D3수용체에 대해 높은 친화력 및 선택성을 갖는 하기 화학식의 아릴피페라진이 기재되어 있다.
상기 식 중에서,
R1및 R2는 H 또는 CH3O이고,
X는 Br, 4-아세틸페닐, 4-메틸술포닐페닐 또는 4-아미노페닐이다.
놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 본 발명에 이르러 특정 아자- 및 디아자시클로헵탄 및 -시클로옥탄 화합물이 도파민 D3수용체에 대해서는 높은 친화력을 가지나 D2수용체에 대해서는 낮은 친화력을 가짐을 밝혀내었다. 따라서, 이들은 선택적 D3리간드이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 산과의 그의 염에 관한 것이다.
Ar1-A-B-Ar2
상기 식 중에서,
Ar1은, 또는
O, N 및 S로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 이 때 Ar1은 OR1; OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 알킬; C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 시클로알킬, 할로겐, CN, CO2R1, NO2, NR1R2, SR1, CF3, CHF2; C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬, 아실, 페닐, 아미노, 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐; C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페녹시; 또는 C1-C6-알카노일 또는 벤조일로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체를 가질 수 있고;
R1은 H, 또는 OH, OC1-C6-알킬, 페놀 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 알킬이고;
R2는 R1에 대해 언급한 의미를 가지거나, COR1또는 CO2R1이고;
A는 Ar1이 C6H5CONH인 경우에는 C3-C15-알킬렌기이거나, Ar1이 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 경우에는 O, S, NR1(여기서 R1은 상기 정의한 바와 같음), 이중 결합 및 삼중 결합으로부터 선택된 1개 이상의 Z기를 포함하는 C3-C15-알킬렌기 또는 C4-C15-알킬렌기이고;
B는 1,4번 또는 1,5번 위치에 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 갖는 7- 또는 8-원 포화 고리로, 상기 고리의 1번 위치에 A기가 및 4번 또는 5번 위치에 Ar2기가 결합되며, 모노아자 고리 중의 3번 또는 4번 위치 및 1,4-디아자 고리 중의 6번 위치에 이중 결합을 추가로 가질 수 있고;
Ar2는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 트리아지닐로서, 이 때 Ar2는 OR1, 알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로겐, CN, CO2R1, NO2, SO2R1, NR1R2, SO2NR1R2, SR1(여기서, R1및 R2는 상기 언급한 의미를 가짐), 5- 또는 6-원 카르보시클릭, 방향족 또는 비방향족 고리 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 C1-C8-알킬, 페닐, 페녹시, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2또는 CF3으로 치환되거나 비치환됨)으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체를 가질 수 있고, Ar2는 또한 상기 언급한 유형의 카르보시클릭 고리에 융합될 수 있으며, Ar2가 2개의 히드록실기로 치환된 피리미디닐기일 수는 없다.
본 발명에 따른 화합물은 D2수용체에 대해서는 낮은 친화력을 갖고, D2수용체 길항제인 통상의 신경이완제 보다 적은 부작용을 가지기 때문에, 변연계에서 위치 선택적으로 장애하는 선택적 도파민 D3수용체 리간드이다. 따라서, 상기 화합물을 도파민 D3수용체 길항제 또는 아고니스트 (agonist)에 반응하는 질환의 치료, 예를 들면 중추 신경계, 특히 정신분열증, 불안, 신경증 및 정신병을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 목적에 있어서, 하기의 용어는 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
알킬 (또한 알콕시, 알킬아미노 등과 같은 기)는 1개 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 알킬기는 OH 및 OC1-C8-알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 가질 수 있다.
알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸 등이 있다.
시클로알킬에는 특히 C3-C6-시클로알킬, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다
알킬렌은 바람직하게는 4개 내지 15개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 4개 내지 10개의 탄소 원자를 갖거나, 또는 알킬렌기가 1개의 Z기를 포함하는 경우에는 3개 내지 15개, 특히 3개 내지 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄기이다.
알킬렌기는 상기 A의 정의에 지시된 1개 이상의 Z기를 포함할 수 있다. Z기는, 상기 이중 결합 또는 삼중 결합과 마찬가지로 알킬렌 쇄의 어느 위치에나 또는 (Ar1기로부터 보아서) A기의 1번 또는 2번 위치에 있을 수 있다. A가 -Z-C3-C6-알킬렌, 특히 -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- 또는 직쇄 -Z-C7-C10-알킬렌기인 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다. 이 경우에서, A는 Ar1이 비치환 또는 치환 피리미딘 또는 트리아졸 잔기인 경우, -Z-C3-C6-알킬렌이고, Ar1이 비치환 또는 치환 티아디아졸 잔기인 경우,
직쇄 -Z-C7-C10-알킬렌기인 것이 특히 바람직하다. 이 경우에는, Z도 CH2일 수 있으며, 바람직하게는 CH2, O, 및 특히 S이다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
할로알킬은 1개 이상의 탄소 원자 상에, 바람직하게는 α 또는 ω 위치 상에 위치할 수 있는 1개 이상, 특히 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자를 포함할 수 있다. CF3, CHF2, CF2Cl 또는 CH2F가 특히 바람직하다.
아실은 바람직하게는 HCO 또는 C1-C6-알킬-CO, 특히는 아세틸이다. Ar1이 치환되는 경우에는, 질소 헤테로원자 상에도 치환체가 위치할 수 있다.
Ar1이 하기 식으로 나타내어지는 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
상기 식 중에서,
R3내지 R6은 H 또는 상기 언급한 Ar1기의 치환체 중의 하나이고,
R7은 상기 R2에 대해 지시된 의미를 갖고,
X는 N 또는 CH이다. 벤즈아미드 잔기가 치환되는 경우에는, 치환체가 m 또는 p 위치에 있는 것이 바람직하다.
Ar1이 하기 식으로 나타내어지는 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
상기 식 중에서,
R3내지 R5, R7및 X는 상기에 언급한 의미를 갖는다.
특히, Ar1이 하기 식으로 나타내어지는 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
상기 식 중에서,
R3내지 R5, R7및 X는 상기 언급한 의미를 갖는다.
바람직하게는, R3내지 R6기는 H; C1-C6-알킬; OR1; NR1R2; SR1; C1-C6-알킬, 아실 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐; 및 할로겐이며, 치환기 중 R1및 R2는 상기에서 언급한 의미를 갖는다.
바람직하게는, B기는이다.
Ar2기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체를, 특히 m 및(또는) p 위치에 가질 수 있다. 이들은 C1-C6-알킬, 할로알킬, NO2, 할로겐, 특히 염소, 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 서로 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. 만일, 치환체 중의 1개가 C1-C8-알킬인 경우에는, 분지쇄기, 특히 이소프로필 또는 t-부틸이 바람직하다.
Ar2로 비치환되거나 치환된 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리디닐 또는 2-, 4(6) 또는 5-피리미디닐이 바람직하다.
Ar2기 상의 치환체 중 1개가 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리인 경우에는, 예를 들면 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 피리딘, 1,4-디히드로피리딘, 피리미딘, 트리아진, 피롤, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸 또는 티아디아졸 잔기이며, 피롤, 이미다졸, 피라졸 또는 티에닐기가 바람직하다.
Ar2기 상의 치환체 중 1개가 카르보시클릭기인 경우에는, 특히 페닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
Ar2가 카르보시클릭기에 융합되는 경우에는, 특히 나프탈렌, 디- 또는 테트라히드로나프탈렌 잔기이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) 화합물의 생리학적으로 허용가능한 산과의 산 부가 염을 포함한다. 생리학적으로 허용가능한 적당한 유기 및 무기 산에는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 주석산, 아디프산 또는 벤조산이 있다. 사용할 수 있는 다른 산들은 문헌 [Fortschritte der Arzneimittelforschung, Volume 10, pages 224 이하., Birkhaeuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966]에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 라세미체 뿐만 아니라 관련된 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 특별한 호변 이성질체형 또한 본 발명에 포함된다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 하기와 같다.
a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 방법.
Ar1-Z-A-Y1
상기 식 중에서,
Y1은 통상적인 이탈기, 예를 들면 Hal, 알칸술포닐옥시, 아릴술포닐옥시 등이고, Z는 상기 언급한 의미를 갖는다.
H-B-Ar2
또는, b) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 방법.
Ar1-A1-Z1H
상기 식 중에서,
Z1은 O, NR1또는 S이고, A1은 C1-C15-알킬렌 또는 결합이다.
Y1-A2-B-Ar2
상기 식 중에서,
Y1은 상기 언급한 의미를 갖고, A2는 C2-C15-알킬렌 (여기서, A1및 A2는 함께 3개 내지 15개의 탄소 원자를 가짐)이다.
또는, c) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 방법.
Ar1-Y1
상기 식 중에서,
Y1은 상기 언급한 의미를 갖는다.
H-Z1-A-B-Ar2
상기 식 중에서,
Z1은 상기 언급한 의미를 갖는다.
또는, d) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX) 유형의 화합물로 전환시키고, 이어서 통상의 방법에 따라 화학식 (IX)의 화합물을 디카르보닐 화합물과 반응시키는 방법.
NC-A-B-Ar2
또는, e) 하기 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜, Ar1이 벤즈아미드 잔기인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
상기 식 중에서,
Y2는 OH, OC1-C4-알킬, Cl, 또는 CO를 갖는 활성화된 에스테르기이다.
Z2-A2-B-Ar2
상기 식 중에서,
A2는 상기 언급한 의미를 가지고, Z2는 OH 또는 NH2이다.
화학식 (III)의 화합물은 화학식 (V), (VII) 및 (VIII)의 화합물 제조에 있어서의 출발 화합물이며, 하기와 같이 제조한다.
a) 하기 화학식 (XII)의 화합물을 하기 화학식 (XIII)의 화합물과 통상의 방법에 따라 반응시키는 방법.
HB1
상기 식 중에서,
B1은이다.
Y1-Ar2
상기 식 중에서,
Y1은 상기 언급한 이탈기 중의 하나이고, Ar2는 상기 언급한 의미를 갖는다.
또는, b) 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 하기 화학식 (XV)의 화합물과, 예를 들면 부흐발트의 문헌 [S. C. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107, 1456] 또는 하르트벡의 문헌 [J. K. Hartweg et al., Tetrahedron Lett 1995, 36, 3604] 및 스틸레의 문헌 [J. F. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504] 또는 페레이레의 문헌 [Pereyre M. et al., in Organic Synthesis, Butterworth 1978]에 기재된 바와 같은 공지된 방법에 따라 반응시키는 방법.
H-B2
상기 식 중에서,
B2는(여기서, n은 1 또는 2임)이다.
Y2-Ar2
상기 식 중에서,
Y2는 Br, Cl 또는 I이고, Ar2는 상기 언급한 의미를 갖는다.
또는, c) 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 화학식 M-Ar2(여기서, M은 금속, 예를 들면 Li 또는 MgY2임) 화합물과 반응시키는 방법.
상기 식 중에서,
n은 1 또는 2이다. MAr2는 문헌에 공지된 방법에 따라 화학식 (XV)의 화합물로부터 얻을 수 있다.
Ar1및 Ar2유형의 화합물 모두는 공지되어 있거나, 예를 들면 카트리쯔키의문헌 [A. R. Katritzky, CW. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Pergamon Press, 또는 " The Chemistry fo Heterocyclic Compounds", J. Wiley & Sons Inc. NY] 및 이 문헌에서 인용한 문헌에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
B 유형의 화합물은 모두 공지되어 있거나, 공지된 하기의 문헌과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
예를 들면,
1,4- 및 1,5-디아자시클로알칸:
뵈르제손의 문헌 [L. Boerjeson et al., Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621]
마자르자의 문헌 [Majahrzah et al., Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145]
1,4-디아자시클로옥트-6-엔:
쉬로쓰의 문헌 [W. Schroth et al., Z. Chem. 1969, 9, 143]
1-아자시클로옥타논:
레오나드의 문헌 [N. J. Leonard et al., J. Org. Chem. 1964, 34, 1066]
1-아자시클로-헵타논:
요꾸의 문헌 [A. Yokoo et al., Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631]
또한, 본 발명의 신규 화합물 및 출발 물질 및 중간체를 처음에 언급한 특허 공보에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
상기 기재된 반응은 일반적으로 실온 및 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 용매 중에서 수행한다. 사용할 수 있는 용매에는, 예를 들면 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 케톤 (예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤) 또는 알콜 (예를 들면, 에탄올 또는 부탄올)이 있다.
필요에 따라 산결합제가 존재한다. 적당한 산결합제에는 무기 염류, 예를 들면, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 수소화 나트륨, 또는 유기금속 화합물 (예를 들면, 부틸리튬 또는 알킬마그네슘 화합물), 또는 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 피리딘이 있다. 또한, 유기 염기는 용매로서도 작용할 수 있다.
적당한 경우, 촉매, 예를 들면 전이 금속 또는 그의 착화합물 (예를 들면, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2또는 Pd(P(oTol)3)4), 또는 상간 이동 촉매 (예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 테트라프로필암모늄 브로마이드)를 사용하여 반응을 수행한다.
통상의 방법, 예를 들면 여과, 증류에 의한 용매의 제거, 또는 반응 혼합물로부터의 추출 등으로 조생성물을 분리한다. 또한, 생성된 화합물을 통상의 방법, 예를 들면 용매로부터의 재결정, 크로마토그래피 또는 산 부가 화합물로의 전화에 의해 정제할 수 있다.
산 부가 염은 적당한 산과 유리 염기를, 경우에 따라 유기 용매, 예를 들면 저급 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올), 에테르 (예를 들면, 메틸 t-부틸 에테르), 케톤 (예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤) 또는 에스테르 (예를 들면, 에틸 아세테이트) 중에서, 용액상으로 혼합시키는 통상의 방법으로 제조한다.
상기 언급한 질환을 치료하기 위해, 본 발명에 따른 화합물을 통상의 방식으로 경구 또는 비경구 (피하, 정맥, 근육내, 복강내) 투여할 수 있다. 또한, 비인두 부분을 통한 증기 또는 스프레이로 투여할 수도 있다.
투여량은 환자의 연령, 상태 및 체중 및 투여 양식에 따라 좌우된다. 일반적으로는, 활성 성분의 일일 투여량은 경구 투여시에는 환자 1인 당 1일 10 내지 1000 ㎎이고, 비경구적 투여시에는 환자 1인 당 1일 1 내지 500 ㎎이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 통상의 고형 또는 액상 제형, 예를 들면 비코팅 또는 (필름) 코팅된 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 좌제, 용액, 또는 스프레이 형태이다. 이를 위해, 활성 물질을 통상의 제약학적 조제, 예를 들면 정제 결합제, 부형제, 보존제, 정제 붕해제, 유동성 조절제, 가소제, 습윤화제, 분산매, 유화제, 용매, 서방화제, 항산화제 및(또는) 추진 가스와 함께 가공할 수 있다 (예를 들면, 슈커의 문헌 [H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978] 참조). 상기 방식으로 얻어진 제형은 일반적으로 1 내지 99 중량%의 활성 성분을 함유한다.
하기 실시예로 본 발명을 한정함이 없이 본 발명을 설명하려 한다.
〈실시예 1〉
1-[2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일]-4-[3-[4-히드록시-피리미딘-2-일메르캅토)-프로필]-헥사히드로-(1H)-1,4-디아제핀 푸마레이트
출발 물질의 제법
a) 2-t-부틸-4-히드록시-6-트리플루오로메틸피리미딘
상기 피리미딘을, 에탄올 중에서 2,2-디메틸프로피온아미딘과 에틸 트리플루오로아세토아세테이트 및 나트륨 에톡시드를 축합시킴으로써 통상의 방법으로 합성하였다 (예를 들면, 브라운의 문헌 [Heterocyclic Compounds, Vol. 52, The Pyrimidines, page 189 이하., D. J. Brown et al. (Eds.) John Wiley and Sons, 1994] 참조).
융점 : 187 내지 188 ℃
동일한 방법으로 하기 화학식의 4-히드록시피리미딘을 수득하였다.
R 융점 [℃]
t-C4H9 169
n-C3H7 120
CF2Cl 135 - 136
b) 2-t-부틸-4-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘
단계 a)로부터의 히드록시피리미딘을 통상의 방법에 따라 옥시 염화인 또는 염화 티오닐을 이용하여 염소 화합물로 전환시켰다 (예를 들면, 문헌 [Heterocyclic Compounds, Vol, 52, The pyrimidines, page 329 이하., John Wiley and Sons, 1994] 참조). 이 화합물은 황색의 오일 형태였다.
동일한 방법으로 하기 화학식의 4-클로로피리미딘을 수득하였다.
R 융점 [℃]
t-C4H9 오일
n-C3H7 오일
CF2Cl 오일
c) 1-[2-t-부틸-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일]헥사히드로-(1H)-1,4-디아제핀
호모피페라진 18 g (0.18 mol)을 에탄올 25 ㎖에 용해시키고, 환류시키면서 에탄올 10 ㎖ 중의 단계 b)의 클로라이드 7.2 g (0.03 mol) 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 추가로 30분 동안 반응시킨 후에, 냉각된 혼합물에 물 200 ㎖를 첨가하고, 총 200 ㎖의 염화메틸렌으로 수회 추출하였다. 그 뒤, 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 추가의 정제없이 가공하여, 황색 오일로서 목적하는 화합물을 수득하였다.
상응하는 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다.
하기 화학식의 1-아릴-1,4-디아제핀
d) 1-[2-t-부틸-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일]-4-(3-클로로프로필)헥사히드로-(1H)-1,4-디아제핀
상기 c)에서 얻은 화합물 5 g (0.0165 mol)을 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중에서 트리에틸아민 2.5 g (0.025 mol) 및 1-브로모-3-클로로프로판 3.15 g (0.02 mol)과 함께 10시간 동안 환류시켰다. 그 뒤, 용매를 증류로 제거하고, 잔류물을 물로 세척하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 건조 및 농축 후에 얻은 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하였다.
수율 : 황색 오일 4.8 g (이론치의 77 %)
하기에 목록된 화합물을 동일한 방식으로 수득하였다.
하기 화학식의 1-아릴-4-할로알킬-1,4-디아제핀
최종 생성물의 제법
d)에서 얻은 생성물 5 g (0.013 mol)을 디메틸포름아미드 25 ㎖에 용해시키고, 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중의 2-티오우라실 2.03 g (0.016 mol), 수산화 리튬 0.38 g (0.016 mol) 및 요오도화 나트륨 1 g을 100 ℃에서 교반시킨 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 3시간 동안 반응시킨 후에, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 물 150 ㎖과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 물로 세척한 후에 얻은 잔류물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 크로마토그래피 (플래쉬 크로마토그래피, 실리카겔, 이동상 메탄올 2.5 내지 5 %가 함유된 염화메틸렌)시켜 정제하였다.
수율 : 연한 오일 4 g
NMR:CDCl3·δ 1.3 (s, 9H); 1.85-2.25 (m, 4H); 2.6 (m, 4H); 2.8 (m, 2H); 3.2 (t, 2H); 3,5 (m, 2H); 4.0 (m, 2H); 6.2 (d, 1H); 6.5 (s, 1H); 7.8 (d, 1H).
푸마르산의 에탄올성 용액을 첨가함으로써 푸마레이트 물질을 수득하였다.
C21H29F3N6OS·C4H4O4분자량 586.6
융점 : 188 내지 189 ℃
하기 표 1에 목록된 화합물을 다양한 할로알킬-1,4-디아제핀 (예를 들면, 1d) 및 다양한 메르캅토-치환 헤테로사이클 (예를 들면, 티오우라실, 5-아미노-2-메르캅토트리아졸 및 5-아미노-2-메르캅토티아디아졸)을 사용하여 동일한 방법으로 수득하였다.
〈실시예 24〉
1-(4-브로모벤즈아미도)-4-[4-(2,6-비스-t-부틸-4-피리미디닐)헥사히드로-(1H)-1,4-디아제핀-1-일]부탄
출발 물질의 제법
a) 헥사히드로-1-[2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐]-4-(4-프탈이미도부틸)-(1H)-1,4-디아제핀
실시예 1c)에서 제조한 디아제핀 10 g (0.033 mol)을 아세토니트릴 120 ㎖ 중에서 N-(4-브로모부틸)프탈이미드 9.8 g (0.035 mol) 및 탄산칼륨 9.1 g (0.066 mol)과 함께 8시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 가공하였다.
수율 : 16.2 g (이론치의 98 %)
시료를 에탄올로부터 재결정하였다.
융점 : 97 내지 99 ℃
하기의 화합물을 동일한 방법으로 수득하였다.
b) 헥사히드로-1H-1-[2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐]-4-(4-아미노부틸)-1,4-디아제핀
상기 a)에 기재한 생성물 15 g (0.03 mol)을 에탄올 200 ㎖ 중에서 수소화 히드라진 6 g과 2시간 동안 환류시킨 후, 침전물을 흡입하여 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 재여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 다시 증발시켰다.
오일 9.2 g (이론치의 83 %)를 수득하였다.
하기의 화합물을 동일한 방법으로 수득하였다.
최종 생성물의 제법
상기 b)에서 얻은 생성물 3 g (0.0083 mol)을 테트라히드로푸란 60 ㎖ 중의 트리에틸아민 0.9 g (0.009 mol)에 용해시키고, 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중의 4-브로모벤조일 클로라이드 2 g (0.009 mol) 용액을 실온에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후에, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 용매상을 건조, 농축시킨 뒤, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 이동상 3 % 메탄올을 함유한 염화메틸렌)시켜 정제하였다.
수율 : 4.2 g (이론치의 93 %)
융점 : 125 내지 127 ℃ (디이소프로필 에테르/이소프로판올로부터)
C28H42BrN5O (544.6)
하기 표 2에 목록된 화합물은 다양한 아미노 유도체 (24b와 유사함) 및 공지된 염화 벤조일을 이용하여 수득하였다.
〈표 2〉
〈실시예 31〉
4-[4-{4-벤질옥시-2-피리미디닐아미노}부틸]-1-[2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐]헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 옥살레이트
실시예 24b)에서 제조한 아미노 화합물 2.7 g (0.007 mol)을 수소화 나트륨 0.3 g (0.009 mol)과 함께 디메틸포름아미드 20 ㎖에 도입하였다. 1시간 동안 반응시킨 후에, 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중의 4-벤질옥시-2-메틸술포닐피리미딘 (4-벤질옥시-2-메틸메르캅토피리미딘을 산화시킴으로써 제조함) 1.6 g (0.006 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다.
이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용액을 건조, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올 4 %를 함유한 염화메틸렌)시켜 정제하였다.
순수한 수율 : 1.0 g (이론치의 30 %)
옥살레이트 : 융점 145 내지 150 ℃
C29H38F3N7O·C2H2O4(647.7)
〈실시예 32〉
1-[2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐]-4-[4-{4-히드록시-2-피리미디닐아미노}부틸]헥사히드로-(1H)-1,4-디아제핀
상기 실시예에 기재한 화합물 0.7 g (0.001 mol)을 정상 조건 하에서 탄소상의 팔라듐 촉매 (10 % Pd)를 이용하여 메탄올 중에서 수소화시켰다.
수율 : 0.6 g (이론치의 100 %)
융점 : 111 내지 115 ℃
C22H32F3N7O·C2H4O4(557.5)
〈실시예 33〉
1-[2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐]-4-[4-(4-히드록시-2-피리미디닐)부틸]헥사히드로-1H-1,4-디아제핀
a) 1-[2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐]-4-(4-시아노부틸)헥사히드로-1,4-디아제핀
실시예 1c)로부터의 디아제핀 9.1 g (0.03 mol)을 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중에 5-클로로바레로니트릴 3.5 g (0.03 mol) 및 트리에틸아민 9.1 g (0.09 mol)와 함께 용해시키고, 100 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그 뒤, 감압하에서 증류시켜 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 추가의 정제없이 가공하였다.
수율 : 갈색 오일로서 9.1 g
b) 1-[2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐]-4-(4-아미디노부틸)헥사히드로-1,4-디아제핀 히드로클로라이드
상기에 기재한 니트릴 9.1 g (0.024 mol)을 에탄올 2 ㎖ 및 염화메틸렌 50 ㎖ (모두 무수물) 중에 0 내지 - 10 ℃로 냉각시키면서 용해시키고, 건조한 염화수소 가스를 포화될 때까지 통기시켰다. 밤새 교반한 후에, 침전물을 흡입하여 여과하고, 여과액을 농축하였다.
수율 : 7.6 g (이론치의 58 %)
최종 생성물의 제법
상기에 기재한 아미딘 4.4 g (0.01 mol)을 물 50 ㎖ 및 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중의 에틸 포르밀아세테이트의 나트륨 화합물 (제법은 문헌 [J. Org. Chem. 35 (1970), 2515 이하) (2.8 g (0.02 mol))과 함께 밤새 교반하였다. 그 뒤, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 유기상을 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올 4 %를 함유한 염화메틸렌 용리액)시켜 정제하였다.
수율 : 오일 1.9 g (42 %)
NMR:(CDCl3) δ : 1.3 (s, 9H); 1.8-2.0 (m, 4H); 2.0 (m, 2H); 2.4-2.6 (m/br, 6H); 2.5 (t, 2H); 3.5 (m, 1H); 4.0 (m, 2H); 6.2 (d, 1H); 6.5 (s, 1H); 7.8 (d, 1H).
C22H31F3N6O (425.5)
옥살레이트 : C22H31F3N6O·C2H2O4(542.5)
융점 : 173 내지 177 ℃ (분해)
〈실시예 34〉
1-[2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-4-피리미디닐]-4-[3-{4-벤질옥시-2-피리미디닐옥시}프로필]헥사히드로-(1H)-1,4-디아제핀
a) 출발 물질
3-브로모-1-프로판올 8.9 g (64.5 mmol)을 순수한 THF 50 ㎖ 중에 용해시키고, 트리에틸아민 6.52 g (64.5 mmol), 촉매량의 요오도화 나트륨 및 실시예 1c)에서 제조한 아제핀 16.2 g (53.7 mmol)을 연속 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 처리동안, 침점된 염을 여과하고, 모액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 오일은 디클로로메탄에 용해시키고, 유기상을 물로 세척시키고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 이동상 CH2Cl2:MeOH = 98:2)시켜 무색 오일의 생성물을 얻었다.
수율 : 10.11 g (53 %)
b) 최종 생성물
수소화 나트륨 (80 %) 0.26 g (8.52 mmol)을 상기 기재한 생성물 2.45 g에 부분적으로 첨가하고, 보호 가스 분위기하의 실온에서 순수한 DMF 25 ㎖ 중에 용해시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 뒤, 순수한 DMF 15 ㎖ 중의 2-메탄술포닐-4-벤질옥시피리미딘 (제법은 바네트의 문헌 [W. E. Barnett, R. F. Koebel Tetrahedron Lett. 1971, 20, 2867]과 동일한 방법에 따라 제조함) 1.5 g (5.68 mmol)을 적가하였다. 7시간 후에, 혼합물을 물에 붓고, tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 이동상 CH2Cl2:MeOH = 98:2)로 정제하여 오일로서 물질을 수득하였다.
수율 : 1.6 g (2.9 mmol, 52 %)
염산염을 형성하기 위해, 오일을 에틸 아세테이트/Et2O에 용해시키고, 에테르성 염화수소산을 보호 가스 하에서 첨가하고, 생성된 염을 흡입하여 여과하였다.
융점 : 110 내지 112 ℃
C28H36ClF3N6O2(581.1)
〈실시예 35〉
1-[2-t-부틸-6-트리플루오로메틸-2-피리미디닐]-4-[3-(4-히드록시-2-피리미디닐옥시)프로필]헥사히드로-(1H)-1,4-디아제핀
에틸 아세테이트 40 ㎖ 중의 실시예 34로부터의 물질 1.4 g (2.6 mmol)을 실온에서 Pd/C (10 % Pd) 0.2 g과 혼합하고, 대기압 하의 40 내지 50 ℃에서 수소로 수소화시켰다. 반응을 완료한 후에, 촉매를 흡입하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후에, 여과액을 감압하에서 농축하였다.
수율 : 1.2 g (100 %)
염산염을 형성하기 위해, 오일을 에틸 아세테이트/Et2O에 용해시키고, 에테르성 염산을 보호 가스 하에서 첨가하고, 생성된 염을 흡입하여 여과하였다.
융점 : 78 내지 80 ℃
C21H30ClF3N6O2(491)
하기 표 3 내지 17에 언급한 화합물을 상기와 동일한 방법에 따라 수득하였다.
제형예
A) 정제
하기 조성의 정제를 통상의 방법에 따라 타정기로 압축하였다.
실시예 1의 물질 40 ㎎
옥수수 전분 120 ㎎
젤라틴 13.5 ㎎
락토오스 45 ㎎
에어로질 (상품명; 최소로 미분된 화학적으로 순수한 실리카) 2.25 ㎎
감자 전분 (6 % 페이스트로서) 6.75 ㎎
B) 코팅 정제
실시예 4의 물질 20 ㎎
코어 조성물 60 ㎎
당의 조성물 70 ㎎
코어 조성물은 옥수수 전분 9부, 락토오스 3부 및 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 60:40 공중합체 1부로 구성하였다. 당의 조성물은 수크로오스 5부, 옥수수 전분 2부, 탄산 칼슘 2부 및 활석 1부로 구성하였다. 상기 방법으로 생성된 코팅 정제는 이후 장용피를 입혔다.
생물학적인 조사- 수용체-결합 연구
1) D3결합 분석
Res. Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., (Natick, MA 01760-2418 USA 소재)에서 얻을 수 있는, 인간 D3수용체를 발현하는 클로닝된 CCL 1,3 마우스 섬유아세포를 결합 연구에 사용하였다.
세포 제조
D3발현 세포를 우태아 혈청 10 % (GIBCO No. 041-32400 N), 100 U/㎖ 페니실린 및 0.2 % 스트렙토마이신 (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA)를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양시켰다. 48시간 후에, 세포를 PBS로 세척하고, 트립신을 0.05 % 함유하는 PBS에서 5분 동안 인큐베이션시켰다. 배지를 중화시키고, 300 g에서 원심분리시켜 세포를 수집하였다. 세포를 용해하기 위해, 펠릿을 용해 완충액 (글리세롤이 10 % 함유된 5 mM의 트리스-HCl, pH 7.4)로 간단히 세척한 후, 용해 완충액 1 ㎖당 107개의 세포 농도로 4 ℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 세포를 200 g에서 10분간 원심분리시키고, 펠릿은 액체 질소 중에 저장하였다.
결합 분석
D3수용체의 결합 분석을 위해서는, 분석 혼합물 250 ㎕ 당 약 106세포의 농도에서 막을 인큐베이션 완충액 (120 mM NaCl, 5mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 μM 퀴놀린, 0.1 % 아스코르브산 및 0.1 % BSA을 함유한 50 mM의 트리스-HCl, pH 7.4)에 현탁시키고, 시험 물질 존재하 및 부재하의 30 ℃에서 0.1 nM125I-술피라이드와 함께 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 10-6M의 스피페론으로 결정하였다.
60분 후에, 스케트론 (Skatron) 세포 수집기 (Skatron, Lier, Norway) 중에 GF/B 유리 섬유 여과지 (와트만 (Whatman), England)를 통해 여과시킴으로써 유리 및 결합된 방사성 리간드를 분리하고, 여과지를 빙냉 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4)로 세척하였다. 여과지 상에 수집된 방사능을 팩커드 (Packard) 2200 CA 액체 섬광 계수기를 이용하여 정량하였다.
Ki가는 리간드 프로그램을 이용하여 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
2) D2결합 분석
세포 배양
안정하게 발현된 인간의 도파민 D2A 수용체를 갖는 HEK-293 세포를 Gllutamax I (상품명)를 함유한 RPMI 1640 및 송아지 태아 혈청 알부민 10 %를 함유한 25 mM HEPES 중에서 배양시켰다. 모든 배지는 ㎖ 당 100 단위의 페니실린 및 100 ㎍의 스트렙토마이신을 함유하였다. 세포를 5 %의 CO2함유 습윤 분위기 하에서 37 ℃로 유지하였다.
세포를 실온에서 3 내지 5분 동안 트립신 (0.05 % 트립신 용액) 처리함으로써 결합 연구 용으로 제조하였다. 그 뒤, 세포를 250 g에서 10분 동안 원심분리하고, 용해 완충액 (5 mM 트리스-HCl, 10 % 글리세롤, pH 7.4)로 4 ℃에서 30분 동안 처리하였다. 250 g에서 10분 동안 원심분리한 후에, 잔류물을 사용할 때까지 -20 ℃에 저장하였다.
수용체 결합 분석
1)125I-스피페론를 갖는 도파민 D2수용체 "낮은 친화성 상태" (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)
혼합물 (1 ㎖)은 인큐베이션 완충액 (50 mM 트리스-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2및 2 mM CaCl2, pH 7.4) 중의 1 × 105세포 및 0.1 nM125I-스피페론 (총 결합) 또는 1 μM 할로페리돌 (비특이적 결합) 또는 시험 물질의 첨가분으로 구성된다.
25 ℃에서 60분 동안 인큐베이션시킨 후에, 혼합물을 스케트론 세포 수집기 (Zinsser, Frankfurt) 중의 GF/B 유리섬유 여과지 (와트만, 영국)를 통해 여과시키고, 여과물을 빙냉 50 mM 트리스-HCl 완충액, pH 7.4로 세척하였다. 여과지 상에 수집된 방사능을 팩커드 2200 CA 액체 섬광 계수기를 이용하여 정량하였다.
상기 a)로 수행된 평가
Ki가는 리간드 프로그램을 이용한 비선형 회귀 분석 또는 쳉 (Cheng) 및 프루소프 (Prusoff)의 식을 이용한 IC50가의 전환율로 결정하였다.
이러한 분석에 있어서, 본 발명에 따른 화합물이 D3수용체에 대해 상당히 양호한 친화력 및 D3수용체에 대해 높은 선택성을 보여준다.
하기 목록된 화합물을 동일한 방법으로 수득하였다.
융점으로 특성화하지 않은 상기 목록의 화합물은 NMR 스펙트럼 (d6-DMSO)에 따라 특성화하였다.
476 1.8-2.1 (m, 4H); 2.6-2.7 (m, 4H); 2.8 (t, 2H); 3.2 (t, 2H); 3.5-3.7 (b, 2H); 3.7-3.9 (b, 2H); 4.5 (d, 2H); 5.1 (t, 1H); 5.2 (s, 1H); 6.1 (d, 1H); 6.2 (m, 2H); 7.3 (m, 5H); 7.7 (m, 2H); 7.8(d, 1H)
477 1.8-1.9 (m, 4H); 2.5-2.6 (m, 4H); 2.7 (t, 2H); 3.0 (t, 2H); 3.3 (s, 3H); 3.5-3.8 (b, 4H); 4.2 (s, 2H); 4.5 (d, 2H); 5.1 (t, 1H); 5.2 (s, 1H); 6.2 (m, 2H); 7.3-7.4 (m, 5H); 7.7 (m, 2H)
481 옥살레이트 2.1 (b, 4H); 3.2-3.4 (m, 8H); 3.6 (s, 3H); 3.7 (b, 2H); 6.6-6.8 (m, 3H); 7.2 (t, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 2H)
484 옥살레이트 2.0 (b, 2H); 2.8-3.0 (b, 4H); 3.4-3.5 (m, 4H); 3.6-3.7 (b, 2H); 3.9 (s, 2H); 5.3 (d, 2H); 6.1 (d, 1H); 6.5-6.8 (m, 3H); 7.21(t, 1H); 7.9 (d, 1H);
491 옥살레이트 2.0-2.3 (b, 4H); 3.0-3.4 (b, 8H); 3.6 (s, 3H); 3.9 (b, 2H); 4.1 (b, 2H); 7.1-7.3 (b, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.6 (m, 2H); 8.6 (s, 1H);
492 1.7-1.9 (m, 4H); 2.6 (b, 2H); 2.8 (b, 2H); 3.1 (t, 2H); 3.6-3.9(b, 4H); 6.1 (d, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 8.5 (s, 1H);
493 옥살레이트 1.9-2.1 (b, 4H); 2.7 (s, 3H); 2.8 (t, 2H); 3.0-3.3 (b, 6H); 3.3 (s, 3H); 3.4 (t, 2H); 3.7 (b, 2H); 6.3 (b, 1H); 6.4-6.5 (m, 3H); 7.0 (m, 1H);
495 푸마레이트 1.6-1.8 (b, 4H); 2.6 (m, 2H); 2.7 (t, 2H); 3.2 (s, 3H); 3.3-3.5 (m, 4H); 5.9 (s, 2H); 6.2-6.5 (m, 3H); 7.0 (m, 1H);
497 푸마레이트 1.6-1.8 (m, 2H); 1.8-2.0 (b, 2H); 2.5-2.7 (b, 4H); 2.8-2.9 (m, 4H); 3.2 (s, 3H); 3.7-3.9 (m, 4H); 5.9 (b, 2H); 6.5 (s, 2H); 7.4 (d, 1H);
498 푸마레이트 1,3 (s, 9H); 1,8-2,1 (b, 4H); 2,7-3,0 (b, 6H); 3,3 (s, 3H); 3,5-3,8 (b, 6H); 6,1 (b, 2H); 6,6 (s, 2H); 6,7 (s, 1H);
499 히드로클로라이드 1.3 (s, 9H); 1.9 (b, 2H); 2.2 (s, 2H); 2.5 (b, 2H); 2.7 (b, 2H); 3.1 (s, 2H); 3.4 (s, 3H); 3.7 (s, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 5.0 (d, 2H); 6.5 (s, 1H); 6.9 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 11.3 (b,1H);
500 푸마레이트 1.3 (s, 9H); 1.7-1.9 (b, 4H); 2.5-2.7 (b, 4H); 2.8-2.9 (b, 2H); 3.1 (t, 2H); 3.6-3.7 (b, 2H); 3.8-4.0 (b, 2H); 6.1 (d, 1H); 6.6 (s, 2H); 6.9 (d, 1H); 7.8 (d, 1H)
501 1.3 (s, 9H); 1.8-2.0 (m, 4H); 2.6 (m, 4H); 2.8 (b, 2H); 3.1 (t, 2H); 3.4 (s, 3H); 3.5 (b, 2H); 3.9-4.1 (b, 2H); 4.4 (b, 2H); 6.5 (s, 1H)
502 푸마레이트 1.3 (s, 9H); 1.8-1.9 (b, 2H); 2.5-2.6 (b, 2H); 2.7 (b, 2H); 3.1 (s, 2H); 3.6-3.7 (b, 2H); 3.7-4.0 (m, 4H); 5.1 (s, 1H); 5.2 (s, 1H); 6.1 (d, 1H); 6.6 (s, 2H); 6.9 (d, 1H); 7.8 (d, 1H)
503 푸마레이트 1.3 (s, 9H); 1.8-1.9 (b, 2H); 2.5-2.6 (b, 2H); 2.7-2.8 (b, 2H); 3.2 (s, 2H); 3.6 (s, 3H); 3.6-3.7 (b, 2H); 3.7 (s, 2H); 3.8-4.0 (b, 2H); 5.0 (s, 1H); 5.1 (s, 1H); 6.6 (s, 2H); 6.9 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 2H)
504 푸마레이트 1.3 (s, 9H); 1.8-1.9 (b, 2H); 2.5 (b, 2H); 2.6-2.7 (b, 2H); 3.1 (s, 2H); 3.3 (s, 3H); 3.4 (s, 2H); 3.5-3.7 (b, 2H); 3.8-4.0 (b, 2H); 4.9 (d, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.6 (s, 2H); 6.9 (d, 1H)
505 푸마레이트 1.3 (s, 9H); 1.7-1.9 (b, 4H); 2.5-2.7 (b, 4H); 2.8 (t, 2H); 3.1 (t, 2H); 3.4-4.0 (b, 4H); 6.1 (d, 1H); 6.5 (d, 1H); 6.6 (s, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.2 (d, 1H)
506 1.4 (s, 9H); 1.8 (m, 2H); 2.1-2.2 (b, 2H); 2.6 (m, 4H); 2.7 (t, 2H); 3.0 (t, 2H); 3.4 (s, 3H); 3.5-4.0 (b, 4H); 4.6 (b, 2H); 6.2 (d, 1H); 8.2 (d, 1H)
507 0.9 (t, 3H); 1.3 (s, 9H); 1.4 (m, 2H); 1.7 (m, 2H); 2.1 (b, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.7 (t, 2H); 2.8 (t, 2H); 3.3 (s, 2H); 3.6-3.7 (b, 2H); 3.8 (s, 2H); 3.9-4.0 (b, 2H) 5.1 (s, 1H); 5.2 (s, 1H); 6.1 (s, 1H); 6.2 (d, 1H); 7.8 (d, 1H)
508 0.9 (t, 3H); 1.3 (s, 9H); 1.4 (m, 2H); 1.7 (m, 2H); 1.9 (m, 2H); 2.6 (m, 4H); 2.7 (t, 2H); 3.1 (d, 3H); 3.2 (s, 2H); 3.3 (s, 3H); 3.6 (m, 1H); 3.7 (s, 2H); 3.6-3.8 (b, 4H); 5.0 (d, 2H); 6.0 (s, 1H)
509 디히드로클로라이드0.9 (t, 3H); 1.3 (m, 2H) 1.4 (s, 9H); 1.7 (m, 2H); 2.4-2.5 (b, 2H); 2.9 (t, 2H); 3.2-3.4 (b, 4H); 3.5 (s, 3H); 3.7-3.8 (b, 2H); 3.9 (s, 2H); 3.9-4.2 (b, 2H); 4.1 (s, 2H); 5.4 (s, 2H); 6.9 (s, 1H); 8.5 (s, 2H); 11.7 (b, 1H); 14.0 (b, 1H)
510 1.3 (s, 9H); 2.0-2.1 (b, 2H); 2.7 (t, 2H); 2.8 (t, 2H); 3.3 (s, 2H); 3.5-3.8 (b, 2H); 3.8 (s, 2H); 3.8-4.1 (b, 2H); 5.1 (s, 1H); 5.2 (s, 1H); 6.2 (m, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.2 (d, 1H)
511 1.3 (s, 18H); 1.6-1.9 (b, 4H); 2.4 (b, 2H); 2.7 (b, 2H); 2.8 (t, 2H); 3.2 (s, 3H); 3.7 (m, 4H); 5.8 (s, 1H);
512 1.3 (s, 18H); 1.7-1.8 (m, 4H); 2.5 (b, 2H); 2.7 (b, 2H); 3.0 (t, 2H); 3.7-3.8 (m, 4H); 6.0 (d, 1H); 7.8 (d, 1H);
513 1.6-2.1 (m, 17H); 2.7 (s, 2H); 3.1 (s, 2H); 3.3-3.6 (b, 6H); 3.4 (s, 3H); 3.8-3.9 (b, 2H); 4.8 (b, 2H); 6.0 (b, 2H); 6.8 (s, 1H);
514 1.6-2.0 (m, 17H); 2.5 (s, 2H); 2.6 (s, 2H); 3.0 (s, 2H); 3.5-3.9 (b, 6H); 5.0 (d, 2H); 6.0 (d, 1H); 6.8 (d, 1H); 7.8 (d, 1H);
515 1.7-2.0 (m, 19H); 2.5 (b, 2H); 2.7 (s, 2H); 3.0 (t, 2H); 3.5-3.8 (b, 4H); 6.0 (d, 1H); 6.8 (d, 1H); 7.8 (d, 1H);
517 디히드로클로라이드1.4 (s, 9H); 2.4-2.5 (b, 2H); 3.3-3.6 (b, 4H); 3.5 (s, 3H); 3.7-3.8 (b, 2H); 3.8-3.9 (b, 2H); 3.9-4.2 (b, 4H); 5.4 (s, 2H); 7.1 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.5 (s, 2H); 11.7 (b, 1H); 14.5 (b, 1H)
518 1.3 (s, 9H); 1.8-2.0 (b, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.7 (t, 2H); 3.0 (d, 3H); 3.2 (s, 2H); 3.3 (s, 3H); 3.6 (s, 2H); 3.6-3.9 (b, 5H); 5.0 (d, 2H); 6.2 (s, 1H); 6.3 (m, 2H); 7.8 (m, 2H)
519 1.4 (s, 9H); 1.9 (m, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.7 (t, 2H); 3.0 (d, 3H); 3.2 (s, 2H); 3.3 (s, 3H); 3.7 (s, 2H); 3.6-3.9 (b, 5H); 5.0 (d, 2H); 6.1 (s, 1H); 6.3 (m, 2H); 7.6 (m, 2H)
527 히드로클로라이드 1.2-1.5 (b, 10H); 1.5-1.8 (b, 4H); 3.1 (m, 4H); 3.5 (m, 4H); 3.8-4.0 (b, 4H); 6.8 (t, 1H); 6.9 (b, 3H); 7.1 (t, 1H); 10.5 (b, 1H);
526 옥살레이트 1.3 (s, 9H); 1.9-2.1 (b, 2H); 2.7-3.0 (b, 4H); 3.4 (b, 2H); 3.6 (s, 3H); 3.6 (s, 3H); 3.6-3.8 (b, 2H); 3.8 (s, 2H); 3.9-4.1 (b, 2H); 5.2 (d, 2H); 6.2 (m, 2H); 6.4 (s, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 4H)
528 옥살레이트 0.9 (t, 3H); 1.3 (s, 9H); 1.4 (m, 2H); 1.6 (m, 2H); 1.9-2.2 (b, 4H); 2.5 (m, 2H); 3.0-3.2 (b, 4H); 3.2-3.4 (b, 4H); 3.5-3.7 (b, 2H); 3.9-4.1 (b, 2H); 6.1 (d, 1H); 6.4 (s, 1H); 7.8 (d, 1H)
529 디히드로클로라이드0.9 (t, 3H); 1.3 (m, 2H); 1.4 (s, 9H); 1.7 (m, 2H); 2.2 (b, 3H); 3.0 (t, 2H); 3.2 (b, 5H); 3.5 (s, 3H); 3.5-4.2 (b, 7H); 4.5-4.7 (b, 1H); 7.0 (d, 1H); 8.6 (s, 2H); 11.7 (b, 1H); 14.2 (b, 1H)
530 옥살레이트 1.3 (s, 9H); 1.9-2.1 (b, 2H); 2.7-3.0 (b, 4H); 2.3-2.4 (b, 2H); 2.6-4.1 (b, 4H); 3.9 (s, 2H); 5.2 (s, 1H); 5.3 (s, 1H); 6.1 (d, 1H); 6.2 (m, 2H); 6.4 (s, 1H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (d, 1H)
531 1.3 (s, 9H); 1.9 (m, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.7 (t, 2H); 3.2 (s, 2H); 3.3 (s, 3H); 3.7 (s, 2H); 3.6-3.9 (b, 4H); 4.3 (s, 2H); 5.0 (d, 2H); 6.2 (s, 1H); 6.3 (m, 2H); 7.8 (m, 2H)
533 1.3 (s, 9H); 2.1 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.9 (m, 2H); 3.3 (s, 2H); 3.6-3.8 (b, 2H); 3.8 (s, 2H); 3.9-4.1 (b, 2H); 5.1 (s, 1H); 5.2 (s, 1H); 6.1 (s, 1H); 6.2 (d, 1H); 6.3 (m, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.8 (d, 1H)
532 1.3 (s, 9H); 1.9 (m, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.7 (t, 2H); 3.2 (s, 2H); 3.3 (s, 3H); 3.7 (s, 2H); 3.6-3.6 (b, 4H); 4.3 (s, 2H); 5.0 (s, 2H); 6.1 (s, 1H); 6.3 (m, 2H); 7.6 (m, 2H)
539 디히드로클로라이드2.2-2.3 (b, 2H); 3.0-3.2 (b, 2H); 3.5-4.0 (b, 8H), 4.2 (s, 2H); 5.5 (d, 2H); 6.2 (d, 1H); 6.9-7.0 (m, 3H); 7.0 (t, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.9 (d, 1H); 10.9 (b, 1H)
540 디히드로클로라이드2.4 (b, 2H); 3.2 (b, 4H); 3.4 (s, 3H); 3.5 (m, 2H); 3.7 (b, 4H); 4.0 (s, 2H); 5.3 (d, 2H); 6.8-7.1 (m, 4H); 7.2-7.4 (m, 3H)
542 1.3 (s, 9H); 1.9 (m, 2H); 1.9-2.1 (b, 2H); 2.6 (m, 4H); 2.8 (b, 2H); 3.2 (t, 2H); 3.5-3.7 (b, 2H); 3.9-4.2 (b, 2H); 6.2 (d, 1H); 6.5 (s, 1H); 6.8 (d, 1H),
543 1.3 (s, 9H); 1.9 (m, 2H); 1.9-2.0 (b, 2H); 2.6-2.7 (b, 4H); 2.8 (b, 2H); 3.1 (t, 2H); 3.2 (s, 3H); 3.5-3.6 (b, 2H); 3.9-4.1 (b, 2H); 6.5 (s, 1H); 10.8 (b, 1H)
544 1.3 (s, 9H); 1.8-2.0 (b, 4H); 2.6 (m, 4H); 2.7-2.8 (b, 2H); 3.0 (m, 5H); 3.3 (s, 3H); 3.5-3.6 (b, 2H); 3.9-4.1 (b, 3H); 6.5 (s, 1H)
545 히드로클로라이드 1.3 (s, 9H); 2.1-2.2 (b, 3H); 2.5-2.6 (b, 1H); 3.1-3.3 (b, 6H); 3.4 (s, 3H); 3.4-3.8 (b, 4H); 4.0-4.1 (b, 1H); 4.6-4.7 (b, 1H); 7.0 (s, 1H); 8.6 (s, 2H); 11.3 (b, 1H)
546 1.3 (s, 9H); 1.9 (m, 2H); 2.1 (m, 2H); 2.7 (m, 4H); 2.9 (m, H); 3.2 (t, 2H); 3.8-3.9 (b, 2H); 3.9-4.0 (b, 2H); 6.2 (d, 2H); 6.3 (m, 2H); 7.8 (m, 3H)
547 1.3 (s, 9H); 1.9 (m, 4H); 2.6 (m, 4H); 2.8 (t, 2H); 3.1 (t, 2H); 3.2 (s, 3H); 3.6-4.0 (b, 4H); 6.2 (s, 1H); 6.3 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 9.2 (s, 1H)
548 1.3 (s, 9H); 1.9 (m, 4H); 2.6 (t, 4H); 2.8 (t, 2H); 3.1 (t, 2H); 3.3 (s, 3H); 3.5-3.9 (b, 4H); 4.1 (s, 2H); 6.2 (s, 1H); 6.3 (m, 2H); 7.8 (m, 2H)
549 1.4 (s, 9H); 1.9 (m, 2H); 2.0-2.1 (b, 2H); 2.7 (m, 4H); 2.9 (m, 2H); 3.2 (t, 2H); 3.6-3.8 (b, 2H); 3.8-4.1 (b, 2H); 6.1 (s, 1H); 6.2 (d, 1H); 6.3 (m, 2H); 7.6 (m, 2H), 7.8 (d, 1H)
550 1.4 (s, 9H); 1.9 (m, 4H); 2.6 (m, 4H); 2.8 (b, 2H); 3.1 (t, 2H); 3.2 (s, 3H); 3.6-4.0 (b, 4H); 6.1 (s, 1H); 6.3 (m, 2H); 7.5 (m, 2H); 10.0 (b, 1H)
551 1.4 (s, 9H); 1.9 (m, 4H); 2.6 (m, 4H); 2.8 (b, 2H); 3.1 (t, 2H); 3.4 (s, 3H); 3.5-4.0 (b, 4H); 4.3 (s, 2H); 6.1 (s, 1H); 6.3 (m, 2H); 7.5 (m, 2H)
552 1.3 (s, 9H); 2.1 (m, 2H); 2.8 (m, 2H); 2.9 (m, 2H); 3.3 (s, 2H); 3.8 (s, 2H); 3.9 (t, 2H); 4.1 (b, 2H); 5.1 (s, 1H); 5.2 (s, 1H); 6.2 (d, 1H); 6.5 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 8.2 (d, 1H)
553 히드로클로라이드 1.3 (s, 9H); 2.2-2.3 (b, 1H); 2.5-2.7 (b, 1H); 3.1 (s, 3H); 3.0-3.2 (b, 2H); 3.5-3.7 (b, 3H); 3.8-4.1 (m, 6H); 4.4-4.5 (b, 1H); 5.4 (d, 2H); 6.8 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 11.2 (b, 1H); 11.9 (s, 1H)
554 1.3 (s, 9H); 1.9 (m, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.7 (t, 2H); 3.2 (s, 2H); 3.4 (s, 3H); 3.7 (s, 2H); 3.8 (m, 4H); 4.4 (s, 2H); 5.0 (s, 2H); 6.5 (d, 1H); 8.2 (d, 1H)
555 1.3 (s, 18H); 2.1 (m, 2H); 2.8 (t, 2H); 3.0 (t, 2H); 3.3 (s, 2H), 3.8 (s, 2H); 3.9 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 5.1 (s, 1H); 5.2 (s, 1H); 6.2 (d, 1H); 6.5 (s, 1H); 7.8 (d, 1H)
556 1.3 (s, 18H); 1.9 (m, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.7 (t, 2H); 3.2 (s, 2H); 3.4(s, 3H); 3.6 (s, 2H); 3.9 (m, 4H); 4.2 (s, 2H); 5.0 (s, 2H); 6.5 (s, 1H)
557 히드로클로라이드 1.3 (d, 6H); 2.2 (b, 1H); 2.6 (b, 1H); 3.0 (b, 4H); 3.4 (s, 3H); 3.5-3.7 (b, 4H); 3.8 (s, 2H); 4.1 (s, 2H); 5.4 (s, 2H); 6.8 (t, 1H); 6.9 (s, 1H); 8.5 (b, 2H); 11.6 (b, 1H);
559 히드로클로라이드 1.2 (d, 6H); 2.1 (b, 4H); 3.0-3.2 (b, 8H); 3.5-4.2 (b, 4H); 6.1 (d, 1H); 6.8 (t, 1H), 6.9 (b, 1H); 7.8 (d, 1H); 11.3 (b, 1H);
561 1.3 (s, 18H); 1.9 (m, 2H); 2.0 (m, 2H); 2.7 (t, 2H); 2,8 (t. 2H); 3.0 (t, 2H); 3.2 (t, 2H); 3.9 (t, 2H); 4.0 (t, 2H); 6.1 (d, 1H); 6.5 (s, 1H); 7.8 (d, 1H)
562 1.3 (s, 18H); 1.9 (m, 4H); 2.6 (m, 4H); 2.8 (t, 2H); 3.0 (t, 2H); 3.4 (s, 3H); 3.8 (t, 2H); 3.9 (t, 2H); 4.3 (s, 2H); 6.5 (s, 1H)
564 옥살레이트 1.3 (s, 9H); 2.0 (b, 2H); 2.2 (b, 2H); 3.1-3.4 (b, 8H); 3.3 (b, 2H); 3.8 (s, 3H); 4.0 (b, 2H); 6.1 (d, 2H); 6.9 (s, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 8.1 (d, 1H);
563 옥살레이트 1.3 (s, 9H); 1.9 (b, 2H); 2.2 (b, 2H); 2.9 (t, 2H); 3.1 (t, 2H); 3.3 (b, 4H); 3.4 (s, 3H); 3.7 (b, 2H); 3.8 (s, 3H); 4.0 (b, 2H); 5.3 (b, 2H); 6.8 (s, 1H); 6.9 (d, 1H); 8.0 (d, 1H);
564 옥살레이트 1.3 (s,9H); 2.0 (b,2H); 2.2 (b,2H); 3.1-3.4 (b,8H); 3.3 (b,2H); 3.8 (s,3H); 4.0 (b,2H); 6.1 (d,2H); 6.9 (s,1H); 7.0 (d,1H); 7.8 (d,1H); 8.1 (d,1H);
563 옥살레이트 1.3 (s, 9H); 1.9 (b, 2H); 2.2 (b, 2H); 2.9 (t, 2H); 3.1 (t, 2H); 3.3 (b, 4H); 3.4 (s, 3H); 3.7 (b, 2H); 3.8 (s, 3H); 4.0 (b, 2H); 5.3 (b, 2H); 6.8 (s, 1H); 6.9 (d, 1H); 8.0 (d, 1H);
566 1.4 (s, 9H); 1.9 (b, 2H); 2.5 (b, 2H); 2.8 (b, 2H); 3.2 (s,
2H); 3.3 (s, 3H); 3.6 (s, 2H); 3.6-3.8 (b, 4H); 3.8 (s, 3H); 4.8 (b, 2H); 5.0 (s, 2H); 6.5 (s, 1H); 7.0 (d, 1H); 8.0 (d, 1H);
567 옥살레이트 2.0 (b, 2H); 2.8 (b, 2H); 3.0 (b, 2H); 3.3 (s, 3H); 3.4
(s, 2H); 3.6 (b, 4H); 3.8 (b, 2H); 5.1 (s, 2H); 5.5 (b, 2H); 7.0 (m, 2H); 7.7 (t, 1H);
568 옥살레이트 2.0 (b, 2H); 2.2 (b, 2H); 3.0 (t, 2H); 3.1 (m, 2H); 3.2 (b, 4H); 3.4 (s, 3H); 3.6 (m, 2H); 3.9 (b, 2H); 6.7 (b, 2H); 7.0 (t, 2H); 7.7 (t, 1H);
569 옥살레이트 2.0-2.2 (b, 4H); 3.0-3.4 (m, 8H); 3.5 (m, 2H); 3.9 (b, 2H); 6.1 (d, 1H); 6.5 (b, 2H); 7.0 (t, 2H); 7.7 (t, 1H); 7.8 (d, 1H);
570 히드로클로라이드 1.3 (s, 9H); 2.0-2.2 (b, 3H); 2.3-2.4 (b, 1H); 3.2 (m, 6H); 3.4-4.0 (b, 5H); 4.3-4.5 (b, 1H); 6.2 (d, 1H); 6.8 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 10.8 (b, 1H)
571 히드로클로라이드 1.3 (s, 9H); 2.0-2.2 (b, 3H); 2.3-2.4 (b, 1H); 3.1 (s, 3H); 3.0-3.2 (m, 6H); 3.4-4.0 (b, 5H); 4.3-4.5 (b, 1H); 6.8 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 10.9 (b, 1H); 11.9 (s, 1H)
572 1.3 (s, 9H); 1.9-2.0 (m, 4H); 2.6 (m, 4H); 2.8 (t, 2H);
3.0 (t, 2H); 3.4 (s, 3H); 3.8 (t, 2H); 3.9 (b, 2H); 4.6 (b, 2H); 6.5 (d, 1H); 8.2 (d, 1H)

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 산과의 그의 염.
    〈화학식 (I)〉
    Ar1-A-B-Ar2
    상기 식 중에서,
    Ar1은, 또는
    O, N 및 S로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 이때 Ar1은 OR1; OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 알킬; C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 시클로알킬, 할로겐, CN, CO2R1, NO2, NR1R2, SR1, CF3, CHF2; C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬, 아실, 페닐, 아미노, 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐; C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페녹시; 또는 C1-C6-알카노일 또는 벤조일로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체를 가질 수 있고;
    R1은 H, 또는 OH, OC1-C6-알킬, 페닐 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 알킬이고;
    R2는 R1에 대해 언급한 의미를 가지거나, COR1또는 CO2R1이고;
    A는 Ar1이 C6H5CONH인 경우에는 C3-C15-알킬렌기이거나, Ar1이 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 경우에는 O, S, NR1(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같음), 이중 결합 및 삼중 결합으로부터 선택된 1개 이상의 Z기를 포함하는 C3-C15-알킬렌기 또는 C4-C15-알킬렌기이고;
    B는 1,4번 또는 1,5번 위치에 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 갖는 7- 또는 8-원 포화 고리로서, 상기 고리의 1번 위치에 A기가 및 4번 또는 5번 위치에 Ar2기가 결합되며, 3번 또는 4번 위치에 이중 결합을 추가로 가질 수 있고;
    Ar2는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 트리아지닐로서, 이 때 Ar2는 OR1, 알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로겐, CN, CO2R1, NO2, SO2R1, NR1R2, SO2NR1R2, SR1, 5- 또는 6-원 카르보시클릭, 방향족 또는 비방향족 고리 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 (여기서, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 C1-C8-알킬, 페닐, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2또는 CF3으로 치환되거나 비치환됨)으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체를 가질 수 있고, Ar2는 상기 언급한 유형의 카르보시클릭 고리에 융합될 수 있으며, Ar2가 2개의 히드록실기로 치환된 피리미디닐기일 수는 없다.
  2. 제1항에 있어서, Ar1이 하기 식으로 나타내어지는 화학식 (I)의 화합물.
    상기 식 중에서,
    R3내지 R6은 서로 독립적으로 H 또는 청구항 1에서 Ar1기에 대해 언급한 치환체이고;
    R7은 청구항 1에서 R2로 언급한 의미를 가지거나, 시클로알킬이고;
    X는 N 또는 CH이다.
  3. 제1항에 있어서, Ar1이 하기 식으로 나타내어지는 화학식 (I)의 화합물.
    상기 식 중에서,
    R3내지 R5, R7및 X는 청구항 2에서 언급한 의미를 갖는다.
  4. 제3항에 있어서, Ar1이 하기 식으로 나타내어지는 화학식 (I)의 화합물.
    상기 식 중에서,
    R3내지 R5, R7및 X는 청구항 2에서 언급한 의미를 갖는다.
  5. 제4항에 있어서,
    R3, R4및 R5가 서로 독립적으로 H, OR1, 알킬, NR1R2, 할로겐, 페녹시, CN, 또는 C1-C6-알킬, 아실 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 COOR1이고;
    R1및 R2가 서로 독립적으로 H, 알킬 또는 벤질이고;
    R7이 H, 알킬 또는 시클로알킬이고;
    X가 N 또는 CH
    인 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R3내지 R6이 H, C1-C6-알킬, OR1, NR1R2; C1-C6-알킬, 아실 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐; 및 할로겐으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    R1및 R2가 상기 언급한 의미를 갖고,
    R7이 H 또는 알킬이고,
    X가 N
    인 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Ar1이 OH, O알킬 또는 O벤질로 치환되거나 비치환된 피리미디닐인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, Ar1이 하기 식으로 나타내어지는 화합물.
    상기 식 중에서,
    R3은 NR1R2(여기서, R1및 R2는 청구항 5에서 언급한 의미를 가짐)이고,
    R7은 H 또는 알킬이다.
  9. 제6항에 있어서, Ar1이 NR1R2(여기서, R1및 R2는 청구항 5에서 언급한 의미를 가짐)으로 치환되거나 비치환된 티아디아졸인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, Ar1이 하기 식으로 나타내어지는 화합물.
    상기 식 중에서,
    R3내지 R5은 서로 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 또는 페닐이다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -Z-C3-C6-알킬렌, 특히 -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- 또는 직쇄 -Z-C7-C10-알킬렌기 (여기서, Z는 Ar1에 결합되며, CH2, O 또는 S임)인 화학식 (I)의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, B가
    인 화학식 (I)의 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, 할로겐, CN, 할로알킬, O알킬, NO2, 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐인 화학식 (I)의 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 치환체가 C1-C6-알킬, NO2및 할로알킬, 특히 CF3, CHF2및 CF2Cl로부터 서로 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  15. 1종 이상의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 임의로, 생리학적으로 허용가능한 부형제 및(또는) 보조 물질을 포함하는 제약 조성물.
  16. 1종 이상의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 도파민 D3수용체 길항제 또는 아고니스트 (agonist)에 반응하는 질환의 치료를 위한 제약 조성물 제조에서의 용도.
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