CN100367930C - 可自发分散的n-苯甲酰基-星形孢菌素组合物 - Google Patents

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Abstract

可自发分散的N-苯甲酰基-星形孢菌素组合物用于口服给药，具有较高的N-苯甲酰基-星形孢菌素生物利用度水平和降低了的生物利用度水平的变异性，还公开了它们的制备和在医药治疗中的用途。

Description

可自发分散的N-苯甲酰基-星形孢菌素组合物
本发明涉及新颖的药物组合物，其中的活性试剂是例如US 5093330所公开的N-苯甲酰基-星形孢菌素及其等价物。
US 5093330具体公开了两种基于淀粉/乳糖混合物的片剂，其中含有胶体二氧化硅、滑石和硬脂酸镁(实施例52和53)，和基于滑石和胶体二氧化硅的胶囊剂(实施例54)。我们已经发现，N-苯甲酰基-星形孢菌素在一般的给药、特别是在药物组合物方面面临非常特殊的困难，包括有关药物生物利用度和患者间与患者内剂量反应变异性的问题，例如参见US 5093330。我们已经发现它是非常亲脂性的，几乎不溶于水、模拟胃液和肠液(溶解度＜0.1mg/L)。特别是该活性物质的这种异常低的溶解度使非传统剂型的研制成为必需。
按照本发明，现已惊人地发现，可以得到稳定的N-苯甲酰基-星形孢菌素的药物组合物，它具有特别令人关注的生物利用度特征和减少了的受治疗者间与受治疗者内生物利用度参数变异性，例如参见US5093330。已经发现这些新颖的N-苯甲酰基-星形孢菌素组合物解决或基本上减少以前所面临的困难。已经显示根据本发明的组合物能够有效增强N-苯甲酰基-星形孢菌素的给药，以及减少个体患者与个体患者之间的吸收/生物利用度水平变异性。这种受治疗者间与受治疗者内生物利用度变异性的减少特别可以见于所述的具体制剂。更具体地，已经发现这些组合物可以含有增溶的N-苯甲酰基-星形孢菌素，浓度之高足以便于口服给药，而不发生活性试剂的沉淀。因此，本发明可以在更低N-苯甲酰基-星形孢菌素剂量水平下实现有效的治疗，并且可以实现更切合每名个体实际的每日剂量需求标准化和优化。所以，可以减少不良副作用的发生，降低治疗的总成本。
本发明在一方面提供包含N-苯甲酰基-星形孢菌素的口服药物组合物，具有高水平的生物利用度，例如通过测量随时间变化的血浆浓度加以测定，它是由曲线下的面积(AUC)所定义的，以质量-时间/体积单位表示。
本发明在另一方面提供包含N-苯甲酰基-星形孢菌素的口服药物组合物，减少了生物利用度的变异性。在优选的实施方案中，通过提供可自发分散的药物组合物形式的N-苯甲酰基-星形孢菌素减少生物利用度的变异性。
本发明在另一方面提供可自发分散的药物组合物，用于肠内、例如口服给药，包含N-苯甲酰基-星形孢菌素，例如它的胶束前体形式。
本文所用的术语可自发分散的药物组合物被定义为这样的***：当用水性介质稀释时能够产生胶态结构，例如胶体或类似结构，例如小滴、颗粒、胶束(例如溶胀的胶束)、微乳和/或集合物，例如达1000nm，例如一般大于5nm。这样的***可以被定义为组成如下：微细粉碎的一种组分或相(被分散的组分或相)分布遍及第二种组分或相(分散介质或连续组分或相)中，例如从分子分散的溶液到粗乳剂的各种***，分子分散的溶液中被分散的组分或相的平均大小例如可以小于200nm，例如大于5nm，粗乳剂中被分散的组分或相的平均大小例如可以高达1000nm，例如大于200nm。水性介质例如可以是水，例如按1∶10稀释，或者是胃液，例如口服用药后的模拟条件。当可分散的药物组合物组分与水性介质接触时，例如用手简单摇动较短时间，例如10秒钟，自发或基本上自发地形成胶态结构，例如胶体或类似结构，例如小滴、颗粒和/或胶束。这种可自发分散的药物组合物是热力学稳定的，例如持续至少15分钟或4小时至24小时。通常，它们含有被分散的例如胶态结构，例如胶体或类似结构，其大小小于约200nm(用标准的光散射技术，例如利用Malvern Zetasizer 3000测量)，优选它们包含平均直径小于约150nm的小滴或粒子，通常小于100nm，一般大于5nm。胶束组合物或这种可自发分散的组合物的胶束部分可以是单相的，并且在用光学显微镜观察时，基本上是非不透明的，也就是透明的或乳白色的。
或者，所述可自发分散的药物组合物可以同时形成包括含水胶束和微粒的混合物。该微粒的粒径可以是150nm至约1000nm，一般在200至800nm的范围内。已经发现，所产生的微粒数量可能依赖于温度，不过仍然可以得到适当的生物利用度特征。
尽管已经对本发明关于可自发分散的药物组合物作了确切地描述，不过本领域技术人员将领会到，还可以制备其他***。
本发明在另一方面提供可自发分散的口服药物组合物，包含
1)N-苯甲酰基-星形孢菌素，
2)亲水性组分，和
3)表面活性剂。
本发明再一方面提供提高N-苯甲酰基-星形孢菌素生物利用度的方法，是将N-苯甲酰基-星形孢菌素与包含亲水性组分和表面活性剂的载体混合。
本发明又一方面提供提高N-苯甲酰基-星形孢菌素生物利用度的药物组合物，包含
1)N-苯甲酰基-星形孢菌素，
2)亲水性组分，和
3)表面活性剂。
可自发分散的药物组合物(以下用本发明的药物组合物术语表示)优选是胶态结构的形式，例如胶体或类似结构，例如胶束前体。N-苯甲酰基-星形孢菌素以下也称为活性试剂，可自发分散的药物组合物的所有其他组分以下可以称为所述可自发分散的药物组合物的载体。可自发分散的药物组合物的组分可以参见Fiedler，H.P.″Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und  angrenzendeGebiete″，Editio Cantor，D-7960 Aulendorf，第4修订版和增补版(1996)，其内容结合在此作为参考。
按照本发明，N-苯甲酰基-星形孢菌素的含量可以占到组合物重量的20％。优选地，活性试剂的含量占组合物重量的1至15％，例如约5至10％，更优选为5％。
亲水性组分优选地一经与水混合即用于使活性试剂与水快速混合，可以用常规实验方法加以确定，例如各种色谱方法，例如气相色谱法(GC)。亲水性组分可以包含主要组分或唯一组分，例如一种醇，例如乙醇，或者可以包含辅助组分，可以选自偏醚或低级醇。优选的低级醇组分包括乙醇、1，2-丙二醇或聚乙二醇，例如分子量为100至600道尔顿的聚乙二醇，例如聚乙二醇400。乙醇在本发明中的含量可以占亲水性组分重量的60％；优选为20至约55重量％，更优选为约25至约40重量％。尤其优选的偏醚是已知的和商业上可得到的那些，例如葡糠醇(glycofurol)(也称为四氢糠醇聚乙二醇醚)。如果存在这些辅助组分的话，那么它们例如部分代替亲水性组分的其他组分，以便在实质上不损害亲水性组分作为N-苯甲酰基-星形孢菌素载体一部分的功效。亲水性组分可以进一步包含柠檬酸三乙酯、Transcutol、N-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇或碳酸亚丙酯。
亲水性组分在本发明的可自发分散的药物组合物中的总量可以占载体重量的5至50％，例如10至50％；优选为10至40重量％，更优选为约15至35重量％。
本发明的药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的表面活性剂。可用于本发明的表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性或非离子型的表面活性剂表面活性剂或其混合物，其亲水-亲油平衡(HLB)值一般为约3至20。通常，非离子型表面活性剂是优选的，特别是那些HLB值大于10、例如14至20的非离子型表面活性剂。或者，本发明的药物组合物可以涵盖这样的***，其中包含表面活性剂的混合物，例如第一表面活性剂与一种或多种辅助表面活性剂的混合物，后者选自任意下列类型的表面活性剂。尤其优选的是具有高HLB值的表面活性剂与具有低HLB值的辅助表面活性剂的特定组合，例如聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如Cremophor RH 40(HLB 14-16))与酯基转移的乙氧基化植物油(例如Labrafil M2125 CS(HLB 3-4))的组合。
特别优选的高HLB值、例如HLB＞10的表面活性剂如下：
(i)天然或氢化植物油与氧化乙烯的反应产物，即聚氧乙烯乙二醇化天然或氢化植物油，例如聚氧乙烯乙二醇化天然或氢化蓖麻油。天然或氢化蓖麻油可以与氧化乙烯按约1∶35至约1∶60的摩尔比反应，可任选地从产物中除去聚乙二醇组分。各种这样的表面活性剂是商业上可得到的。尤其适合的是商品名为CREMOPHOR的聚乙二醇氢化蓖麻油(Fiedler，出处同上，1，392-395页)。特别适合的是CREMOPHOR RH40，其皂化值为约50至60，酸值小于约1，水分(Fischer)小于约2％，nD 25为约1.453至1.457，HLB为约14至16；和CREMOPHOR RH 60，其皂化值为约40至50，酸值小于约1，碘值小于约1，水分(Fischer)为约4.5至5.5％，nD 25为约1.453至1.457，HLB为约15至17。尤其优选的这类产品是CREMOPHOR RH 40。诸如商品名为CREMOPHOR EL等的聚乙二醇蓖麻油也是适合的，其分子量(蒸汽渗透压法)为约1630，皂化值为约65至70，酸值为约2，碘值为约28至32，nD 25为约1.471，HLB为约12至14。各种tensides表面活性剂也是适合的，例如NIKKOL(例如NIKKOL HCO-40和HCO-60)、MAPEG(例如MAPEG CO-40h)、INCROCAS(例如INCROCAS 40)和TAGAT，例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯，例如TAGAT RH 40，和聚氧乙烯-甘油-三油酸酯，例如TAGAT TO，HLB值为11.3。这些表面活性剂进一步描述在Fiedler(出处同上)中。
(ii)属于聚氧乙烯烷基醚类的有关产品，商品名为BRIJ，例如Brij35，其HLB值为约16.9。
(iii)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知类型的、商业上可得到的聚氧乙烯硬脂酸酯MYRJ(Fiedler，出处同上，2，1042-1043页)。尤其优选的这类产品是MYRJ 52，其nD 25为约1.1，熔点为约40至44℃，HLB值为约16.9，酸值为约0至1，皂化值为约25至35。其他有关产品包括聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸，它可以这样制备，即，使饱和羟基脂肪酸(例如C18至C20)与例如氧化乙烯或聚乙二醇反应。适合于本发明的实例是已知的和商业上可得到的，例如BASF公司的商标为Solutol的产品。尤其优选的是Solutol HS15，从BASF的技术传单MEF151E(1986)已知它包含约70重量％聚乙氧基化12-羟基硬脂酸酯和约30重量％未酯化的聚乙二醇组分。Solutol HS 15的氢化值为90至110，皂化值为53至63，酸值最大为1，最大水分为0.5重量％。
(iv)聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯(也叫聚山梨醇酯)，例如已知类型的单与三月桂基、棕榈基、硬脂酰基和油酰基酯，商品名为TWEEN(Fiedler，出处同上，2，1615-1619页)，包括下列TWEEN产品：
20[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯]，HLB为约16.7，
21[聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单月桂酸酯]，HLB为约13.3，
40[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯]，HLB为约15.6，
60[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯]，HLB为约14.9，
65[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯]，HLB为约10.5，
80[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯]，HLB为约15.0，
81[聚氧乙烯(5)脱水山梨醇单油酸酯]，HLB为约10.0，
85[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯]，HLB为约11.0。
尤其优选的这类产品是TWEEN 40和TWEEN 80。
(v)亲水性生育酚酯，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
(vi)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如已知类型的和商业上可得到的商品名为PLURONIC、EMKALYX和POLOXAMER(Fiedler，出处同上，2，1198-1204页)的产品。尤其优选的这类产品是PLURONICF68，其熔点为约52℃，分子量为约6800至8975。其它优选的这类产品是POLOXAMER 188，其HLB值为约29。
特别优选的具有低HLB值、例如HLB＜10的辅助表面活性剂如下：
(i)脱水山梨醇脂肪酸酯，例如已知类型的和商业上可得到的司盘(Span)类，例如包括脱水山梨醇-单月桂酸酯(HLB 8.6)、-单棕榈酸酯(HLB 6.7)、-单硬脂酸酯(HLB 4.7)、-三硬脂酸酯(HLB 2.1)、-单油酸酯(HLB 4.3)和-三油酸酯(HLB 1.8)(Fiedler，出处同上，2，1430页)。
(ii)丙二醇单-与二-脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯(也是已知的和商业上可得到的，商品名为MIGLYOL 840)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯等(Fiedler，出处同上，2，1008-1010页)。丙二醇单C8酯包括Sefsol 218(Nikko Chemicals)和Capryol90(Gattefossè)。
(iii)酯基转移的乙氧基化植物油，例如在适当催化剂的存在下，通过各种天然植物油(例如玉米油、核油、杏仁油、花生油、橄榄油、大豆油、葵花油、红花油和棕榈油或其混合物)与平均分子量为200至800的聚乙二醇反应所得的那些(按照文献所述的已知方法进行，例如美国专利3288824)。酯基转移的乙氧基化玉米油是特别优选的。各种形式的酯基转移的乙氧基化植物油是已知的和商业上可得到的，例如LABRAFIL(Fiedler，出处同上，2，880页)。尤其适合的实例是LABRAFIL M 2125 CS(从玉米油获得，其酸值小于约2，皂化值为155至175，HLB值为3至4，碘值为90至110)和LABRAFIL M 1944 CS(从核油获得，其酸值为约2，皂化值为145至175，碘值为60至90)。还可以使用LABRAFI L M 2130 CS(它是C12-18甘油酯与聚乙二醇的酯基转移产物，其熔点为约35至40℃，酸值小于约2，皂化值为185至200，碘值小于约3)。优选的酯基转移的乙氧基化植物油是LABRAFILM 2125 CS，它例如可以从Gattefossè，Saint-Priest Cedex，France获得。
(iv)单-、二-和单/二甘油酯，例如C8至C10脂肪酸单-与二-甘油酯，包括Capmul MCM、Akoline MCM(来自Karlshamns公司)、HLB值为约3.8的Imwitor308与Imwitor988(来自Contensio公司)，尤其是辛酸或癸酸与甘油的酯化产物。优选的这类产品例如是包含或基本上由辛酸/癸酸单-与二-甘油酯组成的那些。具有6至10mol％聚氧乙烯基团的C8至C10单-、二-甘油酯，例如Softigen 767(可从Contensio Chemicals获得)。单甘油酯、例如单油酸酯、甘油单棕榈酸酯和甘油单硬脂酸酯，例如已知的和商业上可得到的Myvatex、Myvaplex和Myverol(Fiedler，出处同上，2，1044页)，和乙酰基化、例如单-与二-乙酰基化单甘油酯，例如已知的Myvacet(Fiedler，出处同上，2，1043页)。
(v)季戊四醇脂肪酸酯和聚亚烷基二醇醚，例如季戊四醇-二油酸酯、-二硬脂酸酯、-单月桂酸酯、-聚乙二醇醚和-单硬脂酸酯以及季戊四醇脂肪酸酯(Fiedler，出处同上，2，1158-1160页)。
(vi)其他适合的表面活性剂包括甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三乙酸甘油酯(Fiedler，出处同上，2，1580页)；和甾醇及其衍生物。
不是由上述类别所代表的其他离子型表面活性剂种类包括
(i)多库脂盐，例如磺基琥珀酸二辛基酯或有关化合物，例如琥珀酸二-[2-乙基己基]-酯(Fiedler，出处同上，1，500页)。
(ii)磷脂类，特别是卵磷脂(Fiedler，出处同上，2，910-912页)。适合用在本发明组合物中的卵磷脂尤其包括大豆卵磷脂。
因此，本发明在另一方面提供可自发分散的口服药物组合物，包含N-苯甲酰基-星形孢菌素和选自聚氧乙烯类(例如聚氧乙烯蓖麻油、例如Cremophor RH40，聚氧乙烯烷基醚、例如Brij 35)，聚甘油和有关的多元醇(例如聚山梨醇酯、例如Tween 20)，和聚氧化烯共聚物(例如Pluronic)的表面活性剂。
此外，本发明在另一方面提供可自发分散的口服药物组合物，包含N-苯甲酰基-星形孢菌素和具有大于10的高HLB值的表面活性剂(例如选自聚氧乙烯蓖麻油、例如Cremophor RH 40，聚氧乙烯烷基醚、例如Brij 35，和聚山梨醇酯、例如Tween 20)，以及具有小于10的低HLB值的辅助表面活性剂(例如酯基转移的乙氧基化植物油、例如Labrafil M 2125 CS)。
这种可自发分散的药物组合物可以按常规方式加以配制，并且可以优选地是上述胶束前体的形式。
表面活性剂和辅助表面活性剂在本发明药物组合物中的总量可以占载体重量的5至80％；优选为10至70重量％，更优选为20至60重量％，甚至更优选为约30至55重量％。
本发明的药物组合物可以进一步包含亲脂性组分。这些组合物一经与水性介质混合，能够形成乳液和有关***，例如微乳剂，例如平均粒径为5nm至200nm的***，例如5nm至100nm，例如是水性或油性微乳剂，优选为水性微乳剂。优选地，亲脂性组分可以是以小于10的低HLB值为特征的，例如最高至8。亲脂性组分可以包含脂肪酸甘油三酯，优选为中链脂肪酸甘油三酯。尤其适合的中链脂肪酸甘油三酯是中性油，例如中性植物油，特别是分馏的椰子油，例如已知的和商业上可得到的Captex、Myritol、Capmul、Neobee和Mazol；Miglyol 812是最优选的。Miglyol 812是分馏的椰子油，包含辛酸-癸酸甘油三酯，分子量＝约520道尔顿。脂肪酸组成＝C6最多约3％，C8约50至65％，C10约30至45％，C12最多5％；酸值＝约0.1；皂化值约330至345；碘值＝最大1。Miglyo l812可从Hüls公司获得。其他适合的甘油三酯优选地包含C8-10或C12-20脂肪酸甘油三酯、尤其是C16-18脂肪酸甘油三酯的混合物。甘油三酯的脂肪酸组分可以包含饱和的和不饱和的脂肪酸残基。不过优选它们主要由不饱和脂肪酸残基组成；特别是C18不饱和脂肪酸残基。甘油三酯适当地包含至少60重量％、优选至少75重量％、更优选至少85重量％的C18不饱和脂肪酸(例如亚麻酸、亚油酸和油酸)甘油三酯。甘油三酯适当地包含小于20重量％、例如约15或10重量％或更少的饱和脂肪酸(例如棕榈酸和硬脂酸)甘油三酯。
亲脂性组分还可以包含酯基转移产物，一般如GB 2257359或WO94/09211所述获得，其内容结合在此作为参考。其他特别适合的甘油三酯是玉米油与甘油的纯化酯基转移产物，以下称为玉米油甘油酯，按照GB 2257359或WO 94/09211所述加以制备。
因此，本发明在另一方面提供可自发分散的口服药物组合物，包含N-苯甲酰基-星形孢菌素和HLB大于10的表面活性剂和脂肪酸甘油酯亲脂性组分。
亲脂性组分在可自发分散的药物组合物中的总量可以占载体重量的5至85％，例如10至85％；优选为15至70重量％，更优选为约20至约50重量％。
因此，本发明在另一方面提供可自发分散的口服药物组合物，包含N-苯甲酰基-星形孢菌素；表面活性剂，选自聚氧乙烯蓖麻油、例如Cremophor RH 40，聚氧乙烯烷基醚、例如Brij 35，和聚山梨醇酯、例如Tween 20；和亲脂性组分，选自脂肪酸甘油酯、例如分馏的椰子油(例如Miglyol 810和812)、玉米油甘油酯和乙酰基化单-或二-甘油酯。
这种可自发分散的药物组合物可以按常规方式加以加工配制，并且可以优选地是上述胶束前体的形式。
如果需要的话，本发明的药物组合物可以包含其他添加剂或成分，例如增稠剂、悬浮剂、固化剂、抗氧化剂(例如生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT))、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂等。这些添加剂或成分在本发明中的总量可以占所述可自发分散的药物组合物总重量的约0.05至5％，优选为0.1至1重量％。可自发分散的药物组合物还可以包括甜味剂或矫味剂，基于组合物总重量的含量至多约2.5或5重量％。
因此，本发明在另一方面提供可自发分散的口服药物组合物，包含
(a)至多20重量％的N-苯甲酰基-星形孢菌素，
(b)5至50重量％的亲水性组分，
(c)5至80重量％的表面活性剂或表面活性剂混合物，
(d)5至85重量％的亲脂性组分，和
(e)0.05至5重量％的添加剂。
诚然，任何上述胶束前体形式的本发明药物组合物本身在用水性介质稀释之前或者在用水性介质稀释之后可以是水性胶束溶液(可能包含微粒)、油性或水性乳液的形式，优选为微乳液，因此表现出这些***的结构特征。
标准稳定性试验表明，例如下文实施例中的那些药物制剂可以显示出良好的稳定性，例如保存期限长达一、二或三年，甚至更长。本发明的药物制剂产生水性微乳液或水性胶束，能够保持长达一天或更长时间的稳定。
本发明的药物组合物尤其当口服给药时表现出有利的性质。例如在减少变异性和提高生物利用度水平上，例如在标准生物利用度试验中，测量例如0至48小时血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)，以质量-时间/体积单位和平均Cmax表示，Cmax是所观察到的单位质量/体积的最高血浆浓度。本发明组合物、例如实施例组合物的这些生物药学性质可以按常规方式加以测定，例如标准动物试验，例如大鼠或犬，例如小猎兔犬(beagle dogs)，或临床试验。通常，可以将禁食小猎兔犬例如分为最多8只一组，例如6至8只一组，检测血药水平的方法例如HPLC法，用荧光检测，或ELISA法，用特异性单克隆抗体检测。给药剂量通常例如是25mg或50mg、例如50mg的活性试剂。例如，以(h·nmol/L)/(mg/kg)表示，对于制剂A，典型的AUC/剂量值为960至1700，制剂B为380至1760，制剂C为840至1970。以(nmol/L)/(mg/kg)表示，对制剂A，典型的Cmax/剂量值为130至310，制剂B为60至280，制剂C为140至310。
本发明在一方面提供包含N-苯甲酰基-星形孢菌素的口服药物组合物，一旦以一定剂量(以mg/kg表示)对禁食小猎兔犬给药，AUC(0-48h)/剂量值(以(h·nmol/L)/(mg/kg)表示)高达2000，例如380至2000，例如840至2000。
本发明在另一方面提供包含N-苯甲酰基-星形孢菌素的口服药物组合物，一旦以一定剂量(以mg/kg表示)对禁食小猎兔犬给药，Cmax/剂量值(以(nmol/L)/(mg/kg)表示)高达310，例如60至310，例如140至310。
药动学参数、例如吸收和血液水平，也惊人地发现变得更可预言，并且可以消除或减少给药中吸收不稳定的问题。已经发现，本发明组合物减少患者间与患者内剂量反应的变异性。通常，对于制剂A，生物利用度的变异性为约10％，制剂B为约17％，制剂C为约14％。
本发明在另一方面提供包含N-苯甲酰基-星形孢菌素的口服药物组合物，其N-苯甲酰基-星形孢菌素的生物利用度变异性小于20％，例如5％至17％，例如10％至17％。
本发明在另一方面提供了提高N-苯甲酰基-星形孢菌素生物利用度或减少生物利用度水平变异性的方法，所述方法包括将本发明组合物对禁食小猎兔犬口服给药，例如其中一旦以一定剂量(以mg/kg表示)对禁食小猎兔犬给药，N-苯甲酰基-星形孢菌素的AUC(0-48h)/剂量值(以(h·nmol/L)/(mg/kg)表示)高达2000，例如380至2000，例如840至2000。
本发明在另一方面提供了提高N-苯甲酰基-星形孢菌素生物利用度或减少生物利用度水平变异性的方法，所述方法包括将本发明组合物对禁食小猎兔犬口服给药，例如其中一旦以一定剂量(以mg/kg表示)对禁食小猎兔犬给药，N-苯甲酰基-星形孢菌素的Cmax/剂量值(以(nmol/L)/(mg/kg)表示)高达310，例如60至310，例如140至310。
本发明在另一方面提供了提高N-苯甲酰基-星形孢菌素生物利用度或减少生物利用度水平变异性的方法，所述方法包括将本发明组合物对禁食小猎兔犬口服给药，例如其中生物利用度变异性小于20％，例如5％至17％，例如10％至17％。
另外，本发明的药物组合物在胃肠道中存在tenside物质，例如胆汁盐的条件下是有效的。也就是说，本发明的药物组合物可自发分散在包含这种天然tenside表面活性剂的水性***中，因此能够原位提供稳定的水性微乳或水性胶束***。在任意特定时间或者对于任意给定个体，本发明药物组合物在口服给药后的功能得以保留，基本上与胆汁盐的相对存在或不存在无关和/或不被其削弱。
本发明在另一方面提供如上所定义的可自发分散的药物组合物的制备方法，该方法包括将亲水性组分和表面活性剂(如果需要的话，以及其他组分)充分混合，并加入活性试剂，即N-苯甲酰基-星形孢菌素。如果需要的话，组合物可以配制成单位剂型，例如包封在软或硬明胶胶囊中。可任选地将其他组分或添加剂、特别是亲水性辅助组分(例如乙醇)与这两种组分混合，或者在加入活性试剂时或之后与其混合。例如，尽管在组合物中使用乙醇不是必要的，不过乙醇可以提供其他益处，例如已经发现将组合物制成包封形式的软胶囊是特别有利的。这是因为改善了贮藏性能，特别是减少了活性试剂在包封操作之后沉淀的风险。因此，利用乙醇或一些其他的这种辅助成分作为另外的亲水性组分组分可以延长保存期限。
所有本发明药物组合物的应用都可以在标准临床试验中观察到，例如在活性试剂的已知适应征中给出等价的活性试剂血液水平的剂量；例如对75千克哺乳动物、例如成年人来说，所用剂量为25mg至300mg、优选为100至225mg、例如120至225mg、例如150mg的活性试剂每天，还可以在标准动物模型中观察到。由组合物所提供的活性试剂的药学特性、例如提高了的生物利用度和减少了的生物利用度变异性可以在标准动物试验和临床试验中观察到，例如上述。
本发明在另一方面为处于N-苯甲酰基-星形孢菌素治疗期间的患者提供提高N-苯甲酰基-星形孢菌素的生物利用度水平或减少生物利用度水平变异性的方法，所述方法包括将本发明组合物口服给药。
本发明在另一方面提供N-苯甲酰基-星形孢菌素在药物制备中的用途，该药物适合于口服给药，并且具有较高的N-苯甲酰基-星形孢菌素的生物利用度水平和减少了N-苯甲酰基-星形孢菌素的生物利用度变异性。
本发明在另一方面提供N-苯甲酰基-星形孢菌素在药物制备中的用途，该药物具有较高的N-苯甲酰基-星形孢菌素的生物利用度水平和减少了的生物利用度变异性。
本发明的药物组合物优选地配制成单位剂型，例如将它们装填在可口服给药的胶囊外壳中。胶囊外壳可以是软或硬明胶胶囊外壳。在本发明药物组合物是单位剂型的情况下，每个单位剂型将适宜含有25至100mg活性成分，优选为25至75mg活性成分，例如25或50mg。这样的单位剂型适合于每天给药1至5次，这取决于特定的治疗目的、治疗的组分等。不过，如果需要的话，本发明的药物组合物可以是口服液的形式，并且可以包括水或任何其他水性***，以提供适合于饮用的制剂。
本发明的药物组合物特别可用于US 5093330所述疾病的治疗和预防，其内容结合在此作为参考。最主要地，由于蛋白激酶C(PKC)的抑制作用，这些组合物显示较高抗增殖和抗肿瘤活性，这对癌症治疗来说是非常有用的。而且，它们对PKC的高度选择性和有效抑制作用可以给患者带来优异的临床结果(即延迟或抑制疾病的进展)，给药方案同样是可以耐受的。潜在应用包括各种实体瘤，更具体地例如乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和白血病。另外，这些组合物可以有效地治疗各种其他可以受PKC活性影响的适应征，一般包括多药耐受性(MDR)，这是目前所用癌症化疗法面临的主要问题之一，以及炎性疾病。
因此，本发明在另一方面提供治疗方法，包括将根据本发明的可分散药物组合物对需要接受治疗的受治疗者给药。
下面借助实施例仅对本发明组合物进行说明，而无意限制本发明的范围。
实施例1至4
利用Malvern Zetasizer 3000进行微粒测量，包括在90°散射角和20℃温度下测量被分散粒子的平均大小(直径)。将各组分彼此混合，制备载体。然后在搅拌下，将活性试剂N-苯甲酰基-星形孢菌素溶于载体。任何所述组合物1至4都没有观察到相分离或沉淀，都是并保持澄清。
表1：制剂1至4的组成
  I   II   III   IV
  辅助表而活性剂％(g/g)   Cremophor RH 40   42.750   66.500   57.000
  Solutol HS 15   75.905
  Labrafil M2125CS   18.905
  亲水性组分％(g/g)   PEG 400   25.65
  丙二醇   9.500   4.750   9.500
  绝对乙醇   9.500   9.500
  柠檬酸三乙酯   4.750
  亲脂性组分％(g/g)   玉米油甘油酯   17.005   28.405
  其他添加剂％(g/g)   生育酚   0.095   0.095   0.095   0.095
  活性试剂％(g/g)   5.000   5.000   5.000   5.000
  总计   100.0   100.0   100.0
  平均粒径(nm)   31.6   20.4   66.3   157.3
实施例5
分析了下列三种制剂A、B和C(装填在硬明胶胶囊中)中N-苯甲酰基-星形孢菌素的药动学参数和血浆特性：
A含有Cremophor和PEG的微乳预浓缩物，
B含有Cremophor和Labrafil的微乳预浓缩物，
C含有Solutol的微乳预浓缩物。
利用两组拉丁方(latin square)设计，将含有N-苯甲酰基-星形孢菌素的每种制剂A、B或C的两种硬胶囊放入八只雄性小猎兔犬(3至5岁，10至10kg)咽喉深处。随后用20ml软化水冲洗咽喉，使其吞咽。每只动物的用药剂量名义上为50mg，实际剂量相当于3.5至4.9mg/kg体重(见表2)。给药前小犬禁食至少15小时，但是在整个实验过程中可自由饮用自来水。口服给药后6小时左右(6.0-6.3)，每只动物接受350g左右小药丸(pellets)。从头静脉采血(3ml)，收集在5ml聚苯乙烯试管内，其中含有Li-肝素作为抗凝剂(每ml血液至少有15 I.U.肝素)，采血时间点如下：0(＝给药前)和给药后0.17、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、8、12、24、30、36和48小时。抽血后不超过30分钟，将肝素化血样离心(约2150g，10分钟，约4℃)，将上清液血浆收集在深棕色普通聚苯乙烯试管内，避免进一步光照。将血浆样本在-18℃以下冷冻贮藏，等待分析。按照HPLC法，用荧光检测测定血浆中的N-苯甲酰基-星形孢菌素浓度。
药动学参数Cmax(所观测的最高血浆浓度)；tmax(达到Cmax的时间)；和AUC(0-48h)(0至48小时血浆浓度-时间曲线下的面积，按照线性梯形规则计算，其中低于量化界限(LOQ)的浓度取作“零”)列在表2中。小犬1至8口服给药单剂50mg制剂A、B或C后N-苯甲酰基-星形孢菌素的个体与平均(N＝6*)血浆浓度分别显示在图1、2和3中(其中T代表给药后的时间，M代表平均浓度)。从平均计算中排除2号和6号小犬，因为它们是否恰当地咽下适当的剂量是可疑的。
表2：药动学参数
自八只小犬给药单剂50mg*N-苯甲酰基-星形孢菌素的三种不同制剂后，N-苯甲酰基-星形孢菌素血浆浓度的个体与平均(N＝6*)药动学参数
  制剂   参数   单位   动物编号   平均   SEM   [％]   N
  1   2<sup>*</sup>   3   4   5   6<sup>*</sup>   7   8
  A   剂量C<sub>max</sub>C<sub>max</sub>/剂量<sup></sup>t<sub>max</sub>AUC(0-48h)AUC(0-48h)/剂量<sup></sup>   mg/kgnmol/L(nmol/L)/(mg/kg)hh·nmol/L(h·nmol/L)/(m g/kg)   4.796633132249581034   4.155954230279441912   3.7361160310156271506   3.70862116723565961   4.5901148250278721715   4.304816190262321448   3.394633187238271128   4.463924207247661068   4.118532092<sup></sup>51021235   0.2310626634124   612121210   666666
  B   剂量C<sub>max</sub>C<sub>max</sub>/剂量<sup></sup>t<sub>max</sub>AUC(0-48h)AUC(0-48h)/剂量<sup></sup>   mg/kgnmol/L(nmol/L)/(mg/kg)hh·nmol/L(h·nmol/L)/(mg/kg)   4.809299621.51840383   4.1571153277287692110   3.7731079286266421760   3.84748612643465901   4.809792165264961351   4.379617141252801206   3.5045g3169445311293   4.5001293287256461255   4.217571832<sup></sup>47701157   0.2315336766191   620201617   666666
  C   剂量C<sub>max</sub>C<sub>max</sub>/剂量<sup></sup>t<sub>max</sub>AUC(0-48h)AUC(0-48h)/剂量<sup></sup>   mg/kgnmol/L(nmol/L)/(mg/kg)hh·nmol/L(h·nmol/L)/(mg/kg)   4.733799169248901033   4.17650312023657876   3.8831212312276741976   3.681686186238811054   4.8971078220265281333   4.498719160454721217   3.550506143236711034   4.4777301631.53773843   4.208351992<sup></sup>50691212   0.2310725683166   613131314   666666
*2号小犬仅接受25mg  B或者6号小犬仅接受25mg C，因此二者都被排除在平均计算之外，
达到Cmax的中位时间，校正为实际剂量，SEM平均值的标准误差。

Claims (10)

1.一种可自发分散的口服药物组合物，包含
1)N-苯甲酰基-星形孢菌素，
2)聚乙二醇，和
3)选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯的表面活性剂。
2.权利要求1所要求保护的组合物，进一步包含选自玉米油甘油酯的亲脂性组分。
3.前述权利要求任一项所要求保护的组合物，其中该表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油。
4.权利要求1或2所要求保护的组合物，其中该表面活性剂的HLB值大于10，并且该组合物进一步包含HLB值小于10的辅助表面活性剂。
5.权利要求4所要求保护的组合物，其中该辅助表面活性剂包括酯基转移的乙氧基化植物油。
6.权利要求2所要求保护的组合物，其中该表面活性剂的HLB值大于10。
7.根据权利要求1的口服药物组合物，包含
(a)1至15重量％的N-苯甲酰基-星形孢菌素，
(b)5至50重量％的聚乙二醇，
(c)5至80％的表面活性剂和辅助表面活性剂，其中表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯和辅助表面活性剂选自酯基转移的乙氧基化植物油，
(d)5至85％的选自玉米油甘油酯的亲脂性组分，和
(e)0.05至5％的添加剂。
8.根据权利要求1的组合物在制备用于治疗需要N-苯甲酰基-星形孢菌素疗法的受治疗者的药物中的用途。
9.一种提高N-苯甲酰基-星形孢菌素的生物利用度水平或减少其生物利用度水平变异性的方法，包括将N-苯甲酰基-星形孢菌素与包含聚乙二醇和选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯的表面活性剂的载体混合。
10.根据权利要求1-7任一项的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于提高N-苯甲酰基-星形孢菌素的生物利用度水平或减少其生物利用度水平变异性。
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