JP2002537242A - 自然分散性ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン組成物 - Google Patents

自然分散性ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン組成物

Info

Publication number
JP2002537242A
JP2002537242A JP2000599363A JP2000599363A JP2002537242A JP 2002537242 A JP2002537242 A JP 2002537242A JP 2000599363 A JP2000599363 A JP 2000599363A JP 2000599363 A JP2000599363 A JP 2000599363A JP 2002537242 A JP2002537242 A JP 2002537242A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzoyl staurosporine
pharmaceutical composition
oral administration
surfactant
staurosporine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000599363A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002537242A5 (ja
JP5057610B2 (ja
Inventor
グラハム・ポール・マシューズ
バルバラ・ヘーベルリン
Original Assignee
ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10847896&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2002537242(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2002537242A publication Critical patent/JP2002537242A/ja
Publication of JP2002537242A5 publication Critical patent/JP2002537242A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5057610B2 publication Critical patent/JP5057610B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 自然分散性Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン組成物において、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの高い生物学的利用能レベルを有し、生物学的利用能レベルの変動が減少している経口投与用組成物、並びにその調製法、および医療処理での使用について検討する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は活性作用物質としてＵＳ５,０９３,３３０に開示されたＮ−ベンゾイ
ルスタウロスポリン（N-benzoyl-staurosporine）およびその等価物を含む新規
医薬組成物に関する。
【０００２】 （背景技術） ＵＳ５,０９３,３３０はコロイド状シリカ、タルクおよびステアリン酸マグネ
シウムの存在下にデンプン／ラクトース混合物に基く２種の錠剤製剤（実施例５
２および５３）とタルクおよびコロイド状シリカに基くカプセル製剤（実施例５
４）について具体的に開示している。我々はＮ−ベンゾイルスタウロスポリンが
、一般的には投与に関連して、また特に医薬組成物に関連して、薬物の生物学的
利用能と患者間・患者内投与量応答における変動の問題、例えば、ＵＳ５,０９
３,３３０に関連する問題を含め、高度に特別な難しさを提示していることを見
出した。我々はそれが非常に親油性であり、実用上、水、疑似胃液、および腸液
に不溶であることを見出した（溶解性＜０.１ｍｇ／Ｌ）。特に、活性物質のこ
の異様に低い溶解性は通常とは異なる投与形態の開発を必要とした。
【０００３】 （発明の開示） 本発明方法によると、驚くべきことに、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを含
む安定な医薬組成物が、例えば、ＵＳ５,０９３,３３０と関連して、特に興味深
い生物学的利用能の特性を有し、対象者間および対象者内の生物学的利用能パラ
メーターの変動が減少したものとして得られることが今回判明した。これらの新
規なＮ−ベンゾイルスタウロスポリン組成物はこれまでに遭遇した困難に対処し
得るか、またはその困難を実質的に低下させることが見出された。本発明による
組成物は有効なＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの投与用量をそれに伴って増量
可能とし、個々患者に対する、または患者間の再吸収／生物学的利用能レベルの
変動が減少することを可能とすることが示された。かかる対象者間および対象者
内の生物学的利用能変動の減少は、記載した特定の製剤に関して特に見出すこと
が可能である。さらに詳しくは、これらの組成物は十分に高濃度の溶解したＮ−
ベンゾイルスタウロスポリンを含み、活性作用物質の沈殿を示さずに簡便な経口
投与を可能とすることが見出された。このように、本発明は低いＮ−ベンゾイル
スタウロスポリンの投与用量レベルでの有効な治療を達成し得るものであり、個
々人に対して一日投与必要量の精密な基準と最適化を可能とする。結果として、
望ましくない副作用の発生が減少し、治療の総費用を削減し得る。
【０００４】 一側面において、本発明はＮ−ベンゾイルスタウロスポリンを含んでなる経口
投与用医薬組成物であって、例えば、質量−時間／容量の単位で曲線下面積（Ａ
ＵＣ）により定義されるように、経時的血漿濃度の測定により定量した場合、高
い生物学的利用能を有する組成物を提供する。
【０００５】 他の側面において、本発明はＮ−ベンゾイルスタウロスポリンを含んでなる生
物学的利用能の変動が減少した経口投与用医薬組成物を提供する。好適な態様に
おいて、生物学的利用能の変動は自然分散性医薬組成物の形状のＮ−ベンゾイル
スタウロスポリンを提供することにより減少させる。
【０００６】 他の側面において、本発明はＮ−ベンゾイルスタウロスポリンを、例えば、ミ
セル前駆体の形状で含んでなる、経腸投与、例えば、経口投与用自然分散性医薬
組成物を提供する。
【０００７】 本明細書にて使用する用語、自然分散性医薬組成物とは、コロイド構造、例え
ば、コロイドまたは類似の構造、例えば、小滴、粒子、ミセル、例えば、膨潤ミ
セル、マイクロエマルジョンおよび／または凝集体などであって、水性媒体に希
釈した場合、１０００ｎｍまでの、例えば、一般に５ｎｍを超えるコロイド構造
を産生し得る系と定義される。かかる系は第二の成分または相（分散媒体または
連続成分もしくは相）の全体に細かく分割され分布した一成分または相（分散成
分または相）からなると定義され、例えば、系は分子的に分散した溶液で、その
分散した成分または相の平均径が、例えば、２００ｎｍ未満、例えば、５ｎｍを
超えるものから、マクロエマルジョンであって、その分散成分または相の平均径
が、例えば、１０００ｎｍまでであって、例えば、２００ｎｍを超えるものまで
である。水性媒体は、例えば、水、例えば、１：１０の希釈物、または胃液、例
えば、経口投与後の疑似条件であってもよい。コロイド構造は、例えば、コロイ
ドまたは類似の構造、例えば、小滴、粒子および／またはミセルなどは、自然分
散性医薬組成物の成分を水性媒体と、例えば、短時間、例えば１０秒間、単純に
手で振って接触させたときに、自然にまたは実質的に自然に形成されるものであ
る。かかる自然分散性医薬組成物は熱力学的に、例えば、少なくとも１５分、ま
たは４時間ないし２４時間、安定である。一般に、それらは分散した、例えば、
コロイド構造、例えば、コロイドまたは類似の構造を含み、標準の光散乱技法に
より、例えば、マルバーン・ゼータサイザー（Malvern Zetasizer）３０００を
用い測定した場合、約２００ｎｍ未満のサイズであり、好ましくは、それらは平
均直径が約１５０ｎｍ未満、典型的には１００ｎｍ未満、一般に５ｎｍを超える
。かかる自然分散性組成物のミセル組成物またはミセル部分は単相であり、かつ
、実質的に非不透明、すなわち、光学顕微鏡手段で観察した場合、透明または乳
光である。
【０００８】 あるいは、該自然分散性医薬組成物は同時に水性ミセルとナノ粒子を含んでな
る混合物を形成してもよい。かかるナノ粒子はその粒子径が１５０ｎｍから約１
０００ｎｍ、一般に２００〜８００ｎｍの範囲である。生成するナノ粒子の量は
温度依存性である可能性があるが、それでもなお適切な生物学的利用能の特性が
得られることが判明した。
【０００９】 本発明は取分け自然分散性医薬組成物に関して記載しているが、当業者には他
の系も調製し得ることが明瞭である。
【００１０】 他の側面において、本発明は自然分散性経口投与用医薬組成物であって、 １）Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、 ２）親水性成分、および ３）界面活性剤 を含んでなる組成物を提供する。
【００１１】 さらに他の側面において、本発明は、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを、親
水性成分を含んでなる担体および界面活性剤と混合することにより、Ｎ−ベンゾ
イルスタウロスポリンの生物学的利用能を上昇させる方法を提供する。
【００１２】 他の側面において、本発明は、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利
用能を上昇させる医薬組成物であって、 １）Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、 ２）親水性成分、および ３）界面活性剤 を含んでなる組成物を提供する。
【００１３】 該自然分散性医薬組成物（以下、本発明医薬組成物という用語に包含する）は
、好ましくは、コロイド構造、例えば、コロイドまたは類似の構造、例えば、ミ
セル前駆体の形状である。Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンは本明細書にて活性
作用物質といい、また、該自然分散性医薬組成物の他の成分は、本明細書ではす
べて該自然分散性医薬組成物の担体という。該自然分散性医薬組成物の成分につ
いては、Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende Gebiete"（医薬品、化粧品および関連分野の添加物事典), Edi
tio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996)(そ
の内容を出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【００１４】 本発明によると、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンは該組成物の約２０重量％
まで存在することができる。好ましくは、活性作用物質は該組成物の１〜１５重
量％で存在し、例えば、約５〜１０％、より好ましくは５％である。
【００１５】 親水性成分は、好ましくは、活性作用物質と水との混合において、迅速に水と
混合し得るように供給するもので、通常の実験手技により、例えば、種々のクロ
マトグラフィー方法、例えば、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により決めるこ
とができる。親水性組成物は主たる成分または単独成分、例えば、アルコール、
例えば、エタノールを含んでなるか、または代替として、部分的エーテルまたは
低級アルカノールから選択し得る共成分を含んでなる。好適な低級アルカノール
成分は、エタノール、１,２−プロピレングリコールまたはポリエチレングリコ
ール、例えば、分子量１００〜６００ダルトンのもの、例えば、ポリエチレング
リコール４００などである。本発明で存在する場合のエタノールは親水性組成物
の６０重量％までを含んでなる；好ましくは、２０ないし約５５重量％、より好
ましくは約２５ないし約４０重量％である。特に好適な部分エーテルは、既知の
市販入手可能なものであって、例えば、グリコフロール（テトラヒドロフルフリ
ル・アルコール・ポリエチレングリコールエーテルとしても知られる）である。
これらの共成分が存在する場合、例えば、それは親水性成分の他の成分の部分的
置換であって、その結果、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン担体の一部として親
水性成分の有効性を実質的に損なうものではない。親水性成分はさらにクエン酸
トリエチル、トランスクトール（Transcutol）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチ
ルイソソルビド、または炭酸プロピレンを含んでなる。
【００１６】 本発明の自然分散性医薬組成物に存在する親水性成分の総量は、担体５〜５０
重量％、例えば、１０〜５０％、好ましくは１０〜４０重量％、より好ましくは
約１５〜３５重量％を含んでなる。
【００１７】 本発明の医薬組成物はさらに少なくとも１種の医薬として許容し得る界面活性
剤を含んでなる。本発明にとって有用な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性
または非イオン性型、またはその混合物であってもよく、一般に、約３〜２０の
親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する。通常、非イオン性界面活性剤は
特に１０を超えるＨＬＢ値、例えば、１４〜２０を有する非イオン性界面活性剤
が好ましい。あるいは、本発明の医薬組成物は界面活性剤の混合物、例えば、第
一界面活性剤と、下記掲載の界面活性剤型のいずれかから選択される１種以上の
共界面活性剤との混合物を含んでなる系を包含してもよい。取分け好適なのは、
高ＨＬＢ値をもつ界面活性剤と低ＨＬＢ値をもつ共界面活性剤との特定の組合わ
せ、例えば、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、例えば、クレモホア（Cremop
hor）ＲＨ４０（ＨＬＢ１４〜１６）、およびエステル転移エトキシ化植物油、
例えば、ラブラフィル（Labrafil）Ｍ２１２５ＣＳ（ＨＬＢ３〜４）の組合わせ
である。
【００１８】 取分け好適な高ＨＬＢ値の界面活性剤、例えば、ＨＬＢ＞１０のものは以下の
とおりである： （ｉ）天然または水素化植物油とエチレンオキシドとの反応生成物、すなわち
、ポリオキシエチレングリコール化の天然または水素化植物油、例えば、ポリオ
キシエチレングリコール化の天然または水素化ひまし油。天然または水素化ひま
し油は、モル比約１：３５ないし約１：６０でエチレンオキシドと反応させ、要
すれば生成物からポリエチレングリコール成分を除く。かかる界面活性剤の多く
が市販入手可能である。商品名クレモホア（CREMOPHOR）として入手し得るポリ
エチレングリコール水素化ひまし油が取分け適切である（Fiedler, loc. cit.,
1, p. 392-395）。取分け適切なのは、クレモホアＲＨ４０であり、これは鹸化
価約５０〜６０、酸価約１未満、水分含量（フィッシャー）約２％未満、ｎＤ ６ ０ 約１.４５３〜１.４５７、およびＨＬＢ約１４〜１６を有する；クレモホアＲ
Ｈ６０は鹸化価約４０〜５０、酸価約１未満、ヨウ素価約１未満、水分含量（フ
ィッシャー）約４.５〜５.５％、ｎＤ ２５約１.４５３〜１.４５７、およびＨＬ
Ｂ約１５〜１７を有する。このクラスの取分け好適な製品はクレモホアＲＨ４０
である。さらに好適なのはポリエチレングリコールひまし油、例えば、クレモホ
アＥＬの商品名で入手可能なものであって、これは分子量（蒸気浸透圧法による
）約１６３０、鹸化価約６５〜７０、酸価約２、ヨウ素価約２８〜３２、および
ｎＤ ２５約１.４７１、およびＨＬＢ値約１２〜１４を有する。さらに適切なの
は、商品名ニッコール（NIKKOL）（例えば、ニッコールＨＣＯ−４０およびＨＣ
Ｏ−６０）、マペッグ（MAPEG）（例えば、マペッグＣＯ−４０ｈ）、インクロ
カス（INCROCAS）（例えば、インクロカス４０）、およびタガット（TAGAT）、
例えば、ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪酸エステル、例えば、タガット
ＲＨ４０、およびポリオキシエチレン−グリセロール・トリオレイン酸エステル
、例えば、ＨＬＢ値１１.３のタガットＴＯとして入手し得る種々の界面活性剤
である。これらの界面活性剤はさらに Fiedler loc.cit. に記載されている。
【００１９】 （ii）ポリオキシエチレン・アルキルエーテルのクラスに属する関連生成物は
、商品名ブリジ（BRIJ)として入手可能であり、例えば、ＨＬＢ値が約１６.９の
ブリジ３５である。
【００２０】 ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、商品名ミルジ（MYRJ）として既
知市販入手可能な型のポリオキシエチレン・ステアリン酸エステル（Fiedler, l
oc.cit., 2, p. 1042-1043）。このクラスの取分け好適な製品はミルジ５２であ
り、ｎＤ ２５約１.１、融点約４０〜４４℃、ＨＬＢ値約１６.９、酸価約０〜１
、および鹸化価約２５〜３５を有する。他の関連製品はポリエトキシ化飽和ヒド
ロキシ脂肪酸であり、例えば、Ｃ１８〜Ｃ２０の飽和ヒドロキシ脂肪酸と、例え
ば、エチレンオキシドまたはポリエチレングリコールとの反応により製造し得る
。本発明にとって適切な例は、既知の市販入手可能なものであって、例えば、ソ
リュトール（Solutol）の商標名でＢＡＳＦから入手し得るものである。取分け
好ましいのは、ソリュトールＨＳ１５であって、これは、例えば、ＢＡＳＦ技術
説明書ＭＥＦ１５１Ｅ（１９８６）から知り得るように、約７０重量％のポリエ
トキシ化１２−ヒドロキシステアリン酸エステルと約３０重量％の未エステル化
ポリエチレングリコール成分とからなる。ソリュトールＨＳ１５は水素化値９０
〜１１０、鹸化価５３〜６３、酸価最大１、および最大水分含量０.５重量％を
有する。
【００２１】 （iv）ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル（ポリソルベートと
もいう）、商品名トゥイーン（TWEEN)（Fiedler, loc.cit., 2, p. 1615-1619）
として既知の市販入手可能な型のモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ス
テアリルおよびオレイル・エステルであって、以下の製品を含む： トゥイーン２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、
ＨＬＢ約１６.７ トゥイーン２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、Ｈ
ＬＢ約１３.３ トゥイーン４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミレート］
、ＨＬＢ約１５.６ トゥイーン６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート］
、ＨＬＢ約１４.９ トゥイーン６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート］
、ＨＬＢ約１０.５ トゥイーン８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］、
ＨＬＢ約１５.０ トゥイーン８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート］、Ｈ
ＬＢ約１０.０ トゥイーン８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート］、
ＨＬＢ約１１.０ このクラスの取分け好ましい製品はトゥイーン４０およびトゥイーン８０であ
る。
【００２２】 （ｖ）親水性トコフェロールエステル、例えば、ｄ−アルファ−トコフェリル
ポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル。
【００２３】 （vi）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーとブロックコポ
リマー、例えば、商品名プルロニック（PLURONIC)、エムカリックス（EMKALYX)
およびポロキサマー（PLOXAMER）（Fiedler, loc.cit., 2, p. 1198-1204）とし
て既知の市販入手可能な型のもの。このクラスの取分け好ましい製品はプルロニ
ックＦ６８であり、融点約５２℃、分子量約６８００〜８９７５を有する。この
クラスのさらに好ましい製品はポロキサマー１８８であり、ＨＬＢ値約２９を有
する。
【００２４】 低ＨＬＢ値、例えば、ＨＬＢ＜１０を有する取分け好適な共界面活性剤は以下
のとおりである： （ｉ）ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、商品名スパン（Span）として知ら
れ、市販入手可能なもの、例えば、ソルビタン−モノラウリルエステル（ＨＢＬ
８.６）、−モノパルミチルエステル（ＨＬＢ６.７）、−モノステアリルエステ
ル（ＨＬＢ４.７）、−トリステアリルエステル（ＨＬＢ２.１）、−モノオレイ
ルエステル（ＨＬＢ４.３）、および−トリオレイルエステル（ＨＬＢ１.８）を
包含する（Fiedler, loc.cit., 2, p. 1430）。
【００２５】 （ii）プロピレングリコール・モノ−およびジ−脂肪酸エステル、例えば、プ
ロピレングリコール・ジカプリレート（商品名ミグリオール（MIGLYOL)８４０と
しても知られ、市販入手可能）、プロピレングリコール・ジラウレート、プロピ
レングリコール・ヒドロキシステアレート、プロピレングリコール・イソステア
レート、プロピレングリコール・ラウレート、プロピレングリコール・リシノレ
ート、プロピレングリコール・ステアレートなど（Fiedler, loc.cit., 2, p. 1
008-1010）。プロピレングリコール・モノＣ８エステルとしてはセフソール（Se
fsol）２１８（ニッコーケミカルズ（Nikko Chemicals））およびカプリオール
（Capryol）９０（ガッテフォセ（Gattefosse））である。
【００２６】 （iii）エステル転移エトキシ化植物油、例えば、種々の天然植物油（例えば
、トウモロコシ油、穀類油、アーモンド油、ピーナッツ油、オリーブ油、大豆油
、ヒマワリ油、ベニバナ油およびヤシ油、またはその混合物）と平均分子量２０
０〜８００のポリエチレングリコールとを適当な触媒の存在下に（文献、例えば
、ＵＳＰ３,２８８,８２４に記載の既知手法に従って）反応させることにより得
られる油。エステル転移エトキシ化トウモロコシ油が特に好ましい。種々形状の
エステル転移エトキシ化植物油が、ラブラフィル（LABRAFIL）の商品名で知られ
、市販入手可能である（Fiedler, loc.cit., 2, p. 880）。取分け適切な例は、
ラブラフィルＭ２１２５ＣＳ（トウモロコシ油から得られ、酸価約２未満、鹸化
価１５５〜１７５、ＨＬＢ値３〜４、およびヨウ素価９０〜１１０を有する）、
およびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（穀類油から得られ、酸価約２、鹸化価１４
５〜１７５、およびヨウ素価６０〜９０を有する）である。ラブラフィルＭ２１
３０ＣＳ（Ｃ１２〜Ｃ１８グリセリドとポリエチレングリコールとのエステル転
移産物であり、融点約３５〜４０℃、酸価約２未満、鹸化価１８５〜２００、お
よびヨウ素価約３未満を有する）も使用することができる。好適なエステル転移
エトキシ化植物油はラブラフィルＭ２１２５ＣＳであり、例えば、ガッテフォセ
（Gattefosse）、セイント−プリースト・セデックス（Saint-Priest Cedex）、
フランスから入手し得る。
【００２７】 （iv）モノ−、ジ−およびモノ／ジグリセリド、例えば、Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸
モノ−およびジ−グリセリドとしては、キャップムル（Capmul）ＭＣＭ、アコラ
イン（Akoline）ＭＣＭ（カールシャムンス（Karlshamns）会社から）、イムワ
イター（Imwitor)３０８およびイムワイター９８８（ＨＬＢ値約３.８を有し、
コンテンシオ（Contensio）会社から）などであり、特に、カプリール酸または
カプリン酸とグリセロールとのエステル化産物である。このクラスの好適な産物
は、例えば、カプリール酸／カプリン酸モノ−およびジ−グリセリドを含んでな
るか、または実質的にそれらからなる産物である。６〜１０モル％ポリオキシエ
チレン基を有するＣ８〜Ｃ１０モノ−およびジ−グリセリド、例えば、ソフチゲ
ン（Softigen）７６７（コンテンシオ（Contensio）ケミカルズから入手可能）
。モノグリセリド、商品名ミバテックス（Myvatex）、ミバプレックス（Myvaple
x）、およびミベロール（Myverol）として知られ、市販入手可能な例えば、モノ
オレエート、グリセロール・モノパルミエートおよびグリセロール・モノステア
レート（Fiedler, loc.cit., 2, p. 1044）、およびアセチル化した、例えば、
モノ−およびジ−アセチル化モノグリセリドであって、例えば、商品名ミバセッ
ト（Myvacet）として知られる（Fiedler, loc.cit., 2, p. 1043）。
【００２８】 （ｖ）ペンタエリトリトール脂肪酸エステルと、ポリアルキレングリコールエ
ーテルと、ポリアルキレングリコールエーテル、例えば、ペンタエリトリット−
ジオレート、−ジステアレート、−モノラウレート、−ポリグリコールエーテル
、および−モノステアレート、ならびにペンタエリトリット−脂肪酸エステル（
Fiedler, loc.cit., 2, p. 1158-1160）。
【００２９】 （vi）他の適切な界面活性剤としては、グリセロールトリアセテートまたは（
１,２,３）−トリアセチンなど（Fiedler, loc.cit., 2, p. 1580）；およびス
テロールとその誘導体などである。
【００３０】 さらに、上記の範疇で表し得ないクラスのイオン性界面活性剤は、 （ｉ）ドキュセート（docusate）塩、例えば、ジオクチルスルホコハク酸塩ま
たは関連化合物、例えば、ジ−[２−エチルへキシル]−コハク酸塩（Fiedler, l
oc.cit., 2, p. 500）。 （ii）リン脂質、取分けレシチン（Fiedler, loc.cit., 2, p. 910-912）。本
発明組成物での使用に適したレシチンは、特に、ダイズレシチンである。
【００３１】 このように、他の側面において、本発明はＮ−ベンゾイルスタウロスポリン、
およびポリオキシエチレン、例えば、ポリオキシエチレンひまし油、クレモホア
（Cremophor）ＲＨ４０、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ブリ
ジ３５、ポリグリセロールおよび関連ポリオール、例えば、ポリソルベート、例
えば、トゥイーン２０、およびポリアルキレンオキシドコポリマー、例えば、プ
ルロニック、からなる群より選択される界面活性剤とを含んでなる自然分散性経
口投与用医薬組成物を提供する。
【００３２】 さらに、なお他の側面において、本発明はＮ−ベンゾイルスタウロスポリン、
およびＨＬＢ値が１０を超える界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンひまし
油、クレモホア（Cremophor）ＲＨ４０、ポリオキシエチレンアルキルエーテル
、例えば、ブリジ３５、およびポリソルベート、例えば、トゥイーン２０と、Ｈ
ＬＢ値が１０未満の共界面活性剤、例えば、エステル転移エトキシ化植物油、例
えば、ラブラフィル（Labrafil）Ｍ２１２５ＣＳとを含んでなる自然分散性経口
投与用医薬組成物を提供する。
【００３３】 かかる自然分散性医薬組成物は常套の方法で製剤化し、好ましくは、上記のミ
セル前駆体の形状とすることができる。
【００３４】 本発明医薬組成物に存在する界面活性剤と共界面活性剤の総量は、５〜８０重
量％の担体、好ましくは１０〜７０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％、
またさらにより好ましくは３０重量％と５５重量％の間の担体を含んでなる。
【００３５】 本発明医薬組成物はさらに親油性成分を含んでなることも可能である。これら
の組成物はエマルジョンおよび関連の系、例えば、平均粒子径が例えば、５ｎｍ
〜２００ｎｍ、例えば、５ｎｍ〜１００ｎｍのものであって、水性媒体と混合す
ることにより、例えば、水性または油性のマイクロエマルジョン、好ましくは水
性マイクロエマルジョンとすることができるものである。好ましくは、該親油性
成分は１０未満の低ＨＬＢ値、例えば、８までのＨＬＢ値により特徴づけること
ができる。該親油性成分は脂肪酸トリグリセリド、好ましくは、中鎖脂肪酸トリ
グリセリドを含んでなる。取分け適切な中鎖脂肪酸トリグリセリドは中性油、例
えば、中性植物油、取分け、分溜したヤシ油であって、カプテックス（Captex）
、ミリトール（Myritol）、キャップムル（Capmul)、ネオビー（Neobee）および
マゾール（Mazol)の商品名で知られ、市販入手可能なものである；ミグリオール
（Miglyol）８１２が最も好ましい。ミグリオール８１２は分溜したヤシ油であ
って、カプリール酸−カプリン酸トリグリセリドを含んでなり、分子量＝約５２
０ダルトンを有する。脂肪酸組成物：Ｃ６最大約３％、Ｃ８約５０〜６５％、Ｃ １０ 約３０〜４５％、Ｃ１２最大５％；酸価＝約０.１；鹸化価約３３０〜３４
５；ヨウ素価＝最大１。ミグリオール８１２はヒュルス（Huels）会社から入手
し得る。その他の適切なトリグリセリドは、好ましくは、Ｃ８−１０またはＣ１ ２−２０ 脂肪酸トリグリセリドの混合物、取分けＣ１６−１８脂肪酸トリグリセ
リドの混合物を含んでなる。該トリグリセリドの脂肪酸成分は飽和および不飽和
脂肪酸残基両方を含んでなる。しかし、好ましくは、それらは主に不飽和脂肪酸
残基、取分けＣ１８不飽和脂肪酸残基からなる。適切には、該トリグリセリドは
少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも７５重量％、より好ましくは少な
くとも８５重量％のＣ１８不飽和脂肪酸（例えば、リノレン酸、リノレイン酸、
およびオレイン酸）トリグリセリドを含んでなる。適切には、該トリグリセリド
は２０重量％未満、例えば、約１５重量％または１０重量％以下の飽和脂肪酸（
例えば、パルミチン酸およびステアリン酸）トリグリセリドを含んでなる。
【００３６】 親油性成分はＧＢ２,２５７,３５９またはＷＯ９４／０９２１１（その内容は
出典明示により本明細書の一部とする）に記載のように一般に得られるエステル
転移生成物を含んでなる。その他の特に適切なトリグリセリドはトウモロコシ油
とグリセロールからの精製したエステル転移生成物であるが、以後、トウモロコ
シ油・グリセロールといい、ＧＢ２,２５７,３５９またはＷＯ９４／０９２１１
の記述に従い生産される。
【００３７】 このように、他の側面において、本発明はＮ−ベンゾイルスタウロスポリン、
およびＨＬＢ値が１０を超える界面活性剤と、親油性成分としての脂肪酸トリグ
リセリドとを含んでなる自然分散性経口投与用医薬組成物を提供する。自然分散
性医薬組成物に存在する場合、親油性成分の総量は、５〜８５重量％の担体、例
えば、１０〜８５重量％、好ましくは１５〜７０重量％、より好ましくは約２０
〜約５０重量％の担体を含んでなる。
【００３８】 従って、さらに他の側面において、本発明はＮ−ベンゾイルスタウロスポリン
と、ポリオキシエチレンひまし油、例えば、クレモホア（Cremophor）ＲＨ４０
、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ブリジ３５、およびポリソル
ベート、例えば、トゥイーン２０、からなる群より選択される界面活性剤、およ
び脂肪酸グリセリド、例えば、分溜したヤシ油、例えば、ミグリオール８１０お
よび８１２、トウモロコシ油グリセリド、およびそれぞれアセチル化したモノ−
またはジ−グリセリドからなる群より選択される親油性成分を含んでなる自然分
散性経口投与用医薬組成物を提供する。
【００３９】 かかる自然分散性医薬組成物は常套の方法で製剤化可能であり、好ましくは上
記のミセル前駆体の形状とすることができる。
【００４０】 要すれば、本発明の医薬組成物はさらに添加物または成分を含んでいてもよく
、例えば、濃厚化剤、懸濁剤、固化剤、並びに抗酸化剤、例えば、トコフェロー
ル、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチ
ルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤、保存剤
などである。これら添加物または成分を使用する場合のその総量は、該自然分散
性医薬組成物総重量の約０.０５〜５重量％、好ましくは０.１〜１重量％を含ん
でなる。該自然分散性医薬組成物は甘味剤または矯味剤を組成物の総重量に基き
、約２.５または５重量％までの量で含んでもよい。
【００４１】 このように、さらに他の側面において、本発明は以下の成分を含んでなる自然
分散性経口投与用医薬組成物を提供する： （ａ）２０重量％までのＮ−ベンゾイルスタウロスポリン、 （ｂ）５〜５０重量％の親水性成分、 （ｃ）５〜８０重量％の界面活性剤または界面活性剤混合物、 （ｄ）５〜８５重量％の親油性成分、および （ｅ）０.０５〜５重量％の添加物。
【００４２】 当然のことながら、ミセル前駆体の形状にある本発明の医薬組成物は、上記の
ように、それ自体、すなわち、水性媒体による希釈前、または水性媒体による希
釈後、水性ミセル溶液（恐らく非粒子を含んでなる）、油性または水性エマルジ
ョン、好ましくはマイクロエマルジョンの形状で存在するので、従って、かかる
系に特有の構造的特徴を示すことが可能となる。
【００４３】 医薬製剤、例えば、以下の例における製剤は、標準的な安定性試験により示さ
れるように良好な安定性特性を示し、例えば、１年、２年または３年までの、ま
た、さらに長期の貯蔵安定性を示す。本発明の医薬製剤は１日以上もの間安定な
水性マイクロエマルジョンまたは水性ミセルを生じる。
【００４４】 本発明の医薬組成物は経口投与において取分け有利な性質を示す。例えば、生
物学的利用能の変動が減少し、利用能レベルが高まっているということは、標準
的な生物学的利用能試験において、例えば、０時ないし４８時間での質量−時間
／容量単位の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）と、また、質量／容量単位
で血漿中に観察される最高濃度と定義されるＣｍａｘ平均とを測定することによ
って得られる。かかる本発明生物薬剤の性質、例えば、実施例に示した組成物は
通常の方法で、例えば、ラットまたはイヌ、例えば、ビーグル犬における標準的
な動物試験、または臨床治験において確定することができる。典型的には、絶食
したビーグル犬を８頭までの群、例えば、６〜８頭を用いて、血中薬物レベルを
、例えば、蛍光検出でのＨＰＬＣ法により、または、例えば、特異モノクローナ
ル抗体を用いるＥＬＩＳＡにより検出することができる。典型的には、例えば、
２５ｍｇまたは５０ｍｇ用量の、例えば、５０ｍｇ用量の活性作用物質を投与す
ることができる。例えば、代表的なＡＵＣ／用量値（ｈ×ｎｍｏｌ／Ｌ）／（ｍ
ｇ／ｋｇ）は、製剤Ａについては９６０ないし１７００、製剤Ｂについては３８
０ないし１７６０、また製剤Ｃについては８４０ないし１９７０の範囲である。
代表的なＣｍａｘ／用量値（ｎｍｏｌ／Ｌ）／（ｍｇ／ｋｇ）は、製剤Ａについ
ては１３０ないし３１０、製剤Ｂについては６０ないし２８０、また製剤Ｃにつ
いては１４０ないし３１０の範囲である。
【００４５】 一側面において、本発明は、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを含んでなる自
然分散性経口投与用医薬組成物であって、絶食したビーグル犬に１用量（ｍｇ／
ｋｇ）投与したとき、ＡＵＣ（０〜４８）／用量値（（ｈ×ｎｍｏｌ／Ｌ）／（
ｍｇ／ｋｇ））が２０００まで、例えば、３８０ないし２０００、例えば、８４
０ないし２０００を示す組成物を提供する。
【００４６】 他の側面において、本発明は、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを含んでなる
自然分散性経口投与用医薬組成物であって、絶食したビーグル犬に１用量（ｍｇ
／ｋｇ）投与したとき、Ｃｍａｘ／用量値（（ｎｍｏｌ／Ｌ）／（ｍｇ／ｋｇ）
）が３１０まで、例えば、６０ないし３１０、例えば、１４０ないし３１０を示
す組成物を提供する。
【００４７】 薬物動態パラメーター、例えば、吸収および血中レベルもまた驚くほど予測し
易くなり、不規則な吸収での投与の問題は除き得るか、縮少し得る。本発明の組
成物は患者間または患者内の用量応答の変動を減少させることが判明した。一般
に、生物学的利用能の変動は、製剤Ａについては約１０％、製剤Ｂについては約
１７％、また製剤Ｃについては約１４％である。
【００４８】 他の側面において、本発明は、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを含んでなる
経口投与用医薬組成物であって、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利
用能の変動が２０％未満、例えば、５％ないし１７％、例えば、１０％ないし１
７％を示す組成物を提供する。
【００４９】 他の側面において、本発明は、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利
用能を上昇させるか、または生物学的利用能レベルの変動を減少させる方法を提
供するが、当該方法は本発明の組成物を絶食したビーグル犬に経口投与すること
を含んでなり、その場合、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンは、絶食したビーグ
ル犬に１用量（ｍｇ／ｋｇ）投与したとき、２０００まで、例えば、３８０ない
し２０００、例えば、８４０ないし２０００のＡＵＣ（０〜４８）／用量値（（
ｈ×ｎｍｏｌ／Ｌ）／（ｍｇ／ｋｇ））を示す。
【００５０】 他の側面において、本発明は、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利
用能を上昇させるか、または生物学的利用能レベルの変動を減少させる方法を提
供するが、当該方法は本発明の組成物を絶食したビーグル犬に経口投与すること
を含んでなり、その場合、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンは、絶食したビーグ
ル犬に１用量（ｍｇ／ｋｇ）投与したとき、３１０まで、例えば、６０ないし３
１０、例えば、１４０ないし３１０のＣｍａｘ／用量値（（ｎｍｏｌ／Ｌ）／（
ｍｇ／ｋｇ））を示す。
【００５１】 他の側面において、本発明は、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利
用能を上昇させるか、または生物学的利用能レベルの変動を減少させる方法を提
供するが、当該方法は本発明の組成物を絶食したビーグル犬に経口投与すること
を含んでなり、例えば、その場合生物学的利用能の変動が２０％未満、例えば、
５％ないし１７％、例えば、１０％ないし１７％である。
【００５２】 さらに、本発明の医薬組成物は、胃腸管に存在する界面活性物質、例えば、胆
汁塩の存在により有効である。すなわち、本発明の医薬組成物は、かかる界面活
性物資を含んでなる水性系に自然に分散し得るものであり、その結果、元位置で
安定な水性マイクロエマルジョンまたは水性ミセル系を提供し得る。経口投与に
よる本発明医薬組成物の機能は、ある特定の時点で、または所定の個体にとって
胆汁塩の相対的有無と実質的に関わりがないか、および／またはそれによって損
なわれることがない。
【００５３】 他の側面において、本発明は上記定義の自然分散性医薬組成物の製造法を提供
し、その方法は親水性成分と界面活性剤（および要すれば追加の成分）を緊密な
混合物とし、それに活性作用物質、すなわち、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン
を添加することを含んでなる。要すれば、該組成物を単位投与形状に、例えば、
軟質または硬質ゼラチンカプセルに被包形成することにより、調合することが可
能である。選択肢として、さらになる成分または添加物、取分け親水性共成分、
例えば、エタノールを２つの成分と、または活性作用物質の添加と共にまたは添
加後に混合することができる。例えば、該組成物においてエタノールを使用する
ことは本質的ではないが、エタノールはさらなる便益を与えるものであり、例え
ば、該組成物を軟質ゼラチン被包形状に製造する場合、特に有利であることが判
明した。この利点は貯蔵性が改善されること、特に、被包処理後に活性作用物質
が沈殿するという危険性が緩和されるということである。このように、保存安定
性は親水性成分の追加成分としてエタノールまたは他のかかる共成分を採用する
ことにより延長し得る。
【００５４】 本発明医薬組成物すべてについてその用途は標準的臨床試験、例えば、活性作
用物質の同等血中レベルを与える活性作用物質投与量の既知表示により観察し得
る；例えば、一日当たり２５ｍｇないし３００ｍｇの範囲の投与量を用い、好ま
しくは１００ｍｇないし２２５ｍｇ、例えば、１２０ｍｇないし２２５ｍｇ、例
えば、１５０ｍｇの活性作用物質を７５ｋｇの哺乳動物、例えば、成人、および
標準的動物モデルに投与する。該組成物が提供する活性作用物質の医薬品プロフ
ィール、例えば、生物学的利用能の増大および生物学的利用能変動の減少は、例
えば、上記のように、標準の動物試験において、また臨床治験において観察し得
る。
【００５５】 他の側面において、本発明は、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンによる治療に
際し、患者に対するＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利用能レベルを
上昇させるか、または生物学的利用能レベルの変動を減少させる方法を提供する
が、当該方法は本発明組成物を経口投与することを含んでなる。
【００５６】 さらに他の側面において、本発明は、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの経口
投与に適した、例えば、その生物学的利用能レベルを上昇させ、また、生物学的
利用能レベルの変動を減少させる医薬の製造におけるＮ−ベンゾイルスタウロス
ポリンの使用を提供する。
【００５７】 さらに他の側面において、本発明は、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの生物
学的利用能レベルを上昇させ、また、生物学的利用能レベルの変動を減少させる
医薬の製造におけるＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの使用を提供する。
【００５８】 本発明医薬組成物は、好ましくは、例えば、該組成物を経口投与可能なカプセ
ル殻に充填することにより単位投与形状に調合する。該カプセル殻は軟質または
硬質カプセル殻でもよい。本発明医薬組成物が単位投与形状にある場合、各単位
投与体は２５ｍｇないし１００ｍｇの活性作用物質、好ましくは２５ｍｇと７５
ｍｇの間の活性作用物質、例えば、２５ｍｇまたは５０ｍｇを適宜含んでいる。
かかる単位投与形状は、特定の治療目的、治療成分などに左右されるが、一日１
〜５回投与するのが適当である。しかし、本発明医薬組成物は、所望により、飲
料溶液の形状でもよく、また水または他の水性系を含ませて飲用に適した製剤と
してもよい。
【００５９】 本発明の医薬組成物は、取分けＵＳ５,０９３,３３０(その内容を出典明示に
より本明細書の一部とする）に記載された症状の治療および予防に有用である。
最も顕著なことは、これらの組成物がタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害の結
果として高い抗増殖活性と抗腫瘍活性を示すことであり、この活性は癌治療にと
って非常に有用である。さらに、ＰＫＣに対するその高度に選択的な強い阻害性
は、同様の耐容性療法と相俟って患者にとってすぐれた臨床成果（すなわち、疾
患進行の遅延または抑制）となって現われる。有力な適用は種々の充実性腫瘍、
より具体的には例えば、乳癌、結腸癌、卵巣癌および白血病などである。さらに
、ＰＫＣ活性により影響を受ける可能性のある種々の他の徴候、例えば、現在採
用される癌化学療法および一般的には炎症性疾患における大きな問題の一つであ
る多剤耐性（ＭＲＤ）などが、これらの組成物により有効に治療可能である。
【００６０】 このように、他の側面において、本発明は、本発明による分散性医薬組成物を
かかる治療を必要とする対象者に投与することを含んでなる治療法を提供する。
【００６１】 以下に、本発明組成物を実施例により説明するが、これらは本発明の範囲を限
定するものではない。
【００６２】 実施例１〜４ 微粒子の測定は、散乱角度９０°、温度２０℃で測定した分散粒子の平均サイ
ズ測定（直径）を含め、マルバーン・ゼータサイザー（Malvern Zetasizer）３
０００を用い実施した。担体は成分を互いに混合することにより調製した。活性
作用物質Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを次いで攪拌下に該担体に溶解する。
記載した組成物１〜４のいずれについても相分離または沈殿は観察されず、澄明
であり、それが維持される。
【表１】
【００６３】 実施例５ 以下の３種の製剤Ａ、ＢおよびＣ（硬質ゼラチンカプセルに充填）にて投与し
たＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの薬物動態パラメーターと血漿中プロフィー
ルを分析した： Ａ：クレモホアとＰＥＧ含有マイクロエマルジョンのプレ濃縮物 Ｂ：クレモホアとラブラフィル含有マイクロエマルジョンのプレ濃縮物 Ｃ：ソリュトール含有マイクロエマルジョンのプレ濃縮物
【００６４】 ツーブロック・ラテン方陣計画法を用い、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを
収容する各製剤Ａ、ＢまたはＣの２種の硬質ゼラチンカプセルを、オス・ビーグ
ル犬（３〜５才、１０〜１４ｋｇ）８頭それぞれの喉の奥に入れた。次いで、脱
イオン水２０ｍＬにより喉を洗い込み、呑み込ませた。各動物に与えた名目５０
ｍｇの容量は、実用量３.５と４.５ｍｇ／ｋｇ体重の間に相当する（表２参照）
。イヌは投与に先立ち少なくとも１５時間絶食としたが、実験を通して自由に水
道水に近づき得た。経口投与後約６時間目（６.０〜６.３時間の範囲）に、各動
物に約３５０ｇのペレットを与えた。血液（３ｍＬ）を頭部静脈から、抗凝固剤
としてのＬｉ−ヘパリン（少なくとも血液１ｍＬ当たり１５Ｉ.Ｕ.のヘパリン）
を容れた５ｍＬ容ポリスチレンチューブに、以下の時点で採取した：投与後、０
（＝投与前）、０.１５、０.５、０.７５、１、１.５、２、４、６、８、１２、
２４、３０、３６、および４８時間目。ヘパリン添加血液サンプルを採血後３０
分以内に遠心分離（約２１５０ｇ、１０分、約４℃）し、上清の血漿はさらに日
光の露出を避けるために濃褐色の普通のポリスチレンチューブに採取した。血漿
サンプルは凍結し、分析継続中−１８℃以下に保存した。血漿中のＮ−ベンゾイ
ルスタウロスポリン濃度は蛍光検出によるＨＰＬＣ法により定量した。
【００６５】 薬物動態パラメーターのＣｍａｘ（血漿中に観察された最高濃度）；ｔｍａｘ （Ｃｍａｘに達するまでの時間）；およびＡＵＣ（０〜４８時間）（０〜４８時
間の血漿中濃度−時間曲線下面積、線形台形則により計算するが、その際の濃度
は定量限界（ＬＯＱ）以下を‘ゼロ’とした）を表２に掲載する。製剤Ａ、Ｂま
たはＣとして５０ｍｇの単回用量経口投与後、イヌ１〜８頭におけるＮ−ベンゾ
イルスタウロスポリンの個々の血漿中濃度および平均（Ｎ＝６＊）濃度を図１、
２、および３にそれぞれ示す（ただし、Ｔは投与後の時間を示し、Ｍは平均濃度
を示す）。Ｎｏ.２およびＮｏ.６のイヌは適切な投与量を適切に摂取したかどう
か疑問があったために、平均値の計算から除いた。
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】 製剤Ａとして５０ｍｇの単回用量経口投与後、イヌ１〜８頭にお
けるＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの個々の血漿中濃度および平均（Ｎ＝６＊ ）濃度を図１に示す（ただし、Ｔは投与後の時間を示し、Ｍは平均濃度を示す）
。
【図２】 製剤Ｂとして５０ｍｇの単回用量経口投与後、イヌ１〜８頭にお
けるＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの個々の血漿中濃度および平均（Ｎ＝６＊ ）濃度を図２に示す（ただし、Ｔは投与後の時間を示し、Ｍは平均濃度を示す）
。
【図３】 製剤Ｃとして５０ｍｇの単回用量経口投与後、イヌ１〜８頭にお
けるＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの個々の血漿中濃度および平均（Ｎ＝６＊ ）濃度を図３に示す（ただし、Ｔは投与後の時間を示し、Ｍは平均濃度を示す）
。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年８月２０日（２００１．８．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 25/00 25/00 29/00 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA17 AA19 BB01 CC04 CC27 DD07F DD37 DD38 EE23 EE23F EE53 FF43 FF63 4C086 AA01 AA02 CB22 MA02 MA03 MA05 MA07 MA08 MA22 MA24 MA52 NA13 ZA02 ZA36 ZA45 ZB11 ZB26

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを含んでなる自然分散性経
    口投与用医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ミセル前駆体の形状でＮ−ベンゾイルスタウロスポリンを含
    んでなる自然分散性経口投与用医薬組成物。
  3. 【請求項３】 自然分散性経口投与用医薬組成物であって、 １）Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、 ２）親水性成分、および ３）界面活性剤 を含んでなる組成物。
  4. 【請求項４】 親油性成分を含んでなる請求項１ないし３のいずれかに記載
    の組成物。
  5. 【請求項５】 親水性成分が１，２−プロピレングリコールまたはポリエチ
    レングリコールを含んでなる前記請求項のいずれかに記載の組成物。
  6. 【請求項６】 親水性共成分としてエタノールを含んでなる前記請求項のい
    ずれかに記載の組成物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、およびポリオキシエチレ
    ン、ポリグリセロールと関連ポリオール、およびポリアルキレンオキシドコポリ
    マーからなる群より選択される界面活性剤を含んでなる自然分散性経口投与用医
    薬組成物。
  8. 【請求項８】 Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、およびポリオキシエチレ
    ンひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびポリソルベートから
    なる群より選択される界面活性剤を含んでなる自然分散性経口投与用医薬組成物
    。
  9. 【請求項９】 Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、およびＨＬＢ値が１０を
    超える界面活性剤とＨＬＢ値が１０未満の共界面活性剤を含んでなる自然分散性
    経口投与用医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、およびポリオキシエチ
    レンひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびポリソルベートか
    らなる群より選択される界面活性剤と、共界面活性剤としてエステル転移エトキ
    シル化植物油とを含んでなる自然分散性経口投与用医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、およびＨＬＢ値が１０
    を超える界面活性剤と、親油性成分として脂肪酸グリセリドとを含んでなる自然
    分散性経口投与用医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、およびポリオキシエチ
    レンひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびポリソルベートか
    らなる群より選択される界面活性剤と、分溜したやし油、トウモロコシ油グリセ
    リド、およびアセチル化モノ−またはジ−グリセリドからなる群より選択される
    親油性成分とを含んでなる自然分散性経口投与用医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 自然分散性経口投与用医薬組成物であって、 （ａ）２０重量％までのＮ−ベンゾイルスタウロスポリン、 （ｂ）５〜５０重量％の親水性成分、 （ｃ）５〜８０％の界面活性剤または界面活性剤混合物、 （ｄ）５〜８５％の親油性成分、および （ｅ）０.０５〜５％の添加物 を含んでなる組成物。
  14. 【請求項１４】 Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンでの治療を必要とする対
    象者を治療するための治療方法であって、前記請求項のいずれかに記載の分散性
    医薬組成物をかかる治療を必要とする対象者に投与することを含んでなる治療方
    法。
  15. 【請求項１５】 Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを含んでなり、（ａ）Ｎ
    −ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利用能レベル変動が減少しているか、
    または（ｂ）Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの高い生物学的利用能レベルを有
    する経口投与用医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを含んでなり、絶食ビー
    グル犬に１投与用量（ｍｇ／ｋｇ）投与したときに、 （ａ）Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利用能レベル変動が５〜１
    ７％であるか、 （ｂ）ＡＵＣ（０〜４８時間）／用量値（（ｈ×ｎｍｏｌ／Ｌ）（ｍｇ／ｋｇ
    ））が３８０〜２０００であるか、または （ｃ）Ｃｍａｘ／用量値（（ｎｍｏｌ／Ｌ）／（ｍｇ／ｋｇ））が６０〜３１
    ０である 経口投与用医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを、親水性成分を含んで
    なる担体および界面活性剤と混合することにより、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポ
    リンの生物学的利用能レベルを上昇させるか、または生物学的利用能レベル変動
    を減少させる方法。
  18. 【請求項１８】 当該方法が前記請求項のいずれかに記載の組成物を絶食ビ
    ーグル犬に経口投与することを含んでなるＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの生
    物学的利用能レベルを上昇させるか、または生物学的利用能レベル変動を減少さ
    せる方法。
  19. 【請求項１９】 Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンが、絶食ビーグル犬に１
    投与用量（ｍｇ／ｋｇ）投与したときに、 （ａ）Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利用能レベル変動が５〜１
    ７％であるか、 （ｂ）ＡＵＣ（０〜４８時間）／用量値（（ｈ×ｎｍｏｌ／Ｌ）（ｍｇ／ｋｇ
    ））３８０〜２０００を有するか、または （ｃ）Ｃｍａｘ／用量値（（ｎｍｏｌ／Ｌ）／（ｍｇ／ｋｇ））６０〜３１０
    を有する 請求項１７または１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 当該方法が前記いずれかの請求項に記載の組成物を経口投
    与することを含んでなり、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンによる治療の際に、
    患者に対し、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利用能レベルを上昇さ
    せるか、または生物学的利用能レベル変動を減少させる方法。
  21. 【請求項２１】 経口投与に適した医薬の製造におけるＮ−ベンゾイルスタ
    ウロスポリンの使用。
  22. 【請求項２２】 Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの高い生物学的利用能レ
    ベルを有するか、または生物学的利用能レベル変動を減少させる医薬の製造にお
    けるＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの使用。
  23. 【請求項２３】 実施例に関連して本明細書に実質的に記載した組成物。
JP2000599363A 1999-02-16 2000-02-14 自然分散性ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン組成物 Expired - Fee Related JP5057610B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9903547.9A GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-02-16 Organic compounds
GB9903547.9 1999-02-16
PCT/EP2000/001196 WO2000048571A1 (en) 1999-02-16 2000-02-14 Spontaneously dispersible n-benzoyl staurosporine compositions

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012000816A Division JP2012111763A (ja) 1999-02-16 2012-01-05 自然分散性ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン組成物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2002537242A true JP2002537242A (ja) 2002-11-05
JP2002537242A5 JP2002537242A5 (ja) 2011-02-17
JP5057610B2 JP5057610B2 (ja) 2012-10-24

Family

ID=10847896

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000599363A Expired - Fee Related JP5057610B2 (ja) 1999-02-16 2000-02-14 自然分散性ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン組成物
JP2012000816A Pending JP2012111763A (ja) 1999-02-16 2012-01-05 自然分散性ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012000816A Pending JP2012111763A (ja) 1999-02-16 2012-01-05 自然分散性ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン組成物

Country Status (34)

Country Link
US (3) US20020061873A1 (ja)
EP (1) EP1152750B1 (ja)
JP (2) JP5057610B2 (ja)
KR (2) KR100880859B1 (ja)
CN (1) CN100367930C (ja)
AR (2) AR022589A1 (ja)
AT (1) ATE430554T1 (ja)
AU (1) AU765776B2 (ja)
BR (1) BRPI0008228B8 (ja)
CA (1) CA2362277C (ja)
CL (1) CL2009001682A1 (ja)
CZ (1) CZ303979B6 (ja)
DE (1) DE60042151D1 (ja)
DK (1) DK1152750T3 (ja)
EC (1) ECSP083351A (ja)
ES (1) ES2326783T3 (ja)
GB (1) GB9903547D0 (ja)
HK (1) HK1045807B (ja)
HU (1) HUP0105364A3 (ja)
ID (1) ID30504A (ja)
IL (3) IL144512A0 (ja)
MY (1) MY128362A (ja)
NO (1) NO331232B1 (ja)
NZ (1) NZ513529A (ja)
PE (1) PE20001499A1 (ja)
PL (1) PL198330B1 (ja)
PT (1) PT1152750E (ja)
RU (1) RU2266121C2 (ja)
SI (1) SI1152750T1 (ja)
SK (1) SK286967B6 (ja)
TR (1) TR200102385T2 (ja)
TW (1) TWI240636B (ja)
WO (1) WO2000048571A1 (ja)
ZA (1) ZA200106677B (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200968B1 (en) * 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
US7795246B2 (en) 1998-08-06 2010-09-14 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
WO2002076432A2 (en) * 2001-03-26 2002-10-03 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising a poorly water-soluble active ingredient, a surfactant and a water-soluble polymer
PL392652A1 (pl) 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
IL161156A0 (en) 2001-10-30 2004-08-31 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1531793A1 (en) * 2002-07-23 2005-05-25 Novartis AG Ophtalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubiling/dispersing agent
US7842791B2 (en) 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
TWI324604B (en) * 2003-06-18 2010-05-11 Novartis Ag New use of staurosporine derivatives
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0419159D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GT200500310A (es) * 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
US20100038816A1 (en) 2006-08-16 2010-02-18 Novartis Ag Method of making solid dispersions of highly crystalline therapeutic compounds
FR2918566B1 (fr) 2007-07-11 2009-10-09 Pierre Fabre Medicament Sa Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine.
WO2009067221A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Cephalon, Inc. Microemulsion containing indolocarbazole compound and dosage forms containing the same
EP2229936B1 (en) * 2009-03-09 2015-05-06 PharmaSol GmbH Nanonized testosterone formulations for improved bioavailability
WO2011000811A2 (en) * 2009-06-30 2011-01-06 Novartis Ag Organic compounds
CA2785251A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Leo Pharma A/S Cutaneous composition comprising vitamin d analogue and a mixture of solvent and surfactants
JO3337B1 (ar) * 2010-12-13 2019-03-13 Debiopharm Sa تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير
US9387446B2 (en) 2011-09-22 2016-07-12 Ariel-University Research And Development Company Ltd. Emulsions and methods of making emulsions
JP6882321B2 (ja) 2015-12-09 2021-06-02 フォスファージニクス リミテッド 医薬製剤
RU2742650C2 (ru) * 2015-12-09 2021-02-09 Фосфейдженикс Лимитед Фармацевтический состав
MX2019006845A (es) 2016-12-21 2019-10-15 Avecho Biotechnology Ltd Proceso.
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07138161A (ja) * 1993-05-27 1995-05-30 Sandoz Ag ガレヌス製剤
JPH07196512A (ja) * 1993-12-11 1995-08-01 Ciba Geigy Ag 医薬組成物
JPH08208486A (ja) * 1994-11-09 1996-08-13 Ciba Geigy Ag スタウロスポリン誘導体の静脈内投与のための医薬組成物
JPH08268893A (ja) * 1995-03-21 1996-10-15 Ciba Geigy Ag スタウロスポリン誘導体の静脈内投与のための医薬組成物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US4735939A (en) * 1987-02-27 1988-04-05 The Dow Chemical Company Insecticidal activity of staurosporine
US5093330A (en) * 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
DE3824034C1 (ja) * 1988-07-15 1989-09-14 Gustav 7290 Freudenstadt De Memminger
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
IE921212A1 (en) * 1991-04-19 1992-10-21 Affinity Biotech Inc Convertible microemulsion formulations
GB9113872D0 (en) 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US6306421B1 (en) * 1992-09-25 2001-10-23 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5981568A (en) * 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5639474A (en) * 1993-07-01 1997-06-17 Hanmi Pharm. Ind., Ltd. Cyclosporin soft capsule composition
WO1995014037A1 (en) 1993-11-17 1995-05-26 Ibah, Inc. Transparent liquid for encapsulated drug delivery
US5599808A (en) * 1994-02-18 1997-02-04 Cephalon, Inc. Aqueous indolocarbazole solutions
EP0763041A1 (en) * 1994-06-01 1997-03-19 Novartis AG Indolocarbazole derivatives for sensitizing multidrug-resistant cells to antitumor agents
GB2308545B (en) 1994-10-26 1999-06-02 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
IL115742A (en) 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant
AU4491697A (en) 1996-09-27 1998-04-17 Trega Biosciences, Inc. Compositions of therapeutic agents suitable for oral administration
DE19641672A1 (de) 1996-10-10 1998-04-16 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen auf der Basis von ethylenoxidfreien und propylenoxidfreien Emulgatoren zur Herstellung von Mikroemulsionsgelen
US5827522A (en) 1996-10-30 1998-10-27 Troy Corporation Microemulsion and method
NZ314060A (en) 1997-01-13 1997-08-22 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical microemulsion preconcentrate comprising cyclosporin dissolved in a solvent system comprising hydrophobic solvent(s) and surfactant(s)
KR20050084502A (ko) * 1997-01-30 2005-08-26 노파르티스 아게 오일을 함유하지 않은 사이클로스포린 ａ 함유 제약 조성물
CA2294032A1 (en) 1997-07-29 1999-02-11 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
DK0999826T3 (da) 1997-07-29 2004-07-26 Upjohn Co Selv-emulgerende formulering til lipofile forbindelser
US6346511B1 (en) * 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6979456B1 (en) * 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
GB9814527D0 (en) * 1998-07-03 1998-09-02 Cyclacel Ltd Delivery system
AR013276A1 (es) 1998-07-31 2000-12-13 Panacea Biotec Ltd Composicion de ciclosporina transparente
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07138161A (ja) * 1993-05-27 1995-05-30 Sandoz Ag ガレヌス製剤
JPH07196512A (ja) * 1993-12-11 1995-08-01 Ciba Geigy Ag 医薬組成物
JPH08208486A (ja) * 1994-11-09 1996-08-13 Ciba Geigy Ag スタウロスポリン誘導体の静脈内投与のための医薬組成物
JPH08268893A (ja) * 1995-03-21 1996-10-15 Ciba Geigy Ag スタウロスポリン誘導体の静脈内投与のための医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP083351A (es) 2008-08-29
RU2266121C2 (ru) 2005-12-20
MY128362A (en) 2007-01-31
HUP0105364A2 (hu) 2002-05-29
WO2000048571A1 (en) 2000-08-24
US20080070897A1 (en) 2008-03-20
ES2326783T3 (es) 2009-10-20
SI1152750T1 (sl) 2009-10-31
AU765776B2 (en) 2003-10-02
ZA200106677B (en) 2003-01-14
GB9903547D0 (en) 1999-04-07
US8722664B2 (en) 2014-05-13
EP1152750B1 (en) 2009-05-06
IL144512A (en) 2011-03-31
NO20013964L (no) 2001-10-15
SK286967B6 (sk) 2009-08-06
IL144512A0 (en) 2002-05-23
NZ513529A (en) 2003-10-31
BRPI0008228B1 (pt) 2016-08-23
CN1339963A (zh) 2002-03-13
KR100880859B1 (ko) 2009-01-30
AR022589A1 (es) 2002-09-04
JP2012111763A (ja) 2012-06-14
PE20001499A1 (es) 2001-01-12
CN100367930C (zh) 2008-02-13
US20020061873A1 (en) 2002-05-23
HUP0105364A3 (en) 2003-02-28
ATE430554T1 (de) 2009-05-15
HK1045807B (zh) 2008-12-05
NO331232B1 (no) 2011-11-07
BR0008228A (pt) 2001-10-30
PL350556A1 (en) 2002-12-16
HK1045807A1 (en) 2002-12-13
AR082579A2 (es) 2012-12-19
CZ20012931A3 (cs) 2001-11-14
CZ303979B6 (cs) 2013-07-31
TR200102385T2 (tr) 2002-09-23
PL198330B1 (pl) 2008-06-30
IL192666A0 (en) 2009-02-11
NO20013964D0 (no) 2001-08-15
DK1152750T3 (da) 2009-08-24
ID30504A (id) 2001-12-13
PT1152750E (pt) 2009-08-07
DE60042151D1 (de) 2009-06-18
TWI240636B (en) 2005-10-01
US8575147B2 (en) 2013-11-05
CA2362277C (en) 2010-03-30
SK11722001A3 (sk) 2001-12-03
KR20010093281A (ko) 2001-10-27
AU3154200A (en) 2000-09-04
EP1152750A1 (en) 2001-11-14
CL2009001682A1 (es) 2010-07-23
BRPI0008228B8 (pt) 2021-05-25
JP5057610B2 (ja) 2012-10-24
KR20080064914A (ko) 2008-07-09
US20140056974A1 (en) 2014-02-27
CA2362277A1 (en) 2000-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8722664B2 (en) Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions
AU765935B2 (en) Substantially oil-free cyclosporin compositions
JP2002505271A (ja) サイクロスポリン類またはマクロライド含有エマルジョン前濃縮物
KR101928589B1 (ko) 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물
EP1082119B1 (en) Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist
MXPA01008293A (en) Spontaneously dispersible n-benzoyl staurosporine compositions

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070213

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100803

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101101

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101109

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101203

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101210

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20101224

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110906

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120105

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20120302

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120327

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120608

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120710

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120731

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150810

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5057610

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees