SK286967B6

SK286967B6 - Spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia N-benzoylstaurosporínu

Info

Publication number: SK286967B6
Application number: SK1172-2001A
Authority: SK
Inventors: Graham Paul Matthews; Barbara H�Berlin
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-02-16
Filing date: 2000-02-14
Publication date: 2009-08-06
Also published as: ECSP083351A; RU2266121C2; MY128362A; HUP0105364A2; WO2000048571A1; US20080070897A1; ES2326783T3; SI1152750T1; AU765776B2; ZA200106677B; GB9903547D0; US8722664B2; EP1152750B1; IL144512A; NO20013964L; IL144512A0; NZ513529A; BRPI0008228B1; CN1339963A; KR100880859B1

Abstract

Spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia na orálne podávanie obsahuje N-benzoylstaurosporín, hydrofilnú zložku a povrchovo aktívne činidlo.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových farmaceutických kompozícií, v ktorých je účinným činidlom N-benzoylstaurosporín, ako je opísaný napr. v US 5,093,330 a jeho ekvivalentoch.

' Doterajší stav techniky j V US 5,039,330 sú konkrétne opísané dve tabletové formy na báze zmesí škrob/laktóza v prítomnosti koj 10 loidného oxidu kremičitého, mastenca a stearátu horečnatého (príklady 52 a 53) a forma kapsúl na báze masi tenca a koloidného oxidu kremičitého (príklad 54). Zistilo sa, že s N-benzoylstaurosporínom sú spojené vy! soko špecifické problémy v súvislosti s jeho podávaním, a najmä s podávaním farmaceutických kompozícií, | zahŕňajúce problémy s biologickou dostupnosťou liečiva a variabilitou reakčných dávok u rôznych pacientov í a u jedného pacienta pri rôznych podaniach, napr. s ohľadom na US 5,093,330. Zistilo sa, že je veľmi lipofil15 ný a prakticky nerozpustný vo vode, v simulovanej žalúdočnej a črevnej šťave. Zistená rozpustnosť bola ! menšia ako 0,1 mg/1. Najmä táto výnimočne nízka rozpustnosť účinnej látky si vynútila vyvinutie nekonj venčných dávkovacích foriem.

j 20 Podstata vynálezu

J i V súlade s predkladaným vynálezom sa teraz prekvapivo zistilo, že je možné získať stále farmaceutické

Ϊ kompozície obsahujúce N-benzoylstaurosporín, ktoré majú zaujímavé najmä charakteristiky biologickej doi stupnosti a zníženú variabilitu parametrov biologickej dostupnosti u rôznych pacientov a u jedného pacienta j 25 pri rôznych podaniach, napr. s ohľadom na US 5 093 330. Taktiež sa zistilo, že tieto nové N-benzoylstauroí sporínové kompozície odstraňujú alebo podstatne znižujú obtiaže, s ktorými sa človek stretával skôr. Ukázalo i sa, že kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu umožňovať účinné dávkovanie N-benzoylstaurospo| rinú so sprievodným zvýšením biologickej dostupnosti ako i so zníženou variabilitou stupňov rezorj pcie/biologickej dostupnosti u jednotlivého pacienta a medzi jednotlivými pacientmi. Také zníženia variabili| 30 ty biologickej dostupnosti môžu byť zjavné najmä u rôznych pacientov a u jedného pacienta pri rôznych po| daniach s ohľadom na konkrétne opísané formulácie. Obzvlášť sa zistilo, že tieto kompozície môžu obsaho! vať rozpustený N-benzoylstaurosporín v dostatočne vysokej koncentrácii dovoľujúcej vhodné orálne podávai nie bez prebiehajúcej precipitácie účinného činidla. Takto predkladaný vynález umožňuje úspešné uskutoči ňovanie účinného liečenia pomocou nižšieho dávkovania N-benzoylstaurosporínu a umožňuje presnejšiu

I 35 štandardizáciu a optimalizáciu denných dávok potrebných pre každého jednotlivca. Následkom toho sa zníži i výskyt nežiaducich vedľajších účinkov a môže sa znížiť celková cena liečenia.

j Podľa jedného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na orálne podáí vanie, obsahujúcu N-benzoylstaurosporín, ktorá má vysoký stupeň biologickej dostupnosti, ktorý možno sta[ noviť napr. pomocou merania koncentrácií v plazme v priebehu času, ktoré sú definované ako plocha pod | 40 krivkou (AUC) udávaná v jednotkách množstvo.čas/objem.

I Podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na orálne podávanie í obsahujúcu N-benzoylstaurosporín, ktorá má zníženú variabilitu biologickej dostupnosti. Podľa výhodných j uskutočnení vynález znižuje variabilitu biologickej dostupnosti poskytnutím N-benzoylstaurosporínu vo forj me spontánne dispergovateľnej farmaceutickej kompozície.

j 45 Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spontánne dispergovateľnú farmaceutickú kompozíciu na enterálne, napr. orálne, podávanie, ktorá obsahuje N-benzoylstaurosporín, a to napríklad vo forme micelámych prekurzorov.

Termín „spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia“, tu používaný, je definovaný ako systém ä schopný vytvárať koloidné štruktúry, napr. koloidy alebo analogické štruktúry, napr. kvapky, častice, micely, j 50 napr. napúčavé micely, mikroemulzie a/alebo zhluky, s veľkosťou napr. až 1 000 nm, všeobecne napr. viac í ako 5 nm, ak sú rozriedené vo vodnom prostredí. Takéto systémy možno definovať ako systémy pozostáva| júce z jednej zložky alebo fázy, a to dispergovanej zložky alebo fázy, jemne rozdelenej a úplne rozptýlenej v j druhej zložke alebo fáze, a to v disperznom prostredí alebo v rovnorodej zložke alebo fáze, napr. systémy od j molekulárne dispergovaných roztokov, v ktorých môžu mať dispergované zložky alebo fázy priemernú veľ55 kosť napr. menej ako 200 nm, napr. viacej ako 5 nm, k makroemulziám, v ktorých môžu mať dispergované i zložky alebo fázy priemernú veľkosť napr. až 1 000 nm, napr. viac ako 200 nm. Vodným prostredím môže byť napríklad voda, napríklad na rozriedenie v pomere napr. 1 : 10, alebo žalúdočné šťavy, napr. simulujúce podmienky na orálnu aplikáciu. Koloidné štruktúry, napr. koloidy alebo analogické štruktúry, napr. kvapky, ϊ častice a/alebo micely, sa vytvárajú spontánne alebo v podstate spontánne, keď sa zložky dispergovateľnej farmaceutickej kompozície dostanú do kontaktu s vodným prostredím, napr. pomocou jednoduchého ručného

SK 286967 Β6 pretrepávania počas krátkeho časového úseku, napríklad počas desiatich sekúnd. Takéto spontánne dispergovateľné farmaceutické kompozície sú termodynamicky stabilné, napr. od aspoň 15 minút alebo 4 hodín do 24 hodín. Typicky obsahujú dispergované napr. koloidné štruktúry, napr. koloidy alebo analogické štruktúry, ktoré majú veľkosť menšiu ako približne 200 nm, merané štandardnými technikami používajúcimi rozptyl svetla, napr. pomocou Malvern Zetasizer 3000, výhodne obsahujú kvapky alebo častice, ktoré majú stredný priemer menej ako približne 150 nm, typicky 100 nm, všeobecne väčší ako 5 nm. Miceláma kompozícia alebo miceláme častice takýchto spontánne dispergovateľných kompozícií môžu byť monofázové a v podstate priehľadné, t. j. priesvitné, alebo opaleskujúce, keď sa pozorujú pomocou optického mikroskopického zariadenia.

Alternatívne môžu spontánne dispergovateľné farmaceutické kompozície tvoriť súčasne zmes obsahujúcu vodné micely a nanočastice. Veľkosť takýchto nanočastíc sa pohybuje medzi 150 nm a približne 1 000 nm, všeobecne v rozsahu od 200 do 800 nm. Zistilo sa, že množstvo vytvorených nanočastíc môže byť závislé od teploty, ale získané charakteristiky biologickej dostupnosti môžu byť stále primerané.

Napriek tomu, že je vynález opísaný s dôrazom na spontánne dispergovateľné farmaceutické kompozície, ocení kvalifikovaný odborník, že podľa vynálezu je možné pripraviť i iné systémy.

Podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spontánne dispergovateľnú farmaceutickú kompozíciu na orálne podanie, ktorá obsahuje

1. N-benzoylstaurosporín,

2. hydrofilnú zložku a

3. povrchovo aktívne činidlo.

Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spôsob zvýšenia biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu pomocou zmiešania N-benzoylstaurosporínu s nosičom obsahujúcim hydrofilnú zložku a povrchovo aktívnym činidlom.

Podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na zvýšenie biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu, ktorá obsahuje:

1. N-benzoylstaurosporín,

2. hydrofilnú zložku a

3. povrchovo aktívne činidlo.

Spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia, ďalej sa bude označovať termínom kompozícia podľa predkladaného vynálezu, je výhodne vo forme koloidných štruktúr, napr. koloidov alebo štruktúr analogických, napr. vo forme micelámeho prekurzora. N-Benzoylstaurosporín sa ďalej tiež uvádza ako účinné činidlo a všetky ostatné zložky farmaceutickej kompozície sa môžu ďalej uvádzať ako nosič spontánne dispergovateľnej farmaceutickej kompozície. Zložky spontánne dispergovateľnej farmaceutickej kompozície môžu byť opísané v Fiedler, H. P. „Lexikón der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete“, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4. revidované a rozšírené vydanie (1996).

V súlade s predkladaným vynálezom môže N-benzoylstaurosporín tvoriť až približne 20 % hmotn. kompozície. Výhodne účinné činidlo tvorí 1 až 15 % hmotn. kompozície, napríklad 5 až 10 %, výhodnejšie 5 %.

Hydrofilná zložka výhodne umožňuje rýchle zmiešanie účinného činidla s vodou na zmes a môže byť stanovená bežnými spôsobmi, napríklad rozličnými chromatografickými metódami, napríklad plynovou chromatografiou. Hydrofilná zložka môže obsahovať hlavnú alebo jedinú zložku, napríklad alkohol, napr. etanol, alebo môže alternatívne obsahovať pomocnú zložku, ktorú možno zvoliť z parciálnych éterov alebo nižších alkanolov. Výhodnú nižšiu alkanolovú zložku predstavuje etanol, 1,2-propylénglykol alebo polyetylénglykol, napr. s molekulovou hmotnosťou 100 až 600, napr. polyetylénglykol 400. Ak je podľa vynálezu prítomný etanol, môže tvoriť až 60 % hmotn. hydrofilnej zložky, výhodne 20 až približne 55 % hmotn., výhodnejšie približne 25 až približne 40 % hmotn. Obzvlášť výhodné parciálne étery predstavujú tie, ktoré sú dobre známe a sú komerčne dostupné, ako napríklad glykofiirol, známy tiež ako tetrahydroforfiirylalkoholpolyetylénglykoléter. Tieto pomocné zložky, ak sú prítomné, sú napríklad čiastočnou náhradou iných zložiek hydrofilnej zložky, takou, že účinnosť hydrofilnej zložky ako časti N-benzoylstaurosporinového nosiča nie je podstatne zhoršená. Hydrofilná zložka môže ďalej obsahovať trietylcitrát, Transkutol, N-metylpyrolidon, dimetylizosorbid alebo propylénkarbonát.

Celkové množstvo hydrofilnej zložky prítomnej v spontánne dispergovateľných farmaceutických kompozíciách podľa predkladaného vynálezu môže tvoriť 5 až 50 % hmotn. nosiča, napr. 10 až 50 %, výhodne 10 až 40 % hmotn., výhodnejšie 15 až 35 % hmotn.

Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu ďalej obsahujú aspoň jedno farmaceutický prijateľné povrchovo aktívne činidlo. Povrchovo aktívne činidlá použiteľné pre predkladaný vynález môžu byť aniónového, katiónového, amfotémeho alebo neiónového typu či ich zmesi a majú hodnotu hydrofilno-lipofilnej rovnováhy (HLB) od približne 3 do 20. Obvykle sa výhodne používajú povrchovo aktívne činidlá neiónové, najmä také neiónové povrchovo aktívne činidlá, ktoré majú hodnotu HLB vyššiu ako 10, napr. 14 až

20. Alternatívne môžu farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu tvoriť systémy obsahujúce zmes povrchovo aktívnych činidiel, napr. zmes hlavného povrchovo aktívneho činidla a jedného alebo viace rých pomocných povrchovo aktívnych činidiel, vybraných z akéhokoľvek typu uvedených povrchovo aktívnych činidiel. Obzvlášť výhodné sú špecifické kombinácie povrchovo aktívneho činidla, ktoré má vysokú hodnotu HLB s pomocným povrchovo aktívnym činidlom, ktoré má hodnotu HLB nízku, napríklad kombinácia polyoxyetylénového derivátu ricínového oleja, napr. Cremophor RH 40, s hodnotou HLB 14 až 16, a transesterifikovaného etoxylového rastlinného oleja, napr. Labrafol M2125 CS, ktorého hodnota HLB je 3 až

4.

Najmä výhodné povrchovo aktívne činidlá s vysokou hodnotou HLB, napr. HLB väčšou ako 10, sú nasledujúce:

i) Reakčné produkty prírodného alebo hydrogenovaného rastlinného oleja a etylénoxidu, t. j. polyoxyetylénglykolované prírodné alebo hydrogenované rastlinné oleje, napríklad polyoxyetylénglykolované prírodné alebo hydrogenované ricínové oleje. Prírodný alebo hydrogenovaný ricínový olej môže reagovať s etylénoxidom v molámom pomere približne od 1 : 35 približne do 1 : 60, prípadne s odstránením polyetylénglykolovej zložky z produktov. Komerčne dostupné sú rozličné takéto povrchovo aktívne činidlá. Obzvlášť vhodné sú polyetylénglykolované hydrogenované ricínové oleje dostupné pod obchodným názvom CREMOPHOR (Friedler, cit. skôr, 1, str. 392 až 395). Najmä vhodný je CREMOPHOR RH 40, ktorého číslo zmydelnenia je približne 50 až 60, číslo kyslosti menej než približne 1, obsah vody (Fischer) menej než približne 2 %, n_D ⁶⁰približne 1,453 až 1,457 a HLB približne 14 až 16; a CREMOPHOR RH 60, ktorého číslo zmydelnenia je približne 40 až 50, číslo kyslosti menej než približne 1, jódové číslo menej než približne 1, obsah vody (Fischer) menej než približne 4,5 až 5,5 %, nD²⁵ približne 1,453 až 1,457 a HLB približne 15 až 17. Najmä vhodný produkt tejto triedy je CREMOPHOR RH 40. Vhodné sú tiež také polyetylénglykolované ricínové oleje, ktoré sú dostupné pod názvom CREMOPHOR EL, ktorého molekulová hmotnosť, pri použití parnej osmometrie, je približne 1630, číslo zmydelnenia je približne 65 až 70, číslo kyslosti približne 2, jódové číslo približne 28 až 32, nD²⁵ približne 1,471 a hodnota HLB približne 12 až 14. Vhodné sú tiež rozličné tenzidy dostupné pod obchodnými názvami NIKKOL, napr. NIKKOL HCO-40 a HCO-60, MAPEG, napr. MAPEG CO-40h, INCROCAS, napr. INCROCAS 40, a TAGAT, napríklad estery polyoxyetylénglycerolu s mastnou kyselinou, napr. TAGAT RH 40, a polyoxyetylénglycerol-trioleáty, napr. TAGAT TO, ktorého hodnota HLB je 11,3. Tieto povrchovo aktívne činidlá sú ďalej opísané v Friedler, cit. skôr.

ii) Príbuzné produkty, ktoré patria do triedy polyoxyetylénalkyléterov a sú dostupné pod obchodným názvom BRIJ, napr. Brij 35, ktorého hodnota HLB je približne 16,9.

iii) Estery polyoxyetylénovaných mastných kyselín, napríklad estery polyoxyetylénovanej kyseliny stearovej známeho a komerčne pod obchodným názvom dostupného typu MYRJ (Friedler, cit. skôr, 2, str. 1042 až 1043). Najmä výhodným produktom z tejto triedy je MYRJ 52, ktorého n_D ²⁵ je približne 1,1, teplota topenia približne 40 až 44 °C, hodnota HLB približne 16,9, číslo kyslosti približne 0 až 1 a číslo zmydelnenia približne 25 až 35. Medzi ďalšie takéto produkty patria polyetoxylované nasýtené hydroxylované mastné kyseliny, ktoré možno získať reakciou nasýtenej hydroxylovanej mastnej kyseliny, obsahujúcej napr. 18 až 20 uhlíkových atómov, s etylénoxidom alebo polyetylénglykolom. Vhodné príklady pre predkladaný vynález sú známe a komerčne dostupné, napr. výrobky koncernu BASF pod ochrannou známkou Solutol. Obzvlášť výhodný je Solutol HS 15, ktorý je napríklad známy z technického letáku BASF MEF 151E, 1986, obsahujúci približne 70 % hmotn. polyetoxylovaného 12-hydroxystearátu a približne 30 % hmotn. neesterifikovanej polyetylénglykolovej zložky. Solutol HS 15 má hodnotu hydrogenácie 90 až 110, číslo zmydelnenia 53 až 63, číslo kyslosti maximálne 1 a maximálny obsah vody 0,5 % hmotn.

iv) Estery polyoxyetylénsorbitanu a mastnej kyseliny, inak nazývané polysorbáty, napríklad mono- a trilaurylovej, palmitylovej, stearylovej a oleylovej typu známeho a komerčne dostupného pod obchodným názvom TWEEN (Friedler, cit. skôr, 2, str. 1615 až 1619) zahŕňajúce produkty:

TWEEN 20 -[polyoxyetylén(20)sorbitanmonolaurát], ktorého HLB je približne 16,7, TWEEN 21 - [polyoxyetylén(4)sorbitanmonolaurát], ktorého HLB je približne 13,3, TWEEN 40 - [polyoxyetylén(20)sorbitanmonopalmitát], ktorého HLB je približne 15,6, TWEEN 60 - [polyoxyetylén(20)sorbitanmonostearát], ktorého HLB je približne 14,9, TWEEN 65 - [polyoxyetylén(20)sorbitantristearát], ktorého HLB je približne 10,5, TWEEN 80 - [polyoxyetylén(20)sorbitanmonooleát], ktorého HLB je približne 15,0, TWEEN 81 - [polyoxyetylén(5)sorbitanmonooleát], ktorého HLB je približne 10,0, TWEEN 85 - [polyoxyetylén(20)sorbitantrioleát], ktorého HLB je približne 11,0.

Obzvlášť výhodnými produktmi z tohto radu sú TWEEN 40 a TWEEN 80.

v) Hydrofílné estery tokoferolu, napr. d-a-tokoferyl-polyetylénglykol(1000)sukcinát.

vi) Polyetylén-polyoxypropylénové kopolyméry a blokové kopolyméry, napríklad typu známych a komerčne dostupných pod obchodnými názvami PLURONIC, EMKALYX a POLOXAMER (Friedler, cit. skôr, 2, str. 1198 až 1204). Obzvlášť vhodným produktom tejto triedy je PLURONIC F68, ktorého teplota topenia je približne 52 °C a molekulová hmotnosť približne 6800 až 8975. Ďalším výhodným produktom tohto raduje POLOXAMER 188, ktorého hodnota HLB je približne 29.

Najmä výhodnými pomocnými povrchovo aktívnymi činidlami, ktorých hodnota HLB je nízka, napr. niž

SK 286967 Β6 šia než 10, sú nasledujúce:

i) Sorbitanové estery mastných kyselín, napr. typu známeho a komerčne dostupného pod obchodným názvom Span, zahŕňajúceho napríklad sorbitan-monolaurát, ktorého hodnota HLB je 8,6, -monopalmitát, ktorého hodnota HLB je 6,7, -monostearát, ktorého hodnota HLB je 4,7, -tristearát, ktorého hodnota HLB je 2,1, -monooleát, ktorého hodnota HLB je 4,3 a -trioleáty, ktorých hodnota HLB je 1,8 (Friedler, cit. skôr, 2, str. 1430).

ii) Mono- a diestery propylénglykolu s mastnými kyselinami, ako je propylénglykol-dikaprylát, tiež známy a komerčne dostupný pod obchodným názvom MIGLYOL 840, propylénglykol-dilaurát, propylénglykol-hydroxystearát, propylénglykol-izostearát, propylénglykol-laurát, propylénglykol-ricinoleát, propylénglykol-stearát atď. (Friedler, cit. skôr, 2, str. 1008 až 1010). Propylénglykolové monoestery s mastnou kyselinou obsahujúcou 8 uhlíkových atómov zahŕňajú Sefsol 218 (Nikko Chemicals) a Capryol 90 (Gattefossé).

iii) Transesterifikované etoxylované rastlinné oleje, napr. získané reakciou rozličných rastlinných olejov, napríklad kukuričného oleja, jadrového oleja, mandľového oleja, podzemnicového oleja, olivového oleja, sójového oleja, slnečnicového oleja, svetlicového oleja a palmového oleja, alebo ich zmesi, s polyetylénglykolmi, ktoré majú priemernú molekulovú hmotnosť od 200 do 800, v prítomnosti vhodného katalyzátora, podľa známeho postupu, opísaného v literatúre, napr. v US 3 288 824. Výhodne sa použije najmä transesterifikovaný etoxylovaný kukuričný olej. Sú známe rozličné formy transesterifikovaných etoxylovaných rastlinných olejov a komerčne dostupné sú pod obchodným názvom LABRAFIL (Friedler, cit. skôr, 2, str. 880). Obzvlášť vhodnými príkladmi sú LABRAFIL M 2125 CS, získaný z kukuričného oleja, ktorého číslo kyslosti je menej než približne 2, číslo zmydelnenia 155 až 175, hodnota HLB 3 až 4 a jódové číslo 90 až 110, a LABRAFIL M 1944 CS, získaný z jadrového oleja, ktorého číslo kyslosti je približne 2, číslo zmydelnenia 145 až 175 a jódové číslo 60 až 90. Je možné použiť tiež LABRAFIL M 2130 CS, čo je transesterifikačný produkt glyceridu obsahujúceho 12 až 18 uhlíkových atómov a polyetylénglykolu, ktorého teplota topenia je približne 35 až 40 °C, číslo kyslosti menej než približne 2, číslo zmydelnenia 185 až 200 a jódové číslo menej než približne 3. Výhodným transesterifikovaným etoxylovaným rastlinným olejom je LABRAFIL M 2125 CS, ktorý je možné získať napríklad od Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francúzsko.

iv) Mono-, diglyceridy a mono/diglyceridy, napr. mono- a di-glyceridy mastných kyselín obsahujúcich 8 až 10 uhlíkových atómov, zahŕňajú napr. Campul MCM, Alcoline MCM (od firmy Karlshamns), Imwitor 308 a Imwitor 988 (od firmy Contesio), ktoré majú hodnotu HLB približne 3,8 a obzvlášť esterifikačné produkty kyseliny kaprylovej či kyseliny kaprínovej s glycerolom. Výhodnými produktmi tejto triedy sú napríklad tie, ktoré obsahujú alebo sa skladajú hlavne z mono- a diglyceridov kyseliny kaprylovej/kaprínovej. Mono- a diglyceridy mastných kyselín obsahujúcich 8 až 10 uhlíkových atómov nesú 6 až 10 mol. % polyoxyetylénových skupín, napríklad Softigen 767 (dostupný od Contesio Chemicals). Monoglyceridy, napríklad monooleát, glycerol-monopalmitát a glycerol-monostearát, ktoré sú napríklad známe a komerčne dostupné pod obchodnými názvami Myvatex, Myvaplex a Myverol (Friedler, cit. skôr, 2, str. 1044) a acetylované monoglyceridy, napríklad mono- a diacetylované monoglyceridy, ktoré sú napríklad známe a komerčne dostupné pod obchodným názvom Myvacet (Friedler, cit. skôr, 2, str. 1043).

v) Pentaerytritolové estery mastných kyselín a polyalkylenglykolové étery, napríklad pentaerytritdioleát, -distearát, -monolaurát, -polyglykoléter a -monostearát práve tak ako estery pentaerytrit-mastných kyselín (Friedler, cit. skôr, 2, str. 1158 až 1160).

vi) Iné vhodné povrchovo aktívne činidlá, medzi ktoré patrí napríklad glycerol-triacetát alebo (l,2,3)-triacetín (Friedler, cit. skôr, 2, str. 1580); a steroly a ich deriváty.

Medzi ďalšie triedy iónových povrchovo aktívnych činidiel, ktoré nepatria do opísaných tried, patria:

i) Docusátové soli, napríklad dioktylsulfosukcinát alebo príbuzné zlúčeniny, napríklad di-[2-etylhexyl]-sukcinát (Friedler, cit. skôr, 1, str. 500).

ii) Fosfolipidy, najmä lecitíny (Friedler, cit. skôr, 2, str. 910 až 912). Lecitíny vhodné na použitie v kompozíciách podľa vynálezu zahŕňajú najmä sójové lecitíny.

Takto podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spontánne dispergovateľnú farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu, obsahujúcu N-benzoylstaurosporín a povrchovo aktívne činidlo vybrané zo skupiny zahŕňajúcej polyoxyetylény, napríklad polyoxyetylénovaný ricínový olej, napr. Cremophor HR 40, polyoxyetylénalkyléter, napr. Brij 35, polyglyceroly a príbuzné polyoly, napríklad polysorbát, napr. Tween 20, a polyalkylénoxidové kopolyméry, napr. Pluronic.

Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spontánne dispergovateľnú farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu obsahujúcu N-benzoylstaurosporín a povrchovo aktívne činidlo s vysokou hodnotou HLB, väčšou než 10, vybrané napríklad zo skupiny zahŕňajúcej polyoxyetylénovaný ricínový olej, napr. Cremophor HR 40, polyoxyetylénalkyléter, napr. Brij 35, a polysorbát, napr. Tween 20, a pomocné povrchovo aktívne činidlo s nízkou hodnotou HLB, menšou ako 10, napríklad transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej, napr. Labrafil M2125 CS.

Takáto spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia môže byť formulovaná bežnými spôsobmi a výhodne môže byť vo forme micelámeho prekurzora, ako je tu už opísané.

SK 286967 Β6

Celkové množstvo povrchovo aktívnho činidla a pomocného povrchovo aktívneho činidla prítomného vo farmaceutickej kompozícii podľa predkladaného vynálezu môže obsahovať 5 až 80 % hmotn. nosiča, výhodne 10 až 70 % hmotn., výhodnejšie 20 až 60 % hmotn. a obzvlášť výhodne medzi 30 % a 55 % hmotn.

Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu ďalej obsahovať lipofilnú zložku. Tieto kompozície môžu byť schopné tvoriť emulzie a príbuzné systémy, napr. mikroemulzie, napr. systém so stredným priemerom častíc napr. od 5 nm do 200 nm, napr. od 5 nm do 100 nm, napr. vodné alebo olejové mikroemulzie, výhodne vodné mikroemulzie, po zmiešaní s vodným prostredím. Výhodne môže byť lipofilná zložka charakterizovaná nízkou hodnotou HLB, nižšou než 10, napr. až 8. Lipofilná zložka môže obsahovať triacylglyceridy mastných kyselín, výhodne triacylglyceridy mastných kyselín so stredne dlhým reťazcom. Obzvlášť vhodnými triacylglyceridmi mastných kyselín so stredne dlhým reťazcom sú neutrálne oleje, napr. neutrálne rastlinné oleje, najmä frakcionované kokosové oleje, napríklad také, ktoré sú známe a komerčne dostupné pod obchodnými názvami Captex, Myritol, Capmul, Neobee a Mazol; najvýhodnejším je Miglyol 812. Miglyol 812 je ftakcionovaný kokosový olej obsahujúci triacylglyceridy kyseliny kaprylovej-kaprínovej a má molekulovú hmotnosť približne 520. Zloženie mastných kyselín je: so šiestimi uhlíkovými atómami maximálne približne 3 %, s ôsmimi uhlíkovými atómami približne 50 až 65 %, s desiatimi uhlíkovými atómami približne 30 až 45 %, s dvanástimi uhlíkovými atómami maximálne 5 %; číslo kyslosti približne 0,1; číslo zmydelnenia približne 330 až 345; jódové číslo maximálne 1. Miglyol 812 je dostupný od firmy Híils. Iné vhodné triacylglyceridy výhodne obsahujú zmesi triacylglyceridov mastných kyselín s 8 až 10 alebo 12 až 20 uhlíkovými atómami, obzvlášť triacylglyceridy mastných kyselín so 16 až 18 uhlíkovými atómami. Zvyšky mastných kyselín, ktoré sú súčasťou triacylglyceridov, môžu predstavovať tak zvyšky nasýtených, ako zvyšky nenasýtených mastných kyselín. Výhodne ich však prevažne predstavujú zvyšky nenasýtených mastných kyselín, najmä zvyšky nenasýtených mastných kyselín obsahujúcich 18 uhlíkových atómov. Vhodne triacylglyceridy obsahujú aspoň 60 %, výhodne aspoň 75 %, výhodnejšie aspoň 85 % hmotn. triacylglycerolov nenasýtených mastných kyselín s 18 uhlíkovými atómami, napr. kyseliny linolénovej, linolovej a olejovej. Vhodne triacylglyceridy obsahujú menej ako 20 %, napríklad približne 15 % alebo 10 % hmotn. alebo menej, triacylglyceridov nasýtených mastných kyselín, napr. kyseliny palmitovej a stearovej.

Lipofilná zložka môže tiež obsahovať transesterifikačný produkt, ktorý sa dá získať postupom, ako je opísaný v GB 2 257 359 alebo WO 94/09211. Ďalšími najmä vhodnými triacylglyceridmi sú purifikované transesterifikačné produkty kukuričného oleja a glycerolu, ďalej označované ako kukuričné glyceridy, získané podľa opisu z GB 2 257 359 alebo WO 94/09211.

Takto podľa iného uskutočnenia vynález poskytuje spontánne dispergovateľnú farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu, obsahujúcu N-benzoylstaurosporín a povrchovo aktívne činidlo s hodnotou HLB väčšou ako 10 a glycerid mastnej kyseliny, ako lipofilnú zložku.

Celkové množstvo lipofilnej zložky, ak je v spontánne dispergovateľných farmaceutických kompozíciách prítomná, môže tvoriť 5 až 85 % hmotn. nosiča, napr. 10 až 85 %, výhodne 15 až 70 % hmotn., výhodnejšie približne 20 až približne 50 % hmotn.

Preto podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spontánne dispergovateľnú farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu, obsahujúcu N-benzoylstaurosporín, povrchovo aktívne činidlo zvolené zo skupiny zahŕňajúcej polyoxyetylenovaný ricínový olej, napr. Cremophor RH 40, polyoxyetylénalkyléter, napr. Brij 35, a polysorbát, napr. Tween 20, a lipofilnú zložku zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej glyceridy mastných kyselín, napríklad ftakcionovaný kokosový olej, napr. Miglyol 810 a 812, kukuričnoolejné glyceridy a acetylované mono- alebo di-glyceridy.

Ak je to žiaduce, môžu farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu obsahovať ďalšie aditíva alebo prísady, napríklad zahusťovadlá, suspendačné činidlá, tužidlá, práve tak ako antioxidanty, napr. tokoferoly, askorbyl-palmitát, butylhydroxyanizol (BHA), butylhydroxytoluén (BHT), antimikrobiálne činidlá, inhibítory enzýmov, stabilizátory, konzervačné činidlá a tak ďalej. Celkové množstvo týchto aditív alebo prísad, ak sú podľa vynálezu prítomné, môže tvoriť približne 0,05 až 5 % hmotn., výhodne 0,1 až 1 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť spontánne dispergovateľnej farmaceutickej kompozície. Spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia môže tiež obsahovať sladidlá alebo aromatické činidlá v množstve približne 2,5 alebo 5 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície.

Takto podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spontánne dispergovateľnú farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu obsahujúcu (a) až 30 % hmotn. N-benzoylstaurosporinu, (b) 5 až 50 % hmotn. hydrofilnej zložky, (c) 5 až 80 % hmotn. povrchovo aktívneho činidla alebo zmesi povrchovo aktívnych činidiel, (d) 5 až 85 % hmotn. lipofilnej zložky a (e) 0,05 až 5 % hmotn. aditív.

Prirodzene môže akákoľvek farmaceutická kompozícia podľa predkladaného vynálezu, ako je tu už opí sane, vo forme micelámeho prekurzora, t. j. pred zriedením vo vodnom prostredí alebo po zriedení vo vodnom prostredí, byť vo forme vodného micelárneho roztoku, prípadne obsahujúceho nanočastice, olejovej či vodnej emulzie, výhodne mikroemulzie, a podľa toho má štrukturálne charakteristické znaky takýchto systémov.

Farmaceutické formy, napríklad tie, ktoré sú uvedené ďalej v príkladoch, môžu mať dobré vlastnosti stálosti, ako je možné zistiť použitím štandardných skúšok stálosti, napríklad majú stálosť pri skladovaní až jeden, dva alebo tri roky, a dokonca i dlhšiu. Farmaceutické formy podľa tohto vynálezu tvoria vodné mikroemulzie alebo vodné micely, ktoré sú stále až deň či dlhšie.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu majú obzvlášť výhodné vlastnosti, keď sú podávané orálne. Pokiaľ ide napríklad o zníženie variability a vysokú úroveň biologickej dostupnosti, napr. zistené štandardnými skúškami biologickej dostupnosti, napr. meraním plochy pod krivkou koncentrácie v plazme v priebehu času (AUC) od napríklad 0 do 48 h, v jednotkách množstva.čas/objem a priemerné C^, definované ako najvyššia pozorovaná koncentrácia v plazme v jednotkách množstva/objem. Takéto biofarmaceutické vlastnosti kompozícií podľa vynálezu, napr. kompozícií uvedených v príkladoch, je možné stanoviť bežnými spôsobmi, napr. použitím štandardných živočíšnych testov, napr. na krysách či psoch, napr. na bígloch, alebo klinickými skúškami. Príznačne možno použiť lačných bíglov, napr. v skupinách až po 8, napr. 6 až 8, a hladiny liečiv v krvi možno stanoviť napr. použitím metódy HPLC (vysokoúčinná kvapalinová chromatografia) s fluorescenčnou detekciou alebo metódy ELISA používajúcej špecifickú monoklonálnu protilátku. Príznačne možno podávať účinné činidlo v dávke napr. 25 mg alebo 50 mg, napr. 50 mg. Napríklad príznačné hodnoty AUC/dávka, v (h.nmol/l)/(mg/kg), sa pohybujú od 960 do 1 700 pre formu A, od 380 do 1 760 pre formu B,a od 840 do 1 970 pre formu C. Príznačné hodnoty C^/dávka, v (nmol/l)/(mg/kg), sa pohybujú od 130 do 310 pre formu A, od 60 do 280 pre formu B a od 140 do 310 pre formu C.

Podľa jedného uskutočnenia vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu obsahujúcu N-benzoylstaurosporín, ktorej hodnota AUC(0-48h)/dávky, v (h.nmol/l)/(mg/kg), pri podávaní dávky, v mg/kg, lačným bíglom, je až 2 000, napr. od 380 do 2 000, napr. od 840 do 2 000.

Podľa iného uskutočnenia vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu obsahujúcu N-benzoylstaurosporín, ktorej hodnota C_nlax/dávka, v (nmol/l)/(mg/kg), pri podávam dávky, v mg/kg, lačným bíglom, je až 310, napr. od 60 do 310, napr. od 140 do 310.

Farmakokinetické parametre, napríklad absorpcia a hladiny v krvi, sa tiež prekvapivo stali viac predvídateľnými a obtiaže s premenlivou absorpciou tak možno odstrániť alebo zmenšiť. Zistilo sa, že kompozície podľa tohto vynálezu znižujú variabilitu reakčných dávok u rôznych pacientov a u jedného pacienta pri rôznych podaniach. Príznačne je variabilita biologickej dostupnosti približne 10 % pri forme A, približne 17 % pri forme B a približne 14 % pri forme C.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu, obsahujúcu N-benzoylstaurosporín, ktorej variabilita biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu je menej než 20 %, napr. od 5 % do 17 %, napr. od 10 % do 17 %.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje spôsob zvýšenia biologickej dostupnosti alebo zníženie variability úrovní biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu, pričom tento spôsob zahŕňa orálnu aplikáciu kompozície podľa vynálezu lačným bíglom, napr. tej, v ktorej má N-benzoylstaurosporín hodnotu AUC(0-48h)/dávka, v (h.nmol/l)/(mg/kg), pri podávaní dávky, v mg/kg, lačným bíglom, až 2 000, napr. od 380 do 2 000, napr. od 840 do 2 000.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje spôsob zvýšenia biologickej dostupnosti alebo zníženie variability úrovní biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu, pričom tento spôsob zahŕňa orálnu aplikáciu kompozície podľa vynálezu lačným bíglom, napr. tej, v ktorej má N-benzoylstaurosporín hodnotu Cmax/dávka, v (nmol/l)/(mg/kg), pri podávaní dávky, v mg/kg, lačným bíglom, až 310, napr. od 60 do 310, napr. od 140 do 310.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje spôsob zvýšenia biologickej dostupnosti alebo zníženie variability úrovni biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu, pričom tento spôsob zahŕňa orálnu aplikáciu kompozície podľa vynálezu lačným bíglom, napr. tej, ktorej variabilita biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu je menej než 20 %, napr. od 5 % do 17 %, napr. od 10 % do 17 %.

Ďalej sú farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu účinné s tenzidnými látkami, napríklad soľami žlčových kyselín, prítomnými v gastrointestinálnom trakte. T. j. farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sú spontánne dispergovateľné vo vodných systémoch obsahujúcich také prirodzené tenzidy, a teda schopné tvoriť in situ vodnú mikroemulziu alebo vodné miceláme systémy, ktoré sú stále. Funkcia farmaceutických kompozícií podľa predkladaného vynálezu pri orálnom podávaní zostáva v podstate nezávislá, a/alebo nezhoršená, vo vzťahu k prítomnosti či neprítomnosti solí žlčových kyselín v konkrétnom okamihu alebo u konkrétneho jedinca.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje postup prípravy spontánne dispergovateľnej farmaceutickej kompozície, ako je tu už definovaná, pričom tento postup obsahuje privedenie hydrofilnej zložky a povrchovo aktívneho činidla, a v prípade potreby i aditív, do dobre premiešanej zmesi a pridanie účinného či nidla, t. j. N-benzoylstaurosporínu. V prípade potreby môže byť kompozícia včlenená do jednotkovej dávkovacej formy, napríklad enkapsulovaním do mäkkých či tvrdých želatínových kapsúl. Prípadné ďalšie zložky alebo aditíva, najmä pomocná hydrofilná zložka, napríklad etanol, môžu byť zmiešané s týmito dvomi zložkami alebo pri či po pridaní účinného činidla. Napríklad, napriek tomu, že použitie alkoholu v kompozíciách nie je nevyhnutné, môže etanol prinášať doplnkové výhody, napríklad sa zistilo, že je výhodný najmä, ak sú kompozície enkapsulované v mäkkej želatínovej kapsule. V tomto prípade sa zlepšia skladovacie vlastnosti, a zníži sa najmä riziko precipitácie účinného činidla po enkapsulačných postupoch. Takto môže byť stálosť pri skladovaní predĺžená použitím etanolu alebo inej takejto pomocnej zložky, ako doplnkovej súčasti hydrofilnej zložky.

Prospešnosť všetkých farmaceutických kompozícií podľa predkladaného vynálezu je možné sledovať pri štandardných klinických skúškach, napríklad známe údaje o dávkovaní účinného činidla udávajú ekvivalent hladiny účinného činidla v krvi, napr. použitie dávkovania v rozsahu od 25 mg do 300 mg, výhodne od 100 do 225 mg, napr. 120 až 225 mg, napr. 150 mg účinného činidla denne pre 75 kilogramov vážiaceho cicavca, napr. dospelého človeka, a pri štandardných živočíšnych modeloch. Farmaceutický profil, napr. zvýšená biologická dostupnosť, účinného činidla poskytovaného v kompozíciách, sa môže sledovať pri štandardných živočíšnych testoch a pri klinických skúškach, ako je napr. tu už opísané.

Podľa iného uskutočnenia vynález poskytuje spôsob zvýšenia stupňov biologickej dostupnosti alebo zníženia variability stupňov biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporinu u pacientov v priebehu liečenia N-benzoylstaurosporinom, pričom tento spôsob zahŕňa orálnu aplikáciu kompozície podľa vynálezu.

Podľa iného uskutočnenia vynález poskytuje použitie N-benzoylstaurosporínu na prípravu liečiva vhodného na orálnu aplikáciu, pričom sa toto liečivo vyznačuje napr. vysokými stupňami biologickej dostupnosti a zníženou variabilitou biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje použitie N-benzoylstaurosporínu na prípravu liečiva, ktoré sa vyznačuje vysokými stupňami biologickej dostupnosti a zníženou variabilitou biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu.

Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sú výhodne včlenené do jednotkových dávkových foriem, napríklad plnením do kapsulových puzdier, ktoré je možné orálne podávať. Kapsulovými puzdrami môžu byť mäkké alebo tvrdé želatínové kapsulové puzdrá. Ak je farmaceutická kompozícia podľa predkladaného vynálezu v jednotkových dávkovacích formách, každá jednotková dávka vhodne obsahuje od 25 do 100 mg účinného činidla, výhodne sa táto dávka pohybuje medzi 25 a 75 mg účinného činidla, napr. 25 alebo 50 mg. Takéto jednotkové dávkovacie formy sú vhodné na podávanie jeden až päťkrát denne, v závislosti od konkrétneho cieľa liečenia, súčasti liečenia a pod. Ale, ak je to žiaduce, môžu byť farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu vo forme pitného roztoku a môžu obsahovať vodu či akýkoľvek iný vodný systém, taký, že vznikne forma vhodná na pitie.

Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné najmä na liečenie a prevenciu stavov opísaných v US 5,093,330. Najpozoruhodnejšie je, že tieto kompozície majú vysokú antiproliferatívnu a protinádorovú aktivitu, ako výsledok inhibície proteínkinázy C (PKC), čo môže byť veľmi užitočné pri liečení rakoviny. Okrem toho, ich vysoko selektívna a silná inhibícia proteínkinázy C môže viesť k lepším klinickým výsledkom u pacienta, t. j. oddialenie či potlačenie progresie ochorenia, so znesiteľnou príslušnou životosprávou. Potenciálne použitia zahŕňajú rôzne druhy solídnych tumorov, a to konkrétnejšie rakovinu prsníka, rakovinu hrubého čreva, rakovinu vaječníkov a leukémiu. Navyše sa môžu týmito kompozíciami účinne liečiť rôzne iné stavy, ktoré môžu byť ovplyvnené aktivitou proteínkinázy C, zahŕňajúce rezistenciu proti viacerým liečivám (Multidrug Resistance, MDR), čo je jeden z hlavných problémov pri bežne používanej rakovinovej chemoterapii, a zápalové ochorenia všeobecne.

Takto podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia, ktorého súčasťou je podávanie dispergovateľnej farmaceutickej kompozície podľa predkladaného vynálezu pacientovi, ktorý takéto liečenie vyžaduje.

Nasleduje opis prostredníctvom príkladov kompozícií podľa tohto vynálezu, ktoré však nijako neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady 1 až 4

Meranie častíc, zahŕňajúce meranie strednej veľkosti, t. j. priemeru, dispergovaných častíc, meraného pri 90° uhla rozptylu a teplote 20 °C, sa uskutočnilo s použitím zariadenia Malvem Zetasizer 3 000. Nosič sa pripravil zmiešaním zložiek navzájom. Účinné činidlo, t. j. N-benzoylstaurosporín, sa potom rozpustilo v nosiči pomocou miešania. V žiadnej z opísaných kompozícií 1 až 4, ktoré boli a zostali číre, sa nepozorovala separácia alebo precipitácia fáz.

Tabuľka 1 - Kompozícia, forma 1 až 4

	1	2	3	4
Pomocné povrchovo aktívne činidlá % (g/g)	Cremophor RH 40	42,750	66,500	57,000
Solutol SH 15				75,905
Labrafil M2125 CS		18,905
Hydrofilná zložka % (g/g)	PEG 400	25,65
Propylénglykol		9,500	4,750	9,500
Etanol abs.	9,500			9,500
Trietylcitrát			4,750
Lipofilná zložka % (g/g)	Glyceridy kukuričného oleja	17,005		28,405
Iné aditiva % (g/g)	Tokoferol	0,095	0,095	0,095	0,095
Účinné činidlo % (g/g)		5,000	5,000	5,000	5,000
Celkom			100,0	100,0	100,0
Stredná veľkosť (nm)		31,6	20,4	66,3	157,3

Príklad 5

Analyzovali sa farmakokinetické parametre a plazmatický profil N-benzoylstaurosporínu podávaného v nasledujúcich formách A, B a C, plnených do tvrdých želatínových kapsúl.

Forma A - mikroemulzný prekoncentrát obsahujúci Cremophor a PEG, forma B - mikroemulzný prekoncentrát obsahujúci Cremophor a Labrafil, forma C - mikroemulzný prekoncentrát obsahujúci Solutol.

Pomocou metódy dvojblokových latinských štvorcov (two-block latín square design) sa umiestnili dve tvrdé želatínové kapsuly každej z foriem A, B alebo C, ktoré obsahovali N-benzoylstaurosporín hlboko do hrdla každého z ôsmich bíglov samčieho pohlavia, 3 až 5 rokov starých a vážiacich 10 až 14 kg. Na zhltnutie kapsúl sa následne uskutočnilo vypláchnutie hrdla pomocou 20 ml demineralizovanej vody. Použitá konkrétna dávka 50 mg na zviera zodpovedala aktuálnej dávke medzi 3,5 a 4,9 mg/kg telesnej hmotnosti (pozri tabuľka 2). Psy nejedli najmenej 15 hodín pred podaním, ale v priebehu pokusu mali voľný prístup k vode z vodovodu. Približne 6 hodín, v rozmedzí 6,0 až 6,3 hodín, po orálnom podaní, dostalo každé zviera približne 350 g peliet. Z hlavovej žily sa odobrali 3 ml krvi do päťmililitrovej skúmavky z polystyrénu, pričom táto skúmavka obsahovala Li-heparín ako antikoagulant, a to aspoň 15 medzinárodných jednotiek heparínu na ml krvi. Tento odber sa uskutočnil v nasledujúcich časoch: 0, t. j. pred podaním, 0,17, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 30, 36 a 48 hodín po podaní dávky. Nie dlhšie ako po 30 min. po odobratí sa heparinizované krvné vzorky odstredili, približne 2 150 g, 10 min., približne pri 4 °C, a na povrchu plávajúca plazma sa odobrala do hladkých skúmaviek z polystyrénu, sfarbených tmavošedo s cieľom vylúčiť budúcu expozíciu na dennom svetle. Vzorky plazmy sa zmrazili a pred vlastnou analýzou sa uschovali pri teplotách nižších ako -18 °C. Koncentrácia N-benzoylstaurosporínu sa stanovila metódou HPLC s fluorescenčnou detekciou.

V tabuľke 2 sú zaznamenané farmakokinetické parametre C^, t. j. najvyššia pozorovaná koncentrácia v plazme, t_max, t. j. čas nutný na dosiahnutie C_niax, a AUC(0-48h), t. j. plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v priebehu času od 0 do 48 h, vypočítanej pomocou lineárneho lichobežníkového pravidla, pri ktorom sa koncentrácie nižšie ako medza stanovenia (LOQ) považujú za nulu. Jednotlivé a stredné (počet pozorovaných jedincov N je 6 ) plazmatické koncentrácie N-benzoylstaurosporinu psov č. 1 až 8 po orálnej aplikácii oddelených dávok 50 mg foriem A, B alebo C ukazujú obrázky 1, 2 respektíve 3, v ktorých t znamená čas od podania dávky a M znamená priemernú koncentráciu. Psy č. 2 a č. 6 boli pri počítam priemerných hodnôt vylúčené, lebo bolo sporné, či poriadne užili príslušné dávky.

Tabuľka 2 - Farmakokinetické parametre

Jednotlivé a stredné (N=6*) farmakokinetické parametre odvodené z plazmatických koncentrácií N-benzoylstaurosporínu pri ôsmich psoch po podaní oddelených dávok 50 mg* N-benzoylstaurosporínu v troch rôznych formách.

Forma	Parameter	Jednotky
A	Dávka C„ax Cmax/dávka* AUC(0-48h) AUC(048h)/dávka^J	mg/kg nmol/1 (nmol/l)/(mg/kg) h hmmol/l (h-nmol/l)/(mg/kg)

1	2*	3	Zviera č.
4	5
4,796633	4,155	3,736	3,708	4,590
132	954	1160	621	1148
2	230	310	167	250
4958	2	1	2	2
1034	7944 1912	5627 1506	3565 961	7872 1715

	str.	SEM	N
6*	7	8	h.		[%]
4,304	3,394	4,463	4,11	0,23	6	6
816	633	924	853	106	12	6
190	187	207	209	26	12	6
2	2	2	2^Ť			6
6232	3827	4766	5102	634	12	6
1448	1126	1068	1235	124	10	6

SK 286967 Β6

Forma	Parameter	Jednotky	Zviera č.	str. h.	SEM	[%]	N
1	2*	3	4	5	6*	7	8
B	Dávka	mg/kg	4,809	4,157	3,773	3,847	4,809	4,379	3,504	4,500	4,21	0,23	6	6
	Cmax	nmol/1	299	1153	1079	486	792	617	593	1293	757	153	20	6
	c_raax/dávka^:	(nmol/iy/mg/kg)	62	277	286	126	165	141	169	287	183	36	20	6
	tmax	h	1,5	2	2	4	2	2	4	2	2*			6
	AUC(0-48h)	hmmol/l	1840	8769	6642	3465	6496	5280	4531	5646	4770	766	16	6
	AUC(0- 48h)/dávka’	(htimol/l)/(mg/kg)	383	2110	1760	901	1351	1206	1293	1255	1157	191	17	6
C	Dávka	mg/kg	4,733	4,176	3,883	3,681	4,897	4,498	3,550	4,477	4,20	0,23	6	6
	C_max	nmol/1	799	503	1212	686	1078	719	506	730	835	107	13	6
	c_mav/dávka*	(nmolAM'mg/kgl	169	120	312	186	220	160	143	163	199	25	13	6
	tmax	h	2	2	2	2	2	4	2	1,5	2*			6
	AUC(0-48h)	h-nmol/1	4890	3657	7674	3881	6528	5472	3671	3773	5069	683	13	6
	AUC(0- 48h)/dávka*	(h«nmol/l)/(mg/kg)	1033	876	1976	1054	1333	1217	1034	843	1212	166	14	6

* Buď pes č. 2 dostal len 25 mg B alebo pes č. 6 dostal len 25 mg Č, preto boli obidva vylúčené pri počítaní priemerných hodnôt, t priemerný čas nutný na dosiahnutie C_max, J upravené podľa aktuálnej dávky, SEM štandardná chyba, str. h. stredná hodnota.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia na orálne podávame, vyznačujúca sa tým, že obsahuje: (l)N-benzoylstaurosporin, (2) hydrofilnú zložku a (3) povrchovo aktívne činidlo.
2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje lipofilnú zložku.
3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo podľa nároku 2, v y z n a č u j ú c a sa tým, žehydrofilná zložka obsahuje etanol, 1,2-propylénglykol alebo polyetylénglykol.
4. Kompozícia podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že povrchovo aktívne činidlo je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z polyoxyetylénov, polyglycerolov a príbuzných polyolov, a polyalkylénoxidových kopolymérov.
5. Kompozícia podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že povrchovo aktívne činidlo je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z polyoxyetylenovaného ricínového oleja, polyoxyetylénalkyléteru a polysorbátu.
6. Kompozícia podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že povrchovo aktívne činidlo má hodnotu hydrofilno-lipofilnej rovnováhy vyššiu ako 10 a kompozícia ďalej obsahuje pomocné povrchovo aktívne činidlo s hodnotou hydrofilno-lipofilnej rovnováhy nižšou ako 10.
7. Kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že povrchovo aktívne činidlo je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z polyoxyetylenovaného ricínového oleja, polyoxyetylénalkyléteru a polysorbátu, a pomocné povrchovo aktívne činidlo obsahuje transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej.
8. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že povrchovo aktívne činidlo má hodnotu hydrofílno-lipofilnej rovnováhy vyššiu ako 10 a lipofilná zložka obsahuje glycerid mastnej kyseliny.
9. Spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia na orálne podávanie podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje a) do 20 % hmotn. N-benzoylstaurosporínu, b) 5 až 50 % hmotn. hydrofilnej zložky, c) 5 až 80 % povrchovo aktívneho činidla alebo zmesi povrchovo aktívnych činidiel, d) 5 až 85 % lipofilnej zložky a e) 0,05 až 5 % aditíva.