JP2003500454A

JP2003500454A - 実質的にオイルフリーのシクロスポリン組成物

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Publication number: JP2003500454A
Application number: JP2000620976A
Authority: JP
Inventors: ミヒャエル・アンビュール; バルバラ・リュッケル; バルバラ・ヘーベルリン; アルミン・マインツァー
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1999-05-28
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2003-01-07
Also published as: ZA200109658B; US6767555B2; PL351593A1; GB0128277D0; NZ515154A; RU2249461C2; IL146186A0; TR200103276T2; US6432445B1; WO2000072867A3; PL199591B1; CZ20014214A3; DE10084671T1; BR0011030A; US20020068083A1; AU765935B2; ATE291926T1; KR20010111587A; MXPA01012222A; AU5810000A

Abstract

(57)【要約】本発明は、シクロスポリンと担体媒体を含む組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規ガレヌス製剤、例えば実質的にオイルフリーの、有効成分とし
てシクロスポリンを含み、また複数のアルカノールも包含するガレヌス製剤に関
する。

【０００２】シクロスポリンは、投与方法全般ならびに特にガレヌス製剤に関する問題を有
し、特に安定性、薬物のバイオアベイラビリティーおよび患者間もしくは患者内
の用量相関の変動の問題を含む。本発明により、特に便利な形態、すなわちカプ
セル剤が製造される。

【０００３】本発明は、一つの観点において、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、例えばTween(登録商標)８０の商標名で市販されているモノオレイン酸ポリ
オキシエチレン(２０)ソルビタンを包含するカプセルの形態中のシクロスポリン
組成物を提供する；天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドとの反応生成
物、例えばCremophor(登録商標)RH４０もしくはELの商標名で市販されているポ
リエチレングリコールヒマシ油；ソルビタン脂肪酸エステル、例えばSpan(登録
商標)８０(モノオレイン酸ソルビタン)、およびエタノール。以後、特に内容充
填物(centre fill)を意味するこれらのシクロスポリン組成物(例えば、重量およ
び量に言及する場合)を本発明の組成物と呼ぶ。

【０００４】本カプセル組成物は、好ましくは硬ゼラチンカプセルであり得る。当業者に認識されるように、本発明はその変形にまで拡張される。例えば本発明の組成物は、低級アルカノール、例えばプロピレングリコールお
よびポリエチレングリコールを含み得る。カプセルの剤型の本発明のシクロスポリン含有組成物は、所望により： (a) 親水性界面活性剤 (b) 親油性構成成分 (c) 親油性界面活性剤、および (d) エタノールを含み得、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、天然または水素化ヒ
マシ油とエチレンオキシドとの反応生成物、およびソルビタン脂肪酸エステルの
存在を特徴とする。

【０００５】同一の構成成分が、親油性構成成分および親油性界面活性剤の両方として機能
し得ることも、当業者に認識される。所望により、本発明の組成物は、水で処理して、特に安定なエマルション、例
えばマイクロエマルション、またはエマルション、例えばマイクロエマルション
を形成するように製剤化され得る。

【０００６】本発明の組成物は、特に興味深いバイオアベイラビリティー特性および患者間
もしくは患者内のバイオアベイラビリティーパラメーターにおける小さい変化性
を有する。好ましくは、本組成物は、o/w(水中油)型エマルション、例えばマイ
クロエマルションを提供するタイプの「エマルション、たとえばマイクロエマル
ション・前濃縮物(microemulsion preconcentrate)」の形態である。

【０００７】本明細書中において、「エマルション、たとえばマイクロエマルション・前濃
縮物」とは、水性媒体中、例えば水中、例えば内容充填物を１:１から１:１００
、例えば１:１０に希釈した水中、または経口投与後の胃液中で自然発生的にエ
マルション、例えばマイクロエマルションを形成する組成物と定義される。

【０００８】マイクロエマルションは熱力学的に安定で、平均サイズが約２００nm未満の分
散した粒子を含む。通常、マイクロエマルションは、約１５０nm未満の平均直径
を有する小滴または粒子を含む；典型的に１００nm未満で、通常１０nmより大き
く、２４時間以上の期間安定である。「マイクロエマルション」は非不透明または
実質的に非不透明であり得るし、あるいは、その構成成分が接触すると自然発生
的または実質上自然発生的に形成される半透明のコロイド分散となり得る。さら
なる特性は英国特許出願２２２２７７０に記載されており、その記載を引用す
ることにより本明細書に包含させる。

【０００９】さらなる観点において、本発明は、当該組成物中のシクロスポリン、親油性構
成成分、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびエタノールの相対比が、当
該組成物内容充填物の１重量部において１ないし１００重量部、例えば１０ない
し１００重量部の水で希釈したときに、２００nm未満の平均サイズの粒子を有す
る水中油型マイクロエマルションが自然発生的に形成されるような本発明の組成
物を提供する。

【００１０】内容充填物において、シクロスポリンは、本発明の組成物の約２０重量％まで
の重量で存在し得る。シクロスポリンは、好ましくは本発明の組成物の１から１
５重量％、例えば約２から１０％の量で存在する。

【００１１】さらに別の観点において、親油性構成成分は、組成物内容充填物の５から３５
重量％、例えば１０から３０％；好ましくは１５から２５重量％、さらに好まし
くは約２０から３０重量％を含有し得る。さらに別の観点において、本発明の組成物中の親油性構成成分とシクロスポリ
ンの重量に基づく構成比は、好ましくは１−３０:１、およびさらに好ましくは
２−３０:１である。

【００１２】さらに別の観点において、親水性界面活性剤は組成物内容充填物の２５から７
０重量％；好ましくは３０から６５重量％、さらに好ましくは４０から６０重量
％、およびさらにいっそう好ましくは約５０重量％を構成し得る。さらに別の観点において、本発明の組成物中の親水性界面活性剤とシクロスポ
リンの重量に基づく構成比は、好ましくは１−６０:１、およびさらに好ましく
は２−６０:１である。

【００１３】さらに別の観点において、親油性界面活性剤は組成物内容充填物の５から３５
重量％、例えば５から３０％；好ましくは５から２０重量％、さらに好ましくは
約１０重量％を構成し得る。さらに別の観点において、本発明の組成物中の親油性界面活性剤とシクロスポ
リンの重量に基づく構成比は、好ましくは１−３０:１、およびさらに好ましく
は２−３０:１である。

【００１４】さらに別の観点において、エタノールは組成物内容充填物の１から２０重量％
、例えば５から１５％；好ましくは約１０％を構成し得る。さらに別の観点において、本発明の組成物中のエタノールとシクロスポリンの
重量に基づく構成比は、好ましくは１０:１から１:１０、およびさらに好ましく
は５:１から１:５である。

【００１５】さらなる観点において、本発明は１−２０重量％のシクロスポリンＡ、５−３５重量％の親油性構成成分、例えばMiglyol(登録商標)８１２またはSpan(
登録商標)８０、２５−７０重量％の親水性界面活性剤、例えばCremophor(登録商標)RH４０また
はELおよびTween(登録商標)８０、５−３５重量％の親油性界面活性剤、例えばSpan(登録商標)８０、１−２０重量％のエタノールを包含する組成物内容充填物を有するカプセル剤を提供する。

【００１６】本発明が適用されるシクロスポリンは、例えば当該分野において既知で、記述
されている免疫抑制剤、抗寄生虫剤および多剤耐性を克服するための薬剤といっ
た薬学的有用性を有するもので、特にシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、[
０−(２−ヒドロキシエチル)−(D)セリン]^８−シクロスポリン、および[３'−デ
スヒドロキシ−３'−ケト−MeBmt]^１−[Val]^２−シクロスポリンのいずれかであ
る。

【００１７】一つの観点において、本発明は、シクロスポリンがシクロスポリンＡである本
発明の組成物を提供する。ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステルは、例えば、製品Tween(登
録商標) ２０[モノラウリル酸ポリオキシエチレン(２０)ソルビタン]、２１[モノラウリル酸ポリオキシエチレン(４)ソルビタン]、４０[モノパルミチン酸ポリオキシエチレン(２０)ソルビタン]、６０[モノステアリン酸ポリオキシエチレン(２０)ソルビタン]、６５[トリステアリン酸ポリオキシエチレン(２０)ソルビタン]、８０[モノオレイン酸ポリオキシエチレン(２０)ソルビタン]、８１[モノオレイン酸ポリオキシエチレン(５)ソルビタン]、８５[トリオレイン酸ポリオキシエチレン(２０)ソルビタン]、を含む、ICI, UKから商標名Tween(登録商標)で知られ、市販されているモノ−お
よびトリ−ラウリル酸、パルミチル酸、ステアリル酸ならびにオレイン酸エステ
ルを含み得る。

【００１８】この部類のとりわけ好ましい製品は、Tween(登録商標)４０(約１５から１６の
HLB値)およびTween(登録商標)８０(約１５のHLB値)である。天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドとの反応生成物において、天然
または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドは、約１:３５から約１:６０のモル比
で反応し得、所望により生成物からポリエチレングリコール構成成分を除去する
。Cremophor(登録商標)の商標名で市販されている水素化−水素化ヒマシ油は、
とりわけ適している。特に適しているのは、Cremophor(登録商標)RH ４０であり
、けん化価が約５０から６０、酸価が約１未満、含水率(Fischer)が約２％未満
、ｎ_Ｄ ^６０が約１.４５３から１.４５７、およびHLB値が約１４から１６である
；およびCremophor(登録商標) ６０であり、けん化価が約４０から５０、酸価が
約１未満、ヨウ素価が約１未満、含水率(Fischer)が約４.５から５.５％、ｎ_Ｄ
^６０が約１.４５３から１.４５７、およびHLB値が約１５から１７である。この
部類のとりわけ好ましい製品は、Cremophor(登録商標)RH４０である。Cremophor
(登録商標)ELの商標名で市販されているポリエチレングリコールヒマシ油もまた
適しており、それは(蒸気圧浸透法による)分子量が約１６３０、けん化価が約６
５から７０、酸価が約２、ヨウ素価が約２８から３２、およびｎ_Ｄ ^２５が約１.
４７１である。

【００１９】また使用され得る同様のまたは同一の製品が、Nikkol(登録商標)(例えば、Nik
kol(登録商標) HCO-４０およびHCO-６０)、Mapeg(登録商標)(例えばMapeg(登録
商標) CO-４０h)、Incrocas(例えばIncrocas(登録商標) ４０)、Tagat(登録商標
)(ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、例えばTagat(登録商標)RH
４０; およびTagat(登録商標) TO、トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセロ
ールは１１.３のHLB値を有する；Tagat(登録商標) RH ４０が好ましい)、Simuls
ol OL-５０(PEG-４０ヒマシ油であり、けん化価が約５５から６５、酸価が最大
２、ヨウ素価が２５から３５、含水率(Fischer)が最大８％、およびHLB値が約１
３であり、Seppic社から入手可能)の商標名で市販されている。これらの界面活
性剤は、さらにFiedler著「Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmeti
k und angrenzende Gebiete」, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf,
第４改訂および拡張版(１９９６), ならびに「Handbook of Pharmaceutical Exci
pients」, 第２版, A. WadeおよびP. J. Weller共著(１９９４), American Pharm
aceutical Association, Washington, USAとThe Pharmaceutical Press, London
, Englandの共同出版、に記載されている。

【００２０】ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよび天然または水素化ヒマシ
油とエチレンオキシドとの反応生成物は、例えば内容充填物の２５−７０重量％
を構成し得る。好ましいソルビタン脂肪酸エステルは、例えばICIからSpan(登録
商標)の商標名で知られ、市販されているソルビタンモノＣ_{１２−１８}脂肪酸エ
ステル、またはソルビタントリＣ_{１２−１８}脂肪酸エステルを含む。この部類の
とりわけ好ましい製品は、例えばSpan(登録商標)２０(モノラウリル酸ソルビタ
ン、約８のHLB値)またはSpan(登録商標)８０(モノオレイン酸ソルビタン、約４
のHLB値)(Fiedler, 前出, ２, １４３０ページ；Handbook of Pharmaceutical E
xcipients, 前出, ４７３ページ)である。

【００２１】ソルビタン脂肪酸エステルは、例えば、内容充填物の１０−７０重量％を構成
し得る。ポリアルキレングリコール材料の例は、ポリエチレングリコール、特に
約５００から約４０００、例えば約１０００から約２０００の分子量を有するポ
リエチレングリコールである。

【００２２】本発明のさらなる別の観点において、多数のアルカノールが存在する。例えば
エタノールを親水性で、例えばTranscutol(式Ｃ_２Ｈ_５−[Ｏ−(ＣＨ_２)_２]_２−
ＯＨを有する)、Glycofurol(テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレング
リコールエーテルとしても知られている)および１，２−ポリプロピレングリコ
ールから選択されたアルカノールによって置き換えられまたは部分的に置き換え
られ得る。

【００２３】多量の液体および／または固体ポリエチレングリコール、例えば既知で例えば
Union Carbide, USAから市販されている、ポリエチレングリコール(PEG)３３５
０またはPEG １４５０は、また、本発明の化合物の中に含まれ得る。 GB ２２２２７７０ Aは、本発明の組成物における使用に適した親油性構成
成分の広範な取合せを開示している。親油性構成成分の典型例は： (i)中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えばＣ_６−Ｃ_１２、Miglyol(登録商標)、およ
び／または (ii)モノ−、ジ−、トリグリセリド混合物、例えばＣ_６−Ｃ_２０、例えばＣ_１６ −Ｃ_１８、例えばMaisine(登録商標)、および／または (iii)エステル交換してエトキシ化された植物油、例えばLabrafil(登録商標)、
および／または (iv)プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、例えばＣ_１４−Ｃ_１８、例えば
ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレング
リコール、リシノール酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコ
ール、および／または (v)プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、例えばＣ_６−Ｃ_２０、例えばＣ_８
−Ｃ_１２、例えばジカプリル酸プロピレングリコール、例えばMiglyol(登録商標
)８４０、またはジラウリン酸プロピレングリコール、および／または (vi)脂肪酸と第一級アルコールとのエステル化合物、例えばＣ_８−Ｃ_２０脂肪酸
およびＣ_２−Ｃ_３アルコール、例えばリノール酸エチル、および／または (vii)モノ−および／またはジ−グリセリド、例えば主要構成成分としてＣ_１８
脂肪酸モノグリセリドを有する例えばモノ−およびジ−グリセリドの混合物、例
えばGMOrphic(登録商標)−８０またはTegin(登録商標)Ｏである。

【００２４】好ましい親油性構成成分は、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノ−、ジ−、トリ
グリセリド混合物、ソルビタン脂肪酸エステルおよびエステル交換してエトキシ
化された植物油である。よって、一つの観点において、本発明は、親油性構成成分が中鎖脂肪酸トリグ
リセリド、またはソルビタン脂肪酸エステルである本発明の組成物を提供する。もう一つの観点において、親油性構成成分は、中鎖トリグリセリドおよび／ま
たはモノ−およびジ−グリセリドまたはそれらの混合物を含み得る。

【００２５】親油性構成成分における中鎖脂肪酸トリグリセリドと同様に、炭素原子数が６
から１２、例えば８から１０である飽和脂肪酸のトリグリセリドが使用され得る
。適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドはAcomed(登録商標), Myritol(登録商標), C
aptex(登録商標), Neobee(登録商標)M ５ F, Miglyol(登録商標)８１０, Miglyo
l(登録商標)８１２, Miglyol(登録商標)８１８, Mazol(登録商標), Sefsol(登録
商標)８６０, Sefsol(登録商標)８７０の商標名で知られ、市販されているもの
である；Miglyol(登録商標)８１２がもっとも好ましい。Miglyol(登録商標)８１
２はカプリル酸−カプリン酸トリグリセリドを包含する分留されたココヤシ油で
あり、約５２０ダルトンの分子量を有する。脂肪酸組成物＝Ｃ_６最大約３％、Ｃ _８約５０から６５％、Ｃ_１０約３０から４５％、Ｃ_１２最大５％；酸価約０.１
；けん化価約３３０から３４５；ヨウ素価最大１。Miglyol(登録商標)８１２は
、Condea社から市販されている。Neobee(登録商標)M ５ Fは、ココヤシ油から入
手可能な分留されたカプリル酸−カプリン酸トリグリセリドである；酸価最大０
.２；けん化価約３３５から３６０；ヨウ素価最大０.５、含水率最大０.１５％
、Ｄ.^２００,９３０-０,９６０、ｎ_Ｄ ^２０１,４４８-１,４５１(製造業者情報
)。Neobee(登録商標)M ５ Fは、Stepan Europe社から市販されている。

【００２６】これらのトリグリセリドはFiedler, H.P.,前出に記載されており、その記載を
引用することにより本明細書に包含させる。さらに別の観点において、トリグリセリドは、親油性構成成分の総重量に基づ
いて、少なくとも５％だが約２５％未満を適当に構成する。より好ましくは約７
.５％から約２０％(例えば約９％から１２％)のトリグリセリドが存在する。

【００２７】適当なモノ−、ジ−、トリグリセリド混合物は、Gattefosse社のMaisine(登録
商標)の商標名で知られ、市販されている。それらは、トウモロコシ油とグリセ
ロールとのエステル交換生成物である。さらに別の観点において、本発明の組成物中の親油性構成成分とシクロスポリ
ンとの構成比は、重量に基づいて好ましくは１−３０:１、およびさらに好まし
くは２−３０:１である。

【００２８】本構成成分は、それらの合成に伴う副生成物または未反応の出発物質を含む複
雑な混合物であり得、例えばポリオキシエチレン化によって合成された界面活性
剤は、もう一つの副生成物、例えばポリエチレングリコールを含み得る。８から１７の親水性−親油性バランス(HLB)値を有する界面活性剤が、都合が
よいとされる。HLB値とは、好ましくは平均HLB値である。

【００２９】本発明に従って、親水性界面活性剤は親油性界面活性剤と混合され得る。親水
性界面活性剤とは１０以上のHLB値を有する界面活性剤と解され、一方親油性界
面活性剤とは１０未満のHLB値を有する界面活性剤と解される。

【００３０】好ましく選択される親水性界面活性剤は、１０以上の親水性−親油性バランス
(HLB)値を有し、例えばCremophor(登録商標)RH４０またはELである。好ましく選択される一つの構成成分は、１０未満の親水性−親油性バランス(H
LB)を有し、例えばSpan(登録商標)８０である。

【００３１】所望により、親油性構成成分、界面活性剤およびエタノールの相対比率は、標
準３方向プロット上の「マイクロエマルション」領域内に存在する。その結果得ら
れた組成物は、水への添加によって、平均粒子サイズが２００nm未満であるマイ
クロエマルションを提供できる、安定性の高いマイクロエマルション・前濃縮物
である。

【００３２】標準３方向プロット、例えば相図は、例えばGB特許出願番号２２２２７７０
またはWO ９６/１３２７３に記載された伝統的な方法で作成され得る。エマルション、例えばマイクロエマルション、前濃縮組成物、例えば後の実施
例におけるものは、標準安定性試験によって示される優れた、例えば１、２また
は３年まで、およびさらに長期の貯蔵寿命を有する、安定特性を示す。本発明の
マイクロエマルション前濃縮組成物は、１日またはそれ以上、例えば１日間安定
なマイクロエマルションを産する。

【００３３】本発明の組成物は、また、さらなる添加剤または成分、例えば(パルミチン酸
アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(
BHT)およびトコフェロールのような)抗酸化剤および／または保存剤を含み得る
。さらに別の観点において、これらの添加剤または成分は、組成物内容充填物の
総重量の約０.０５から１重量％を構成し得る。本発明の化合物は、また、組成
物内容充填物の総重量に基づき、約２.５または５重量％までの量の甘味剤また
は香味剤を含み得る。好ましくは、本酸化剤はα−トコフェロールである(ビタ
ミンＥ)。

【００３４】本発明の組成物における使用のための賦形剤の詳細は、Fiedler, H.P.,前出；
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 前出に記載されており、または関連
した製造業者から入手でき、その記載を引用することにより本明細書に包含させ
る。本明細書中に特にそうでないと記載されていない炭素鎖は、簡便には末端基の
場合には１から１８の炭素原子、例えば１０から１８の炭素原子を含み、ポリマ
ー部分の場合には２または３の炭素原子を含む。

【００３５】本発明の組成物は、経口投与される場合にとりわけ有利な特性を示す；例えば
、標準バイオアベイラビリティー試験において得られる、一貫性(consistency)
および高水準のバイオアベイラビリティーであり、例えば既知のエマルションよ
り２から４倍高い。これらの試験は、HPLCまたは特異的もしくは非特異的モノク
ローナルキットを用いて、例えばラットもしくは犬といった動物または健康な志
願者で行われ、シクロスポリンの血中濃度を測定する。例えば、犬に経口投与さ
れた実施例１の組成物は、特異的モノクローナル抗体を用いてELISA法で検出さ
れる、驚くほど高いＣ_ｍａｘ値を示し得る。一つの観点において、本発明は、医薬組成物を経口的に投与する方法(該方法
は、シクロスポリン処置を要する患者に本発明の化合物を経口的に投与すること
を含む)を提供する。

【００３６】薬物動態パラメーター、例えば吸収や血中濃度は、また、驚くほどより予見で
きるものとなり、一貫性のない吸収に伴う投与における問題は排除されまたは減
少し得る。さらに本発明の組成物は、表面張力物質、例えば胃腸管に存在する胆
汁塩で効果を示す。すなわち、本発明の組成物はそのような自然の界面活性剤を
含む水系中で十分に拡散でき、それゆえin situで安定なマイクロエマルション
系を提供でき、有効成分の沈殿または他の微粒子構造の崩壊を示さない。経口投
与における本発明の組成物の機能は、いかなる特定の時間でまたはいかなる投与
された個体にとって胆汁酸塩の相対的存在または不存在から実質上独立しており
および／またはそれにより損なわれることはない。

【００３７】本発明の組成物は、患者間および患者内の用量反応における変化を減少させる
。一つの観点において、本発明は、シクロスポリン処置中の患者におけるシクロ
スポリンの生物学的利用能レベルの変化を減少させ、該方法は、本発明に従って
経口用医薬組成物を経口的に投与することを含む。

【００３８】さらに別の観点において、本発明は、また、本発明の組成物の製造方法を提供
し、該製造方法は、シクロスポリン、エタノールおよび他の構成成分を完全な混
合剤にすることを含む。必要な場合には、本組成物は単位投与形態へと混合され
、例えば本組成物をゼラチンカプセル中へと充填し得る。

【００３９】所望により、さらなる構成成分または添加剤が、有効成分の付加と同時または
その後に本構成成分に混合され得る。本組成物は、水またはエマルション、例えばマイクロエマルションが得られる
水性溶媒媒体と混合され得る。本発明のすべての医薬組成物の有用性は、標準的な臨床試験、例えば等しいシ
クロスポリンの血中濃度を与える投与量を用いるシクロスポリンの既知の適応に
おいて認められ得る；例えば、７５キログラムの哺乳類に、例えば成人および標
準的な動物モデルに１日あたり２.５mgから１０００mgの範囲の有効成分の投薬
量を用いる。本組成物によって提供されたシクロスポリンの増大したバイオアベ
イラビリティーは、例えば上記の、標準的な動物実験においておよび臨床試験に
おいて認められ得る。

【００４０】特定の患者に投与されるシクロスポリンの最適な投与量は、個人のシクロスポ
リンに対する反応と代謝が変化し得ることを慎重に考慮しなければならない。ラ
ジオイムノアッセイ、モノクローナル抗体アッセイ、または他の適当な伝統的方
法によって有効成分の血清中濃度を測定することが望ましい。シクロスポリン投
与量は、例えば１日に２５から１０００mg(好ましくは５０mgから５００mg)で有
り得る。

【００４１】本発明の組成物は、好ましくは、例えば経口投与可能なカプセル殻に充填する
ことによって、単位投与形態中に混合される。カプセル殻は、軟または硬ゼラチ
ンカプセル殻で有り得る。本発明の組成物が単位投与形態中にある場合、各単位
投与量は１０から１００mgの間の、さらに好ましくは１０から５０mgの間の；例
えば１５、２０、２５、または５０mgのシクロスポリンを適当に包含するであろ
う。その単位投与形態は、治療の特定の目的、治療の段階等に従って１日１から
５回の投与に適している。

【００４２】しかしながら、所望により、本発明の組成物は内用液の形態であり得、水また
は他の任意の水性系を含み得、内服に適した系であるエマルション、たとえばマ
イクロエマルションを提供する。

【００４３】本発明の組成物は： a)臓器または組織移植拒絶の処置または予防、例えば心臓、肺、心肺同時、肝臓
、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の受容者の処置に特に有用である。本発明の
組成物は、また、ときどき骨髄移植の後に起こる対宿主性移植片病の予防にも適
応される； b)自己免疫疾患および炎症状態、特に関節炎(例えばリウマチ性関節炎、慢性進
行性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ性疾患のような自己免疫要素を
含む病因を伴う炎症状態の処置および予防に特に有用である。；そして c)多剤耐性(ＭＤＲ)の処置に特に有用である。さらなる観点において、本発明は、自己免疫もしくは炎症状態の処置および予
防、または移植拒絶の処置および予防、または多剤耐性の処置のための薬剤の製
造における本発明の組成物の使用を提供する。

【００４４】実施例以下は、本発明の組成物のただの例示としての記載である。特記しない限り、
構成成分は各組成物内容充填物に基づく重量％で表される。

【００４５】 Miglyol(登録商標)８１２は、Condea Company, Germany製である。 Cremophor(登録商標)RH ４０は、BASF, Germany製である。 Span(登録商標)８０は、ICI, UK製である。 Tween(登録商標)８０は、ICI, UK製である。

【００４６】実施例１組成物は以下の構成成分で構成されている：体積で４０％のCremophor(登録商標)RH４０体積で３２％のMiglyol(登録商標)８１２体積で８％のSpan(登録商標)８０体積で１０％のシクロスポリンＡ体積で１０％のエタノール

【００４７】実施例２組成物は以下の構成成分で構成されている：重量で５６％のCremophor(登録商標)EL １６％のMiglyol(登録商標)８１２８％のSpan(登録商標)８０１０％のシクロスポリンＡ１０％のエタノール

【００４８】他の実施例は、Miglyol(登録商標)８１２を省略することによって、およびMig
lyol(登録商標)８１２をSpan(登録商標)８０で置き換えることによって作成され
得る。さらなる実施例は、一部分(例えば３０から７０％)のCremophor(登録商標)EL
を等しい量のTween(登録商標)８０で置き換えることによって作成され得る。これらの組成物は硬および軟ゼラチンカプセル中に被包され得る。

【００４９】本実施例は、移植拒絶の予防における例、または１日に２から５mg/kgの投与
量での１から５単位投与量/日の投与における自己免疫疾患の処置に有用な組成
物を明らかにしている。希釈後の視覚的観察に関し、各組成物は透明かつ安定なマイクロエマルション
またはエマルションを形成し得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/00 37/00 41/00 41/00 43/00 １２１ 43/00 １２１Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者アルミン・マインツァードイツ連邦共和国デー−79426ブッギンゲン、フリーダーベーク２番Ｆターム(参考） 4C076 AA54 BB01 CC04 CC07 DD08 DD37 EE42 FF06 FF27 4C084 AA03 BA44 DB31 MA05 MA52 NA10 ZB051 ZB111 ZC511 ZC751

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、天然または
水素化ヒマシ油とエチレンオキシドとの反応生成物、ソルビタン脂肪酸エステル
、およびエタノールを包含するカプセルの形態の、シクロスポリン含有組成物。
【請求項２】カプセルの形態で： (a) 親水性界面活性剤 (b) 親油性構成成分 (c) 親油性界面活性剤、および (d) エタノールを含み、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、天然または水素化ヒマ
シ油とエチレンオキシドとの反応生成物、およびソルビタン脂肪酸エステルの存
在を特徴とする、シクロスポリン含有組成物。
【請求項３】請求項１または２の組成物を包含する硬ゼラチンカプセル。
【請求項４】組成物内容充填物の１から２０重量％の量のシクロスポリン
を包含する、請求項１、２または３に記載の組成物。
【請求項５】組成物内容充填物の５から３５重量％の量の親油性構成成分
を包含する、請求項２から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】組成物内容充填物の２５から７０重量％の量の親水性構成成
分を包含する、請求項２から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】組成物内容充填物の５から３５重量％の量の親油性界面活性
剤を包含する、請求項２から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】組成物内容充填物の１から２０重量％の量のエタノールを包
含する、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】シクロスポリンがシクロスポリンＡである、請求項１から８
のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】親水性共構成成分が存在する、請求項１から９のいずれか
に記載の組成物。
【請求項１１】シクロスポリン処置中の患者におけるシクロスポリンの生
物学的利用能レベルの変動を減少させる方法であって、請求項１から１０のいず
れかに記載の組成物を経口的に投与することを含む方法。
【請求項１２】医薬組成物を経口的に投与する方法であって、シクロスポ
リン処置を要する患者に請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を経口的に
投与することを含む方法。
【請求項１３】自己免疫もしくは炎症状態の処置および予防または移植拒
絶の処置および予防または多剤耐性の処置のための薬剤の製造における請求項１
から１２のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１４】シクロスポリン、エタノールおよび他の構成成分を充分混
合することを含む、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物の製造方法。