PL198330B1 - Samorzutnie rozpraszalna kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną staurosporyny - Google Patents
Samorzutnie rozpraszalna kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną staurosporynyInfo
- Publication number
- PL198330B1 PL198330B1 PL350556A PL35055600A PL198330B1 PL 198330 B1 PL198330 B1 PL 198330B1 PL 350556 A PL350556 A PL 350556A PL 35055600 A PL35055600 A PL 35055600A PL 198330 B1 PL198330 B1 PL 198330B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- value
- hlb
- benzoyl
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 56
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 title abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 49
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 52
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 18
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 17
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 17
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 6
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 6
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 4
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000006108 Allium ampeloprasum Species 0.000 description 3
- 235000005254 Allium ampeloprasum Nutrition 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical class CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUNUACWCJJERC-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)(CO)CO WZUNUACWCJJERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGUCRQNTDPGSD-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO.OCC(CO)(CO)CO GDGUCRQNTDPGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- BJXXCOMGRRCAGN-XPWSMXQVSA-N [2,2-bis(hydroxymethyl)-3-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(CO)(CO)COC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC BJXXCOMGRRCAGN-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- FSEJJKIPRNUIFL-UHFFFAOYSA-N [2,2-bis(hydroxymethyl)-3-octadecanoyloxypropyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)(CO)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FSEJJKIPRNUIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLATTXAOOPYRU-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)(CO)CO ZJLATTXAOOPYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003353 bioavailability assay Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004460 silage Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N α-Linolenic acid Chemical compound CCC=CCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Samorzutnie rozpraszalna kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawieraj a- ca pochodn a staurosporyny, znamienna tym, ze ma posta c kapsu lki i zawiera: a. N-benzoilo-staurosporyn e, b. sk ladnik hydrofilowy zawieraj acy poli-(glikol etylenowy) lub glikol 1,2-propylenowy, oraz c. srodek powierzchniowo czynny. 9. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej okre slonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do le- czenia raka. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych farmaceutycznych kompozycji, w których czynnym środkiem jest N-benzoilo-staurosporyna, ujawniona np. w patencie USA, 5,093,330, oraz jej równoważniki.
Patent USA 5,093,330 ujawnia w szczególności dwa tabletkowane preparaty, bazujące na mieszaninach skrobi i laktozy w obecności koloidalnej krzemionki, talku i stearynianu magnezu (przykłady 52 i 53) oraz preparat kapsułkowy, bazujący na talku i koloidalnej krzemionce (przykład 54). Stwierdziliśmy, że N-benzoilo-staurosporyna stwarza bardzo szczególne trudności w jej podawaniu w ogólności, a farmaceutycznych kompozycji w szczególności, obejmujące problemy biologicznej dostępności tego leku oraz zmienności reakcji na dawkę między chorymi i we wnętrzu chorych, np. w odniesieniu do patentu USA 5,090,330. Stwierdziliśmy, że jest ona bardzo lipofilowa i praktycznie nierozpuszczalna w wodzie oraz w symulowanych płynach żołądkowych i jelitowych (rozpuszczalność <0,1 mg/dm3). Ta wyjątkowo niska rozpuszczalność czynnej substancji stwarzała w szczególności konieczność opracowania niekonwencjonalnych postaci dawkowania.
Inne dokumenty patentowe opisują kompozycje staurosporyny i jej pochodnych do podawania dożylnego w postaci roztworu. Na przykład, EP733358 ujawnia farmaceutyczną kompozycję zawierającą słabo rozpuszczalną w wodzie pochodną staurosporyny oraz kopolimer blokowy polioksyetylenu z polioksypropylenem, etanol i wodę jako nośniki. EP711556 opisuje farmaceutyczną kompozycję zawierającą słabo rozpuszczalną w wodzie pochodną staurosporyny oraz fosfolipid według wzoru lub jego sól, triglyceryd według wzoru, polioksyetylenowane sorbitanowe częściowe estry kwasów tłuszczowych, wodę do iniekcji dożylnych i opcjonalnie rozpuszczalne w wodzie adjuwanty do kompozycji iniekcyjnych. EP657164 odnosi się do kompozycji farmaceutycznej zawierającej roztwór lub zawiesinę czynnika aktywnego staurosporyny w mieszaninie estrów nasyconych kwasów tłuszczowych C8-18 z glicerolem i glikolem polialkilenowym.
Niespodziewanie stwierdzono, że można wytwarzać trwałe farmaceutyczne kompozycje z Nbenzoilo-staurosporyną, wykazujące szczególnie korzystną charakterystykę biologicznej dostępności oraz obniżoną zmienność reakcji na dawkę u poszczególnych chorych i między nimi, np. w stosunku do patentu USA 5,093,330. Te nowe kompozycje N-benzoilo-staurosporyny rozwiązują lub znacznie zmniejszają wcześniej napotykane trudności. Wykazano, że kompozycje według niniejszego wynalazku mogą umożliwić skuteczne dawkowanie N-benzoilo-staurosporyny z jednoczesnym jego podwyższeniem, a także obniżenie zmienności poziomów wchłaniania i dostępności biologicznej u poszczególnych chorych i między nimi. Takie obniżenie zmienności dostępności biologicznej można stwierdzić zwłaszcza w odniesieniu do konkretnych przedstawionych kompozycji, które mogą zawierać solubilizowaną N-benzoilo-staurosporynę w dostatecznie wysokim stężeniu do podawania doustnego bez występowania strącania czynnego środka, umożliwiając skuteczne leczenie z użyciem niższych poziomów dawkowania, ściślejsze normowanie i optymalizację wymagań dziennego dawkowania N-benzoilo-staurosporyny dla każdej osoby, zmniejszając niepożądane działania uboczne oraz obniżając ogólne koszty leczenia.
Istotą niniejszego wynalazku jest samorzutnie rozpraszalna kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną staurosporyny, charakteryzuje się tym, że ma postać kapsułki i zawiera:
a. N-benzollo-staurosporynę oraz
b. składnik hydrofllowy zawierający poii(giikoletylenowy) lubgiikol 1,2-propylenowy. oraz
c. środek powierzchniowo czynny.
Kompozycja według wynalazku wykazuje podwyższoną biologiczną dostępność, jak również obniżoną zmienność dostępności biologicznej przy podawaniu doustnym. Podwyższoną biologiczną dostępność uzyskano przez zmieszanie N-benzoilo-staurosporyny z nośnikiem zawierającym składnik hydrofilowy oraz środek powierzchniowo czynny i oznaczano np. przez pomiar stężenia w plazmie z biegiem czasu oraz określonej przez powierzchnię pod krzywą (AUG) w jednostkach masa-czas/objętość.
Używane tutaj pojęcie samorzutnie rozpraszalnej farmaceutycznej kompozycji definiuje się jako układ, który jest zdolny do wytwarzania struktur koloidalnych, np. koloidów lub analogicznych struktur, np. kropel, cząstek stałych, micel, np. spęczniałych micel, mikroemulsji i/lub agregatów, np. do 1000 nm, zwykle np. powyżej 5 nm, po rozcieńczeniu w wodnym środowisku. Takie układy można określać jako obejmujące jeden składnik czyli jedną fazę (składnik rozproszony lub fazę rozproszoną) mocno rozdrobnione i rozprowadzone w drugim składniku czyli w drugiej fazie (środowisku rozpraszającym czyli
PL 198 330 B1 ciągłym składniku lub ciągłej fazie), np. układy wahające się od cząsteczkowo rozproszonych roztworów, w których średnie rozmiary rozproszonego składnika czyli rozproszonej fazy mogą wynosić np. mniej niż 200 nm, np. więcej niż 5 nm, do makroemulsji, w których średnie rozmiary rozproszonego składnika czyli rozproszonej fazy mogą wynosić np. do 1000 nm, np. więcej niż 200 nm. Wodnym środowiskiem może być np. woda, np. w rozcieńczeniu np. 1:10, albo soki żołądkowe, np. symulowane warunki po doustnym podaniu. Koloidalne struktury, np. koloidy lub analogiczne struktury, np. kropię, cząstki stałe i/lub micele, tworzą się samorzutnie lub w zasadzie samorzutnie, gdy składniki rozpraszalnej farmaceutycznej kompozycji zetkną się z wodnym środowiskiem, np. przez proste ręczne wstrząsanie przez krótki okres czasu, np. przez 10 sekund. Takie samorzutnie rozpraszalne farmaceutyczne kompozycje są termodynamicznie trwałe, np. przynajmniej od 15 minut lub 4 godzin do 24 godzin. Najczęściej zawierają one rozproszone, np. koloidalne struktury, np. koloidy lub analogiczne struktury, o rozmiarach poniżej około 200 nm, mierzonych standardowymi technikami rozpraszania światła, np. z zastosowaniem urządzenia Malvern Zetasizer 3000, a korzystnie zawierają one krople lub stałe cząstki o średniej średnicy mniejszej niż około 150 nm, najczęściej mniejszej niż 100 nm, zwykle większej niż 5 nm. Micelarne kompozycje lub micelarne części takich samorzutnie rozpraszalnych kompozycji mogą być jednofazowe i zasadniczo niemętne, tj. przezroczyste lub opalizujące przy oglądaniu przez optyczne urządzenie mikroskopowe.
Alternatywnie samorzutnie rozpraszalne farmaceutyczne kompozycje mogą tworzyć równocześnie mieszaninę, zawierającą wodne micele i stałe cząstki o rozmiarach nanometrów. Takie stałe cząstki o rozmiarach nanometrów mogą mieć rozmiary cząstek od 150 nm do około 1000 nm, zwykle w zakresie od 200 do 800 nm. Stwierdzono, że ilość wytworzonych stałych cząstek o rozmiarach nanometrów może zależeć od temperatury, ale mimo to można uzyskiwać odpowiednią charakterystykę biologicznej dostępności.
Samorzutnie rozpraszalna farmaceutyczna kompozycja (objęta tu dalej nazwą farmaceutycznej kompozycji według niniejszego wynalazku) korzystnie występuje w postaci struktur koloidalnych, np. koloidów lub analogicznych struktur, np. prekursorów micelarnych. N-benzoilostaurosporynę nazywa się tu dalej również czynnym środkiem, a wszystkie inne składniki samorzutnie rozpraszalnej farmaceutycznej kompozycji mogą być tu dalej zwane nośnikiem tej samorzutnie rozpraszalnej farmaceutycznej kompozycji. Składniki samorzutnie rozpraszalnych farmaceutycznych kompozycji mogą być opisane w publikacji Fiedlera, H.P. „Lexikon der Hilfsstoffe Fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete” (Leksykon środków pomocniczych dla farmacji, kosmetyki i pokrewnych dziedzin), Editio Cantor, 0-7960 Aulendorf, 4. wydanie poprawione i rozszerzone (1996), której treść włącza się tutaj przez powołanie się na nią.
Według niniejszego wynalazku N-benzoilo-staurosporyna może występować w wagowych ilościach do około 20% wagowych kompozycji. Czynny środek korzystnie występuje w ilości od 1 do 15% wagowych kompozycji, np. od około 5 do około 10%, a jeszcze korzystniej 5%.
Hydrofilowy składnik korzystnie zapewnia szybkie mieszanie się czynnego środka z wodą tworząc jego mieszaninę z wodą i można go wyznaczać na podstawie zwykłych doświadczeń, np. różnymi metodami chromatograficznymi, np. przez chromatografię gazową (GC). Hydrofilowy składnik może zawierać główny lub jedyny składnik, np. alkohol, np. etanol, albo alternatywnie może zawierać współdziałający składnik, który można wybierać spośród niepełnych eterów lub niższych alkanoli. Korzystne składniki będące niższymi alkanolami obejmują etanol, glikol 1,2-propylenowy lub glikole polietylenowe, np. o masie cząsteczkowej od 100 do 600 dalton, np. glikol polietylenowy 400. Jeśli w wynalazku występuje etanol, to może stanowić do 60% wagowych hydrofilowego składnika; korzystnie od 20 do około 55% wagowych, a jeszcze korzystniej od 25 do około 40% wagowych. Szczególnie korzystne niepełne etery są znane i dostępne w handlu, jak np. glikofurol (znany też jako eter glikolu polietylenowego i alkoholu tetrahydrofurylowego). Jeśli występują te współdziałające składniki, to np. częściowo zastępują one inne składniki hydrofilowego składnika, toteż skuteczność działania hydrofilowego składnika jako części nośnika N-benzoilo-staurosporyny nie jest w sposób istotny zakłócona. Hydrofilowy składnik może ponadto zawierać cytrynian trietylowy, Transcutol, N-metylopirolidon, izosorbid dimetylowy albo węglan propylenowy.
Całkowita ilość hydrofilowego składnika, występującego w samorzutnie rozpraszalnych farmaceutycznych kompozycjach według niniejszego wynalazku, może wynosić od 5 do 50% wagowych nośnika, np. od 10 do 50%; korzystnie od 10 do 40% wagowych, a jeszcze korzystniej od około 15 do 35% wagowych.
PL 198 330 B1
Farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają także przynajmniej jeden farmaceutycznie tolerowany środek powierzchniowo czynny. Środki powierzchniowo czynne, użyteczne dla niniejszego wynalazku, mogą być typu anionowego, kationowego, amfoterycznego lub niejonowego, albo stanowić ich mieszaniny, i wykazują najczęściej liczbę określającą równowagę hydrofilowo-lipofilową (HLB) od około 3 do 20. Zazwyczaj korzystne są niejonowe środki powierzchniowo czynne, a zwłaszcza takie niejonowe środki powierzchniowo czynne, które wykazują wartość HLB większą niż 10, np. od 14 do 20. Alternatywnie farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku mogą obejmować układy zawierające mieszaniny środków powierzchniowo czynnych, np. mieszaniny pierwszego środka powierzchniowo czynnego oraz jednego lub większej liczby współdziałających środków powierzchniowo czynnych, wybranych spośród niżej wymienionych rodzajów środków powierzchniowo czynnych. Szczególnie korzystne są specjalne mieszaniny środków powierzchniowo czynnych, wykazujących wysokie wartości HLB, z współdziałającymi środkami powierzchniowo czynnymi, wykazującymi niskie wartości HLB, np. mieszaniny polioksyetylenowanych pochodnych oleju rącznikowego, np. Cremophor RH 40 (HLB 14-16), i transestryfikowanych oksyetylenowanych olejów roślinnych, np. Labrafii M2125 es (HLB 3-4).
Szczególnie korzystne są następujące środki powierzchniowo czynne o wysokich wartościach HLB, np. HLB >10:
(i) Produkty reakcjj naturalnych lub u^<^<^ornion^<^lh olejów rośllnnych i tlenku etylenu, tj. polloksyetylenowane naturalne lub uwodornione oleje roślinne, np. polioksyetylenowane naturalne lub uwodornione oleje rącznikowe. Naturalny lub uwodorniony olej rącznikowy można poddawać reakcji z tlenkiem etylenu w stosunku molowym od około 1:35 do około 1:60 z ewentualnym usuwaniem z produktów składnika będącego glikolem polietylenowym. Różne takie środki powierzchniowo czynne są dostępne w handlu. Szczególnie odpowiednie są polioksyetylenowane uwodornione oleje rącznikowe, dostępne pod handlową nazwą Cremophor (Fiedler, w cytowanym miejscu, 1, strony 392-395). Szczególnie korzystne są: Cremophor RH 40, który wykazuje liczbę zmydlenia od około 50 do 60, liczbę kwasową niższą od około 1, zawartość wody (Fischer) niższą od około 2%, wartość nD 60 od około 1,453 do 1,457 oraz wartość HBL od około 14 do 16; oraz Cremosphor RH 60, który wykazuje liczbę zmydlenia od około 40 do 50, liczbę kwasową niższą od około 1, liczbę jodową niższą od około 1, zawartość wody (Fischer) od około 4,5 do 5,5%, wartość nD25 od około 1,453 do 1,457 oraz wartość H1B od około 15 do 17. Szczególnie korzystnym produktem z tej klasy jest Cremophor RH 40. Odpowiednie są również takie polioksyetylenowane oleje rącznikowe, które są dostępne pod handlową nazwą Cremophor El, wykazujące masę cząsteczkową (na drodze osmometrii parowej) około 1630, liczbę zmydlenia od około 65 do 70, liczbę kwasową około 2, liczbę jodową od około 28 do, 32 i wartość no 25 około 1,471 oraz wartość HLB od około 12 do 14. Odpowiednie są również różne środki powierzchniowo czynne, dostępne pod handlowymi nazwami NIKKOL (np. NIKKOI HCO-40 i HCO-50), MAPEG (np. CO-40h), INCROCAS (np. INCROCAS 40) i TAGAT, np. polioksyetylenowane estry kwasów tłuszczowych i glicerolu, np. TAGAT RH 40, oraz polioksyetylenowane trioleiniany glicerolu, np. TAGAT TO, wykazujący wartość HLB 11,3. Te środki powierzchniowo czynne są szerzej opisane w cytowanym miejscu w publikacji Fiedlera.
(ii) Pokrewne pr^c^c^Lu^t'^, które należą do klasy polloksyetylenowanych ett^rt^w alkiiowych, są dostępne pod handlową nazwą BRIJ, np. Brij 35, który wykazuje wartość HLB około 16,9.
(iii) Estry kwasów tłuszczowych i gllkolu polloksyetylenowego, np. estry kwasu stearynowego i glikolu polioksyetylenowego typu znanego i dostępnego w handlu pod handlową nazwą MYRJ (Fiedler, w cytowanym, miejscu, 2, strony 1042-1043).
Szczególnie korzystnym produktem z tej klasy jest MYRJ 52, wykazujący wartość nD25 około 1,1, temperaturę topnienia od około 40 do 44°C, wartość HLB około 16,9, liczbę kwasową od około 0 do 1 i liczbę zmydlenia od około 25 do 35. Inne pokrewne produkty obejmują polioksyetylenowane nasycone hydroksykwasy tłuszczowe, które można wytwarzać przez reakcje nasyconych hydroksykwasów tłuszczowych, np. od C18 do C20, np. z tlenkiem etylenu lub glikolem polietylenowym. Przykłady odpowiednie dla niniejszego wynalazku są znane i dostępne w handlu, np. z firmy BASF pod handlową nazwą Solutol. Szczególnie korzystny jest Solutol HS15, o którym wiadomo, np. z technicznej ulotki MEF 151 E (1986) firmy BASF, że zawiera on około 70% wagowych polioksyetylenowanego 12 hydroksystearynianu oraz około 30% wagowych nieestryfikowanego składnika - glikolu polietylenowego. Solutol HS 15 wykazuje liczbę uwodornienia od 90 do 110, liczbę zmydlenia od 53 do 63, liczbę kwasową maksymalnie 1 oraz maksymalną zawartość wody 0,5% wagowych.
PL 198 330 B1 (iv) Polioksyetylenowane sorbiianowe estry kwasów tłuszczowych (zwane także polisorbatamiL np. mono- i łri-iauryiowe, paimiłyiowe, słearyiowe i oieiiowe esłry łego rodzaju, znane i dostępne na rynku pod handlową nazwą TWEEN (Fiedler, w cytowanym miejscu, 2, słrony 1615-1619), obejmujące produkty TWEEN 20[poiioksyełyienowany(20) monoiaurynian sorbiłanu] o HLB około 16,7, 21[poiioksyełyienowany(4) monoiaurynian sorbiłanu] o HLB około 13,3, 40[poiioksyełyienowany(20) monopaimiłynian sorbiłanu] o HLB około 15,6, 60[poiioksyełyienowany(20) monosłearynian sorbiłanu] o HLB około 14,9, 65[poiioksyełyienowany(20) łrisłearynian sorbiłanu] o HLB około 10,5, 80[poiioksyełyienowany(20) monooieinian sorbiłanu] o HLB około 15,0, 81[poiioksyełyienowany(5) monooieinian sorbiłanu] o HLB około 10,0, 85[poiioksyełyienowany(20) łriooieinian sorbiłanu] o HLB około 11,0. Szczegóinie korzysłnymi produkłami z łej kiasy są TWEEN 40 oraz TWEEN 80.
(v) Hydrofiiowe esłry łokoferoiu, np. poiioksyełyienowany 1000 burszłynian d-aifa-łokoferyiu.
(vi) Kopoiimery i biokowe kopoiimery poiioksyełyienu i poiioksypropyienu, np. łypu znanego i dosłępnego na rynku pod handiowymi nazwami PLURONIC, EMKAL YX i POLOXAMER (Fiedier, w cyłowanym miejscu, 2, słrony 1198-1204). Szczegóinie korzysłnym produkłem z łej kiasy jesł PLURONIC F68, wykazujący łemperałurę łopnienia około 52°C oraz masę cząsłeczkową od około 6800 do 8975. Daiszym korzysłnym produkłem z łej kiasy jesł POLOXAMER 188, kłóry wykazuje wartość HLB około 29. Szczegóinie korzysłne są nasłępujące współdziałające środki powierzchniowo czynne, wykazujące niskie wartości HLB, np. HLB <10:
(i) Sorbrtanowe esh-y kwasów tłuszczowych, np. typu znanego i dossępnego na rynku pod handiową nazwą Span, np. obejmujące sorbiłanowy esłer monoiauryiowy (HLB 8,6), sorbiłanowy esłer monopaimiłyiowy (HLB 6,7), sorbiłanowy esłer monosłearyiowy (HLB 4,7), sorbiłanowy esłer łrisłearyiowy (HLB 2,1), sorbiłanowy esłer monooieiiowy (HLB 4,3) oraz sorbiłanowy esłer łrioieiiowy (HLB 1,8) (Fiedier, w cyłowanym miejscu, 2, słrona 1430).
(ii) Estrrι,glikolu propylemDwego orazmono- i dkkwasów tłuszczowych, takie r ak dikaprylanglikoiu propyienowego (znany również i dosłępny na rynku pod handiową nazwą MIGL YOL 840), diiaurynian giikoiu propyienowego, hydroksysłearynian giikoiu propyienowego, izosłearynian giikoiu propyienowego, iaurynian giikoiu propyienowego, rycynoian giikoiu propyienowego, słearynian giikoiu propyienowego iłp. (Fiedier, w cyłowanym miejscu, 2, słrony 1008-1010). Monoesłry C8 giikoiu propyienowego obejmują Sefsoi 218 (Nikko Chemicais) oraz Capryoi 90 (Gałłefosse).
(iii) Transesłryfikowane oksyełyienowane oieje rośiinne, łakie jak wyłwarzane przez reakcje różnych nałurainych oiejów rośiinnych (np. oieju kukurydzianego, oieju z ziarna, oieju migdałowego, oieju z orzechów ziemnych, oieju oiiwkowego, oieju sojowego, oieju słonecznikowego, oieju szafranowego i oieju paimowego iub ich mieszanin) z giikoiami poiiełyienowymi, kłóre mają średnią masę cząsłeczkową od 200 do 800, w obecności odpowiedniego kałaiizałora (według znanych sposobów posłępowania opisanych w iiłerałurze, np. w pałencie USA 3 288 824). Szczegóinie korzysłny jesł łransesłryfikowany oksyełyienowany oiej kukurydziany. Znane są różne posłacie łransesłryfikowanych oksyełyienowanych oiejów rośiinnych i dosłępne na rynku pod handiową nazwą LABRAFIL (Fiedier, w cyłowanym miejscu, 2, słrona 880). Szczegóinie korzysłnymi przykładami są LABRAFIL M 2125 CS (wyłwarzany z oieju kukurydzianego i wykazujący iiczbę kwasową poniżej około 2, iiczbę zmydienia od 155 do 175, wartość HLB od 3 do 4 oraz iiczbę jodową od 90 do 110) oraz LABRAFIL M 1944 CS (wyłwarzany z oieju z ziarna i wykazujący iiczbę kwasową około 2, iiczbę zmydiania od 145 do 175 oraz iiczbę jodową od 60 do 90). Można również słosować LABRAFIL M 2130 CS (kłóry jesł produkłem łransesłryfikacji giicerydu C12-18 i giikoiu poiiełyienowego i kłóry wykazuje łemperałurę łopnienia od około 35 do 40°C, iiczbę kwasową poniżej około 2, iiczbę zmydienia od 185 do 200 oraz iiczbę jodową poniżej około 3). Korzysłnym łransesłryfikowanym oksyełyienowanym oiejem rośiinnym jesł LABRAFIL M 2125 CS, kłóry można uzyskać np. z firmy Gałłefosse, Sainł-Priesł Cedex, Francja.
(iv) Mono-, di- oraz mono/diglicerydy, np. mono- i diglicerydy kwasów tłuszczowych od C8 do C10 obejmują Campui MCM, Akoiine MCM (z firmy Karishamns), Imwiłor 308 i Imwiłor 988, kłóre wykazują wartość HLB około 3,8 (z firmy Conłensio), a zwłaszcza produkły esłryfikacji kwasu kapryiowego iub kaprynowego z giiceroiem. Korzysłnymi produkłami z łej kiasy są np. łakie, kłóre słanowią iub zasadniczo zawierają mono- i digiicerydy kwasu kapryiowego i kaprynowego. Mono- i digiicerydy od C8 do C10 zawierające od 6 do 10% moiowych grup poiioksyełyienowych, np. Softigen 767 (dosłępny z Conłesio Chemicais). Monogiicerydy, np. monooieinian, monopaimiłynian giiceroiu i mono słearynian giiceroiu, np. jako znane i dosłępne na rynku pod handiowymi nazwami Myvałex, Myvapiex i Myveroi (Fiedier, w cyłowanym miejscu, 2, słrona 1044), oraz acełyiowane, np. mono- i diacełyiowa6
PL 198 330 B1 ne mono glicerydy, np. jako znane pod handlową nazwą Myvacet (Fielder, w cytowanym miejscu, 2, strona 1043).
(v) Pentaerytrytolowe estry kwasów tłuszczowych i etery gllkoll pollalkiienowych, np. dioleinian pentaerytrytolu, distearynian pentaerytrytolu, monolaurynian pentaerytrytolu, eter pentaerytrytolowopoliglikolowy oraz monostearynian pentaerytrytolu, a także pentaerytrytolowe estry kwasów tłuszczowych (Fiedler, w cytowanym miejscu, 2, strony 1158-1160).
(vi) Inne odpowiednie środki czynne obejmują trioctan gllceroLu czyll (1.2.3))-riacetynę (Fiedler, w cytowanym miejscu, 2, strona 1580) oraz sterole i ich pochodne.
Dalsze klasy jonowych środków powierzchniowo czynnych, nie reprezentowane przez wyżej przedstawione kategorie, obejmują:
(i) Sole „docusate”, np. sulfobursztynian dioktylowy lub pokrewne związki, np. bursztynian di-(2-etyloheksylowy) (Fiedler, w cytowanym miejscu, 1, strona 500).
(ii) Fosfolipidy, zwłaszcza lecytyny (Fiedler, w cytowanym miejscu, 2, strony 910-912). Lecytyny odpowiednie do stosowania w kompozycjach według wynalazku obejmują zwłaszcza lecytyny sojowe.
Korzystnie niniejszy wynalazek obejmuje samorzutnie rozpraszalną farmaceutyczną kompozycję do doustnego podawania, zawierającą N-benzoilo-staurosporynę oraz środek powierzchniowo czynny, wybrany z grupy, obejmującej związki polioksyetylenowane, np. polioksyetylenowany olej rącznikowy, np. Cremophor RH40, polioksyetylenowane estry alkilowe, np. Brij 35, poliglicerole i pokrewne poliole, np. polisorbaty, np. Tween 20, oraz kopolimery politlenków alkilenowych, np. Pluronic.
Korzystnie niniejszy wynalazek obejmuje samorzutnie rozpraszalną farmaceutyczną kompozycję do doustnego podawania, zawierającą N-benzoilo-staurosporynę oraz środek powierzchniowo czynny, wykazujący wysoką wartość HLB, większą niż 10, np. wybrany z grupy, obejmującej polioksyetylenowany olej rącznikowy, np. Cremophor RH 40, polioksyetylenowany eter alkilowy, np. Brij 35, i polisorbaty, np. Tween 20, oraz współdziałający środek powierzchniowo czynny, wykazujący niską wartość HLB, mniejszą niż 10, np. transestryfikowany oksyetylenowany olej roślinny, np. Labrafii M2125 SC.
Takie samorzutnie rozpraszalne farmaceutyczne kompozycje można wytwarzać konwencjonalnym sposobem i korzystnie mogą one występować w postaci opisanego wyżej prekursora micelarnego.
Całkowita ilość środka powierzchniowo czynnego i współdziałającego środka powierzchniowo czynnego, występująca w farmaceutycznej kompozycji według niniejszego wynalazku, może wynosić od 5 do 80% wagowych nośnika; korzystnie od 10 do 70% wagowych, bardziej korzystnie od 20 do 60% wagowych, a jeszcze korzystniej od około 30% do 55% wagowych.
Farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku mogą ponadto zawierać składnik lipofilowy. Kompozycje te mogą być zdolne do wytwarzania emulsji i pokrewnych układów, np. mikroemulsji, np. układów z cząstkami o średniej średnicy, wynoszącej np. od 5 nm do 200 nm, np. od 5 nm do 100 nm, np. wodnych lub olejowych mikroemulsji, korzystnie wodnych mikroemulsji, podczas mieszania ze środowiskiem wodnym. Lipofilowy składnik można korzystnie charakteryzować niską wartością HLB, niższą od 10, np. wynoszącą do 8. Ten składnik lipofilowy może zawierać triglicerydy kwasów tłuszczowych, korzystnie triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha. Szczególnie odpowiednimi triglicerydami kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha są obojętne oleje, np. obojętne oleje roślinne, zwłaszcza frakcjonowane oleje z orzechów kokosowych, np. znane i dostępne na rynku pod handlowymi nazwami Captex, Myritol, Capmul, Neobee oraz Mazol; przy czym najkorzystniejszy jest Miglyol 812. Miglyol 812 jest frakcjonowanym olejem z orzechów kokosowych, zawierającym triglicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego oraz mającym masę cząsteczkową około 520 dalton. Skład kwasów tłuszczowych: C6 maksymalnie około 3%, C8 od około 50 do 65%, C10 od około 30 do 45%, C12 maksymalnie 5%; liczba kwasowa około 0,1%; liczba zmydlenia od około 330 do 345; liczba jodowa maksymalnie 1. Miglyol 812 jest dostępny z firmy Hiils. Inne odpowiednie triglicerydy korzystnie zawierają mieszaniny triglicerydów kwasów tłuszczowych C8-10 lub C12-20, zwłaszcza triglicerydów kwasów tłuszczowych C16-18. Składnik kwasów tłuszczowych w triglicerydach może zawierać zarówno nasycone, jak i nienasycone reszty kwasów tłuszczowych. Korzystnie jednak zawierają one głównie reszty nienasyconych kwasów tłuszczowych, zwłaszcza reszty nienasyconych kwasów tłuszczowych C18. Odpowiednie triglicerydy zawierają przynajmniej 60%, korzystnie przynajmniej 75%, a jeszcze korzystniej przynajmniej 85% wagowych triglicerydów nienasyconych kwasów tłuszczowych C18 (np. kwasu linolenowego, linolowego i oleinowego). Odpowiednie triglicerydy zawierają mniej niż 20%, np. około 15% lub 10% wagowych lub mniej, triglicerydów nasyconych kwasów tłuszczowych (np. kwasu palmitynowego i stearynowego).
PL 198 330 B1
Lipofilowy składnik może zawierać również produkty transestryfikacji, zwykle wytwarzane tak, jak to opisano w GB 2 257 359 lub WO 94/092111, których treść włącza się tutaj przez powołanie się na nie. Inne szczególnie odpowiednie triglicerydy stanowią oczyszczone produkty transestryfikacji oleju kukurydzianego i glicerolu, zwane tu dalej glicerydami oleju kukurydzianego i wytwarzane według opisów z GB 2257 359 lub WO 94/09211.
Korzystnie mniejszy wynalazek obejmuje samorzutnie rozpraszalną farmaceutyczną kompozycję do doustnego podawania zawierającą N-benzoilo-staurosporynę i środek powierzchniowo czynny, wykazujący wartość HLB wyższą od 10, oraz gliceryd kwasu tłuszczowego jako składnik lipofilowy. Całkowita ilość lipofilowego składnika, jeśli występuje on w samorzutnie rozpraszalnych farmaceutycznych kompozycjach, może wynosić od 5 do 85% wagowych nośnika, np. od 10 do 85%; korzystnie od 15 do 75% wagowych, a jeszcze korzystniej od około 20 do około 50% wagowych.
Korzystnie niniejszy wynalazek obejmuje samorzutnie rozpraszalną farmaceutyczną kompozycję do ustnego podawania, zawierającą N-benzoilo-staurosporynę, środek powierzchniowo czynny, wybrany z grupy, obejmującej polioksyetylenowany olej rącznikowy, np. Cremophor RH 40, polioksyetylenowany eter alkilowy, np. Brij 35, oraz polisorbat, np. Tween 20, i składnik lipofilowy, wybrany z grupy, obejmującej glicerydy kwasów tłuszczowych, np. frakcjonowanego oleju z orzechów kokosowych, np. Miglyol 810 i 812, gliceryd oleju kukurydzianego i odpowiednie acetylowane mono- lub diglicerydy.
Takie samorzutnie rozpraszalne farmaceutyczne kompozycje można wytwarzać konwencjonalnym sposobem i korzystnie mogą one występować w postaci opisanego wyżej prekursora micelarnego.
W razie potrzeby farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać dalsze dodatki lub składniki, np. środki zagęszczające, środki tworzące zawiesinę, środki powodujące krzepnięcie, a także przeciwutleniacze, np. tokoferole, palmitynian askorbylu, butylo-hydroksyanizol (BHA), butylohydroksytoluen (BHT), środki przeciwbakteryjne, inhibitory enzymów, stabilizatory, środki konserwujące itp. Całkowita ilość tych dodatków lub składników, jeśli występują one w wynalazku, może wynosić od około 0,05 do 5%, korzystnie od 0,1 do 1% wagowych całkowitej masy samorzutnie rozpraszalnych farmaceutycznych kompozycji. Samorzutnie rozpraszalne farmaceutyczne kompozycje mogą również zawierać środki słodzące lub smakowe w ilości od około 2,5 do 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie niniejszy wynalazek obejmuje samorzutnie rozpraszalną farmaceutyczną kompozycję do doustnego podawania, zawierającą do 20% wagowych N-benzoilo-staurosporyny oraz (a) od 5 do 50% wagowych składnika hydrofilowego, (b) od 5 do 80% wagowych środka powierzchniowo czynnego lub mieszaniny środków powierzchniowo czynnych, (c) od 5 do 85% wagowych składnika lipofilowego oraz (e) od 0,05 do 5% wagowych dodatków.
Oczywiście dowolna wyżej opisana farmaceutyczna kompozycja według niniejszego wynalazku w postaci micelarnego prekursora może sama, tj. przed rozcieńczeniem w wodnym środowisku, albo po rozcieńczeniu w wodnym środowisku, występować w postaci wodnego roztworu micelarnego (w miarę możliwości zawierającego cząstki o rozmiarach nanometrów), olejowej lub wodnej emulsji, korzystnie mikroemulsji, i zgodnie z tym wykazywać charakterystykę strukturalnych cech takich układów.
Farmaceutyczne kompozycje, np. przedstawione tu dalej w przykładach, mogą wykazywać dobrą charakterystykę trwałości, wykazaną w standardowych próbach trwałości, np. przejawiając okres trwałości do jednego, dwóch lub trzech lat, a nawet dłuższy. Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku wytwarzają wodne mikroemulsje lub wodne micele, które są trwałe przez okres do jednego dnia lub dłużej.
Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku wykazują szczególnie korzystne własności przy doustnym podawaniu. Na przykład w sensie obniżonej zmienności i wysokiego poziomu dostępności biologicznej, np. uzyskanego w standardowych próbach dostępności biologicznej, np. przez mierzenie powierzchni pod krzywą zależności stężenia w plazmie (AUC) od czasu, np. od 0 do 48 godz, w jednostkach masa-czas/objętość, oraz średniego Cmax, definiowanego jako najwyższe obserwowane stężenie w plazmie w jednostkach masy na objętość. Takie biofarmaceutyczne własności kompozycji według wynalazku, np. kompozycji z przykładów, można określać konwencjonalnym sposobem, np. w standardowych próbach na zwierzętach, np. szczurach lub psach, np. psach gończych, albo w próbach klinicznych. Najczęściej można używać psy gończe będące na czczo, np. w grupach do 8, np. od 6 do 8, i oznaczać u nich poziomy leku we krwi, np. z zastosowaniem metody HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej) z oznaczaniem fluoroscencyjnym lub np. metodą
PL 198 330 B1
ELISA (enzymatyczny test immunoabsorpcyjny) z zastosowaniem określonego przeciwciała monoklonalnego. Najczęściej można podawać dawkę np. 25 mg lub 50 mg, np. 50 mg, czynnego środka. Na przykład typowe wartore AUC/dawka w (godz nmol/dm3)/(mg/kg) wahają się od 960 do 17Μ dla preparatu A, od 380 do 1760 dla preparatu B i od 840 do 1970 dla preparatu C. Typowe wartości Cmax/dawka w (nmol/dm3)/(mg/kg) wahają się od 130 do 310 dla preparatu A, od 60 do 280 dla preparatu B i od 140 do 310 dla preparatu C.
Korzystnie niniejszy wynalazek obejmuje farmaceutyczną kompozycję do doustnego podawania, zawierającą N-benzoilo-staurosporynę, wykazującą wartość AUC(0-48 godz)/dawka (w godz. nmol/dm3)/(mg/kg), przy podawaniu dawki (w mg/kg) psom gończym będącym na czczo, do 2000, np. od 380 do 2000, np. od 840 do 2000.
Korzystnie niniejszy wynalazek obejmuje farmaceutyczną kompozycję do doustnego podawania, zawierającą N-benzoilo: staurosporynę, wykazującą wartość Cmax/dawka (w nmol/dm3/(mg/kg)), przy podawaniu dawki (w mg/kg) psom gończym będącym na czczo, do 310, np. od 60 do 310, np. od 140 do 310.
Farmakokinetyczne parametry, np. wchłanianie oraz poziomy we krwi, również stają się niespodziewanie bardziej przewidywalne i można usunąć lub zmniejszyć problemy podawania z nierównym wchłanianiem. Odkryto, że kompozycje według wynalazku zmniejszają zmienność odpowiedzi na dawkę między chorymi oraz we wnętrzu chorych. Zwykle, zmienność biologicznej dostępności wynosi około 10% dla preparatu A, około 17% dla preparatu B i około 14% dla preparatu C.
Korzystnie niniejszy wynalazek obejmuje farmaceutyczną kompozycję do doustnego podawania, zawierającą N-benzoilo: staurosporynę i wykazującą zmienność biologicznej dostępności N-benzoilo-staurosporyny mniejszą niż 20%, np. od 5% do 17%, np. od 10% do 17%.
Korzystnie niniejszy wynalazek obejmuje sposób podwyższania biologicznej dostępności lub zmniejszania zmienności poziomów biologicznej dostępności N-benzoilo-staurosporyny, przy czym wymieniony sposób polega na doustnym podawaniu kompozycji według wynalazku psom gończym będącym na czczo, np. N-benzolilo-staurosporyna wykazuje w nim wartość AUC(0-48 godz.)/dawka (w godz.nmol/dm3)/(mg/kg)), przy podawaniu dawki (w mg/kg) psom gończym będącym na czczo, do 2000, np. od 380 do 2000, np. od 840 do 2000.
Korzystnie niniejszy wynalazek obejmuje sposób podwyższania biologicznej dostępności lub zmniejszania zmienności poziomów biologicznej dostępności N-benzoilo-staurosporyny, przy czym wymieniony sposób polega na doustnym podawaniu kompozycji według wynalazku psom gończym będącym na czczo, np. N-benzolilo-staurosporyna wykazuje w nim wartość Cmax/dawka (w nmol/dm3)/(mg/kg)), przy podawaniu dawki (w mg/kg) psom gończym będącym na czczo, do 310, np. od 60 do 310, np. od 140 do 310.
Korzystnie niniejszy wynalazek obejmuje sposób podwyższania biologicznej dostępności lub zmniejszania zmienności poziomów biologicznej dostępności N-benzoilo-staurosporyny, przy czym wymieniony sposób polega na doustnym podawaniu kompozycji według wynalazku psom gończym będącym na czczo, np. zmienność dostępności biologicznej jest mniejsza w nim od 20%, np. wynosi od 5% do 17%, np. od 10% do 17%.
Ponadto farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku skutecznie oddziaływują z materiałami powierzchniowo czynnymi, np. solami kwasów żółciowych, występującymi w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Oznacza to, że farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku są samorzutnie rozpraszalne w wodnych układach, zawierających takie naturalne środki powierzchniowo czynne, i dzięki temu są zdolne do wytwarzania wodnych mikroemulsji lub wodnych układów micelarnych in situ, które są trwałe. Działanie farmaceutycznych kompozycji według niniejszego wynalazku przy doustnym podawaniu pozostaje zasadniczo niezależne i/lub bez zakłóceń ze strony względnej obecności lub nieobecności soli kwasów żółciowych w dowolnym konkretnym czasie lub w przypadku dowolnej danej osoby.
Kompozycję według wynalazku wytwarza się sposobem polegającym na dokładnym wymieszaniu hydrofilowego składnika i środka powierzchniowo czynnego (oraz w razie potrzeby dodatkowych składników) i dodaniu czynnego środka, tj. N-benzoilo-staurynosporyny. W razie potrzeby kompozycję można formować w postać jednostkowego dawkowania, np. przez kapsułkowanie w kapsułki z miękkiej lub twardej żelatyny. Ewentualnie z tymi dwoma składnikami, albo dodając czynny środek lub po jego dodaniu, można mieszać dalsze składniki lub dodatki, zwłaszcza współdziałające składniki hydrofilowe, np. etanol. Jeśli np. stosowanie etanolu w kompozycjach nie jest niezbędne, to etanol może jednak zapewnić dodatkowe korzyści; stwierdzono np., że jest on szczególnie korzystny, gdy kompoPL 198 330 B1 zycje mają być wytwarzane w postaci kapsułkowanej w miękkiej żelatynie. Dzieje się tak dlatego, że poprawia się charakterystyka przechowywania, zwłaszcza zmniejsza się ryzyko strącania się czynnego środka po kapsułkowaniu. Okres trwałości można więc wydłużyć stosując etanol lub niektóre inne tak współdziałające składniki jako dodatkowe składniki składnika hydrofilowego.
Użyteczność farmaceutycznych kompozycji według niniejszego wynalazku można badać standardowymi testami klinicznymi np. w znanych wskazaniach dawkowania czynnego środka, dając równoważne poziomy czynnego środka we krwi; np. stosując dawkowania w zakresie od 25 mg do 300 mg, korzystnie od 100 do 225 mg, np. od 120 do 225, np. 150 mg czynnego środka dziennie dla ssaka o wadze 75 kilogramów, np. dorosłego człowieka, oraz w standardowych modelach zwierzęcych. Profil farmaceutyczny, tj. podwyższoną dostępność biologiczną oraz zmniejszoną zmienność biologicznej dostępności czynnego środka, dostarczanego w tych kompozycjach, można badać standardowymi testami zwierzęcymi oraz w próbach klinicznych, jak to np. przedstawiono wyżej.
Korzystnie niniejszy wynalazek obejmuje sposób podwyższania poziomów biologicznej dostępności lub zmniejszania zmienności poziomów biologicznej dostępności N-benzoilo-staurosporyny u chorych podczas leczenia N-benzoilo-taurosporyną, który to wymieniony sposób polega na doustnym podawaniu kompozycji według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie N-benzoilo-staurosporyny do wytwarzania lekarstwa, nadającego się do doustnego podawania i wykazującego np. wysokie poziomy biologicznej dostępności oraz zmniejszoną zmienność biologicznej dostępności N-benzoilo-staurosporyny.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie N-benzoilo-staurosporyny do wytwarzania lekarstwa, wykazującego wysokie poziomy biologicznej dostępności oraz zmniejszoną zmienność biologicznej dostępności N-benzoilo-staurosporyny.
Farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku korzystnie formuje się w postać jednostkowego dawkowania, np. przez napełnianie nimi powłok kapsułkowych, nadających się do doustnego podawania. Powłoki kapsułkowe mogą być powłokami kapsułek z miękkiej lub twardej żelatyny. Jeśli farmaceutyczna kompozycja według niniejszego wynalazku występuje w postaci jednostkowego dawkowania, to każde jednostkowe dawkowanie będzie odpowiednio zawierało od 25 o 100 mg czynnego środka, korzystnie od 25 do 75 mg czynnego środka, np. 25 lub 50 mg. Takie postacie jednostkowego dawkowania nadają się do podawania od 1 do 5 razy dziennie w zależności od konkretnego celu leczenia, części składowej leczenia itp. W razie potrzeby farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku mogą jednak występować w postaci roztworów do picia i mogą zawierać wodę lub dowolny inny wodny układ, aby wytworzyć preparaty nadające się do picia.
Farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu stanów i zapobieganiu stanom, ujawnionym w patencie USA 5,093,330, którego treść włącza się tutaj przez powołanie się na niego. Kompozycje te wykazują zwłaszcza silne działanie przeciwrozrostowe i przeciwnowotworowe w wyniku powstrzymywania białkowej kinazy C (PKC), co może być wyjątkowo użyteczne w leczeniu raka. Ponadto ich bardzo selektywne i silne powstrzymywanie PKC może prowadzić do lepszych wyników klinicznych dla chorego (tj. opóźnienia lub zatrzymywania rozwoju choroby) przy trybie postępowania o tej samej tolerancji. Potencjalne zastosowania obejmują różne guzy lite oraz w szczególności np. raka sutka, raka okrężnicy, raka jajników i białaczkę. Ponadto różne inne wskazania, które mogą być wywołane działaniem PKC, można skutecznie leczyć tymi kompozycjami, w tym oporność wielolekową (MOR), jeden z głównych problemów obecnie stosowanej chemioterapii raka, oraz w ogólności choroby zapalne.
Wprawdzie wynalazek opisano w szczególności w odniesieniu do samorzutnie rozpraszalnej farmaceutycznej kompozycji, ale specjaliści z dziedziny, do której należy ten wynalazek, będą zdawać sobie sprawę, że można wytwarzać też inne układy.
Dalej następuje opis jedynie przykładowych kompozycji według wynalazku i nie mają one na celu ograniczenia zakresu niniejszego wynalazku.
P r z y kła d y od 1 do 4
Pomiary cząstek, obejmujące pomiary średnich rozmiarów rozproszonych cząstek (średnic), mierzonych pod kątem rozpraszania 90° w temperaturze 20°C, wykonywano z zastosowaniem urządzenia Ma-Ivern Zetasizer 3000. Nośnik wytwarzano przez wzajemne wymieszanie składników. Następnie w nośniku rozpuszczano przez mieszanie czynny środek, N-benzoilo-staurosporynę. W przypadku wszystkich przedstawionych kompozycji od 1 do 4 nie obserwuje się rozdzielania faz ani strącania, są one i pozostają klarowne.
PL 198 330 B1
T a b e l a 1: Skład preparatów od 1 do 4
| I | II | III | IV | ||
| Środki powierzchniowo czynne % (g/g) | Cremophor RH 40 | 42,750 | 66,500 | 57,000 | |
| Solutol HS 15 | 75,905 | ||||
| Labrafii M2125CS | 18,905 | ||||
| Składnik hydrofilowy % (g/g) | PEG 400 | 25,65 | |||
| Glikol propylenowy | 9,500 | 4,750 | 9,500 | ||
| Etanol absolutny | 9,500 | 9,500 | |||
| Cytrynian trietylowy | 4,750 | ||||
| Składnik lipofilowy % (g/g) | Glicerydy oleju kukurydzianego | 17,005 | 28,405 | ||
| Inne dodatki % (g/g) | Tokoferol | 0,095 | 0,095 | 0,095 | 0,095 |
| Czynny środek % (g/g) | 5,000 | 5,000 | 5,000 | 5,000 | |
| Ogółem | 100,0 | 100,0 | 100,0 | ||
| Średni rozmiar cząstek (nm) | 31,6 | 20,4 | 66,3 | 157,3 |
P r z y k ł a d 5
Analizowano farmakokinetyczne parametry oraz profile w plazmie N-benzoilo-staurosporyny, podawanej w następujących trzech preparatach A, B oraz C (wypełniających kapsułki z twardej żelaW):
A wstępny koneentrat mikroemulsji zawierająyy Cremophor i PEG,
B wstępny ooneenrrat mikroemulsji zawierający Cremophor i Labrafii,
C wstępny ooneenrrat mikroemulsjizawierająyy Solidol.
Stosując dwu blokowy model kwadratu łacińskiego osadzano głęboko w gardle każdego z ośmiu męskich osobników psów gończych (od 3 do 5 lat, od 10 do 14 kg) po dwie kapsułki z twardej żelatyny z każdym preparatem, A, B lub C, zawierającym N-benzoilo-staurosporynęi Następnie wykonano przemywanie gardła z użyciem 20 cm3 demineralizowanej wody w celu połknięcia. Każdemu zwierzęciu podawano nominalną dawkę 50 mg, co odpowiada rzeczywistym dawkom od 3,5 do 4,9 mg/kg wagi ciała (zobacz tabela 2). Psy pozostawały na czczo przynajmniej przez 15 godzin przed podawaniem, ale miały swobodny dostęp do wody wodociągowej przez czas trwania doświadczenia. Po upływie około 6 godzin (w zakresie od 6,0 do 6,3) od doustnego podawania każde zwierzę dostawało około 350 g granulatu. Krew (3 cm3) pobierano z żyły głowowej do 5 cm3 polistyrenowych probówek zawierających Li-heparynę jako antykoagulant (przynajmniej 15 I.U. jednostek międzynarodowych) heparyny na 1 cm3 krwi) w następujących punktach czasowych: 0 (przed) i 0,17, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 30, 36 i 48 godzin po podaniu dawki. Heparynizowane próbki krwi odwirowywano (około 2150 g, 10 min, około 4°C) nie później niż 30 min po pobraniu i plazmę znad osadu pobierano do zwykłych probówek zabarwionych na ciemny brąz w celu uniknięcia dalszego wystawienia na działanie światła dziennego. Próbki plazmy zamrażano i przechowywano w temperaturze poniżej -18°C do czasu analizy. Stężenia N-benzoilo-staurospoiyny w plazmie oznaczano metodą HPLC z wykrywaniem fluorescencyjnym.
Farmakokinetyczne parametry: Cmax (najwyższe obserwowane stężenie w plazmie); tmax (czas do osiągnięcia Cmax); oraz AUC (0-48 godz) (powierzchnia pod krzywą zależności stężenia w plazmie od czasu od 0 do 48 godz., obliczona liniową regułą trapezów, w której stężenia poniżej granicy określenia ilościowego (LQQ) przyjmowano jako „zero”), zamieszczono w tabeli 2. Indywidualne i średnie (N = 6*) stężenia N-benzoilo-staurosporyny w plazmie u psów od 1 do 8 po doustnym podaniu pojedynczej dawki 50 mg preparatu A, B lub C przedstawiono odpowiednio na fig. 1,2 oraz 3 (na których T oznacza czas po podaniu dawki, a M oznacza średnie stężenie). Psy nr 2 oraz nr 6 wyłączono z obliczeń średnich, ponieważ było wątpliwe, czy one należycie przyjęły odpowiednią dawkę.
PL 198 330 B1 ra
Ε 5
Ν -Ο tx
S <J CL >· c o -N = F
S se cn o A φ
Ν ΰ ω JD
LU
CO
TJ e
-co co
| CD CD CD CD CD CO | CD CO CD CD CO CD | CD CD CO CD CO CD |
| CM CM CM O CD T“ Χ“ ύ— τ— | O O <D C- ω cj cj t- τ- | CO CO CO Tt CO τ* τ— τ— |
| £3 <D t Tf o cd co cj O *— CM <0-1- | £2 co co T- ιώ ω cd σ> o i- co r-~ i- | S2 f- CO CD ιλί O OT 00 CD O i- CM CO τ- |
Φ
E ra
o.
ra c
N
O 'cn jO o
ra
E
L_ ra
LL
Ai ra ra .o ra •c ra •N
-PJ <sr c W C?
Ν ΟΝ w ra o fl
O A JZ O o °
£.2 ra ż E* ? ra t □o ω m c
g.s ra3
1¾ ra o § >. ra td Μ- φ «“''o' CD O. II ra 'Z c — ra | o t>
ra o Φ5 Ł
- g (D -O r* V)
3ϋ E 1/8
CD tn
CO ra- cm ϋ
ra cn o
c
Ό ra ra
CL i
ra
o.
-s CL 2
| <- | co | Oi | CM O | LO CO | T“ CM | r·» | co | O r- | 57 | O | LO | σ> | Oi CD | CM | |||
| LO | O | CM | T— | CM | io | 00 | h- | CM | CO | o | O | CM | |||||
| Tt | oo | CM | LO | τ- | M- | r- | V | CM | Tf | T— | Tt | Q0 | V | CM | LO | ||
| CO CD | Tt | t- | CD CD | CO CD | 500 | 93 | r>- | CD Tt | 55 | N. s. | CO | CO | LO | co r^. | CO | ||
| CM | o | h- | O | CM | co | CD | CM | Tt | c0 | CD | |||||||
| M- | cn | CM | CM | M- | Ύ— | Μ- | CM | CM | LO | Tt | t* | V” | x— | co | 00 | ||
| Tt cn co | co | r- CM | 28J | 504 | CO | σ> | n | 93 | O LO | to | co | Tt CO | |||||
| co | co | oo | M | cn | ID | Ui | CM | o | M | CD | O | ||||||
| co | CD | CM | CO | ł“ | CO | Lf> | Tt | co | LO | τ— | CM | CO | |||||
| Μ- Ο CO | CD | o | CM CO | CO M- | 379 | l·- | 08 | 06 | 00 Oi | Si | o | 72 | |||||
| T~ | o | CM | M | T“ | Tt | CM | CM | CD | M- | CM | |||||||
| Tt | Q0 | T— | CM | <D | T- | <t | CD | CM | LO | Tt | Tt | LO | |||||
| 590 | 48 | o | CM b- | LO | 309 | CM | LO | 96 | LO | l·- Oi | 78 | O | oo CM | co co | |||
| *. | Λ- | LO | 00 | - | Ui | <D | M- | CO | O | CM | IO | co | |||||
| Tt | c- | CM | CM | h- | T” | M* | CM | CD | Tt | τ- | CM | CM | CD | ||||
| CO O ps. | h- | LO CD | 347 | co | <o | 65 | V 00 | CD | CD | CO | 3 | ||||||
| CM | CD | CM | LO | co | R | co | CM | Tt | o | CD | 00 | 00 | 00 | o | |||
| co | CD | T“ | CM | OJ | CO | Tt | T- | Tt | co | o | co | CD | CM | co | |||
| CD | O | h- | CD | co | cn | CM | CJ | co | CM | Tt | CD | ||||||
| CD | O | CM | O | r·- | CD | Tt | CD | oo | CM | t- | t*. | ||||||
| V | T— | CD | Ui | o | 00 | to | N- | CM | T— | CD | Oi | ||||||
| CO | *” | CO | LO | v- | co | ▼ | CM | CM | (D | τ- | co | CO | CM | r- |
-.3
Tt σ?
o co CM CM
Tt CM Tt cn σ>
l·cn
CD rco
2? CO ra co ^1- co
| 00 | Tt | oi | O | ||||
| CM | LO | CO | 00_ | cn | «i 3 | CO | |
| CO | Oi | o | Oi | CM | CO | ||
| t- CM | Tt | *” | Tt | CM | CD | χ“ t~ | co |
co 00 ο μ- ło co <2 O> τ. σ> Tf Ν» σ
CM
CM
Oi
CD
CM
LO CD cd r*CO 00
O CO σ» co co o
Tt T“ cn
Jxl
σ)
E
E
0)5 o
ii
E
TD
E L
O c
EC rσ)
Ε σ
σ|
Ε
O N Ń -tj E TD TD °
O O tD> OJ
Q O U -J < <
E
0)3 =ϊ o
P E c c
Ε
TD
Ε ο
Ε c
O) ’δ)
E σ
'δ}
E
Ο Ν NJ -ΰ Ε Ο Ό ο ο cn cn
CU
Ja£ π
Ο π> π> χ
Ε Ε
Ν □
Ο
σ) οο οο
Τ'ΐ ο ο Ο <5 Σ) Σ>
QO U <
E .33
E
TD σ><
-x o o O) e
N
E 5 gj
Jx£ ca
Ό
N
TD
O σ>
co co
Τ Ύ o ° §
J< <
u 'c
T3 ra k_
-w •c ra
N ra
TD ra •OT
O
TD
N
O
C
N >· g ra -Q o •N ra
O cn
E cn
CM o
X ra '>;
ΰ
a.
CD u_
C
OT ra 'cl o
_Q ro co cn
E m
CM o
_>ro* >t ΰ
CL
CM
O
-Ω ra *
+ środkowa czasu Cmax, # skorygowano do aktualnej dawki, SEM standardowy błąd średniej
Claims (9)
1. Samorzutnie rozpraszalna kompozycjafarmaceutyczna do podawaniadoustnego zawierająca pochodną ztsszzzozzcac, znamienna tym, żu os ozztsć OsozsłOi i aswiuzs:
a. N-benzoilo-sraurooporynę,
b. okładnik hydrofiIowy zawierający poli-(glizoI etylenowyd lub glizo11,2-propylenoary, oraz
c. Zzadek powieuzchniowo acynny.
2. Kompozycja warlłus zarztz. 1, znamiennn tym, żer doZołkowo zawiera szłaCnik lipofilową aawiuzającc olieurcd Owazs tłszycyowuoo.
3. Komoozaęja waUłus ^12. d, rznmieenn tym, de krozoU powierzacniowo dcanna j a^ woc branc zpośród polioOzcutyluaów, ozliolicuroli i odpowiadająccch ia ozlizli zraa Ozozliogrów ozli-tlunOs alOiluas).
4. Komoozycja waUłus das-rz. d, rznmieenn tym, de krozoU powierzacniowo ccacea j auz woc branc zpośród polioOzcutcluaowaauoo zluas rcccaowuoo, polioOzcutcluaowaauoo uturs alOilowuoo i ozlizzrbats.
5. Komoozycja waUług ιρ^γς. k, rznmieenn tym, de krozoU powierzyZrιiowo dcynna ma wartość wzpółcycnniOa równowaoi hcdrofilowo-lipofilowuj -HLB) więOzyą zo 10, aaś Ooopoyccja łzłatOzwz aawiura pooocnicyc środuO powiurychniowo cycnnc z wartości HLB oniujzyuj zo 10.
6. Komaozycja waUłus dactrz. 5, rznmieenn tym, de krozoU powierzyZniowo ccynna j a^ w^c braac zpośród polioOzcgtclgnowangoo zluas rcccazwuoz, polioOzcgtclgnowangoo uturs alOilzwuoz i polizorbats, aaś pooocnicyc środuO powiurychniowo cycnnc aawiura tranzuztrcfiOowanc utzOzclzwaac Π! roślinnc.
7. Komaozy^jawaUług ιρ^γς. d, kznmieenn tym, kż krozoU doo/ierzyZrιiowa dcynna ma wartość HLB więOzaą zł 10.
8. Ooopozycja zaztrz. 2, znarnienna tyi, żu zawiera łz 20% waoowych N-bunzoiloztasrozporcnc, zł 5 łz 50% waozwcch zOładniOa hydroailowuoo, zł 5 łz 80% waozwcch środOa ozwiurychniowo cyynnuoo, zł 5 łz 85% waozwcch zOłałaiOa liozailzwuoz, zraa zł 0,05 łz 5% waozwcch śrołOa pooocnicyuoo, w ołniuziunis łz całOowituj oazc aawartości OaozsłOi.
9. Zactozowaniekomoozyyji farmaseutyycuajoUreUlouajw ζρ^γζ. 1 doworwarzanial eUO doz eu cpuna raOa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9903547.9A GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | Organic compounds |
| PCT/EP2000/001196 WO2000048571A1 (en) | 1999-02-16 | 2000-02-14 | Spontaneously dispersible n-benzoyl staurosporine compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350556A1 PL350556A1 (en) | 2002-12-16 |
| PL198330B1 true PL198330B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=10847896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350556A PL198330B1 (pl) | 1999-02-16 | 2000-02-14 | Samorzutnie rozpraszalna kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną staurosporyny |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020061873A1 (pl) |
| EP (1) | EP1152750B1 (pl) |
| JP (2) | JP5057610B2 (pl) |
| KR (2) | KR100880859B1 (pl) |
| CN (1) | CN100367930C (pl) |
| AR (2) | AR022589A1 (pl) |
| AT (1) | ATE430554T1 (pl) |
| AU (1) | AU765776B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0008228B8 (pl) |
| CA (1) | CA2362277C (pl) |
| CL (1) | CL2009001682A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ303979B6 (pl) |
| DE (1) | DE60042151D1 (pl) |
| DK (1) | DK1152750T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP083351A (pl) |
| ES (1) | ES2326783T3 (pl) |
| GB (1) | GB9903547D0 (pl) |
| HK (1) | HK1045807B (pl) |
| HU (1) | HUP0105364A3 (pl) |
| ID (1) | ID30504A (pl) |
| IL (3) | IL144512A0 (pl) |
| MY (1) | MY128362A (pl) |
| NO (1) | NO331232B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ513529A (pl) |
| PE (1) | PE20001499A1 (pl) |
| PL (1) | PL198330B1 (pl) |
| PT (1) | PT1152750E (pl) |
| RU (1) | RU2266121C2 (pl) |
| SI (1) | SI1152750T1 (pl) |
| SK (1) | SK286967B6 (pl) |
| TR (1) | TR200102385T2 (pl) |
| TW (1) | TWI240636B (pl) |
| WO (1) | WO2000048571A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200106677B (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6200968B1 (en) * | 1998-08-06 | 2001-03-13 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
| US7795246B2 (en) | 1998-08-06 | 2010-09-14 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
| WO2002076432A2 (en) * | 2001-03-26 | 2002-10-03 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising a poorly water-soluble active ingredient, a surfactant and a water-soluble polymer |
| PL392652A1 (pl) | 2001-05-16 | 2010-12-06 | Novartis Ag | Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację |
| IL161156A0 (en) | 2001-10-30 | 2004-08-31 | Novartis Ag | Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1531793A1 (en) * | 2002-07-23 | 2005-05-25 | Novartis AG | Ophtalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubiling/dispersing agent |
| US7842791B2 (en) | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| TWI324604B (en) * | 2003-06-18 | 2010-05-11 | Novartis Ag | New use of staurosporine derivatives |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0419159D0 (en) * | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GT200500310A (es) * | 2004-11-19 | 2006-06-19 | Compuestos organicos | |
| US20100038816A1 (en) | 2006-08-16 | 2010-02-18 | Novartis Ag | Method of making solid dispersions of highly crystalline therapeutic compounds |
| FR2918566B1 (fr) | 2007-07-11 | 2009-10-09 | Pierre Fabre Medicament Sa | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine. |
| WO2009067221A2 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Cephalon, Inc. | Microemulsion containing indolocarbazole compound and dosage forms containing the same |
| EP2229936B1 (en) * | 2009-03-09 | 2015-05-06 | PharmaSol GmbH | Nanonized testosterone formulations for improved bioavailability |
| WO2011000811A2 (en) * | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2785251A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Leo Pharma A/S | Cutaneous composition comprising vitamin d analogue and a mixture of solvent and surfactants |
| JO3337B1 (ar) * | 2010-12-13 | 2019-03-13 | Debiopharm Sa | تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير |
| US9387446B2 (en) | 2011-09-22 | 2016-07-12 | Ariel-University Research And Development Company Ltd. | Emulsions and methods of making emulsions |
| JP6882321B2 (ja) | 2015-12-09 | 2021-06-02 | フォスファージニクス リミテッド | 医薬製剤 |
| RU2742650C2 (ru) * | 2015-12-09 | 2021-02-09 | Фосфейдженикс Лимитед | Фармацевтический состав |
| MX2019006845A (es) | 2016-12-21 | 2019-10-15 | Avecho Biotechnology Ltd | Proceso. |
| US20220395553A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-12-15 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US4735939A (en) * | 1987-02-27 | 1988-04-05 | The Dow Chemical Company | Insecticidal activity of staurosporine |
| US5093330A (en) * | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
| DE3824034C1 (pl) * | 1988-07-15 | 1989-09-14 | Gustav 7290 Freudenstadt De Memminger | |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| IE921212A1 (en) * | 1991-04-19 | 1992-10-21 | Affinity Biotech Inc | Convertible microemulsion formulations |
| GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6306421B1 (en) * | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5981568A (en) * | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US5639474A (en) * | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
| WO1995014037A1 (en) | 1993-11-17 | 1995-05-26 | Ibah, Inc. | Transparent liquid for encapsulated drug delivery |
| GB9325395D0 (en) * | 1993-12-11 | 1994-02-16 | Ciba Geigy Ag | Compositions |
| US5599808A (en) * | 1994-02-18 | 1997-02-04 | Cephalon, Inc. | Aqueous indolocarbazole solutions |
| EP0763041A1 (en) * | 1994-06-01 | 1997-03-19 | Novartis AG | Indolocarbazole derivatives for sensitizing multidrug-resistant cells to antitumor agents |
| GB2308545B (en) | 1994-10-26 | 1999-06-02 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
| IL115742A (en) | 1994-10-26 | 2000-06-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant |
| EP0711556A1 (de) * | 1994-11-09 | 1996-05-15 | Ciba-Geigy Ag | Intravenöse Lösungen für ein Staurosporinderivat |
| EP0733372A3 (de) * | 1995-03-21 | 1998-05-20 | Ciba-Geigy Ag | Pharmazeutische Formulierungsgrundlage für Nanosuspensionen |
| AU4491697A (en) | 1996-09-27 | 1998-04-17 | Trega Biosciences, Inc. | Compositions of therapeutic agents suitable for oral administration |
| DE19641672A1 (de) | 1996-10-10 | 1998-04-16 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen auf der Basis von ethylenoxidfreien und propylenoxidfreien Emulgatoren zur Herstellung von Mikroemulsionsgelen |
| US5827522A (en) | 1996-10-30 | 1998-10-27 | Troy Corporation | Microemulsion and method |
| NZ314060A (en) | 1997-01-13 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical microemulsion preconcentrate comprising cyclosporin dissolved in a solvent system comprising hydrophobic solvent(s) and surfactant(s) |
| KR20050084502A (ko) * | 1997-01-30 | 2005-08-26 | 노파르티스 아게 | 오일을 함유하지 않은 사이클로스포린 ａ 함유 제약 조성물 |
| CA2294032A1 (en) | 1997-07-29 | 1999-02-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| DK0999826T3 (da) | 1997-07-29 | 2004-07-26 | Upjohn Co | Selv-emulgerende formulering til lipofile forbindelser |
| US6346511B1 (en) * | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6979456B1 (en) * | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| GB9814527D0 (en) * | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Cyclacel Ltd | Delivery system |
| AR013276A1 (es) | 1998-07-31 | 2000-12-13 | Panacea Biotec Ltd | Composicion de ciclosporina transparente |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
-
1999
- 1999-02-16 GB GBGB9903547.9A patent/GB9903547D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-02-14 BR BRPI0008228A patent/BRPI0008228B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-14 DE DE60042151T patent/DE60042151D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 SI SI200031035T patent/SI1152750T1/sl unknown
- 2000-02-14 TR TR2001/02385T patent/TR200102385T2/xx unknown
- 2000-02-14 ES ES00909165T patent/ES2326783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 HU HU0105364A patent/HUP0105364A3/hu unknown
- 2000-02-14 SK SK1172-2001A patent/SK286967B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-14 AU AU31542/00A patent/AU765776B2/en active Active
- 2000-02-14 WO PCT/EP2000/001196 patent/WO2000048571A1/en active Application Filing
- 2000-02-14 PT PT00909165T patent/PT1152750E/pt unknown
- 2000-02-14 KR KR1020017009391A patent/KR100880859B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-02-14 ID IDW00200101649A patent/ID30504A/id unknown
- 2000-02-14 EP EP00909165A patent/EP1152750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 DK DK00909165T patent/DK1152750T3/da active
- 2000-02-14 AT AT00909165T patent/ATE430554T1/de active
- 2000-02-14 NZ NZ513529A patent/NZ513529A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-14 PL PL350556A patent/PL198330B1/pl unknown
- 2000-02-14 CN CNB008038244A patent/CN100367930C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 CA CA2362277A patent/CA2362277C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 JP JP2000599363A patent/JP5057610B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-14 PE PE2000000113A patent/PE20001499A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-14 IL IL14451200A patent/IL144512A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-14 AR ARP000100627A patent/AR022589A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-14 KR KR1020087015449A patent/KR20080064914A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-14 CZ CZ20012931A patent/CZ303979B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-14 RU RU2001124597/15A patent/RU2266121C2/ru active
- 2000-02-15 MY MYPI20000530A patent/MY128362A/en unknown
- 2000-03-13 TW TW089104503A patent/TWI240636B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-14 ZA ZA200106677A patent/ZA200106677B/en unknown
- 2001-07-23 IL IL144512A patent/IL144512A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 NO NO20013964A patent/NO331232B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 US US09/930,335 patent/US20020061873A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-09-13 HK HK02106758.7A patent/HK1045807B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-21 US US11/859,077 patent/US8575147B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-04 EC EC2008003351A patent/ECSP083351A/es unknown
- 2008-07-07 IL IL192666A patent/IL192666A0/en unknown
-
2009
- 2009-07-31 CL CL2009001682A patent/CL2009001682A1/es unknown
-
2011
- 2011-08-05 AR ARP110102851A patent/AR082579A2/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-01-05 JP JP2012000816A patent/JP2012111763A/ja active Pending
-
2013
- 2013-10-15 US US14/053,661 patent/US8722664B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL198330B1 (pl) | Samorzutnie rozpraszalna kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną staurosporyny | |
| AU765935B2 (en) | Substantially oil-free cyclosporin compositions | |
| EP0637248B1 (en) | Pharmaceutical composition containing cyclosporin derivative | |
| SK285809B6 (sk) | Mikroemulzný prekoncentrát cyklosporínu alebo makrolidu | |
| CZ266399A3 (cs) | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A | |
| EP1184034A2 (en) | Oral drug composition containing a verapamil derivative as a drug-absorption promotor | |
| AU755134B2 (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance P antagonist | |
| KR20040047056A (ko) | 비페닐디메틸디카복실레이트의 경구용 마이크로에멀젼조성물 | |
| KR100455216B1 (ko) | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| MXPA01008293A (en) | Spontaneously dispersible n-benzoyl staurosporine compositions | |
| PL184711B1 (pl) | Prekoncentrat mikroemulsji |