TWI599368B - 包含含有阿拉泊韋（ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ）的醫藥組合物之口服膠囊 - Google Patents

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Description

包含含有阿拉泊韋(ALISPORIVIR)的醫藥組合物之口服膠囊
本發明係關於基於脂質之組合物，特定言之用於口服親環蛋白結合非免疫抑制性環孢素的基於脂質/界面活性劑之組合物，尤其是具有阿拉泊韋(alisporivir)作為活性劑之組合物。
PCT/EP 2004/009804、WO 2005/021028或WO 2006/071619揭示結合至親環蛋白之非免疫抑制性環孢素且亦已發現其對於C型肝炎病毒(HCV)具有抑制作用。阿拉泊韋(Debio-025)為親環蛋白(Cyp)抑制劑且其作為抗HCV劑之作用方式為經由抑制與HCV複製直接有關之宿主蛋白、特定言之親環蛋白A。
環孢素微溶於水中，且因此難以調配成為商業上可接受之調配物。微乳液預濃縮物，如由親水相、親脂相及不良水溶性藥物(諸如環孢素A)組成的基於脂質/界面活性劑之調配物已描述於例如英國專利申請案第2 222 770 A號(與DE-A-39 30 928等效)中。
提供可含有足夠高濃度之環孢素以便可適宜使用且達成於人類中之適當暴露的劑型代表調配環孢素之另一難題。此外，過飽和之調配物因其不可預知之穩定性通常不合需要。
意外地，吾人可見，為了產生具有以組合物之重量計約15%至約20%之高藥物負荷的阿拉泊韋之熱力穩定性非過飽和調配物，需要水含量視調配物而定以組合物之重量計自2%至15%變化。
根據本發明，已發現尤其穩定之預濃縮物。特定言之，使用以組合物之重量計約2%至約15%之水含量得到具有以組合物之重量計約15%至約20%之高藥物負荷的含有不良水溶性藥物之基於脂質/界面活性劑之醫藥組合物(諸如阿拉泊韋)。與此項技術之教示相比，可實際上製備包含水作為主要組份的該等組合物。
本發明提供基於脂質/界面活性劑之醫藥組合物，其包含阿拉泊韋、包含親脂組份、界面活性劑、親水組份及水之載劑介質。
阿拉泊韋可呈非晶形或結晶形式且可包括任何其醫藥學上可接受之鹽或酯。
本發明之醫藥組合物較佳用於口服但可適用於頰內、經肺、局部、直腸或***投與。
在本發明之另一態樣中，揭示一種包含阿拉泊韋、親脂組份、界面活性劑、親水組份及水之預濃縮物，諸如基於脂質/界面活性劑之調配物。
呈預濃縮物(諸如基於脂質/界面活性劑之調配物)形式之醫藥組合物如本文中所定義含有活性劑，且當以水性介質(例如水或胃液)稀釋時能夠產生膠狀結構。膠狀結構較佳為液滴，其中液滴在乳液尺寸範圍中或在微乳液尺寸範圍中。
在另一態樣中，本發明提供一種包含阿拉泊韋之醫藥組合物，其係用於投與有需要之個體，其中醫藥組合物呈預濃縮物(諸如基於脂質/界面活性劑之調配物)形式。在另一態樣中，本發明提供一種乳液或微乳液，其包含阿拉泊韋作為活性劑、包含親脂組份、界面活性劑、親水組份及水之載劑介質。
當例如藉由用手簡單震盪較短時間(例如10秒)使本發明組合物之組份接觸水性介質時，微乳液或乳液之膠狀結構自發地或實質上自發地形成。本發明組合物在動力學上穩定，例如持續至少15分鐘或高達4小時，或甚至高達24小時或更長時間。
親脂組份包含一或多種親脂性物質。親水組份包含一或多種親水性物質。界面活性劑包含一或多種界面活性劑。
本發明組合物可包括多種添加劑，包括抗氧化劑、抗微生物劑、酵素抑制劑、穩定劑、防腐劑、調味劑、甜味劑及其他諸如於Fiedler,H. P.「Lexikon der Hilfsstoffe fr Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete」，Editio Cantor,D-7960 Aulendorf，第5次修訂及增訂版(2002)中所述之組份。此等添加劑將宜溶解於載劑介質中。
在另一態樣中，本發明提供較佳呈預濃縮物(諸如基於脂質/界面活性劑之調配物)形式之醫藥組合物用於口服，其包含：
1)以組合物之重量計約15%至約20%之量的阿拉泊韋，
2)親脂組份，
3)界面活性劑，
4)親水組份，及
5)以組合物之重量計約2%至約15%、較佳以組合物之重量計約4%至約10%之量的水。
親脂組份係選自由以下組成之群：甘油基單C6-C14脂肪酸酯、C6-C18脂肪酸之單甘油酯與二甘油酯之混合物、甘油基二C6-C18脂肪酸酯、三甘油中鏈脂肪酸酯、甘油基單C16-C18脂肪酸酯、混合單、二、三甘油酯、乙醯化單甘油酯(C18)、丙二醇單脂肪酸酯、丙二醇單及二脂肪酸酯、丙二醇二酯、丙二醇單乙酸酯及丙二醇二乙酸酯、酯基轉移之乙氧基化植物油、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸與一級醇之酯化化合物、三乙酸甘油酯或(1,2,3)-三乙酸甘油酯、乙醯檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯或乙醯檸檬酸三丁酯、聚甘油脂肪酸酯、PEG脂肪醇醚、脂肪醇及脂肪酸、生育酚及其衍生物(例如乙酸酯)、醫藥學上可接受之油、伸烷基多元醇醚或酯、烴類、乙二醇酯、季戊四醇脂肪酸酯及聚伸烷二醇醚。
界面活性劑係選自由以下組成之群：天然或氫化蓖麻油與環氧乙烷之反應產物、聚氧乙烯-脫水山梨糖醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及嵌段共聚物或泊洛沙姆(poloxamer)、飽和C10至C22之聚氧乙烯單酯、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸鈉及烷基磺酸鈉及烷基芳基磺酸鈉、水溶性生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、聚甘油脂肪酸酯、伸烷基多元醇醚或酯、聚乙二醇甘油基脂肪酸酯、固醇及其衍生物、酯基轉移之聚氧乙烯化辛酸-癸酸甘油酯、糖脂肪酸酯、PEG固醇醚、磺基丁二酸二辛基鈉、磷脂、脂肪酸鹽、脂肪酸硫酸鹽及脂肪酸磺酸鹽、醯化胺基酸之鹽、中鏈或長鏈烷基(例如C6-C18)、銨鹽。
親水組份係選自由以下組成之群：聚乙二醇甘油基C6-C10脂肪酸酯、N-烷基吡咯啶酮、苯甲醇、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙醇、二乙二醇單***(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、四氫呋喃聚乙二醇醚(亦稱為四氫糠醇聚乙二醇醚)、1,2-丙二醇、異山梨醇二甲醚(Arlasolve)、三乙二醇、乙酸乙酯、甘油、山梨糖醇及乳酸乙酯。
親水組份亦可為但不必為原料藥之溶劑。具有兩親媒性性質之親水組份可充當共界面活性劑，但由於其進一步減小表面張力低於界面活性劑達成之程度的能力，通常不將其視為界面活性劑。通常，亦為阿拉泊韋之共界面活性劑之親水組份包括例如乙醇、甘油或山梨糖醇，較佳乙醇或甘油。
在另一態樣中，本發明提供如上文所定義之醫藥組合物，且其中水之量為以組合物之重量計約4%至約5%。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含以組合物之重量計約19%至約20%之量的阿拉泊韋及以組合物之重量計約4%至約5%之量的水。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含以組合物之重量計約19%至約20%之量的阿拉泊韋、以組合物之重量計約2%至約15%、較佳約2%至約5%之量的水及約5%至約25%之量的親水組份，較佳適合親水組份包括例如乙醇及/或聚乙二醇。
在另一態樣中，本發明提供較佳呈預濃縮物(諸如基於脂質/界面活性劑之調配物)形式之醫藥組合物用於口服，其包含：
1)以組合物之重量計約15%至約20%之量的阿拉泊韋，
2)親脂組份，
3)界面活性劑，
4)聚乙二醇，及
5)以組合物之重量計約2%至約10%之量的水。
在另一態樣中，本發明提供較佳呈預濃縮物(諸如基於脂質/界面活性劑之調配物)形式之醫藥組合物用於口服，其包含：
1)以組合物之重量計約15%至約20%之量的阿拉泊韋，
2)親脂組份，
3)界面活性劑，
4)親水組份及聚乙二醇，及
5)以組合物之重量計約2%至約10%之量的水。
在另一態樣中，本發明提供較佳呈預濃縮物(諸如基於脂質/界面活性劑之調配物)形式之醫藥組合物用於口服，其包含：
1)以組合物之重量計約19%至約20%之量的阿拉泊韋，
2)親脂組份，
3)界面活性劑，
4)乙醇，及
5)以組合物之重量計約4%至約5%之量的水。
本發明組合物包括親水組份或親水相。
適合親水化合物或組份包括：
1)　聚乙二醇甘油基C 6 -C 10 脂肪酸酯
脂肪酸酯可包括單及/或二及/或三脂肪酸酯。其視情況包括具有例如C8-C10之鏈長的飽和及不飽和脂肪酸。聚乙二醇可具有例如5至10個[CH2-CH2-O]單元，例如7個單元。尤其適合之脂肪酸酯為聚乙二醇(7)單椰子油甘油酯，其可例如自Henkel KGaA以商標名Cetiol HE購得。Cetiol HE具有1,05之D.(20°)、小於5之酸值、約95之皂化值、約180之羥值及小於5之碘值(H. Fiedler，在上述引文中，第1卷，第410頁)或Lipestrol E-810。
2)　N-烷基吡咯啶酮
尤其適合的為例如N-甲基-2-吡咯啶酮，例如可自例如International Specialty Products(ISP)以商標名PharmasolveTM購得。N-甲基吡咯啶酮顯示出以下其他特徵資料：分子量99,1、D.25 1,027至1,028、純度(如由GC之面積%)(包括甲基異構體)最小99.85%(H. Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1303頁，製造商資訊)。
3)　苯甲醇
此可自例如Merck購得或可藉由蒸餾氯甲苯與碳酸鉀或碳酸鈉得到。苯甲醇顯示出以下其他特徵資料：分子量108,14、D. 1,043至1,049、nD 1,538至1,541。(H. Fiedler，在上述引文中，第1卷，第301頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，在上述引文中，第41頁)。
4)　檸檬酸三乙酯
其可藉由檸檬酸與乙醇之酯化反應得到。檸檬酸三乙酯為可自例如Morflex Inc.例如以商標名Citroflex 2或以醫藥等級以商標名TEC-PG/N購得。尤其適合的為具有276,3之分子量、1,135至1,139之比重、1,439至1,441之折射率、35,2 mPa s之黏度(25°)、分析(以無水計)99,0%至100,5%、最多含0,25%水的檸檬酸三乙酯(Fiedler,H. P.，在上述引文中，第1卷，第446頁；「Handbook of Pharmaceutical Excipients」，在上述引文中，第573頁)。
5)　聚乙二醇，例如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇300(PEG300)。
6)　乙醇
其他適合的親水化合物包括二乙二醇單***(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、四氫呋喃聚乙二醇醚(亦稱為四氫糠醇聚乙二醇醚)、1,2-丙二醇、異山梨醇二甲醚(Arlasolve)、三乙二醇、乙酸乙酯及乳酸乙酯。
親水組份可構成以本發明組合物之重量計5%至60%、例如10%至50%；較佳10重量%至40重量%，更佳約10重量%至約30重量%，最佳約20重量%。
親水組份可包含一種組份或兩種或兩種以上親水組份之混合物。主要親水組份與親水輔助組份之比率通常為約0.5:1至約2:1。
本發明組合物包括親脂組份或親脂相。親脂組份較佳具有小於10、例如至多8之低HLB值。
適合親脂組份包括：
1)　甘油基單C 6 -C 14 脂肪酸酯
其可藉由使甘油與植物油酯化隨後分子蒸餾得到。適用於本發明組合物之單甘油酯包括對稱(亦即β-單甘油酯)以及不對稱單甘油酯(α-單甘油酯)。其亦包括均一甘油酯(其中脂肪酸成份主要由單一脂肪酸構成)以及混合甘油酯(亦即其中脂肪酸成份由多種脂肪酸構成)。脂肪酸成份可包括具有例如C8-C14之鏈長的飽和及不飽和脂肪酸。尤其適合的為可自例如sasol分別以商標名Imwitor 308或Imwitor 312購得之單甘油辛酸酯或單甘油月桂酸酯。舉例而言，Imwitor 308包含至少80%單甘油酯且顯示出以下其他特徵資料：游離甘油最多6%、酸值最大3、皂化值245至265、碘值最大1、水含量最多1%。其通常包含1%游離甘油、90%單甘油酯、7%二甘油酯、1%三甘油酯(H. Fiedler，在上述引文中，第1卷，第906頁)。另一實例為來自Abitec Corporation之Capmul MCM C8。
2)　C 6 -C 18 脂肪酸之單甘油酯與二甘油酯之混合物
其可包括對稱(亦即β-單甘油酯及α,α1-二甘油酯)以及不對稱單及二甘油酯(亦即α-單甘油酯及α,β-二甘油酯)及其乙醯化衍生物。其亦包括均一甘油酯(其中脂肪酸成份主要由單一脂肪酸構成)以及混合甘油酯(亦即其中脂肪酸成份由多種脂肪酸構成)及其與乳酸或檸檬酸之任何衍生物。脂肪酸成份可包括具有例如C8-C10之鏈長的飽和及不飽和脂肪酸。尤其適合的為混合單及二甘油辛酸酯及單及二甘油癸酸酯，可自例如Sasol例如以商標名Imwitor 742或Imwitor 928購得。舉例而言，Imwitor 742包含至少45%單甘油酯且顯示出以下其他特徵資料：游離甘油最多6%、酸值最大2、皂化值250至280、碘值最大1、水最多2%(H. Fiedler，在上述引文中，第1卷，第906頁)。其他適合的混合物包含辛酸/癸酸於甘油中之單/二甘油酯，如已知且可自例如Abitec Corporation以例如商標名Capmul MCM購得。Capmul MCM顯示出以下其他特徵資料：酸值最大2.5、α-單(如油酸酯)最少80%、游離甘油最多2.5%、碘值最大1、鏈長分佈：己酸(C6)最多3%、辛酸(C8)最少75%、癸酸(C10)最少10%、月桂酸(C12)最多1.5%、水分(由Karl Fisher測定)最多0.5%(製造商資訊)。與乳酸或檸檬酸有其他衍生作用之單/二甘油酯之適合實例為由sasol以商標名Imwitor 375、377或380市售者。此外，脂肪酸成份可包括具有例如C16-C18之鏈長的飽和及不飽和脂肪酸。適合實例為Tegin O(油酸甘油酯)，其顯示出以下其他特徵：單甘油酯含量55%至65%、過氧化值最大10、水含量最高1%、酸值最大2、碘值70至76、皂化值158至175、游離甘油最多2%(製造商資訊)。
3)　甘油基二C 6 -C 18 脂肪酸酯
其可包括對稱(亦即α,α1-二甘油酯)及不對稱二甘油酯(亦即α,β-二甘油酯)及其乙醯化衍生物。其亦包括均一甘油酯(其中脂肪酸成份主要由單一脂肪酸構成)以及混合甘油酯(亦即其中脂肪酸成份由多種脂肪酸構成)及其任何乙醯化衍生物。脂肪酸成份可包括具有C6-C18(例如C6-C16、例如C8-C10、例如C8)之鏈長的飽和及不飽和脂肪酸。尤其適合的為二甘油辛酸酯，其可例如自Taiyo Kagaku Co.,Ltd以商標名Sunfat GDC-S購得。Sunfat GDC-S具有約0.3之酸值、約78.8%之二甘油酯含量及約8.9%之單酯含量。
4)　中鏈脂肪酸三甘油酯
其可包括具有6至12個、例如8至10個碳原子之飽和脂肪酸之三甘油酯。適合中鏈脂肪酸三甘油酯為已知且可以以下商標名購得者：Acomed、Myritol、Captex、NeobeeM 5 F、Miglyol810、Miglyol812、Miglyol818、Mazol、Sefsol860、Sefsol870；以Miglyol812為最佳。Miglyol812為包含辛酸-癸酸三甘油酯且具有約520道爾頓之分子量的分餾椰子油。脂肪酸組成=C6最多約3%、C8約50%至65%、C10約30%至45%、C12最多5%；酸值約0.1；皂化值約330至345；碘值最大1。Miglyol 812可自Condea購得。Neobee M 5 F為可自椰子油獲得之分餾辛酸-癸酸三甘油酯；酸值最大0.2；皂化值約335至360；碘值最大0.5、水含量最多0,15%、D.20 0,930至0,960、nD 20 1,448至1,451(製造商資訊)。Neobee M 5 F可自Stepan Europe購得。另一實例為含有與丁二酸之其他酯之Miglyol 829。
5)　甘油基單C 16 -C 18 脂肪酸酯
其可藉由使甘油與植物油酯化隨後分子蒸餾得到。適用於本發明組合物之單甘油酯包括對稱(亦即β-單甘油酯)以及不對稱單甘油酯(α-單甘油酯)。其亦包括均一甘油酯(其中脂肪酸成份主要由單一脂肪酸構成)以及混合甘油酯(亦即其中脂肪酸成份由多種脂肪酸構成)。脂肪酸成份可包括具有例如C16-C18之鏈長的飽和及不飽和脂肪酸。適合實例包括Eastman之GMOrphic、Danisco Ingredients之Rylo MG20蒸餾單甘油酯或Henkel之Monomuls 90-O18。舉例而言，GMOrphic-80(單油酸甘油酯)顯示出以下其他特徵資料：單甘油酯含量最少94%、C18:1含量最少75%、過氧化值最大2.5、C18:2+C18:3最多15%、C16:0+C18:0+C20:0最多10%、水最多2%、酸值最大3、碘值65至75、皂化值155至165、游離甘油最多1%、羥基數目300個至330個(製造商資訊)。
6)　混合單、二、三甘油酯
其可包括可自Gattefoss以商標名Maisine購得之混合單、二、三甘油酯。其為玉米油與甘油之酯基轉移產物。該等產物主要由單、二及三甘油亞麻油酸酯及單、二及三甘油油酸酯與少量單、二及三甘油棕櫚酸酯及單、二及三甘油硬脂酸酯一起構成(玉米油自身由約56重量%亞麻油酸、30%油酸、約10%棕櫚酸及約3%硬脂酸成份構成)。物理特徵為：游離甘油最多10%、單甘油酯約40%、二甘油酯約40%、三甘油酯約10%、游離油酸含量約1%。其他物理特徵為：酸值最大2、碘值85至105、皂化值150至175、無機酸含量=0。Maisine之脂肪酸含量通常為：棕櫚酸約11%、硬脂酸約2.5%、油酸約29%、亞麻油酸約56%、其他約1.5%(H. Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1079頁；製造商資訊)。混合單、二、三甘油酯較佳包含單、二及三甘油C8至C10或C12-20脂肪酸酯(尤其是混合單、二及三甘油C16-18脂肪酸酯)之混合物。混合單、二及三甘油酯之脂肪酸組份可包含飽和及不飽和脂肪酸殘基。然而，其較佳主要由不飽和脂肪酸殘基構成；特定言之C18不飽和脂肪酸殘基。混合單、二、三甘油酯宜包含至少60%、較佳至少75%、更佳至少85重量%之單、二及三甘油C18不飽和脂肪酸(例如次亞麻油酸、亞麻油酸及油酸)酯。混合單、二、三甘油酯宜包含少於20%、例如約15%或10重量%或更少之單、二及三甘油飽和脂肪酸(例如棕櫚酸及硬脂酸)酯。混合單、二、三甘油酯較佳主要由單及二甘油酯構成；例如單及二甘油酯構成以親脂相或組份之總重量計至少50%、更佳至少70%。更佳，單及二甘油酯構成以親脂組份之重量計至少75%(例如約80%或85%)。單甘油酯較佳構成以混合單、二、三甘油酯之親脂組份之總重量計約25%至約50%。更佳存在約30%至約40%(例如35%至40%)單甘油酯。二甘油酯較佳構成以混合單、二、三甘油酯之親脂組份之總重量計約30%至約60%。更佳存在約40%至約55%(例如48%至50%)二甘油酯。三甘油酯宜構成以混合單、二、三甘油酯之親脂組份之總重量計至少5%但少於約25%。更佳存在約7.5%至約15%(例如約9%至12%)三甘油酯。可藉由以適當相對比例混雜個別單、二或三甘油酯製備混合單、二、三甘油酯。然而，其宜包含植物油(例如杏仁油、花生油、橄欖油、桃子油、棕櫚油或較佳玉米油、葵花子油或紅花子油且最佳玉米油)與甘油之酯基轉移產物。通常如GB 2 257 359或WO 94/09211中所述得到該等酯基轉移產物。當欲製造軟明膠膠囊時，較佳首先移除一些甘油以得到「實質上無甘油批次」。玉米油與甘油之經純化酯基轉移產物提供尤其適合的混合單、二及三甘油酯，其在下文中被稱為「精製油(refined oil)」且根據英國專利說明書GB 2,257,359或國際專利公開案WO 94/09211中所述之程序製備。
7)　乙醯化單甘油酯(C18)
其可包括例如Myvacet 9-45。
8)　丙二醇單脂肪酸酯
脂肪酸成份可包括具有例如C8-C12之鏈長的飽和及不飽和脂肪酸。尤其適合的為辛酸及月桂酸之丙二醇單酯，可例如自例如Nikko Chemicals Co.,Ltd.或Gattefoss以商標名Sefsol 218、Capryol 90或Lauroglycol 90或自Abitec Corporation以Capmul PG-8購得。舉例而言，Lauroglycol90顯示出以下其他特徵資料：酸值最大8、皂化值200至220、碘值最大5、游離丙二醇含量最多5%、單酯含量最少90%(H. Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1025頁，製造商資訊)；Sefsol 218顯示出以下其他特徵資料：酸值最大5、羥值220至280。
9)　丙二醇單及二脂肪酸酯
其可包括Laroglycol FCC及Capryol PGMC。
10)　丙二醇二酯
丙二醇二脂肪酸酯(諸如丙二醇二辛酸酯)(其可自例如sasol以商標名Miglyol 840購得；H. Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1130頁)或自Abitec Corporation以Captex 200購得。
11)　丙二醇單乙酸酯及丙二醇二乙酸酯
12)　酯基轉移之乙氧基化植物油
其可包括酯基轉移之乙氧基化植物油，諸如藉由使各種天然植物油(例如玉米油(corn oil)、玉米油(maize oil)、蓖麻油、核油、杏仁油、花生油、橄欖油、大豆油、葵花子油、紅花子油及棕櫚油或其混合物)在適當催化劑存在下與具有200至800之平均分子量之聚乙二醇反應所得者。此等程序在美國專利說明書US 3,288,824中描述。酯基轉移之乙氧基化玉米油尤其較佳。酯基轉移之乙氧基化植物油為已知的且可以商標名Labrafil購得(H. Fiedler，在上述引文中，第2卷，第994頁)。實例為Labrafil M 2125 CS(自玉米油獲得且具有小於約2之酸值、155至175之皂化值、3至4之HLB值及90至110之碘值)及Labrafil M 1944 CS(自核油獲得且具有約2之酸值、145至175之皂化值及60至90之碘值)。亦可使用Labrafil M 2130 CS(其為C12-18甘油酯與聚乙二醇之酯基轉移產物且其具有約35℃至40℃之熔點、小於約2之酸值、185至200之皂化值及小於約3之碘值)。較佳酯基轉移之乙氧基化植物油為Labrafil M 2125 CS，其可例如自Gattefoss,Saint-Priest Cedex,France得到。
13)　脫水山梨糖醇脂肪酸酯
該等酯可包括例如脫水山梨糖醇單C12-18脂肪酸酯或脫水山梨糖醇三C12-18脂肪酸酯，可自例如uniqema以商標名Span購得。此種類之尤其較佳產品為例如Span 20(脫水山梨糖醇單月桂酸酯)或Span 80(脫水山梨糖醇單油酸酯)(Fiedler，在上述引文中，2，第1571頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，第511頁)。
14)　脂肪酸與一級醇之酯化化合物
其可包括具有8至20個碳原子之脂肪酸與具有2至3個碳原子之一級醇的酯化化合物，例如十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞麻油酸乙酯、油酸乙酯、十四烷酸乙酯等，以亞麻油酸與乙醇之酯化化合物尤其較佳，十四烷酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯亦尤其較佳。
15)　三乙酸甘油酯或(1,2,3)-三乙酸甘油酯
其可藉由甘油與乙酸酐之酯化反應得到。三乙酸甘油酯可自Unichema International以例如Priacetin 1580或自Eastman或自Courtaulds Chemicals Ltd.以EastmanTM Triacetin購得。三乙酸甘油酯顯示出以下其他特徵資料：分子量218,03、D.20,3 1,159至1,163、nD 20 1,430至1,434、水含量最多0.2%、黏度(25°)17.4 mPa s、酸值最大0.1、皂化值約766至774、三乙酸甘油酯含量最少97%(H. Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1720頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，第534頁，製造商資訊)。
16)　乙醯檸檬酸三乙酯
此可藉由檸檬酸與乙醇之酯化反應隨後分別與乙酸酐乙醯化得到。乙醯檸檬酸三乙酯可例如自例如Morflex Inc.以商標名Citroflex A-2購得。
17)　檸檬酸三丁酯或乙醯檸檬酸三丁酯
18)　聚甘油脂肪酸酯
其具有例如2至10個、例如6個甘油單元。脂肪酸成份可包括具有例如C8-C18之鏈長的飽和及不飽和脂肪酸。尤其適合的為例如來自Gattefoss之Plurol Oleique CC497，其具有133至155之皂化值及196至244之皂化值。其他適合之聚甘油脂肪酸酯包括單油酸二甘油酯(DGMO)及Hexaglyn-5-O，如已知且可購自例如Nikko Chemicals Co.,Ltd。
19)　PEG-脂肪醇醚
其可包括Brij 30TM聚氧乙烯(4)十二烷基醚。
20)　脂肪醇及脂肪酸
可藉由水解各種動物及植物脂肪或油(諸如橄欖油)隨後分離液體酸得到脂肪酸。脂肪酸/醇成份可包括具有例如C6-C20之鏈長的飽和及單或二不飽和脂肪酸/醇。尤其適合的為例如油酸、油醇、亞麻油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四烷醇、十二烷醇或癸醇。油醇可自例如Henkel KGaA以商標名HD-Eutanol V購得。油醇顯示出以下其他特徵資料：酸值最大0.1、羥值約210、碘值約95、皂化值最大1、D.20約0,849、nD 20 1,462、分子量268、黏度(20°)約35 mPa s(製造商資訊)。油酸顯示出以下其他特徵資料：分子量282,47、D.20 0,895、nD 20 1,45823、酸值195至202、碘值85至95、黏度(25°)26 mPa s(H. Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1236頁；「Handbook of Pharmaceutical Excipients」，第2版，編者A. Wade及P. J. Weller(1994),Joint publication of American Pharmaceutical Assoc.,Washington,USA及The Pharmaceutical Press,London,England，第325頁)。
21)　生育酚及其衍生物(例如乙酸酯)
其可包括Coviox T-70、Copherol 1250、Copherol F-1300、Covitol 1360及Covitol 1100。
22)　醫藥學上可接受之油
或者，親脂組份包含例如醫藥學上可接受之油，較佳具有不飽和組份，諸如植物油。
23)　伸烷基多元醇醚或酯
其可包括C3-5伸烷基三醇(特定言之甘油)醚或酯。適合C3-5伸烷基三醇醚或酯包括混合醚或酯，亦即包括其他醚或酯成份之組份，例如C3-5伸烷基三醇酯與其他單、二或多元醇之酯基轉移產物。尤其適合之伸烷基多元醇醚或酯為混合C3-5伸烷基三醇/聚(C2-4伸烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合甘油/聚乙二醇脂肪酸酯或聚丙二醇脂肪酸酯。尤其適合之伸烷基多元醇醚或酯包括可藉由甘油酯(例如三甘油酯)與聚(C2-4伸烷基)二醇(例如聚乙二醇及視情況甘油)之酯基轉移反應得到之產物。通常藉由在聚(C2-4伸烷基)二醇(例如聚乙二醇及視情況甘油)存在下醇解甘油酯(例如三甘油酯)(亦即實現自甘油酯酯基轉移至聚烷二醇/甘油組份，亦即經由聚伸烷基醣解/甘油解)得到該等酯基轉移產物。一般而言，該反應藉由在高溫下在惰性氛圍下伴隨連續攪動使指定組份(甘油酯、聚伸烷二醇及視情況甘油)反應而實現。較佳甘油酯為脂肪酸三甘油酯，例如(C10-22脂肪酸)三甘油酯，包括天然及氫化油、特定言之植物油。適合植物油包括例如橄欖、杏仁、花生、椰子、棕櫚、大豆及小麥胚芽油及特定言之富含(C12-18脂肪酸)酯殘基之天然或氫化油。較佳聚伸烷二醇物質為聚乙二醇，特定言之具有約500至約4,000、例如約1,000至約2,000之分子量之聚乙二醇。適合伸烷基多元醇醚或酯包括可變相對量之C3-5伸烷基三醇酯(例如單、二及三酯)及聚(C2-4伸烷基)二醇單及二酯以及少量游離C3-5伸烷基三醇及游離聚(C2-5伸烷基)二醇之混合物。如上文所述，較佳伸烷基三醇部分為甘油基；較佳聚伸烷二醇部分包括特定言之具有約500至約4,000之分子量之聚乙二醇；且較佳脂肪酸部分將為C10-22脂肪酸酯殘基、特定言之飽和C10-22脂肪酸酯殘基。尤其適合之伸烷基多元醇醚或酯包括天然或氫化植物油與聚乙二醇及視情況甘油之酯基轉移產物；或包含甘油基單、二及三C10-22脂肪酸酯及聚乙二醇單及二C10-22脂肪酯(視情況以及例如少量游離甘油及游離聚乙二醇)或由其組成的組合物。上述定義涉及之較佳植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分及脂肪酸部分如在上文中所述。如上所述尤其適用於本發明之伸烷基多元醇醚或酯包括可自例如Gattefoss以商標名Gelucire購得者，特定言之以下產品：
a) Gelucire 33/01，其具有約33℃至37℃之熔點(m.p.)及約230至255之皂化值；
b) Gelucire 39/01，熔點=約37.5℃至41.5℃，皂化值=約225至245；
c) Gelucire 43/01，熔點=約42℃至46℃，皂化值=約220至240；
以上產品(a)至(c)均具有最大為3之酸值。本發明組合物可包括該等醚或酯之混合物。
24)　烴類
其可包括例如可自例如Nikko Chemicals Co.,Ltd得到之角鯊烯。
25)　乙二醇酯
其可包括可自例如Gattefoss得到之Monthyle(乙二醇單硬脂酸酯)。
26)　季戊四醇脂肪酸酯及聚伸烷二醇醚
其可包括例如季戊四醇-二油酸酯、季戊四醇-二硬脂酸酯、季戊四醇-單月桂酸酯、季戊四醇-聚乙二醇醚及季戊四醇-單硬脂酸酯以及季戊四醇-脂肪酸酯(Fiedler，在上述引文中，2，第1288至1290頁，以引用的方式併入本文中)。
某些親脂組份，例如(1-3、5-6、8-9、12-13、19)，顯示如同界面活性劑一般之性狀且亦可被稱為共界面活性劑。
親脂組份較佳構成以本發明組合物之重量計5%至85%、例如10%至85%；較佳15重量%至60重量%，更佳約15重量%至約40重量%。
本發明組合物較佳含有一或多種界面活性劑以降低界面張力，從而提供熱力學穩定性。
界面活性劑可為含有與其製備有關之副產物或未反應之起始產物的複雜混合物，例如藉由聚氧乙烯化製得之界面活性劑可含有另一副產物，例如聚乙二醇。複雜混合物或各界面活性劑較佳具有8至17、尤其10至17之親水-親脂平衡(HLB)值。HLB值較佳為平均HLB值。
適合界面活性劑包括：
1)　天然或氫化蓖麻油與環氧乙烷之反應產物
天然或氫化蓖麻油可以約1:35至約1:60之莫耳比與環氧乙烷反應，視情況自產物移除聚乙二醇組份。可購得各種該等界面活性劑。尤其適合之界面活性劑包括可以商標名Cremophor獲得之聚乙二醇-氫化蓖麻油；Cremophor RH 40，其具有約50至60之皂化值、小於約1之酸值、少於約2%之水含量(Fischer)、約1.453至1.457之nD 60及約14至16之HLB；及Cremophor RH 60,其具有約40至50之皂化值、小於約1之酸值、小於約1之碘值、約4.5%至5.5%之水含量(Fischer)、約1.453至1.457之nD 60及約15至17之HLB。此種類之尤其較佳產品為Cremophor RH40。此種類之其他適用產品可以以下商標名獲得：Nikkol(例如Nikkol HCO-40及HCO-60)、Mapeg(例如Mapeg CO-40h)、Incrocas(例如Incrocas 40)、Tagat(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯，例如Tagat RH 40)及Simulsol OL-50(PEG-40蓖麻油，其具有約55至65之皂化值、最大2之酸值、25至35之碘值、最多8%之水含量及約13之HLB，可自Seppic獲得)。此等界面活性劑在Fiedler(在上述引文中)中進一步描述。此種類之其他適合界面活性劑包括聚乙二醇蓖麻油，諸如可以商標名Cremophor EL獲得者，其具有約1630之分子量(藉由蒸汽滲透壓測定法)、約65至70之皂化值、約2之酸值、約28至32之碘值及約1.471之nD 25
2)　聚氧乙烯-脫水山梨糖醇-脂肪酸酯
其可包括已知類型之單及三月桂基、棕櫚基、硬脂醯基及油基酯且可自Uniqema以商標名Tween購得(Fiedler,在上述引文中，第1754 ff頁)，包括以下產品：Tween 20[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯]，Tween 21[聚氧乙烯(4)脫水山梨糖醇單月桂酸酯]，Tween 40[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯]，Tween 60[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯]，Tween 65[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇三硬脂酸酯]，Tween 80[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯]，Tween 81[聚氧乙烯(5)脫水山梨糖醇單油酸酯]，及Tween 85[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇三油酸酯]。此種類之尤其較佳產品為Tween 20及Tween 80。
3)　聚氧乙烯脂肪酸酯
其可包括已知類型之聚氧乙烯硬脂酸酯且可自Uniqema以商標名Myrj購得(Fiedler，在上述引文中，2，第1166頁。此種類之尤其較佳產品為Myrj 52，其具有約1.1之D25、約40℃至44℃之熔點、約16.9之HLB值、約0至1之酸值及約25至35之皂化值。
4)　聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及嵌段共聚物或泊洛沙姆
其可包括已知類型且可以商標名Pluronic及Emkalyx購得(Fiedler，在上述引文中，2，第1329頁)。此種類之尤其較佳產品為來自BASF之Pluronic F68(泊洛沙姆188)，其具有約52℃之熔點及約6800至8975之分子量。此種類之另一較佳產品為來自Uniqema之Synperonic PE L44(泊洛沙姆124)。
5)　飽和C 10 至C 22 之聚氧乙烯單酯
其可包括C18取代之例如羥基脂肪酸；例如12羥基硬脂酸PEG酯，例如具有約例如600道爾頓至900道爾頓、例如660道爾頓分子量之PEG之酯，例如來自BASF,Ludwigshafen,Germany之Solutol HS 15。根據BASF技術說明書，MEF 151E(1986)包含約70重量%聚乙氧基化硬脂酸12-羥基酯及約30重量%未酯化之聚乙二醇組份。Solutol HS 15具有90至110之氫化值、53至63之皂化值、最大1之酸值及最多0.5重量%之水含量。
6)　聚氧乙烯烷基醚
其可包括C12至C18醇之聚氧乙二醇醚，例如聚烴氧2-、10-或20-十六基醚或聚烴氧23-月桂基醚或聚烴氧20-油基醚或聚烴氧2-、10-、20-或100-硬脂醯基醚，如已知且可自Uniqema例如以商標名Brij購得。此種類之尤其較佳產品為例如Brij 35(聚羥氧23月桂基醚)或Brij 98(聚羥氧20油基醚)(Fiedler，在上述引文中，1，第259頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，第367頁)。類似適合產品包括聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C12至C18醇之聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-十六基醚，其為已知的且可自例如Nikko Chemicals Co.,Ltd.以商標名Nikkol PBC 34購得(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1210頁)。聚氧丙烯脂肪酸醚(例如Acconon E)亦適合。
7)　烷基硫酸鈉及烷基磺酸鈉及烷基芳基磺酸鈉
其可包括月桂基硫酸鈉，其亦被稱為十二烷基硫酸鈉且可例如自Henkel KGaA以商標名Texapon K12購得。
8)　水溶性生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)
其可包括具有約1000之聚合數目者，例如可自Eastman Fine Chemicals Kingsport,Texas,USA獲得或可自Cognis獲得。
9)　聚甘油脂肪酸酯
其可包括具有例如10至20個、例如10個甘油單元之聚甘油脂肪酸酯。脂肪酸成份可包括具有例如C8-C18之鏈長的飽和及不飽和脂肪酸。尤其適合的為例如單月桂酸十甘油酯或單肉豆蔻酸十甘油酯，如已知且可自例如Nikko Chemicals C.,Ltd分別以商標名Decaglyn 1-L或Decaglyn 1-M或Decaglyn 1-O購得(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1359頁)。
10)　伸烷基多元醇醚或酯
其可包括C3-5伸烷基三醇(特定言之甘油)醚或酯。適合C3-5伸烷基三醇醚或酯包括混合醚或酯，亦即包括其他醚或酯成份之組份，例如C3-5伸烷基三醇酯與其他單、二或多元醇之酯基轉移產物。尤其適合之伸烷基多元醇醚或酯為混合C3-5伸烷基三醇/聚(C2-4伸烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合甘油/聚乙二醇脂肪酸酯或聚丙二醇脂肪酸酯。尤其適合之伸烷基多元醇醚或酯包括可藉由甘油酯(例如三甘油酯)與聚(C2-4伸烷基)二醇(例如聚乙二醇及視情況甘油)之酯基轉移反應得到之產物。通常藉由在聚(C2-4伸烷基)二醇(例如聚乙二醇及視情況甘油)存在下醇解甘油酯(例如三甘油酯)(亦即實現自甘油酯酯基轉移至聚烷二醇/甘油組份，亦即經由聚伸烷基醣解/甘油解)得到該等酯基轉移產物。一般而言，該反應藉由在高溫下在惰性氛圍下伴隨連續攪動使指定組份(甘油酯、聚伸烷二醇及視情況甘油)反應而實現。較佳甘油酯為脂肪酸三甘油酯，例如(C10-22脂肪酸)三甘油酯，包括天然及氫化油、特定言之植物油。適合植物油包括例如橄欖、杏仁、花生、椰子、棕櫚、大豆及小麥胚芽油及特定言之富含(C12-18脂肪酸)酯殘基之天然或氫化油。較佳聚伸烷二醇物質為聚乙二醇，特定言之具有約500至約4,000、例如約1,000至約2,000之分子量之聚乙二醇。適合伸烷基多元醇醚或酯包括可變相對量之C3-5伸烷基三醇酯(例如單、二及三酯)及聚(C2-4伸烷基)二醇單及二酯以及少量游離C3-5伸烷基三醇及游離聚(C2-5伸烷基)二醇之混合物。如在上文所述，較佳伸烷基三醇部分為甘油基；較佳聚伸烷二醇部分包括特定言之具有約500至約4,000之分子量之聚乙二醇；且較佳脂肪酸部分將為C10-22脂肪酸酯殘基、特定言之飽和C10-22脂肪酸酯殘基。尤其適合之伸烷基多元醇醚或酯包括天然或氫化植物油與聚乙二醇及視情況甘油之酯基轉移產物；或包含甘油基單、二及三C10-22脂肪酸酯及聚乙二醇單及二C10-22脂肪酯(視情況以及例如少量游離甘油及游離聚乙二醇)或由其組成的組合物。上述定義涉及之較佳植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分及脂肪酸部分如在上文中所述。如上所述尤其適用於本發明之伸烷基多元醇醚或酯包括可自例如Gattefoss以商標名Gelucire購得者，特定言之以下產品：
a) Gelucire 44/14，熔點=約42.5℃至47.5℃、皂化值=約79至93；
b) Gelucire 50/13，熔點=約46℃至51℃、皂化值=約67至81；
以上產品(a)至(b)均具有最大為2之酸值。具有最大為2之碘值之伸烷基多元醇醚或酯通常較佳。本發明組合物可包括該等醚或酯之混合物。Gelucire產品為具有兩親媒性性質之惰性半固體蠟狀物質。其係由其熔點及其HLB值鑑別。大多數Gelucire等級為可藉由天然氫化植物油與聚乙二醇之聚醣解反應得到之飽和聚乙醇化甘油酯。其由單、二及三甘油酯與聚乙二醇之單及二脂肪酸酯之混合物構成。尤其適合的為Gelucire 44/14，其具有44℃之標稱熔點及14之HLB。其係藉由使氫化棕櫚仁油及/或氫化棕櫚油與聚乙二醇1500反應得到。其由約20%單、二及三甘油酯、72%聚乙二醇1500之單及二脂肪酸酯及8%游離聚乙二醇1500組成。Gelucire 44/14之脂肪酸分佈如下：4至10個C8、3至9個C10、40至50個C12、14至24個C14、4至14個C16、5至15個C18。Gelucire 44/14顯示出以下其他特徵資料：最大為2之酸值、最大為2之碘值、79至93之皂化值、36至56之羥值、最大為6之過氧化值、最多80之鹼性雜質、最多0.50之水含量、最多3之游離甘油含量、3.0至8.0之單甘油酯含量。(H. Fiedler，在上述引文中，第1卷，第773頁；製造商資訊)。
11)　聚乙二醇甘油基脂肪酸酯
脂肪酸酯可包括單及/或二及/或三脂肪酸酯。脂肪酸成份可包括具有例如C12-C18之鏈長的飽和及不飽和脂肪酸。聚乙二醇可具有例如10至40個[CH2-CH2-O]單元，例如15或30個單元。尤其適合的為聚乙二醇(15)單硬脂酸甘油酯，其可例如自Nikko Chemicals Co.,Ltd.例如以商標名TGMS-15購得。其他適合之甘油基脂肪酸酯包括聚乙二醇(30)單油酸甘油酯，其可例如自Goldschmidt例如以商標名Tagat O(H. Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1502至1503頁)及均例如自Goldschmidt以Tagat O2(聚乙二醇(20)單油酸甘油酯)以及Tagat L(聚乙二醇(30)單月桂酸甘油酯)及Tagat L2(聚乙二醇(20)單月桂酸甘油酯)購得(H. Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1650頁)。另一適合的聚乙二醇甘油基脂肪酸酯為Tagat TO。
12)　固醇及其衍生物
其可包括膽固醇及其衍生物、特定言之植物固醇，例如包含穀固醇、菜油固醇或豆固醇及其環氧乙烷加成物之產物(例如大豆固醇及其衍生物)，例如聚乙二醇固醇(例如聚乙二醇植物固醇或聚乙二醇大豆固醇)。聚乙二醇可具有例如10至40個[CH2-CH2-O]單元，例如25或30個單元。尤其適合的為聚乙二醇(30)植物固醇，其可例如自Nikko Chemicals Co.,Ltd例如以商標名Nikkol BPS-30購得。另一適合的為聚乙二醇(25)大豆固醇，其可例如自Henkel例如以商標名Generol 122 E 25購得(H. Fiedler，在上述引文中，第1卷，第779頁)。
13)　酯基轉移之聚氧乙烯化辛酸-癸酸甘油酯
其可包括可自例如Gattefoss以商標名Labrasol購得者。Labrasol具有最大為1之酸值、90至110之皂化值及最大為1之碘值(H. Fiedler，在上述引文中，第2卷，第995頁)。
14)　糖脂肪酸酯
其可包括C12-C18脂肪酸之酯，例如蔗糖單月桂酸酯，例如Ryoto L-1695，其可自例如Mitsubishi-Kasei Food Corp.,Tokyo,Japan購得。
15)　PEG固醇醚
其可包括具有例如5至35個[CH2-CH2-O]單元、例如20至30個單元者，例如Solulan C24，其可自例如Amerchol購得。
16)　磺基丁二酸二辛基鈉
此可自例如American Cyanamid Co.以商標名Aerosol OT購得(Fiedler，在上述引文中，1，第164頁)，或為二[2-乙基己基]-丁二酸鹽(Fiedler，在上述引文中，第1卷，第574頁)。
17)　磷脂
其可包括特定言之卵磷脂(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第910、1030頁)。適合卵磷脂包括特定言之大豆卵磷脂。
18)　脂肪酸鹽、脂肪酸硫酸鹽及脂肪酸磺酸鹽
其可包括例如C6-C18脂肪酸鹽、C6-C18脂肪酸硫酸鹽及C6-C18脂肪酸磺酸鹽，如已知且可自例如Fluka購得。
19)　醯化胺基酸之鹽
其可包括C6-C18醯化胺基酸之鹽，例如十二烷基肌胺酸鈉，其可自例如Fluka購得。
20)　中鏈或長鏈烷基(例如C 6 -C 18 )銨鹽
其可包括C6-C18醯化胺基酸，例如十六烷基三甲基溴化銨，其可自例如E. Merck AG購得。
界面活性劑可構成以本發明組合物之重量計5%至90%；較佳10重量%至85重量%，更佳15重量%至60重量%。
應瞭解，一些界面活性劑亦可充當親水組份且一些親水組份亦可充當界面活性劑。
本發明組合物之某些實施例包括添加劑，例如抗氧化劑、抗微生物劑、酵素抑制劑、穩定劑、防腐劑、調味劑、甜味劑及其他諸如在Fiedler,H. P.(在上述引文中)中所述之組份。
此等添加劑或成份可構成約0.05重量%至5重量%的組合物之總重量。抗微生物劑、酵素抑制劑、穩定劑或防腐劑通常提供以組合物之總重量計至多約0.05重量%至1重量%。甜味劑或調味劑通常提供以組合物之總重量計至多約2.5重量%或5重量%。
在另一態樣中，本發明提供製備可分散、較佳可自發地分散的含有阿拉泊韋之醫藥組合物之方法，該方法包含使阿拉泊韋與包含(1)親脂組份、(2)界面活性劑、(3)親水組份及(4)水之載劑介質均勻混雜。
可在使活性劑與載劑介質均勻混雜之前單獨製備載劑介質。或者，可將兩種或兩種以上之載劑介質組份與活性劑混合。
如本文中所定義，可自發地分散或可分散之醫藥組合物較佳為預濃縮物，諸如基於脂質/界面活性劑之調配物。
當以水性介質(諸如水)稀釋1:1至1:300、例如1:1至1:70、尤其1:10至1:70、更尤其例如1:10之稀釋度或在口服/施用之後在患者之胃液中稀釋時，可自發地分散或可分散之醫藥組合物較佳自發地或實質上自發地形成o/w(水包油)微乳液/乳液。
在另一態樣中，本發明提供製備含有阿拉泊韋之醫藥組合物之方法，該方法包含：
(i)　使阿拉泊韋與包含(1)親脂組份、(2)界面活性劑、(3)親水組份及(4)水之載劑均勻混雜，形成可自發地分散或可分散之醫藥組合物；
以上方法可視情況進一步包含以下步驟
(ii)　在水性介質中稀釋可自發地分散或可分散之醫藥組合物，形成微乳液/乳液。
如上所述，活性劑(特定言之阿拉泊韋)可以以組合物之重量計至多約30重量%(例如約20重量%)之量存在。活性劑較佳以以組合物之重量計約15%至約25%之量、更佳以以組合物之重量計約15%至約20%之量存在。
親水組份可構成以本發明組合物之重量計約5%至約45%、例如約5%至約40%；較佳約5重量%至約30重量%，更佳約10%重量%至約25重量%。
本發明組合物較佳含有以重量計約5%至約45%親水組份。因此，尤其適合之組合物含有約5重量%至約45重量%之親水組份，例如乙醇、聚乙二醇400或檸檬酸三乙酯、二乙二醇單***或丙二醇。
親脂組份較佳構成以本發明組合物之重量計約5%至約45%，例如約10%至約35%；較佳約15重量%至約20重量%。
本發明組合物較佳含有以重量計約5%至約45%親脂組份。因此，尤其適合之組合物含有約5重量%至約45重量%之例如中鏈三甘油酯、玉米油單、二、三甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇甘油亞油醯基酯或油酸作為親脂組份。
界面活性劑可構成以本發明組合物之重量計約5%至約70%；較佳約20重量%至約45重量%，更佳約20重量%至約40重量%。
本發明組合物較佳含有以重量計約5%至約70%界面活性劑。因此，尤其適合之組合物含有以重量計約5%至約45%界面活性劑。適合界面活性劑包括例如羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯、維生素E聚乙二醇丁二酸酯或辛酸甘油酯。
水可以以本發明組合物之重量計約2%至約15%之量存在，較佳約3重量%至約10重量%，更佳約4重量%至約5重量%，例如約5重量%。
活性劑、親脂組份、界面活性劑、親水組份及水之相對比例較佳可產生在標準三相圖(three way plot graph)上位於「乳液」區內之膠態系統。組合物將因此具有高穩定性且能夠在添加至水性介質中時變為乳液。
在另一態樣中，本發明提供較佳呈基於脂質/界面活性劑之調配物形式之醫藥組合物用於口服，其包含：
1)以組合物之重量計約15%至約20%之量的阿拉泊韋；
2)親脂組份，其中親脂組份之量為約5重量%至約45重量%、較佳約15重量%至約20重量%，且其中親脂組份係選自由以下組成之群：中鏈三甘油酯、玉米油單、二、三甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇甘油亞油醯基酯及油酸；
3)界面活性劑；
4)親水組份；
5)以組合物之重量計約2%至約10%之量的水。
在另一態樣中，本發明提供較佳呈基於脂質/界面活性劑之調配物形式之醫藥組合物用於口服，其包含：
1)以組合物之重量計約15%至約20%之量的阿拉泊韋；
2)親脂組份，其中親脂組份之量為約5重量%至約45重量%、較佳約15%重量%至約20重量%，且其中親脂組份係選自由以下組成之群：中鏈三甘油酯、玉米油單、二、三甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇甘油亞油醯基酯及油酸；
3)界面活性劑，其中界面活性劑之量為約5重量%至約45重量%，且其中界面活性劑係選自由以下組成之群：羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯、維生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯；
4)親水組份；
5)以組合物之重量計約2%至約10%之量的水。
在另一態樣中，本發明提供較佳呈基於脂質/界面活性劑之調配物形式之醫藥組合物用於口服，其包含：
1)以組合物之重量計約15%至約20%之量的阿拉泊韋；
2)親脂組份，其中親脂組份之量為約5重量%至約45重量%、較佳約15%重量%至約20重量%，且其中親脂組份係選自由以下組成之群：中鏈三甘油酯、玉米油單、二、三甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇甘油亞油醯基酯及油酸；
3)界面活性劑，其中界面活性劑之量為約5重量%至約45重量%，且其中界面活性劑係選自由以下組成之群：羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯、維生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯；
4)親水組份，其中親水組份之量為約5重量%至約45重量%、約5%重量%至約30重量%、更佳約10重量%至約25重量%，且其中親水組份係選自由以下組成之群：乙醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、二乙二醇單***及丙二醇；
5)以組合物之重量計約2%至約10%之量的水。
在另一態樣中，本發明提供較佳呈基於脂質/界面活性劑之調配物形式之醫藥組合物用於口服，其包含：
1)以組合物之重量計約15%至約20%之量的阿拉泊韋；
2)親脂組份，其中親脂組份之量為約5重量%至約45重量%、較佳約15%重量%至約20重量%，且其中親脂組份係選自由以下組成之群：中鏈三甘油酯、玉米油單、二、三甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇甘油亞油醯基酯及油酸；
3)界面活性劑，其中界面活性劑之量為約5重量%至約45重量%，且其中界面活性劑係選自由以下組成之群：羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯、維生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯；
4)親水組份，其中親水組份之量為約5重量%至約45重量%、約5%重量%至約30重量%、更佳約10重量%至約25重量%，且其中親水組份係選自由以下組成之群：乙醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、二乙二醇單***及丙二醇；
5)以組合物之重量計約3%至約6%、較佳以組合物之重量計約4%至約5%之量的水；
視情況包含除乙醇以外之共界面活性劑，較佳以組合物之重量計約至多5%之量的甘油，較佳以組合物之重量計約1.5%至約4%。
在另一態樣中，本發明提供較佳呈基於脂質/界面活性劑之調配物形式之醫藥組合物用於口服，其包含：
1)以組合物之重量計約15%至約20%之量的阿拉泊韋；
2)親脂組份，其中親脂組份係選自由以下組成之群：中鏈三甘油酯、玉米油單、二、三甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇甘油亞油醯基酯及油酸；
3)界面活性劑，其中界面活性劑係選自由以下組成之群：羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯、維生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯；
4)親水組份，其中親水組份係選自由以下組成之群：乙醇及聚乙二醇；
5)以組合物之重量計約2%至約10%之量的水。
在較佳實施例中，本發明提供較佳呈基於脂質/界面活性劑之調配物形式之醫藥組合物用於口服，其包含：
1)以組合物之重量計約19%至約20%之量的阿拉泊韋；
2)親脂組份，其中親脂組份係選自由以下組成之群：中鏈三甘油酯及脫水山梨糖醇單油酸酯，其量為約5重量%至約45重量%、較佳約15重量%；
3)界面活性劑，其中界面活性劑選自由以下組成之群：辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯及維生素E聚乙二醇丁二酸酯，且其量為以重量計約5%至約45%、較佳約40%；
4)親水組份，其中親水組份係選自由以下組成之群：乙醇及聚乙二醇，其量為約10重量%至約25重量%、較佳約20重量%；
5)以組合物之重量計約2%至約10%之量的水。
活性成份可以以組合物之重量計約15%至約30%之量存在；例如為以重量計約15%至約20%、19%至約20%、例如15%、16%、17%、18%、19%或20%之量存在。
在另一態樣中，本發明提供較佳呈基於脂質/界面活性劑之調配物形式之醫藥組合物用於口服，其包含以組合物之重量計約5%至約15%之量的阿拉泊韋，例如以重量計約5%至約10%、例如約5%、約6%、約7%、約8%、約9%或約10%之量。
在另一態樣中，本發明提供較佳呈基於脂質/界面活性劑之調配物形式之醫藥組合物用於口服，其包含以組合物之重量計約5%至約15%之量的阿拉泊韋；及親水組份，其中親水組份之量為約5重量%至約45重量%、約5重量%至約30重量%、更佳約10重量%至約25重量%，且其中親水組份係選自由以下組成之群：乙醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、二乙二醇單***及丙二醇；且其中當阿拉泊韋之量為10%且親水組份為乙醇或丙二醇時，組合物不含有41%聚乙二醇-氫化蓖麻油。
在另一態樣中，本發明提供較佳呈基於脂質/界面活性劑之調配物形式之醫藥組合物用於口服，其包含：
1)以組合物之重量計約5%至約15%之量的阿拉泊韋；
2)親脂組份，其中親脂組份之量為約5重量%至約45重量%之量、較佳約15重量%至約20重量%，且其中親脂組份係選自由以下組成之群：中鏈三甘油酯、玉米油單、二、三甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇甘油亞油醯基酯及油酸；
3)界面活性劑，其中界面活性劑之量為約5重量%至約45重量%，且其中界面活性劑係選自由以下組成之群：羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯、維生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯；
4)親水組份，其中親水組份之量為約5重量%至約45重量%、約5重量%至約30重量%、更佳約10重量%至約25重量%，且其中親水組份係選自由以下組成之群：乙醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、二乙二醇單***及丙二醇。
當如上文所定義之本發明組合物為微乳液預濃縮物時，其可與水或水性溶劑介質合併形成微乳液/乳液。可經腸、例如經口以可口服及吞咽之膠囊或可飲用溶液形式投與乳液或微乳液。
當本發明組合物為預濃縮物(諸如基於脂質/界面活性劑之調配物)時，較佳用單位劑量之預濃縮物調配物來填充可經口投與之膠囊殼。膠囊殼可為例如由明膠製成之軟或硬膠囊殼。各單位劑量將適當地含有約0.1 mg至約200 mg活性劑，例如約0.1 mg、約0.25 mg、約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約10 mg、約15 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg或約200 mg之活性劑。該等單位劑型適用於每日視特定治療目的、治療時期及其類似因素而投與1至5次。
如上文所定義之組合物可呈飲用溶液形式且可包括約1:10至約1:100之稀釋度之水或任何其他水性系統(例如果汁、乳及其類似物)以提供例如適合於飲用之膠態系統。
當口服時，本發明之醫藥組合物可顯示出尤其有利性質；例如在稠度及標準生物可用性試驗中所得之高生物可用性程度方面。使用層析方法(例如HPLC)在動物(例如大鼠或狗或健康志願者)中進行該等試驗。
如由標準穩定性試驗所指示，本發明組合物(例如在下文實例中者)可展示良好穩定性特徵，例如具有至多一、二或三年及甚至更長之存放期穩定性。一組本發明組合物可具有高穩定性，其能夠在添加至水中時提供水性乳液。
當口服時，本發明組合物顯示出尤其有利性質；例如在稠度及標準生物可用性試驗中所得之高生物可用性程度方面。
藥物動力學參數(例如原料藥吸收及例如經量測為血液含量)亦意外地變得更可預測且伴有不穩定吸收之投藥問題可得到消除或減少。另外，在存在於胃腸道中之生物表面活性劑或表面活性劑物質(例如膽汁鹽)之情況下，醫藥組合物有效。亦即，本發明之醫藥組合物可充分地分散於包含該等天然表面活性劑之水性系統中，且因此能夠就地提供穩定的乳液或微乳液系統及/或顆粒系統。當口服時，醫藥組合物之功能保持實質上與在任何特定時間或對於任何既定個體相對存在或不存在膽汁鹽無關及/或不因其而受損害。本發明組合物亦可減小患者間及患者內劑量反應之變異性。
待投與特定患者之活性劑之最佳劑量必須經仔細考量。宜藉由放射免疫分析、單株抗體分析或其他適當習知方法監測活性劑之血清含量。對於75公斤之成人，阿拉泊韋之劑量通常將在每日約100 mg至約1600 mg之範圍，例如每日約200 mg至約1200 mg，較佳約400 mg至約1200 mg，最佳劑量為每日大致約800 mg至約1200 mg。
如本文中所定義之醫藥組合物較佳為單位劑型之化合物，例如藉由將其填充至可經口投與之膠囊殼中。膠囊殼可為軟或硬明膠或HPMC基(羥丙基甲基纖維素)膠囊殼。在醫藥組合物為單位劑型時，各單位劑量將宜含有約50 mg與約400 mg之間的活性劑；例如約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg。該等單位劑型適用於每日視特定治療目的、治療時期及其類似因素而投與一次或一次以上。
在另一態樣中，本發明提供如上文所定義之較佳呈基於脂質/界面活性劑之調配物形式之醫藥組合物用於口服，其係用作較佳用於治療感染C型肝炎病毒之患者的藥劑，且其中將以每日兩次約400 mg至約600 mg之量投與阿拉泊韋。
在另一態樣中，本發明提供如上文所定義之較佳呈基於脂質/界面活性劑之調配物形式之醫藥組合物用於口服，其係用作較佳用於治療感染C型肝炎病毒之患者的藥劑，且其中(i)在初期以每日兩次約600 mg之量投與阿拉泊韋；(ii)隨後在第二期以每日一次600 mg或約800 mg之量投與阿拉泊韋。
除非本文另有規定，否則如本文中所用之術語「約」用來意謂+10%或-10%之範圍。
除非本文另有規定，否則如本文中所用之術語「以重量計」用來意謂以組合物之重量計，例如組合物之重量百分比。除非本文另有規定，否則如本文中所用，在混合物(諸如親水組份、親脂組份或界面活性劑之混合物)之情況下術語「以重量計」用來意謂混合物之各別組份以組合物之重量計之總重量。
在另一態樣中，本發明提供治療罹患可用阿拉泊韋治療之病症之個體的方法，其包含向需要該治療之個體投與治療有效量之本發明之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供阿拉泊韋之用途，其係用於製造治療罹患可用阿拉泊韋治療之病症之個體的醫藥組合物。
可在標準臨床試驗中及在標準動物模型中觀測本發明之所有醫藥組合物在例如已知可產生相等活性劑之血液含量之示值活性劑劑量中之效用；例如對於75公斤哺乳動物(例如成人)使用每日100 mg至1200 mg活性劑範圍內之劑量。可在標準動物試驗中及在臨床試驗中(例如如上所述)觀測由組合物提供之增加之活性劑之生物可用性。
本發明之醫藥組合物尤其適用於治療及預防患者之C型肝炎病毒感染或HCV誘發之病症、多發性硬化、肌肉萎縮症、渥里克氏先天性肌肉萎縮症(Ullrich congenital muscular dystrophy)及局部缺血。
以下非限制性實例進一步說明本發明之態樣且為本發明之較佳實施例。
實例1
此實例(及實例2至3)描述製備高藥物負荷阿拉泊韋(DEB025)(19重量%)之基於脂質之調配物之方法，且說明經由添加水來使DEB025乙醇溶劑合物之平衡溶解度提高超過該等調配物之目標藥物負荷之方法。
如下製備表1(調配物A1至A3)及表2(調配物A至C)中所示之DEB025調配物之儲備溶液。在50℃下在水浴中加熱固體或半固體賦形劑且在分配步驟前充分攪拌。稱重一定量之各賦形劑至玻璃瓶中，隨後添加乙醇。在室溫下攪拌賦形劑直至得到均質溶液。隨後，添加足量DEB025非晶形式至含有準備好之媒劑之玻璃瓶中且在室溫下用磁棒攪拌直至原料藥完全溶解(無可見粒子之澄清淡黃色溶液)。接著將儲備溶液等分試樣至小玻璃瓶中(2 g)，隨後添加少量DEB025乙醇溶劑合物(60 mg至120 mg)。對於不包含乙醇之調配物，添加非晶形式之DEB025至小瓶中。將小瓶置於25℃下且用磁棒攪拌直至得到鑑別為DEB025乙醇溶劑合物或DEB025非晶形式(對於不含乙醇之組合物)之過量固體藥物(至少24 h)。添加額外量之DEB025乙醇溶劑合物或DEB025非晶形式(60 mg至120 mg)至彼等小瓶中，當平衡時展現澄清溶液。使此等小瓶再平衡直至觀測到過量藥物。最終，過濾來自此等懸浮液之上清液且使用HPLC分析DEB025。
表1-DEB025基於維生素E TPGS之調配物之組合物及在室溫(21℃±2℃)下DEB025/DEB025乙醇溶劑合物之相應平衡溶解度。
表2-DEB025基於維生素E TPGS之調配物之組合物及在25℃下量測之DEB025乙醇溶劑合物之平衡溶解度
藉由添加如圖1中指定之濃度之水至2 g表2中所列出之儲備溶液之等分試樣中來評估水對DEB025乙醇溶劑合物之平衡溶解度的影響。隨後添加少量DEB025乙醇溶劑合物(約10 mg)至小瓶中，且如上所述在25℃下量測DEB025乙醇溶劑合物之平衡溶解度。
實例2
將DEB025(非晶形式)與表3中所列之組合物(調配物D1、D及E)調配，且在25℃下量測DEB025乙醇溶劑合物之平衡溶解度，作為水之函數(圖2)。如實例1中所述進行調配及溶解度量測。
表3-DEB025基於十六醇聚氧乙烯醚RH40之調配物之組合物及在25℃下量測之DEB025乙醇溶劑合物之平衡溶解度
實例3
將DEB025(非晶形式)與表4中所列之組合物(調配物F至H)調配，且在25℃下量測DEB025乙醇溶劑合物之平衡溶解度，作為水之函數(圖3)。如實例1中所述進行調配及溶解度量測。
表4-含有PEG400之DEB025調配物之組合物及在25℃下量測之DEB025乙醇溶劑合物之平衡溶解度
實例4
此實例(及實例5)說明意欲囊封於200 mg軟明膠膠囊中之DEB025之調配物。如實例1中所述製備填充溶液調配物。在表5中所列之最終濃度(重量%)之水及甘油(用於製造軟明膠膠囊之常見增塑劑)存在下在20℃下量測模擬最終膠囊的DEB025乙醇溶劑合物於填充溶液中之平衡溶解度。
表5-200 mg DEB025軟明膠調配物之組合物及在20℃下量測之DEB025乙醇溶劑合物之平衡溶解度
實例5
此實例說明意欲囊封於200 mg軟明膠膠囊中的含有PEG400之DEB025(19重量%)之高藥物負荷調配物。如實例1中所述製備填充溶液調配物。如實例4中所述在20℃下量測模擬最終膠囊的DEB025乙醇溶劑合物於填充溶液中之平衡溶解度。
表6-200 mg含有PEG400之DEB025軟明膠調配物之組合物及在20℃下量測之DEB025乙醇溶劑合物之平衡溶解度
實例6
此實例說明意欲囊封於軟明膠膠囊中或填充至瓶中的具有減少乙醇含量(5%)之DEB025之調配物(表6至8)。如實例1中所述製備填充溶液調配物。如實例1中所述在21℃±2℃下量測DEB025乙醇溶劑合物或非晶形DEB025(對於不含乙醇之調配物)在調配物中之平衡溶解度。
表8-具有減少乙醇含量(5%)之DEB025調配物之組合物及在室溫(21℃±2℃)下之飽和溶解度
實例7
此實例提供包含約20% DEB025之調配物，且其意欲作為溶液(調配物O)、作為用於囊封於軟明膠膠囊中之中間體(調配物P)、作為於軟明膠膠囊中之最終組合物(調配物Q)。
已如下進行10 g 20%調配物DEB025(調配物O)之填充之製造方法：
-　溶解2 g Debio 025於2 g乙醇中，將其置於超音波浴中直至完全溶解。
-　添加2.5 g聚乙二醇癸酸甘油辛醯基酯(Labrasol)。
-　添加0.5 g中鏈三甘油酯(Labrafac WL1349)。
-　添加1.5 g脫水山梨糖醇油酸酯(Montane 80)。
-　添加1.5 g預先加熱之α生育酚PEG丁二酸酯(TPGS)。
-　用手或用漩渦經約30秒混合其。
表9-DEB025調配物呈液體溶液、囊封之前及囊封之後之加工中間體的組合物
對於調配物O，在於200 mL水中稀釋200 mg的o之後，其液滴大小穩定持續2小時(t0 308 nm PI 0.08,t2h: 291 nm PI 0.06)。Apparatus Zetasizer 3000。
實例8
此實例說明描述為液體溶液之10%及30% DEB025之調配物(調配物R及S)。
表10-DEB025調配物呈10%及30% DEB025液體溶液形式之組合物
實例9
此實例說明在20℃下水、甘油及乙醇及其可能的相互作用對DEB025乙醇溶劑合物於調配物A1(實例1中所列之組合物)中之平衡溶解度的影響。
進行由3個變數(水、甘油及乙醇)組成之23完全因數實驗設計(DoE)，各自在2個含量(高及低)下測試，4個點用作中心點，總共12次操作。表9列出在DoE中測試的各參數之含量且圖4展示對平均溶解度之作用之相應柏拉圖圖(Pareto chart)。
表11-在DoE中測試之參數含量
圖1、2及3為說明水對根據實例之包含阿拉泊韋之各種調配物之平衡溶解度之影響的圖。
圖4展示水、乙醇及甘油及其相互作用對DEB025乙醇溶劑合物於根據實例A1之調配物之平衡溶解度的影響。
(無元件符號說明)

Claims (10)

  1. 一種用於口服之膠囊，其包含含有以下成份之醫藥組合物：(i)以該組合物之重量計15%至20%之量的阿拉泊韋(alisporivir)，(ii)以該組合物之重量計2%至15%之量的水，(iii)親脂組份，(iv)界面活性劑，及(v)包含乙醇之親水組份。
  2. 如請求項1之用於口服之膠囊，其中該醫藥組合物包含以該組合物之重量計為4%至15%之量之水。
  3. 如請求項1之用於口服之膠囊，其中該醫藥組合物包含以該組合物之重量計為3%至10%之量之水。
  4. 如請求項1至3中任一項之用於口服之膠囊，其中該醫藥組合物包含以該組合物之重量計為4%至5%之量之水。
  5. 如請求項1至3中任一項之用於口服之膠囊，其中該醫藥組合物包含以該組合物之重量計為19%至20%之量之阿拉泊韋。
  6. 如請求項2或3之用於口服之膠囊，其中該醫藥組合物包含親水組份，該親水組份進一步包含選自由以下組成之群之成份：聚乙二醇，檸檬酸三乙酯，二乙二醇單***及丙二醇。
  7. 如請求項2或3之用於口服之膠囊，其中該醫藥組合物包含親脂組份，其係選自由以下組成之群：中鏈三甘油 酯，玉米油單、二、三甘油酯，脫水山梨糖醇單油酸酯，聚乙二醇甘油亞油醯基酯及油酸。
  8. 如請求項2或3之用於口服之膠囊，其中該醫藥組合物包含界面活性劑，其係選自由以下組成之群：羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯、維生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯。
  9. 如請求項1至3中任一項之用於口服之膠囊，其中該醫藥組合物含有50mg至400mg阿拉泊韋。
  10. 如請求項1至3中任一項之用於口服之膠囊，其中該膠囊為軟明膠膠囊，硬明膠膠囊，或基於HPMC之膠囊，或植物軟膠囊(Vegicap)。
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