BRPI0618622A2 - composto, composição, e, uso de um composto - Google Patents

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Douglas S Werner
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO, E, USO DE UM COMPOSTO. Compostos representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são inibidores de mTOR e úteis no tratamento de câncer.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, Ε, USO DE UM COMPOSTO"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a compostos bicíclicos que são inibidores de mTOR (mammalian Target Of Rapamycin ) quinase (também conhecidos como FRAP, RAFT, RAPT, SEP). Em particular, a presente invenção é direcionada a compostos bicíclicos fundidos que são inibidores de mTOR úteis no tratamento de câncer.
A Publicação de Patente Internacional WO 2001 019828 descreve a preparação de aminas heteroaromáticas como inibidores da proteína quinase. A Publicação de Patente Internacional WO 2005/047289 descreve compostos de pirrolopirimidina úteis no tratamento de câncer. Bergstrom et al. J. Org. Chem., 56:5598-5602(1991) descreve a Síntese Mediada por Paládio de Tioéteres de Nucleosídeo de Pirimidina C-5 a partir de Dissulfetos e Mercurinucleosídeos.
Foi mostrado que altos níveis de atividade mTOR desregulada estão associados com vários cânceres humanos e várias síndromes de hamartoma, incluindo o complexo esclerose tuberosa, as síndromes de hamartoma relacionadas à PTEN e síndrome de Peutz-Jeghers. Embora análogos da rapamicina estejam em desenvolvimento clínico para o câncer como inibidor de mTOR quinase, o desfecho clínico com CCI-779 é apenas modesto em pacientes com câncer de mama e renal. Isto provavelmente é porque a rapamicina inibe parcialmente a função mTOR através do complexo mTOR-raptor (mTORCl). Também foi descoberto que 2/3 dos pacientes de câncer de mama e 1/2 dos pacientes de câncer renal são resistentes à terapia de rapamicina. Com a recente descoberta do complexo mTOR-rictor (mTORC2) que está envolvido na fosforilação de AKT (S473) que é importante na regulação da sobrevivência celular e modulação de PKCa, que desempenha um papel principal na regulação da organização da actina citoesquelética de um modo independente de rapamicina, e inibição dessas atividades de mTOR provavelmente é importante para uma atividade anti- tumoral mais ampla e melhor eficácia. Portanto, é desejável desenvolver novos compostos que sejam inibidores diretos de mTOR quinase, que inibiriam mTORCl e mTORC2.
A rapamicina, um antibiótico macrolídeo, se apresentou para especificamente inibir a atividade de mTOR quinase in vitro e in vivo em vários estudos. Embora o mecanismo preciso pelo qual a rapamicina inibe a função mTOR não seja bem entendido, é sabido que a rapamicina primeiramente se liga ao FKBP12 (proteína de ligação FK506) e então se liga ao domínio FRB de mTOR e, portanto, inibe a atividade de mTOR pela indução de mudanças da conformação, que inibem a ligação do substrato. A rapamicina tem sido largamente usada como um inibidor específico de mTOR em estudos pré-clínicos, para demonstrar o papel de mTOR na transdução de sinal e câncer. Mas a rapamicina não foi desenvolvida como uma terapia de câncer por causa de problemas de estabilidade e solubilidade mesmo embora fosse observada uma atividade anti-tumoral significativa no programa de triagem NCI. No entanto, a síntese de análogos da rapamicina com propriedades de solubilidade e estabilidade superiores tem levado a execução de ensaios clínicos com o CCI-779, RADOOl e AP23573. O análogo mais avançado da rapamicina, o CCI-779 tem mostrado uma atividade anti-tumoral modesta em ensaios clínicos Fase II de carcinoma da mama, renal e linfoma de células do manto.
Os genes Tor foram identificados originalmente em leveduras como os alvos da droga rapamicina. A contraparte estrutural e funcionalmente conservada de TOR de levedura, mTOR, foi descoberta mais tarde. mTOR é um membro da família quinase relacionada a fosfoinositídeos quinase (PDCK), mas em vez de fosforilar fosfoinositídeos, fosforila proteínas nos resíduos de serina ou treonina. Estudos genéticos têm mostrado que a mTOR é essencial para o crescimento e desenvolvimento celular em moscas das frutas, nematódeos e mamíferos, e a ruptura dos genes que codificam o mTOR resulta em letalidade em todas as espécies. Vários estudos têm demonstrado que mTOR tem um papel central no controle do crescimento, proliferação e metabolismo celular. O mTOR regula uma ampla série de funções celulares, incluindo a tradução, transcripção, reposição de RNAm, estabilidade de proteínas, organização da actina citoesquelética e autofagia. Existem dois complexos mTOR em células de mamíferos. O complexo mTOR I (mTORCl) é um complexo mTOR-raptor, que regula principalmente o crescimento celular de modo sensível à rapamicina enquanto que o complexo mTOR II (mTORC2) é um complexo mTOR-rictor, que regula a organização citoesquelética de modo insensível à rapamicina.
A função mais bem caracterizada do mTOR em células de mamíferos é a regulação da tradução. Quinase S6 ribossomal (S6K) e proteína de ligação 1 do fator de iniciação eucariótico 4E (4E-BP1), os substratos mais extensivamente estudados de mTOR, são os reguladores chave da tradução de proteínas. S6K é a principal proteína quinase ribossomal em células de mamíferos. A fosforilação da proteína S6 por S6K aumenta seletivamente a tradução de mRNAs contendo um trato de motif de pirimidinas; esses mRNAs geralmente codificam as proteínas ribossomais e outros reguladores da tradução. Portanto, a S6K aumenta a capacidade geral de tradução das células. A 4E-BP1, um outro alvo mTOR bem caracterizado, age como um repressor da tradução ligando-se e inibindo o fator de iniciação da tradução eucariótico 4E (eIF4E), que reconhece a capa da extremidade 5' dos mRNAs eucarióticos. A fosforilação de 4E-BP1 por mTOR resulta em uma dissociação de 4E-BP1 de eIF4E, por meio disso aliviando a inibição de 4E- BP1 sobre a iniciação da tradução dependente de eEF4E. A superexpressão de eIF4E intensifica o crescimento celular e transforma as células pelo aumento da tradução de um subconjunto de proteínas promotoras de crescimento importantes, incluindo a ciclina D1, c-Myc e VEGF. Portanto, a regulação dependente de mTOR de 4E-BP1 e S6K podem ser um mecanismo pelo qual mTOR regula positivamente o crescimento celular. mTOR integra dois dos mais importantes sinais intra e extracelulares envolvidos na regulação do crescimento celular: os fatores de crescimento e os nutrientes. O fator de crescimento, como a insulina ou IGF1, e nutrientes como aminoácidos ou glicose, intensificam a função mTOR, como é evidenciado por um aumento na fosforilação de S6K e 4E-BP1. A rapamicina ou mTOR dominante negativo inibe esses efeitos, indicando que mTOR integra a regulação de sinais dos fatores de crescimento e nutrientes.
A vias de sinalização que estão à jusante e à montante de mTOR são geralmente desreguladas em uma variedade de cânceres, incluindo o de mama, pulmões, rins, próstata, sangue, fígado, ovário, tireóide, trato gastrointestinal e linfoma. Oncógenos incluindo tirosina quinases receptoras superexpressadas e receptores mutantes constitutivamente ativados ativam as vias de sinalização mediadas por PI3K. Alterações adicionais da via PI3K- mTOR em cânceres humanos incluem a amplificação da subunidade catalítica p110 de PI3K, perda de função fosfatase PTEN, amplificação de AKT2, mutações em TSC1 ou TSC2, e superexpressão ou amplificação de eIF4E ou S6K1. Mutação ou perda de heterozigosidade em TSC1 e TSC2 na maioria das vezes origina a síndrome da Esclerose Tuberosa (TSC). A TSC é raramente associada a tumores malignos, embora pacientes com TSC estejam em risco para câncer renal maligno de histologia de células claras. Embora a inativação do TSC possa não levar a malignidade em si, a desregulação dessa via parece ser crucial para a angiogênese no desenvolvimento de malignidades. TSC2 regula a produção de VEGF de um modo dependente e independente de mTOR.
Com a descoberta recente da função independente de rapamicina de mTOR (por mTOR2) na fosforilação AKT (em S473) que é importante na regulação da sobrevivência celular e modulação de PKCα, que desempenha um papel principal na regulação da organização citoesquelética de actina, acredita-se que a inibição da função mTOR pela rapamicina é parcial. Portanto, a descoberta de um inibidor direto de mTOR quinase, que inibiria completamente a função tanto de TORCI como de TORC2, é requerida para uma atividade anti-tumoral mais ampla e melhor eficácia. Aqui nós descrevemos a descoberta dos inibidores diretos de mTOR quinase, que podem ser usados no tratamento de uma variedade de cânceres - incluindo o de mama, pulmões, rins, próstata, sangue, fígado, ovário, tireóide, trato gastrointestinal e linfoma — e outras indicações como a artrite reumatóide, síndromes de hamartoma, rejeição de transplantes, IBD, esclerose múltipla e imunosupressão.
O sucesso recente do Tacerva™, um inibidor de EGFR quinase para o tratamento de NSCLC e sucesso prévio com o Gleevec™ para o tratamento de CML indicam que é possível desenvolver inibidores seletivos de quinase para o tratamento efetivo de cânceres. Embora existam vários agentes anti-câncer incluindo inibidores de quinase, ainda há uma necessidade contínua para melhorar as drogas anti-câncer, e seria desejável desenvolver novos compostos com melhor seletividade, potência ou com toxicidade ou efeitos colaterais reduzidos.
Portanto, é desejável desenvolver compostos que exibam a inibição de mTOR para tratar pacientes com câncer. Além disso, tais compostos podem ser ativos em outras quinases, como por exemplo, PI3K, Src, KDR, para adicionar eficácia no tratamento de câncer de mama, câncer pulmonar de células não-pequenas (NSCLC), carcinoma de células renais, linfoma de células do manto, cânceres endometriais, ou outras síndromes do hamartoma.
SUMÁRIO DE INVENÇÃO
Os compostos representados pela Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, são inibidores de mTOR e úteis no tratamento de câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:
X1 e X2 são, cada um, independentes de N ou C-(E1)Xaa;
X5 is NjC-(E1)aa ou N-(E1)aa
X3, X4, X6, e X7 são, cada um, independentes de N ou C;
onde ao menos um de X3, X4, X5, X6, e X7 é independentemente N ou N-(E1)aa;
R é Co-10alquila, cicloC3-10alquila, aminometilcicloC3. 10alquila, bicicloC5.ioalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila ou heterobicicloC5_i0alquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes independentes G11;
Q1 é -A(R1)mB(W)n ou -B(G' V(Y)m; A e B são respectivamente, anéis aromáticos ou heteroaromáticos de 5 e 6 membros, unidos para formar um sistema heteroaromático de 9 membros excluindo 5-benzo[ò]furila e 3-indolila; e excluindo derivados 2-indolila, 2-benzoxazola, 2-benzotiazola, 2- benzimidazolila, 4-aminopirrolopirimidin-5-ila, 4 -aminopirrolopirimidin-6- ila, e 7-deaza-7-adenosinila quando Xi e X5 são CH, X3, X6 e X7 são C, e X2 e X4 são N;
ou Q1 é -A(R1)mA(Y)m, onde cada A é o mesmo ou diferente anel aromático ou heteroaromático de 5 membros e os dois são unidos para formar um sistema heteroaromático de 8 membros;
R1 é independentemente, hidrogênio, -N(C0-8alquila)(C0- 8alquila), hidroxila, halogênio, oxo, arila(substituída opcionalmente com 1 ou mais grupos R ), hetarila(substituída opcionalmente com 1 ou mais grupos R31), C1.6alquila, -C0-8alquilaC3.8cicloalquila, -C0-8alquila-NR311S(O)0-2R321,- C0-8alquila-NR311S(OV2NR321R331,-C0-8alquila-S(0)o-2NR311R321, -C0-8alquila- NR311COR321, -C0-8alquila-NR311CO2R321, -C0-8alquila-NR311CONR321R331, - C0-8alquila-CONR311R321, -C0-8alquila-CON(R311)S(O)0-2R321, -C0-8alquila- CO2R311, -C0-8alquila-S(0)o-2R311, -C0-8alquila-O-C1-8alquila, -C0-8alquila-O- C0-8alquilaC3.8cicloalquila, -C0-8alquila-0-C0-8alquilaheterociclila, -C0- 8alquila-0-C0-8alquilarila, -C0-salquilarila, -C0-8alquilahetarila, -C0- 8alquilaheterociclila, -C0-8alquila-0-C0-8alquilahetarila, -C0-8alquila-S-C0- 8alquila, -C0-8alquila-S-C0-8alquilaC3-8CÍcloalquila, -C0-salquila-S-C0-8alquila- heterociclila, -C0-8alquila-S-C0-8alquilarila, -C0-salquila-S-C0-salquilahetarila, - C0-8alquila-N(R31I)-C0-8alquila, -C0-8alquila-N(R311)-C0-8alquilaC3- gcicloalquila, -C0- galquila-N(R )-C 0-8alquilaheterociclila, -C0-8alquila- N(R311)-C o-8alquilarila, -C0-8alquila-N(R311)-C0-8alquilahetarila, -C0-salquila- NR311R321, -C2.8alquenila, -C2.8alkinila, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; desde que Q1 não seja N-metil-2-indolila, N-(fenilsulfonil)-2-indolila, ou N-terc- butoxicarbonila. W é independentemente, hidrogênio, -N(Co-Salquila) (C0- 8alquila), hydroxila, halogênio, oxo, arila (substituída opcionalmente com 1 ou mais grupos R ), hetarila (substituída opcionalmente com 1 ou mais grupos R ), Ci^alquila, -C0-8alquilaC3-8cicloalquila, - C0-8alquila-NRJ'"S(O)0. 2R322, -Co-8alquila-NR31,S(0)o-2NR321R331, -C0-8alquila-NR311CO2R3215 -C0- 8alquila-CON(R311)S(O)0.2R321, -C0-8alquila-S(O)0.2NR312R322, -C0-8alquila- NR312COR322, -Co-8alquila-NR312CONR322R332, -C0-8alquila-CONR312R3225 -C0- Salquila-CO2R312, -C0-8alquilaS(O)0.2R3125 -C0-8alquila-O-C1-9galquila, -C0- 8alquila-O-C0-8alquilaciclila, -C0-8alquila-O-C0-8alquilaheterocicloalquila, -C0- 8alquila-0-C0-8alquilarila, -Oarila, -C0-8alquila-0-Co-8alquilahetarila, -C0- 8alquilarila, -C0-8alquilahetarila, -C0-8alquilaheterociclila, -C0-8alquila-S-C0- 8alquila, -C0-8alquila-S-C0-8alquilaC3-8cicloalquila, -C0-8alquila-S-C0- 8alquilaheterocicloalquila., -C0-8alquila-S-C0-8alquilarila5 -C0-8alquila-S-C0- 8alquilahetarila, -C0-8alquila-N(R312)-C0-8alquila, -C0-8alquila-N(R312)-C0- 8alquilaC3_8cicloalquila, -C0.
8alquila-N(R )-C 0-8alquilaheterooycloalquila, - C0-8alquila-N(R312)-C0-8alquilarila, -Co- 8alquila-N(R312)-C o-8alquilahetarila, - C0-8alquila-NR312R322,-C2-8alquenila, -C2-8alquinila, NO2, CN5 CF3, OCF3, OCHF2; desde que Q1 não seja 4-benziloxi-2-indolila.
Y é independentemente, hidrogênio, -N(C0-8alquila)(C0- 8alquila), hidroxila, halogênio, oxo, arila (substituída opcionalmente com 1 ou mais grupos R ), hetarila (substituída opcionalmente com 1 ou mais grupos R31 ), C0-6alquila, -C0-8alquilaC3.8cicloalquila, -C0-8alquila-NR311S(O)0R3215 - C0-8alquila-NR311 S(O)0.2NR321'R331, -C0-8alquila-NR311CO2R321, -C0-8alquila- CON(R311)S(O)0.2R321, -C0-8alquila-S(O)0-2NR311R321, -C0-8alquila- NR311COR321, -C0-8alquila-NR3I1CONR321R331, -C0-8alquila-CONR311R321, -C0- 8alquila-C02R3115 -C0-8alquilaS(O)0.2R311, -C0-8alquila-O-C1-8alquila, C0- 8alquila-O-C0-8alquilaC3-8cicloalquila, -Co-8alquila-0-Co-
8alquilaheterocicloalquila, -Co-8alquila-0-C0-8alquilarila, -Co-8alquila-0-Co- 8alquilahetarila, -C0-8alquilarila, -C0_8alquilahetarila, -C0-8alquilaheterociclila, - C0-8alquila-S-C0-8alquila, -C0-8alquila-S-C0-8alquilaC3_8cicloalquila, -C0- 8alquila-S-C0-8alquilaheterocicloalquila, -C0-salquila-S-C0-salquilarila, -C0- 8alquila-S-C0-8alquilahetarila, -C0- 8alquila-N(R311)-C0-8alquila, -C0-salquila- N(R311-C0-8alquilaC0-8cicloalquila, -C0-8alquila-N(R31 ')-C0- 8alquilaheterocicloalquila, -Co- 8alquila-N(R )-C o.8alquilarila, -Co-8alquila- N(R311-C0-salquilahetarila, -C0-8alquila-NR311R321,-C2-8alquenila, - C2-Salquinila, NO2, CN5 CF3, OCF3, OCHF2; desde que Q'não seja 2-carboxi- 5-benzo[b]tiofenila.
G11 é halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR312, -NR312R322, -C(O)R312, - C(O)C3.8cicloalquila, -CO2C3-8cicloalquila, -CO2R312, -C(O)NR312R322, - NO2, -CN, -S(0)o-2R312, -SO2NR312R322, NR312(C=O)R322, NR312C(O)OR322, NR312C(O)NR322R332; NR312S(O)0.2R322, -C(=S)OR312, -C(O)SR312, - NR312C(=NR322)NR332R341, -NR3I2C(=NR322)OR332, -NR312C(^NR322)SR332, - OC(O)OR312, -OC(O)NR32R322, -OC(O)SR312, -SC(O)OR312, - SC(O)NR312R322, -P(O)OR312OR322, C0-10alquilaidene, C0.i0alquila, C2. loalquenila, C2-10alquinila,-C1-10alcoxiCi.ioalquila,-C1-10alcoxiC2-10alquenila, - C1-10alcoxiC2-10alquinila, -C1-10alquilatioC1-10alquila -C1-10alquilatioC2- 10alquenila, -Ci.ioalquilatioC2.ioalquinila, cicloC3.8alquila, cicloC3.8alquenila, - cicloC3.8alquilaC 1.10alquila, -cicloC3-8alquenilaC ι. 10alquila, -cicloC3- SalquilaC2-10alquenila, -cicloC3-8alquenilaC2-10alquenila, -cicloC3-8alquilaC2_ 10alquinila, -cicloC3.salquenilaC2.10alquinila, -heterociclil-Co-1 oalquila, heterociclil-C2-10alquenila, ou -heterociclil-C2-10alquinila, qualquer um dos quais sendo substituído opcionalmente com um ou mais halo, oxo, -CF3, - OCF3, -OR313, -NR313R323, -C(O)R313, -CO2R313, -C(O)NR313R323, -NO2, -CN, -S(0)o-2R313, -SO2NR313R323, -NR313C(O)R323, -NR313C(O)OR323, - NR313C(O)NR323R333, -NR313S(0)o.2R323, -C(=S)OR313, -C(O)SR313, - NR313C(=NR323)NR333R34\ -NR3'3C(=NR323)OR333, -NR313C(^NR323)SR333, - OC(O)OR333, -OC(O)NR313R323, -OC(O)SR313, -SC(O)OR313, - P(O)OR313OR323, ou substituintes -SC(O)NR313R323; ou G11 é arila-C0-10al·quila, arila-C2-10alquenila, arila-C2- 10alquinila, lietarila-C0- 10alquila, hetarila-C2-10alquenila, ou hetarila-C2- 10alquinila, onde o ponto de ligação é para cada um deles à esquerda ou direita como está escrito, onde qualquer um deles é substituído opcionalmente com um ou mais independentes halo, -CF3, -OCF3, -OR313, -NR313R323, -C(O)R313, -CO2R313, -C(O)NR313R323, -NO2, -CN, -S(O)0-2R313, -SO2NR33R323, - NR313C(O)R323, -NR313C(O)OR323, -NR313C(O)NR323R333, -NR313S(O)0- 2R323, -C(=S)OR313, -C(O)SR313, -NR323C(=NR313)NR333R342, NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333, -OC(O)OR313, OC(O)NR313R323, -OC(O)SR313, -SC(O)OR313, -P(O)OR313OR323 ou substituintes -SC(O)NR313R323; desde que G11 não SejaiV-CH2CO2H quando R é 4-piperidinyl;
R31, R332, R33,R311, R321, R331, R312,322 D332 R-341 D313 R,323, R333, e R342, em cada caso é independentemente C0-8alquila substituída opcionalmente com um substituinte arila, heterociclila ou hetarila substituta, ou C0-8alquila substituída opcionalmente com um halo 1-6 independente, -CON(C0-8alquila)(C0- 8alquila), -CO(Co-8alquila), -OC0-8alquila, -Oarila, -Ohetarila, -Oheterociclila, -S(O)0-2arila, -S(O)0-2hetarila, -S(O)o-2heterociclila, -S(O)0-2C0-8alquila, - N(C0-8alquila )(C0-8alquila), -N(Co-8alquila)CON(Co-8alquila)(C0-8alquila), - N(C0-8alquila )CO(C0-8alquila), -N(C0-8alquila )CO(C3-8cicloalquila), -N(C0- 8alquila)C02(C1-8alquila), -S(O)1-2N(C0-8alquila)(Co-8alquila), -NRHS(O)1-2 (C0-8alquila), -CON(C3-8cicloalquila )(C3-8cicloalquila), -CON(C0-8alquila )(C3-8cicloalquila), -N(C3-8cicloalquila )CON(C0-8alquila)(C0-8alquila), N(C3-8cicloalquila )CON(C3-8CÍcloalquila)(C0-8alquila), -N(C0-8alquila )CON(C3-8cicloalquila)(C0-8alquila), -N(C0-8alquila)CO2(C3-8cicloalquila), - N(C3-8cicloalquila)C02(C3-8cicloalquila), S(O),- 2N(C0-8alquila)(C3- 8cicloalquila), -NRs1S(O)1-2(C3-Scicloalquila), C2-8alquenila, C2-8alquinila, CN, CF3, OH, ou substituintes arila substituídos opcionalmente; desde que cada um dos grupos arila, heterociclila, hetarila, alquila ou cicloalquila acima possam ser opcionalmente substituídos independentemente com -N(C0- 8alquila)(C0-8alquila), hidroxila, halogênio, oxo, arila, hetarila, C0-6alquila, Co- 8alquilaciclila, -C0-8alquila-N(C0-8alquila)-S(O)0-2-(C0-8alquila)-C0-8alquila- S(O)0-2-N(C0-8alquila)(C0-8alquila),-C0-8alquila-N(C0-8alqmla)CO(C0-8alquila)j -C0-8alquila-N(C0-8alquila)CO-N(C0-8alquila)(C0-8alquila), -C0-8alquila-CO- N(C0-8alquila)(C0-8alquila), -C1-8alquila-CO2-(C0-8alquila), -C0-8alquilaS(O)0-2- (C0-8alquila), -C0-8alquila-O-C1-8alquila, -C0-8alquila-O-C0-8alquilaciclila, -C0- 8alquila-O-C0-8alquilaheterociclila, -C0-8alquila-O-C0-8alquilarila, -C0-8alquila- O-C0-8alquilahetarila, -C0-8alquila-S-C0-8alquila, -C0-8alquila-S-C0- 8alquilaciclila, -C0-8alquila-S-C0-8alquilaheterociclila, -Co-8alquila-S-C0- 8alquilarila, -C0-8alquila-S-C0-8alquilahetarila, -C0-8alquila-N(C0-8alquila)-C0- 8alquila, -C0-8alquila-N(C0-8alquila)-C0-8alquilaciclila, -C0-8alquila-N(Co- 8alquila)-C0-8alquilaheterociclila,-C0-8alquila-N(C0-8alquila)-C0- 8alquilahetarila5 C2-8alquenila, C2-Salquinila, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2, -C0-8alquila-C3-8Cicloalquila, -C0-8alquila-O-C0-8alquila, -C0-8alquila-N(C0-8alquila)(C0-8alquila), -C0-8alquila-S(O)0-2-C0-8alquila3, ou
heterociclila substituída opcionalmente com 1-4 independentes Co-8alquila, ciclila, ou substituintes ciclila substituídos;
E1 é em cada caso independentemente halo, -CF3, -OCF3, - OR2, -NR31R32, -C(=O)R31, -CO2R31, -CONR31R32, -NO2, -CN, -S(O)0-2R3', - S(O)0-2NR3'R32, -NR31C(O)R32, -NR3IC(=O)0R32, -NR31C(O)NR32R33, - NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(O)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, - NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR31)SR31, -OC(O)OR31, -OC(O)NR31R32, - OC(O)SR31, -SC(O)OR31, -SC(O)NR31R32, C1-10alquila, C2-10alquenila, C2- 10alquinila, -C1-10alcoxiC1-10alquila, -C1-10alcoxiC2-10alquenila, -C1-10alcoxiC2- 10alquinila, -C1-10alquilatioC1-10alquila, -C1-10alquilatioC2-10alquenila, -C1- 10alquilatioC2-ioalquinila, cicloC3_8alquila, cicloC3_8alquenila, -cicloC3. salquilaC1-10alquila, -cicloC3_8alquenilaC1-10alquila, -cicloC3_8alquilaC2- 10alquenila, — cicloC3.8alquenilaC2-ioalquenila, -cicloC3.8alquilaC2-ioalquinila, -cicloC3.8alquenilaC2-ioalquinila, — heterociclil-Co-ioalquila, -heterociclil-C2- i0alquenila, ou —heterociclil-C2-ioalquinila, qualquer um deles sendo substituído opcionalmente com um ou mais independente halo, oxo, -CF3, - OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(O)R31 ,-CO2R31, -C(O)NR31R32, -NO2, -CN, - S(=0)O.2R31, -SO2NR31, -NR31C(O)R32, -NR31C(O)OR31, NR31C(O)NR32R33, -NR31S(0)o.2R31, -C(=S)OR31, -C(O)SR31, - NR31 C(^NR32)NR33R31, -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(^NR32)SR33, - OC(O)OR31, -OC(O)NR31R32, -OC(O)SR31, -SC(O)OR31, ou - substituintes SC(O)NR31R32;
ou E1 em cada caso é independentemente arila-Co-10alquila, arila-C2-10alquenila, arila-C2-10alquinila, hetarila-Co-10alkyl, hetarila-C2. 10alquenila, ou hetarila-C2-10alquinila, onde o ponto de ligação é para cada um deles à esquerda ou direita como está escrito,onde qualquer um deles é substituído independentemente e opcionalmente com um ou mais indepéndente halo, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(O)R31, -CO2R31, - C(O)NR31R32, -NO2 , -CN, -S(O)0.2R31, -S(O)0.2NR31R32, -NR31C(O)R32, - NR31C(O)OR32, -NR31C(O)NR32R33, -NR31S(O)0R32, -C(=S)OR31, - C(O)SR31, -NR31C(^NR32)NR33R31, -NR31C(^NR32)OR33, NR31C(=NR32)SR33, -OC(O)OR31, -OC(O)NR31R32, -OC(O)SR31, - SC(O)OR31, ou substituintes -SC(O)NR31R32;
nos casos de -NR31R32, -NR311R321, -NR312R322, -NR332R341, - NR313R323, e -NR323R333, o respectivo R31 e R32, R311 e R321, R312 e R322, R331 e RJH1, Rjij e R R333 e R333 são opcionalmente mantidos juntos com o átomo nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel saturado ou insaturado de 3-10 membros; onde o anel citado em cada caso independentemente é substituído opcionalmente por um ou mais independentes -N(C0-8alquila)(C0-8alquila), hidroxila, halogênio, oxo, arila, hetarila, C0-6alquila, -C8-8alquilaC3_8CÍcloalquila,-C0-8alquila-N(C0- 8alquila)S(0)o-2Q)-8alquila, -C0-8alquila-N(C0-8alquila)S(0)0-2N(C0-8alquila) (C0-salquila), -C0-Salquila-N(C0-Salquila)C02(Co-Salquila), -C0. galquila- CON((C0-8alqmla))S(O)0-2(C0-8alquila)CO(C0-8alqmla),-C0.8alqmla-N(C0- 8alquila)CON(C0-8alquila)(C0-8alquila),-C0-8alquila-CON(C0-8alquila)(C0- 8alquila), -C0-8alquila-CO2(C0-8alquila), -C0-8alquilaS(O)0-2(C0-8alquila), -C0. 8alquila-C-C0-8alquila, -C0-8alquila-O-C0-8alquilaciclila, -C0-8alquila-0-C0- 8alquilaheterocicloalquila, -C0-salquila-O-C0-salquilarila, -Oarila, -C0-salquila- 0-C0-8alquilahetarila, -C0-salquila-S-C0-salquila, -C0-8alquila-S-C0-8alquilaC3. gcicloalquila, -C0-salquila-S-C0-salquilaheterocicloalquila, -C0-salquila-S-C0- 8alquilarila, -C0-salquila-S-C0-salquilahetarila, -C0-8alquila-N(C0-8alquila)-C0- 8alquila,-C0-8alquila-N(C0-8alquila)-C0-8allcylC3.8CÍcloalquila,-C0-8alquila- N(C0-8alquila)-C0-8alquilaheterocicloalquila, -C0-8alquila-N(C0-8alquila)-C0- 8alquilarila, -C0-8alquila-N(C0-8alqmla)-C0-8alquilahetarila, -C0-8alquila-N(C0- 8alquila)(C0-8alquila), C2-Salquenila5 C2-8alquinila, NO2, CN, CF3, OCF3, ou substituintes OCHF2; onde o anel citado em cada caso indepentemente inclui, opcionalmente, um ou mais heteroátomos exceto o nitrogênio;
M é O, 1,2 ou 3;
N é O, 1,2, 3, ou 4;
aa é O ou 1; e
desde que a Fórmula I não seja
ácido íra«s-4-[8-amino-l-(7-cloro-4-hidroxi-LP/-indol-2- il)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il]ciclo-hexanocarboxílico,
ácido cw-3-[8-amino-l-(7-cloro-Lí/-indol-2-il)imidazo[l,5- a]pirazin-3-il] ciclobutanocarboxílico,
ácido íra«5-4-{8-amino-l-[7-(3-isopropil)fenil-lH-indol-2- il]imidazo[l,5-a]pirazin-3-il}ciclo-hexanocarboxílico ou
ácido trans-4- { 8-amino-l-[7-(2,5-dicloro)fenil- lH-indol-2- il]imidazo[l,5-a]pirazin-3-il}ciclo-hexanocarboxílico.
De acordo com um aspecto da presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa, em que X1 e X2 são CH; X3 e X5 são N; e X4, X6 e X7 são C; e as outras variáveis são como descritas acima para a fórmula I.
Em uma concretização desse aspecto da invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, em que X1 e X2 são CH; X3 e X5 são N; e X4, X6 e X7 são C; Q1 é -A(R1)mB(W)n; e as outras variáveis são conforme descrito acima para a Fórmula I.
Em outra concretização desse aspecto da invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, em que X1 e X2 são CH; X3 e X5 são N; e X4, X6 e X7 são C; Q1 é -B(G11)nA(Y)m; e outras variáveis são conforme descrito acima para a Fórmula I.
Em outra concretização desse aspecto da invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, em que X1 e X2 são CH; X3 e X5 são N; e X4, X6 e X7 são C; Q1 é opcionalmente substituído por indolila; e as outras variáveis são conforme descrito acima para a Fórmula I.
Em ainda outra concretização desse aspecto da invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, em que X1 e X2 são CH; X3 e X5 são N; e X4, X6 e X7 são C; Q1 é opcionalmente substituído por benzotienila; e as outras variáveis são conforme descrito acima para a Fórmula I.
Em uma concretização desse aspecto da invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, em que X1 e X2 são CH; X3 e X5 são N; e X4, X6 e X7 são C; Q1 é opcionalmente substituído por benzimidazolila; e as outras variáveis são conforme descrito acima para a Fórmula I.
Em outra concretização desse aspecto da invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, em que Xj e X2 são CH; X3 e X5 são N; e X4j Χβ e X7 são C; Q1 é opcionalmente substituído por benzoxazolila; e as outras variáveis são conforme descrito acima para a Fórmula I.
De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, em que X] é CH; X2, X3 e X5 são N; e X4j X^ e X7 são C; e as outras variáveis são conforme descrito acima para a Fórmula I.
Em uma concretização do segundo aspecto da presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, em que Xj é CH; X2, X3 e X5 são N; e X4j X6 e X7 são C; Q1 é -A(R1)mB(W)n; e as outras variáveis são conforme descrito acima para a Fórmula I.
Em outra concretização do segundo aspecto da presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, em que Xi é CH; X2, X3 e X5 são N; e X4 Xô e X7 são C; Q1 é -B(G11)nA(Y)m; e as outras variáveis são conforme descrito acima para a Fórmula I.
Em ainda outra concretização do segundo aspecto da presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, em que X1 é CH; X2, X3 e X5 são N; e X4j X6 e X7 são C; Q1 é opcionalmente substituído por indolila; e as outras variáveis são conforme descrito acima para a Fórmula I.
Em ainda outra concretização do segundo aspecto da presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, em que Xi é CH; X2, X3 e X5 são N; e X4j X6 e X7 são C; Q1 é opcionalmente substituído por benzimidazolila; e as outras variáveis são conforme descrito acima para a Fórmula I.
Em outra concretização do segundo aspecto da presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, em que X1 é CH; X2, X3 e X5 são N; e X4, X6 e X7 são C; Q1 é opcionalmente substituído por benzoxazolila; e as outras variáveis são conforme descrito acima para a Fórmula I.
Em ainda outra concretização do segundo aspecto da presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela, em que Xi é CH; X2, X3 e X5 são N; e X4s X6 e X7 são C; Q1 é opcionalmente substituído por benzotienila; e as outras variáveis são conforme descrito acima para a Fórmula I.
Os compostos da presente invenção incluem:
<table>table see original document page 17</column></row><table> <formula>formula see original document page 18</formula> <table>table see original document page 19</column></row><table> <table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table> <formula>formula see original document page 25</formula>
A presente invenção inclui uma composição de inclui um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, e um catalisador farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção inclui uma composição de inclui um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, e um agente anti-neoplásico, antitumoral, anti-angiogênico, ou quimioterápico.
A presente invenção inclui método de tratamento de transtorno hiperproliferativo incluindo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção inclui um método de tratamento de transtorno hiperproliferativo compreendendo uma etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o transtorno hiperproliferativo é câncer de mama, câncer pulmonar, câncer pulmonar de células não-pequenas, câncer de rins, carcinoma de células renais, câncer de próstata, câncer de sangue, câncer do fígado, câncer de ovário, câncer de tireóide, câncer endometrial, câncer do trato gastrointestinal, linfoma, carcinoma de célula renal, linfoma de células do manto ou câncer endometrial.
A presente invenção inclui método de tratamento de artrite reumatóide, síndromes de hamartoma, rejeição de transplantes, IBD, esclerose múltipla e doenças de imunossupressão incluindo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
A presente invenção inclui intermediários úteis para fazer os compostos da invenção. Tais intermediários incluem compostos representados por
<table>table see original document page 26</column></row><table> <formula>formula see original document page 27</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável desses. Em todas as circunstâncias acima valências proibidas ou instáveis, as ligações N-S5 N-halogênio são excluídas.
Conforme usado aqui, a menos que seja declarado de outra forma, "alquila" bem como outros grupos tendo o prefixo "Ale" ou "Alqu" como, por exemplo, alcoxi, alcanila, alquenila, alquinila, e semelhantes, significam cadeias da carbono que podem ser lineares ou ramificadas ou combinações dessas. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila e terc-butila, pentila, hexila, heptila e assim por diante. "Alquenila", "alquinila" e outros termos semelhantes incluem cadeias de carbono que têm no mínimo uma ligação carbono-carbono insaturada.
Conforme usado aqui, "Co-4alquila", por exemplo, é usado para significar uma alquila que tem 0 a 4 carbonos - ou seja, 0, 1, 2, 3 ou 4 carbonos em uma configuração reta ou ramificada. Uma alquila que não tem carbono é hidrogênio quando a alquila é um grupo terminal. Uma alquila que não tenha carbono é uma ligação direta quando a alquila é um grupo de ligação (conector).
Os termos "cicloalquila", "anel carbocíclico", "cíclico", ou "ciclil" significa mono ou policíclicos aromáticos de 3-10 membros, carbociclos de anel aromáticos ou parcialmente aromáticos não contendo heteroátomos, e inclui carbociclos mono-, bi-, e tricíclicos saturados, bem como sistemas fundidos e conectados. Tais sistemas de anéis fundidos podem incluir um anel que é parcialmente ou completamente insaturado, como um anel benzeno, para formar sistemas de anéis fundidos, como os carbociclos benzofundidos. Cicloalquilas incluem tais sistemas de anéis fundidos como sistemas de anéis espirofundidos. Exemplos de cicloalquilas e anéis carbocíclicos incluem C3.gcicloalquila como a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e decahidronaftaleno, adamantano, indanila, 1,2,3,4- tetrahidronaftaleno e semelhantes. O termo "halogênio" inclui átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "carbamoil" a menos que seja descrito especificamente de outra forma significa -C(O)-NH- ou -NH-C(O)-.
O termo "arila" é bem conhecido dos químicos. Os grupos arila preferidos são o fenila e nafitila.
O termo "hetaril" é bem conhecido dos químicos. O termo inclui anéis heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1-4 heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre, e nitrogênio nos quais o oxigênio e o enxofre não estão próximos um do outro. Exemplos de tais anéis heteroarila são o furila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, e triazinila. O termo "hetaril" inclui anéis hetarila com sistemas de anéis carbocíclicos fundidos que são parcial ou completamente insaturados, como o anel de benzeno, para formar um hetarila benzofundido. Por exemplo, benziidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofuram, quinolina, isoquinolina, quinoxalina e semelhantes.
A menos que seja declarado de outra forma, os termos "anel heterocíclico", "heterociclo", "heterocíclico" e "heterociclil" são equivalentes, e são definidos como cíclicos, mas também contêm um ou mais átomos escolhidos independentemente de N, O, e S (e os óxidos de N e S), desde que tais derivados exibam valências apropriadas e estáveis. Os termos incluem anéis saturados de 4 a 8 membros contendo um ou dois heteroátomos escolhidos de oxigênio, súlfur e nitrogênio. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem a azetidina, oxetano, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, oxepano, oxocano, tietano, tiazolidina, oxazolidina, oxazetidina, pirazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopiran, tiepano, tiocano, azetidina, pirolidina, piperidina, azepano, azocano, [l,3]dioxano, oxazolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolia e semelhantes. Outros exemplos de anéis heterocíclicos incluem as formas oxidadas de anéis contendo sulfur. Portanto, tetrahidrotiofeno-1-óxido, tetrahidrotiofeno-1,1 -dióxido, tiomorfolina-1 -óxido, tiomorfolina-1,1 -dióxido, tetrahidrotiopiran-1 -óxido, tetrahidrotiopiran-1,1 -dióxido, tiazolidina-1 -óxido, e tiazolidina-1,1-dióxido também são considerados como anéis heterocíclicos. O termo "heterocíclico" também inclui sistemas de anéis fundidos, incluindo os sistemas het-het fundidos, e pode incluir um anel carbocíclico que é parcial ou completamente insaturado, como o anel de benzeno, para formar heterociclos benzofundidos. Por exemplo, 3,4-dihidro-l,4-benzodioxina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, isoindolina e semelhantes.
Os compostos descritos aqui podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, portanto dar origem a diastereômeros e isômeros óticos. A presente invenção inclui todos os diastereômeros possíveis bem como suas misturas racêmicas, seus enantiômeros resolvidos substancialmente puros, todos os possíveis isômeros geométricos, e sais farmaceuticamente aceitáveis desses. A Fórmula I acima é mostrada sem uma estereoquímica definitiva em certas posições. A presente invenção inclui todos os estereoisômeros da Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis desses. Ainda, misturas de estereoisômeros, bem como estereoisômeros específicos isolados também estão incluídas. Durante o curso dos procedimentos sintéticos usados para preparar tais compostos, ou no uso de procedimentos de racemização ou epimerização conhecidos por aqueles habilitados no estado da técnica, os produtos de tais procedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros.
A invenção também abrange uma composição farmacêutica que é composta de um composto de Fórmula I em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Preferivelmente, a composição é composta de um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I conforme descrito acima (ou um sal farmaceuticamente aceitável desse).
Além disso, dentro desta concretização preferida, a invenção abrange uma composição farmacêutica para o tratamento de doença por inibição de mTOR, incluindo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade não-tóxica terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I conforme descrito acima (ou um sal farmaceuticamente aceitável desse).
os termos "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais preparados a partir de ácidos e bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis. Quando o composto da presente invenção é acidífero, seu sal correspondente pode ser convenientemente preparado a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases orgânicas e inorgânicas. Os sais derivados de tais bases incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre (ico e oso), férrico, ferro, lítio, magnésio, manganês (ico ou oso), potássio, sódio, zinco e sais semelhantes. Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, bem como aminas cíclicas e aminas substituídas como as aminas que ocorrem naturalmente e as aminas substituídas sintetizadas. Outras bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis das quais os sais podem ser formados incluem resinas de troca de íons como, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, Ν',Ν'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilameína, trimetilmina, tripropilamina, trometamina e semelhantes.
Quando o composto da presente invenção for básico, seu sal correspondente pode ser convenientemente preparado a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais ácidos incluem, por exemplo, ácido acético, benzesulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etanosulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, hidrobrômico, hidroclórico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succinico, sulfurico, tartárico, p-toluenosulfônico e semelhantes. Particularmente preferidos são os ácidos cítrico, hidrobrômico, hidroclórico, maleico, fosfórico, sulfurico e tartárico.
As composições farmacêuticas da presente invenção abrangem um composto representado pela Fórmula I (ou um sal farmaceuticamente aceitável desse) como um ingrediente ativo, um catalisador farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos ou adjuvantes. As composições incluem composições adequadas para a administração oral, retal, tópica, e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), embora a via mais adequada em qualquer caso dependa do hospedeiro particular, e da natureza e severidade das condições para as quais o ingrediente ativo está sendo administrado. As composições farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas na forma de dose unitária e preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos no estado da arte farmacêutica.
Na prática, os compostos representados pela Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses, desta invenção podem ser combinados com o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas farmacêuticas convencionais. O catalisador pode ter uma variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Portanto, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas como unidades discretas adequadas para administração oral como cápsulas, cachês, ou tabletes contendo cada um uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. Além disso, as composições podem ser apresentadas com um pó, grânulos, como uma solução, suspensão em líquido aquoso, como um líquido não aquoso, como uma emulsão de óleo em água, ou como uma emulsão líquida de água em óleo. Além das formas de dosagem comuns especificadas acima, o composto representado pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, pode também ser administrado por meios de liberação controlada e/ou dispositivos de liberação. As composições podem ser preparadas por quaisquer dos métodos de farmácia. Em geral, tais métodos incluem uma etapa de associação do ingrediente ativo com o catalisador que constitui uma ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas misturando-se uniforme e intimamente o ingrediente ativo com os catalisadores líquidos ou catalisadores sólidos finamente divididos ou ambos. O produto pode então ser convenientemente moldado na apresentação desejada.
Portanto, as composições farmacêuticas desta invenção podem incluir um catalisador farmaceuticamente aceitável e um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da Fórmula I. Os compostos da Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses, podem também ser incluídos em composições farmacêuticas em combinação com um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos.
O veículo farmacêutico empregado pode ser, por exemplo, um sólido, líquido ou gasoso. Exemplos de catalisadores sólidos incluem a lactose, terra Alba, sacarose, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio, e ácido esteárico. Exemplos de veículos líquidos são o xarope de açúcar, óleo de amendoim, óleo de oliva, e água. Exemplos de veículos gasosos incluem dióxido de carbono e nitrogênio.
Na preparação de composições para a forma de dose oral, qualquer meio farmacêutico conveniente pode ser empregado. Por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, corantes e semelhantes podem ser usados para formar preparações líquidas na forma oral como suspensões, elixires, e soluções; enquanto que catalisadores como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes granuladores, lubrificantes, aglutinadores, agentes desintegradores e semelhantes podem ser usados para formar preparações orais sólidas como pós, cápsulas e tabletes. Por causa de sua fácil administração, os tabletes e cápsulas são as unidades de dose oral preferidas por meio dos quais catalisadores farmacêuticos são empregados. Opcionalmente, os tabletes podem ser cobertos por técnicas padrão aquosas e não-aquosas.
Um tablete contendo a composição desta invenção pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios ou adjuvantes. Tabletes comprimidos podem ser preparados por compressão, em máquina adequada, do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, agente ativo de superfície ou dispersante. Tabletes moldados podem ser feitos pelo molde, em máquina adequada, de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Cada tablete contém preferivelmente cerca de 0,05mg a cerca de 5g do ingrediente ativo e cada cachê ou cápsula contém preferivelmente cerca de 0,05 mg a cerca de 5g do ingrediente ativo.
Por exemplo, a formulação pretendida para a administração oral a humanos pode conter cerca de 0,05mg a cerca de 5g do ingrediente ativo, composto com uma quantidade conveniente e apropriada de material catalisador, que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total. As formas de dosagem unitária geralmente conterão entre cerca de Img a cerca de 2g do ingrediente ativo, tipicamente 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, ou 100mg.
As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração parenteral podem ser preparadas como soluções ou suspensões do ingrediente ativo em água. Um surfactante adequado pode ser incluído, como por exemplo, a hidroxipropilcelulose. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e misturas desses em óleo. Além disso, um conservante pode ser incluído para prevenir o crescimento prejudicial de microrganismos.
As composições farmacêuticas desta invenção adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis. Além disso, as composições podem estar na forma de pó estéreis para preparação extemporânea de tais soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma final injetável deve ser estéril e deve ser efetivamente fluida para fácil administração por seringas. As composições farmacêuticas devem ser estáveis sob condições de fabricação e armazenamento; portanto, preferivelmente devem ser preservadas da ação de contaminação por microrganismos como bactérias e fungos, o catalisador pode ser um meio solvente ou de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietileno glicol líquido), óleos vegetais, e misturas adequadas desses.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em uma forma adequada para uso tópico, como por exemplo, aerossol, creme, pomada, loção, talco, ou semelhantes. Além disso, as composições podem estar em uma forma adequada para uso em dispositivos transdérmicos. Essas formulações podem ser preparadas utilizando um composto representado pela Fórmula I desta invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa, através de métodos de processamento convencionais. Como um exemplo, um creme ou pomada é preparado pela mistura de material hidrofílico e água, junto com cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso do composto, para produzir um creme ou pomada que tenha a consistência desejada. As composições farmacêuticas desta invenção podem estar em uma forma adequada para administração retal na qual o catalisador é um sólido. É preferível que a mistura forme supositórios de dose unitária. Veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usados no estado da técnica. Os supositórios podem ser convenientemente formados primeiramente misturando a composição com veículo(s) amolecidos ou fundidos seguindo-se resfriamento e moldagem em moldes.
Além dos ingredientes de veículo acima mencionados, as formulações farmacêuticas descritas acima podem incluir, conforme seja apropriado, um ou mais ingredientes de veículo como diluentes, tampões, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes ativos de superfície, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes) e semelhantes. Além disso, outros adjuvantes podem ser incluídos para fornecer a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido. As composições contendo um composto descrito pela Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitável dessa, também podem ser preparados em forma concentrada, líquida ou pó.
Os compostos e as composições da presente invenção são úteis no tratamento de cânceres de mama, pulmões, rins, próstata, sangue, fígado, ovário, tireóide, trato gastrointestinal e linfoma. Os compostos e as composições são úteis contra cânceres incluindo o câncer pulmonar de células não-pequenas (NSCLC), carcinoma de células renais, linfoma de células do manto, e cânceres endometriais. Ainda, os compostos e as composições são úteis no tratamento de outras indicações como artrite reumatóide, síndromes de hamartoma, rejeição de transplantes, doença do cólon irritável (IBD), esclerose múltipla e imunossupressão.
Geralmente, os níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,01mg/kg a cerca de 150mg/kg de peso corporal por dia são úteis no tratamento dos estados indicados acima, ou de modo alternativo, cerca de 0,5mg a cerca de 7g por paciente por dia. Por exemplo, cânceres de mama, pulmões, rins, próstata, sangue, fígado, ovário, tireóide, trato gastrointestinal e linfoma podem ser efetivamente tratados pela administração de cerca de 0,0 Img a 50mg do composto por quilo de peso corporal por dia, ou de modo alternativo, cerca de 0,5mg a cerca de 3,5 mg por paciente por dia.
Os níveis de dosagem unitária da ordem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 150mg/kg de peso corporal por dia são úteis no tratamento de câncer pulmonar de células não-pequenas (NSCLC), carcinoma de células renais, linfoma de células do manto, e cânceres endometriais, ou de modo alternativo, cerca de 0,5mg a cerca de 7g por paciente por dia. Eles podem ser tratados pela administração de cerca de 0,01mg a 5Omg do composto por quilo de peso corporal por dia, ou de modo alternativo, cerca de 0,5mg a cerca de 3,5 mg por paciente por dia.
Níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 150mg/kg de peso corporal por dia são úteis no tratamento de artrite reumatóide, síndromes de hamartoma, rejeição de transplantes, doença do cólon irritável (IBD), esclerose múltipla e imunossupressão, ou de modo alternativo, cerca de 0,5mg a cerca de 7g por paciente por dia. Eles podem ser tratados pela administração de cerca de 0,0 Img a 5Omg do composto por quilo de peso corporal por dia, ou de modo alternativo, cerca de 0,5mg a cerca de 3,5 mg por paciente por dia.
Deve ser entendido, no entanto, que o nível de dosagem específico para um paciente específico dependerá de uma variedade de fatores incluindo idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de drogas e a severidade da doença particular que está experimentando a terapia.
Ensaio Bioquímico de Inibição de Atividade mTOR:
A capacidade de compostos para inibir a atividade mTOR quinase foi determinada em um ensaio de quinase de imunoprecipitação (IP) in vitro com o uso de 4E-BP1 recombinante como substrato. O ensaio determina a capacidade dos compostos inibirem a fosforilação de 4E-BP1, um substrato fisiológico bem conhecido de mTOR. O complexo de imunocaptura mTOR a partir de células HeLa é incubado em várias concentrações de compostos e His-tag 4E-BP1 em tampão de ensaio quinase antes da adição de ATP par iniciar a reação à temperatura ambiente. A reação é interrompida após 30 minutos e o Hist-tag 4E-BP1 fosforilado é capturado em uma placa de quelato de Niquel durante a noite a 4°C. O conteúdo de fosfotreonina de 4E-BP1 é então medido usando um anticorpo primário fosfo-4E-BPl (T37/46) e o correspondente anticorpo secundário anti-coelho IgG HRP conjugado. O anticorpo secundário tem uma enzima repórter (por ex., horseradish peroxidase, HRP) covalentemente anexada, de modo que a ligação do anticorpo primário ao 4E-BP1 fosforilado pode ser determinada quantitativamente, a qual é igual à quantidade do anticorpo secundário ligado a ele. A quantidade de anticorpo secundário pode ser determinada pela incubação com um substrato HRP apropriado.
Os reagentes de estoque usados são os seguintes:
Tampão de lise celular:
40 mM HEPES, pH 7,5 contendo NaCl 120mM, EDTA 1mM, pirofosfato de sódio 10mM, β-glicerofosfato 10mM, fluoreto de sódio 50mM, vanadato de sódio l,5mM e CHAPS 0,3%.
Inibidores completos mini de protease isenta de EDTA (Roche, catálogo n°ll 836 170 001)
Pellets de célula Hela (Paragon Bioservices)
Placas cobertas com proteína G para imunoprecipitação (Pierce, catálogo n°15131)]
Anticorpo N-19 mTOR (aka FRAP) (Santa Cruz Biotchnology, catálogo n°sc-1549)
Tampão de lavagem IP: HEPES 50 mM, ph 7,5 contendo NaCl 150 mM.
Tampão quinase:
HEPES 20 mM, ph 7,5 contendo MgC12 10 mM, MnC12 4mM, b-mercaptoetanol 10mM de e vanadato de sódio 200 μΜ. Fazer tampão fresco para o ensaio.
4E-BP1 Recombinante (aka PHAS I) (Calbiochem, catálogo n°516675)
Diluir estoque de 4E-BP1 (lmg/mL) 120 vezes em tampão de ensaio quinase para obter uma concentração de 0,25 μg/poço em 30 μL.
Solução de ATP
Prepare estoque de ATP 330 μΜ de em tampão quinase
Placa de quelato de Níquel (Pierce, catálogo n°15242)
Tampão de Diluição de Anticorpo:
TBST contendo 5% de leite desnatado
Anticorpo fosfo-4E-BPl (T37/46):
Diluição de 1:1000 de anticorpo fosfo-4E-BPl (T37/46) (Cell Signaling Technology, catálogo n°9459) em tampão de diluição com anticorpo.
IgG jumento anti-coelho, conjugada HRP
Diluição de 1:1000 de IgG anti-coelho conjugada HRP (GE Healthcare, Catálogo n°NA934) em tampão de diluição com anticorpo.
Substrato HRP:
Reagentes quimiluminescente (Pierce, catálogo n°37074)
Protocolo de Ensaio:
Um lisado de células HeLa foi preparado em volume por homogeneização de 25g de pellet de célula em 60mL de tampão de Iise celular e, então, centrifugado a 12.000 rpm por 30 minutos. O sobrenadante claro foi transferido para um tubo novo, aliquotado, congelado rapidamente e armazenado a -80°C até o uso. Uma placa de 96 poços coberta por proteína G é lavada uma vez com tampão de Iise e 50μΙ. de anticorpo mTOR diluído são adicionados em cada poço, e incubados a temperatura ambiente (TA) por 30-60 minutos, Então, 50μ§ de lisado de células HeLa foram adicionados a cada poço em 5OmL de tampão de Iise e incubados a 4°C em uma sala fria sobre um agitador por 2-3 horas. O lisado foi removido e a placa foi lavada 3 vezes com ΙΟΟμί de tampão de Iise completo. A placa foi lavada ainda 2 vezes com ΙΟΟμΙ. de tampão de lavagem de sal alto. O 4E-BP1 diluído (substrato) é adicionado a cada poço em 30μΙ,. Os compostos foram adicionados em várias concentrações em 5μΙ. a cada poço. As concentrações da droga variaram de 30μΜ a 0,1 μΜ. A concentração de DMSO final foi de 1%. Somente DMSO foi adicionado aos poços de controle positivo. Para os poços de controle negativo, nenhuma solução de ATP foi adicionada, em vez disso foram adicionados 15μΕ de tampão quinase, a reação foi iniciada pela adição de ATP em 15μΙ. a uma concentração final de ΙΟΟμΜ até repouso dos poços, exceto dos poços de controle negativo. A reação foi realizada por 30 minutos a temperatura ambiente. Então, 45μί da mistura de reação foram transferidos para a placa de quelato de Ni e incubados por uma noite a 4°C. A placa foi lavada uma vez com o tampão de diluição de anticorpo e 50μ1, de anticorpo fosfo-4E-BPl diluído foram adicionados em cada poço, e incubados a temperatura ambiente por 1 hora. Então, a placa foi lavada 4 vezes com TBST e 50μΙ. de anticorpo secundário anti-coelho diluído foram adicionados em cada placa, e incubados a temperatura ambiente por lh. A placa foi lavada 4 vezes com ΙΟΟμΙ. de TBST. Para cada poço, 50μΙ. de reagente quimioluminiscente Pierce Femto foi adicionado e a quimiluminescência foi medida com o uso de uma máquina victor.
A comparação dos sinais do ensaio obtidos na presença do composto com aqueles dos controles positivo e negativo, permite que o grau de inibição da fosforilação de fosfo-4E-BPl seja determinado em uma gama de concentrações do composto. Esses valores de inibição foram ajustados a uma curva de inibição dose-resposta sigmoidal para determinar os valores IC50 (i.e., a concentração do composto que inibe a fosforilação de 4E-BP1 em 50%).
Ensaio Mecanístico de mTOR Baseado em Células para Medir a Inibição de Fosforilação de 4E-BP1 (T37/46)
Células MDA-MB-231 foram cobertas em placas de 96 poços a 2x10^4 células/poço em 90μL, de meio de crescimento completo e incubadas a 37°C O/N em uma incubadora de CO2 . As células foram tratadas com vários compostos de uma maneira dose resposta por 3 horas a 37°C em uma incubadora de CO2 antes de fazer os lisados de células medirem a inibição da fosforilação de 4E-BP1 em T37/46. Os lisados de células foram transferidos para uma placa de 96 poços coberta com anticorpos 4E-BP1 para capturar fosfo-4E-BPl (T37/46) e incubados O/N a 4°C. A quantidade de fosfo-4E- BPl em cada poço é ainda medida pela incubação dos poços com anticorpos anti-coelho fosfo-4E-BPl (T37/46) e uma correspondente IgG cabra anti- coelho conjugada com HRP. A quantidade de HRP presente em cada poço é medida pelo método de quimiluminescência, que corresponde a quantidade de fosfo-4E-BPl em cada poço. Os valores IC5o foram determinados usando uma curva dose-resposta de 6 pontos.
Ensaio Bioquímico para Inibição de Atividade IGF-1R:
A inibição de IGF-IR foi mostrada em um ensaio de tirosina quinase usando proteína de fusão GST purificada contendo o domínio da quinase citoplasmática de IGF-IR humano expresso em células Sf9. Esse ensaio é realizado em um volume final de 90 μL contendo 1-1 OOnM (dependendo da atividade específica) em uma placa de 96 poços Immulon-4 (Thermo Labsystems) pré-coberta com 1μg/poço de substrato poli-glu-tir (proporção 4:1) em tampão quinase (Hepes 50 mM, pH 7,4, NaCl 125mM, MgCl2 24mM, MnCl2 1 mM, 1% de glicerol, Na3VO4 200μΜ e DTT 2mM). A reação enzimática foi iniciada pela adição de ATP em uma concentração final de 100μΜ. Após a incubação a temperatura ambiente por 30 minutos, as placas foram lavadas com salina tamponada com Imidazola 2mM com 0,02% de Tween-20. Então, a placa foi incubada com anticorpo monoclonal de camundongo anti-fosfotirosina pY-20 conjugado com peroxidase cavalo rabanete (HRP) (CAlbiochem) a 167ng/mL diluídos em salina tamponada com fosfato (PBS) contendo 3% de albumina sérica bovina (BSA), 0,5% de Tween-20 e Na3VO4 200μΜ por 2 horas a temperatura ambiente. Depois de 3 lavagens com 250μL cada, a ligação do anticorpo anti-fosfotirosina foi detectada por incubação com 100μL/poço de ABTS (Kirkegaard & Perry Labs5Inc.) por 30 minutos a temperatura ambiente. A reação foi interrompida pela adição de 100μL/poco de SDS 1%, e o sinal dependente de fosfotirosina foi medido por um leitor de placa a 405/490 nm.
Os EXEMPLOS desta invenção demonstraram no mínimo um dos seguintes resultados:
I) Fosforilação de 4E-BP1 inibida por mTOR humano imunocapturado conforme determinado no Ensaio Bioquímico para Inibição de Atividade de mTOR com valores de IC50 entre 0,001 μΜ e ΙΙ,ΟμΜ. É vantajoso que os valores de IC5o sejam menores do que 1,00μΜ e mais vantajoso que os valores de IC5o estejam abaixo de 0,1 μΜ. Ainda mais vantajoso que os valores de IC50 sejam menores do que 0,0ΙμΜ.
II) Fosforilação de 4E-BP1 (T37/46) inibida no Ensaio Mecanístico de mTOR Baseado em Células com valores de IC50 menores que 40μΜ.
III) Inibição de IGF-IR no Ensaio Bioquímico para Inibição de Atividade de IGF-IR com valores de IC50 menores que 15μΜ.
EXPERIMENTAL
Os seguintes esquemas, intermediários e exemplos servem para demonstrar como sintetizar os compostos desta invenção, mas de forma alguma limita a invenção. Adicionalmente, as seguintes abreviações são usadas: Me para metila, Et para etila, iPr ou iPr para isopropila, n-Bu para n- butila, t-Bu para terc-butila, Ac para acetila, Ph para fenila, 4C1-Ph ou (4Cl)Ph para 4-clorofenila, 4Me-Ph ou (4Me)Ph para 4-metilfenila, (p- CH30)Ph para p-metoxifenila, (p-N02)Ph para p-nitrofenila, 4Br-Ph ou (4Br)Ph para 4-bromofenila, 2-CF3-Ph ou (2CF3)Ph para 2- trifluorometilfenila, DMAP para 4-(dimetilmino)piridina, DCC para 1,3- diciclohexilcarbodiimida, EDC para cloridrato de 1-(3-dimetilminopropil)-3- etilcarbodiimida, HOBt para 1-hidroxibenzotriazola, HOAt para l-hidroxi-7- azabenzotriazola, TMP para tetrametilpiperidina, n-BuLi para n-butilítio, CDI para 1,1'-carbonildiimidazola, DEAD para dietil azodicarboxilato, PS-PPh3 para poliestireno trifenilfosfina, DIEA para diisopropiletilamina, DIAD para diisopropil azodicarboxilato, DBAD para di-terc-butil azodicarboxilato, HPFC para cromatografia flash de alta performance, ta ou TA para temperatura ambiente, min para minuto, h para hora, Bn para benzila, e LAH para hidreto lítio alumínio.
Conseqüentemente, os seguintes compostos são úteis como intermediários na formação de EXEMPLOS de inibição de mTOR.
Os compostos da fórmula I desta invenção e os intermediários usados na síntese dos compostos desta invenção foram preparados de acordo com os seguintes métodos. O método A foi usado quando da preparação de compostos da Fórmula I-AA
<formula>formula see original document page 43</formula>
I-AA
como mostrado abaixo no Esquema 1: Método A: Esquema 1
<formula>formula see original document page 44</formula>
no qual Q1 e R3 são definidos previamente para o composto de
Fórmula I.
Em uma preparação típica de compostos da Fórmula I-AA, composto de Fórmula II foi reagido com amônia em um solvente adequado. Solventes adequados para uso no processo acima incluíam, mas não estavam limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme, e semelhantes; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3). Misturas desses solventes foram usadas, no entanto, os solventes preferidos foram isopropanol e uma mistura de THF e isopropanol. O processo acima foi realizado em temperaturas entre -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 80°C e 120°C. O processo acima, para produção de compostos da invenção foi preferivelmente realizado em um recipiente vedado, como por exemplo, mas não se limitando a um recipiente de vidro de parede grossa ou uma bomba Parr de aço inoxidável. Um excesso de quantidade do reagente, a amônia, foi preferivelmente usado.
Os compostos da fórmula II do Esquema 1 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 44</formula>
no qual Q1 e R são definidos previamente para o composto de Fórmula I.
Em uma preparação típica de um composto de Fórmula II, um intermediário da Fórmula III foi tratado com POCl3 ou o isolado "Sal de Vilsmeier" [CAS n°33842-02-3] em um solvente adequado e em uma temperatura de reação adequada. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não estavam limitados a, éteres como o como o tetrahidrofuran (THF), glyme, e semelhantes; acetonitrila; e solventes clorados como cloreto de metileno (CH2CI2) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes podem ter sido usadas, ou nenhum solvente foi usado. Os solventes preferidos incluíram o cloreto de metileno e a acetonitrila. O processo acima foi realizado a temperaturas entre cerca de - 78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 20°C e 95°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidade substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se necessário.
Os compostos da Fórmula III do Esquema 2 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 3:
Esquema 3
<formula>formula see original document page 45</formula>
no qual QeR são definidos previamente para o composto de Fórmula I e A1 = OH, alcoxi, ou um grupo de partida como um halogênio ou imidazola.
Em uma preparação típica, de um composto de Fórmula III, um composto de Fórmula IV e um composto de Fórmula V foram reagidos sob condições adequadas de acoplamento de amida. Condições adequadas incluem, mas não estão limitadas aos compostos de tratamento de Fórmula IV e V (quando A1 = OH) com reagentes de acoplamento como o DCC ou EDC em conjunto com o DMAP, HOBt, HOAt e semelhantes. Solventes adequados para uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofiiran (THF), glyme, e semelhantes; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; solventes halogenados como o clorofórmio ou cloreto de metileno. Quando desejado, misturas desses solventes foram usadas, no entanto os solventes preferidos foram o cloreto de metileno e DMF. O processo acima foi realizado a temperaturas entre cerca de O°C e cerca de 80°C. Preferivelmente, a reação foi realizada aproximadamente a TA. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se necessário. De modo alternativo, os compostos de Fórmula IV e V (nos quais A1 = F, Cl, Br, I) foram reagidos com bases como a trietilamina ou etildiisopropilamina e semelhantes em conjunto com DMAP e semelhantes. Os solventes adequados para uso neste processo incluíram, mas não se limitaram a, éteres como o tetrahidrofiiran (THF), glyme, e semelhantes; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; solventes halogenados como o clorofórmio ou cloreto de metileno. Quando desejado, misturas desses solventes foram usadas, no entanto os solventes preferidos foram o cloreto de metileno. O processo acima foi realizado a temperaturas entre cerca de -20°C e cerca de 40°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre O°C e 25°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de compostos de Fórmula IV e V (nos quais A1 = F, Cl, Br, I) e base e quantidade substoquiométricas de DMAP foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se necessário. Adicionalmente, outras condições de reação adequadas para a conversão de um composto de Fórmula IV a um composto de Fórmula III podem ser encontradas em Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2aEd; Wiley and Sons: New York, 1999, pp. 1941- 1949.
Os compostos de Fórmula IV do Esquema 3 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 4:
Esquema 4
<formula>formula see original document page 47</formula>
no qual Q1 é definido previamente para o composto de Fórmula IeA= ftalimido ou N3.
Em uma preparação típica, de um composto de Fórmula IV, um composto de Fórmula VI é reagido sob condições de reação adequadas em um solvente adequado. Quando A = ftalimido, as condições adequadas incluem o tratamento do composto de Fórmula VI com hidrazina em um solvente adequado. Solventes adequados para uso no processo acima incluíram, mas não se limitaram a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme, e semelhantes; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; solventes halogenados como o clorofórmio ou cloreto de metileno; solventes alcoólicos como o metanol e etanol, Se desejado, misturas desses solventes podem ser usadas, no entanto, o solvente preferido foi o etanol. O processo acima foi realizado em temperaturas entre cerca de 0 °C e cerca de 80°C. Preferivelmente, a reação foi realizada aproximadamente a 22°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se necessário. Na transformação do composto de Fórmula VI a IV, se A2 = N3, então uma pessoa habilitada no estado da técnica reconheceria que condições típicas de redução de azida podem ser empregadas, incluindo, mas não limitadas a PPh3 e água ou hidrogenação na presença de um catalisador metálico como o paládio.
Os compostos de Fórmula VI de Esquema 4 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 5:
Esquema 5
<formula>formula see original document page 48</formula>
no qual Q1 é definido previamente para o composto de Fórmula IeA2= ftalimido ou N3.
Em uma preparação típica de um composto de Fórmula VI (quando A2 = ftalimido), um composto de Fórmula VII foi reagido com um ftalimidosob condições Mitsunobu típicas em um solvente adequado na presença de reagentes adequados. Os solventes adequados para uso no processo acima, incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme, e semelhantes; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila (CH3CN); e solventes clorados como cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o THF. Os reagentes adequados para uso no processo acima incluíram, mas não estão limitados a, trifenilfosfina e semelhantes, e um azodicarboxilato (DIAD, DEAD, DBAD). Os reagentes preferidos foram a trifenilfosfina ou trifenilfosfina ligada a resina (OS-PPh3), e DIAD. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 100°C. Preferivelmente, a reação foi realizada aproximadamente a 22°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se necessário. Geralmente, um equivalente ou um leve excesso de, 1,1 equivalentes, de trifenilfosfina, DIAD e ftalimida foi usado por equivalente do composto de Fórmula VII. Adicionalmente, o composto de Fórmula VII pode ser reagido com Ts2O, Ms2O, Tf2O, TsCl, MsTl, ou SOCl2 nos quais o grupo hidroxila é convertido para um grupo de partida como seu respectivo tosilato, mesilato, triflato, ou halogênio como o cloro e subseqüentemente reagido com um equivalente de amina como o NH(Boc)2, ftalimida, ftalimida de potássio, ou azida de sódio. A conversão dos equivalentes de amina pelos métodos conhecidos como, por exemplo, pelo tratamento sob condições acidíferas (NH(Boc)2), com hidrazina (ftalimida) conforme mostrado no Esquema 4, ou com trifenilfosfma/água (azida) fornecerá a amina desejada do Esquema 4.
Os compostos de Fórmula VII do Esquema 5 foram preparados a partir de aldeídos Q1-CHO e uma 2-cloropirazina VIII conforme mostrado abaixo no Esquema 6:
Esquema 6
<formula>formula see original document page 49</formula>
no qual Q1 é definido previamente para o composto de Fórmula I.
Em uma preparação típica, de um composto de Fórmula VII, um composto de Fórmula VIII foi reagido sob condições de reação adequadas em um solvente adequado com um composto de Fórmula Q1-CHO. Condições adequadas incluíram, mas não foram limitadas ao tratamento de compostos de Fórmula VIII com uma base como a tetrametilpiperidina de lítio (Li-TMP) seguido pelo tratamento com compostos de Fórmula Q1-CHO. A tetrametilpiperidina de lítio pode ser preparada pela reação de tetrametilpiperidina com n-butilítio a -78°C e elevando a temperatura até 0°C. Solventes adequados para uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme, e semelhantes. Solventes polares como a hexametilfosforamida (HMPA), l,3-dimetil-3,4,5,6- tetrahidro-2(lh)-pirimidinona (DMPU), e semelhantes podem ser adicionados se necessário. Se desejado, misturas desses solventes podem ser usadas, no entanto, o solvente preferido foi o THF. O processo acima foi realizado em temperaturas entre cerca de -80°C e cerca de 20°C. Preferivelmente, a reação foi realizada aproximadamente a -78°C a 0°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se necessário.
Os compostos de Fórmula I desta invenção e os intermediários usados na síntese dos compostos desta invenção também foram preparados de acordo com os seguintes métodos. O Método AA foi usado quando da preparação de compostos de Fórmula I-AA a partir do composto de Fórmula I-AAA conforme mostrado abaixo no Esquema 7:
Método AA Esquema 7
<formula>formula see original document page 51</formula>
I-AAA I-AA
no qual Q1 e R3 são definidos previamente para o composto de Fórmula I e A11 = halogênio como o Cl, Br ou I e B(OR)2= éster/ácido borônico adequado.
Em uma preparação típica de compostos da Fórmula I-AA5 o composto de Fórmula I-AAA foi reagido com um ácido/éster borônico adequado (Q1- B(OR)2) em um solvente adequado via procedimentos típicos de acoplamento Suzuki. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme, dioxano, dimetoxietano, e semelhantes; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; álcoois como o metanol, etanol, isopopanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, os solventes preferidos foi o dimetoxietano/água. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 60°C e cerca de 100°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se necessário.
Uma pessoa habilitada no estado da técnica apreciará que métodos alternativos possam ser aplicáveis para a preparação dos compostos de Fórmula I-AA a I-AAA. Por exemplo, o composto de Fórmula I-AAA poderia ser reagido com um reagente de organotina Q1- SnBu3 ou semelhantes em um solvente adequado via procedimentos típicos de acoplamento Stille.
Os compostos de Fórmula I-AAA do Esquema 7 foram preparados comforme mostrado abaixo no Esquema 8.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 52</formula>
Fórmula IeA11= halogênio como Cl, Br ou I.
no qual R3 são definido previamente para o composto de Formula I e A11 = halogenio como C1,Br ou I.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula I-AAA, o composto de Fórmula II-Z foi reagido com amônia em um solvente adequado. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2CI2) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, os solventes preferidos foram o isopropanol e uma mistura de THF e isopropanol. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 80°C e cerca de 100°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em um recipiente vedado como, mas não se limitando a, um recipiente de vidro de parede espessa ou uma bomba Parr de aço inoxidável. Um excesso de quantidade do reagente, amônia, foi preferivelmente usado.
Os compostos de Fórmula II-Z do Esquema 8 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 9. Esquema 9
<formula>formula see original document page 53</formula>
no qual R são definido previamente para o composto de Fórmula I e A11 = halogênio como Cl, Br ou I.
Em uma preparação típica de um composto de Fórmula II-Z, um intermediário III-Z foi convertido a um composto de Fórmula II-Z'. O intermediário de Fórmula III-Z foi tratado com POCI3 em um solvente adequado a uma temperatura de reação adequada. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme e semelhantes; acetonitrila; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2CI2) ou clorofórmio (CHCl3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado. Os solventes preferidos incluíram o cloreto de metileno e acetonitrila. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 20°C e cerca de 95°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se necessário. Na conversão do composto de Fórmula III-Z a II- Z', um agente de halogenação adequado foi usado, mas não foi limitado a, Br2, I2, Cl2, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, ou N- iodoosuccinimida. O agente de halogenação preferido foi o N- iodoosuccinimida. Solventes adequados para uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o cloreto de metileno. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de 0°C e cerca de 80°C. Preferivelmente, a reação foi realizada em aproximadamente 22°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se necessário. Adicionalmente, se o composto de Fórmula IV-Z era um sal ou bis-sal, uma base adequada foi requerida e incluiu, mas esteve limitada a, diisopropiletilamina ou trietilamina. De modo alternativo, os compostos de Fórmula IV-Z e V (nos quais A1 = F, Cl, Br, I) foram reagidos com bases como a trietilamina ou etildiisopropilamina e semelhantes em conjunto com o DMAP e semelhantes. Solventes adequados para o uso neste processo incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; e solventes halogenados como o cloreto de metileno ou clorofórmio. Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o cloreto de metileno. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -20°C e cerca de 40°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 0°C e 25°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de compostos da Fórmula IV-Z e V (nos quais A1 = F, Cl, Br, I) e base e quantidades sub-estequiométricas de DMAP foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Adicionalmente, outras condições de reação adequadas para a conversão de uma amina (composto de Fórmula IV-Z) a uma amida (composto de Fórmula III-Z) podem ser encontradas em Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2a Ed; Wiley and Sons: New York, 1999, pp. 1941-1949.
Os compostos de Fórmula IV-Z do Esquema 10 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 11:
Esquema 11
<formula>formula see original document page 55</formula>
no qual A é ftalimido ou N3.
Em uma preparação típica, de um composto de Fórmula IV-Z, um composto de Fórmula VI-Z é reagido sob condições de reação adequadas em um solvente adequado. Quando A = ftalimido, condições adequadas incluem o tratamento do composto de Fórmula VI-Z com hidrazina em um solvente adequado. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; solventes halogenados como o cloreto de metileno ou clorofórmio; e solventes alcoólicos como o metanol e etanol;. Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o etanol. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de 0 °C e cerca de 80°C. Preferivelmente, a reação foi realizada em aproximadamente 22°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se necessário.
Os compostos de Fórmula VI-Z do Esquema 11 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 12:
Esquema 12
<formula>formula see original document page 56</formula>
no qual A2 = ftalimido ou N3.
Em uma preparação típica, de um composto de Fórmula VI-Z (quando A2 = ftalimido), um composto de Fórmula VII-Z é reagido com uma ftalimida sob condições Mitsunobu típicas em um solvente adequado na presença de reagentes adequados. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila (CH3CN); solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o THF. Os reagentes adequados para uso no processo acima incluíram, mas não se limitaram a, trifenilfosfina e semelhantes, e um azodicarboxilato (DLAD, DEAD, DBAD). Os reagentes preferidos foram trifenilfosfina ou trifenilfosfina ligada a resina (PS-PPh3) e DIAD. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 1OO°C. Preferivelmente, a reação foi realizada em aproximadamente 22°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Geralmente, 1,0 ou 1,1 equivalentes de trifenilfosfina, DIAD e ftalimida forami usados por equivalente do composto de Fórmula VII-Z. Adicionalmente, o composto de Fórmula VII-Z pode ser reagido com Ts2O, Ms2O5 Tf2O, TsCl, MsCl, ou SOCl2 em que o grupo hidroxi é convertido em um grupo de partida como seu respectivo tosilato, mesilato, triflato, ou halogênio como o cloro e subseqüentemente reagido com um equivalente de amina como NH(Boc)2, ftalimida, ftalimida de potássio ou azida de sódio. A conversão dos equivalentes de amina pelos métodos conhecidos como o tratamento sob condições acidíferas (NH(Boc)2), com hidrazina (ftalimida) conforme mostrado no Esquema 4, ou com trifenilfosfina/água (azida) fornecerão a amina desejada conforme mostrado no Esquema 4.
Os compostos de Fórmula VII-Z do Esquema 12 foram preparados a partir de 2-cloropirazina VIII conforme mostrado abaixo no Esquema 13:
Esquema 13
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em uma preparação típica, de um composto de Fórmula VII-Z, um composto de Fórmula VIII foi reagido sob condições de reação adequadas em um solvente adequado. As condições de reação adequadas incluíram, mas não se limitaram a, tratamento dos compostos de Fórmula VIII com uma base como a tetrametilpiperidina de lítio (Li-TMP) seguido pelo tratamento com uma reagente contendo um equivalente carbonila seguido pelo tratamento com um agente redutor adequado. A tetrametilpiperidina de lítio pode ser preparada pela reação de o tetrametilpiperidina com n-butilítio a -78°C e elevando-se a temperatura até 0°C. Os solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não se limitaram a, éteres como tetrahidrofuran (THF), glyme e semelhantes. Solventes polares como a hexametilfosforamida (HMPA), l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(lH)- pirímidinona (DMPU)5 e semelhantes podem ser adicionados, se necessário. Se desejado, misturas desses solventes foram usadas, no entanto, o solvente preferido foi o THF. Reagentes de equivalente carbonila adequados incluem, mas não se limitam a, formamidas como o DMF ou cloroformatos adequados como o metil ou etil cloroformato. Após a adição de um reagente de equivalente carbonila adequado, a reação é carregada com um solvente prótico polar como, mas não se limitando a, metanol ou etanol seguido de tratamento com um agente redutor adequado tal como o borohidreto de sódio. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -80°C e cerca de 20°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre -78°C e cerca de 0°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se necessário.
Os compostos de Fórmula X-Z (Q1-CHO) do Esquema 6 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 14:
Esquema 14
<formula>formula see original document page 58</formula>
no qual Q^1 é conforme definido previamente para o composto de Fórmula 1.
Em uma preparação típica, um composto de Fórmula IX-Z (Q^1-CH3), um composto de Fórmula IX-Z (Q^1-CH3) foi reagido com um agente oxidante adequado sob condições de reação adequadas. Agentes oxidantes adequados incluíram, mas não se limitaram a, dióxido de selênio. álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2CI2) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o DMF. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 40°C e cerca de 75°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se necessário.
Os compostos de Fórmula III-Z do Esquema 9 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 10:
Esquema 10
<formula>formula see original document page 59</formula>
no qual R são definido previamente para o composto de
Fórmula I e A1 = OH, alcoxi, ou um grupo de partido como cloro ou imidazol.
Em uma preparação típica, de um composto de Fórmula III-Z, um composto de Fórmula IV-Z e um composto de Fórmula V foram reagidos sob condições de acoplamento de amida adequadas. As condições adequadas incluem, mas não são limitadas a, tratamento dos compostos da Fórmula IV-Z e V (quando A1 = OH) com reagentes de acoplamento tais como o DCC e EDC em conjunto com DMAP, HOBt, HOAt e semelhantes. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; e solventes halogenados como o Condições de reação adequadas para uso no processo acima incluíram, mas não se limitaram a, aquecimento de uma mistura de dióxido de selênio e compostos da Fórmula IX-Z (Q1-CH3) não diluída ou em um solvente adequado como, mas não se limitando a, clorobenzeno ou sulfolano. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de 120°C e cerca de 180°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 150°C e cerca de 165°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Preferivelmente, 1-1,5 eq. de dióxido de selênio foram usados embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. De modo alternativo, um composto de Fórmula IX-Z (Q1-CH3) foi reagido primeiro com um agente de halogenação e um iniciador de radical sob condições de reação adequadas em um solvente adequado para dar um composto de Fórmula Q1-CH2-Hal (onde Hal = Cl ou Br) que foi então reagido adicionalmente com DMSO e uma base sob condições de reação adequadas para dar um composto de Fórmula X-Z (Q1-CHO). Os agentes de halogenação adequados incluíram, mas não se limitaram a, bromo, N- bromosuccnimida, e cloro. Preferivelmente, o N-bromosuccnimida foi usado. Iniciadores de radical adequados incluíram, mas não se limitaram a, 2,2'- azobisisobutironitrila (AIBN) e luz UV. Preferivelmente, o AIBN foi usado. Preferivelmente, o tetracloro de carbono foi usado como solvente para a etapa de halogenação, embora outros solventes halogenados possam ser adicionados. A halogenação pode ser realizada em temperaturas entre 60°C e cerca de 100°C. Preferivelmente, a reação foi realizada em cerca do 80°C. Bases adequadas incluem, mas não foram limitadas a, hidrogêniocarbonato de sódio, hidrogêniofosfato de sódio, hidrogêniofosfato de disódio, e colidina. Preferivelmente, o hidrogêniocarbonato de sódio foi usado. O DMSO foi preferivelmente usado como solvente embora outros solventes possam ser adicionados. A segunda etapa pode ser realizada em temperaturas entre cerca de 40°C e cerca de 140°C. Preferivelmente, a reação foi realizada em cerca do 90°C. Adicionalmente, outras condições adequadas para a conversão de Q1- CH3 em Q1-CHO podem ser encontradas em Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2a Ed; Wiley and Sons: New York, 1999, pp.1205- 1207 e 1222-1224.
Os compostos de Fórmula XIV-Z (Q1-B(OR)2 do Esquema 7 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 15:
Esquema 15
<formula>formula see original document page 61</formula>
no qual Q1 é definido previamente para o composto de Fórmula I, A111 = OTf ou halogênio como Cl, Br ou I e B(OR)2 - éster/ácido borônico adequado.
Em uma preparação típica, de um composto de Fórmula XIV- Z (Q1 - B(OR)2), um composto de Fórmula XIII-Z (Q1-A111) foi reagido com um catalisador metálico e um agente boronante adequado sob condições de reação adequadas. O catalisador metálico adequado incluiu, mas não se limitou a, Pd(OAc)2 na presença de cloreto de l,3-bis(2,6- diisopropilfenil)imidazólio. Agentes boronantes adequados incluíram, mas não se limitou a, bis(pinacolato)diboro. As condições de reação adequadas para uso no processo acima incluíram, mas não se limitaram a, aquecimento de uma mistura de Pd(OAc)2, cloreto de l,3-bis(2,6- diisopropilfenil)imidazólio, KOAc, e bis(pinacol)borano em um solvente adequado como por exemplo, mas não se limitando a, THF. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de 20°C e cerca de 100°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 60°C a 80°C. 0 processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Preferivelmente, 2-3eq. de KOAc, l-l,5eq. De bis(pinacol)borano, 0,03-leq. de Pd(OAc)2, e 0,09-3 eq. de cloreto de l,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazólio foram usados embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Adicionalmente, outras condições de reação adequadas para a conversão de Q1-A111 a Q1 - B(OR)2 podem ser encontradas na literatura que envolve uma variedade de Q1 - A111 ou arila/heteroarilalidas e uma variedade de condições (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 12(22), 4001; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13(18), 3059; Chemical Communications (Cambridge, UK), 2003, 23, 2924; Synthesis, 2002,17,2503; AngewandteChemie, International Ed., 2002, 41(16), 3056; Journal of the American Chemical Society, 2003, 124(3), 390; Organic Letters, 2002, 4(4), 541; Tetrahedron, 2001, 57(49), 9813; Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(1),164; Journal of Organic Chemistry, 1997,62(19), 6458; Journal of Organometallic Chemistry, 1983,259(3), 269). Em alguns casos, compostos de Fórmula XIII-Z (Q1 - A111) e XIV-Z (Q1 - B(OR)2) são comercialmente disponíveis ou sintetizados de acordo com procedimentos da literatura. Nos casos em que eles não estão disponíveis, os compostos das Fórmulas XIII-Z (Q1 - A111) e XIV-Z (Q1 - B(OR)2) foram sintetizados através dos procedimentos descritos aqui, na seção experimental.
Tanto R3 como Q1 nos compostos descritos aqui em alguns casos contêm grupos funcionais que podem ser manipulados. Seria apreciado por aqueles habilitados no estado da técnica que tal manipulação de grupos funcionais pode ser realizada em intermediários-chave ou com compostos de último estágio. Tais transformações de grupo funcional são exemplificadas nos seguintes Esquemas 16-26 bem como na seção experimental mas não pretendem de modo algum limitar o escopo de tais transformações. Adicionalmente, a química mostrada nos Esquemas 16-26 também pode ser aplicada aos compostos de I-AAA, II-Z, E II-Z'. Os compostos de Fórmula I-A (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z-CONR312 R322 ) foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 17:
Esquema 16
<formula>formula see original document page 63</formula>
no qual Q1, R312 e R322 são definidos previamente para o composto de Fórmula I e A3 = hidrogênio ou alquila como metila ou etila.
Em uma preparação típica de composto de Fórmula I-A, em que A = alquila e R312 e R322 eram ambos iguais a H, a reação do composto de Fórmula II-A (compostos de Fórmula II em que R = Z-CO2A ) com amônia em um solvente adequado, rendeu o composto de Fórmula I-A. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, os solventes preferidos foram o isopropanol e uma mistura de THF e isopropanol. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C.
Preferivelmente, a reação foi realizada entre 80°C e cerca de 120°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Adicionalmente, um uma preparação típica do composto de Fórmula I-A, o composto de Fórmula II-A (quando A3= H) foi reagido com HNR312R322 seguido por amônia em um solvente adequado. Quando A=3H, procedimentos de acoplamento típicos conforme descrito no Esquema 3 (conversão de CO2H a COCl via tratamento com SO2Cl ou cloreto oxálico seguido pela reação com HR R ou tratamento de CO2H e HR312R322 com EDC ou DCC em conjunto com DMAP, HOBT, HOAt e semelhantes) foram empregados para produzir a transformação de um ácido carboxílico em uma amida. Quando A = alquila como metila ou etila, o tratamento do éster com A1(NR312R322) produziu a conversão de CO2A a CO(NR312R322). O tratamento subseqüente com amônia rendeu os compostos de Fórmula I-A.
Os compostos de Fórmula I-A' (compostos de Fórmula I-AA em que R3 = Z-CO2 A3) e I-A'' (compostos de Fórmula I-AA em que R3 = Z- CO2H) foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 17:
Esquema 17
<formula>formula see original document page 64</formula>
no qual Q1 E definido previamente para os compostos de Fórmula I e A3= alquila tal como metila ou etila.
Em uma preparação típica de composto de Fórmula I-A', o composto de Fórmula II-A foi reagido com amônia em um solvente adequado. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o isopropanol. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre IOO0C a 120°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Em muitos casos, as reações foram realizadas em um tubo vedado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Tipicamente, um excesso de amônia foi usado e a reação foi monitorada para assegurar que a adição de amônia ao anel de éster não ocoresse em uma extensão apreciável. Adicionalmente, um uma preparação típica do composto de Fórmula I-A", o composto de Fórmula I-A' foi reagido sob condições de saponificação típicas tal como o NaOH em THF/H20/Me0H. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi uma mistura de THFZH2OZMeOH. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre TA e cerca de 60°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Os compostos da Fórmula II-B (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z-CH2OH) e I-B (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z- CH2OH) foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 18:
Esquema 18
<formula>formula see original document page 66</formula>
no qual Q1 é definido previamente para o composto de Fórmula I e A3= hidrogênio ou alquila como metila ou etila.
Em uma preparação típica de composto de Fórmula I-B, o composto de Fórmula I-A é tratado com um agente redutor adequado como o hidreto de alumínio lítio em um solvente adequado, como o THF para produzir o composto de Fórmula II-B. Solventes adequados para uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3). Se desejado, misturas desses solventes foram usadas. O solvente preferido foi THF. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre a 0°C e cerca de 50°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. O tratamento subseqüente do composto de Fórmula II-B sob condições de amoniólise previamente descritas (amônia em isopropanol em um tubo lacrado a 120°C) produziu um composto de Fórmula I-B.
Os compostos de Fórmula II-C (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z-CH2A4), II-D (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z- CH2A5(R313)(R323)aa), I-B (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z- CH2OH) e I-C (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z- CH2A5(R313)(R323)aa) foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 19:
Esquema 19
<formula>formula see original document page 67</formula>
no qual no qual Q1, R313 e R323 são definidos previamente para o composto de Fórmula I; A4 = grupo de partida adequado como OTs, OMs, OTf, ou halo como cloro, bromo, ou iodo; d = O ou 1; e A5 = Ν, O ou S.
Em uma preparação típica do composto da Fórmula I-C, o grupo hidroxi do composto de Fórmula II-B foi convertido em um grupo de partida adequado, A4, como o Cl ou OTs, OMs, ou OTf, pela reação com SOCl2 ou Ts2O, Ms2O, ou Tf2O para produzir um composto de Fórmula II-C. A reação do composto de Fórmula II-C com HA5(R313)(R323)aa produziu o composto de Fórmula II-D. A reação subseqüente do composto de Fórmula II- D sob as condições de amoniólise previamente descritas produziu o composto de Fórmula I-C. Adicionalmente, o composto de Fórmula II-B foi convertido em um composto de Fórmula I-B conforme descrito previamente no Esquema 18. A conversão posterior do composto de Fórmula I-B a Fórmula I-C foi realizado pelas condições descritas previamente para a conversão do composto de Fórmula II-C ao composto de Fórmula II-D (na conversão líquida de OH a HA5(R313)(R323)aa). Além disso, o composto de Fórmula II-B pode ser diretamente convertido a um composto de Fórmula II-D através do tratamento do composto de Fórmula II-B com vários agentes alquilantes ou com fenóis via reação Mitsunobu para produzir os compostos de Fórmula II- D (compostos de Fórmula II nos quais R = CH2 -Z-A (R )(R no qual A5 = 0, aa = 0, e R313= alquila ou arila).
Os compostos de Fórmula I-C' (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z- CH2-A2), I-C" (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z- CH2-NH2), e I-C'" (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z-CH2- N(R313)(R323)) foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 20:
Esquema 20
<formula>formula see original document page 68</formula>
no qual no qual Q1, R313 e R323 são definidos previamente para o composto de Fórmula I; A4 = ftalimido ou N3.
Em uma preparação dos compostos de Fórmula I-C', I-C", I- C"', o grupo hidroxi do composto de Fórmula I-B foi convertido em A2, seguindo procedimentos descritos no Esquema 5 para a conversão de composto de Fórmula VII ao composto de Fórmula VI. A reação do composto de Fórmula I-C' sob condições descritas no Esquema 4 produziu um composto de Fórmula I-C". A reação do composto de Fórmula I-C" com, mas não limitada a vários agentes alquilantes, vários aldeídos/cetonas sob condições de aminação redutora, vários agentes acilantes como o anidrido acético, cloreto de benzoíla, ou com ácidos carboxílicos na presença de EDC ou DCC com HOBT ou HOAT, ou com agentes sulfonilntes como o Ts2O ou MeSO2Cl produziu compostos de Fórmula I-C'". Por exemplo, em uma preparação típica de compostos de Fórmula I-C'", um composto de Fórmula I-C' é tratado com um agente acilante adequado na presença de uma base adequada em um solvente adequado. Solventes adequados para uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCI3). Se desejado, misturas desses solventes foram usadas, no entanto, o solvente preferido foi o clorofórmio. Bases adequadas para uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, trialquilaminas como o diisopropiletilamina, trietilamina, ou trialquilaminas ligadas por resina como o PS-DIEA. A base preferida foi PS-DIEA. No caso em que o agente acilante foi anidrido acético, a conversão do composto de Fórmula I-C" ao composto de Fórmula I-C'" no qual R313 = He R323 = COCH3 foi realizada. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre a O0C e cerca de 20°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Os compostos de Fórmula I-D (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = (CH2)n-Z2 -H e Z2 é um anel heterociclíco contendo uma átomo de nitrogênio conectado a H) e I-E (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = (CH2)n - Z2-R31 e Z2 é um anel heterociclíco contendo um átomo de nitrogênio conectado a R31 ) foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 21: Esquema 21
<formula>formula see original document page 70</formula>
no qual no qual Q1 e R31 são definidos previamente para o composto de Fórmula I, G99a é C(=O)A6 ou CO2 A6 , η = 0-5, e A6 = alquila, arila, ou aralquila.
Em uma preparação típica do composto de Fórmula I-E, o composto de Fórmula II-E é tratado com agentes adequados capazes de converter N- G99a a N-H e, portanto produzir um composto de Fórmula I-D. Por exemplo, o tratamento do composto de Fórmula II-E (quando G99a é igual a CO2Bn) sob condições de amoniólise previamente descritas seguido de tratamento com HCl concentrado e reações adicionais (workup) básicas adequadas, produz o composto de Fórmula I-D. O composto de Fórmula I-D pode ser submetido a várias condições que incluem, mas não se limitam a, aminações, alquilações e ar(heter)ilações, e acilações para produzir amidas, uréias, guanidinas, carbamatos, tiocarbamatos, sufonamidas e adutos de nitrogênio variadamente substituídos para produzir a conversão líquida de NH a NR2.
Os compostos de Fórmula II-G (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z3-OH), II-H (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z- A5(R313)(R323)aa), I-F (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z-OH), G (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z- A5(R313)(R323)aa) foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 22: Esquema 22
<formula>formula see original document page 71</formula>
no qual no qual Q1, R313 e R323 são definidos previamente para o composto de Fórmula I; aa = 0 ou 1; e A5 = Ν, O ou S.
Em uma preparação típica do composto de Fórmula I-F e I-G, as seguintes transformações ocorreram: o composto de Fórmula II-F foi reduzido com um agente redutor adequado em um solvente adequado, como o borohidreto de sódio em metanol para produzir o composto de Fórmula II-G. O composto de Fórmula II-G esteve sujeito a condições de amoniólise previamente descritas para produzir o composto de Fórmula I-F. Adicionalmente, compostos de Fórmula II-F podem ser reagidos com várias aminas sob condições de aminação redutora (NaBH3CN ou NaBH(OAc)3 com HA5(R313)(R323)aa em que d = 0, A5 = N, e R313 e R323 são previamente descritos para o composto de Fórmula I) para produzir compostos de Fórmula II-H nos quais d = 0, A =N, e R eR são previamente descritos para o composto de Fórmula. A reação subseqüente de compostos de Fórmula II-H (compostos de Fórmula II nos quais R = Z-A (R )(R nos quais d = 0, A5=N, e R313 e R323 são previamente descritos para o composto de Fórmula I) em condições de amoniólise previamente descritas produziu compostos de Fórmula I-G. Além disso, os compostos de Fórmula II-H a partir de II-G e I-G a partir de I-F podem ser sintetizados de acordo com as condições descritas no Esquema 19 para as transformações de II-B em II-D e I-B em I-C, respectivamente.
Os compostos de Fórmula I-C''' (compostos de Fórmula I-AA nos quais R = Z-CH2- N(R^313)(R^323)) foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 23:
Esquema 23
<formula>formula see original document page 72</formula>
no qual Q^1, R^313 e R^323 são definidos previamente para o composto de Fórmula IeA4 = grupo de partida adequado como o Cl, OTs, OMs ou OTf.
Em uma preparação típica do composto de Fórmula I-C"' (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z-CH2- N(R313)(R32s)), as seguintes transformações ocorreram: Compostos de Fórmula II-J (compostos de Fórmula II nos quais R = Z-CH2) foram reagidos com um agente hidroboronante adequado como um diborano, 9-borabiciclo[3,3,1 Jnonano (9- BBN), catecolborano e semelhantes, em um solvente adequado como o THF seguido de tratamento com um agente oxidante adequado tal como o peróxido de hidrogênio em solução aquosa básica ou NaB03.H20 para produzir os compostos de Fórmula II-B. A reação adicional dos compostos de Fórmula II- B em condições amoniólise previamente descritas produziu os compostos de Fórmula I-B. O grupo hidroxi de os compostos de Fórmula I-B foi então convertido em um grupo de partida adequado, A4, como OTs, OMs, ou OTf, através de reação com Ts2O5 Ms2O, ou Tf2O5 respectivamente, para produzir compostos de Fórmula I-H. A reação posterior de compostos de Fórmula I-H com HN(R )(R ) nos quais R313 e R323 são conforme é previamente descrito para os compostos de Fórmula I produziu o composto de Fórmula Ι- C'''(compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z-CH2- N(R313)(R32s)).
Os compostos de Fórmula I-J (compostos de Fórmula I-AA nos quais R = Z-OH(CH2OH)), I-K (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z-O), e I-L (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z-N R313R323) foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 24:
Esquema 24
<formula>formula see original document page 73</formula>
no qual Q1, R313 e R323 são definidos previamente para o composto de Fórmula I.
Em uma preparação típica do composto de Fórmula I-AA no qual R3 = Z-OH(CH2 OH)), I-K (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z=O), e I-L (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z-NR312R322), o composto de Fórmula II-J foi tratado sob (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z=CH2) foi reagido com um agente dihidroxilantes adequado como o tetraóxido de ósmio na presença de NMO em um solvente adequado como o THF para produzir o composto de Fórmula II-K (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z-OH(CH2OH)) como uma mistura de isômeros eis e trans. Os compostos de Fórmula II-K (compostos de Fórmula II nos quais Rj = Z- OH(CH2OH)) foram tratados com um agente oxidante adequado, tal como, mas não se limitando a, NaI04, convertendo o diol em um anel de cetona, produzindo o composto de Fórmula II-L (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z=O). O composto de Fórmula II-L (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z=O) foi então tratado sob condições de aminação redutora típica, envolvendo uma amina adequada, HNR R e um agente redutor adequado, tal como, mas não se limitando a, NaBH(OAc)3 ou NaBH(CN)3, produzindo o composto de Fórmula II-M (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z- NR312 R322 ). O composto de Fórmula II-M (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z-NR312 R 322) foi tratado sob condições de amoniólise, amônia em isopropanol em uma bomba de aço inoxidável a IlO0C, para produzir o composto de Fórmula I-L (compostos de Fórmula I-AA nos quais R=Z- NR312 R322)- Além disso, o composto de Fórmula II-K (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z-OH(CH2OH)) foi tratado sob condições de amoniólise descritas acima para produzir o composto de Fórmula I-J (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z-OH(CH2OH)) foi tratado com um agente oxidante adequado, tal como, mas não se limitando a, Na104, convertendo o diol em um anel de cetona, produzindo o composto de Fórmula I-K (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z=O),o qual foi tratado sob condições aminação redutora típica descritas acima para produzir o compostos de Fórmula I-L (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z- NR312 R322).
Os compostos de Fórmula I-N (compostos de Fórmula I-AA nos quais R = Z-OH(CH2NR R )) foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 25: Esquema 25
<formula>formula see original document page 75</formula>
no qual Q1, R313 e R323 são definidos previamente para o composto de Fórmula I; A4 = grupo de partida adequado como o OTs, OMs ou OTf.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula I-N (compostos de Fórmula I-AA nos quais R = Z-OH(CH2NR313R323 )), o grupo hidroxila primário do composto de Fórmula I-J (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z-OH(CH2OH) foi convertido em um grupo de partida adequado, A4, como o OTs, OMs ou OTf, por reação com Ts2O, Ms2O, ou Tf2O) na presença de uma base adequada tal como a diisopropilamina ou piridina e um solvente como o THF ou cloreto de metileno para produzir o composto de Fórmula I-M (compostos de Fórmula I-AA nos quais R=Z- OH(CH2A4)). A reação do composto de Fórmula I-M (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z-OH(CH2A4)) com HN Z-N(R313)(R323) em um solvente adequado como o THF ou cloreto de metileno produziu o composto de Fórmula I-N (compostos de Fórmula I nos quais R3 = Z-OH(CH2NR3,3R323)).
Os compostos de Fórmula I-O (compostos de Fórmula I nos quais R=Z -OH(G )) foram preparados conforme mostrado abaixo no
Esquema 26: Esquema 26
<formula>formula see original document page 76</formula>
nos quais Q1 e G11 são conforme definido previamente para o composto de Fórmula I.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula I-O (compostos de Fórmula I nos quais R3=Z3-OH(G11)), o anel de cetona do composto de Fórmula II-L (compostos de Fórmula I nos quais R3 = Z=O) foi reagido com um reagente nucleofílico adequado como o MeMgBr ou MeLi em um solvente adequado como o THF para produzir o composto de Fórmula II-N (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z-OH(G11)). O composto de Fórmula II-N (compostos de Fórmula II nos quais R3 = Z-OH(G11)) foi reagido sob condições de amoniólise, amônia em isopropanol em uma bomba de aço inoxidável a 110°C, para produzir o composto de Fórmula I-O (compostos de Fórmula I nos quais R3 = Z-OH(G11)). Adicionalmente, o composto de Fórmula I-O (compostos de Fórmula I nos quais R3 = Z- OH(G11)) foi preparado pela reação do composto de Fórmula I-K (compostos de Fórmula I-AA nos quais R3 = Z=O) com um reagente nucleofílico adequado tal como o MeMgBr ou MeLi em um solvente adequado como o THF.
A conversão de compostos de fórmula I-PP' e I-P' a compostos de Fórmula I-RR e I-R, respectivamente, pode ser realizada pela reação com um éster de ácido borônico usando a tão chamada condição "Liebeskind-Srogl" como aquelas descritas em Organic Letters, (2002, 2(6), 979 ou Synlett, (2002), (3), 447.
Um composto de Fórmula I-AB é igual ao composto de Fórmula I no qual X1 = CH, X2, X4 e X5 = N e X3, X6 e X7 = C; Q1 é conforme definido para um composto de Fórmula I; R3 é C0-10alquila, cicloC3- alquila, aminometilcicloC3-10alquila, bicicloC5-10alquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila ou heterobicicloC5-10alquila, espiroalquila, ou heteroespiroalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes independentes de G11; e G11 é definido por um composto de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 77</formula>
O Método AB foi usado na preparação de compostos de Fórmula I-AB conforme mostrado abaixo no Esquema 28:
Método AB:
Esquema 28
<formula>formula see original document page 77</formula>
no qual Q1 e R3 são definidos previamente para o composto de Fórmula I-AB, A11 = halogênio como Cl, Br, ou I e Q1-B(OR)2= éster/ácido borônico adequado.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula I-AB, o composto de Fórmula I-ABA foi reagido com um ácido/éster borônico adequado de Fórmula XIV-Z(Q1-B(OR)2) em um solvente adequado via procedimentos de acoplamento Suzuki típicos. Os solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, os sistemas de solventes preferidos foram o THF/água e DMF/água. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de 20°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 80°C e cerca de 100°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Uma pessoa habilitada no estado da técnica apreciará que métodos alternativos possam ser aplicáveis à preparação de compostos de fórmula I-AB a partir de I-ABA. Por exemplo, o composto de fórmula I-ABA pode ser reagido com um reagente de organotina adequado Q1-SnBu3 ou semelhantes em um solvente adequado via procedimentos de acoplamento Stille.
Os compostos de Fórmula I-ABA nos quais R é C0-10alquila, cicloC3-10alquila, bicicloC5-10alquila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila, heterobicicloC5-10alquila, espiroalquila, ou heteroespiroalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes independentes de G11, do Esquema 28 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 29:
Esquema 29
<formula>formula see original document page 78</formula>
no qual R é C0-10alquila, cicloC3-10alquila, bicicloC5-10alquila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila, heterobicicloC5-10alquila, espiroalquila, ou heteroespiroalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes independentes de G11; e G11 é definido por um composto de Fórmula I, e A11 = halogênio como o Cl, Br, ou I.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula I-ABA, o composto de Fórmula I-ABB foi reagido com um álcool R3-OH sob condições Mitsunobu típicas em um solvente adequado na presença de reagentes adequados. Os solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila (CH3CN); solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foram o THF. Os reagentes adequados para uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, trifenilfosfina e semelhantes, a uma azodicarboxilato (DIAD,DEAD, DBAD). O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 100°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 0°C e cerca de 25°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Geralmente, um equivalente de trifenilfosfina, DIAD e R3-OH foi usado por equivalente de composto de Fórmula I-ABB.
De modo alternativo, os compostos de Fórmula I-ABA podem ser preparados pela alquilação de compostos de Fórmula I-ABB com um agente alquilante como o R3-LG, no qual LG é um grupo de partida que inclui, mas não se limita a, cloro, bromo, iodo, tosilato, mesilato, trifluorometanosulfonato, sob condições típicas de alquilação conhecidas por uma pessoa habilitada no estado da técnica. Preferivelmente, em compostos de Fórmula I-ABB, A11 = Br e I. Esses compostos são conhecidos (A11 = I: H. B. Cottam et al. J. Méd. Chem. 1993, 36(22), 3424-3430; A11 = Br: T. S. Leonova et al, Khim. Geterotsikl. Soedin., 1982, (7), 982-984).
O composto de Fórmula I-AC é igual ao composto de Fórmula I, no qual Xi e X5 = CH, X2 e X4 = N e X3, X6 e X7 = C; Q1 é conforme definido para um composto de Fórmula I; R3 é C0-ioalquila, cicloC3_ioalquila, bicicloC5_ioalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila, heterobicicloC5.i0alquila, espiroalquila, ou heteroespiroalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes independentes de G11; e G11 é definido por um composto de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 80</formula>
O Método AC foi usado na preparação de compostos de Fórmula I-AB conforme mostrado abaixo no Esquema 30:
Método AC:
Esquema 30
<formula>formula see original document page 80</formula>
no qual Q1 e R3 são definidos previamente para o composto de Fórmula I-AC, A11 = halogênio como Cl, Br, ou I e Q1-B(OR)2= ácid/éster borônico adequado.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula I-AC, o composto de Fórmula I-ACA foi reagido com um ácido/éster borônico adequado de Fórmula XIV-Z(Q1-B(OR)2) em um solvente adequado via procedimentos de acoplamento Suzuki típicos. Os solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Ck) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, os sistemas de solventes preferidos foram o THF/água e DMF/água. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de 20°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 80°C e cerca de 100°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Uma pessoa habilitada no estado da técnica apreciará que métodos alternativos possam ser aplicáveis à preparação de compostos de Fórmula I-AC a partir de I-ACA. Por exemplo, o composto de Fórmula I- ACA pode ser reagido com um reagente de organotina adequado Q1-SnBu3 ou semelhantes em um solvente adequado via procedimentos de acoplamento Stille.
Os compostos de Fórmula I-ACA do Esquema 30 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 31:
Esquema 31
<formula>formula see original document page 81</formula>
no qual R3 é definido previamente para o composto de Fórmula I-AC, e A11 = halogênio como Cl, Br, ou I.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula I-ACA, o composto de Fórmula XV foi reagido com amônia em um solvente adequado. Os solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o isopropanol. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 80°C e cerca de IOO0C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em um tubo de pressão de vidro ou um reator de aço inoxidável. Preferivelmente, um excesso de amônia foi usado.
Os compostos de Fórmula XVA (= compostos de Fórmula XV do Esquema 31 no qual R3 é C0-10alquila, cicloC3-10alquila, bicicloC5- 10alquila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila, heterobicicloC5-10alquila, espiroalquila, ou heteroespiroalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes independentes de G11) foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 32:
Esquema 32
<formula>formula see original document page 82</formula>
no qual R3 é C0-10alquila, cicloC3-10alquila, bicicloC5-10alquila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila, heterobicicloC5.10alquila, espiroalquila, ou heteroespiroalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes independentes de G11; e G11 é definido por um composto de Fórmula I, e A11 = halogênio como o Cl, Br, ou I. Em uma preparação típica de um composto de Fórmula XVA, um composto de Fórmula XVI foi reagido com um álcool R -OH sob condições Mitsunobu típicas em um solvente adequado na presença de reagentes adequados. Os solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila (CH3CN); solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o THF. Os reagentes adequados para uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, trifenilfosfina e semelhantes, a uma azodicarboxilato (DLAD,DEAD, DBAD).
Os reagentes preferidos foram a trifenilfosfina ou trifenilfosfina ligada a resina e DIAD. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 100°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 0°C e cerca de 25°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Geralmente, um equivalente de trifenilfosfina, DIAD e R3-OH foi usado por equivalente de composto de Fórmula XVI.
De modo alternativo, os compostos de Fórmula XVA podem ser preparados pela alquilação de compostos de Fórmula XVI com um agente alquilante como o
R-LG, no qual LG é um grupo de partida que inclui, mas não se limita a, cloro, bromo, iodo, tosilato, mesilato, trifluorometanosulfonato, sob condições típicas de alquilação conhecidas por uma pessoa habilitada no estado da técnica.
Os compostos de Fórmula XVB (= compostos de Fórmula XV do Esquema 31 no qual R é arila, heteroarila, opcionalmente substituída por um ou mais dos substituintes independentes de G11) foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 33:
Esquema 33
<formula>formula see original document page 84</formula>
no qual R3 é arila, heteroarila, opcionalmente substituída por um ou mais dos substituintes independentes de G11, e G11 é definido por um composto de Fórmula I, e A11 = halogênio como o Cl, Br, ou I.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula XVB, o composto de Fórmula XVI foi reagido com um ácido borônico adequado de Fórmula R3 -B(OH)2 em um solvente adequado via procedimentos de acoplamento típicos mediados por cobre(ÍI). Os solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; 1,4-dioxano e semelhantes; dimetilformamida (DMF); 7V-metilpirrolidina (NMP); solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o cloreto de metileno (CH2Cl2). Os reagentes adequados para uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, acetato de cobre(II) (Cu(OAc)2), triflato de cobre(II) (Cu(OTf)2), e semelhantes, e uma base (piridina, e semelhantes). Os reagentes preferidos foram Cu(OAc)2 e piridina. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica sob ar, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Preferivelmente, a reação foi realizada em aproximadamente 22°C. Geralmente, l,5eq. de acetato de cobre(II), 2eq. de piridina, e 2eq. de ácido borônico de Fórmula R3 -B(OH)2 foram usados por equivalente do composto de Fórmula XVI.
Todos os compostos de Fórmula XVI são conhecidos na literatura (A11 = I: L. B. Townsend et ai. J. Med. Chem. 1990, 33, 1984-92; A11 = Br: L. B. Tovmsend et ai. J. Med. Chem., 1988, 31, 2086-2092). Preferivelmente, A11 = Br e I.
Ambos R3 e Q1 nos compostos descritos aqui em alguns exemplos contêm grupos funcionais que podem ser manipulados. Seria desejável por aqueles habilitados na técnica que tal manipulação de grupos funcionais possa ser realizada com intermediários-chave ou com compostos de último estágio. Tais transformações de grupos funcionais são exemplificadas nos seguintes Esquemas 34-35 bem como na seção experimental, mas não pretendem de modo algum limitar o escopo de tais transformações.
Os compostos de Fórmula I-ACA' (=compostos de Fórmula I- ACA nos quais R3 = Z-CONR312 R322 ) foram preparados a partir de compostos de Fórmula XV' (= compostos de Fórmula XV nos quais R3 = Z-CO2A3) conforme mostrado no Esquema 34:
Esquema 34
<formula>formula see original document page 85</formula>
no qual R312 e R322 são definidos previamente para os compostos de Fórmula I; A11= halogênio, como Cl, Br ou I; e A3 = hidrogênio ou alquila como metila ou etila.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula I-ACA', quando A3 = alquila e R e R eram ambos iguais a H, a reação do composto de Fórmula XV' com amônia em um solvente adequado produziu o composto de Fórmula I-ACA'. Os solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Ck) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o isopropanol. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 80°C e cerca de 100°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em um tubo de pressão de vidro ou um reator de aço inoxidável. Preferivelmente, um excesso de amônia foi usado. Adicionalmente, em uma preparação típica do composto de Fórmula I-ACA'
(composto de Fórmula I-ACA nos quais R = Z-CONR R ), composto de Os Fórmula XVIII (compostos de Fórmula XV' nos quais reagido com HNRjizRjzz seguido de amônia em um solvente adequado. Quando A=H, procedimentos de acoplamento típicos (como a conversão de -CO2H a COCl via tratamento com SOCl2 ou cloreto de oxalila seguido por reação com HNR312R322 ou tratamento com de -CO2H e HNR312R322 com EDC ou DCC em conjunto com DMAP, HOBT, ou HOAt e semelhantes) foram empregados para produzir a transformação de um ácido carboxílico em amida. Quando A = alquila como metila ou etila, o tratamento do éster com A1(NR312R322) produziu a conversão de CO2A3 em -CO(NR312R322). O tratamento subseqüente com amônia produziu compostos de Fórmula I-ACA'.
A química mostrada no Esquema 34 também pode ser aplicada aos compostos com Q1 em lugar de A11.
Os compostos de Fórmula XVIII (compostos de Fórmula XV, I-ACA, ou I-AC nos quais R3 = Z-CH2OH), XIX (compostos de Fórmula XV, I-ACA, ou I-AC nos quais R3 = Z-CH2LG), e XX (compostos de Fórmula XV, I-ACA, ou I-AC nos quais R3 = Z-CH2A5(R313)(R323)aa) foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 35: Esquema 35
<formula>formula see original document page 87</formula> ·
no qual Q1, R312 e R322 são definidos previamente para os compostos de Fórmula I; LG = grupo de partida adequado como tosilato, mesilato, trifluorometanosulfonato, ou halo como cloro,bormo, ou iodo; aa = 0 ou 1; A = hidrogênio ou alquila como metila ou etila; A = halogênio como Cl5Br5 ou I; A12 = Cl ou NH2; A13 = A11 ou Q1; e A5 = N5 O ou S.
A seguinte tabela indica as relações entre os compostos de fórmulas XVII-XX5 A125 A135 compostos de Fórmulas I-AC5 I-ACA5 e XV5 e R3.
<table>table see original document page 87</column></row><table>
Em uma preparação típica de composto de Fórmula XVIII (compostos de Fórmula XV5 I-ACA5 ou I-AC5 nos quais R3 = Z-CH2OH), composto de Fórmula XVII (compostos de Fórmula XV, I-ACA, ou I-AC, nos quais R = Z-CO2A ) é tratado com um agente redutor adequado, tal como hidreto de alumínio lítio ou hidreto de diisobutilalumínio, em um solvente adequado, tal como o THF ou cloreto de metileno, para produzir o composto de Fórmula XVIII. Em uma preparação típica de compostos de Fórmula XX (compostos de Fórmula XV, I-ACA, ou I-AC, nos quais R = Z- CH2A5(R313)(R323)aa), o grupo hidroxi do composto de Fórmula XVIII foi convertido em um grupo de partida adequado, LG, tal como Cl, ou tosilato, mesilato, ou triflato, através de reação com SOCl2 ou Ts2O, Ms2O, ou Tf2O para produzir o composto de Fórmula XIX (compostos de Fórmula XV, I- ACA, ou I-AC, nos quais R3 = Z-CH2LG). A reação do composto de Fórmula XIX com HA5(R313)(R323)aa produziu o composto de Fórmula XX. Ademais, o composto de Fórmula XVIII pode ser diretamente convertido em um o composto de Fórmula XX pelo tratamento do o composto de Fórmula XVIII com vários agentes alquilantes ou sob condições de reação de Mitsunobu típicas para produzir compostos de Fórmula XX (compostos de Fórmula XV, I-ACA, ou I-AC, nos quais R3 = Z-CH2A5(R313)(R323)aa) nos quais A5 = O, aa = 0, e R = alquila ou arila). Uma pessoa habilitada no estado da técnica escolherá o estágio mais apropriado durante a seqüência mostrada no Esquema 35 para converter A^12 = Cl em A^12 = NH2 conforme descrito no Esquema 31, e para converter A^13 = A^11 a A^13 = Q^1 conforme descrito no Esquema 30, se aplicável.
Uma preparação alternativa de compostos de Fórmula I-AC é mostrada no Esquema 36. Esquema 36
<formula>formula see original document page 89</formula>
no qual Q1 e R3 são definidos previamente para os compostos de Fórmula I; e Au = halogênio como o Cl, Br, ou I.
Os compostos de Fórmula XXI podem ser preparados a partir de aldeídos Q1-CHO (ver Esquema 14 para sua preparação) pela adição de metilítio ou um reagente de Grinard metila, seguido de oxidação do álcool resultante à cetona de Fórmula XXI. Outros compostos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados pelos métodos bem conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica; ver: Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2aEd; Wiley and Sons: New York, 1999, 1197ff. A reação dos compostos de Fórmula XXI sob condições de halogenação típicas com agentes halogenantes típicos incluindo, mas não se limitando a, Br2, NBS, perbromo piridínio, ou CuBr2 (para A11 = bromo), ou NCS ou SO2Cl (para A11 = Cl) dá os compostos de Fórmula XXII. Sua reação com as aminas de Fórmula H2N-R3 dá as aminocetonas de Fórmula XXIII que são convertidas a aminocianopirroles de Fórmula XXIV pela reação com malononitrila sob condições básicas. Finalmente, a reação de compostos de Fórmula XXIV sob condições típicas de ciclização dá os compostos de Fórmula I-AC. As condições de ciclização incluem, mas não estão limitadas a, aquecimento com formamida; aquecimento com formamida e amônia; tratamento seqüencial com um ortoformato de trialquila, amônia, e uma base; tratamento seqüencial com formamidina e amônia.
Seria apreciável por aqueles habilitados na técnica que em algumas situações, um substituinte que é idêntico ou tem a mesma reatividade para um grupo funcional que foi modificado em um dos processos acima, terá de sofrer proteção seguida de desproteção para produzir o produto desejado e evitar reações colaterais indesejadas. De modo alternativo, outro processo descrito dentre esta invenção pode ser empregado para evitar a competição de grupos funcionais. Exemplos de grupos e métodos de proteção adequados para a adição e remoção podem ser encontrados na seguinte referência: "Protective Groups in Organic Syntheses", T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Johm Wiley and sons, 1989.
O composto de Fórmula I-AQ é igual ao composto de Fórmula I no qual X1 = CH; X2, X3 e X5 = N; X4, X6 E X7 = C e J = H ou NH2
<formula>formula see original document page 90</formula>
O método AQ foi usado na preparação de compostos de Fórmula I-AQ conforme mostrado abaixo no Esquema 37:
Método AQ
Esquema 37
<formula>formula see original document page 90</formula>
no qual Q1 e R3 são conforme definido previamente para o composto de Fórmula I, A11= halogênio como Cl, Br, ou I; B(OR)2 = ácido/éster borônico adequado e J=H ou NH2.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula I-AQ, o composto de Fórmula II-Q foi reagido com um ácido/éster borônico adequado (Q1-B(OR)2) em um solvente adequado via procedimentos de acoplamento de Suzuki típicos. Os solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trífluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o glyme/água. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 80°C e cerca de 100°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Uma pessoa habilitada na técnica apreciará que métodos alternativos possam ser aplicáveis para a preparação de compostos de Fórmula I-AQ a partir de II-Q. Por exemplo, o compostos de Fórmula II-Q poderia ser reagido com um reagente de organotina adequado Q1-SnBu3 ou semelhantes em um solvente adequado via procedimentos de acoplamento de Stille típicos.
Os compostos de Fórmula II-Q do Esquema 37 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 38.
Esquema 38
<formula>formula see original document page 91</formula>
no qual R é definido previamente para o composto de Fórmula I e A11 = halogênio como Cl, Br, ou I; e J=H ou NH2.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula II-Q, o composto de Fórmula III-Q foi reagido com oxicloreto de fósforo (POCl3) e triazol, e piridina seguida de amônia (NH3) em um solvente adequado. Os solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; alcoóis como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Ck) ou clorofórmio (CHCl3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o isopropanol. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -20°C e cerca de 50°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre O°C e cerca de 25°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Os compostos de Fórmula III-Q do Esquema 38 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 39.
Esquema 39
<formula>formula see original document page 92</formula>
no qual R3 é definido previamente para o composto de Fórmula I;A11= halogenio como Cl, Br. ou I; e J=H ou NH2
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula III-Q, o intermediário V-Q foi convertido em um composto de Fórmula IV-Q. O intermediário V-Q foi tratado com oxicloreto de fósforo (POCl3) em um solvente adequado em uma temperatura de reação adequada. Os solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme e similares; solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCI3) e acetonitrila. O solvente preferido foi a acetonitrila. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 40°C e cerca de 95°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. O intermediário III-Q foi preparado pela reação do intermediário IV-Q com um agente halogenante adequado. Os agentes halogenantes adequados incluíram, mas não se limitam a, Br2,12, Cl2, TV-clorosuccinimida, vV-bromosuccinimida, ou 7V-iodosuccinimida. O agente halogenante preferido foi 7V-iodosuccinimida. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; alcoóis como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o DMF. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 40°C e cerca de 75°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Compostos de Fórmula IV-Q e III-Q nos quais J=NH2 podem ser respectivamente convertidos em compostos de Fórmula IV-Q e III-Q nos quais J=H, por procedimentos de diazotização conhecidos por aqueles habilitados no estado da técnica. Um procedimento típico inclui o tratamento de um composto de Fórmula IV-Q ou III-Q nos quais J=NH2 com terc- butilnitrito em um solvente adequado como o THF ou DMF.
Os compostos de Fórmula V-Q do Esquema 39 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 40:
Esquema 40
<formula>formula see original document page 94</formula>
no qual R1 é conforme definido previamente para o composto de Fórmula I; A1 = OH, alcoxi, ou um grupo de partida como o cloro ou imidazol; e J=H ou NH2.
Em uma preparação típica de um composto de Fórmula V-Q, um composto de Fórmula VI-Q e um composto de Fórmula V foram reagidos sob condições de acoplamento de amida adequadas. As condições adequadas incluem, mas não se limitam ao, tratamento de compostos de Fórmula VI-Q e V (quando A1 = OH) com reagentes de acoplamento como o DCC e EDC em conjunto com DMAP, HOBt, HOAt e semelhantes, ou reagentes como o EEDQ. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o cloreto de metileno. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de 0°C e cerca de 80°C. Preferivelmente, a reação foi realizada em cerca de 22°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. De modo alternativo, os compostos de Fórmula VI-Q e V (quando A1 =F, Cl, Br, I) foram reagidos com bases como a trietilamina ou etildiisopropilamina e semelhantes em conjunto com DMAP e semelhantes. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; piridina; e solventes halogenados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o DMF. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de 20°C e cerca de 40°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre O0C e cerca de 25°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de compostos de Fórmula VI-Q e V (quando A1 =F, Cl, Br, I) e base em quantidades sub- estequiométricas de DMAP foram preferivelmente usadas embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Adicionalmente, outras condições de reação adequadas para a conversão de uma amina (composto de Fórmula VI-Q) em uma amida (composto de Fórmula V-Q) pode ser encontrado em Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2aEd; Wiley and Sons: New York, 1999, pp. 1941-1949.
Os compostos de Fórmula VI-Q do Esquema 40 no qual J=H foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 41: <formula>formula see original document page 96</formula>
Em uma preparação típica de um composto de Fórmula VI-Q, um composto de Fórmula VII-Q foi reagido sob condições de reação adequadas em um solvente adequado. Condições de reação adequadas incluem o tratamento do composto de Fórmula VII-Q com hidrazina ou metil hidrazina em um solvente adequado. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; solventes halogenados como o cloreto de metileno (CH2CI2) ou clorofórmio (CHCI3); solventes alcoólicos como o metanol e etanol. Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, os solventes preferidos foram o etanol e o cloreto de metileno. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de O0C e cerca de 80°C. Preferivelmente, a reação foi realizada em cerca de 22°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Os compostos de Fórmula VI-Q nos quais J=NH2 podem ser preparados de acordo com procedimentos descritos em J.Het. Chem., (1984), 21,697.
Os compostos de Fórmula VII-Q do Esquema 41 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 42: Esquema 42
<formula>formula see original document page 97</formula>
Em uma preparação típica de um composto de Fórmula VII-Q, um composto de Fórmula VIII-Q foi reagido com Níquel Raney em um solvente adequado. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme e similares; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila (CH3CN); álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2CI2) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o etanol. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre TA e cerca de 100°C. Preferivelmente, a reação foi realizada em cerca de 80°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Adicionalmente, um composto de Fórmula VII-Q pode ser preparado pela reação de um composto de Fórmula VIII-Q com um agente oxidante adequado em um solvente adequado. Um agente oxidante adequado inclui, mas não se limita a, peróxido de hidrogênio (H2O2), ácido 3-cloro peroxibenzóico (mCPBA) e semelhantes. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; e dimetilacetamida (DMA); e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o DMA. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre O0C e cerca de 100°C. Preferivelmente, a reação foi realizada em cerca de TA a 70°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Os compostos de Fórmula VIII-Q do Esquema 42 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 43:
Esquema 43
<formula>formula see original document page 98</formula>
Em uma preparação típica de um composto de Fórmula VIII- Q, um composto de Fórmula IX-Q foi reagido com tiosemicarbazida e uma base adequada em um solvente adequado. Bases adequadas incluem, mas não se limitam a, trietilamina, etildiisopropilamina e semelhantes. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme e similares; dimetilformamida (DMF); dimetilacetamida (DMA); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila (CH3CN); álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o etanol. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre TA e cerca de 100°C. Preferivelmente, a reação foi realizada em cerca de 40°C a 80°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamete a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Compostos de fórmula IX-Q podem ser preparados de acordo com procedimentos da literatura Knutsen, Lars J.S. et al., J. Chem. Soe. Perkin Trans 1: Organic and bio-Organie Chemistry (1972-1999), 1984, 229-238.
Seria apreciável por aqueles habilitados na técnica que em algumas situações, um substituinte que é idêntico ou tem a mesma reatividade para um grupo funcional que foi modificado em um dos processos acima, terá de sofrer proteção seguida de desproteção para produzir o produto desejado e evitar reações colaterais indesejadas. De modo alternativo, outro processo descrito dentre desta invenção pode ser empregado para evitar a competição de grupos funcionais. Exemplos de grupos e métodos de proteção adequados para a adição e remoção podem ser encontrados na seguinte referência: "Protective Groups in Organic Syntheses", T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Johm Wiley and sons, 1989.
O Método AW também foi usado na preparação de compostos de Fórmula II-Q conforme mostrado abaixo no Esquema 44: Método AW:
Esquema 44
<formula>formula see original document page 99</formula>
no qual Q1 e R3 são conforme definido previamente para o composto de Fórmula I, A11= halogênio como Cl, Br, ou I.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula II-Q, um composto de Fórmula III-Q foi reagido com amônia em um solvente adequado. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme e similares; álcoois como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o isopropanol. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre 0°C e cerca de 50°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 0°C e cerca de 22°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Os compostos de Fórmula III-W do £squema 44 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 45:
Esquema 45
<formula>formula see original document page 100</formula>
no qual R3 e definido previamente para o composto de Fórmula I e A11 = halogênio como Cl, Br, ou I.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula III-W, um composto de Fórmula V-W foi convertido em um composto de Fórmula IV-W. O composto de Fórmula V-W foi tratado com oxicloreto de fósforo (POCl3) ou o isolado "Sal de Vilsmeier" [CAS#33842-02-3] em um solvente adequado. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme e similares; solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3), e acetonitrila (CH3CN). Se desejado, misturas desses solventes foram usadas. O solvente preferido foi acetonitrila. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 40°C e cerca de 95°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Os compostos de Fórmula III-W foram preparados pela reação do composto de Fórmula IV-W com um agente halogenante adequado. Agentes halogenantes adequados incluíram, mas não se limitam a, Br2, I2, Cl2, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida ou N-iodosuccinimida. O agente halogenante preferido foi N-iodosuccinimida. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme e similares; dimetilformamida (DMF); dimetil sulfóxido (DMSO); acetonitrila; alcoóis como o metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, e semelhantes; e solventes clorados como o cloreto de metileno (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCI3). Misturas desses solventes foram usadas quando desejado, no entanto, o solvente preferido foi o DMF. O processo acima foi conduzido a temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 40°C e cerca de 75°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. Quantidades substancialmente equimolares de reagentes foram preferivelmente usadas, embora quantidades mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Os compostos de Fórmula V-W do Esquema 45 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 46.
Esquema 46
<formula>formula see original document page 101</formula> no qual R é conforme definido previamente para o composto de fórmula I, X12 = azida, ou amino mono- ou di-protegido e A1 = OH, alcoxi ou um grupo de partida como o cloro ou imidazola.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula V-W, um composto de Fórmula VI-W foi reagido com o composto V sob condições de acoplamento de amida adequadas. As condições adequadas incluem, mas não se limitam àquelas descritas para a conversão do composto XIII ao composto XII conforme mostrado no Esquema 10. Os compostos de Fórmula VI-W foram preparados a partir de composto de Fórmula VII-W. Um procedimento típico para a conversão de compostos de Fórmula VII-W a compostos de Fórmula VI-W envolve sujeitar um composto de Fórmula VII-W, no qual, X12 = azido, a condições redutoras como, por exemplo, mas não se limitando a, hidrogenação catalítica em um solvente adequado em uma temperatura de reação adequada. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), glyme e similares; alcoóis como o metanol, etanol, e semelhantes; ésteres como o etil acetato, metil acetato e semelhantes. Se desejado, misturas desses solventes foram usadas. Os solventes preferidos foram etil acetato e metanol. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 40°C e cerca de 95°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. De modo alternativo, quando X12 = azido, a redução a compostos de Fórmula VI-W pode ser alcançada pelo tratamento de um composto de Fórmula VII-W com triarila- ou trialquilafosfinas na presença de água em um solvente adequado em uma temperatura de reação adequada. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o tetrahidrofuran (THF), dioxano e similares; solventes alcólicos como o metanol, etanol, e semelhantes; ésteres como o etil acetato, metil acetato e semelhantes, DMF, acetonitrila e piridina. Se desejado, misturas desses solventes foram usadas. Os solventes preferidos foram THF e acetonitrila. O processo acima foi realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 40°C e cerca de 95°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Onde X12 = amino mono- ou di-protegido, a desproteção pode ser afetada por procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica e conforme revelados aqui em: "Protective Groups in Organic Syntheses", T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Johm Wiley and sons, 1989.
Os compostos de Fórmula VII-W do Esquema 46 foram preparados conforme mostrado abaixo no Esquema 47.
Esquema 47
<formula>formula see original document page 103</formula>
no qual R é conforme definido previamente para o composto de fórmula I, X12 é conforme definido para um composto de Fórmula VII-W e A 12= iodo, bromo, cloro, tosilato, mesilato, ou outro grupo de partida.
Em uma preparação típica de compostos de Fórmula VII-W, na qual X12 = azida, o composto de Fórmula VIII-W foi reagido com um sal de azida, como a azida de lítio ou de sódio em um solvente adequado em uma temperatura de reação adequada. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, solventes alcoólicos como etanol, butanol e semelhantes, ésteres como etil acetato, metil acetato e semelhantes, DMF, acetonitrila, acetona DMSO. Se desejado, misturas desses solventes foram usadas. Os solventes preferidos foram acetona e DAlF. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 40°C e cerca de 95°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado. De modo alternativo, quando X12 = amino mono- ou di-protegido, os compostos de Fórmula VIII-W foram reagidos com aminas protegidas adequadas nas quais os grupo protegido é escolhido de modo que a natureza nucleofílica do nitrogênio seja retida ou em que isso possa ser alcançado pela ação de um reagente como uma base. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que tais grupos de proteção incluem, mas não estão limitados a, derivados de benzila, tritila, alil e alquiloxicarobonila como o BOC, CBZ e FMOC.
Compostos de Fórmula VIII-W, nos quais A12= halogênio, são preparados a partir de compostos de Fórmula XI-W. Em um procedimento típico, os compostos de compostos de Fórmula XI-W são tratados com reagentes halogenantes como, mas não se limitando a, N-iodosuccinimida, N- bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, ácido tricloroisocianúrico, N,N'-1,3- dibromo-5,5-dimetilidantoína, bromo e iodo, preferivelmente na presença de uma ou mais fontes de radical como o peróxido de dibenzoila, azobisisibutironitrila ou leve em um solvente adequado em uma temperatura de reação adequada. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, solventes clorados como o tetracloreto de carbono, diclorometano, α, α, α-trifluortolueno e semelhantes, ésteres como o metil formato, metil acetato e semelhantes, DMF e acetonitrila. Se desejado, misturas desses solventes podem ser usadas. Os solventes preferidos foram o tetracloreto de carbono e o α, α, α-trifluortolueno. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 40°C e cerca de 95°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado aproximadamente a pressão atmosférica, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
De modo alternativo, os compostos de fórmula VIII-W nos quais A12 - tosilato ou mesilato foram preparados a partir de compostos de fórmula X-W conforme mostrado no Esquema 48. Em uma preparação típica de compostos de Fórmula VIII-W, um composto de Fórmula X-W foi reagido com um agente sulfonante como o cloreto de metanosulfonila ou p- toluenosulfonila na presença de uma base como, mas não se limitando a, DEPEA ou trietilamina em um solvente adequado em uma temperatura de reação adequada. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, solventes clorados como o diclorometano, 1,2-dicloroetano e semelhantes, éteres como o THF, dimetiléter e semelhantes, DMF e acetonitrila. Se desejado, misturas desses solventes podem ser usadas. Os solventes preferidos foram o THF e o diclorometano. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 40°C e cerca de 95°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Esquema 48
<formula>formula see original document page 105</formula>
Compostos de Fórmula X-W foram preparados a partir de compostos de Fórmula XI-W. Em uma preparação típica de um composto de Fórmula X-W, um composto de Fórmula XI-W foi reagido com um reagente redutor como, mas não se limitando a, borohidreto de sódio, borohidreto de lítio ou hidreto de alumínio lítio em um solvente adequado em uma temperatura de reação adequada. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, éteres como o THF, dimetiléter e semelhantes, e alcoóis como o etanol, metanol, isopropanol e semelhantes. Se desejado, misturas desses solventes podem ser usadas. Os solventes preferidos foram o THF e o metanol. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 40°C e cerca de 95°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Compostos de Fórmula XI-W foram preparados a partir de compostos de Fórmula XI-W. Em uma preparação típica de um composto de Fórmula XI-W, um composto de Fórmula XI-W foi reagido com um reagente oxidante como, mas não se limitando a, dióxido de selênio, dióxido de manganês, permanganato de potássio, em um solvente adequado em uma temperatura de reação adequada. Solventes adequados para o uso no processo acima incluíram, mas não foram limitados a, solventes clorados como o diclorometano, 1,2-dicloroetano e semelhantes, água, ácido acético e sulfolano. Se desejado, misturas desses solventes podem ser usadas. O processo acima pode ser realizado em temperaturas entre cerca de -78°C e cerca de 120°C. Preferivelmente, a reação foi realizada entre 40°C e cerca de 95°C. O processo acima, para produção de compostos da presente invenção foi preferivelmente realizado em uma pressão atmosférica aproximada, embora pressões mais altas ou mais baixas teriam sido usadas se desejado.
Aqueles habilitados na técnica apreciarão que compostos de Fórmula IX-W possam ser feitos por rotas reveladas na literatura, como por exemplo, no Bulletin de Ia Societé Chimique de France, (1973), (6) (Pt.2), 2126.
Os compostos de Fórmula I-AQ e/ou seus precursores podem estar sujeitos a várias interconversões de grupos funcionais como um meio de acessar algumas funcionalidades que podem não ser introduzidas diretamente como resultado de incompatibilidades químicas. Exemplos de tais manipulações de grupo funcional aplicáveis aos compostos de Fórmula I-AQ e seus precursores são similares, mas não se limitam, àquelas descritas nos Esquemas 16-27, 34 e 35 relativos aos compostos de Fórmula I-AA, I-P, I- P', I-Q, I-R, I-AB e I-AC.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
8-Cloro-3-cicIobutil-imidazo[l,5-a]pirazina
<formula>formula see original document page 107</formula>
Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para trans-metil 4-(8-cloroimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)ciclo- hexanocarboxilato e seu precursor trans-msúl 4-({[(3-cloropirazin-2- il)metil]amino}carbonil)ciclo-hexanocarboxilato usando ácido ciclobutanocarboxílico em lugar de ácido 4-(metoxicarbonil)ciclo- hexanocarboxílico.
8-Cloro-3-ciclobutil-l-iodoimidazo[l,5-fl]pirazina
<formula>formula see original document page 107</formula>
8-Cloro-3-ciclobutilimidazo[l,5-a]pirazina(1058mg, 5,lmmol) e NIS (1146mg, 5,lmmol) em DMF anidro (10 mL) foram agitados a 60°C sob ar por 6h. A reação foi diluída com DCM (~400mL), lavada (H2O, salmoura), seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação de material cru por cromatografia flash em sílica-gel (cartucho de 50g, 10:1 - 8:1 - 7:1 - 6:1 hexanos: EtOAc) produziu o composto título como um sólido amarelo pálido; 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 7,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,75 (quinteto, J= 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 2.62-2,42 (m, 4H), 2.32-1.98 (m, 2H), MS (ES+): m/z 334.0 (100) [MHf]; HPLC: tR = 3.38 min (OpenLynx, polar_5min).
3-CicIobutiI-l-iodoimidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma bomba de Parr contendo 3-Ciclobutil-l-iodoimidazo[l,5- a]pirazina-8-amina (759mg,2,3 mmol) em IPA (IOOmL) foi saturada com NH3 (g) por 5 min. a O0C e então vedada e aquecida a 115°C por 38 horas. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida, dividida entre DCM (200mL) e H2O (50mL) e extraída com DCM (5OmL). Frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO^ e concentradas sob baixa pressão para fornecer o composto supracitado como um sólido branco; 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,13 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J - 5,2 Hz, 1H), 5,63 (br, 2H), 3,73 (quinteto, J = 0,8 Hz, 8,4 Hz, 15 1H), 2,60-2,38 (m, 4H), 2,20-1,90 (m, 2H); MS (ES+): m/z 315,9 (100) [MH*]; HPLC: tR = 1,75 min (OpenLynx, polar_5min).
7-CicIohexiI-5-iodomidazo[5,5-f| [l,2,4]triazina-4-amina
<formula>formula see original document page 108</formula>
Para uma suspensão de 1/7-1,2,4-triazol (lg, 0.02mol) em acetonitrila (23mL) foram adicionadas gotas de cloreto fosfórico (0,6mL, 0,007mol) e trietilamina (3mL, 0,02mol) a 0°C. Para esta mistura foi adicionado 7-ciclohexil-5-iodoimidazo[5,l-/|[l,2,4]triazina-4(3//)-ona (77mg, 0,224mmol) e a mistura resultante ficou em refluxo durante uma noite. A mistura resfriada foi então temperada com excesso de NH3 em 1PrOH (pH 8) agitada a temperatura ambiente por 30min. e então filtrada e o sólido isolado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por cromatograia sobre sílica-gel eluindo com 2% MeOH em DCM para fornecer o 7-ciclohexil-5-iodoimidazo[5,l-f][l,2,4]triazina-4-amina. 1H RMN (400 MHz-DMSO-d6) δ 1,14-1,91 (m, 10H), 3,11-3,18 (m, 1H), 6,75 (br.s, 1H), 7,84 (s, 1H) 8,42 (bs, 1H); MS (ES+): m/z: 344,01 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3,10 min (OpenLynx: polar_5 min).
7-Ciclohexil-S-iodoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 109</formula>
Para uma solucao de 7-ciclohexilimidazo[5,10f][1,2,4]triazin- 4(3H)-ona (130mg, 0,6mmol) em DMF (0,6mL) foi adicionado N- iodosuccinimida (700mg, 0,003mol) e a mistura de reação agitada a 55°C por 20h. Depois deste tempo a mistura foi diluída com água (5OmL) e extraída com EtOAc (4 χ 40mL). Os extratos orgânicos foram lavados com água (4 x 40mL), tratados com tiosulfato de sódio e salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados a vácuo para fornecer 7-ciclohexil-5-iodoimidazo[5,l- f][l,2,4]triazina-4(3H)-ona. 1H RMN (400 MHz - DMSO-d6) δ 1,34 -1,37 (m, 3H), 1,52 - 1,56 (m, 2H), 1,76-1,88 (m, 5H), 3,06-3,08 (m, 1H) 7,87 (s, 1H) 11,78 (s, 1H); MS (ES+): m/z: 344,95 (100) [MH+]. HPLC: tr = 2,95 min (OpenLynx: polar_5 min).
7-Ciclohexlimidazo[5,l-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 109</formula>
Para uma suspensão de 6-aminometil-4H-[l,2,4]triazin-5-ona (250mg, l,98mmol) em DMF (7,5mL) foi adicionado 2-(lH-benzotriazol-l-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio tetrafluorborato (760mg, 2,38mmol), ácido ciclo- 7-Ciclohexil-S-iodoimidazo [5,1-/] [1,2,4] triazin-4(3^T)-ona Para uma solução de 7-ciclohexilimidazo[5,!-/[[!,2,4]triazin- hexanocarboxílico (305mg, 2.38mmol) e AyV-diisopropiletilamina (l,5mL, 8,6mmol). Após Ih acetonitrila (40 mL) foi adicionada à mistura seguido da adição de gotas de cloreto fosforílico (0,28mL, 3,0 mmol) e a mistura de reação agitada a 55°C por lh. A mistura foi então concentrada a vácuo cromatografada sobre sílica-gel eluindo 3% MeOH in DCM, para fornecer 7- ciclohexilimidazo[5,l-/|[lj2,4]triazin-4(3//)-ona. 1H RMN (400 MHz - DMSO-d6) δ 1.24 - 1.91 (m, 10H), 3.08-3.16 (m, 1H), 7.68 (s, 1H) 7.88 (s, 1H) 11.76 (s, 1H); MS (ES+): m/z: 219.24 (100) [MH+]. HPLC: tK = 2.44 min (OpenLynx: polar_5 min).
trans- [4-(8-Amino-l-iodoimidazo [1,5-a] pirazina-3- il)ciclohexila] metanol
<formula>formula see original document page 110</formula>
trans-[4-(8-cloro-l-iodoimidazo[l,5-a]pirazina-3-il)ciclohexil] metanol(26,50g, 67,66mmol) foi carregada em uma bomba de aço de 400 mL e dissolvida em NH3 2M (3OOmL) e THF anidro (IOmL). A mistura de reação foi resfriada para -78°C. Gás de amônia foi vigorosamente borbulhado na solução por 8min; então a bomba foi firmemente vedada e aquecida para 120°C por 20h. A mistura bruta da reação foi concentrada a vácuo, então o resíduo da reação foi recolhido com MeOH/CHCl3, colocado sobre sílica-gel. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel [eluída com 1:1 CH2Cl2/EtOAc to 10% ~7 N NH3 em MeOH/CHCl3] para fornecer o produto desejado como um sólido cremoso bege claro; MS (ES+): m/z 373,01 (100) [MH+], 373,98 (50) [MH+2]; tR(polar-5min/openlynx) 1,57 min.
trans- [4-(8-Cloro-I-iodoimidazo [1,5-a] pirazina-3- il)ciclohexil] metanol <formula>formula see original document page 111</formula>
trans-4-[4-(8-Cloroimidazo[1,5-α]pirazin-3-il)ciclohexil]metanol (18,00g, 67,74mmol) e AModosuccinimida (19,8 lg, 88,06mmol) em DMF anidro (360mL) foram mexidos a 60°C sob N2 por 6h. A reação foi diluída com DCM (~600mL), lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SC4 anidro e então concentrado a vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (eluída com 1:2 EtOAc/DCM para 1:1 EtOAc/DCM) para obter o produto desejado como um sólido amarelo pálido; Por análise 1H RMN, o produto foi contaminado com 0,35eq. de impureza de NIS. O produto foi levado para a reação seguinte sem purificação adicional; MS(ES+): m/z 391,92 (100) [MHf], 393,88 (50) [MH+2], 394,89 (10) [MH+3]; tR(polar-5min/openlynx) 2,79 min.
trans-[4-(8-Cloroimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil] metanol
<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma solução THF (1,00L) of trans-metil 4-(8- cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclo-hexanocarboxilato (29,70g, 101,lmmol) foi resfriada para -78°C e carregada com gotas de LAH (1M in THF, 25,3mmol, 25,3mL). Após 30min., a mistura de reação foi carregada com LAH (25,3mmol) adicional a -78°C e então, levada para ser agitada a -78°C por 1.5h. A reação foi vagarosamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 30 min. adicionais. Foram adicionados acetato de etila, Na2S04.10H20 e sílica-gel à mistura de reação e concentrados a vácuo fornecendo um sólido de cor laranja. A mistura bruta foi purificada por uma
OH cromatografia em coluna de sílica-gel (eluída com 2:3 EtOAc/DCM para 100% EtOAc) para obter o composto supracitado como um sólido branco amarelado; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,14-1,30 (m, 2H), 1,61-1,75 Cmc, 1H), 1,84 (ddd, J= 13,2, 13,2, 13,2, 3,2 Hz, 2H), 1,98-2,13 (m, 4H), 2,19 (s, br, -OH), 2,94 (tt, J= 11,6, 3,2 Hz, 1H), 3,56 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 0,8 Hz, 1H); MS (ES+): m/z 266,21/268,17 (100/89) [MH+]. HPLC: tR = 2,38 min (OpenLynx, polar_5min). MS (ES+): m/z 266,21 (100) [ME+], 268,17 (80) [ME+2}, 289,18 (20) [MH+3]; tR(polar-5min/openlynx) 2,36 min.
Procedimento geral para a hidrólise de ésteres carboxílicos
A uma solução/pasta do éster carboxílico (30,17 mmol) em etanol (200 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 3.0 M em água (15,1 mL) e a mistura foi agitada a 40°C por 4 h. O solvente foi removido sob baixa pressão a 40 0C e no resíduo foi adicionada água (10 mL) e etanol (10 mL) e a pasta foi filtrada. O bolo do filtro foi lavado com etanol (2x10 mL) e seco a vácuo para produzir o sal de sódio. Para o isolamento do ácido livre, foi adicionada água a este sal e a pasta foi acidificada com ácido fórmico, agitada por 10 min. a t.a. e filtrada. O bolo do filtro foi lavado com água seguido por etano para fornecer o ácido carboxílico.
trans-Metil 4-(8-cloroimidazo [1,5-a] pirazina-3-il)ciclo- hexanocarboxilato
<formula>formula see original document page 112</formula>
trans-Metil 4-( {[(3-cloropirazin-2-il)metil]amino} carbonila)- ciclo-hexanocarboxilato (29,00g, 93,02mmol) foi dissolvido em acetonitrilo anidro (93OmL) e DMF anidro (9mL) e aquecido a 550C sob nitrogênio por 3h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e então, o resíduo sólido foi recolhido em DCM para ser alcalinizado para pH 10 com amônia 2M em
o isopropanol. A mistura foi concentrada a vácuo, e novamente dissolvida em DCM, e então carregada em sílica-gel alcalinizada com TEA. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluída com 2:3 EtOAc/DCM) para obter o composto supracitado como um pó amarelo; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63 (ddd, J= 13,2, 13,2, 13,2, 3,2 Hz, 2H), 1,85 (ddd, J= 13,2, 13,2, 13,2, 2,8 Hz, 2H), 2,10 (dd, J= 14,4, 3,2 Hz, 2H), 2,19 (dd, J= 14,0, 3,2 Hz, 2H), 2,46 (tt, J= 12,4, 3,6 Hz5 1H), 2,96 (tt, J= 11,6, 3,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 7,33 (dd,J= 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H). MS (ES+): m/z 294,17/296,14 (100/86) [MHf]. HPLC: tR = 2,85 min (OpenLynx, polar_5min).
trans-Metil 4-({[(3-cloropirazin-2-il)metil]amino}carbonil) ciclohexanecar-boxilato
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução em THF (370mL) de ácido 4- (metoxicarbonil)ciclohexanecarboxílico (15,14g, 81,30mmol) e CDI (13,18g, 81,30mmol) foi colocada em atmosfera de nitrogênio e agitada a 60°C for 4h. A mistura de reação foi resfriada a T.A. e então, foram adicionados sal (3- cloropirazin-2-il)metilmina bis-cloridrato (16,00g, 73,91mmol) e DIPEA (31,52g, 244,00mmol, 42,5mL) . Após agitar durante 20 h a 60°C, a reação foi concentrada a vácuo. A mistura bruta da reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluída com 3:2 DCM/EtOAc) para obter o produto puro desejado como um pó branco cremoso levemente amarelado; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,43-1,65 (m, 4H), 2,01-2,14 (m, 4H), 2,25 (tt, J= 12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,34 (tt, J= 11,6, 3,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,70 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 6,81 (s, br, -NH), 8,32-8,36 (m, 1H), 8,46(d,J=2,4Hz, 1H); MS (ES+): m/z 312,17/314,12 (84/32) [MH+]; HPLC: tR = 2,44min (OpenLynx,polar_5Tmn). [3-(8-Amino-l-iodoimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)- ciclobutil] metanol
<formula>formula see original document page 114</formula>
[3-(8-Cloro-l-iodoimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)ciclobutil]metanol (6,9g) em z-PrOH (200mL) foi saturado com NH3(g) pela passagem vagarosa de uma corrente de amônia por IOmin a -20°C, e então aquecida em uma bomba de Parr a IlO0C por 2d. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de vidro sinterizado e o resíduo sólido e o vaso Parr lavados várias vezes com z-PrOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido laranja ainda contendo NH4Cl. O material foi recolhido para dentro de um refluxo de MeCN (25OmL) e filtrado quente. A etapa foi repetida com outra porção de MeCN (200mL) quente. Os filtrados combinados de MeCN foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto citado acima como um sólido laranja; HPLC: (polar5min) 0,53 e 1,51 min; MS (ES+): 345,1 (100, M++!); 1H RMN (400 MHz,DMSO-í/6) 8 7,50 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 5,2 Hz, 0,27 H, isômero menor), 6,95 (d, J = 5,2 Hz, 1,29 H sobreposto ao isômero menor) 6,63 (br, 2H), 4,61 (t, J = 5,2 Hz, 0,27H, isômero menor), 4,52 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,69 (quinteto, J = 5,6 Hz,0,32H, isômero menor), 3,54 (quinteto, J = 5,6 Hz, 1H), 2,52-2,25 (m, 4H), 2,10-2,00 (m, 1H).
[3-(8-CIoro-l-iodo-imidazo [I,5-a] pirazin-3-iI)-ciclobutil] - metanol
<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma solução de NIS (6,31 g, 28,0mmol) em DMF anidro (100mL) sob Ar foi adicionado [3-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3- il)ciclobutil]metanol (6,67g) seco dissolvido em DMF anidro (30mL), O frasco contendo [3-(8-cloroimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)ciclobutil] metanol foi lavado com outra porção de DMF anidro (20mL) e esta lavagem foi adicionada a mistura de reação, A reação foi aquecida a 60°C (temperatura ambiente —> 60°C ~ 30min) e agitada a esta temperatura por 3h, A mistura foi então resfriada para temperatura ambiente, dividida entre Na2S2"0"3 1M aquoso (60mL), salmoura (60mL) e DCM (160mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (3x100 mL), O orgânico combinado foi seco (Na2"S0"4), concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash em SiO2 (0-8 % MeOH em DCM) para fornecer um material, homogêneo por UV em ambos TLC e HPLC, ainda contendo DMF. O material foi dissolvido em DCM (200 mL) e lavado com água (3x40 mL), seco (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto supracitado como um sólido amarelo pálido; HPLC (polar 5min) 2,52 min; MS (ES+): m/z (rei, int,) 364,0 (100, M++!); ]H RMN (400 MHz5CDCl3) δ 7,59 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 4,8 Hz, 0,22 H, isômero menor), 7,29 (d, J - 4,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 5,2 Hz, 0,23 H, isômero menor), 3,83-3,80 (m, 0,7 H), 3,72-3,62 (m, 3 H), 2,75- 2,55 (m, 4 H), 2,42-2,32 (m, 1-2H).
[3-(8-Cloro-imidazo [1,5-a] pirazin-3-il)-ciclobutil]-metanol
<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução de 8-cloro-3-(3-metilenociclobutil)imidazo[l,5- a]pirazina (4,48g, 20,4mmol) em THF (255mL) anidro a -78°C sob Ar, foram adicionadas gotas de 9-BBN (61,2mL, 0,5M em THF, 30,6mmol) por 8min (uma suspensão), O banho refrigerante foi substituído por H2"0 gelada e a reação foi deixada aquecer vagarosomente até a temperatura ambiente. Após ficar sendo agitada por 17h, foi adicionada H2O (100mL,) e após ~5 min, foi adicionado NaBO3-H2O (12,2g, 122,3 mmol) em uma parte. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 5h e então filtrada através de Celite. Celite e sólidos residuais foram lavados com DCM e EtOAc. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão para fornecer uma solução aquosa, a qual foi saturada com NaCl e extraída com EtOAc (3x). Os extratos foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo levemente amarelo que foi purificado por cromatografia flash em SiO2 (9:1 DCM:MeOH) para fornecer o composto supracitado como um óleo levemente amarelo; HPLC: tR (HPLC dirigido a massa, polar 7min) 2,52min; MS (ES+): 238,0. A adição pode ser realizada a 0 °C. A suspensão clarifica rapidamente após a troca de banhos de resfriamento. O produto final contém 1,5-cis- octanodiol derivado do 9-BBN, Baseado na 1H RMN estima-se aproximadamente que 66% sejam do material alvo e 33% de subproduto. O produto cru foi levado para a próxima etapa em estado bruto, a estereoseletividade do produto foi 4-5:1 como definida por 1H RMN.
(8-Cloro-3-(3-metileno-ciclobutil)-imidazo[l,5-a]pirazina)
<formula>formula see original document page 116</formula>
O ácido 3-Metileno-ciclobutanocarboxílico (3-cloro-pirazin-2- ilmetil)-amide (52, lg, 219,2mmol) foi dissolvido em 1,0L de MeCN anidro. Seguido pela adição de DMF (1,0 mL) e POCl3 (100 mL, 1,09 mol). A reação foi aquecida a 550C por 30min, com um lento borbulhar de N2 na reação. A reação foi então concentrada a vácuo, alcalinizada com NH3 2,OM frio em IPA com CH2Cl2. O IPA/CH2C12 foi concentrado a vácuo e os sais foram dissolvidos com o mínimo de água e extraídos com CH2Cl2 (4x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaHCO3 saturado(lx), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O produto cru foi purificado via cromatografia em coluna de sílica-gel [eluído com 2:1 Hex: EtOAc] para fornecer o composto supracitado como um sólido amarelo claro; 1H RMN (400 MHz5CDCl3) δ 3,24-3,30 (4 Η, m), 3,78-3,85 (1 Η, m), 4,89- 4,94 (2 Η, m), 7,33 (1 Η, d, 7=4,99 Hz), 7,53 (1 Η, d, J= 5,09 Hz), 7,82 (1 Η, s); MS (ES+): m/z 220,28/222,30 (100/80) [MH+]; HPLC: tR = 2,87 min (OpenLynx, polar_5min).
Acido 3-Metileno-ciclobutanocarboxílico (3-cloropirazin-2- ilmetil) amida
<formula>formula see original document page 117</formula>
C-(3-Cloropirazin-2-il)-metilmina bis-HCl (1,0 g, 4,62mmol), N-etil-N,-(3-dimetilminapropil)carbodiimida (EDC) (1,3 lg, 6,47mmol, l,4eq,), 4-dimetilamino piridina (DMAP) (0,141g, l,15mmol, 0,25eq,) e diisopropiletilamina (DIPEA) (2,42mL, l,79g, 13,9mmol, 3,Oeq,) foram dissolvidos em CH2Cl 2 (25mL) anidro. Para esta solução, uma solução de ácido 3-metilenociclobutanocarboxílico (0,622g, 5,54mmol, l,2eq,) em CH2Cl2 (25mL) anidro foi adicionado sob N2 e a reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com água (2x), NaHCO3 (1- x), água (1 x), e salmoura (1 x), seco sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado a vácuo, fornecendo o composto bruto supracitado, como um óleo marrom. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel [Jones Flashmaster, cartucho 20g/70mL, eluído com EtOAciHex 10% → 20% → 40% → 70%], fornecendo o composto supracitado como um sólido amarelo pálido. Adicionalmente o mesmo composto supra pôde ser preparado através dos seguintes passos: 1,1'-Carbonildiimidazola (CDI) (0,824g, 5,08mmol, 1,leq,) e ácido 3-metilenociclobutanocarboxílico (0,570g, 5,08mmol, 1,leq,) foram dissolvidos em THF (12mL) anidro e deixados agitar a 60°C por 2h. Uma solução de C-(3-cloropirazin-2-il)-metilamina bis-HCl (l,0g, 4,62mmol) e diisopropiletilamina (DIPEA) (2,42mL, l,79g, 13,9mmol, 3,Oeq,) em CH2Cl2 (13mL) anidro foi adicionada a mistura ácida e a reação levada a agitar a 60°C, sob N2, durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc5 lavada com NaHCO3 (2x) e salmoura (lx), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo, fornecendo o composto bruto supracitado como um óleo marrom. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel [Jones Flashmaster, cartucho 20g/70mL, eluído com EtOAc:Hex 10% -> 20% 40% 70%], fornecendo o composto supracitado como um sólido amarelo pálido; 1H RMN (CDCl3, 400 ΜΉζ) δ 2,86-2,96 (m, 2H), 3,03-3,19 (m, 3H), 4,72 (dd, /= 4,4, 0,8 Hz, 2H), 4,79-4,84 (m, 2H), 6,78 (s, -NH), 8,32-8,34 (m, 1H), 8,46 (d, J= 2,8 Hz, 1H); MS (ES+): m/z 238,19 (90) [MHf]; HPLC: tR = 2,67 min (OpenLynx, polar_7min).
3-(8-Amino-l-iodoimidazo[I,5-a]pirazina-3-il)ciclobutanoI
<formula>formula see original document page 118</formula>
Em um reator de pressão Parr 3-(8-cloro-l-iodo-imidazo[l,5- a]pirazin-3-il)-ciclobutanol (4,159g, 0,0119mol) foi dissolvido com amônia 2,OM em álcool isopropílico (40mL), A mistura foi resfriada para -20°C e saturada com amônia. A reação foi aquecida ali O0C por 63h e neste ponto ela foi resfriada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado usando coluna HPFC Jones 25g sílica-gel eluindo com 5-8% MeOH: CH2Cl2 para fornecer os compostos
supracitados; MS (ES+): m/z 330,88 (100) [MH4], 331,89 (10) [MET]; HPLC: tR = 0,48 min (OpenLynx, polar_5min); 1H RMN (CDCl3, 400 ΜΗζ) δ 2,55 - 2,76 (m, 2 H) 3,06 - 3,22 (m, 2 H) 3,32 - 3,50 (m, 1 H) 4,51 - 4,69 (m, 1 H) 6,15 (br, s, 2 H) 7,24 (d, J= 5,05 Hz, 1 H) 7,39 (d, J= 5,05 Hz, 1 H).
3-(8-Cloro-l-iodoimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)ciclobutanol <formula>formula see original document page 119</formula>
3-(8-Cloro-l-iodo-imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)-ciclobutanona (5,0g, 14mmol) foi dissolvida em uma mistura 1:1 de metanol (35,0mL) e CH2CI2 (35,0mL). À mistura de solução foi adicionado vagarosamente tetrahidroborato de sódio (560mg, 14,0mmol) e observado o desenvolvimento de gás. Após 4,5h a temperatura ambiente sob nitrogênio, a reação foi concentrada a vácuo. A mistura bruta foi dissolvida em EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado usando coluna HPFC Jones 50g sílica-gel eluindo com 50% EtOAc: Hex to 100% EtOAc, para fornecer o composto supracitado como um sólido amarelo claro; MS (ES+): m/z 349,81 (100) [MH+], 351,50 (30) [MH+++]; HPLC: tR = 2,49 min (OpenLynx, polar_5min); 1H RMN (CDCl3,400 MHz) δ 2,41 - 2,54 (m, 2 H) 2,78 - 3,05 (m, 1 H) 3,12 - 3,32 (m, 1 H) 4,08 - 4,75 (m, 1 H) 5,30 (s, 1 H) 7,31 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=4,80 Hz, 1 H).
1- {4- [3-(8-Amino-1-iodoimidazo [1,5-a] pirazin-3- il)ciclobutil]piperazin-1-il}etanona
<formula>formula see original document page 119</formula>
1 - {4-[3 -(8-Cloro-l -iodoimidazo [1,5 -a]pirazin-3 - il)ciclobutil]piperazin-1-il}etanona (13,2g, 0,029mol) foi dissolvido em álcool isopropílico (100 mL)em um reator de pressão Parr. O vaso foi resfriado para -78°C e saturado com gás de amônia e selado. A reação foi aquecida por 19h a 110°C, neste ponto a reação foi resfriada e o solvente concentrado a vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo com 5-10% MeOH (7M NH3): CH2Cl2 para fornecer o composto supracitado como um sólido quase branco; MS (ES+): m/z 440,89 (100) [MH+], 441,89 (20) [MHh]; HPLC: tR = 0,46 min (OpenLynx, polar_5min); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 2,09 (s, 3 H) 2,28 - 2,48 (m, 6 H) 2,54 - 2,71 (m, 2 H) 2,80 - 2,99 (m, 1 H) 3,27 - 3,43 (m, 1 H) 3,43 -3,54 (m, 2 H) 3,56 - 3,70 (m, 2 H) 7,02 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 7,16 (d, J= 5,05 Hz, 2 H).
1- {4- [3-(8-Cloro-l-iodoimidazo [1,5-a] pirazina-3- il)ciclobutil]piperazina-l-il}etanona
<formula>formula see original document page 120</formula>
Em um RBF foram dissolvidos 3-(8-cloro-l-iodoimidazo[l,5- a]pirazin-3-il)ciclobutanona (l,00g, 0,0029mol) e triacetoxiborohidreto de sódio (l,30g, 0,006mol) em 1,2-dicloroetano (65,0mL) e uma solução de 1- acetilpiperazina (0,39g, 0,003mol) em 1,2-dicloroetano foi adcionada na reação. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2hs. O produto cru foi concentrado a vácuo e o dissolvido em CH2Cl2 (25 ,OmL) e lavado com solução saturada de NaHCO3 (1 χ 40mL). O produto foi seco com sulfato de sódio e concentratado a vácuo para fornecer um sólido amarelo claro; MS (ES+): m/z 459,84 (100) [MH+], 461,80 (40) [MHw]; HPLC: tR = 1,81 min (OpenLynx, polar_5min); 1H RMN (CDCl3 400 MHz) δ 2,04 - 2,15 (m, 3 H) 2,26 - 2,50 (m, 6 H) 2,55 - 2,72 (m, 2 H) 2,83 - 2,99 (m, 1 H) 3,29 - 3,52 (m, 3 H) 3,56 - 3,67 (m, 2 H) 7,29 (d, 1 H) 7,58 (d, 1 H).
(l-Iodo-3-[3-(4-metil-piperazina-I-il)-ciclobutil]-imidazo[l,5- a]pirazina-8-ilamina) <formula>formula see original document page 121</formula>
Uma solução de amônia 2Ν em álcool isopropílico (350mL) e THF (30mL, 0,4mol) foi adicionada a 8-cloro-l-iodo-3-[3-(4-metil-piperazin- l-il)-ciclobutil]-imidazo[l,5-a]pirazina (19,91 g, 0,04612mol) em uma bomba Parr e resinada a -78°C. Amônia foi borbulhada na solução por 8-10min. A bomba foi vedada, agitada e aquecida até 110°C por 3 d. O solvente foi então evaporado a vácuo e purificado por cromatografia flash de sílica-gel (encharcado com CHCl 3, seco com sílica, e eluído com 8% (7N NH3) MeOH em CHCI3), que forneceu o composto supracitado; 1H RMN (CDCl3,400 MHz) δ 7,31 (1 Η, d, J = 5,01), 7,16 (1 Η, d, J = 6,25), 5,83 (2 Η, s), 3,49 (1 Η, m), 3,06 (1 Η, m), 2,76 (4 Η, m), 2,64 (8 Η, m), 2,46 (3H, s); MS (ES+): m/z 412,89/413,91 (50/10) [MH+]; HPLC: tR = 0,31 min, (OpenLynx, polar_5min,),
(8-Cloro-l-iodo-3-[3-(4-metilpiperazin-l-il)cicIobutil] imidazo [1,5-a] pirazina)
<formula>formula see original document page 121</formula>
1-Metil piperazina (5,75mL, 0,0514mol) em 1,2-dicloroetano (1096,7mL, 13,892mol) foi adicionado à 3-(8-cloro-l-iodoimidazo[l,5- a]pirazin-3-il)ciclobutanona (17,00g, 0,04892mol) e triacetoxiborohidreto de sódio (21,8g, 0,0978mol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 3h. A reação foi concentrada, dissolvida em CH2Cl2, e então lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e salmoura. O produto foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo. O produto foi enxaguado através de um tampão de sílica-gel rápido (encharcado com 100% CHCI3, eluído com 8% (7N NH3) MeOH em CHCl3), para fornecer o composto supracitado; 1H RMN (CDCl3,400 MHz) δ 7,63 (1 Η, d), 7,30 (1 Η, d), 3,42 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,65 (4 H, m), 2,44 (8 H, m), 2,32 (3H, s); MS (ES+): m/z 431,85/433,87 (100/45) [MH+]; HPLC: tR = 1,82 min, (OpenLynx, polar_5min,).
3-(8-Cloroimidazo [1,5-α] pirazina-3-il)-l-metilciclobutanol
<formula>formula see original document page 122</formula>
3-(8-Cloroimidazo[l,5-α]pirazin-3-il)ciclobutanona (1,95 g, 8,80 mmol) em THF anidro (77,78 mL) a -78 0C sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratado vagarosamente com uma solução de cloreto de metilmagnésio 3,0 M em THF (5,9 mL). A solução foi agitada por 3 hr a -78 °C e então temperada com 40 mL NH4C1 aquoso semi-saturado (diluição de NH4C1 diluído em mistura 1:1 com água) a -78 °C e em seguida aquecido até 15 a temperatura ambiente. A mistura foi então extraída com EtOAc (3 χ 40 mL) e os extratos combinados lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo. O sólido cru foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 1:1 EtOAc/DCM a 4% MeOH em (1:1) EtOAc/DCM para fornecer o produto desejado, 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,54 (s, 3 H), 2,74 - 2,60 (m, 4 H), 3,75 - 3,39 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 5,04 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 5,00 Hz, 1 H) e 7,86 (s, 1 H), MS (ES+): m/z 238,15 e 240,17 [M+].
3-(8-Cloro-l-iodoimidazo [1,5-α] pirazina-3-il)-1- metilciclobutanol <formula>formula see original document page 123</formula>
3-(8-Cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilciclobutanol (2,20 g, 9,26 mmol) e NIS (2,71 g, 12,0 mmol) foi dissolvido em DMF (36,6 mL, 0,472 mol) e mexido a 60 0C por 4 h. A mistura foi então concentrada a vácuo e o resíduo reconstituído em EtOAc (100 mL). Esta solução foi lavada com bicarbonato de sódio (2 χ 20 mL) e estas lavagens novamente extraídas com EtOAc (2 χ 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O sólido cru foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 1:1 EtOAc :hexanos para fornecer o produto desejado, 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,53 (s, 3 H), 2,72 2,59 (m, 4 H), 3,37 - 3,29 (m, 1 H), 7,32 (d, J - 4,91 Hz, 1 H) e 7,60 (d, J = 4,96 Hz, 1 H), MS (ES+): m/z 363,95 e 365,91 [ME+].
3-(8-Amino-1-iodoimidazo[1,5-a] pirazin-3-il)-1- metilciclobutanol
<formula>formula see original document page 123</formula>
Uma solução de amônia 2M em isopropanol (80 mL) e THF (5 mL) foi adicionada a 3-(8-Cloro-l-iodoimidazo[l,5-a]pirazina-3-il)-l- metilciclobutanol (2,77 g, 7,62 mmol) em um reator Parr de pressão. A mistura foi resfriada para -78 0C então gás de ammonia foi borbulhado na solução por 4-6 min. O reator foi selado e então aquecido a 110 °C por 15 h. O solvente foi então removido a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 7% MeOH em DCM para fornecer o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 (s, 3 H), 2,32 - 2,51 (m, 4 H), 3,33 - 3,52 (m, 1 H), 6,61 (br,s, 2 H), 7,03 (d, J = 5,05 Hz5 1 Η) e 7,62 (d, J = 5,05 Hz, 1 Η).
(3-(8-CIoro-l-iodoimidazo[l,5-fl]pirazin-3-il)ciclobutanona)
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma solução de 3-(8-Cloro-l -iodoimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)-l -hidroximetilciclobutanol (4,08g, 0,01 lmol) em THF (120mL) e água (40mL) foi carregada com periodato de sódio (2,8g, 0,013mol) a 0°C. A reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 5h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e então lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto supracitado como um sólido amarelo; 1H RMN (CDC13,400 MHz) δ 7,56 (1 Η, d, J= 4,94), 7,32 (1 Η, d, J= 4,98), 3,64 (5 Η, m); MS (ES+): m/z 347,82 e 349,85 [MH+]; HPLC: tR = 2,89 min, (OpenLynx, polar_5min,).
3-(8-Cloro-l-iodoimidazo [1,5-a] pirazin-3-il)-l- hidroximetilciclobutanol
<formula>formula see original document page 124</formula>
Sob uma atmosfera inerte TV-iodosuccinimida (3,6g, 0,016mol) e 3-(8-Cloroimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)-l-hidroximetilciclobutanol (3,16g, 0,012mol) foram dissolvidos em N1N -dimetilformamida (30mL) e aquecidos a 60°C por 3,0h. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo até um óleo escuro e purificada por um HPFC Jones coluna sílica-gel 20g, eluindo com 5% MeOH: CH2Cl2 para fornecer um sólido macio marrom claro o qual foi triturado com éter dietílico e hexanos para fornecer o composto supracitado; MS (ES+): m/z 379,85 e 381,80 [MHf]; HPLC: tR = 2,30 min (OpenLynx, polar_5min). 3-(8-Cloroimidazo[l,5-a]pirazina-3-il)-1- hidroximetilciclobutanol
<formula>formula see original document page 125</formula>
A uma solução THF (170 mL) de 8-Cloro-3-(3- metilenociclobutil)imidazo[l,5-a]pirazina (3,lg, 14mmol), água(18mL), 50% iV-metilmorfolina-iV-óxido em água (3,2mL) e osmato de potásso, dehidrato (200mg, 0,70mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar a temperatura ambiente por 4h. Sulfeto de sódio (8,0g, 70,0mmol) foi adicionado a mistura de reação e deixado agitar por 3 Omin em cujo ponto a reação foi concentrada a vácuo. O produto cru foi extraído do aquoso com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura e as lavagens aquosas combinadas foram re-extraídas com EtOAc (5 χ 50 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer os compostos supracitados como um sólido pegajoso branco sujo; MS (ES+): m/z 254,17 (100) [MH+], 256,19 (50) [MHw]; HPLC: tR = 1,95 min (OpenLynx, polar_5min).
Acido 3-Metileno-ciclobutanocarboxílico
<formula>formula see original document page 125</formula>
A uma solução de 3-metilenociclobutanocarbonitrila (100,0 g, 1,042 mol) em etanol (1,00 L) e água (1,00 L) foi adicionado hidróxido de potássio (230,0 g, 4,2 mol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo por 7 h então o EtOH foi removido a vácuo e a solução foi resfriada a 0°C e acidificada com (300,0 mL) HCl concentrado até pH =1.A mistura foi extraída com éter dietílico (4 χ 1L) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,64-3,44 (m, 5H), 4,60-4,98 (m, 2H) e 10,64 (br, s., 1H).
Etil 3-metilenociclobutanocarboxilato
<formula>formula see original document page 126</formula>
Iodoetano (7,5 mL, 93,0 mol) foi adicionado a temperatura ambiente a uma mistura de ácido 3-metilenociclobutanocarboxílico (10,0 g, 80,0 mmol) e carbonato de césio (56,0 g, 170,0 mmol) em N1N- dimetilformamida (500,00 mL) anidra sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada por 16hr então dividida entre éter dietílico (IL) e salmoura (1L). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (3 χ 500 mL) e as fases orgânicas combinadas lavadas com água (2 χ 1L), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,26 (t, 3H), 2,71-3,27 (m, 5H), 4,15 (q, J=7,07 Hz, 2H) e 4,53-4,96 (m, 2H). N-[(3-CIoropirazina-2-il)metiI]-3- metilenociclobutanocarboxamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
1,1'-Carbonildiimidazola (GDI) (8,24 g, 50,81 mmol) e ácido 3-metilenociclobutanocarboxílico (5,70 g, 50,81 mmol) foi dissolvida em THF (100 mL) anidro e deixada agitar a 60°C por 4 h. Uma solução de C-(3- Cloropirazin-2-il)metilmina bis-cloridrato (10,0 g, 46,19 mmol) e diisopropiletilamina (DIPEA) (32,30 mL, 184,76 mmol) em CH2Cl2 (150 mL) anidra foi adicionada na mistura e a reação foi deixada agitar a temperatura ambiente por 24h. A mistura foi concentrada a vácuo, o resíduo dissolvido em EtOAc e a solução resultante lavada com NaHCO3 aquoso saturado, água (H2O) e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o produto cru, que foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 50-70% EtOAc/hexano para fornecer o produto desejado, Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,92-2,94 (2 H,m), 3,05-3,14 (2H, m), 4,60 (2H, J=4,24 Hz), 4,80- 5 4,84 (2H, m), 6,75 (1H, brs), 8,33 (1H, d, J=4,22 Hz) e 8,45 (1H, d, J=2,54 Hz), MS (ES+): m/z 238 e 240 [MH+]. 8-Cloro-3-(3-metilenocicIobutil)imidazo[l,5-c]pirazinae <formula>formula see original document page 127</formula> N- [(3 -Cloropirazin-2-il)metil] -3 - metilenociclobutanocarboxamida (52,1 g, 219,2 mmol) em MeCN anidro (1,0 L) foi tratada com DMF (1,0 mL) e POCl3 (100 mL, 1,09 mol) e a mistura foi agitada a 550C por 30 min, sob um leve fluxo de N2. A reação foi então concentrada a vácuo e o resíduo reconstituído em CH2Cl2 e tratado com 2,0 M NH3 frion em IPA. Essa mistura foi concentrada a vácuo, água foi adicionada para dissolver os sais, e então extraída com CH2Cl2 (4x 60mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaHCO3 (lx 70mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 2:1 hexano: EtOAc para fornecer o produto desejado, 1H RMN (400 MHz5CDCl3) δ ppm
3,24-3,30 (4H, m), 3,78-3,85 (1H, m), 4,89-4,94 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=4,99 Hz), 7,53 (1H, d, J=5,09 Hz) e 7,82 (1H, s), MS (ES+): m/z 220,28 e 222,30 [MH+].
C-(3-Cloropirazina-2-il)metilminabis-hidrocloreto
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma solução de 2-(3-cloropirazin-2-ilmetil)-isoindola-l,3- diona (10,0g, 36,5mmol) em CH2Cl2 (200mL) anidro foi carregada com hidrazina (2,87mL, 2,93g, 91,3mmol, 2,5eq,) a temperatura ambiente, sob uma atmosfera de N2. Depois de 2,5h, foi adicionado MeOH (300mL) e a reação foi aquecida até a solução ficar homogênea. A mistura de reação foi levada a agitar por 19h. A precipitação branca que foi formada (subproduto 2,3-dihidroftalazina-l,4-diona), foi filtrada e lavada várias vezes com éter. O filtrado claro foi concentrado a vácuo e este foi dissolvido em EtOAc e novamente filtrado para remover o precipitado branco. Todo o solvente foi removido, fornecendo um óleo amarelo, que foi dissolvido em EtOAc e éter e carregado com HCl (g). O composto supracitado, um sólido amarelo claro, precipitou-se instantaneamente. O composto foi seco em um forno a 40 °C por 72h, fornecendo o composto supracitado, como um sólido amarelo escuro; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,55 (2 Η, s), 8,27 (1 Η, d, ,7=2,52 Hz), 8,54 (1 Η, d, ,7=2,56 Hz); MS (ES+): m/z 143,96/145,96 (100/60) [MH+]; HPLC: tR = 0,41 min (OpenLynx, polar_7min).
1-{[(3-Oxociclobutil)carbonil]oxi}pirrolidina-2,5-diona
<formula>formula see original document page 128</formula>
Em um reator de 5L equipado com fluxo de nitrogênio e um agitador na parte superior foi adicionada N-hidroxisuccinimida (250,0 g, 2,172 mol) e ácido 3-oxo-ciclobutanocarboxílico (248 g, 2,17 mol). Acetato de etila (3,4 L) foi adicionado e a reação resinada a 16 °C. Uma solução de DCC 25% em EtOAc (2,17 mol) foi adicionada na mistura de reação por cerca de 7 minutos e, então, a mistura foi aquecida a 45 °C. Depois de 2h, a mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado uma vez com EtOAc (1L x 1) e evaporado para secar a vácuo para fornecer o produto desejado, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,83 (bs, 4H), 3,30-3,39 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H) e 3,67-3,73 (m, 1H). 3-(8-Cloroimidazo [1,5-α] pirazina-3-il)ciclobutanona
<formula>formula see original document page 129</formula>
Em um frasco de um gargalo de fundo redondo (5L), 3-oxo- ciclobutanocarboxílico ácido 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster (217,2g, 0,937 mol), sal de C-(3-cloro-pirazin-2-il)-metilmina cloridrato (153,3 g, 0,852 mol) e THF (760 mL) foram adicionados. Uma solução de NaHCO3 10% (1, 07 kg) foi então adicionada e após 20 minutos as camadas puderam ser separadas e a camada aquosa foi removida. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (1x700 mL, 1x300 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (350 mL), secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer o composto supracitado. Este sólido foi novamente posto em suspensão em acetato de etila (915 mL) e DMF (132 mL) e a solução foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada a 10,5 °C. Oxicloreto de fósforo (159 mL, 1,70 mol) foi então adicionado por 15 minutos e a reação levada a agitar por 45 min. A solução de reação foi então derramada vagarosamente em uma solução aquosa de Na2CO3 22% a 1O°C. Agua (1 L) foi adicionada e as camadas foram levadas para separação. A camada organica foi removida e a aquosa foi novamente extraída com EtOAc (lxlL, 1x0,5L). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo até permanecer cerca de 0,5 L do solvente. Heptano foi adicionado e a pasta foi concentrada a vácuo até a maior parte do EtOAc ter sido removida. A mistura com resíduos sólidos resultante foi filtrada para fornecer o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,59-3,68 (m, 2H), 3,72-3,79 (m, 2H), 3,86-3,94 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 5,2 Hz) e 7,85 (s, 1H).
3-(l-Bromo-8-cloroimidazo [1,5-α] pirazin-3-il)ciclobutanona <formula>formula see original document page 130</formula>
3-(8-Cloroimidazo[l ,5-a]pirazin-3-il)ciclobutanona (47,7g, 215 mol) foi dissolvida em DMF (200mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e esfriada a -4°C. N-Bromosuccinimida (40,3g, 226 mmol) foi dissolvida em DMF (140 mL) e lentamente adicionada à mistura de reação. Após 5 minutos, água (400mL) foi adicionada e o sólido resultante isolado por filtração e lavado com água para dar o composto do título. 1H RMN (DMOS-d6, 400 MHz) δ 3,45-3,53 (m, 2H), 3,58-3,67 (m, 2H), 4,08-4,16 (m, 1H), 7,45 (d, 1H, J - 5,2 Hz) e 8,30 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
3-(l-Bromo-8-cloroimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)-l- metilciclobutanol
<formula>formula see original document page 130</formula>
3-(l-Bromo-8-cloroimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)ciclobutanona (51,988 g, 0,17 mol) em THF anidro (550 g, 620 mL) sob nitrogênio a -78 °C foi tratado com uma solução de cloreto de metilmagnésio em THF (130 mL, 0,38 mol) por cerca de 30 min. A mistura foi agitada a -78 °C por 30 min e então o banho refrigerante foi removido e a mistura temperada com NH4C1 14% (132 g). EtOAc foi adicionado à fase aquosa e o pH foi ajustado para ~5 com HCl 20% e as fases separadas. As fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo em uma pasta e 0,5 L de tolueno foi adicionado e a mistura concentrada a vácuo até o EtOAc ser removido. A pasta foi aquecida em refluxo até homogênea então levada para refrigerar para fornecer o produto desejado, que foi isolado por filtragem e seco a vácuo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,37 (s, 3H), 2,35-2,49 (m, 4H), 3,52 (dddd, 1H, J = 9,6, 9,6, 9,6, 9,6 Hz), 5,18 (bs, 1Η), 7,37 (d, 1H, J= 5,2 Hz) and 8,26 (d, 1H, 7=5,2 Hz).
<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma solução de amônia 35% (132ml, 2,9 moles) foi adicionada a uma suspensão de 3-(l-bromo-8-cloroimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)- l-metilciclobutanol (22,Og, 0,06463 mol) em 2-butanol (81 ml). A mistura foi aquecida a 90 °C em um vaso de pressão por 15hr então concentrada até ~130ml, resfriada a temperatura ambiente e o sólido coletado por filtragem. Este material foi lavado com água (3 χ 22mL) e seco a 40 0C à vácuo, para fornecer o produto desejado. 1H RMN (DMSO-dg, 400 MHz): δ 7,5 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,6 (bs, 2H), 5,1 (s, 1H), 3,4 (penteto, 1H), 2,3-2,4 (m, 4H) e 1,4 (s, 3H).
7-Ciclobutil-5-iodoimidazo [5,l-f][l,2,4]triazin-4-ilamina
<formula>formula see original document page 131</formula>
A uma solução de 1,2,4-triazola (l,28g, 18,59mmol) em piridina anidro (IOmL) foi adicionado óxicloreto de fósforo (POCl3) (0,578mL, 6,20mmol) e mexido a temperatura ambiente por 15min. Esta mistura foi carregada a gotas (3,5min) com uma solução de 7-ciclobutil-5- iodo-3H imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-ona (0,653mg, 2,07mmol) em piridina anidra (14mL) e agitada por l,5h. A mistura de reação foi esfriada a 0°C temperada com NH3 2M em isopropanol (IPA) até alcalinizar então deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 2h adicionais. A mistura de reação foi filtrada através de um funil aquecido Buchner e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por cromatografia sobre sílica-gel [eluindo com 30% EtOAc em DCM] resultando no composto supracitado como um sólido esbranquiçado; 1H RMN (CDCl3,400 MHz) δ 1,93-2,04 (m, 1H), 2,05-2,18 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,49-2,62 (m, 2H), 4,00-4,12 (m, 1H), 7,82 (s, 1H); MS (ES+): m/z 316,08 (100) [MH+], HPLC: tR = 2,59 min (MicromassZQ, polar_5min).
Uma solução de 7-ciclobutil-3//-imidazo[5,l-/|[l,2,4]triazin-4- ona (789mg, 4,15mmol) e N-iodosuccinimida (NIS, 933mg, 4,15mmol) em DMF anidro (40mL) foi agitada por uma noite a temperatura ambiente. Um adicional de4eq. De NIS foi colocado e a reação foi aquecida para 550C por 6h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e dividida entre DCM e H2O e separadas. A camada aquosa foi lavada com DCM (3X) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com tiosulfato de sódiolM (Na2S2O3) (IX), salmoura (IX), secadas sobre sulfato de sódio (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O sólido foi triturado com EtOAc 20 % em DCM e filtrado através de um funil de Buchner aquecido resultando no composto supracitado como um sólido esbraquiçado; 1H RMN (DMSO-J6 ,400 MHz) δ 1,84-1,96 (m, 1H), 1,98-2,13 (m, 1H), 2,25-2,43 (m, 4H), 3,84-3,96 (m, 1H), 7,87 (s, 1H); MS (ES+): m/z 317,02 (100) [MH+], HPLC: tR = 2,62 min (MicromassZQ, polar_5min).
7-CicIobutil-5-iodo-3//-imidazo [5,1-/] [1,2,4] triazin-4-ona
<formula>formula see original document page 132</formula>
Uma solução crua de ácido ciclobutanocarboxílico (5-oxo-4,5- dihidro-[l,2,4]triazin-6-ilmetil)amida (l,33g, 6,39mmol) em óxicloreto fosfórico (POCl3) (IOmL) foi aquecida para 5 5°C. A reação foi aquecida por
7-CiclobutiI-3//-imidazo[5,l-/[l,2,4]triazina-4-ona
<formula>formula see original document page 132</formula> 2h então concentrada a vácuo e o óleo bruto foi resfriado para O0C em um banho de gelo e temperado com NH3 2M em isopropanol (EPA) até alcalinizar um pouco. Esta mistura bruta da reação foi concentrada em a vácuo e foi dividida entre DCM e H2O e separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3X) e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio (Na2S04), filtradas e concentradas a vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel [eluindo com 5% MeOH em DCM], resultando no composto supracitado como um sólido esbranquiçado; 1H RMN (DMSO-4 400 MHz) δ 1,86-1,96 (m, 1H), 2,00-2,13 (m, 1H); 2,26- 2,46 (m, 4H); 3,87-4,00 (m, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,87 (d, J= 3,6 Hz, 1H); 11,7 (brs, 1H); MS (ES+): m/z 191,27 (100) [MH+JHPLC: /R = 2,06 min (MicromassZQ, polar_5min).
Acido Ciclobutanocarboxílico (5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4] triazin-6-iImetil)amida
<formula>formula see original document page 133</formula>
A uma solução de 6-aminometil-4//-[l,2,4]triazin-5-ona (500mg, 3,96mmol) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (DEBA) (0,829mL, 4,76mmol) em Ν,Ν-dimetilforamida (DMF) anidra (20mL) e piridina anidra (2mL) foi carregada em gotas com cloreto de ciclobutanecarbonila (0,45ImL, 3,96mmol) a 0°C então aquecida a temperatura ambiente e agitada por l,5h adicional. A mistura de reação foi temperada com H2O (2mL) e concentrada a vácuo e foi purificada por cromatografia sobre sílica-gel [eluindo com 5% MeOH in DCM (200 mL) -+10% MeOH in DCM (800mL)], fornecendo o composto supracitado; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,7-1,82 (m, 1H), 1,70-1,92 (m, 1H); 1,97-2,07 (m, 2H); 2,07-2,19 (m, 2H); 3,55-3,67 (m, 1H); 25 4,19 (d, 2H); 7,97 (brt, J= 5,6 Hz, 1H); 8,67 (s, 1H); MS (ES+): m/z 209,25 (100) [MH+], HPLC: tR = 1,56 min (MicromassZQ, polar_5min).
6-Aminometil-4//- [1,2,4] triazin-5-ona <formula>formula see original document page 134</formula>
Uma pasta de 2-(5-oxo-4,5-dihidro-[l,2,4]triazin-6- ilmetil)isoindola-l ,3-diona (4g, 15,6mmol) em DCM/EtOH (1:1) (150mL) foi carregada com hidrazina anidra (l,23mL, 39,0mmol) e agitada a temperatura ambiente por 18h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o sólido esbranquiçado foi triturado com CHCl3 morno e filtrado através de um funil aquecido. O sólido foi então triturado com metanol em ebulição (MeOH) e filtrado através de um funil aquecido resultando em um sólido esbranquiçado. O material foi triturado uma segunda vez como antes e seco durante a noite resultando no composto supracitado como um sólido branco, que foi empregado para o próximo passo sem mais purificação; 1H RMN (DMSO- d6,400 MHz) δ 3,88(s, 2H), 8,31 (2,1H); MS (ES+): m/z Ulfil (100) [MH+], HPLC: tR = 0,34 min (MicromassZQ, polar_5min).
2-(5-Oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazin-6-ilmetil)isoindol-l ,3- diona
<formula>formula see original document page 134</formula>
Uma pasta de 2-(5-oxo-3-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilmetil)isoindola-1,3-diona (1,0g, 3,47mmol) em EtOH (40mL) foi carregado com Ni Raney em excesso (3 espátulas) e aquecido em refluxo por 2h. A mistura de reação foi filtrada quente através de um pequeno chumaço de celite e lavada com uma mistura quente de EtOH/THF (1:1) (100mL) e o filtrado foi concentrado a vácuo resultando no composto supracitado como um sólido esbranquiçado; 1H RMN (DMSO-J6,400 MHz) δ 4,75 (s, 2H), 7,84-7,98 (m, 4H), 8,66 (s, 1H); MS (ES+): m/z 257,22 (100) [MH+].
2-(5-Oxo-3-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6- ilmetil)indan-l,3-diona
<formula>formula see original document page 135</formula>
Uma pasta de etil-éster de ácido 3-(l,3-dioxo-l,3- dihidroisoindol-2-il)-2-oxo-propiônico (20g, 76,6mmol) em EtOH anidro (300mL) foi carregada com tiosemicarbazida (6,98 g, 76,6mmol) em uma porção e aquecida a 80°C por 2h. A mistura de reação foi carregada com N,N- diisopropiletilamina (DIEA) (26,7mL, 76,56mmol) e aquecida a 40°C por 6h então agitada a temperatura ambiente porIOh adicionais. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o sólido foi triturado com EtOH/EtOAc quente, filtrado e lavado com EtOAc. O sólido foi seco durante a noite em um forno a vácuo (40°C) resultando no composto título como um sólido esbranquiçado; 1H RMN (DMSO-dô, 400 MHz) δ 4,68 (s, 2H), 7,85-7,95 (m, 4H); MS (ES+): m/z 289,2 (100) [MH+].
2-[(3-Metil-5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-6-il)metil]-LíT- isoindol-l,3(2H)-diona
<formula>formula see original document page 135</formula>
Uma solução de etil 3-(l,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)- 2-oxopropanoanato [J.Org.Chem., (1985), 50 (1), 91] (4,29 g, 16,4 mmol), cloridrato de acetamidrazona (1,80 g, 16,4 mmol) em EtOH anidro (85,8 mL) foi aquecida a 80 0C por 3 h então resfriada para a temperatura ambiente e agitada por 16 h adicionais. A mistura de reação foi filtrada através de um funil aquecido resultando em 3,28 g, (73% fornecido) do composto supracitado como um sólido branco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,28 (s; 3H), 4,73 (s, 2H) and 7,74 - 8,12 (m, 4H); MS (ES+): m/z 271,08 [MH+]. 6-(Aminometil)-3-metil-l,2,4-triazin-5(4H)-ona
<formula>formula see original document page 136</formula>
Uma solução de 2-[(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-6- il)metil]-lH-isoindola-l,3(2#)-diona (2,00 g, 7,40 mmol) em DCM (10,0 mL) e EtOH (10,0 mL) foi carregada com hidrazina (0,58 mL, 18,5 mmol) e 5 agitada a temperatura ambiente por 8 h. Então foi aquecida a 45 0C por 16 h adicionais. A reação foi carregada com hidrazina 0,5 eq. adicional (0,116 mL, 3,70 mmol) e aquecida a 45 0C por 4 h. A mistura de reação foi levada para esfriar a temperature ambiente então filtrada através de um funil aquecido e o resíduo foi lavado com 2 porções de 1:1 EtOH/DCM frio (75 mL) e o filtrado foi concentrado resultando em 622 mg de um sólido amarelado foi empregado na próxima etapa sem mais purificação; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,21 (s, 3H), 3,72 (s, 2H); MS (ES+): m/z 141,06 [MH+].
Acido trans-4-({[(Benziloxi)carbonil]amino}metil) ciclohexanecarboxílico
<formula>formula see original document page 136</formula>
Acido írara-4-(Aminometil)ciclo-hexanocarboxílico (10,00 g, 0,06361 mol), emu ma solução aquosa a 10% de NaOH (5,60g in 55 mL) foi resfriada a O0C e tratada por 15 min com agitação vigorosa, com benzil cloroformato (11 mL, 0,076 mol). Depois de uma hora a solução foi acidificada (1M HCl(aquoso)) e o precipitado branco coletado pela filtragem, lavado com água e hexano então seco em forno à vácuo por uma noite para fornecer 17,23g do composto supracitado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,93-0,99 (m, 2H), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,82-1,85 (m, 2H), 2,03-2,06 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,06 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,83 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,31-7,36 (m, 5Η), MS (ES+): m/z 292 [ΜΗ+].
Benzil ((trans-4-{[(3-cloropirazin-2-il)metil]carbamoil} ciclohexil)metil] car-bamato
<formula>formula see original document page 137</formula>
A uma solução de sal de cloridrato de C-(3-cloropirazin-2- il)metilmina (0,100 g, 0,533 mmol) em DCM (1,35 mL) foi adicionado N-(3- dimetilmaminopropil)-N'-etilcarbodiimida cloridrato (0,16 g, 0,83 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,83 mmol), 1 -hidroxibenzotriazola (0,075 g, 0,56 mmol) e ácido trans-4-({[(benziloxi)carbonil]amino}metil) ciclohexanecarboxílico (0,21 g, 0,70 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por uma noite então diluída com DCM, lavada com NaHCO3 saturado(aq.) e salmoura. Então foi secada sobre Na2SO4 e solvent removido a vácuo. O resíduo deste modo isolado foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com EtOAc/hexano (1:1) para fornecer 0,173g do composto supracitado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,00-1,03 (m, 2H), 1,45-1,51 (m, 2H), 1,83-1,89 (m, 2H), 1,99-2,03 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 3H), 4,68 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 4,79 (br, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,79 (br, 1H), 7,31-7,37 (m, 5H), 8,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), MS (ES+): m/z 417,14 [MH+].
Benzil {[trans-4-(8-cIoroimidazo[l,5-a]pirazin-3-il) ciclohexil]metil}carbamato <formula>formula see original document page 138</formula>
A uma suspensão de benzil [(trans-A- {[(cloropirazin-2 il)metil]carbamoil}ciclohexil)metil]carbamato (0,100g,0,220mmol) em EtOAc (0,9mL) e DMF (0,068mL) a 0°c foi adicionado vagarosamente POCl3 (0,082 mL, 0,88 mmol). Após agitar a t.a. por uma hora, a mistura foi resfriada a 0°C e NaHCO3 sólido foi obtido. Após 10 minutos adicionais a 0°c e 20 min. a t.a., a mistura foi resfriada de novo a O0C e água (20mL) foi adicionado. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x20 mL) e os extratos lavados com água (2 χ 30 mL) e salmoura (30 mL) e então secos em Na2 SO4 e concentrados a vácuo para produzir 0,096g do composto título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,15-1,19 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 3H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,15 (T, J = 6,4 Hz, 2H), 4,84 (br, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,31-7,40 (m, 6H), 7,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H). MS (ES+); m/z 399,26 [MH+].
Benzil {s-4-(8-cloro-l-iodoimidazo [1,5-a] pirazin-3- il)ciclohexil]metil}car-bamato
<formula>formula see original document page 138</formula>
A uma solução de benzil {[trans-4-(8-cloroimidazo[l,5- a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}carbamato (l,49g, 0,00374 mol) em DMF (0,6mL) foi adicionado NIS (l,0g, 0,0045 mol). A mistura de reação foi agitada a 55°C por uma noite e então diluída com EtOAc (20mL), lavada com água (2x 40 mL) e salmoura (20mL), e seca em Na2 SO4 e concentrada a vácuo. A mistura bruta isolada foi cromatografada em sílica-gel eluindo com hexano: EtOAc 1:1 para produzir l,7g do composto título. MS (ES+); m/z 525,01 [MH+].
Benzil {[/ra«s-4-(8-amino-l-iodoimidazo[l,5-a]pirazin-3- il)ciclohexil] metiI}carbamato
<formula>formula see original document page 139</formula>
A uma solução de benzil {[íraw-4-(8-cloro-l- iodoimidazo[l,5-<3]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}carbamato (l,70g, 0,00324 mol) em IPA (3 OmL) foi resfriada a -78°C, tratada com um fluxo de gás amônia durante 3 min, e então aquecida a 1IO0C em um recipiente de Parr por uma noite. A solução de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo lavado com água para produzir l,37g do produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ - 1,08-1,17 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,91-1,94 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,13 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,86 (br, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,76 (br, 2H), 7,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 5H). MS (ES+); m/z 5,7,36 [MH+].
Benzil 4-{[(3-cloropirazin-2-il)metil]carbamoil}piperidina- 1-carboxilato
<formula>formula see original document page 139</formula>
Uma solução de C-(3-Cloropirazin-2-il)metilmina bis- cloridrato (2,00g, 0,0107 mol) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (2,2g, 0,017mol) - em DCM (27, 0mL) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (3,2g, 0,017 mol), 1-hidroxibenzotriazola (l,5g, 0,011 mol) e ácido l-[(benziloxi)carbonil]-4-piperidina carboxílico (3,8g,0,014 mol). A mistura foi agitada a t.a. por uma noite e então diluída com DCM (30 mL), lavada com NaHCO3 sat. (20 mL) e salmoura (20 mL), e então seca em Na2SC^ e concentrada a vácuo. O material cru obtido foi cromatografado em sílica-gel eluindo com EtOAcrhexano em 1:1, produzindo 3,38g do composto título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,68-1,78 (m, 2H), 1,91-1,94 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,89-2,92 (m, 2H), 4,24-4,26 (m, 2H), 4,70 (d, J = 4,8, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,85 (br, 1H), 7,30-7,37 (m, 5H), 8,34 (d, J = 2,8, 1H), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H). MS (ES+); m/z 389,17 [MH+].
Benzil 4-(8-cloroimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1- carboxilato
<formula>formula see original document page 140</formula>
A uma suspensão de benzil 4-{[(3-cloropirazin-2- il)metil]carbamoil}piperidina-l-carboxilato (0,100g, 0,220 mmol) em EtOAc (0,9 mL) e DMF (0,068) a 0°C foi adicionado vagarosamente POCl3 (0,082 mL, 0,88mmol). Após agitar a t.a. por uma hora a mistura foi resfriada a 0ºC e então tratada com NaHCO3. A mistura foi agitada por 20 min. a t.a. com água e extraída com EtOAc (3 x20mL) Os extratos combinados foram lavados com água )2 x 3OmL) e salmoura (3OmL), e então secos com Na2S04 e concentrados a vácuo para render 2,07 g do produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,98-2,04 (m, 4H), 3,03-3,20 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,33 (d, J = 5,2, 1H), 7,35-7,38 (m, 5H), 7,26 (d, J = 4,4, 1H), 7,79 (s, 1H). MS (ES+); m/z 371,22 [MH+].
Benzil 4-(8-cloro-l-iodoimidazo[l,5-a]pirazin-3-il) piperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 141</formula>
A uma solução de benzil 4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3- il)piperidina-1 -carboxilato (1,3 lg, 0,00354 mol) em DMF (0,6mL) foi adicionado NIS (l,6g, 0,007lmol). A mistura de reação foi agitada a 55°C por 20 h. então a mistura foi diluída com EtOAc (20mL), lavada com água (2 χ 40 mL) e salmoura, e seca em Na2SC^ e concentrada a vácuo. A mistura de reação crua foi cromatografada em sílica-gel eluindo com hexano:EtOac em 1:1, rendendo l,63g do produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,95-2,04 (m, 4H), 3,02-3,15 (m, 3H), 4,29-4,32 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,32 (d, J = 5,2, 1H), 7,34-7,37 (m, 5H), 7,66 (d, J = 5,2, 1H). MS (ES+); m/z 497,03 [MH+].
Benzil 4-(8-amino-l-iodoimidazo [1,5-a] pirazin-3-il) piperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 141</formula>
A mistura de benzil 4-(8-cloro-l-iodoimidazo[l,5-a]pirazin-3- il)piperidina-l-carboxilato (0,500g, 0,00101 mol) em IPA (20mL) foi resfriada a -78°C e tratada com um fluxo de gás amônia durante 3 minutos. A solução resultante foi aquecida a IlO0C em um recipiente de Parr antes da concentração a vácuo, suspensão em DCM e filtração através de uma placa de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir 0,504 g de produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,88-2,02 (m, 2H), 2,99-3,10 (m, 3Η), 4,24-4,41 (m, 2Η), 5,15 (s, 2Η), 6,03 (br, 2Η), 7,03 (d, J = 4,8, 1H), 7,24 (d, J = 5,2, 1H), 7,31-7,40 (m, 5H). MS (ES+); m/z 479,33 [MH+].
1-(2-Trimetilsililetoximetil)-1H-pirrolo]2,3-b]piridina
<formula>formula see original document page 142</formula>
A uma suspensão de hidreto de sódio (934mg, 0,0358mol) em DMF (57 mL) foi adicionado gota a gota sob N2 uma solução de 1-H- pirrolo[2,3-ò]piridina (3,00g, 0,0254 mol) em DMF (20 mL). A mistura foi agitada a t.a. por 45 min. e então resfriada a 0°C e tratada gota a gota com cloridrato de [2-(trimetilsilil)etoxi]metila (6,32mL, 0,0357mol). A mistura foi agitada a t.a. por 12 h. e então derramada em água (10mL), agitada por 30 min. e extraída com EtOac (4 x 10 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos em sulfato de sódio, e concentrados a vácuo para dar o produto cru que foi cromatografado em sílica-gel eluindo com hexano 1:9 Et2O: hexano para produzir 6 g do produto desejado.
N-(2-Trimetilsilil-1-etoximetil)-2-(tributilestanil)-1H- pirrolo [2,3,b] piridina
<formula>formula see original document page 142</formula>
A uma solução de 1-(2-trimetilsilietoximetil)-1H-pirrolo]2,3- b]piridina (500mg, 0,0020129 mol) em THF (5 mL) a -10°C foi adicionado n- BuLi 2,0 M em ciclo-hexano (1,2 mL). Após 10 min. a -IO0C, a mistura foi resfriada a -20°C e cloreto de tributilestanho (0,65 mL, 0,0024 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a t.a por 1 h, então derramada em cloreto de amônio aquoso a 5% (20mL), extraída com EtOAc (3 x 20 mL) e os extratos combinados secos em MgSO4 anidro e concentrado a vácuo. O material obtido foi cromatografado em sílica-gel eluindo com 1:9 EtOac:hexano para produzir 0,7g do composto título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,01 (s, 9H), 0,10 (s, 2H), 0,92-0,94 (m, 9H), 1,14-1,27 (m, 6H), 1,37-1,46 (m, 6H), 1,60-1,72 (m, 6H), 3,48-3,52 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,16-7,19 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H), e 8,31 (dd, J = 1,6, 74,4, 1H).
3-Ciclobutil-l-[l-(2-trimetiIsililetoximetil)-lH-pirroIo[2,3- b]piridin-2-il]imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
<formula>formula see original document page 143</formula>
Uma mistura de N-(2-trimetilsilil-l-etoximetil)-2- (tributilestanil)-H-pirrolo[2,3,b]piridina (110 mg, 0,20mmol), 3-ciclobutil-l- iodoimidazo[l,5-a]pirazin-8-amina (50mg, 0,1592 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (10 mg, 0,02mmol) em etanol (2mL) foi aquecida em refluxo por 48 h. A mistura foi então esfriada a t.a., filtrada através de um chumaço de celite e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi cromatografado em sílica-gel eluindo com EtOacihexano para produzir 17,2g do composto título. 1H RMN (400 MHz, CDC13): δ 0,22 (t, 2H), 1,87-2,19 (m, 2H), 2,49-2,64 (m, 4H), 3,37 (t, 2H), 3,81-3,86 (m, 1H), 5,51 (bs, 2H), 6,07 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 3H), 7,93 (dd, J = 1,6, 8,0, 1H), e 8,41 (dd, J = 1,6, 4,8, 1H). MS (ES+); m/z 435,21 [MH+].
4-Bromo-2-nitro-7V-fenilaiiiliiia <formula>formula see original document page 144</formula>
Uma mistura de l-bromo-4-fluoro-3-nitrobenzeno (2270mg, 10,01mmol), anilina (3 ml) e DMF (20ml) foi aquecida a IOO0C sob uma atmosfera de Nitrogênio por 7 h. A mistura foi então concentrada a vácuo, e o resíduo triturado com hepatno (30ml) para dar o produto desejado. IH RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,11 (d, 1H, J =9,2 Hz), 7,25-7,29 (m = 3H), 7,40-7,45 (m, 3H),8,35 (d, 1H, J =2,4 Hz), e 9,45 (brs, 1H).
4-Bromo-N-metil-2-nitroanilina
<formula>formula see original document page 144</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 4-bromo-2-nitro-7V-fenilanilina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,02 (d, 3H, J =5,2 Hz), 6,76 (d, 1H, J =9,6 Hz), 7,51-7,54 (m, 1H),8,02 (brs, 1H) e 8,32(d, 1H, J =2,8 Hz), MS (ES+): m/z231,05 e 233,08[MH+].
4-Bromo-N-etil-2-nitroanilina
<formula>formula see original document page 144</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 4-bromo-2-nitro-7V-fenilanilina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (t, 3H, J =7,2 Hz), 3,31-3,37 (m, 2H) 6,76 (d, 1H, J =8,8Hz), 7,48-7,51 (m, 1H),7,95 (brs, 1H) e 8,3l(d, 1H, J =2,4 Hz), MS (ES+): m/z 245,07 e 247,11 [MH+].
N-Benzil-4-bromo-l-nitroanilina
<formula>formula see original document page 144</formula> Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 4-bromo-2-nitro-N-fenilanilina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 4,54 (d, 2H, J =5,6 Hz), 6,72 (d, 1H, J =9,2 Hz ), 7,30-7,40 (m, 5H) 7,44 (ddd, 1H, J =0,4 & 2,4 & 9,2 Hz), 8,34 (d, 1H, J =2,4 Hz), e 8,41 (brs, 1H) MS (ES+): m/z 245,07 e 247,11 [MH+].
4-Bromo-N1-etilbenzeno-l,2-diamina
<formula>formula see original document page 145</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 4-bromo-2-nitro-N-fenilanilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 3,80 (brs, 2H), 5,07 (Br, s 1H), 6,70-6,75 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J =2,4 Hz ), 6,97 (d, 1H, J =8,0 Hz) e 7,17-7,24 (m, 2H), MS (ES+): m/z 263,17 e 265,20[MH+].
4-Bromo-N1-Inetilbeiizeno-1,2-diamina
<formula>formula see original document page 145</formula>
Uma suspensão de 4-bromo-N-metil-2-nitroanilina (5328 mg, 22,04 mmol) em EtOH (100ml) foi tratada com Sn2C1.2H20 (25,6lg, 110,2mmol) e a mistura resultante aquecida a 70°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 5 h. A mistura de reação foi esfriada a TA e tratada com gelo- água (50ml) seguido de NaOH aquoso (4N) até pH>8. Essa mistura básica foi então extraída com EtOAc (3 χ 150 ml) e os extratos combinados lavados com salmoura (3 χ 100 ml), secos sobre MgSÜ4 e concentrados a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSOv6) δ ppm = 2,68 (s, 3H), 4,74 (brs, 3H), 6,27 (d, 1H, J =8,4 Hz ), 6,61 (dd, 1H, J = 2,0 & 8,4 Hz) e 6,66 (d, 1H, J =2,0 Hz MS (ES+): m/z 201,10 e 203,12[MH+].
4--Bromo-N^fenilbenzeno-l^-diamina <formula>formula see original document page 146</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 4-bromo-N1-metilbenzeno-l,2-diamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-J5) δ ppm = 1,19 (t, 3H, J =6,8 Hz), 3,01 (quarteto, 2H, J =6,8 Hz ), 4,46 (brs, 1H), 6,30 (d, 1H, J =8,4 Hz ), 6,58 (dd, 1H, J = 2,4 & 8,4 Hz) e 6,66 (d, 1H, J =2,0 Hz MS (ES+): m/z 215,07 e 217,16[MH+].
N1-Benzil-4-bromobenzeno-l,2-diamina
<formula>formula see original document page 146</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 4-bromo-N1-metilbenzeno-l,2-diamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3,39 (brs, 2H), 3,61 (brs, 1H), 4,28 (s, 2H), 6,51 (d, 1H, J =8,4 Hz ), 6,85-6,89 (m, 2H) e 7,27-7,38 (m, 5H) MS (ES+): m/z 277,20 e 279,20[MH+].
l-Benzil-5-bromo-2-feniI-lH-benzimidazol
<formula>formula see original document page 146</formula>
ρ-TsOH.H2O (31 l,7mg,l,606mmol) foi adicionado a uma solução de DCM (50 ml) de N1-benzil-4-bromobenzeno-l,2-diamina (4451 mg, 16,06 mmol) e trimetil ortobenzoato (3096 μl, 17,66 mmol) e a mistura resultantefoi agitada a TA sob uma atmosfera e Nitrogênio por 40 h. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi triturado com 40%MeOH/água (375 mL), filtrada, lavada com NaHCO3 saturado (20ml) + H2O (80 ml) duas vezes e 40%MeQH/água (2 χ 50ml), e seca para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 5,44 (s, 2H), 7,05-7,08 (m, 3H), 7,30-7,36 (m, 4H), 7,44-7,50 (m, 3H), 7,66-7,68 (m, 2Η) e 7,99 (dd, 1Η, J =0,4 & 1,6 Hz) MS (ES+): m/z 363,20 e 3 65,26[MH+].
5-Bromo-l-metil-2-fenil-l//-benzimidazoIa
<formula>formula see original document page 147</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o l-benzil-5-bromo-2-fenil-lH-benzimidazola. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,86 (s, 3H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H, J = 2,0 & 8,4 Hz)) 7,53-7,56 (m, 3H), 7,74-7,76 (m, 2H), e 7,95 (dd, 1H, J = 0,4&1,6 Hz)). MS (ES+): m/z 287,18 e 289,14[MH+].
5-Bromo-l-etil-2-1H-beiizimidazola
<formula>formula see original document page 147</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 1 -benzil-5-bromo-2-fenil- lH-benzimidazola. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,46 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 4,27 (quarteto, 2H, J = 7,2 Hz), 7,27 (m,l H), 7,30 (dd, 1H, J = 0,4 & 8,8 Hz) 7,42 (dd, 1H, J = 1,6 & 8,8 Hz)), 7,53-7,55 (m, 3H), 7,70-7,72 (m, 2H), e 7,96 (dd, 1H, J = 0,4&1,6 Hz)). MS (ES+): m/z 301,18 e 303,11 [MH+].
5-Bromo-l,2-difenil-l//-benzimidazola
<formula>formula see original document page 147</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o l-benzil-5-bromo-2-fenil-lH-benzimidazol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,11 (dd, 1H, J = 0,4& 8,4 Hz), 7,27-7,39 (m, 6H), 7,48- 7,56 (m,5 H), e 8,01 (dd, 1H, J = 0,4 & 1,6 Hz). MS (ES+): m/z 349,20 e 3 51,22[MH+]. 1-Metil-2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2- il)-1H-benzimidazola
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma mistura de 5-bromo-1 -metil-2-fenil- 1H-benzimidazola (616 mg, 2,14 mmol), complexo [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (52,6 mg, 0,0644 mmol), bis(pinacolato)diboron (667 mg,2,57 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (36,8 mg, 0,0644 mmol) e AcOK (638 mg, 6,44 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi purgado com N2 por 5 min., e então aquecido a 100°C sob uma atmosfera de Nitrogênio por 16 h. A mistura foi então tratada com NH4Cl saturado (20 ml), extraído com EtOAc (3 x20 ml) e os extratos combinados lavados com salmoura (3 x 20 ml), secos sobre MgSO4 e concentrado a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluíndo com 30% (250 ml) e 40% (250 ml) de EtOAc/heptano para dar um sólido branco que foi triturado com 50% de EtOAc/heptano (10 ml) para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,38 (s, 12H), 3,86 (s, 3H), 7,39 (dd, 1H, J = 1,2 & 8,0 Hz), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,76- 7,79 (m, 3H) e 8,29 (d, 1H, J = 0,8 Hz). MS (ES+): m/z 335,29 (100)[MH+].
1-Etil-2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroIan-2-il)- 1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 148</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 1-Metil-2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-benzimidazola. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm =1,38 (s, 12H), 1,45 (t, 3Η, J = 7,2 Hz), 4,28 (quarteto, 2Η, J = 7,2), 8 7,42 (d, 1 Η, J = 0,8 & 8,0 Hz), 7,51-7,54 (m, 3H), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H, J = 0,8 & 8,0 Hz) e 8,31 (s, 1H). MS (ES+): m/z 349,33 [MH+].
l-Benzil-2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2- il)-l//-benzimidazola
<formula>formula see original document page 149</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o l-Metil-2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolaN-2- il)-l//-benzimidazola. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,36 (s, 12H), 5,45 (s, 2H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,21 (dd, 1H, J = 0,8 & 8,0 Hz), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,44-7,48 (m, 3H), 7,66-7,71 (m, 3H), e 8,36 (m, 1H). MS (ES+): m/z 411,42 [MH+].
1,2-DifeniI-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-iI)- 1/jT-benzimidazola
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o l-Metil-2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1 //-benzimidazola. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,38 (s, 12H), 7,22 (dd, 1H, J = 0,8 & 8,0 Hz), 7,29-7,35 (m, 5H), 7,47-7,50 (m, 3H), 7,55-7,57 (m, 2H), e 7,71 (dd, 1H, J = 0,8 & 8,0 Hz), 8,38 (m, 1H), MS (ES+): m/z 397,43 [MH+].
7-Cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaboroIan-2-il)-l/T- indola <formula>formula see original document page 150</formula>
Um frasco contendo Ir(Ome)2(COD)2 [lnorganic Syntheses
(1985), 23, 126] (850mg, 0,0013mol), 4,4'-di-terc-butil-[2,21]bipiridinila (686 mg, 0,00256 mol) e 4,4,4',4,,5,5,5\5'-octametil-2,2'-bi-l,3,2- dioxaborolano (15,2 g, 0,0600 mol) foi esvaziado e enchido novamente com Ar (3x), então carregado com DME anidro (400 mL, 3 mol) e uma solução de 7-cloro-lH-indol (0,086 mol) em DME (10 mL). A mistura resultante foi agitada sob Ar por 16 h e então concentrada e cromatografada em de sílica eluído com 10% de EtOAc/Heptano para produzir o produto desejado como um sólido ceráceo em rendimento de 96%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,39 (s, 12H), 7,04 (t, J = 7,71 Hz, 1 H), 7,15 (d, 1H, J = 2,27), 7,21- 7,30 (m, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,08), e 8,72 (br. s. 1H). 4-Metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3»2]dioxaborolan-2-il)-lH- indol
<formula>formula see original document page 150</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola usando 4-metoxi-lH-indola.
7-Bromo-4-metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2] dioxaborolan-2-il)-lH-indola
<formula>formula see original document page 150</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indol usando 7-bromo-4-metoxi-lH-indol.
7-Metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola
<formula>formula see original document page 151</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola usando 7-metil- 1H-indola.
7-Fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indola
<formula>formula see original document page 151</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola usando 7-fluoro-lH-indola.
4-Metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola
<formula>formula see original document page 151</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola usando 4-metil-lH-indola.
4-Metoxi-l-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan- 2-il)-lH-indola <formula>formula see original document page 152</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indola usando 4-metoxi-1-metil-1H-indola.
7-Etil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indola
<formula>formula see original document page 152</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indola usando 7-etil-1H-indola.
4,74)imetoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2- il)-1H-indola
<formula>formula see original document page 152</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indola usando 4,7-dimetoxi-1H-indola.
2-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol 4-il acetato
<formula>formula see original document page 152</formula> Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola usando lH-indol-4-il acetato.
2-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-indola-4- ácido carboxílico, metil éster
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola usando lH-indola-4-ácido carboxílico, metil éster.
7-Metoxi-2-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioxaboroIan-2-iI)- benzofuran
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola usando 7-metoxi-benzofuran.
4,4,5,5-TetrametiI-2-(3-metil-benzo [b] tiofen-2-il)- [1,3,2] dioxaborolano
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola usando 3-metil-benzo[6]tiofeno.
3-Metil-2-(4,4,5,5-tetrametiI-[l,3,2]dioxaboroIan-2-il)- benzofuran <formula>formula see original document page 154</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indola usando 3-metil-benzofuran.
7-Bromo-2-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-1H- indola
<formula>formula see original document page 154</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indola usando 3-bromo-1H-indola.
3-Metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indola
<formula>formula see original document page 154</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indol usando 3-metil-1H-indol.
7-Metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)- benzofuran
<formula>formula see original document page 154</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indola usando 7-metil-benzofuran.
7-Metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametiI- [1,3,2] dioxaboroIan-2-il)-lH- indola
<formula>formula see original document page 155</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola usando 7-metoxi-lH-indola.
7-Etoxi-l//-indola
<formula>formula see original document page 155</formula>
A uma solução agitada de lH-indol-7-ol (500 mg, 3,75mmol) em acetona (10 mL) a t.a. foi adicionados carbonato de potássio (3,1 lg, 22,5 mmol) seguido de iodoetano (0,45 mL, 5,63mol). A mistura foi agitada a t.a. por 16 h, então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir 7-etoxi- 1//-indola: 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,51 (t, 3H, J = 6,95 Hz), 4,22 (q, J = 6,91 Hz, 2 H), 6,42 (d, 1H, J = 3,03), 6,63 (d, 1H, J = 7,58), 6,92 (t, 1H, J = 7,83), 7,04-7,23 (m, 2H); MS (ES+): m/z 162,20 (MH+).
7-Etoxi-2-(4,4,5,5-tetrametiI- [1,3,2] dioxaboro!an-2-iI)-l//- indola
<formula>formula see original document page 155</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola usando 7-etoxi-1H-indola.
7-Isopropoxi-1H-indola
<formula>formula see original document page 156</formula>
Feito de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-etoxi-1H-indola usando 2-iodopropano.
7-Isopropoxi-2-(4,4,5,5-tetrametiI-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-indola
<formula>formula see original document page 156</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indola usando 7-isopropoxi-1H-indola.
7-Trifluorometil-2-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- 2-il)-1H-indola
<formula>formula see original document page 156</formula>
A uma mistura agitada de 7-trifluorometil-1H-indola-2,3-diona (116 mg) em THF (5,00 mL) foi adicionado eterato trifluoreto de boro (0,205mL, 1,62 mmol) seguido de borohidreto de sódio (71,4 mg, 18,88 mmol). A mistura resultante foi agitada a -20°C por 2 horas, então água (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0°C por 10 min. A solução foi acidificada ao pH =1 com 2N de HCl, aquecida a t.a. e agitada a t.a. por 20 min, antes da extração com EtOAc, Os extratos foram secos em sulfato de magnésio, concentrado a vácuo e o resíduo purificado pro cromatografia em gel de sílica eluído com hexano para dar 7-trifluorometil-lH-indola. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,63-6,68 (m, 1Η), 7,20 (t, 1Η, J - 7,71 Hz), 7,30- 7,35 (m, 1Η), 7,47 (d, 1Η, J = 7,33 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,08 Hz), e 8,56 (1 H, br.s.).
7-Trifluorometil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan- 2-il)-1H-indola
<formula>formula see original document page 157</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indola usando 7-trifluorometil-1H-indola.
Etil N-[2(trifluorometoxi)fenil]carbamato
<formula>formula see original document page 157</formula>
Etil cloroformato (4,4 mL,0,046 mol) foi adicionado a uma mistura de 2-(trifluorometoxi)anilina (8,25g,0,0466 mol), carbonato de sódio (15 g, 0,14 mol), 1,4-dioxano (70mL) e água (70 mL) a O0C e a mistura de reação agitada a temperatura ambiente por uma noite. A mistura de reação foi então lavada com éter, acidificada (pH 3) e o produto extraído em EtOAc (3 χ 40 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (40 mL) e salmoura (40 mL), secos em Na2S04 e o solvente removido a vácuo para dar o produto desejado em um rendimento de 84%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,33 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 4,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 6,91 (br, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,28 (m, 1H) e 8,2 (m, 1H). MS (ES+): m/z 250,12 [MH+].
Etil [2-iodo-6-(trifluorometoxi)fenil]carbamato
<formula>formula see original document page 157</formula> Uma solução 1,4 M de sec-butilítio em ciclo-hexano (3,0 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de etila N-[2- (trifluorometoxi)fenil]carbamato (0,5000g, 0,002006 mol) em THF (9 mL) a - 70°C. Após agitação por 1 hora um solução de iodo (0,5lg, 0,002 mol) em THF (1,0 mL) foi adicionada gota a gota a -70°C. A agitação foi continuada por mais 1 hora e a mistura foi temperada com uma solução saturada de cloreto de amônia. Água (50mL) foi adicionada e a mistura extraída com dietil éter (3 χ 40mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de meta-bisulfeto de sódio a 40%, água e salmoura, então seca em Na2S04 e o solvente removido a vácuo para dar o produto desejado em rendimento de 73%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,29-1,36 (m, 3H), 4,21- 4,28 (m, 2H), 6,21 (br, 1H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), e 7,80 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz). MS (ES+): m/z 375,78 [MH+].
Etil [2-trifluorometoxi-6-(trimetilsilaniletinilfenil)] carbamato
<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma mistura de Pd(PPh3)2C12 (83g, 0,00012mol) e iodeto de cobre (I) (23 g, 0,00012 mol) em trietilamina (44 mL, 0,32 mol) foi aquecida a 40°C por 20 min. e então resfriada a t.a. e etil[2-iodo-6- (trifluorometoxi)fenil]carbamato (4,50 g, 0,0120 mol) foi adicionada em uma porção. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 min., então (trimetilsili)acetileno (1,6 mL, 0,01 lmol) foi adicionado em a mistura agitada por 2 horas adicionais. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dividido em água e dietil éter (60mL de cada). O orgânico foi lavado em HCl IN e salmoura, e então seco em Na2S04 e então o solvente foi removido a vácuo. A reação foi cromatografada em gel de sílica eluído com 20% de EtOAc/hexano para produzir o produto desejado em rendimento de 80%. MS (ES+): m/z 345,99 [ΜΗ+].
7-Trifluorometoxi-1H-indola
<formula>formula see original document page 159</formula>
Etóxido de sódio (0,65mL, 0,0017 mol, 2,6 M) foi adicionado a uma solução de etil [2-trifluorometoxi-6-(trimetilsilaniletinilfenil)] carbamato em EtOH (5,0 mL) e a mistura agitada a Il0C por 14 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido em água e dietil éter (3OmL de cada). A fase de éter foi lavada com salmoura e seca em Na2S04 rendendo o composto desejado em 59%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,60-6,61 (m, 1H), 7,07-7,09 (m, 2H), 7,25 (d, J =5,6 Hz, 1H), 7,55- 7,57 (m, 1H), e 8,42 (Br, 1H) MS (ES+): m/z 202,18 [MH+].
7-Trifluorometoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indola
<formula>formula see original document page 159</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola usando 7-trifluorometoxi-1H-indola.
7-Fenil-1H-indola
<formula>formula see original document page 159</formula>
A uma suspensão de 7-bromo-1H-indola (196 mg, 0,00120 mol) em 1,4-dioxano (4mL) e água (ImL) foi adicionado ácido fenilborônico (146mg, 0,00120 mol), carbonato de potássio (414mg, 0,00300 mol) e complexo [1,1'-bis-difenilfosfino)ferroceno]diclopaládio(II) com diclorometano (1:1) (82 mg, 0,00010 mol). O frasco foi esvaziado e enchido novamente com nitrogênio, três vezes então a mistura foi aquecida a IOO0C por uma noite. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL), Lavada com NaHCO3 saturado aquoso (10 mL) e salmoura (10 mL), então seco em sulfato de sódio anidro e o solvente removida a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com hexano/EtOAc para dar o composto do título (180mg, rendimento de 93%).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,64 (dd, 1H, J = 3,0, 2,0 Hz), 7,18-7,26 (m, 3H), 7,41 (t, J =7,5 Hz, 1H), 7,48-7,57 (m, 2H), 7,61-7,70 (m, 3H) e 8,43 (Br s,lH). LC-MS (ES+): 194 [MH+].
7-Fenil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3»2]dioxaborolan-2-il)-l^T- indola
<formula>formula see original document page 160</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola usando 7-fenil-lH-indola.
7-Ciclopropil-2-(4,4,5,5-tetrametiI- [1,3,2] dioxaborolan-2- il)-lH-indola <formula>formula see original document page 160</formula>
Preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o 7-fenil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH- indola usando o ácido ciclopropilborônico em lugar de ácido fenilborônico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,75-0,82 (m, 2H), 0,95-1,04 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 6,59 (dd, J =3,0, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,52 (d, J= 7,8 Hz) e 8,39 (Br s, 1H) ppm. LC-MS (ESjPos.): 158 [ΜΗ+].
6-Bromo-7-fluoro-lH-indola
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de l-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzeno (2,5g, 11,3mmol) em THF (25mL) a -50°C foi adicionado brometo de vinila magnésio (34 mL, 34 mmol) ea mistura ofi agitada a -40°C por 1 hora. A reação foi temperada com solução saturada de cloreto de amônia e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida para produzir uma goma, que foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com EtOAc/hexano para produzir 6-bromo-7-fluoro-lH-indola. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 6,53-6,62 (m, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,29 (d, J =8,34 Hz, 1H), e 8,36 (Br s, 1H); MS (ES+): m/z 214,08 [MH+].
6-Bromo-7-fluoro-l-metil-l/7-indola
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de 6-bromo-7-fluoro-lH-indola (470 mg, 2,19mmol) em THF (7 mL) a -IO0C foi adicionado hidreto de sódio (175 mg, 4,39 mmol, dispersão de 60%) e a mistura foi agitada a O0C por 30 min. Iodo metila foi adicionado a 0°C e deixou-se a reação aquecer a IO0C e foi agitada por 2 h. A reação foi temperada com solução saturada de cloreto de amônia e extraída com DCM. O extrato DCM foi lavado com salmoura, seco em sulfato de sódio anidro e evaporado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com EtOAc/hexano para produzir 6-bromo-l-metil-lH-indola. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 3,95 (d, J =2,00 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 2,78 Hz, 1H), 6,94 (d, J =3,03 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H); e 7,20 (d, J =8,34 Hz, 1H) MS (ES+): m/z 228,04 [ΜΗ+].
7-Fluoro-l-metil-6-(4,4,5,5-tetrametiI-[1,3,2]dioxaboroIan- 2-il)-lH-indola
<formula>formula see original document page 162</formula>
A uma mistura de 6-bromo-7-fluoro-l-metil-lH-indola (420 mg, 1,84 mmol), 4,4,4',5,5,5',5,-octametil-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano (514 mg, 2,02mmol), acetato de potássio (542mg,5,52 mmol), complexo [Ι,Γ-bis- difenilfosfino)ferroceno]diclopaládio(II) com diclorometano (1:1, 150 mg, 0,184 mmol) e l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno (102mg, 0,184mmol) foi adicionado dioxano (IOmL) e a mistura foi degaseificada por borbulhamento com nitrogênio por 3 min. A mistura de reação foi aquecida a 100°c por uma noite e o dioxano foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM e filtrado para remover os inorgânicos. O filtrado foi concentrado em o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluído com EtOAc/hexano para produzir 7-fluoro-l-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indola puro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 1,41 (s, 2H), 4,02 (d, J =2,02 Hz, 3H), 6,46 (t, J = 2,65 Hz, 1H), 7,03 (d, J =3,03 Hz, 1H), 7,28-7,47 (m, 2H); MS (ES+): m/z 276,03 [MH+].
7-TrifluorometiI-benzo[6]tiofeno
<formula>formula see original document page 162</formula>
A uma solução agitada de 2-(trifluorometil)benzenotiol (5,000g,0,028mol) em acetona (5 OmL) foi adicionado 2-bromo-l-l- dietoxietano (6,08g, 0,030mol) e carbonato de potássio 97,757 g, 0,056 mol). A mistura resultante foi então agitada a 45°C por 2 horas antes da remoção do solvente a vácuo e suspensão do resíduo em EtOAc. Os sais inorgânicos foram filtrados e a fase orgânica foi concentrada para dar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Esse resíduo foi dissolvido em tolueno (50mL), e a essa solução foi adicionado PPA (10g) e a mistura resultante agitada a 95-100ºC por 2 horas. Deixou-se a mistura esfriar a t.a., e foi derramada em gelo-água, e então extraída com EtOAc (3 χ 50mL).
Os extratos combinados foram lavados em bicarbonato de sódio aquoso seguido por salmoura, e então seco em sulfato de sódio anidro e evaporado sob pressão reduzida para render um óleo. Este foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluído com hexano para produzir 7- trifluorometil-benzo[b]tiofeno. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,49-7,57 (m, 2H), 7,70 (d, J =7,33 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,56 Hz, 1H), e 8,10 (d, J =8,08 Hz, 1H).
Acido 7-TrifluorometiIbenzo[ô]tiofeno-2-borônico
<formula>formula see original document page 163</formula>
A uma solução de 7-trifluorometil-benzo[ò]tiofeno (0,52g, 0,0026mol) em THF (3 OmL) a -78°C foi adicionado 2,5M de n-BuLi em hexano (1,4 mL). A reação foi então aquecida vagarosamente até -30ºC durante 30 min. e agitada nessa temperatura por 10 min. antes de re-esfriar a - 78°c e tratamento com triisopropil borato (0,7255g, 0,0038 mol). A reação foi então vagarosamente aquecida até O0C e então temperada com cloreto de amônio saturado e o solvente removido a vácuo. Ao resíduo foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (lOmL, solução 2N) seguido por água (3 OmL) então a mistura foi extraída com DCM. A solução aquosa foi acidificada usando ácido sulfurico diluído (solução 2N), filtrada e o resíduo seco a vácuo para render o ácido 7-trifluorometilbenzo[ò]tiofeno-2-borônico. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,55 (t, 1H, J= 7,45 Hz), 7,75 (d, J =7,07 Hz5 1H), 8,02 (1H, s) e 8,17 (d, J = 7,83 Hz, 1H).
Acido N-Metilindola-6-borônico <formula>formula see original document page 164</formula>
Um mistura de ácido indola-6-borônico (0,100g, 0,615mmol),
hidreto de sódio (0,07g, 20mmol) e THF (5mL, 60mmol) foi agitada a t.a. por 20 min., então iodeto de metila (ΙΟΟμΙ., 20mmol) foi adicionado e deixou-se a mistura agitando a t.a. por 3 horas. A reação foi temperada com solução saturada de NH4Cl, lavada com salmoura e seca em Na2SO4, então o solvente foi removido a vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluído com 1:9 de EtOAc/hexano e MeOH 1% para
produzir o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,39 (s, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), e 8,34 (m, 1H). MS (ES+): m/z 176,15 [MH+].
4-Bromo-3-metil-2-nitrofenol
<formula>formula see original document page 164</formula>
A uma solução de 3-metil-2-nitrofenol (2,o g, 13,06 mmol) em ácido acético (40 mL) foi adicionado bromo (0,70 mL, 13,71 mmol) e a mistura foi agitada a t.a. por 5 horas. A reação foi derramada em gel/água e
um precipitado amarelo formado foi filtrado e lavado com água e seco a vácuo para render 4-bromo-3-metil-2-nitrofenol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 2,61 (s, 3H), 2,62 (s, 5H), 6,92 (d, J =8,84 Hz, 1H), 7,66 (d, J =9,09, 1 Hz) e 9,28 (s, 1H). MS (ES+): m/z 215,00 [M-17].
l-Bromo-4-metoxi-2-metil-3-nitrobenzeno
<formula>formula see original document page 164</formula>
A uma solução de 4-bromo-3-metil-2-nitrofenol (2,200g, 9,48 mmol) em acetona (35mL) foi adicionado carbonato de potássio (3,276g, 23,70 mmol) e iodeto de metila (1,47 mL, 23,70mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo por 4 h. A reação foi esfriada a t.a., filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. A purificação do produto bruto por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com EtOAc/hexano produziu l-bromo-4-metoxi-2-metil-3-nitrobenzeno como um sólido amarelo opaco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 2,33 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,78 (d, J =8,84 Hz, 1H), 7,58 (d, J =8,84, 1 Hz); MS (ES+): m/z 247,26 [MH+].
l-[(£)-2-(6-bromo-3-metoxi-2-nitrofenil)vinil]pirrolidina
<formula>formula see original document page 165</formula>
A uma solução de l-bromo-4-metoxi-2-metil-3-nitrobenzeno (l,400g, 5,68mmol) e 1,1 -dimetoxi-A^TV-dimetilmetanamina (0,884mL, 6,657mmol) em DMF (10,0 mL) foi adicionada pirrolidina (0,555mL,6,656 mmol) e a mistura foi aquecida a IlO0C por 4 h. O DMF foi removido e o resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de DCM:metanol (1:6) para produzir l-[(£)-2-(6-bromo-3-metoxi-2-nitrofenil)vinil]pirrolidina.
4-Bromo-7-metoxi-lH-indola
<formula>formula see original document page 165</formula>
A uma solução de l-[(£)-2-(6-bromo-3-metoxi-2- nitrofenil)vinil]pirrolidina (l,3g, 3,97 mmol) em THF (6 mL) e metanol (6 mL) foi adicionado Ni Raney (-500 mg) seguido por hidrazina (0,19 mL). (PRECAUÇÃO: Reação exotérmica com evolução de gás vigorosa). A hidrazina (0,19 mL) foi adicionada novamente, duas vezes, após 30 min. e 1 h. A reação foi agitada a 45°C por 2 h, filtrada através de um chumaço de celita. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluído com EtOAc/hexano para produzir 4-bromo-7-metoxi-lH-indola. 1H RMN (400 MHzj CDCl3) δ = 3,94 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,52 (d, J =8,08 Hz, 1H), 6,56 (dd, J =3,16, 2,40 Hz, 1H); 7,17 (d, J =8,08 Hz, 1H), 7,22 (t, J =2,78 Hz, 1H), e 8,47 (br.s, 1H); MS (ES+): m/z 266,21 [MH+].
2-Fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-l ,3- benzo tiazol
<formula>formula see original document page 166</formula>
A uma solução agitada de 5-bromo-2-fenilbenzotiazola (0,500g,0,00172mol), bis(pinacolato)diboro (0,508 g, 0,00200 mol), cloridrato de l,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno (0,044g, 0,10mmol), Pd(OAc)2 (0,019g, 0,086 mmol) e AcOK (0,423 g, 0,00431 mol) em THF anidro (9,78mL, 0,121 molO foi aquecida a Il0C sob Argônio por 29 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro multi-camada de sulfato de sódio anidro, sílica-gel e celite e o filtrado foi concentrado a vácuo e os sólidos triturados múltiplas vezes com hexanos para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm = 1,39 (s, 12H), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,83 (dd, J =8,08, 1,01 Hz, 1H), 7,92 (d, J =7,33 Hz, 1H); 8,12-8,18 (m, 2H) e 8,60 (s, 1H); MS (ES+): m/z 337,91 [MH+].
Acido 4-(MetoxicarboniI)-4-metilciclo-hexanocarboxílico
<formula>formula see original document page 166</formula>
N,N-Diisopropilamina (1,18 mL, 8,35 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de butilítio (4,18 mL, 8,4 mmol) a -78°C sob nitrogênio. Após 15 min. nessa temperatura a solução foi elevada e mantida e 0°C por 15 min. antes de reesfriar a -78°c e tratamento com uma solução de ácido 4-(metoxicarbonila)cilcohexanocarboxílico (0,62g, 3,34 mmol) em THF (8 mL). Após 30 min., iodometano (0,31mL, 5mmol) foi adicionado gota a gota e deixou-se a mistura aquecer a t.a. por 2 horas. A mistura foi esfriada a 0°C, temperada com HCl 2N (10 mL) e então extraída com EtOAc (2 χ 10 mL), lavada com salmoura (3 χ 15 mL), e seca em sulfato de magnésio anidro. A concentração dos extratos orgânicos combinados produziu um sólido amarelo. RMN (CDCl3), consistente com o produto cru desejado.
Metil trans-4-{[(2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxi]carbonil}ciclo- hexanocarboxilato
<formula>formula see original document page 167</formula>
Uma solução de N-hidroxisuccinimida (6,18 g, 0,0537 mol) e ácido trans-4-(metoxicarbonil)ciclo-hexanocarboxílico (10,00g, 0,05370mol) em THF (100,00 mL) foi carregada com (N,N'-diciclohexilcarbodiimida (11,08g, 0,0537 mol) em THF (16 mL). Essa reação foi agitada a t.a. para um adicional de 16 horas e então agitada a 45°C por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada enquanto ainda quente através de um funil de vidro. O bolo foi lavado com mais 3 porções de THF e o filtrado foi concentrado a vácuo e cristalizado a partir de i-PrOH (300 mL) e filtrado através de um funil de vidro resultando em 11,8 g (rendimento de 78%) do composto do título como um cristal branco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,45-1,69 (m, 4H), 2,07-2,16 (m, 2H), 2,18-2,28 (m 2H), 2,29-2,39 (m, 1 H), 2,59-2,71 (m, 1H) 2,84 (br s, 4H) e 3,68 (s, 3H); MS (ES+): m/z 284,09 [MH+].
Metil trans-4-{[(3-amino-5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-6- il)metil]carbamoil}ciclo-hexanocarboxilato <formula>formula see original document page 168</formula>
A uma solução de 3-amino-6-(aminometil)-l,2,4-triazin- 5(4H)-ona (J. Heterocyclic Chem.,{1984), 21 (3),697] (2,00g, 0,0113 mol) em H2O (60,0 mL, 3,33 mol) foi esfriada a 0°C e carregada gota a gota com 1,00 M de MaHC03 em H2O (22,5 mL) e deixou-se aquecer a t.a. Essa mistura foi carregada com metil trans-4-{[(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)oxi]carbonil} ciclo- hexanocarboxilato (3,8 g, 0,012 mol) em 1:1 de THF/MeCN (40 mL). Após 30 min. um precipitado começou a ser formado na reação. Deixou-se esfriar a t.a. por um adicional de 16 hs e foi filtrada através de um funil de vidro e lavada com H2O (2x), éter dietílico (2x) e seca a vácuo, resultando no composto do título 2,92g (rendimento de 84%) como um sólido branco-sujo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24-1,55 (m, 4H), 1,83 (s, 2H), 1,98 (d, J =10,61 Hz, 2H), 2,27 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2H), 6,81 (br s, 2H), 7,91 (t, J =5,56 Hz, 1H) e 11,98 (br s, 1H): MS (ES+); m/z 310,05 [MH+].
Metil trans-4(2-amino-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-f] [l,2,4]triazin-7-il)ciclo-hexanocarboxilato
<formula>formula see original document page 168</formula>
Uma solução de metil trans-4-{[(3-amino-5-oxo-4,5-dihidro- 1,2,4-triazin-6-il)metil]carbamoil}ciclo-hexanocarboxilato (2,00g, 0,00646 mol) em 1,2-dicloroetano (130mL) foi carregada com POCl3 (4,2 mL, 0,045 mol) e aquecida ao refluxo por 3 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e então dividida entre EtOAc e NaHCO3 saturado e separada. O aquoso foi re-extraído com EtOAc (3x) e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SOs, filtrado, e concentrado a vácuo resultando em 1,43g(rendimento de 76%) do composto título como um sólido branco-sujo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm 1,43 (q, J = 11,79, 2H), 1,61 (q, J = 12,55, 2H), 1,85-2,11 (m, 4H), 2,38 (t, J =11,87, 1H), 2,98 (t, J =11,75, 1H), 3,61 (s, 3H), 6,17 (br s, 2H), 7,49 (s, 1H), e 10,90 (br s, 1H); MS (ES+); m/z 292,25 [MH+].
Metil trans-4-(2-amino-5-iodo-4-oxo-3,4- dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclo-hexanocarboxilato
Uma solução de metil trans-4-(2-amino-4-oxo-3,4- dihidroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin-7-il)ciclo-hexanocarboxilato (0,200g, 0,000686 mol) e N-iodosuccinimida (0,278g, 0,00124 mol) em DMF anidro (4,0 mL) foi agitada a t.a. por 48 horas. A reação foi concentrada a vácuo e então dividida entre H2O e EtOAc. O material aquoso foi re-extraído com EtOAc (3 x) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2x), Na2S2O3 (2x) e salmoura (lx). O aquoso foi re-extraído com CHCl3 e combinado com as frações de EtOAc secas em Na2SO^ filtrado e concentrado a vácuo resultando em 229 mg (rendimento de 79,9%) do composto título como um sólido laranja claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm 1,34- 1,65 (m, 4H), 1,88-2,06 (m, 4H), 2,33-2,45 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 6,17 (s, 2H), e 10,82 (br s, 1H): MS (ES+); m/z 417,82 [MH+].
Metil trans-4-(5-iodo-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,l-f] [l,2,4]triazin-7-il)ciclo-hexanocarboxilato <formula>formula see original document page 170</formula>
Uma solução de metil íra«s-4-(2-amino-5-iodo-4-oxo-3,4- dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclo-hexanocarboxilato (0,880g, 0,00211 mol) em THF anidro (74 mL) e DMF (13,2mL) foi carregada com nitreto de terc-butila (1,2mL, 0,010 mol) e agitada a t.a. por 2 horas. A reação foi concentrada a vácuo e foi purificada por cromatografia em sílica-gel [eluindo com 5% de MeOH em CHCl3] resultando em 570 mg, (rendimento de 67%) do composto título como um sólido laranja opaco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm 1,40-1,54 (m, 2H), 1,56-1,69 (m, 2H), 1,92-2,06 (m, 4H), 2,36-2,46 (m, 1H), 3,02-3,14 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 7,89 (d, J -3,28 Hz, 1H) e 11,79 (br s, 1H); MS (ES+); m/z 402,86 [MH+].
Metil trans-4-(4-amino-5-iodoimidazo[5,1-f] [1,2,4]triazin-7- il)ciclo-hexanocarboxilato
<formula>formula see original document page 170</formula>
Uma solução de 1H-l,2,4-triazola (0,881g, 0,0128 mol) em piridina (3,OOmL) foi carregada com POCl3 (0,396mL, 0,00425 mol) e agitada a t.a. por 15 min. A essa mistura foi adicionado gota a gota metil trans-4-(5-iodo-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-il) ciclo-hexanocarboxilato (0,570g, 0,00142 mol) em piridina (6,OOmL) e agitada a t.a. por um adicional de 2,45 h. A reação foi temperada com um excesso de 2M de NH3 em i-PrOH (40,00mL) a 0°C e deixou-se agitar a t.a. por 3 h. A reação foi concentrada a vácuo e dividida entre EtOAc e NaHCO3 sat. e separada. O aquoso foi lavado com EtOAc (3x) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (lx). O aquoso foi re-extraído com CHCl3 (3x) e o orgânico foi adicionado às frações de EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO^ filtradas e concentradas a vácuo. O sólido marrom/vermelho bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica [eluído com 5% de MeOH em CHCl3] resultando em 438 mg, (rendimento de 67%) do composto título como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,39-1,54 (m, 2H), 1,55-1,71 (m, 2H), 1,92-2,07 (m, 4H), 2,35-2,46 (m, 1H), 3,06-3,19 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 76,77 (br s 1H), 7,86 (s, 1H), e 8,44 (br s, 1H); MS (ES+); m/z 401,85 [MH+].
1 -CIoro-2- [(2,2dietoxietil)tio] benzeno
<formula>formula see original document page 171</formula>
A uma solução de 2-clorobenzenotiol (5,Og, 34,5 mmol) em acetona (35mL) foi adicionado 2-bromo-l,l-dietoxietano (7,15g, 36,3 mmol) seguido por carbonato de potássio (9,55g, 69,1 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo por 3 h., então esfriada a t.a., filtrada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para render um produto bruto. Esse material foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com etil acetato em hexanos (0-2%) para produzir l-cloro-2-[(2,2-dietoxietilsulfanil)benzeno puro (7,3, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 1,20 (t, J =7,07 Hz, 6H), 3,15 (d, J=5,56, 2H), 3,51-3,61 (m, 2H), 3,63-3,74 (m, 2H), 4,69 (t, J =5,56 Hz, 1H), 7,12 (td, J =7,58, 1,52 Hz, 1H), 7,20 (td, J =7,58, 1,52 Hz, 1H), 7,36 (dd, J =7,83, 1,52 Hz, 1H), 7,39 (dd, J =8,08, 1,52 Hz, 1H); MS (ES+); m/z 187,17 [M-74].
7-Clorobenzo [b] tiofeno
<formula>formula see original document page 171</formula> A uma solução de 1-cloro-2-[(2,2-dietoxietilsulfanil)benzeno (3,95 g, 15,14 mmol) em tolueno (40mL) foi adicionado ácido polifosfórico (15 g, 137,5 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo por 3 horas. Então, foi derramada em água/gelo, agitada por 30 min, e extraída com tolueno. Os extratos de tolueno combinados foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso seguido por salmoura, seco em sulfato de sódio anidro e evaporado sob pressão reduzida para render o produto bruto. Esse material foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com hexano para produzir 7- clorobenzo[ò]tiofeno puro (l,72g, 67,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ - 7,13-7,30 (m, 3H), 7,38 (d, J=5,31, 1H), 7,62 (dd, J =7,33, 1,52 Hz, 1H); MS (ES+); m/z 169,06 [MH+].
Ácido 7-Clorobenzo[6]tiofeno-2-borônico
<formula>formula see original document page 172</formula>
A uma solução de 7-clorobenzo[&]tiofeno (l,0g, 5,92 mmol) em THF (25mL) a -78°c foi adicionado butilítio (7,41 mL, 11,8 mmol, solução 1,6 M). Deixou-se a reação aquecer a -30°C e então foi resfriada de novo a -78°C e triisopropil borato (2,23g, 11,8 mmol) foi adicionado. Deixou- se a mistura aquece até O0C, adicionou-se cloreto de amônio saturado e a fase orgânica foi separada e concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (l0mL, solução 2 N) seguido de água (30 mL) e a mistura foi lavada com DCM. A fase aquosa foi acidificada com ácido sulfurico 2N, e o precipitado resultante foi isolado por filtração e seco a vácuo para render ácido 7-clorobenzo[b]tiofeno-2-borônico (1,21 g, 96%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,41 (t, J =7,70 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 7,70 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,63 (s, 2H); MS (ES+); m/z 211,86 [MH+].
7-(metiltio)-1H-indola <formula>formula see original document page 173</formula>
A uma solução de 7-bromo-lH-indola (3,0g, 15,3 mmol) em THF (60mL) a -78°C foi adicionado tBuLi (1,7 M, 33,8mL, 57,4 mmol) e deixou a mistura aquecer até 0°C. a reação foi re-esfriada a -78°C e uma solução de dimetil dissulfeto (2,0 mL, 22,9 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 0°C. A reação foi temperada com cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida para render o produto bruto. Esse material foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com etil acetato em hexanos (0-2%) para produzir 7-(metiltio)-1H- indola puro (1,4 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 2,50 (s, 3H), 6,58 (DD, J =3,03 Hz, 1H), 7,09 (T, J= 7,58 Hz, 1H), 7,18-7,31 (Μ, 2H), 7,56 (D, J = 7,83, 1H), 8,45 (br s, 1H); MS (ES+); m/z 164,15 [MH+].
7-(Metilsulfonil)-1H-indola
<formula>formula see original document page 173</formula>
A uma solução de 7-(metiltio)-lH-indola (l,lg, 6,7 mmol) em DCM (25mL) a -40°C foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (3,02g, 13,4 mmol) e a reação foi agitada a -40°C por 30 min. A mistura de reação foi então temperada com bicarbonato de sódio saturado e extraída com DCM. Os extratos de DCM foram lavados com água, salmoura, secos em sulfato de sódio anidro e evaporados sob pressão reduzida para render o produto bruto.
Esse material foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com hexano (0-10%) para produzir 7-(metilsulfonil)-lH-indola puro (987mg, 75%).1Η RMN (400 MHz, CDC13) δ = 3,12 (s, 1H), 6,66 (d, J=2,53, 1H), 7,24 (t, J =7,71 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,68 (d, J =7,07Hz, 1H), 7,90 (d J = 7,83 Hz, 1H), 9,68 ( br s, 1H); MS (ES+); m/z 196,08 [MH+]. Metil tras-4-cianociclo-hexanocarboxilato
<formula>formula see original document page 174</formula>
Isocianato de clorosulfonila (1,0mL,0,012 mol) foi adicionado a uma solução de ácido trans- 4-(metoxocarbonila)ciclo-hexanocaboxílico (2,00g, 0,0107 mol) em DCM esfriado a 0°C. A solução resultante foi aquecida ao refluxo por 15 min. e então esfriada a 0°C e tratada gota a gota com DMF. A mistura foi agitada a t.a. por uma noite e então derramada sobre água/gelo e a fase orgânica separada e lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. O solvente foi removido a vácuo e o material bruto foi retirado em etil acetato, lavado com NaOH aq. 1N (10mL) e o etil acetato removido a vácuo. O produto bruto resultante foi usado nas etapas subseqüentes sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,36-1,70 (m, 4H), 2,01-2,18 (m, 4H), 2,24-2,54 (m, 2H), e 3,68 (s, 3H).
Acido trans-4-cianocilcohexanocarboxílico
<formula>formula see original document page 174</formula>
A uma solução de metil írara-4-cianociclo-hexanocarboxilato (996mg, 5,96mmol) em THF (37mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio 0,5M em água (20mL). A mistura foi agitada por uma noite e então o THF foi removido a vácuo e a solução residual aquosa acidificada a pH 4. A mistura resultante foi extraída com éter (2 x 30mL), EtOAc (2x 30mL) e CHCI3 (2 x 30 mL), e então os extratos combinados, secos em sulfato de sódio anidro e concentrado a vácuo. Esse material foi levado à etapa seguinte sem qualquer purificação. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,43-1,73 (m, 4H), 2,05-2,22 (m, 4H), 2,36-2,59 (m, 2H).
2-[trans-4-(8-cloroimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil] propan-2-ol
<formula>formula see original document page 175</formula>
Uma solução de metil írara-4-(8-cloroimidazo[l,5-a]pirazin- 3-il)ciclohexil]ciclo-hexanocarboxilato (4, Og, 0,014 mol) em tolueno (3 OOmL) e THF (70mL) foi esfriada a 0°C e tratada com uma solução 3M de brometo de metilmagnésio em éter (14mL) mantendo a temperatura em O0C. A mistura foi agitada a t.a. por 1,5 horas e esfriada a O°C e um adicional 3 eq. de brometo de metilmagnésio em éter 3M foi adicionado. A mistura foi agitada a t.a. por 15 min. e esfriada a 0°C e temperada coml:l de NH4Cl sat.: H2O (5OmL de volume total). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo e o produto bruto foi obtido, cromatografado em gel de sílica eluído com EtOAc para produzir o 2-[trans-4-(8-cloroimidazo[l,5-a]pirazin-3- il)ciclohexil]propan-2-ol desejado. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,14-1,39 (m, 8H), 1,41-1,60 (m, 1H), 1,77-1,98 (m, 2H), 2,01-2,20 (m, 4H), 2,78-3,06 (m, 1H), 7,35 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,05 Hzj 1H), e 7,83 (s, 1H).
EXEMPLO 1 <formula>formula see original document page 176</formula>
3-Ciclobutil-1-(1H-indol-5-il)imidazol[1,5-a]pirazin-8- amina
Uma mistura seca de 8-amino-3-ciclobutil-l-iodoimidazo[3,4- a]pirazina (30mg, 0.096mmol), carbonato de césio (38mg, 0,117mmol) e 5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il)lH-indola (26 mg, 0,107mmol) foi purgado com Argônio 3 vezes antes da adição de tetraquistrifenilfosfino paládio (0) (6mg, 0,005mmol). A mistura foi purgada mais duas vezes e, em seguida, tratada com uma mistura sem gases de DME:água (5:1, 2mL). Foi retirado o gás da solução resultante mais duas vezes, aquecendo-a a 80°C durante a noite. A mistura de reação resultante foi concentrada a vácuo, o resíduo dissolvido em 1:1 MeCN:MeOH (1,5 mL) e purificada por um preparativo HPLC direcionado à massa para conseguir 3-ciclobutil-l-(lH- indol-5-il)imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ ppm 1,82 - 1,92 (1 H, m) 1,95 - 2,08 (1 H, m) 2,32 - 2,41 (4 H, m) 3,82 - 3,93 (1 H, m) 5,91 (2 H, br. s.) 6,45 (1 H, d, J=3,03 Hz) 6,90 (1 H, d, ./=5,05 Hz) 7,26 (1 H, dd, J=8,34, 1,52 Hz) 7,34 (1 H, d, J= 5,05 Hz) 7,35 - 7,39 (1 H, m) 7,45 (1 H, d, J= 8,34 Hz) 7,64 - 7,68 (1 H, m) 11,20 (1 H, br. s.); MS (ES+): m/z 304,15 [MH+]. HPLC: tR 6,18min (XTerra C18 5uM, 4,6 χ 15mm, A: MeCN & B:1 Ommol NH4OAc em 0,05% de HOAc/aq, método Polarl5).
EXEMPLO 2 <formula>formula see original document page 177</formula>
3-Ciclobutil-l-(lH-indol-2-il)imidazo[l,5-a]pirazin-8- amina
Preparado conforme a descrição acima para o EXEMPLO 1, utilizando 1 -(ferobutoxicarbonila)- lH-indola-2-ácido borônico no lugar de 5- (4,4,5,5-tetrametil-l,332-dioxaborolano-2-il)-lH-indola. As condições da reação utilizadas efetuaram clivagem significativa da funcionalidade de N- (terc-butoxicarbamoíla). MS (ES+): m/z 304,10 (MH+).
EXEMPLO 3
<formula>formula see original document page 177</formula>
3-Ciclobutil-l-(5-fluoro-lH-indol-2-il)imidazo[l,5-a] pirazin-8-amina
Preparado conforme a descrição acima para o EXEMPLO 1, utilizando l-(fórc-butoxicarbonil)-5-fluoro-lH-indola-2-ácido borônico no lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il)-li/-indola. As condições de reação utilizadas efetuaram clivagem significativa da funcionalidade de N-(terc-butoxicarbamoil). MS (ES+): m/z 322,06 (MH+).
EXEMPLO 4 <formula>formula see original document page 178</formula>
1-(1-Benzotien-5-il)-3-ciclobutilimidazo [1,5-a] pirazin-8- amina
Preparado conforme a descrição acima para o EXEMPLO 1, utilizando 2-(l-benzotiofen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano no lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-indola. MS (ES+): m/z 321,10 [MH+].
EXEMPLO 5
<formula>formula see original document page 178</formula>
3-Ciclobutil-1-(5-metil-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin- 8-amina
Preparado conforme a descrição acima para o EXEMPLO 1, utilizando l-(terc-butoxicarbonila)-5-metil-1H-indola-2-ácido borônico no lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-indola. MS (ES+): m/z 318,05 [MH+].
EXEMPLO 6 <formula>formula see original document page 179</formula>
3-Ciclobutil-1-(6-metil-1H-indol-2-il)imidazo[l,5-a]pirazin- 8-amina
Preparado conforme a descrição acima para o EXEMPLO 1, utilizando 1 -(terc-butoxicarbonil)-6-metil- 1H-indola-2-ácido borônico no lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-indola. MS (ES+): m/z 318,05 [MH+].
EXEMPLO 7
3-Ciclobutil-l-(1H-indol-6-il)imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Uma mistura de 6-bromo-1H-indola (2g, 10,00mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (2,00g, 7,87 mmol) e acetato de potássio (3,0g, 31,00mmol foi desgaseificada três vezes, tratada com (1,1'-bis(disfenilfosfmo)ferroceno) dicloreto de paládio (0,20g, 0,28mmol) e desgaseificada mais duas vezes. Foi adicionado 1,2- dimetoxietano (28mL) e a mistura foi aquecida a 75°C durante a noite. A mistura de reação resfriada foi, em seguida, diluída em água, extraída com EtOAc e os extratos foram lavados com água e salmoura, e secos sobre sulfato de magnésio, concentrados a vácuo para conseguir um marrom/negro semi-sólido. Isso foi tritutado com éter para conseguir um pó marrom, que foi identificado por LCMS para ser o desejado indol-6-ácido borônico éster pinacol. 1H RMN (400 MHz5 CLOROFÓRMIO=d) δ ppm 1,37 (s, 12 H), 6,54 - 6,58 (m, 1 H), 7,26 - 7,28 (m, 1 H), 7,55 (dd, J= 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,19 (br. s., 1 H); MS (ES+): m/z 244,25 [MHf]; HPLC:ír = 3,52 min (OpenLynx, polar_5min).
Esse material foi usado no lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolano-2-il)-l//-indola sob as condições descritas no EXEMPLO 1 para conseguir 3-ciclobutil-1 -(l/7-indol-6-il)imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina. MS [ES+]: m/z 304,15 [MH+].
EXEMPLO 8
<formula>formula see original document page 180</formula>
l-(lH-Benzimidazol-2-il)-3-ciclobutilimidazo[l,5-a]pirazin- 8-amina
3-Ciclobutil-1 -iodoimidazo[ 1,5-a]pirazin-8-amina (500mg, 2mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (lOOmg, 0,lmmol) foi desgaseificado até ficar seco três vezes, e em seguida, foi tratado com metanol (200mL) e A/;N-diisopropiletilamina (0,7mL, 4,0mmol) e a mistura foi aquecida a 70°C sob uma atmosfera de monóxido de carbono, com borbulhação intermitente desse gás sob a superfície da mistura de reação. Após o aquecimento de 3 d com bastante borbulhação pela solução com monóxido de carbono e uma certa adição de um catalisador fresco após o dia 2, TLC (10% MeOH/DCM) indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída em água, extraída com DCM e os extratos foram lavados com água e salmoura, e secos sobre sulfato de magnésio, concentrados a vácuo para conseguir um sólido laranja que foi recristalizado a partir da acetonitrila para conseguir metil 8-amino-3-ciclobutilimidazo[l,5-a]pirazina- 1-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,97 - 2,06 (m, 1 H), 2,10 - 2,26 (m, 1 H), 2,43 - 2,54 (m, 2 H), 2,53 - 2,68 (m, 2 H), 3,78 (dd, J=9,09, 8,08 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 7,08 (d, ./=4,80 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=4,80 Hz, 1 H), 7,38 (br.s., 1 H), 7,69 (br. s., 1 H).
Uma suspensão de 1,2-fenilenodiamine (60mg, 0,6mmol) em tolueno (2,OmL) foi tratada com uma solução de 2M de trimetilalumínio em tolueno (0,5mL), efetuando a formação de uma solução rosa. Após 5 minutos, essa solução foi tratada com metil 8-amino-3-ciclobutilimidazo(l,5- úr]pirazina-1 -carboxilato sólida (30mg, 0,lmmol) e a mistura foi aquecida a 120°C por 30 min e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi, em seguida, dividida entre 2M NaOH (IOmL) & EtOAc (IOmL) e agitada por 15min. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ IOmL). A orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca e concentrada a vácuo para fornecer -85% de puro 8-amino-7V- (2-aminofenil)-3-ciclobutilimidazo[l,5-a]pirazina-l-carboxamida, que foi usado sem purificação.
Uma solução de 8-amino-iV-(2-aminofenil)3-ciclobutilimidazo [ 1,5-a]pirazina-1 -carboxamida (40.0mg, 0,124mmol) em ácido acético (l,2mL) foi aquecida em microondas a 120°C por 10min (300W). A solução resultante foi purificada direcionada à massa de preparativo HPLC para conseguir l-(li/-benzimidazol-2-ü)-3-ciclobutilimidazo[l,5-a]pirazin-8- amina. IH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,91 - 2,05 (m, 1H) 2,07 - 2,21 (m, 1 H) 2,53 - 2,59 (m, 4 H) 3,91 - 4,06 (m, 1 H) 7,08 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 7,16 - 7,26 (m, 2 H) 7,38 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 7,44 (br. s., 1 H) 7,55 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 10,49 (br.s., 1 H) 12,76 (s, 1 H); MS (ES+): m/z 305,15 [MHf]. EXEMPLO 9
<formula>formula see original document page 182</formula>
1-(1,3 Benzoxazol-5-il)-3-ciclobutilimidazo [1,5-α] pirazin-8- amina
Uma mistura de 5-clorobenzoxazola (0,129g, 0,84mmol), 4,4,4' ,4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2,-dioxaborolano (0,4956g, 1,95mmol), acetato de potássio (0,41g, 4,2mmol), l,3-bis(2,6- diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno cloridrato (43mg, 0,10mmol) e acetato de paládio (11mg, 0,05mmol) foi desgaseificada, tratada com tetraidrofurano (10mL) e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi diluída em água (IOOmL), acidificada a um pH 6 e extraída com EtOAc (3 x 40mL). Os extratos foram lavados com água, secos e concentrados a vácuo. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel eluindo com DCM a 10% de MeCN/DCM para conseguir l,3-benzoxazola-5- ácido borônico, éster pinacol, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,37 - 1,39 (m, 12H) 7,59 (d, /=8,34 Hz, 1 H) 7,86 (dd, /=8,08, 1,01 Hz, IH) 8,10 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H); MS (ES+): m/z 246,23 [MHf].
Esse material foi usado no lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolano-2-il)- l//-indola sob as condições descritas no exemplo 1 para conseguir l-(l,3-benzoxazol-5-il)-3-ciclobutilimidazo[l,5-a]pirazin-8-amina MS (ES+): m/z 306,16 [MH+].
EXEMPLO 10 <formula>formula see original document page 183</formula>
{trazns-4-[8-Amino-l-(tH-indol-2-il)imidazo[l,5-a]pirazin-3- il]cicloexil}metanol
Preparado de acordo com o procedimento descrito no
EXEMPLO 2 usando trans-{4-(8-amino-1 -iodomidazo[1,5 -a]pirazin-3 - il)ciclohexil]metanol no lugar de 8-amino-3-ciclobutil-l-iodomidazo[3,4- a]pirazina. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,12 - l,23(m, ), 1,38 - 1,54 (m, 1H); 1,58 - 1,78 (m, 2H); 1,82 - 1,92 (m, 2H); 1,96 - 2,06 (m, 2H); 3,03 - 3,16 (m, 1H); 3,29 (t, J=5,6 Hz, 2H); 4,46 (t, J=5,3 Hz, 1H); 6,45 (brs, 2H); 6,63 (d, J=I,38 Hz, 1H); 7,02 (t, J=7,50 Hz, 1H); 7,06 (d, J=4,99 Hz5 1H); 7,12 (t, J=7,52, 1H); 7,46 (d, J=8,02 Hz, 1H); 7,58 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,66 (d, J=5,06 Hz, 1H), 11,43 (s, 1H); MS (ES+): m/z 362,07 (100) [MH+], HPLC: íR=l,97 min (MicromassZQ, polar_5min).
EXEMPLO 11
<formula>formula see original document page 183</formula>
{cis-3-[8-Amino-l-(lH-indol-2-il)imidazo[l,5-a]pirazin-3- il]ciclobutil}metanol
Preparado de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 2 usando [3-(8-cloro-l-iodoimidazo[l,5-«]pirazin-3- il)ciclobutil]metanol no lugar de 8-amino-3-ciclobutil-l-iodoimidazo[3,4- α]pirazina. MS (ES+): m/z 334,10 [MH+].
EXEMPLO 12
<formula>formula see original document page 184</formula>
cis-3-[8-Amino-l-(lH-indol-2-iI)imidazo[l,5-fl]pirazin-3- il]ciclobutanol
Preparado de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 2 usando 3-(8-amino-l-iodoimidazo[l,5-a]pirazin-3- il)ciclobutanol no lugar de 8-amino-3-ciclobutil-l-iodoimidazo[3,4- a]pirazina. MS (ES+): m/z 320,03 [MH+].
EXEMPLO 13
<formula>formula see original document page 184</formula>
3-[cis-3-(4-Acetilpiperazin-1-ί1)ciclobutil]-1-(1H-indol-2- il)imidazo[1,5-a] pirazin-8-amina Preparado de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 2 usando 1-{4-[3-(8-amino-1-iodoimidazo[1,5-a]pirazin-3- il)ciclobutil]piperazin-1-il}etanona no lugar de 8-amino-3-ciclobutil-1- iodoimidazo[3,4-a]pirazin. MS (ES+): m/z 430,08 [MH+].
EXEMPLO 14
<formula>formula see original document page 185</formula>
{trans-4- [8-Amino-1-(1H-indol-5-il)imidazo [1,5-a] pirazin- 3-il] ciclohexil} metanol
Preparado de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 1 usando írara-[4-(8-amino-1-iodoimidazo[l,5-a]pirazin-3- il)ciclohexil]metanol no lugar de 8-amino-3-ciclobutil-1-iodoimidazo[3,4- a]pirazina. MS (ES+): m/z 362,07 [MH+].
EXEMPLO 15
<formula>formula see original document page 185</formula>
1-(1H-Indol-2-il)-3-[cis-3-(4-metiIpiperazin-1-il)ciclobutil] imidazo [1,5-α] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 2 usando 1-iodo-3-[3-(4-metil-piperazin-1- il)ciclobutil]imidazo[l,5-a]pirazin-8-ilamina no lugar de 8-amino-3- ciclobutil-1-iodoimidazo[3,4-a]pirazina. MS (ES+): m/z 402,10 [MH+].
EXEMPLO 16
<formula>formula see original document page 186</formula>
7-Ciclobutil-5-(1H-indol-5-il)imidazo[5,1f][1,2,4,]triazin-4- amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 1 usando 7-ciclobutil-5-iodoimidazo[5,1f][1,2,4] triazin-4- ilamina no lugar de 8-amino-3-ciclobutil-1-iodoimidazo [3,4-a]pirazina. MS (ES+): m/z 305,16 [MH+].
EXEMPLO 17
<formula>formula see original document page 186</formula>
7-Ciclobutil-5-(1H-indol-2-il)imidazo[5,1H][l,2,4]triaziii-4- amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 2 usando 7-ciclobutil-5-iodoimidazo[5,lf][l,2,4]triazin-4- ilamina no lugar de 8-amino-3-ciclobutil-l-iodoimidazo[3,4-a]pirazina. MS (ES+): m/z 305,07 [MH+].
EXEMPLO 18
<formula>formula see original document page 187</formula>
7-Ciclobutil-5-(lH-indol-6-il)imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4- amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 7 usando 7-ciclobutil-5-iodoimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin-4- ilamina no lugar de 8-amino-3-ciclobutil-l-iodoimidazo[3,4-a]pirazina. MS (ES+): m/z 305,07 [MH+].
EXEMPLO 19
<formula>formula see original document page 187</formula>
7-Cicloexil-5-(lH-indol-2-il)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4- amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 2 usando 7-ciclohexil-5-iodoimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-amina no lugar de 8-amino-3-ciclobutil-l-iodoimidazo[3,4-a]pirazina. 1H RMN (400 MHz - DMSO-d6) δ 1,40 - 1,54 (m, 4H), 1,72 - 1,82 (m, 2H), 1,87 - 1,92 (m, 2H), 2,02 - 2,09 (m, 2H) 3,31 - 3,38 (m, 1H) 6,26 (bs, 2H) 6,73 - 6,74 (m, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 1H, 7,22 - 7,25 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H) 7,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 9,18 (s, 1H). MS (ES+): m/z: 333,16 (100) [MH+]. HPLC: tR=3,46min (OpenLynx: polar_5min).
EXEMPLO 20
<formula>formula see original document page 188</formula>
Uma mistura de {trans-4-[8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo [1,5-a]pirazin-3-il]cicloexil}metanol (400mg, 0,001mol), ftalimida (211,7mg, 0,001439mol) e resina trifenilfosfina (2,14mmol/g carga; 1,03g, 0,00221mol; Argonaut) em THF (22mL, 0,27mol; Aldrich) foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e carregada gota a gota com azodicarboxilato de diisopropila (290,9mg, 0,001439mol). Após 16h, a resina foi filtrada, lavada com clorofórmio (5 x 20mL) e o líquido filtrado foi concentrado a vácuo para gerar um óleo laranja, que foi cromatografado sobre silica gel eluindo com clorofórmio —> 5% de MeOH/clorofórmio para conseguir o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400MHz); δ 7,90 - 7,85 (m, 2H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,43 (dd, J=8,0, 0,8Hz, 1H), 7,27- 7,15 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,09 (d, J=4,8Hz, 1H), 6,77 (br.s., 1H), 3,64 (d, J=6,4Hz, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 2,25 - 1,90 (m, 4H), 1,80 (ddd, J=13,2, 12,4, 2,4 Hz, 2H), 1,27 (ddd, J= 13,2, 12,4, 2,4 Hz, 2H). MS (ES+): m/z 491,09 [MH+].
EXEMPLO 21 <formula>formula see original document page 189</formula>
1-{trans-4-[8-Amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a] pirazin-3-il]ciclohexil}metanamina
Uma solução de benzila {[írara-4-(8-amino-l-(1H-indol-2- il)imidazo[1,5-B]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}carbamato {0,163g, 0,330mmol) em HCl conc. (5ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída em H2O (20mL), lavada com Et2O (3 OmL) e basificada com IN NaOH (aq), extraída com DCM (3 χ 20mL). Os extratos combinados foram lavados com água e secos sobre Na2SO4 e concentrados a vácuo para conseguir 0,085g do composto desejado. MS (ES+): m/z 361,30 [MH+].
EXEMPLO 22
<formula>formula see original document page 189</formula>
N-({[1,5-4-[8-Amino-l-(1H-indol-2-il)imidazo[l,5-a] pirazin-3-il] ciclohexil} metil)acetamida
A uma suspensão de l-{írara-4-[8-amino-l-(l//-indol-2- il)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il]cicloexil}metanamina (IOO5OOmg5 0527mmol), N-(3-dimetilminopropril)-A^'-cloridrato de etilcarbodiimida (0,0798gm, 0,416mmol), TV^A^-diisopropiletilamina (0,097mL, 0,55mmol), Hidrato 1- hidroxibenzotriaxola (0,0425g, 0,277mmol) e DMF (600 uL) em DCM (5mL), adicionou-se AcOH (24uL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3h sob uma atmosfera de nitrogênio e, em seguida, diluída em DCM (20mL), lavada com NaHCO3 saturado (aq) (2 χ 25mL) e salmoura (2 χ 25mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel eluindo com DCM —» 2% de 2M NH3 em MeOH/DCM para conseguir 0,02g do composto do título. MS (ES+): m/z 403,31 [MH+]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,12 - 1,31 (m, 3H), 1,79 - 1,86 (m, 2H), 1,94 - 1,97 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,04 - 2,09 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,20 (t, J=6,4Hz, 2H), 5,51 (br, 1H), 5,66 (br, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,10 - 7,16 (m, 2H), 7,20 - 7,25 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,6 Hz, 1H), 9,07 (br, 1H).
EXEMPLO 23
<formula>formula see original document page 190</formula>
N-({4-[8-amino-1-(1H-indol-2ilΗ)imidazo[1,5-a]pirazin-3- il]cicloexil}metil)metanosulfonamida
Cloreto de metanosulfonila (4,40μL 0,057mmol) foi adicionado a uma mistura de 1-{trans-4-[8-amino-1-(1H-indol-2- il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexil}metanamina (20,5mg, 0,057mol) e PS-DIEA (3,90mmol/g carga; 60mg, 0,2mmol) em DCM (l,14mL). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente po 18h. A mistura bruta da reação foi concentrada em seguida e o resíduo foi purificado por preparativo direcionado à massa HPLC para conseguir 4mg do produto desejado. MS (ES+): m/z 439,10 (100) [MH+]. 1H RMN (CD30D, 400 MHz): d 8,24 (br s, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,46 (dd, J=8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J=7,2, 1,2, 1,2 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J=7,2, 1,2, 1,2 Hzj 1H), 6,75 (d, J-0,8 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,07 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,26 (m, 2H).
EXEMPLO 24
<formula>formula see original document page 191</formula>
Benzil 448-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]piraziii-3- il] piperidin-1-carboxilato
Uma mistura de benzil 4-[8-amino-1-iodoimidazo[l,5- a]pirazin-3-il]piperidina-1-carboxilato (l,149g, 0,00219 lmol), 1-{terc- butoxicarbonil)-1H-indola-2-ácido borônico (0,629g, 0,0024 lmol), 1,2- dimetoxietano (9,3 mL), água (1,8mL) e carbonato de césio (l,43g, 0,0043 8mol) foi desgaseificada três vezes e, em seguida, tratada com tetrakis (trifenil fosfina)paládio(O) (200mg, 0,0002mol). A mistura foi desgaseificada mais uma vez e então aquecida a 100°C durante a noite. A mistura resultante da reação foi diluída em EtOAc (3 OmL) e lavada com água (2 x 3 OmL) e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi cromatografado sobre silica gel eluindo com hexano→EtOAc: hexano 1:1:0,05 2M NH3/MeOH para conseguir o produto desejado. 1H RMN (400MHz, CDCl3); δ 2,02 - 2,06 (m, 4H), 3,03 - 3,17 (m, 3H), 4,29 - 4,33 (m, 2Η), 5,16 (s, 2Η), 5,66 (br, 2H), 6,79 - 6,80 (m, 1H), 7,11 - 7,16 (m, 2H), 7,20 - 7,25 (m, 2H), 7,31 - 7,45 (m, 5H), 7,44 (m, 1H), 7,64 (d, JN7,6Hz, 1H), 8,96 (br, 1H). MS (ES+): m/z 467.12 [MH+].
EXEMPLO 25
<formula>formula see original document page 192</formula>
1 -(1/7-Indol-2-il)-3-piperidin-4-ilimidazo [1,5-a] pirazin-8- amina
Uma solução de benzil4-[8-amino-1-(1//-indol-2- il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-3-il]piperadina-1-carboxilato (3,61 g, 0,00774mol) em conc. HCl (100ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi, em seguida, diluída em água (200mL), lavada com Et2O (2 x 30mL) e a camada aquosa foi concentrada a vácuo, gerando 2,62g do produto desejado como o sal tricloridrato. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 2,19 - 2,32 (m, 4H), 3,26 - 3,30 (m, 2H), 3,53 - 3,36 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 7,06 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,10 - 7,14 (m, 1H), 7,23 - 7,26 (m, 2H), 7,50 - 7,52 (m, 1H), 15 7,67 (m, 1H), 7,93 (m, 1H). MS (ES+): m/z 333,27 [MH+].
EXEMPLO 26
<formula>formula see original document page 192</formula>
4-[8-Amino-1-(1H-indol-2-iI)imidazo[1,5-a]pirazin-3- il] piperidina-l-carbaldeído
A uma solução de l-[lH-Indol-2-il)-3-piperidin-4- ilimidazo[l,5-<z]pirazin-8-cloridrato de amina (30,00mg, 0,0068mmol) em DCM (0,5mL, 0,008mol) foi adicionado #-(3-dimetilaminopropil)-yV - cloridrato de etilcarbodiimida (0,0195g, 0,102mmol), N, N- diisopropriletilamina (0,047mL), cloridrato de 1-hidroxibenzotriaxola (0,0104g, 0,0679mmol) e ácido fórmico (4,7mg, O5IOmmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e então diluída em DCM, lavada com NaHCOs saturado (2 χ 25mL) e salmoura (2 χ 25), seca sobre Na2SC>4 e concentrada a vácuo. O material isolado foi cristalizado a partir de
EtOAc para conseguir 10,6mg do produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,04 - 2,12 (m, 4H), 2,99 - 3,00 (m, 1H), 3,27-3,32 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,70 (br, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,13-7,24 (m, 4H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,97 (br, 1H). MS (ES+): m/z 361,16 [MH+].
EXEMPLO 27
<formula>formula see original document page 193</formula>
3-[1-(1H-Ιηdο1-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]1-(1H-Ιndol-2- il)imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de indola-3-ácido carboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 476,18 [MH+].
EXEMPLO 28 <formula>formula see original document page 194</formula>
3-(l-Acetilpiperidin-4-il)-l-(lH-indol-2-il)imidazo[l,5- a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização do ácido acético no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 375,17 [MH+].
EXEMPLO 29
3-[l-(4-MetoxibenzoiI)piperidin-4-il]-l-(lH-indol-2- il)imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 4-metoxibenzóico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 467,27 [MH+].
EXEMPLO 30 <formula>formula see original document page 195</formula>
3-[l-(4-Bromobenzoil)piperidin-4-il]-l-(lH-indol-2- il)imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 4-metoxibenzóico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 515,17 e 517,17 [MH+].
EXEMPLO 31
<formula>formula see original document page 195</formula>
l-(liy-Indol-2-il-3-[l-(metoxiacetil)piperidin-4- il]imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 2-metoxiacético no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 405,10 [MH+].
EXEMPLO 32 <formula>formula see original document page 196</formula>
3-[1-(4-Ciclopentilcarbonil)piperidin-4-il]--1-(1H-indol-2- il)imidazo [1,5-α] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido ciclopentanocarboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 429,07 [MH+].
EXEMPLO 33
<formula>formula see original document page 196</formula>
3-{l-[(2,5-Dimetil-1H-pirrol-3-iI)carboil]piperidin-4-il}-l- (lH-indol-2-il)imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 2,5-dimetilpirrolecarboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 454,19 [MH+].
EXEMPLO 34 <formula>formula see original document page 0</formula>
3-{1-[4-(Dimetilmino) butanoil]piperidin-4-il}-1-(1H-indol- 2-il)imidazo [1,5-a] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 4-(dimetilmino)butanóico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 446,22 [MH+].
EXEMPLO 35
<formula>formula see original document page 0</formula>
3-{1-[4-(Dimetilmino)fenacil]piperidin-4-il}-l-(1H-indol-2- il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 4-(dimetilmino)fenilacético no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 480,22 [MH+].
EXEMPLO 36 <formula>formula see original document page 198</formula>
3-{1-[4-(Dimetilmino)benzoil]piperidin-4-il}-1-(1H-indol-2- il)imidazo [1,5-α] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 4-(dimetilamino)benzóico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 480,22 [MH+].
EXEMPLO 37
<formula>formula see original document page 198</formula>
3-[1-(Ciclohexilcarbonil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol-2- il)imidazo [1,5-α] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido ciclo-hexanocarboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 443,20 [MH+].
EXEMPLO 38
<formula>formula see original document page 198</formula> 198
3-[l-(CiclopropiIcarbonil)piperidin-4-il]-1-(lZT-indol-2- il)imidazo [1,5-α] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido ciclopropanocarboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 401,19 [MH+].
EXEMPLO 39
<formula>formula see original document page 199</formula>
1-(1/r-indoI-2-il)-3-[1-(2-tienilcarbonil)piperidin-4- il]imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
<formula>formula see original document page 199</formula>
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido tiofeno-2-carboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 443,22 [MH+].
EXEMPLO 40
3-[1-(r-indol-3-ilacetil)piperidin-4-il]-1-(1[-indol-2- il)imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido acético indol-3 no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 490,10 [MH+].
EXEMPLO 41 <formula>formula see original document page 200</formula>
1-(1H-indol-2-il)-3-{l-[3-metoxifenóxi)acetil]piperidin-4- il}imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido (3-metoxifenóxi) acético no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 497,11 [MH+].
EXEMPLO 42
<formula>formula see original document page 200</formula>
3-[1-(1,3-Benzodioxol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il}-1-(1H- indol-2-il)imidazo [1,5-a] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido l,3-benzodioxol-5-carboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 481,05 [MH+].
EXEMPLO 43
<formula>formula see original document page 200</formula> 1-(1H-indol-2-il)-3-{1-[(1-metil-1H-indazol-3-il)carbonil] piperidin-4-il}imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 1-metil-1H-indazole-3- carboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 491.04 [MH+].
EXEMPLO 44
<formula>formula see original document page 201</formula>
1-(1H-indol-2-il)-3-{1-[(3-metoxifenil)acetil]piperidin-4- il}imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 3-metoxifenilacético no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 481,09 [MH+].
EXEMPLO 45
<formula>formula see original document page 201</formula>
3-[1-(1-Benzotien-3-ilcarbonil)piperidina-4-il}-1- iodoimidazo [1,5-a] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido benzotiofeno-3-carboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 493,01 [MH+]. EXEMPLO 46
<formula>formula see original document page 202</formula>
3-[l-(l,3-Benzotiazol-6-ilcarbonil)piperidin-4-il}-l- iodoimidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido benzotiazol-6-carboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 494,01 [MH+].
EXEMPLO 47
<formula>formula see original document page 202</formula>
1-(1H-indol-2-il)-3-{1-[(2-metilcicloexa-2,5-dien-1- il)carbonil]piperidin-4-il}imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 2-metilciclohexa-2,5-dieno-l- carboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 453,08 [MH+].
EXEMPLO 48 <formula>formula see original document page 203</formula>
l-(lH-indol-2-il)-3-[l-isoquinolin-l-ilcarboniI)piperidiii-4- il} imidazo [1,5-a] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido isoquinolina-l-carboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 488,01 [MH+].
EXEMPLO 49
<formula>formula see original document page 203</formula>
1-(1H-Ιηdο1-2-il)-3-{1-[(piridin-4-ilitio)acetil]piperidin-4- il}imidazo[l,5-α]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido (piridin-4-iltio) acético no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 484,04 [MH+].
EXEMPLO 50 <formula>formula see original document page 204</formula>
1-(1H-Ιηdol-2-il)-3-[1-(ρiridin-3-ilacetil)piperidin-4- il]imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido piridin-3-ilacético no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 452,07 [MH+].
EXEMPLO 51
<formula>formula see original document page 204</formula>
4-(8-Amino-l-(lH-indol-2-il)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)- N,N-dimetilpiperidina-l-carboxamida
Uma mistura de cloridrato de l-(lH-indol-2-il)-3-piperidin-4- ilimidazo[l,5-a]pirazin-8-amina (30,0 mg, 0,0679 mmol), N,N- diisopropiletilamina (59,1 0,340 mmol) e DMF (1,00 mL) foi tratada com cloreto de A^TV-dimetilcarbamoíla (6,23 \xL, 0,0679 mmol) e agitada em temperatura ambiente por Ih antes do HPLC semipreparativo para conseguir o composto isolado do título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ppm: 8,32 (br.s., 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,15-7,22 (m, 1H), 7,01-7,10 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 3,82 (d, 2H, J=12,6 Hz), 3,34-3,42 (m, 1H), 2,97-3,09 (m, 2Η), 2,87 (s, 6Η), 1,95-2,09 (m, 4H); MS (ES+): m/z 404,14 [ΜΗ+].
EXEMPLO 52
<formula>formula see original document page 205</formula>
Metil 4-(8-amino-l-(H-indol-2-il)imidazo[l,5-a]pirazin-3- il)piperidin-l-carboxilato
Uma mistura de cloridrato de l-(lH-indol-2-il)-3-piperidin-4- ilimidazol[l,5-a]pirazin-8-amina (30.0 mg, 0,0679 mmol), N1N- diisopropiletilamina (59,1L, 0,340 mmol) e DMF (1,00 mL) foi tratada com cloroformiato de metila (5,25 μl,, 0,0679 mmol) e agitada em temperatura ambiente por Ih antes do HPLC semipreparativo para conseguir o isolamento do composto do título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ppm: 8,32 (br.s., 1H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J=8,l Hz), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,00-7,12 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,26 (d, 2H, J=12,9 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,33-3,37 (m, 1H), 2,9-3,17 (m, 2H), 1,85-2,06 (m, 4H); MS (ES+): m/z 391,06 [MH+].
EXEMPLO 53
3-[l-(4-Cloro-2-metilbenxoil)piperidin-4-il}-l-(lH-indol-2- il)imidazo [1,5-a] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 4-cloro-2-metilbenzóico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 485,05 [MH+].
EXEMPLO 54
<formula>formula see original document page 206</formula>
1-(1H-indol-2-il)-3-(1-{[1-(4-metilfenil)ciclopropil [carbonil} piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido l-(4- metilfenil)ciclopropanocarboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 491,11 [MH+].
EXEMPLO 55
<formula>formula see original document page 206</formula>
3-[1-(4-Cloro-3-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol- 2-il)imidazo [1,5-a] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 4-cloro-3-metoxibenzóico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 501,04 [MH+]. EXEMPLO 56
<formula>formula see original document page 207</formula>
1-(5-{[4-(8-Αminο-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pi-3- il)piperidin-1-il]carbonil}-2-tíenil)etanona
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 5-acetiltiofeno-2-carboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 485,04 [MH+].
EXEMPLO 57
<formula>formula see original document page 207</formula>
1-(1H-Indol-2-il)-3-[1-(3-tienilcarbonil)piperidin-4- il]imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido tiofeno-3-carboxílico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 443,04 [MH+].
EXEMPLO 58 <formula>formula see original document page 208</formula>
1-(1h-Indol-2-il)-3-[1-(4-nitrobenzoil)piperidin-4-il]- imidazo [1,5-α] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 26, exceto a utilização de ácido 4-nitrobenzóico no lugar do ácido fórmico. MS (ES+): m/z 482,07 [MH+].
EXEMPLO 59
<formula>formula see original document page 208</formula>
3-[l-(Butilsulfonil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol-2- il)imidazo [1,5-α] pirazin-8-amina
Uma solução de cloridrato de l-(lH-indol-2-il)-3-piperidin-4- ilimidazo[l,5-a]pirazin-8-amina (33,23 mg, 0,075 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,05 mL, 0,03 mmol) e um solução de cloreto de "butanossulfonila (9,42 mg, 0,0602 mmol) em 1 mL de DMF. A mistura foi reservada para agitar em temperatura ambiente por lhe submetida ao preparativo HPLC direcionado à massa para conseguir o composto do título. 1H RMN (400 MHz - DMSO-d6) δ 0,91 (t, 3H), 1,40 - 1,45 (m, 2H), 1,66- 1,69 (m, 2H), 1,86 - 1,90 (m, 2H), 2,04 - 2,09 (m, 2H) 3,02 - 3,11 (m, 5Η) 3,73 - 3,77 (m, 2Η), 6,47 (bs, 2Η), 6,64 (s, 1Η), 7,00 - 7,05 (m, 1Η) 7,09 - 7,12 (m, 2Η), 7,45 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Hz5 1H), 7,69 (d, J=5,2 Hz, 1H), MS (ES+): m/z 453,24 [MH+].
EXEMPLO 60
<formula>formula see original document page 209</formula>
1-(lH--Indol-2-il)-3-[l-(sopropilsulfonil)piperidin-4- il]iniidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 59, exceto pelo uso de cloreto de isopropano-2-sulfonila no lugar do cloreto de "butanossulfonila. MS (ES+): m/z 439,27 [MH+].
EXEMPLO 61
<formula>formula see original document page 209</formula>
3-{l-[(4-Fluorofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-l-(lH-Indol-2- il)imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 59, exceto pelo uso de cloreto de 4-fluorobenzenossulfonila no lugar do cloreto de "butanossulfonila. MS (ES+): m/z 491,15 [MH+].
EXEMPLO 62 <formula>formula see original document page 210</formula>
3-{1-[(2,5-Dimetoxifenil)sulfonil]poperidin-4il}-1-(1H indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 59, exceto pelo uso de cloreto de 2,5- dimetoxibenzenossulfonila no lugar do cloreto de "butanossulfonila. MS (ES+): m/z 533,17 [MH+].
EXEMPLO 63
<formula>formula see original document page 210</formula>
1-(1H-Indol-2-il)-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidin-4- il}imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 59, exceto pelo uso de cloreto de 4-metilbenzenossulfonila no lugar do cloreto de "butanossulfonila. MS (ES+): m/z 487,94 [MH+].
EXEMPLO 64 <formula>formula see original document page 211</formula>
3-{l-[(3-Fluorofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-l-(lH-indol-2- il)imidazo [1,5-α] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 59, exceto pelo uso de cloreto de 3-fluorobenzenossulfonila no lugar do cloreto de rWanossulfonila. MS (ES+): m/z 491,92 [MH+].
EXEMPLO 65
<formula>formula see original document page 211</formula>
3-Ciclobutil-l-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)imidazo[l,5- a]pirazin-8-amina
O 3 -Ciclobutil-1 - [1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrolo [2,3 - b]piridin-2-il]imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina (35 mg, 0,08 mmol) foi agitado com HCl concentrado por 15 min. A mistura foi, em seguida, concentrada in vácuo e purificada com preparativo HPLC direcionado à massa para conseguir o composto do título. 1H RMN (400 MHz - DMSO-d6) δ 1,92 - 2,00 (m, 1H), 2,07 - 2,14 (m, 1H), 2,43 - 2,47 (m, 4H), 3,93 - 4,01 (m, lh), 6,35 - 6,49 (bs, 2H), 6,64 - 6,70 (m, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 2H), 7,39 - 7,49 (m, 1H), 7,95 - 8,00 (m, 1H), 8,18 - 8,23 (m, 1H), 11,91 (bs, 1H), MS (ES+): m/z 305,17 [MH+].
EXEMPLO 66 <formula>formula see original document page 212</formula>
Metil *ra«s-4-(8-amino-l-(l//-indoI-2-il)imidazo[l,5- a]pirazin-3-il)cicloexanocarboxilato
Partindo do trans-metil 4-(8-cloroimidazo[l,5-a]pirazin-3- il)cicloexanocarboxilato, o composto do título foi preparado de acordo com procedimentos análogos aos descritos no EXEMPLO 10. 1H RMN ((I6- DMSO, 400 MHz): δ 11,42 (br s, 1H), 7,70 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,30 - 6,90 (m, 3H). 6,63 (br s, 1H), 6,44 (br s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,80 - 1,50 (m, 4H). MS (ES+): m/z 390,28 [MH+].
EXEMPLO 67
<formula>formula see original document page 212</formula>
ácido fra«s-4-(8-Amino-l-(l//-indol-2-il)imidazo[l,5-
a]pirazin-3-iI)cicloexano-carboxflico
Uma mistura de 37% de HCl (30 mL) e metil trans-4-(8- amino-1 -(17/-indol-2-il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-3-il)cicloexanocarboxilato (500.0 mg, 1.28 mmol) foi agitada por 18h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada in vácuo e o resíduo foi lavado com éter de dietila (3x10 mL) e acetato de etila (2x10 mL), depois com acetonitrila gelada (10 mL) para conseguir 0.3 g do produto desejado. 1H RMN ((I6=DMSO, 400 MHz): δ 12,14 (br s, 1Η), 11,69 (s, 1H), 8,45 (br s, 2H), 7,97 (d, J= 6,4 Hz5 1H), 7,63 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,0, 0,4 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,13 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,83 (d, J=I,6 Hz, 1H), 3,27 (td, J=I 1,6, 3,2, 3,2 Hz, 1H), 2,33 (td, J=IO,8, 3,2, 3,2 Hz, 1H), 2,05 (m, 4H), 1,73 (m, 2H) e 5 1,58 (mz, 2H). MS (ES+): m/z 376,05 [MH+].
EXEMPLO 68
<formula>formula see original document page 213</formula>
trans-4-(8-Amino-l-(lH-indol-2-il)imidazo[l,5-a]pirazin-3- il)-N-piridin-3-ilcicloexanocarboxamida
Uma suspensão de 3-aminopiridina (40 mg, 0,43 mmol) em tolueno (1,3 mL) foi tratada com uma solução de tolueno de 2M de trimetillumínio (0,3 mL, 0,60 mmol). Após 25 min, a solução resultante foi tratada com metil trans-4-(8-amino-1 -(lH-indol-2-il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-3- il)cicloexanocarboxilato (30 mg, 0,08 mol) e a mistura foi agitada durante a noite. Em seguida, a mistura foi agitada com 2M de NaOH (20 mL) e acetato de etila (20 mL) por 10 min., e a fase orgânica foi separada e a aquosa extraiu EtOAc (3x15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL) e salmoura (20 mL), e secos sobre Na2SO, concentrados a vácuo para obter o produto bruto que foi submetido ao preparativo direcionado à massa HPLC para conseguir o produto puro desejado. 1H RMN (d6=DMSO, 400 MHz): δ 11,45 (br s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (dd, J=8,0, 1,6Hz, 1H), 7,71 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 1Η), 7,15-7,00 (m, 3Η), 6,65 (s, 1Η), 6,42 (br s, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,15-1,95 (m, 4H) e 1,85-1,65 (m, 4H). MS (ES+): m/z 452,17 [MH+].
EXEMPLO 69
<formula>formula see original document page 214</formula>
trans-4-(8-Amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[l,5-a]pirazin-3- il)-N-piridin-2-ilcicloexanocarboxamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 68, exceto pela utilização de 2-aminopiridina no lugar de 3- aminopiridina. MS (ES+): m/z 452,17 [MH+]. EXEMPLO 70
<formula>formula see original document page 214</formula>
trans-4-(8-Αmino-1-(1H-indol-2-il)imidzo[1,5-α]pirazin-3- il-N-fenilcicloexanocarboxamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 68, exceto pela utilização de anilina no lugar de 3- aminopiridina. MS (ES+): m/z 451,16 [MH+].
EXEMPLO 71 <formula>formula see original document page 215</formula>
trans-4-(8-Amino-l-(lH-indol-2-il)imidazo [1,5-α] pirazin-3- il]cicloeanocarboxamida
trans-4-(8-Amino-l-iodoimidazo[l,5-<3]pirazin-3-il) cicloexanocarboxamida (40 mg, 0,10 mmol), ácido l-(férc-butoxicarbonil)- lH-indol-2-borônico (33 mg, 0,12 mmol) e carbonato de sódio (33 mg, 0,31 mmol) foram adicionados a DMEiágua (5:1) (2 mL) e a mistura foi desprovida de gás com argônio por 10 min. Tetrakis (trifenilfosfina)paládio(O) (8.0 mg, 0.007 mmol) foi adicionado em seguida e a mistura da reação foi aquecida por microondas a 110°C por lh. A mistura foi concentrada in vácuo, retirada em DMSO e purificada por preparativo direcionado à massa HPLC para conseguir o produto desejado. 1H RMN (Cl6-DMSO, 400 MHz): □ 11,50 (br s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,46 (dd, J=7,6, 0,4 Hz, 1H), 7,25 (br s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,70 (br s, 1H), 6,69 (br s, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,10 - 1,80 (m, 4H) e 1,65 (m, 4H). MS (ES+): m/z 375,17 [MH+].
EXEMPLO 72
<formula>formula see original document page 215</formula>
trans-4-(8-Amino-l-(l^r-indol-2-il)imidazo[l,5-«]pirazin-3- il-N-etilcicloexanocarboxamida Cloridrato de etilamina (30 mg, 0,37 mmol), tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (35 mg,0,11 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (80 uL, 0,53 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido ^am-4-(8-Amino-l-(li/-indol-2-il)imidazo[l,5-a]pirazin-3- il)ciclo-hexano carboxílico (25 mg, 0,07 mmol) em DMF anidro (2 mL). Ao concluir a reação (conforme a monitoração do LCMS), a mistura foi colocada em uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com acetonitrila fria (3x10 mL) para conseguir 13 mg do produto desejado. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): δ 11,41 (br s, 1H), 7,75 (dd, J=4,0, 4,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J=4,0Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,0, 4,0Hz,lH), 7,45 (d, J=4,0, 4,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=8,0, 8,OHz5 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,43 (br s, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,66 (m, 4H) e 1,02 (t, J=4,0 Hz, 3H), MS (ES+): m/z 403,09 [MH+],
EXEMPLO 73
<formula>formula see original document page 216</formula>
trans-4-8-Amino-1-(1H-indol-2-il)imidazol[1,5-a]pirazin-3- il)-N-ciclopropilcicloexanocarboxamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 72, exceto pela utilização de ciclopropilamina no lugar de etilamina. MS (ES+): m/z 415,22 [MH+].
EXEMPLO 74 <formula>formula see original document page 217</formula>
Benzil {[//·α««-4-(8-Αιηΐηο-1-(1^Γ-ίηάο1-2-ί1)ίιηίά3ζο[1,5- α\ pirazin-3-il)cicloexil] metil}carbamato
Uma mistura de benzil {[trans-4-(&-Amino-I- iodoimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)cicloexil]metil}carbamato (1.00 g, 0.00180 mol), ácido l-(terc-butoxicarbonil)-l//-indol-2-borônico (0,517 g, 0,00198 mol), 1,2-dimetoxietano (7,7 mL), água (1,4 mL, 0,081 mol) e carbonato de césio (1,17 g, 0,00360 mol) desprovida de gás três vezes, tratada com tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (200 mg, 0,0002 mol) e desprovida de gás mais uma vez. A mistura resultante foi aquecida a IOO0C durante a noite antes de ser diluída em EtOAc (40 mL), lavada com água (2 χ 30 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vácuo. O produto bruto isolado foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com hexano—»EtO Ac: hexano: 5% 2M de NH3 em MeOH 1:1:0,05 para conseguir o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CLCl3): δ 1,13-1,22 (m, 2H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,94-1,97 (m, 2H), 2,11-2,13 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,12-3,16 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,69 (br, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 5H), 7,42 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 9,09 (br, 1H), MS (ES+): m/z 495 [MH+].
EXEMPLO 75 <formula>formula see original document page 218</formula>
N-{[trans-4-(8-Αmίηο-1-(1H-ίηdοl-2-il)imidazo[1,5- a]pirazin-3-il)cicloexil]metil}-3-furamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 22, exceto pelo uso de ácido 2-furóico no lugar do ácido acético. MS (ES+): m/z 455,20 [MH+].
EXEMPLO 76
<formula>formula see original document page 218</formula>
N-{[trans-4-(8-Amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5- a]pirazin-3-il)cicloexil]metil}benzamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 22, exceto pelo uso de ácido benzóico no lugar do ácido acético. MS (ES+): m/z 465,25 [MH+].
EXEMPLO 77 <formula>formula see original document page 219</formula>
N-{[trans-4-(8-Amino-1-(1H-indol-2-il)iniidazo [1,5- a] pirazin-3-il)cicloexil] metil}ciclobutanocarboxamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 22, exceto pelo uso de ácido ciclobutanocarboxílico no lugar do ácido acético. MS (ES+): m/z 443,25 [MH+].
EXEMPLO 78
<formula>formula see original document page 219</formula>
N-{[trans-4-(8-Amino-1-(1H-indol-2-il)iinidazo[l,5- α] pirazin-3-il)cicloexil]metil}-3,5-dimetoxibenzamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 22, exceto pelo uso de ácido 3,5-dimetoxibenzóico no lugar do ácido acético. MS (ES+): m/z 525,35 [MH+].
EXEMPLO 79 <formula>formula see original document page 220</formula>
N-{[trans-4-(8-Αmino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5- α]pirazin-3-il)cicloexil]metil}-2,4-dimetoxibenzamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 22, exceto pelo uso de ácido 2,4-dimetoxibenzóico no lugar do ácido acético. MS (ES+): m/z 525,33 [MH+].
EXEMPLO 80
<formula>formula see original document page 220</formula>
N-{[trans-4-(8-Amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[l,5- a]pirazin-3-il)cicloexil]metil}formamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 22, exceto pelo uso de ácido fórmico no lugar do ácido acético. MS (ES+): m/z 389,10 [MH+].
EXEMPLO 81 <formula>formula see original document page 221</formula>
(1R,2R)-N-{[trans-4-8-Amino-1-(1H-indol-2-il) imidazo [1,5-a] pirazin-3-il)cicloexil] metil}-2- fenilciclopropanocarboxamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 22, exceto pelo uso de ácido (lR,2R)-2- fenilciclopropanocarboxílico no lugar do ácido acético. MS (ES+): m/z 505,30 [MH+].
EXEMPLO 82
<formula>formula see original document page 221</formula>
N-{[trans-4-8-Amino-1-(1H-indol-2-il)imidazol[1,5-a] pirazin-3-il)cicloexil]metil}-3-cloro-6-fluorobenzo[6]tiofeno-2- carboxamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 22, exceto pelo uso de ácido 3-cloro-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2- carboxílico no lugar do ácido acético. MS (ES+): m/z 573,35 e 575,31 [ΜΗ+].
EXEMPLO 83
<formula>formula see original document page 222</formula>
N-{[trans-4-(8-Amino-l-(lh-indoI-2-il)imidazo[l,5- a]pirazin-3-il)cicloexil]metil}isoquinoIina-2-carboxamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 22, exceto pelo uso de ácido isoquinolina-2-carboxílico no lugar do ácido acético. MS (ES+): m/z 516,40 [MH+].
EXEMPLO 84
<formula>formula see original document page 222</formula>
N- {[trans-4-(8- Amino-l-(lH-indol-2-il)imidazo [1,5-a] pirazin-3-il)cicloexil]metil}indoI-3-carboxamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 22, exceto pelo uso de ácido indol-3-carboxílico no lugar do ácido acético. MS (ES+): m/z 505,46 [MH+]. EXEMPLO 85
<formula>formula see original document page 223</formula>
1-(4-Cloro-(1H-indol-2-il)-3-ciclobutilimidazo[l,5-a] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para
o EXEMPLO 2, exceto pelo uso de ácido 1-(fórc-butoxicarbonil)-4-cloro- 1H-indol-2-borônico no lugar do ácido 1 -(fôrc-butoxicarbonil)- 1H-indol-2- borônico. 1HMS RMN (400 MHz - DMSO-d6) δ 1,91 - 1,98 (m, 1H), 2,08 - 2,15 (m, 1H), 2,42 - 2,46 (m, 4H), 3,97 - 4,00 (m, 1H), 6,42 (bs, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,09 - 7,14 (m, 3H), 7,43 - 7,47 (m, 2H) e 11,83 (bs, 1H). (ES+): m/z 338,26 [MH+].
EXEMPLO 86
<formula>formula see original document page 223</formula>
1-(1H-indol-2-il)-3-[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]imidazo [1,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 2, exceto pelo uso de ácido 4- metoxifenilciclopropanocarboxílico no lugar do ácido ciclobutanocarboxílico. 1HMS RMN (400 MHz - CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,46 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,78 (d, J=8,80 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,98 (d, J=5,13 Hz, 1Η), 7,03 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,15 (t, J=7,52 Hz5 1H), 7,23 (s, 2H), 7,44 (d, J=8,07 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,07 Hz, 1H) e 9,36 (br. s., 1H). MS (ES+): m/z 396,15 [MH+].
<formula>formula see original document page 224</formula>
Exemplo 87
1-(1H-Indol-2-i1)-3-[1-(propilsulfonil)piperidin-4-il] imidazo [1,5-a] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 59, exceto pela utilização de cloreto de propano-2-sulfonila no lugar do cloreto de nbutanossulfonila. MS (ES+): m/z 439,06 [MH+].
Exemplo 88
<formula>formula see original document page 224</formula>
1-(1H-Indol-2-il)-3-[1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]imidazo [1,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 59, exceto pela utilização de cloreto de benzenossulfonila no lugar do cloreto de "butanossulfonila. MS (ES+): m/z 473,29 [MH+].
Exemplo 89 <formula>formula see original document page 225</formula>
1-(1H-Indol-2-il)-3-{1-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil] piperidin-4-il}imidazo[1,5-a] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 59, exceto pela utilização do cloreto de 3,3,3-trifluoropropano- 1-sulfonila no lugar do cloreto de "butanossulfonila. MS (ES+): m/z 493,19 [MH+].
EXEMPLO 90
<formula>formula see original document page 225</formula>
trans-3-(8-Amino-l-(lH-indol-2-il)imidazo[l,5-a]pirazin-3- il)-Ar-[(lS)-l-feniletil]cicloexanocarboxamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 72, exceto pela utilização de (lS)-l-feniletanamina no lugar de ciclopropilamina. MS (ES+): m/z 479,11 [MH+]. <formula>formula see original document page 226</formula>
N-{[trans-4-8-Amino-1-(1H-indol-2-il_imidazol[1,5-a] pirazin-3-il)cicloexiI]metil}(3-bromofenil)acetamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 22, exceto pela utilização de ácido 3-bromofenilacético no lugar do ácido acético. MS (ES+): m/z 557,21 e 559,20 [MH+].
EXEMPLO 92
<formula>formula see original document page 226</formula>
N-{[trans-4-8-Amino-1-(1H-indol-2-il_imidazol[1,5-a] pirazin-3-il)cicloexil]metil}(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)acetamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 22, exceto pela utilização de ácido (2,6-dicloro-5- fluoropiridin-3-il)acético no lugar do ácido acético. MS (ES+): m/z 522,21 [MH+].
EXEMPLO 93 <formula>formula see original document page 227</formula>
Benzil 4-[8-Amino-1-(1H-indol-5-il)imidazo [1,5-α] pirazin- 3-il)piperidin-1-carboxilato
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 24, exceto pela utilização de ácido indol-5-borônico no lugar do ácido 1 -(térc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-borônico. MS (ES+): m/z 494,97 [MH+].
EXEMPLO 94
<formula>formula see original document page 227</formula>
tranx-4-[8-Amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3- il)-N-benzimidazol-2-ilcicloexanocarboxamida
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 68, exceto pela utilização de 2-aminobenzimidazol no lugar de 3-aminopiridina. MS (ES+): m/z 490,97 [MH+].
EXEMPLO 95 <formula>formula see original document page 228</formula>
1-(1H-Indol-2-il)-3-[1-quinolin-2-iImetiI)piperidin-4-il] imidazo [1,5-α] pirazin-8-amina
Uma solução de cloridrato de 1 -(1H-Indol-2-il)-3 -piperidin-4- ilimidazo[l,5-a]pirazin-8-amina (30 mg, 0,09 mmol), 2-formilquinolina (17 mg, 0,11 mmol) e trietilamina (0,019 mL, 0,14 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi tratada com cianoboroidreto de sódio (5,7 mg, 0,090 mmol) e aquecida por microondas a 300 watts e 120°C por 20 min. A mistura foi concentrada in vácuo, o resíduo dissolvido em metanol carregado em um cartucho de troca de íons SCX e eluído em seguida com 1M de NH4OH em metanol. O material assim obtido, semipuro, foi submetido a HPLC semipreparativo para conseguir o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,13-2,33 (m, 4H), 2,90 (t, J=10,86), 9,60 Hz, 2H), 3,47 (d, J=10,11 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,02-7,11 (m, 2H), 7,19 (t, J=8,08, 7,07 Hz, 1H), 7,47 (d, J=9,09 Hz, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,69 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,80 (t, J=8,34, 6,82 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,33 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,34 Hz, 1H) e 8,39 (d, J=8,59 Hz5 1H). MS (ES+): m/z 474,23 [MH+].
EXEMPLO 96
<formula>formula see original document page 228</formula> l-(1H-Indol-2-il)-3-[1-(2-tienilsulfonil)piperidin-4-il] imidazo[l,5-α]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 59, exceto pela utilização do cloreto de tiofeno-2-sulfonila no lugar do cloreto de "butanossulfonila. MS (ES+): m/z 479.16 [MH+]. EXEMPLO 97
<formula>formula see original document page 229</formula>
1-(1H-Indol-2-il)-3-{1-[(3-metilfenil)sulfonil]piperidin-4- il}imidazo [1,5-α] pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 59, exceto pela utilização do cloreto de 3- metilbenzenossulfonila no lugar do cloreto de "butanossulfonila. MS (ES+): m/z 487,94 [MH+]. EXEMPLO 98
<formula>formula see original document page 229</formula>
l-(1H-Indol-2-il)-3-{1-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil] piperidin-4-il}imidazo[l,5-a]pirazin-8-amina
Preparado de acordo com o procedimento descrito acima para o EXEMPLO 59, exceto pela utilização do cloreto de 1-metil-1H-imidazol-4- sulfonila no lugar do cloreto de "butanossulfonila. MS (ES+): m/z 477,20 [MH+].
Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com procedimentos análogos aos descritos acima, utilizando, quando necessário, literaturas químicas conhecidas.
<table>table see original document page 230</column></row><table> <table>table see original document page 231</column></row><table> <table>table see original document page 232</column></row><table> <table>table see original document page 233</column></row><table> <table>table see original document page 234</column></row><table> <table>table see original document page 235</column></row><table> <table>table see original document page 236</column></row><table> <table>table see original document page 237</column></row><table> <table>table see original document page 238</column></row><table> <table>table see original document page 239</column></row><table> <table>table see original document page 240</column></row><table> <table>table see original document page 241</column></row><table> <table>table see original document page 242</column></row><table> <table>table see original document page 243</column></row><table> <table>table see original document page 244</column></row><table> <table>table see original document page 245</column></row><table> <table>table see original document page 246</column></row><table> <table>table see original document page 246</column></row><table> <table>table see original document page 248</column></row><table> <table>table see original document page 249</column></row><table> <table>table see original document page 250</column></row><table> <table>table see original document page 251</column></row><table> <table>table see original document page 252</column></row><table> <table>table see original document page 253</column></row><table> <table>table see original document page 254</column></row><table> <table>table see original document page 255</column></row><table> <table>table see original document page 256</column></row><table> Espera-se que os seguintes compostos sejam ativos como inibidores de mTOR. Onde é mostrado, X pode ser N ou CH.
<table>table see original document page 257</column></row><table> <table>table see original document page 258</column></row><table>

Claims (26)

1. Composto caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (I) <formula>formula see original document page 259</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: X1 e X2 são, cada um, independentemente, N ou C-(E1)aa; X5 is N5C-(E1)aa OuN-(E1)aa X3, X4, Xó, e X7 são, cada um, independentemente, N ou C; onde ao menos um de X3, X4, X5, X6, e X7 é independentemente N ou N-(E1)aa; R é C0-10alquila, cicloC3-10alquila, aminometilcicloC3- -10alquila, bicicloC5-10alquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila ou heterobicicloC5-ioalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes G11 independentes; Q1 é-A(R1)mB(W)n Ou-B(G11)nA(Y)m; A e B são respectivamente, anéis aromáticos ou heteroaromáticos de 5 e 6 membros, fundidos para formar um sistema heteroaromático de 9 membros excluindo derivados 5-benzo[ò]furila e 3- indolila; e excluindo 2-indolila, 2-benzoxazola, 2-benzotiazola, 2- benzimidazolila, 4-aminopirrolopirimidin-5-ila, 4 -aminopirrolopirimidin-6- ila, e 7-deaza-7-adenosinila quando X1 e X5 são CH, X3, Xe e X7 são C, e X2 e X4 são N; ou Q1 é -A(R1)mA(Y)m, onde cada A é o mesmo ou diferente anel aromático ou heteroaromático de 5 membros e os dois são fundidos para formar um sistema heteroaromático de 8 membros. R1 é independentemente, hidrogênio, -N(C0-8alquila)(C0- -8alquila), hidroxila, halogênio, oxo, arila(substituída opcionalmente com 1 ou mais grupos R ), hetarila(substituída opcionalmente com 1 ou mais grupos R31), C1-6alquila, - C0-8alquilaC3-8cicloalquila, -C0-8alquila-NR311S(O)0-2R321, - Co-8alquila-NR311S(0)o-2NR321R331,-Co-8alquila-S(0)o-2NR311R321, -C0-8alquila- NR311C0R321, -Co-8alquila-NR311C02R321, -C0-8alquila-NR311C0NR321R331, - Co-8alquila-C0NR311R321, -C0-8alquila-C0N(R311)S(O)0-2R321, -C0-8alquila- C02R311, -Co-8alquila-S(0)o-2R311, -C0-8alquila-O-C1-8alquila, -C0-8alquila-O- C0-8alquilaC3-8cicloalquila, -Co-8alquila-0-Co-8alquilaheterociclila, -C0- -8alquila-0-Co-8alquilarila, -Co-8alquilarila, -C0-8alquilahetarila, -C0- -8alquilaheterociclila, -Co-8alquila-0-Co-8alquilahetarila, -C0-8alquila-S-Co- -8alquila, -C0-8alquila-S-Co-8alquilaC3-8cicloalquila, -C0-8alquila-S-C0- -8alquilaheterociclila, -Co-8alquila-S-C0-8alquilarila, -C0-8alquila-S-Co- -8alquilahetarila, -C0-8alquila-N(R3 n)-C0-8alquila, -C0-8alquila-N(R311-C0- -8alquilaC3-8cicloalquila, -Co-8alquila-N(R )-Co-8alquilaheterociclila, -C0- -8alquila-N(R311)-C0-8alquilarila, -C0-8alquila-N(R311)-C0-8alquilalietarila, -C0- -8alquila-NR311R321, -C2-8alquenila, -C2-8alkinila, NO2, CN, CF3, OCF3, -OCHF2; desde que Q1 não seja N-metil-2-indolila, N-(fenilsulfonil)-2- indolila, ou N-terc-butoxicarbonila; W é independentemente, hidrogênio, -N(C0-8alquila) (Co- -8alquila), hydroxila, halogênio, oxo, arila (substituída opcionalmente com 1 · ou mais grupos R ), hetarila (substituída opcionalmente com 1 ou mais grupos R31 ), C1-6alquila, -Co-8alquilaC3-8cicloalquila, -C0-8alquila-NR S(O)0- -2R322, -Co-8alquila-NR311S(0)o-2NR321R331, -C0-8alquila-NR311C02R321, -C0- -8alquila-C0N(R311)S(O)0-2R321, -C0-8alquila-S(0)o-2NR3I2R322, -C0-8alquila- NR312C0R322,-C0-8alquila-NR312C0NR322R332,-C0-8alquila-C0NR312R322, -C0- -8alquila-C02R312, -C0-8alquilaS(0)o-2R312, -C0-8alquila-O-C,-8alquila, -C0- -8alquila-O-C0-8alquilaciclila, -C0-8alquila-O-C0-8alquilaheterocicloalquila, -Co- -8alquila-O-C0-8alquilarila, -Oarila, -C0-8alquila-O-C0-8alquilahetarila, -C0- -8alquilarila, -C0-8alquilahetarila, -C0-8alquilaheterociclila, -C0-8alquila-S-C0- -galquila, -C0-8alquila-S-C0-8alquilaC3.8cicloalquila, -C0-8alquila-S-C0- -8alquilaheterocicloalquila., -C0-8alquila-S-C0-8alquilarila, -C0-8alquila-S-C0- -8alquilahetarila, -C0-8alquila-N(R312)-C0-8alquila, -C0-8alquila-N(R312)-C0- -8alquilaC3-8cicloalquila, -C0-8alquila-N(R312)-C0-8alquilaheterooycloalquila, - C0-8alquila-N(R312)-C0-8alquilarila, -C0-8alquila-N(R312)-C0-8alquilahetarila, - C0-8alqmla-NR312R322,-C2-8alquenila, -C2-8alquinila, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; desde que Q1 não seja 4-benziloxi-2-indolila; Y é independentemente, hidrogênio, -N(C0-8alquila)(C0- -8alquila), hidroxila, halogênio, oxo, arila(substituída opcionalmente com 1 ou mais grupos R31), hetarila(substituída opcionalmente com 1 ou mais grupos R31), C0-6alquila, -C0-8alquilaC3-8cicloalquila, -C0-8alquila-NR311S(O)0-2R321, - C0-8alquila-NR311S(Oy2NR321'R331, -C0-8alquila-NR311CO2R321, -C0-8alquila- CON(R311)S(O)0-2R321, -C0-8alquila-S(0)o-2NR311R321, -C0-8alquila- NR311COR321, -C0-8alquila-NR3I1CONR321R331, -C0-8alquila-CONR311R321, -C0- -8alquila-C02R311, -C0-8alquilaS(O)0-2R311, -C0-8alquila-O-C1-8alquila, C0- -8alquila-0-C0-8alquilaC3-8cicloalquila, -C0-8alquila-0-C0- -8alquilaheterocicloalquila, -C0-8alquila-0-C0-8alquilarila, -C0-8alquila-O-C0- -8alquilahetarila, -C0-8alquilarila, -C0-8alquilahetarila, -C0-8alquilaheterociclila, - C0-8alquila-S-C0-8alquila, -C0-8alquila-S-C0-8alquilaC3.8cicloalquila, -C0- -8alquila-S-C0-8alquilaheterocicloalquila, -C0-8alquila-S-C0-8alquilarila, -C0- -8alquila-S-C0-8alquilahetarila, -C0-8alquila-N(R )-C0-8alquila, -C0-8alquila- N(R311 )-C0-8alquilaC0-8cicloalquila, -C0-8alquila-N(R311)-C0- -8alquilaheterocicloalquila, -C0-8alquila-N(R311 )-C0-8alquilarila, -C0-8alquila- N(R31)-Co-salquilahetarila, -C0-8alquila-NR311R321 ,-C2-8alquenila, C2-8alquinila, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; desde que Q1não seja 2-carboxi- -5 -benzo [b]tiofenila; G11 é halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR312, -NR312R322, -C(O)R312, - C(0)C3-8cicloalquila, -C02C3-8cicloalquila, -CO2R312, -C(=O)NR312R322, - NO2, -CN, -S(O)0-2R312, -SO2NR312R322, NR312(C=O)R322, NR312C(=O)OR322, NR312C(O)NR322R332; NR312S(O)0.2R322, -C(=S)OR312, -C(=0)SR312, - NR312C(=NR322)NR332R341, -NR312C(=NR322)OR332, -NR312C(=NR322)SR332, - OC(=O)OR312, -OC(O)NR32R322, -0C(=0)SR312, -SC(O)OR312, - SC(O)NR312R322,-P(O)OR312OR322, C0-10alquilideno5 C0-10alquila, C2- -10alquenila, C2-10alquinila5-C1-10alcoxiC1-10alquila,-C1-10alcoxiC2-10alquenila, - C1-10alcoxiC2-10alquinila, -C1-10alquilatioC1-10alquila -C1-10alquilatioC2- -10alquenila5 -C1-10alquilatioC2-10alquinila, cicloC3-8alquila, cicloC3-8alquenila, - cicloC3-8alquilaC1-10alquila, -cicloC3-8alquenilaC1-10alquila, -cicloC3- -8alquilaC2-10alquenila, -cicloC3-8alquenilaC2-10alquenila, -cicloC3-8alquilaC2- -10alquinila, -cicloC3-8alquenilaC2-10alquinila, -heterociclil-C0-10alquila, heterociclil-C2-10alquenila, ou -heterociclil-C2-10alquinila, qualquer um dos quais sendo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes independentes halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR313, -NR313R323, -C(O)R313, - CO2R313, -C(=0)NR313R323, -NO2, -CN, -S(0)0-2R313, -SO2NR313R323, - NR313C(O)R323, -NR313C(O)OR323, -NR313C(=0)NR323R333, -NR313S(O)0- -2R323, -C(=S)OR313, -C(=0)SR313, -NR313C(=NR323)NR333R34\ - NR3'3C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333, -OC(O)OR333, - OC(O)NR313R323, -OC(O)SR313, -SC(O)OR313, -P(O)OR313OR323, ou - SC(O)NR313R323; ou G11 é arila-C0-10alquila, arila-C2-10alquenila, arila-C2. -10alquinila, hetarila-C0-10alquila, hetarila-C2-10alquenila, ou hetarila-C2. -10alquinila, onde o ponto de ligação é para cada um deles à esquerda ou direita como está escrito, onde qualquer um deles é substituído opcionalmente com um ou mais substituintes halo, -CF3, -OCF35 -OR313, -NR313R323, -C(O)R313, - CO2R313, -C(O)NR313R323, -NO25 -CN, -S(O)0-2R313, -SO2NR3=3R323, - NR313C(O)R323, -NR313C(O)OR323, -NR313C(O)NR323R333, -NR313S(O)0- -2R323, -C(=S)OR313, -C(O)SR313, -NR323C(=NR313)NR333R342, - NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333, -OC(O)OR313, - OC(=O)NR313R323, -OC(O)SR313, -SC(O)OR313, -P(O)OR313OR323 ou - SC(O)NR313R323; desde que G11 não seja TV-CH2CO2H quando R3 é 4- piperidinila; R31 R32 R33 R311 R321 R331 R312 R322 R332 R341 R313 R323 R333 , e R342 , em cada caso é independentemente Co-8alquila substituída opcionalmente com uma arila, heterociclila ou hetarila substituída, ou Co-salquila substituída opcionalmente com um halo 1-6 independente, -CON(Co-galquila)(Co-galquila), -CO(C0. galquila), -OC0-8alquila, -Oarila, -Ohetarila, -Oheterociclila, -S(0)o-2arila, - S(O)0^hetarila, -S(O)0-2heterociclila, -S(O)0-2C0-8alquila, -N(C0.salquila )(C0. 8alquila), -N(Co-8alquila)CON(C0-8alquila)(C0-8alquila), -N(C0-8alquila )CO(C0.8alquila), -N(C0.8alquila )CO(C3.8CÍcloalquila), -N(Co-Salquila)CO2CC1. 8alquila), -S(0)1.2N(Co.8alquila)(Co.8alquila), -NR11S(O)1-2 (C0.8alquila), - CON(C3.8cicloalquila )(C3.8cicloalquila), -CON(C0-8alquila )(C3.8cicloalquila), -N(C3.8CÍcloalquila )CON(Co-8alquila)(Co-8alquila), -N(C3.8Clcloalquila )CON(C3.8cicloalquila)(Co-8alquila), -N(C0.8alquila )CON(C3. 8cicloalquila)(Co-8alquila), -N(Co-8alquila)C02(C3.8CÍcloalquila), -N(C3. 8cicloalquila)C02(C3.8CÍcloalquila), S(O),. 2N(Co-8alquila)(C3_8cicloalquila), - NRjS(O)I12(C3-Scicloalquila), C2.8alquenila, C2.8alquinila, CN, CF3, OH, ou substituintes arila opcionalmente substituídos; de modo que cada um dos grupos acima arila, heterociclila, hetarila, alquila ou cicloalquila acima possam ser opcionalmente, substituídos independentemente com -N(C0. 8alquila)(C0-8alquila), hidroxila, halogênio, oxo, arila, hetarila, Co-6alquila, Co- 8alquilaciclila, -C0-8alquila-N(Co-8alquila)-S(0)o-2-(Co-8alquila).-Co-8alquila- S(0)o-2-N(Co-8alquila)(Co-8alquila),-Co-8alquila-N(Co-8alquila)CO(Co-8alquila); -Co-8alquila-N(Co-8alquila)CO-N(Co-8alquila)(Co-8alquila), -Co-salquila-CO- N(C0-8alquila)(C0-8alquila), -Ci.8alquila-CO2-(C0-8alquila), -C0-8alquilaS(O)0.2- (C0-8alquila), -C0-8alquila-O-Ci.8alquila, -Co-8alquila-0-Co-8alquilaciclila, -C0- 8alquila-O-C0.8alquilaheterociclila, -Co-8alquila-0-Co-8alquilarila, -Co-salquila- O-Co-salquilahetarila, -Co-galquila-S-Co-galquila, -C0-8alquila-S-C0- 6 galquilaciclila, -C0-8alquila-S-C0-8alquilaheterociclila, -C0-8alquila-S-C0- 8alquilarila, -C0-8alquila-S-C0-8alquilahetarila, -C0-8alquila-N(C0-8alquila)-C0- 8alquila, -C0-8alquila-N(C0-8alquila)-C0-8alquilaciclila, -C0-8alquila-N(C0- 8alquila)-C0-8alquilaheterociclila,-C0-8alquila-N(C0-8alquila)-C0- 8alquilahetarila5 C2-8alquenila5 C2-8alquinila, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2, -C0-8alquila-C3-8CÍcloalquila, -C0-8alquila-O-C0-8alquila, -C0-8alquila-N(C0-8alquila)(C0-8alquila), -C0-8alquila-S(O)0-2-C0-8alquila3 ou heterociclila substituída opcionalmente 1-4 independentes C0- 8alquila, ciclila, ou substituintes ciclila substituídas; E1 é ,em cada caso, independentemente halo, -CF3, -OCF3, - OR2, -NR31R32, -C(=0)R31, -CO2R31, -CONR31R32, -NO2, -CN, -S(O)0.2R3\ - S(0)o.2NR3'R32, -NR31C(O)R32, -NR31C(O)OR32, -NR31C(O)NR32R33, - NR31S(0)o.2R32, -C(=S)OR31, -C(=0)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, - NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR3I)SR31, -OC(O)OR31, -OC(=O)NR31R32, - OC(O)SR31, -SC(O)OR31, -SC(O)NR31R32, C0-10alquila, C2-10alquenila, C2- 10alquinila, -C1-10alcoxiC1-10alquila, -C1-10alcoxiC2-10alquenila, -C1-10alcoxiC2- 10alquinila, -C1-10alquilatioC1-10alquila, -C1-10alquilatioC2-10alquenila, -C1- 10alquilatioC2-10alquinila, cicloC3-8alquila, cicloC3-8alquenila, -cicloC3- 8alquilaC1-10alquila, -cicloC3-8salquenilaC1-10alquila, -cicloC3-8alquilaC2- 10alquenila, -cicloC3-8alquenilaC2-10alquenila, -cicloC3-8alquilaC2-10alquinila, - cicloC3-8alquenilaC2-10alquinila, -heterociclil-C0-1 oalquila, -heterociclil-C2- 10alquenila, ou -heterociclil-C2-10alquinila, qualquer um deles sendo substituído opcionalmente por um ou mais substituintes independentes halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(O)R31j-CO2R31, -C(O)NR31R32, - NO2, -CN, -S(0)O-2R31, -SO2NR31, -NR31C(O)R32, -NR31C(O)OR31, - NR31C(O)NR32R33, -NR31S(0)o.2R31, -C(=S)OR31, -C(O)SR31, - NR31C(^NR32)NR33R31, -NR31C(^=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, - 0C(=0)0R31, -0C(=0)NR31R32, -OC(O)SR31, -SC(O)OR315 ou - SC(=0)NR31R32; ou E1 em cada caso é independentemente arila-Co-ioalquila, arila-C2-ioalquenila, arila-C2_ioalquinila, hetarila-Co-ioalkyl, hetarila-C2. 10alquenila, ou hetari Ia-C2-10alquinila, onde o ponto de ligação é para cada um deles à esquerda ou direita como está escrito,onde qualquer um deles é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes independentes halo, - CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(O)R31, -CO2R31, -C(O)NR31R32, -NO2 , - CN, -S(0)o-2R31, -S(0)o-2NR31R32, -NR31C(O)R32, -NR31C(O)OR32, - NR31C(O)NR32R33, -NR31S(O)0.^32, -C(=S)OR31, -C(O)SR31, - NR31C(=NR32)NR33R31, -NR31C(^NR32)OR33, -NR31C(^NR32)SR33, - OC(O)OR31, -OC(O)NR31R32, -OC(O)SR31, -SC(O)OR31, ou - SC(O)NR31R32; nos casos de -NR31R32, -NR311R321, -NR312R322, -NR332R341, - NR313R323, e -NR323R333, o respectivo R31 e R32, R311 e R321, R312 e R322, R331 e R341 , R313 e R323 R323 e R333 são opcionalmente mantidos juntos com o átomo nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel saturado ou insaturado de 3-10 membros; onde o anel citado em cada caso independentemente é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes independentes -N(C0-8alquila)(Co-8alquiIa), hidroxila, halogênio, oxo, arila, hetarila, Co-6alquila, -C0-8alquilaC3.8cicloalquila,-C0-8alquila-N(C0- 8alquila)S(0)o-2C0-salquila, -Co-8alquila-N(C0-8alquila)S(0)o-2N(C0-8alquila)( C0-8alquila), -C0-8alquila-N(Co-8alquila)C02(C0-8alquila), -C0-8alquila- CON((C0-8alquila))S(0)o-2(C0-8alquila)CO(C0-8alquila),-C0-8alquila-N(Co. 8alquila)CON(C0-8alquila)(C0-8alquila),-C0-8alquila-CON(Co-8alquila)(Co- 8alquila), -C0-8alquila-C02(C0-8alquila), -Co-8alquilaS(0)0-2(C0-8alquila), -C0. 8alquila-C-C0-8alquila, -C0-salquila-O-Co-salquilaciclila, -C0-8alquiIa-O-C0- 8alquilaheterocicloalquila, -C0-8alquila-0-C0-8alquilarila, -Oarila, -Co-salquila- O-C0-8alquilahetarila, -C0-8alquila-S-C0-8alquila, -C0-8alquila-S-Co-8alquilaC3. gcicloalquila, -C0-galquila-S-C0-8alquilaheterocicloalquila, -C0-8alquila-S-Qr 8alquilarila, -C0-8alquila-S-C0-8alquilahetarila, -C0-8alquila-N(C0-8alquila)-C0- 8alquila,-C0-8alquila-N(C0-8alquila)-C0-8allcylC3-8cicloalquila,-C0-8alquila- N(C0-8alquila)-C0-8alquilaheterocicloalquila, -C0-8alquila-N(C0-8alquila)-C0- 8alquilarila, -C0-8alquila-N(C0-8alquila)-C0-8alquilahetarila, -C0-8alquila-N(C0- 8alquila)(C0-8alquila), C2-8alquenila, C2-8alquinila, NO2, CN, CF3, OCF3, ou OCHF2; onde o anel citado em cada caso indepentemente inclui, opcionalmente, um ou mais átomos heterogêneos exceto o nitrogênio; m é O, 1, 2 ou 3; n é O, 1, 2, 3, ou 4; aa é O ou 1; e desde que o composto não seja ácido trans-4-[8- amino-l-(7-cloro-4-hidroxi-lH-indol-2-il)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il]ciclo- hexanocarboxílico, ácido m-3-[8-amino4-(7-cloro-lH-indol-2-il)imidazo[l,5- a]pirazin-3-il]ciclobutanocarboxílico, ácido trans-4-{8-amino-l-[7-(3- isopropil)fenil-lH-indol-2-il]imidazo[l,5-a]pirazin-3-il}ciclo- hexanocarboxílico ou ácido trans-4-{8-amino-1-[7-(2,5-dicloro)fenil-lH- indol-2-il]imidazo[l,5-a]pirazin-3-il}ciclo-hexano carboxílico.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um 8al farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 são CH; X3 e X5 são N; e X4, X6 e X7 são C.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação -2, ou um 8al farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de que Q1 é -A(R1)mB(W)n.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação -2, ou um 8al farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de que qual Q1 é -B(G11)nA(Y)m.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação -2, ou um 8al farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de que Q1 é indolila opcionalmente substituído, benzotienila opcionalmente substituído, benzotienila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, ou benzoxazolila opcionalmente substituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de que Xi é CH, X2 , X3 e X5 são N; e X4j X6 e X7 são C.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de que Q1 é -A(R1)mB(W)n.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação -6, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de que Q1 é -B(G11)nA(Y)m.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação -6, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de que Q1 é indolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzo furanila opcionalmente substituída, ou benzotienila opcionalmente substituída.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que consiste em <formula>formula see original document page 267</formula> <table>table see original document page 268</column></row><table> <table>table see original document page 269</column></row><table> <table>table see original document page 270</column></row><table> <table>table see original document page 271</column></row><table> <table>table see original document page 272</column></row><table> <table>table see original document page 273</column></row><table> <table>table see original document page 274</column></row><table> <table>table see original document page 275</column></row><table> <table>table see original document page 276</column></row><table> ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que consiste em <table>table see original document page 276</column></row><table> <table>table see original document page 277</column></row><table> <table>table see original document page 278</column></row><table> <table>table see original document page 279</column></row><table> <table>table see original document page 280</column></row><table> <table>table see original document page 281</column></row><table> ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
12. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 11, ou sal farmaceuticamente aceitável desses, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 12, ou sal farmaceuticamente aceitável desses; e um agente anti-neoplásico, anti- tumoral, anti-angiogênico, ou quimioterápico.
14. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 13, ou sal farmaceuticamente aceitável desses; e um agente terapêutico citotóxico ou inibidor da angiogênese de câncer.
15. Uso de um composto como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 11, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de transtorno hiperproliferativo.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que no qual o transtorno hiperproliferativo é câncer de mama, câncer de pulmão, câncer pulmonar de células não pequenas, câncer de rins, carcinoma de célula renal, câncer de próstata, câncer sangüíneo, câncer de fígado, câncer de ovário, câncer de tireóide, câncer endometrial, câncer do trato gastrointestinal, linfoma, linfoma de células do manto, ou câncer endometrial.
17. Uso de um composto como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceiticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatóide, síndromes de hamartoma, rejeição de transplantes, doença do cólon irritável, esclerose múltipla e doenças de imunosupressão.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que consiste em <table>table see original document page 283</column></row><table>
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que consiste em <table>table see original document page 285</column></row><table> <table>table see original document page 286</column></row><table> <table>table see original document page 287</column></row><table> <table>table see original document page 288</column></row><table> <table>table see original document page 289</column></row><table> <table>table see original document page 290</column></row><table> <table>table see original document page 291</column></row><table> <table>table see original document page 292</column></row><table> <table>table see original document page 293</column></row><table> <table>table see original document page 294</column></row><table> <table>table see original document page 295</column></row><table> <table>table see original document page 296</column></row><table> ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que consiste em <table>table see original document page 296</column></row><table> <table>table see original document page 297</column></row><table> ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que consiste em <table>table see original document page 298</column></row><table> <table>table see original document page 299</column></row><table> no qual X e N ou CH. ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
22. Composto caracterizado pelo fato de que é representado <table>table see original document page 300</column></row><table> ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que consiste em <table>table see original document page 301</column></row><table> ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
24. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que consiste em <table>table see original document page 302</column></row><table> ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
25. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que consiste em <table>table see original document page 302</column></row><table> ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
26. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que consiste em <table>table see original document page 302</column></row><table>
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