CN103374021B - 含有锌结合基的吡啶并嘧啶类HDAC和mTOR抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的作为HDAC和MTOR抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物，其药学上可接受的盐，及其异构体；其中A、X、Y、W、L、T、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防与HDAC和MTOR活性相关的疾病的药物中的应用。

Description

含有锌结合基的吡啶并嘧啶类HDAC和mTOR抑制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及作为HDAC和MTOR抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物，其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防与HDAC和MTOR活性相关的疾病的药物中的应用。

背景技术

PI3K/AKT通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。

生长因子对PI3K/AKT信号途径的促有丝***的激活最终产生关键的细胞周期和生长控制调节因子mTOR，mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用，控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。

HDAC抑制剂是一种分子靶向表观遗传调控剂，通过调节组蛋白和非组蛋白的乙酰化状态，诱导肿瘤细胞凋亡、细胞周期停滞、抑制血管生成和肿瘤细胞转移，可用于多种血液瘤和实体瘤的治疗。目前上市的HDAC抑制剂有伏立诺他(Vorinostat，SAHA，Zolinza)和Romidepsin(FK-228，Istodax)。Curis公司研究发现HDAC抑制剂和PI3K抑制剂联用具有协同增效作用。基于此原理，Curis公司研发了的单分子HDAC/PI3K/MTOR多靶点抑制剂CU-906，临床前研究表明它在体内外均具有很好的抗肿瘤活性，与PI3K/MTOR抑制剂相比，提高了药效、克服了耐药性的产生。

本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用和减少耐药性产生的药物为目标，发现了单分子HDAC和MTOR抑制作用的化合物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种吡啶并嘧啶类衍生物的HDAC和MTOR抑制剂。

本发明的技术方案如下：

通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁶，R⁶为氢、氨基、-N(R^a)²、-NH(R^a)、氰基、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R¹为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基和7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基和7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、硝基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氨基磺酰基C_1-6烷基、氨基甲酰基C_1-6烷基、R^aC(O)-、R^aC(O)O-、R^aOC(O)-、R^aS(O)₂-、R^aS(O)₂N(R^a)-、R^aC(O)N(R^a)-、R^aOC(O)N(R^a)-、-N(R^a)₂、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂C(O)N(R^a)-、N(R^a)₂S(O)₂-、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aS(O)₂C_1-6烷基、R^aS(O)₂N(R^a)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、R^aOC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)-C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、3-8元单环烷基、6-8元单环芳基或3-8元单杂环基；

T为不存在、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-S(O)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)-、-S(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；

Y为不存在、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-S(O)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)-、-S(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基 甲酰基、C_1-6烷基取代；

A为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基、7-12元螺环基或7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代；

L为不存在或C_1-6烷基；

R³为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、硝基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、R^aC(O)-、R^aC(O)O-、R^aOC(O)-、R^aS(O)₂-、R^aS(O)₂N(R^a)-、R^aC(O)N(R^a)-、R^aOC(O)N(R^a)-、N(R^a)₂-、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂C(O)N(R^a)-、N(R^a)₂S(O)₂-、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aS(O)₂C_1-6烷基、R^aS(O)₂N(R^a)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、R^aOC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、氰基R^aC(O)C_1-6烷基、3-8元单环环烷基、6-8元单环芳基或3-8元单杂环基；

R^a代表氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

X为不存在，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NH-，-CONH-或-SO₂NH-；

W为未被取代或被R^c取代的

(1)C_1-8亚烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基，

(2)6-14元芳基、3-14元杂环基、3-8元环烷基，

(3)6-14元芳基C_1-8亚烷基、6-14元芳基C_2-8亚烯基、6-14元芳基C_2-8炔基，

(4)3-14元杂环基C_1-8亚烷基、3-14元杂环基C_2-8亚烯基、3-14元杂环基C_2-8炔基，

(5)3-8元环烷基C_1-8亚烷基、3-8元环烷基C_2-8亚烯基、3-8元环烷基C_2-8炔基，

(6)C_1-8亚烷基6-14元芳基、C_1-8亚烷基3-14元杂环基、C_1-8亚烷基3-8元环烷基，

(7)C_2-8亚烯基6-14元芳基、C_2-8亚烯基3-14元杂环基、C_2-8亚烯基3-8元环烷基，

(8)C_2-8炔基6-14元芳基、C_2-8炔基3-14元杂环基、C_2-8炔基3-8元环烷基，

(9)C_1-8亚烷基6-14元芳基C_1-8亚烷基、C_1-8亚烷基6-14元芳基C_2-8亚烯基、C_1-8亚烷基6-14元芳基C_2-8炔基，

(10)C_2-8亚烯基6-14元芳基C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基6-14元芳基C_2-8亚烯基、C_2-8亚烯基6-14元芳基C_2-8炔基，

(11)C_2-8炔基6-14元芳基C_1-8亚烷基、C_2-8炔基6-14元芳基C_2-8亚烯基、C_2-8炔基6-14 元芳基C_2-8炔基，

(12)C_1-8亚烷基3-14元杂环基C_1-8亚烷基、C_1-8亚烷基3-14元杂环基C_2-8亚烯基、C_1-8亚烷基3-14元杂环基C_2-8炔基，

(13)C_2-8亚烯基3-14元杂环基C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基3-14元杂环基C_2-8亚烯基、C_2-8亚烯基3-14元杂环基C_2-8炔基，

(14)C_2-8炔基3-14元杂环基C_1-8亚烷基、C_2-8炔基3-14元杂环基C_2-8亚烯基、C_2-8炔基3-14元杂环基C_2-8炔基，

(15)C_1-8亚烷基3-8元环烷基C_1-8亚烷基、C_1-8亚烷基3-8元环烷基C_2-8亚烯基、C_1-8亚烷基3-8元环烷基C_2-8炔基，

(16)C_2-8亚烯基3-8元环烷基C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基3-8元环烷基C_2-8亚烯基、C_2-8亚烯基3-8元环烷基C_2-8炔基，

(17)C_2-8炔基3-8元环烷基C_1-8亚烷基、C_2-8炔基3-8元环烷基C_2-8亚烯基、C_2-8炔基3-8元环烷基C_2-8炔基，

(18)3-14元杂环基-6-14元芳基C_1-8亚烷基，6-14元芳基-3-14元杂环基C_1-8亚烷基，3-14元杂环基-3-14元杂环基C_1-8烷基，

且所述C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基、C_2-8炔基中的碳原子可以被O、S、S(O)、SO₂、NR^d或CO所取代；

R^c为氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，C_1-6烷基羰氧基，C_1-6烷氧基羰基，C_1-6烷基酰胺基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰胺基，3-8元环烷基或3-8元杂环基；

R^d为氢原子，未被取代或至少被1个Q取代的C_1-6烷基，3-8元环烷基或3-8元杂环基；

Q为卤素，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷氧基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基羰基氧基，C_1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，C_1-6烷基胺基甲酰基，二(C_1-6烷基)胺基甲酰基，氨基磺酰基，C_1-6烷基胺基磺酰基，二(C_1-6烷基)胺基磺酰基，C_1-6烷基磺酰胺基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基酰胺基，胍基，3-8元环烷基，3-8元杂环基或6-14元芳基；

R⁴和R⁵分别为氢原子，C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基。

通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体的优选技术方案为：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁶，R⁶为氢、氨基、-N(R^a)₂、-NH(R^a)、氰 基、卤素、C_1-4烷基或三氟甲基；

R¹为3-14元杂环基或7-12元饱和桥环基，且3-14元杂环基和7-12元饱和桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为3-14元杂环基或7-12元饱和桥环基，且3-14元杂环基和7-12元饱和桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、羧基C_1-4烷基、氨基甲酰基C_1-4烷基或C_1-4烷基C(O)-；

T为不存在、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-或-SO₂N(R^a)-；

Y为不存在、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、氨基甲酰基、C_1-4烷基取代；

A为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元饱和螺环基或7-12元饱和桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基、7-12元饱和螺环基或7-12元饱和桥环基中的一个或多个原子可以被氧代；

L为不存在或C_1-4烷基；

R³为卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、R^aC(O)-、N(R^a)₂-、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂S(O)₂-、R^aC(O)C_1-4烷基、R^aC(O)OC_1-4烷基、R^aOC(O)C_1-4烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-4烷基、N(R^a)₂C_1-4烷基、NH(R^a)C_1-4烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-4烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-4烷基、R^aOC_1-4烷基C(O)N(R^a)C_1-4烷基、氰基R^aC(O)C_1-4烷基；

R^a代表氢或C_1-4烷基。

X为不存在，-O-，-S-，-SO₂-，-CONH-或-SO₂NH-；

W为未被取代或被R^c取代的

(1)C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基，

(2)6-10元芳基、3-8元杂环基，

(3)6-10元芳基C_1-8亚烷基、6-10元芳基C_2-8亚烯基，

(4)3-8元杂环基C_1-8亚烷基、3-8元杂环基C_2-8亚烯基，

(5)C_1-8亚烷基6-10元芳基、C_1-8亚烷基3-8元杂环基，

(6)C_2-8亚烯基6-10元芳基、C_2-8亚烯基3-8元杂环基，

(7)C_1-8亚烷基6-10元芳基C_1-8亚烷基、C_1-8亚烷基6-10元芳基C_2-8亚烯基，

(8)C_2-8亚烯基6-10元芳基C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基6-10元芳基C_2-8亚烯基，

(9)C_1-8亚烷基3-8元杂环基C_1-8亚烷基、C_1-8亚烷基3-8元杂环基C_2-8亚烯基，

(10)C_2-8亚烯基3-8元杂环基C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基3-8元杂环基C_2-8亚烯基，

(11)3-8元杂环基-6-10元芳基C_1-8亚烷基，6-10元芳基-3-8元杂环基C_1-8亚烷基，3-8元杂环基-3-8元杂环基C_1-8亚烷基，

且所述C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基中的碳原子可以被O、S、NR^d或CO所取代；

R^c为氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基胺基，二(C_1-4烷基)胺基，C_1-4烷基羰氧基，C_1-4烷氧基羰基，C_1-4烷基酰胺基，C_1-4烷基磺酰基，C_1-4烷基亚磺酰基，C_1-4烷基磺酰胺基，3-6元环烷基或3-6元杂环基；

R^d为氢原子，未被取代或至少被1个Q取代的C_1-4烷基，3-6元环烷基或3-6元杂环基；

Q为卤素，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，C_1-4烷基胺基，二(C_1-4烷基)胺基，C_1-4烷基羰基，C_1-4烷基羰基氧基，C_1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，C_1-4烷基胺基甲酰基，二(C_1-4烷基)胺基甲酰基，氨基磺酰基，C_1-4烷基胺基磺酰基，二(C_1-4烷基)胺基磺酰基，C_1-4烷基磺酰胺基，C_1-4烷基磺酰基，C_1-4烷基酰胺基，胍基，3-6元环烷基，3-6元杂环基或苯基；

R⁴和R⁵分别为氢原子，C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基。

通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体的优选技术方案为：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁶，R⁶为氢、氨基、氰基、卤素、C_1-4烷基或三氟甲基；

R¹为3-8元单杂环基或7-12元饱和桥环基，且3-8元单杂环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为3-8元单杂环基或7-12元饱和桥环基，且3-8元单杂环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷基C(O)-；

T为不存在、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-或-SO₂N(R^a)-；

Y为不存在、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；

A为6-14元芳基或3-14元杂环基，且3-14元杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代；且当T为不存在，Y为不存在或乙炔基，A定义中的6-14元芳基选自苯基时，R¹和R²定义中的3-8元单杂环基不能同时为 

L为不存在或C_1-4烷基；

R³为卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、R^aC(O)-、N(R^a)₂-、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、R^aC(O)C_1-4烷基、R^aC(O)OC_1-4烷基、R^aOC(O)C_1-4烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-4烷基、N(R^a)₂C_1-4烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-4烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-4烷基或R^aOC_1-4烷基C(O)N(R^a)C_1-4烷基；

R^a代表氢或C_1-4烷基；

X为不存在，-O-，-S-，-CONH-或-SO₂NH-；

W为未被取代或被R^c取代的

(1)C_4-8亚烷基，

(2)苯基、5-6元杂环基，

(3)苯基C_1-6亚烷基，

(4)5-6元杂环基C_1-6亚烷基，

(5)C_2-6亚烯基苯基、C_2-6烯基5-6元杂环基，

(6)C_2-6亚烯基苯基C_1-6亚烷基，

(7)C_2-6亚烯基5-6元杂环基C_1-6亚烷基，

(8)5-6元杂环基-5-6元杂环基C_1-6亚烷基，

且所述C_4-8亚烷基、C_1-亚烷基、C_2-6烯基中的碳原子可以被O、S、NR^d或CO所取代；

R^c为氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基或3-6元环烷基；

R^d为氢原子，未被取代或至少被1个Q取代的C_1-4烷基；

Q为卤素，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C_1-4烷氧基，氟代C_1-4烷氧基，C_1-4烷基胺基，二(C_1-4烷基)胺基，C_1-4烷基羰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基或C_1-4烷基磺酰基；

R⁴和R⁵分别为氢原子，C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基。

通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体的优选技术方案为：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁶，R⁶为氢、氨基、氰基、卤素或C_1-4烷基；

R¹为3-8元饱和或部分饱和的单杂环基或7-10元饱和桥环基，且3-8元饱和或部分饱和 的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为3-8元饱和或部分饱和的单杂环基或7-10元饱和桥环基，且3-8元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷基C(O)-；

T为不存在、-O-、-N(R^a)-、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-或-SO₂N(R^a)-；

Y为不存在、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被氨基、羟基、C_1-6烷基取代；

A为6-14元芳基或3-8元单杂环基，且3-8元单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代；

且当T为不存在，Y为不存在或乙炔基，A定义中的6-14元芳基选自苯基时，R¹和R²定义中的3-8元饱和的单杂环基不能同时为 

L为不存在或C_1-4烷基；

R³为卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、-N(R^a)₂、-NH(R^a)、N(R^a)₂C(O)-、R^aC(O)C_1-4烷基、N(R^a)₂C_1-4烷基或N(R^a)₂C(O)C_1-4烷基；

R^a代表氢或C_1-4烷基；

X为不存在，-O-，-S-或-CONH-；

W为未被取代或被R^c取代的

(1)C_5-7亚烷基，

(2)苯基、呋喃基、噻唑基，

(3)乙烯基苯基、乙烯基呋喃基、乙烯基噻唑基，

且所述C_5-7亚烷基中的碳原子可以被O、S、NR^d或CO所取代；

R^c为氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R^d为氢原子或C_1-4烷基；

R⁴和R⁵分别为氢原子，甲基，乙基或乙酰基。

通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体的优选技术方案为：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁶，R⁶为氢、氨基、氟、氯、甲基或乙基；

R¹为5-8元饱和的单杂环基或7-10元饱和桥环基，且5-8元饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为5-8元饱和或部分饱和的单杂环基或7-10元饱和桥环基，且5-8元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷基C(O)-；

T为不存在、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-或-SO₂N(R^a)-，R^a代表氢或C_1-4烷基；

Y为不存在、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被氨基、羟基、C_1-6烷基取代；

A为苯基或5-8元饱和或部分饱和的单杂环基，且5-8元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代；

且当T为不存在，Y为不存在或乙炔基，A为苯基时，R¹和R²定义中的5-8元饱和的单杂环基不能同时为 

L为不存在或C_1-4烷基；

R³为C_1-4烷氧基或羟基C_1-4烷基；

X为-O；

W为C_5-7亚烷基；

R⁴和R⁵分别为氢原子。

通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体的优选技术方案为：

其中

Z¹，Z²，Z³中的至少一个或两个为N，其它为C-R⁶，R⁶为氢、氨基、氟、氯、甲基或乙基；

R¹为5-6元饱和的单杂环基或8元饱和桥环基，且5-6元饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为5-6元饱和或部分饱和的单杂环基或8元饱和桥环基，且5-6元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷基C(O)-；

T为不存在、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-或-C(O)N(R^a)-，R^a代表氢或C_1-4烷基；

Y为不存在、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被羟基、C_1-6烷基取代；

A为苯基或5-6元饱和或部分饱和的单杂环基，且5-6元饱和或部分饱和的单杂环基中的 一个或多个碳原子可以被氧代；

且当T为不存在，Y为不存在或乙炔基，A为苯基时，R¹和R²定义中的5-6元饱和的单杂环基不能同时为 

L为不存在或C_1-4烷基；

R³为C_1-4烷氧基或羟基C_1-4烷基；

X为-O-；

W为亚己基；

R⁴和R⁵分别为氢原子。

通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体的优选技术方案为：

其中

Z¹为N，Z²和Z³分别为C-R⁶，R⁶为氢、氟、氯或甲基；

R¹为 且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为 且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为氟、氯、羟基、甲基、乙基或乙酰基；

T为不存在或选自-C(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-，R^a代表氢或C_1-4烷基；

Y为不存在或选自乙烯基、乙炔基，所述乙烯基还可以被羟基、C_1-6烷基取代；

A为： 

且当T为不存在、Y为不存在或选自乙炔基、A为苯基时，R¹和R²不能同时为 

L为不存在或选自甲基；

R³为甲氧基或羟基甲基；

X为-O-；

W为亚己基；

R⁴和R⁵分别为氢原子。

利用以下定义对本发明进行描述，具体定义方式包括但不限于以下描述。

本发明所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本发明所述的“C_1-8烷基”指含有1-8个碳原子的烷烃去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基等。本发明所述的“C_1-6烷基”指上述实例中的含有1-6个碳原子的具体实例。本发明所述的“C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_2-8烯基”是指含有双键的碳原子数为2-8的直链或支链的烯基，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，4-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，4-己二烯基、1，3，5-己三烯基、庚烯基、辛烯基等。本发明所述的“C_2-6烯基”指上述实例中的含有2-6个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_2-8炔基”是指含有叁键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基、庚炔基、辛炔基等。本发明所述的“C_2-6炔基”指上述实例中的含有2-6个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷氧基”指“C_1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、仲丁基氧基、戊基氧基、新戊基氧基、己基氧基等。本发明所述的“C_1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“-SO₂C_1-6烷基”指C_1-6烷基通过磺酰基(-SO₂-)与其它部分相连接所衍生的基团，即(C_1-6烷基)S(O)₂-，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“-SO₂C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“卤代C_1-6烷基”指一至多个“卤素”原子取代“C_1-6烷基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C_1-6烷基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-6炔基”是指含有叁键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。

本发明所述的“C_1-6烷氧基”指“C_1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、仲丁基氧基、戊基氧基、新戊基氧基、己基氧基等。

本发明所述的“羟基C_1-6烷基”指一至多个羟基取代的C_1-6烷基，所述“C_1-6烷基”如前文所 述。本发明所述的“羟基C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“氨基C_1-6烷基”指一至多个氨基取代的C_1-6烷基，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“氨基C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“羧基C_1-6烷基”指一至多个羧基取代的C_1-6烷基，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“羧基C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“氰基C_1-6烷基”指一至多个氰基取代的C_1-6烷基，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“氰基C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“硝基C_1-6烷基”指一至多个硝基取代的C_1-6烷基，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“硝基C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷氧基C_1-6烷基”指一至多个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，所述“C_1-6烷基”、“C_1-6烷氧基”如前文所述。本发明所述的“C_1-6烷氧基C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“氨基磺酰基C_1-6烷基”指一至多个氨基磺酰基取代的C_1-6烷基，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“氨基磺酰基C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷基胺基”指一个C_1-6烷基取代氨基中的一个氢原子所衍生的基团，即C_1-6烷基-NH-，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“C_1-4烷基胺基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。本发明所述的“C_1-4烷基胺基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“二(C_1-6烷基)胺基”指两个C_1-6烷基分别取代氨基中的两个氢原子所衍生的基团，即(C_1-6烷基)₂-N-，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“二(C_1-4烷基)胺基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷基羰基”是指C_1-6烷基通过羰基-C(O)-与其它部分相连接所衍生的基团，即C_1-6烷基-C(O)-，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“C_1-4烷基羰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷基羰氧基”指C_1-6烷基通过羧基-C(O)O-与其它部分相连接所衍生的基团，即(C_1-6烷基)C(O)O-，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“C_1-4烷基羰氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷基酰胺基”指C_1-6烷基通过酰胺基-C(O)NH-与其它部分相连接所衍生的基团，即(C_1-6烷基)C(O)NH-，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“C_1-4烷基酰胺 基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷基磺酰基”指C_1-6烷基通过磺酰基(-SO₂-)与其它部分相连接所衍生的基团，即(C_1-6烷基)S(O)₂-，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“C_1-4烷基磺酰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷基亚磺酰基”指C_1-6烷基通过磺酰基(-SO-)与其它部分相连接所衍生的基团，即(C_1-6烷基)S(O)-，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“C_1-4烷基亚磺酰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷基磺酰胺基”指一个C_1-6烷基磺酰基取代氨基中的一个氢原子所衍生的基团，即(C_1-6烷基)S(O)₂NH-，所述“C_1-6烷基磺酰基”如前文所述。本发明所述的“C_1-4烷基磺酰胺基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“卤代C_1-6烷氧基”指一至多个“卤素”原子取代“C_1-6烷氧基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C_1-6烷氧基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C_1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷基胺基甲酰基”指C_1-6烷基胺基通过羰基-C(O)-与其它部分相连接所衍生的基团，即(C_1-6烷基)NHC(O)-，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“C_1-4烷基胺基甲酰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“二(C_1-6烷基)胺基甲酰基”指二(C_1-6烷基)胺基通过羰基-C(O)-与其它部分相连接所衍生的基团，即(C_1-6烷基)₂NC(O)-，所述“二(C_1-6烷基)胺基”如前文所述。本发明所述的“二(C_1-4烷基)胺基甲酰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷基胺基磺酰基”指以“C_1-6烷基-NHSO₂-”方式连接所衍生的基团，即(C_1-6烷基)NHS(O)₂-，所述“C_1-6烷基胺基”如前文所述。本发明所述的“C_1-4烷基胺基磺酰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“二(C_1-6烷基)胺基磺酰基”指二(C_1-6烷基)胺基通过磺酰基-SO₂-与其它部分相连接所衍生的基团，即(C_1-6烷基)₂NS(O)₂-，所述“C_1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“二(C_1-4烷基)胺基磺酰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷氧羰基”指C_1-6烷氧基通过-C(O)-与其它部分相连接所衍生的基团，即(C_1-6烷基)OC(O)-，所述“C_1-6烷氧基”如前文所述。本发明所述的“C_1-4烷氧羰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-8亚烷基”指含有1-8个碳原子的烷烃同时去掉两个氢原子后所衍生的直链或支链的基团，具体实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己 基、亚庚基、亚辛基等。本发明所述的“C_4-8亚烷基”指上述实例中的含有4-8个碳原子的具体实例。本发明所述的“C_5-7亚烷基”指上述实例中的含有5-7个碳原子的具体实例。本发明所述的“亚己基”指上述实例中的含有6个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_2-8亚烯基”指含有双键的碳原子数为2-8的直链或支链的烯烃同时去掉两个氢原子后所衍生的直链或支链的基团，具体实例包括但不限于：亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基等。

本发明所述的“C_2-8炔基”指含有叁键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔烃同时去掉两个氢原子后所衍生的直链或支链的基团，具体实例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。

本发明所述的“3-14元环烷基”是指环原子全部为碳原子的环状基团，包括3-8元单环环烷基和8-14元稠环环烷基；3-8元单环烷基包括饱和的3-8元单环烷基和部分饱和的3-8元单环烷基；本发明所述的“3-8元环烷基、3-8元单环烷基”是指“3-14元环烷基”中含有3-6个环原子的具体实例。本发明所述的“3-6元环烷基”是指“3-14元环烷基”中含有3-6个环原子的具体实例；8-14元稠环环烷基包括饱和的8-14元单环烷基和部分饱和的8-14元单环烷基。

饱和的3-8元单环烷基，是指含有3-8个碳原子的饱和的环状烷基，具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、1-戊基环丙基、1，2-二乙基环丁基、1-甲基环丁基、1-丁基环丁基、1，3-二甲基环丁基、1-甲基环戊基、1-丁基环戊基、1-甲基环己基、1-乙基环戊基等。

部分饱和的3-8元单环烷基是指碳原子数为3-8个的环状烯基，其双键位于环内，具体实例包括但不限于：  等。

饱和的8-14元稠环环烷基，是指含有8-14个环原子由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的饱和的稠环结构，具体实例包括但不限于：  等。

部分饱和的8-14元单环烷基，是指8-14个环原子由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环烯基，其双键位于环内，具体实例包括但不限于： 等。

本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子全部为碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。本发明所述的“6-10元芳基”是指“6-14元芳基”中的含有6-10个碳原子的具体实例。

6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，具体实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等。

8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，为全部不饱和的芳香环的稠环基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，具体实例包括但不限于：萘、菲等。

本发明所述的“3-14元杂环基”是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)环状基团，包括3-8元饱和的单杂环基、3-8元部分饱和的单杂环基、6-14元饱和的稠杂环基、6-14元部分饱和的稠杂环基、5-8元单杂芳基、6-14元稠杂芳基，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。本发明所述的“5-10元杂环基”是指“3-14元杂环基”中的含有5-10个环原子的具体实例。本发明所述的“5-6元杂环基”是指“3-14元杂环基”中的含有5-6个环原子的具体实例。本发明所述的“3-8元杂环基”是指“3-14元杂环基”中的含有3-8个环原子的具体实例。

3-8元饱和的单杂环基是指本发明所述的“3-8元单杂环基、3-8元杂环基”，即含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的饱和的环状基团，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，具体实例包括但不仅限于氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、环硫乙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧氮杂环丙烷、四氢噁唑、四氢异噁唑、四氢噻唑、吗啉等。本发明所述的“5-8元饱和单杂环基”是指“3-8元饱和的单杂环基”中的含有5-8个环原子的具体实例。

3-8元部分饱和的单杂环基是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的环状烯基，其双键位于环内，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，具体实例包括但不仅限于2H-氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、二氢吡咯、4，5-二氢咪唑、4，5-二氢吡唑、1，2，3-***、1，2，4-***、2-吡啶酮、4-吡啶酮、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯、1，2-二硫杂环丁烯、2，5-二氢噻吩、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烯、2H- 吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、4，5-二氢噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、4，5-二氢噻唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪等。

6-14元饱和的稠杂环基含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的饱和的稠环结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，具体实例包括但不仅限于八氢-苯并[d]咪唑、十氢喹啉基、八氢苯并噻吩、八氢苯并呋喃等。

6-14元部分饱和的稠杂环基是指6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环烯基，其双键位于环内，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，具体实例包括但不仅限于六氢噻吩并咪唑、六氢呋喃并咪唑、4H-1，3-苯并噁嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑等。

5-8元单杂芳基是指5-8个环原子的具有芳香性的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，4-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。本发明所述的“5-6元不饱和单杂环基”是指“5-8元单杂芳基”中的含有5-6个环原子的具体实例。本发明所述的“3-8元不饱和单杂环基”是指“5-8元单杂芳基”中的含有3-8个环原子的具体实例。

6-14元稠杂芳基是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。本发明所述的“9-10元不饱和稠杂环基”是指“6-14元稠杂芳基”中的含有9-10个环原子的具体实例。

本发明所述的“6-14元芳基C_1-8亚烷基”是指一个至多个6-14元芳基取代C_1-8亚烷基所衍生的基团，所述“6-14元芳基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。本发明所述的“6-10元芳基C_1-8亚烷基”是指“6-14元芳基”中含有6-10个环原子的具体实例。本发明所述的“苯基C_1-6亚烷基”是指“6-14元芳基”、“C_1-8亚烷基”中分别为苯基、1-6个原子的具体实例。

本发明所述的“6-14元芳基C_2-8亚烯基”是指一个至多个6-14元芳基取代C_2-8亚烯基所衍生的基团，所述“6-14元芳基”、“C_2-8亚烯基”如前文所定义。本发明所述的“6-10元芳基C_2-8亚烯基”是指“6-14元芳基”中含有6-10个环原子的具体实例。

本发明所述的“6-14元芳基C_2-8炔基”是指一个至多个6-14元芳基取代C_2-8炔基所衍生的基团，所述“6-14元芳基”、“C_2-8炔基”如前文所定义。

本发明所述的“3-14元杂环基C_1-8亚烷基”是指一个至多个3-14元杂环基取代C_1-8亚烷基所衍生的基团，所述“3-14元杂环基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。本发明所述的“3-8元杂环基C_1-8亚烷基”是指“3-14元杂环基”中含有3-8个环原子的具体实例。本发明所述的“5-6元杂环基C_1-6亚烷基”是指“3-14元杂环基”、“C_1-8亚烷基”分别为5-6个环原子、1-6个原子的具体实例。

本发明所述的“3-14元杂环基C_2-8亚烯基”是指一个至多个3-14元杂环基取代C_2-8亚烯基所衍生的基团，所述“3-14元杂环基”、“C_2-8亚烯基”如前文所定义。本发明所述的“3-8元杂环基C_2-8亚烯基”是指“3-8元杂环基”中含有3-8个环原子的具体实例。

本发明所述的“3-14元杂环基C_2-8炔基”是指一个至多个3-14元杂环基取代C_2-8炔基所衍生的基团，所述“3-14元杂环基”、“C_2-8炔基”如前文所定义。

本发明所述的“3-8元环烷基C_1-8亚烷基”是指一个至多个3-8元环烷基取代C_1-8亚烷基所衍生的基团，所述“3-8元环烷基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。

本发明所述的“3-8元环烷基C_2-8亚烯基”是指一个至多个3-8元环烷基取代C_2-8亚烯基所衍生的基团，所述“3-8元环烷基”、“C_2-8亚烯基”如前文所定义。

本发明所述的“3-8元环烷基C_2-8炔基”是指一个至多个3-8元环烷基取代C_2-8炔基所衍生的基团，所述“3-8元环烷基”、“C_2-8炔基”如前文所定义。

本发明所述的“C_1-8亚烷基6-14元芳基”是指C_1-8亚烷基连接6-14元芳基后，该6-14元芳基同时去掉一个氢原子所衍生的基团，所述“C_1-8烷基”、“6-14元芳基”如前文所定义。本发明所述的“C_1-8烷基6-10元芳基”是指“6-14元芳基”中含有6-10个环原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-8亚烷基3-14元杂环基”是指C_1-8烷基连接3-14元杂环基后，该3-14元杂环基同时去掉一个氢原子所衍生的基团，所述“C_1-8烷基”、“3-14元杂环基”如前文所定义。本发明所述的“C_1-8烷基3-8元杂环基”是指“3-14元杂环基”中含有3-8个环原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-8亚烷基3-8元环烷基”是指C_1-8烷基连接3-8元环烷基后，该3-8元环烷基同时去掉一个氢原子所衍生的基团，所述“C_1-8烷基”、“3-8元环烷基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8亚烯基6-14元芳基”是指C_2-8烯基连接6-14元芳基后，该6-14元芳基同时去掉一个氢原子所衍生的基团，所述“C_2-8烯基”、“6-14元芳基”如前文所定义。本发明所述的“C_2-8烯基6-10元芳基”是指“6-14元芳基”中含有6-10个环原子的具体实例。本发明所述的“C_2-6烯基苯基”是指“C_2-8烯基”、“6-14元芳基”中分别为2-6个原子、苯基的具体实例。

本发明所述的“C_2-8亚烯基3-14元杂环基”是指C_2-8烯基连接3-14元杂环基后，该3-14元杂环基同时去掉一个氢原子所衍生的基团，所述“C_2-8烯基”、“3-14元杂环基”如前文所定义。本发明所述的“C_2-8烯基3-8元杂环基”是指“3-14元杂环基”中含有3-8个环原子的具体实例。本发明所述的“C_2-6烯基5-6元杂环基”是指“C_2-8烯基”、“3-14元杂环基”中分别为2-6个原子、5-6个环原子的具体实例。

本发明所述的“C_2-8亚烯基3-8元环烷基”是指C_2-8烯基连接3-8元环烷基后，该3-8元环烷基同时去掉一个氢原子所衍生的基团，所述“C_2-8烯基”、“3-8元环烷基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8炔基6-14元芳基”是指一个至多个C_2-8炔基取代6-14元芳基后，该6-14元芳基同时去掉一个氢原子所衍生的基团，所述“C_2-8炔基”、“6-14元芳基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8炔基3-14元杂环基”是指一个至多个C_2-8炔基基取代3-14元杂环基后，该3-14元杂环基同时去掉一个氢原子所衍生的基团，所述“C_2-8炔基”、“3-14元杂环基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8炔基3-8元环烷基”是指一个至多个C_2-8炔基取代3-8元环烷基后，该3-8元环烷基同时去掉一个氢原子所衍生的基团，所述“C_2-8炔基”、“3-8元环烷基”如前文所定义。

本发明所述的“C_1-8亚烷基6-14元芳基C_1-8亚烷基”是指C_1-8亚烷基连接6-14元芳基连接C_1-8亚烷基所衍生的基团，即C_1-8亚烷基-6-14元芳基-C_1-8亚烷基，所述“C_1-8亚烷基”、“6-14元芳基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。本发明所述的“C_1-8亚烷基6-10元芳基C_1-8亚烷基”是指“6-14元芳基”中含有6-10个环原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-8亚烷基6-14元芳基C_2-8亚烯基”是指C_1-8亚烷基连接6-14元芳基连接C_2-8亚烯基所衍生的基团，即C_1-8亚烷基-6-14元芳基-C_2-8亚烯基，所述“C_1-8亚烷基”、“6-14元芳基”、“C_2-8亚烯基”如前文所定义。本发明所述的“C_1-8亚烷基6-10元芳基C_2-8亚烯基”是指“6-14元芳基”中含有6-10个环原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-8亚烷基6-14元芳基C_2-8炔基”是指C_1-8亚烷基连接6-14元芳基连接C_2-8炔基所衍生的基团，即C_1-8亚烷基-6-14元芳基-C_2-8炔基，所述“C_1-8亚烷基”、“6-14元芳基”、 “C_2-8炔基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8亚烯基6-14元芳基C_1-8亚烷基”是指C_2-8亚烯基连接6-14元芳基连接C_1-8亚烷基所衍生的基团，即C_2-8亚烯基-6-14元芳基-C_1-8亚烷基，所述“C_2-8亚烯基”、“6-14元芳基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。本发明所述的“C_2-8亚烯基6-10元芳基C_1-8亚烷基”是指“6-14元芳基”中含有6-10个环原子的具体实例。本发明所述的“C_2-6亚烯基苯基C_1-6亚烷基”是指“C_2-8亚烯基”、“6-14元芳基”、“C_1-8亚烷基”中分别为2-6个原子、苯基、1-6个原子的具体实例。

本发明所述的“C_2-8亚烯基6-14元芳基C_2-8亚烯基”是指C_2-8亚烯基连接6-14元芳基连接C_2-8亚烯基所衍生的基团，即C_2-8亚烯基-6-14元芳基-C_2-8亚烯基，所述“C_2-8亚烯基”、“6-14元芳基”、“C_2-8亚烯基”如前文所定义。本发明所述的“C_2-8亚烯基6-10元芳基C_2-8亚烯基”是指“6-14元芳基”中含有6-10个环原子的具体实例。

本发明所述的“C_2-8亚烯基6-14元芳基C_2-8炔基”是指C_2-8亚烯基连接6-14元芳基连接C_2-8炔基所衍生的基团，即C_2-8亚烯基-6-14元芳基-C_2-8炔基，所述“C_2-8亚烯基”、“6-14元芳基”、“C_2-8炔基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8炔基6-14元芳基C_1-8亚烷基”是指”是指C_2-8炔基连接6-14元芳基连接C_1-8亚烷基所衍生的基团，即C_2-8炔基-6-14元芳基-C_1-8亚烷基，所述“C_2-8炔基基”、“6-14元芳基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8炔基6-14元芳基C_2-8亚烯基”是指C_2-8炔基连接6-14元芳基连接C_2-8亚烯基所衍生的基团，即C_2-8炔基-6-14元芳基-C_2-8亚烯基，所述“C_2-8炔基”、“6-14元芳基”、“C_2-8亚烯基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8炔基6-14元芳基C_2-8炔基”是指C_2-8炔基连接6-14元芳基连接C_2-8炔基所衍生的基团，即C_2-8炔基-6-14元芳基-C_2-8炔基，所述“C_2-8炔基”、“6-14元芳基”如前文所定义。

本发明所述的“C_1-8亚烷基3-14元杂环基C_1-8亚烷基”是指C_1-8亚烷基连接3-14元杂环基连接C_1-8亚烷基所衍生的基团，即C_1-8亚烷基-3-14元杂环基-C_1-8亚烷基，所述“3-14元杂环基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。本发明所述的“C_1-8亚烷基3-8元杂环基C_1-8亚烷基”是指“3-14元杂环基”中含有3-8个环原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-8亚烷基3-14元杂环基C_2-8亚烯基”是指C_1-8亚烷基连接3-14元杂环基连接C_2-8亚烯基所衍生的基团，即C_1-8亚烷基-3-14元杂环基-C_2-8亚烯基，所述“C_1-8亚烷基”、“3-14元杂环基”、“C_2-8亚烯基”如前文所定义。本发明所述的“C_1-8亚烷基3-8元杂环基C_2-8亚烯基”是指“3-14元杂环基”中含有3-8个环原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-8亚烷基3-14元杂环基C_2-8炔基”是指C_1-8亚烷基连接3-14元杂环基连接C_2-8炔基所衍生的基团，即C_1-8亚烷基-3-14元杂环基-C_2-8炔基，所述“C_1-8亚烷基”、“3-14元杂环基”、“C_2-8炔基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8亚烯基3-14元杂环基C_1-8亚烷基”是指C_2-8亚烯基连接3-14元杂环基连接C_1-8亚烷基所衍生的基团，即C_2-8亚烯基-3-14元杂环基-C_1-8亚烷基，所述“C_2-8亚烯基”、“3-14元杂环基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。本发明所述的“C_2-8亚烯基3-8元杂环基C_1-8亚烷基”是指“3-14元杂环基”中含有3-8个环原子的具体实例。本发明所述的“C_2-6亚烯基5-6元杂环基C_1-6亚烷基”是指“C_2-8亚烯基”、“3-14元杂环基”、“C_1-8亚烷基”中分别含有2-6个原子、5-6个环原子、1-6个原子的具体实例

本发明所述的“C_2-8亚烯基3-14元杂环基C_2-8亚烯基”是指C_2-8亚烯基连接3-14元杂环基连接C_2-8亚烯基所衍生的基团，即C_2-8亚烯基-3-14元杂环基-C_2-8亚烯基，所述“C_2-8亚烯基”、“3-14元杂环基”、“C_2-8亚烯基”如前文所定义。本发明所述的“C_2-8亚烯基3-8元杂环基C_2-8亚烯基”是指“3-14元杂环基”中含有3-8个环原子的具体实例。

本发明所述的“C_2-8亚烯基3-14元杂环基C_2-8炔基”是指C_2-8亚烯基连接3-14元杂环基连接C_2-8炔基所衍生的基团，即C_2-8亚烯基-3-14元杂环基-C_2-8炔基，所述“C_2-8亚烯基”、“3-14元杂环基”、“C_2-8炔基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8炔基3-14元杂环基C_1-8亚烷基”是指一个至多个C_2-8炔基取代3-14元杂环基后取代C_1-8亚烷基所衍生的基团，所述“C_2-8炔基”、“3-14元杂环基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8炔基3-14元杂环基C_2-8亚烯基”是指一个至多个C_2-8炔基取代3-14元杂环基后取代C_2-8亚烯基所衍生的基团，所述“C_2-8炔基”、“3-14元杂环基”、“C_2-8亚烯基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8炔基3-14元杂环基C_2-8炔基”是指C_2-8炔基连接3-14元杂环基连接C_2-8炔基所衍生的基团，即C_2-8炔基-3-14元杂环基-C_2-8炔基，所述“C_2-8炔基”、“3-14元杂环基”如前文所定义。

本发明所述的“C_1-8亚烷基3-8元环烷基C_1-8亚烷基”是指C_1-8亚烷基连接3-8元环烷基连接C_1-8亚烷基所衍生的基团，即C_1-8亚烷基-3-8元环烷基-C_1-8亚烷基，所述“3-8元环烷基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。

本发明所述的“C_1-8亚烷基3-8元环烷基C_2-8亚烯基”是指C_1-8亚烷基连接3-8元环烷基连接C_2-8亚烯基所衍生的基团，即C_1-8亚烷基-3-8元环烷基-C_2-8亚烯基，所述“C_1-8亚烷基”、“3-8元环烷基”、“C_2-9亚烯基”如前文所定义。

本发明所述的“C_1-8亚烷基3-8元环烷基C_2-8炔基”是指C_1-8亚烷基连接3-8元环烷基连接C_2-8炔基所衍生的基团，即C_1-8亚烷基-3-8元环烷基-C_2-8炔基，所述“C_1-8亚烷基”、“3-8元环烷基”、“C_2-8炔基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8亚烯基3-8元环烷基C_1-8亚烷基”是指C_2-8亚烯基连接3-8元环烷基连接C_2-8炔基所衍生的基团，即C_2-8亚烯基-3-8元环烷基-C_2-8炔基，所述“C_2-8亚烯基”、“3-8元环烷基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8亚烯基3-8元环烷基C_2-8亚烯基”是C_2-8亚烯基连接3-8元环烷基连接C_2-8亚烯基所衍生的基团，即C_2-8亚烯基-3-8元环烷基-C_2-8亚烯基，所述“C_2-8亚烯基”、“3-8元环烷基”、“C_2-8亚烯基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8亚烯基3-8元环烷基C_2-8炔基”是指C_2-8亚烯基连接3-8元环烷基连接C_2-8炔基所衍生的基团，即C_2-8亚烯基-3-8元环烷基-C_2-8炔基，所述“C_2-8亚烯基”、“3-8元环烷基”、“C_2-8炔基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8炔基3-8元环烷基C_1-8亚烷基”是指C_2-8炔基连接3-8元环烷基连接C_1-8亚烷基所衍生的基团，即C_2-8炔基-3-8元环烷基-C_1-8亚烷基，所述“C_2-8炔基”、“3-8元环烷基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8炔基3-8元环烷基C_2-8亚烯基”是指C_2-8炔基连接3-8元环烷基连接C_2-8亚烯基所衍生的基团，即C_2-8炔基-3-8元环烷基-C_2-8亚烯基，所述“C_2-8炔基”、“3-8元环烷基”、“C_2-8亚烯基”如前文所定义。

本发明所述的“C_2-8炔基3-8元环烷基C_2-8炔基”是指C_2-8炔基连接3-8元环烷基连接C_2-8亚烯基所衍生的基团，即C_2-8炔基-3-8元环烷基-C_2-8炔基，所述“C_2-8炔基”、“3-8元环烷基”如前文所定义。

本发明所述的“3-14元杂环基-6-14元芳基C_1-8亚烷基”是指一个至多个3-14元杂环基取代6-14元芳基后取代C_1-8亚烷基所衍生的基团，所述“3-14元杂环基”、“6-14元芳基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。本发明所述的“3-8元杂环基-6-10元芳基C_1-8亚烷基”是指“3-14元杂环基”、“6-14元芳基”中分别含有3-8个环原子、6-10个环原子的具体实例。

本发明所述的“6-14元芳基-3-14元杂环基C_1-8亚烷基”是指一个至多个6-14元芳基取代3-14元杂环基后取代C_1-8亚烷基所衍生的基团，所述“6-14元芳基”、“3-14元杂环基”、“C_1-8亚烷基”如前文所定义。本发明所述的“6-10元芳基-3-8元杂环基C_1-8亚烷基”是指“6-14元芳基”、“3-14元杂环基”中分别含有6-10个环原子、3-8个环原子的具体实例。

本发明所述的“3-14元杂环基-3-14元杂环基C_1-8亚烷基”是指一个至多个3-14元杂环基取代3-14元杂环基后取代C_1-8亚烷基所衍生的基团，所述“3-14元杂环基”、“C_1-8亚烷基”如 前文所定义。本发明所述的“3-8元杂环基-3-8元杂环基C_1-8亚烷基”是指“3-14元杂环基”中含有3-8环原子的具体实例。本发明所述的“5-6元杂环基-5-6元杂环基C_1-6亚烷基”是指“3-14元杂环基”、“C_1-8亚烷基”中分别含有5-6环原子、1-6个原子的具体实例。

本发明所述的“7-12元桥环基”是指任意两个环共用两个不直接相连的原子形成的含有7-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。“7-12元桥环”包括7-12元饱和桥环、7-12元部分饱和桥环。

7-12元饱和桥环，是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7-10元饱和桥环，具体实例包括但不限于：  等。本发明所述的“7-10元饱和桥环基”是指“7-12元饱和桥环”中含有7-10个环原子的具体实例。

7-12元部分饱和桥环，是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-8元部分饱和桥环，具体实例包括但不限于：  等。

本发明所述的“治疗”，是指减轻、改善、消除或减少与疾病或病症相关的征兆和症状。

本发明所述的“预防”，是指防止或延迟疾病或病症的发生或发展、或者防止或延迟与此疾病或病症相关的征兆或症状。

本发明所述的“组合物”，是指在药物组合物中，旨在包括含有活性成分和构成载体的惰性络合或聚合，或者从一种或多种成分的分解，或者从一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产品，因此，本发明的药物组合物包括通过将式(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合而制备的任何组合物。

本发明所述异构体包括所有旋光异构体、非对映异构体、几何异构体和互变异构体，式(I)的化合物包含一种或多种不对称中心，并由此能够作为消旋体和外消旋混合物、单对映体、非对映异构体混合物和单非对映异构体混合物存在。一些本发明描述的化合物包含烯烃双健，并且除非特别指明，意在包括E几何异构体和Z几何异构体。一些本发明描述的化合物可以存在不同的氢连接点，被称为互变异构体。此实例可以为酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变 异构体。式(I)的化合物包括单个互变异构体及其混合物。本发明意在包含式(I)的化合物所有此类异构形式。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐；当本发明的化合物为碱性时，可以由包括无机酸和有机酸在内的药学上可接受的无毒酸制备盐，此类酸包括：氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。为了避免疑问，可能有一个、两个或三个成盐阳离子，但这取决于羧基官能团的数量以及所述阳离子的价数。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的药学上可接受的盐可以在该化合物的游离羧基处等形成，可以通过常规方法制得。

本发明所述的“药物组合物”，是指通式(I)所示的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。其药学上可接受的盐及其异构体与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂，以口服、肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可以与常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。

制备此类剂型的实际方法是已知的，或者对于本领域技术人员是显而易见的：参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，16th，Ed.，1980。

本发明还提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

本发明还包括含有式(I)的化合物的药物组合物、以及利用式(I)的化合物治疗或预防肿瘤的疾病的方法。

本发明的此等医药组合物亦可以持续释出的形式或使用持续释出的药物输送***给药。

本发明的部分化合物：

本发明的通式(I)化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。

通式(I)化合物制备工艺：

中间体1按照专利WO 20070604041 A1合成，原料1＝R¹H，原料2＝HLA(R³)B(OH)2，原料3＝R²TH，原料4＝(R⁵O)(R⁴)NC(O)WXX1，X1＝卤素或OMs。

(1)中间体2的合成

将中间体1和原料1溶于DCM中，冰水浴下滴加DIEA。室温下反应，反应液用水洗涤，有机层干燥，浓缩得固体，该产物不经提纯直接用于下一步反应。

(2)中间体3的合成

将中间体2，原料2，无机碱(如碳酸钾)，Pd(PPh₃)₄溶于水和二氧六环中，加热回流反应。冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩得深棕色固体，该产物不经提纯直接用于下一步反应。

(3)中间体4的合成

将中间体3，原料3和DIEA溶于DMA中，加热至110-120℃反应。冷却至室温加水，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩后经硅胶柱分离得中间体3。

(4)式(1)化合物的合成

将中间体4溶于THF中，加入碱(如NaH，Cs₂CO₃等)，搅拌，再加入原料4。加热回流反应。冷却至室温，用水淬灭，有机层干燥，浓缩得固体经硅胶柱分离得式(1)化合物。

上述反应方程式中的A、X、Y、W、L、T、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如前文所定义；

以下通过体外抗肿瘤活性测定实验进一步阐述本发明的吡啶并萘啶类衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明的吡啶并嘧啶类衍生物仅具有下列有益效果。

实验例1本发明化合物的对体外HDAC1、HDAC6酶学抑制活性

供试品：

本发明化合物1，自制，化学名称和结构式如前文所述；对照药SAHA、HDAC1、HDAC6酶均购于公众机构。

实验方法：

(1)配制1倍缓冲液：包括50mM HEPES，pH 7.4，100mM KCl，0.001％ Tween-20， 0.05％ BSA，20μM TCEP；

(2)化合物梯度稀释：配制含0.15mM浓度的化合物，取15μL的化合物(10mM)，加入985μL的100％DMSO；

4倍稀释：取20μL的上述溶液，加入60μL的100％DMSO，共10个浓度，然后分别在两个空白孔中加入100μL的100％DMSO，作为最大值和最小值对照，将此96孔板标记为母板；从96孔母板中移取6μL化合物溶液至另外一块96孔板，加入94μL缓冲液，此时化合物的浓度为终浓度的3倍；震荡10分钟，混匀；

(3)配制酶溶液

采用1倍缓冲液，配制580μL酶溶液，其中HDAC1、HDAC6的酶浓度分别为6.25nM，7.6nM；

(4)配制底物溶液

加入胰蛋白酶和Boc-lys(AC)-AMC至1倍缓冲液，配制底物溶液；针对HDAC1，胰蛋白酶及Boc-lys(AC)-AMC的浓度均为20μM，针对HDAC6，胰蛋白酶及Boc-lys(AC)-AMC的浓度分别为20μM，6μM；

(5)操作步骤：转移5μL的化合物溶液或者对照溶液至384孔板，转移5μL的酶溶液至384孔板中(含化合物的孔)，同时转移5μL的缓冲液至对照孔中，室温孵育10分钟，转移5μL的底物溶液至384孔板中启动反应；室温下轻轻混匀60秒，HDAC1，室温孵育20分钟后，Synergy MX(激发和发射波长分别为355，460nm)读板30分钟；HDAC6，室温孵育5分钟后，Synergy MX(激发和发射波长分别为355，460nm)读板60分钟；

数据处理

HDAC1，6酶学评价：采用Xlfit软件进行曲线拟合，得出IC₅₀值。

计算抑制率(％)＝(最大值-样品对应值)/(最大值-最小值)×100

根据抑制率计算每个化合物的IC₅₀值。

实验结果和结论：

表1对HDAC1、HDAC6酶活性的抑制作用

由表1可见，本发明化合物1对HDAC1酶、HDAC6酶的抑制活性与SAHA相当。

实验例2本发明化合物的对体外mTOR酶、PI3Kα酶学抑制活性

供试品：

本发明化合物1，自制，化学名称和结构式如前文所述；对照药SAHA、mTOR、PI3Kα酶均购于公众机构。

实验方法：

1.mTOR酶学评价

(1)配制1倍缓冲液：包括50mM HEPES(pH 7.5)，10mM MgCl₂，1mM EGTA，3mMMnCl₂，0.01％Tween-20，2mM DTT；

(2)化合物梯度稀释：配制最高终浓度的100倍化合物，若最高终浓度为10μM，需要配制含1mM的化合物；

4倍稀释：取20μL的上述溶液，加入60μL的100％DMSO，依次稀释，共10个浓度，然后分别在两个空白孔中加入100μL的100％DMSO，作为对照组(无化合物和无酶对照)，将此96孔板标记为母板；从96孔母板中移取4μL化合物溶液至另外一块96孔板，加入96μL缓冲液，视为中间96孔板；震荡10分钟，混匀，从中间96孔板转移2.5μL至384孔板；

(3)mTOR激酶反应

①配制4倍激酶溶液：采用1倍缓冲液配制4倍终浓度的mTOR溶液(mTOR的终浓度为2.5nM)，取2.5μL至384孔板的每个孔(无酶对照孔加入2.5μL的1倍缓冲液)，震荡混匀；

②配制2倍底物溶液：采用1倍缓冲液配制2倍终浓度的底物溶液(ULight-4E-BP1肽及ATP的终浓度为50nM，10.8μM)，取5μL至384孔板的每个孔，震荡混匀；

③激酶反应：室温孵育1小时；

(4)激酶检测：

①配制检测溶液：采用Lance检测缓冲液配制含EDTA及Eu-anti-phospho-4E-BP1抗体的2倍终浓度检测溶液(EDTA及Eu-anti-phospho-4E-BP1抗体的终浓度分别为8mM，2nM)；取10μL检测溶液至384孔板的每个孔中；

②短暂离心混合，室温孵育60分钟；

(4)读板

2.PI3Kα酶学评价

(1)配制1倍缓冲液：包括50mM HEPES(pH 7.5)，3mM MgCl₂，1mM EGTA，100mM NaCl，0.03％CHAPS，2mM DTT；

(2)化合物梯度稀释：配制最高终浓度的100倍化合物，若最高终浓度为10μM，需要配制含1mM的化合物；

4倍稀释：取20μL的上述溶液，加入60μL的100％DMSO，依次稀释，共10个浓度，然后分别在两个空白孔中加入100μL的100％DMSO，作为对照组(无化合物和无酶对照)，将此96孔板标记为母板；从以上96孔母板中移取4μL化合物溶液至另外一块96孔板，加入96μL缓冲液，视为中间96孔板；震荡10分钟，混匀；从中间96孔板转移2.5μL至384孔板；

(3)PI3Kα激酶反应

①配制4倍激酶溶液：采用1倍缓冲液配制4倍终浓度的PI3Kα溶液(PI3Kα的终浓度为1.65nM)，取2.5μL至384孔板的每个孔(对照孔除外)，震荡混匀；

②配制2倍底物溶液：采用1倍缓冲液配制2倍终浓度的底物溶液(PIP2及ATP的终浓度为50μM，25μM)，取5μL至384孔板的每个孔，震荡混匀；

③激酶反应：室温孵育1小时；

(4)激酶检测：加入10μL Kinase-Glo试剂(提前放置于室温环境下)至384孔板的每个孔中终止反应；短暂离心混合，室温孵育15分钟；

(5)读板

数据处理

mTOR酶学评价和PI3Kα激酶反应：采用Graphpad 5.0进行曲线拟合，得出IC50。

计算抑制率＝(样品Lance信号-最小值)/(最大值-最小值)*100

根据抑制率计算每个化合物的IC₅₀值。

实验结果和结论：

表2对mTOR、PI3Kα酶活性的抑制作用

由表2可见，本发明化合物1对mTOR酶、PI3Kα酶有较好的抑制活性。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例一N-羟基-7-(5-(9-氧代-10-(3-三氟甲基苯基)-9，10-二氢吡啶并[3，2-c][1，5]萘啶-2-基)嘧啶-2-氧基)庚酰胺(化合物1)的制备

(1)7-(5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苄氧基)-N-苄氧基庚酰胺的制备

将NaH(100mg，4.2mmol)分批加到5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(200mg，0.42mmol)的25mL THF溶液中，然后加入N-苄氧基-7-溴庚酰胺(263mg，0.84mmol)，反应液加热到60℃反应18h。冷却至室温后，用水淬灭，有机层干燥，浓缩得固体，经柱层析分离(硅胶柱，V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1)得7-(5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苄氧基)-N-苄氧基庚酰胺150mg，产率50％。

(2)7-(5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苄氧基)-N-羟基庚酰胺的制备

将7-(5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苄氧基)-N-苄氧基庚酰胺(150mg，0.21mmol)和30mg 10％Pd/C加到10mL甲醇中，室温下氢化反应18h，过滤，浓缩后固体经柱层析分离(硅胶柱，V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1)得7-(5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苄氧基)-N-羟基庚酰胺40mg，产率31％。

分子式：C₃₃H₄₄N₆O₆ 分子量：620.3  质谱(m/e)：621.4(M+1)

¹H-HNMR(CDCl₃，400Hz)δ：9.85(br s，1H)，8.10(m，2H)，7.96(d，1H)，7.48(d，1H)，6.95(d，1H)，4.85(m，2H)，4.59(m，3H)，4.05(m，2H)，3.90(s，3H)，3.58-3.84(m，10H)，2.07-2.12(m，7H)，1.52-1.58(m，8H)，1.21(s，3H)。

Claims (4)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中

Z¹为N，Z²和Z³分别为C-R⁶，R⁶为氢或甲基；

R¹为且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为甲基、乙基；

T为不存在；

Y为不存在；

A为：

L为不存在或选自甲基；

R³为甲氧基或羟基甲基；

X为-O-；

W为亚己基；

R⁴和R⁵分别为氢原子。

2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自：

3.包括权利要求1～2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。

4.如权利要求1～2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。