EA015463B1 - КОНДЕНСИРОВАННОЕ БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ - ИНГИБИТОР mTOR, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА - Google Patents
КОНДЕНСИРОВАННОЕ БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ - ИНГИБИТОР mTOR, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА Download PDFInfo
- Publication number
- EA015463B1 EA015463B1 EA200801341A EA200801341A EA015463B1 EA 015463 B1 EA015463 B1 EA 015463B1 EA 200801341 A EA200801341 A EA 200801341A EA 200801341 A EA200801341 A EA 200801341A EA 015463 B1 EA015463 B1 EA 015463B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- solvents
- necessary
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединению, представленному приведенной ниже формулой, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение является ингибитором mTOR и полезно при лечении рака. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, и спососбу лечения лимфомы или рака яичника, включающему введение соединения
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к бициклическому соединению, являющемуся ингибитором киназы белков-мишеней рапамицина млекопитающих (шаттакаи Тагде! О£ Каратюш, тТОК) (также известной как ЕКАР, КАРТ, КАРТ, 8ЕР). В частности, данное изобретение направлено на конденсированное бициклическое соединение, являющееся ингибитором тТОК, полезное при лечении рака яичников и лимфомы.
Сведения о предшествующем уровне техники
В международной публикации патента УО 2001/019828 описывается препарат из гетероароматических аминов в качестве ингибиторов протеинкиназы. В международной публикации патента УО 2005/047289 указываются соединения пирролопиримидина, использующиеся при лечении рака. Бергстром и др., 1. Огд. Скет., 56:5598-5602 (1991) описывает синтез С-5 пиримидиннуклеозидтиоэфиров из дисульфидов и нуклеозидов ртути при участии палладия.
Было продемонстрировано, что высокий уровень разрегулирования активности тТОК связан с разнообразием видов рака у человека и несколькими синдромами гамартомы, включая комплекс туберозного склероза, синдромы гамартомы на основе РТЕЫ и синдром Пейтца-Егерса. Несмотря на то что аналоги рапамицина, как и ингибитор киназы тТОК, находятся на стадии клинической разработки, результаты исследований, проводимых с СС1-779, у пациентов с раком молочной железы и почки оказались средними. Возможно, это связано с частичным ингибированием функции тТОК рапамицином из-за наличия комплекса раптор-тТОК (тТОКС1). Также было обнаружено, что 2/3 пациентов с раком молочной железы и 1/2 пациентов с раком почек являются устойчивыми к лечению рапамицином. Недавнее открытие комплекса риктор-тТОК (тТОКС2), который участвует в фосфорилировании АКТ (8473), играющем важную роль в процессе контроля выживаемости клеток и модуляции РКСа, которая, в свою очередь, имеет решающее значение для регуляции организации актинового цитоскелета независящим от рапамицина образом, показало, что ингибирование данных функций тТОК, вероятно, является ключевым для расширения спектра противоопухолевой активности и увеличения эффективности ингибиторов. Поэтому так необходима разработка новых соединений, которые являются прямыми ингибиторами тТОК-киназы и могут оказаться ингибиторами тТОКС1 и тТОКС2.
В ряде исследований показано, что макролидный антибиотик рапамицин способен специфически ингибировать активность тТОК-киназы ίη νίίτο и ίη νίνο. Хотя точный механизм, посредством которого рапамицин ингибирует функцию тТОК, не совсем ясен, все же известно, что сначала рапамицин связывается с белком с ЕКВР12 (ЕК506-связывающий белок), затем связывается с ЕКВ-доменом тТОК и благодаря этому ингибирует активность тТОК, индуцируя конформационные изменения, которые ингибируют связывание субстрата. Рапамицин широко использовался в качестве специфического ингибитора тТОК при проведении доклинических исследований с целью демонстрации роли тТОК в передаче сигналов и развитии рака. Но разработка рапамицина не предназначалась для терапии рака из-за проблем, связанных с его устойчивостью и растворимостью, хотя при обследовании типа Νί'Ί наблюдалось достижение значительного противоопухолевого эффекта. Однако синтез аналогов рапамицина с отличными характеристиками по устойчивости и растворимости привел к проведению клинических исследований с аналогами СС1-779, КАЭ001, АР23573. Аналог рапамицина СС1-779 с улучшенными свойствами продемонстрировал скромный противоопухолевый эффект при проведении клинических исследований на стадии II рака молочной железы, карциномы почек и лимфомы клеток коры головного мозга.
Первоначально Тог-гены были обнаружены в дрожжах в качестве мишени рапамицина. Позже был обнаружен тТОК млекопитающих, который является структурно и функционально консервативным эквивалентом дрожжевого ТОК. тТОК относится к семейству киназ, родственных киназе фосфоинозитидов (Р1КК), но фосфорилирует не фосфоинозитиды, а белки по остаткам серина и треонина. Генетические исследования показали, что тТОК имеет важное значение для клеточного роста и развития плодовых мушек, нематод и млекопитающих, а нарушение генов, кодирующих тТОК, приводит к летальности у всех видов. Разные исследования показали, что тТОК имеет важное значение для контроля клеточного роста, пролиферации и метаболизма. тТОК регулирует широкий спектр клеточных функций, включая трансляцию, транскрипцию, оборот мРНК, стабильность белков, организацию актинового цитоскелета и аутофагию. Различают два комплекса тТОК в клетках млекопитающих. Комплекс тТОК I (тТОКС1) является комплексом раптор-тТОК, который в основном контролирует клеточный рост рапамицинчувствительным путем, в то время как комплекс тТОК II (тТОКС2) относится к комплексу риктортТОК, который регулирует структуру цитоскелета рапамицин-нечувствительным путем.
Наиболее хорошо изученной функцией тТОК в клетках млекопитающих является регуляция трансляции. Рибосомная киназа 86 (86К) и эукариотический белок 1, связывающий фактор инициации 4Е (4ЕВР1), наиболее хорошо изученные субстраты тТОК, являются ключевыми регуляторами белковой трансляции. 86К является основной рибосомной протеинкиназой в клетках млекопитающих. Фосфорилирование белка 86 киназой 86К выборочно увеличивает трансляцию мРНК, содержащих участок пиримидинового мотива; данные мРНК часто кодируют рибосомные белки и другие трансляционные регуляторы. Следовательно, 86К усиливает общую трансляционную способность клеток. 4Е-ВР1, другая хорошо известная мишень тТОК, действует в качестве трансляционного репрессора путем связывания и ин
- 1 015463 гибирования эукариотического фактора инициации трансляции 4Е (е1Е4Е), который распознает 5'концевой участок эукариотических мРНК. Фосфорилирование 4Е-ВР1 при помощи тТОК приводит к диссоциации 4Е-ВР1 от е1Е4Е, при этом снижается ингибирование 4Е-ВР1 на стадии е1Е4Е-зависимой инициации трансляции. Суперэкспрессия е1Е4Е усиливает клеточный рост и трансформирует клетки посредством увеличения трансляции подгруппы ключевых белков, стимулирующих рост, включая циклин Ό1, с-Мус и УЕСЕ. Следовательно, тТОК-зависимая регуляция как 4Е-ВР1, так и 86К может быть общим механизмом, посредством которого тТОК усиливает клеточный рост. тТОК объединяет два самых важных внеклеточных и внутриклеточных сигнала, которые участвуют в процессе регуляции клеточного роста: факторы роста и питательные вещества. Факторы роста, как, например, инсулин или 1СЕ1, и такие питательные вещества, как аминокислоты или глюкоза, стимулируют функцию тТОК, о чем свидетельствует увеличение уровня фосфориляции 86 К и 4Е-ВР1. Рапамицин или доминантный негативный тТОК ингибируют данные процессы, указывая тем самым, что тТОК интегрирует регуляцию сигналов, получаемых от факторов роста и питательных веществ.
Пути проведения сигналов, находящихся вверху и внизу от тТОК, часто являются разрегулированными при различных типах рака, включая рак молочной железы, легких, почек, предстательной железы, крови, печени, яичников, щитовидной железы, пищеварительного тракта и лимфомы. Онкогены, включая сверхэкспрессированные рецепторные тирозиновые киназы и конститутивно активированные мутантные рецепторы, активируют Р13К-зависимые сигнальные пути. Дополнительные изменения пути Р13К-тТОК при наличии у человека рака включают амплификацию р110 - каталитической субъединицы Р13К, потерю функции фосфатазы РТЕЫ, амплификацию АКТ2, мутации Т8С1 или Т8С2 и избыточную экспрессию или амплификацию е1Е4Е или 86К1. Мутация или потеря гетерозиготности в Т8С1 или Т8С2 часто провоцируют развитие синдрома туберозного склероза (Т8С). Т8С редко наблюдается при обнаружении злокачественных опухолей, хотя пациенты, страдающие Т8С, находятся в группе риска заболевания раком почек с гистологией чистых клеток (с1еаг-се11 Ы§1о1о§у). Хотя инактивация Т8С сама по себе не должна привести к злокачественному образованию, все же нарушение регулировки пути проведения сигнала, вероятно, может быть решающим в процессе ангиогенеза формирующегося злокачественного образования. Т8С2 регулирует выработку сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕ) как тТОК-зависимым, так и тТОК-независимым путями.
После недавнего открытия рапамицин-независимой функции тТОК (при помощи тТОК2) в процессе фосфорилирования АКТ (по остатку 8473), что важно при регуляции выживания клеток и модуляции РКСа, которая имеет решающее значение в регуляции строения актинового цитоскелета, существует мнение, что ингибирование функции тТОК рапамицином является неполным. Следовательно, открытие прямого ингибитора киназы тТОК, который будет полностью ингибировать функции как тТОКС1, так и тТОКС2, необходимо для получения более широкого спектра противоопухолевой активности и повышения эффективности. В данном документе приводится описание прямых ингибиторов киназы тТОК, которые можно применять при лечении различных видов рака, включая рак молочной железы, легких, почек, предстательной железы, крови, печени, яичников, щитовидной железы, желудочно-кишечного тракта и лимфомы, и других заболеваний, таких как ревматоидный артрит, синдромы гамартомы, отторжение трансплантата, 1ВЭ. рассеяный склероз и подавление иммунитета.
Последние успешные результаты применения Татсеуа™, ингибитора киназы ЕСЕК, для лечения немелкоклеточного рака легкого (ЫЗСБС) и предыдущий успех, связанный с применением С1ееуес™ для лечения хронической миелогенной лейкемии (СМЬ), свидетельствует о возможности разработки селективных ингибиторов киназы для эффективного лечения рака. Хотя существует несколько противораковых препаратов, включая ингибиторы киназы, все же продолжает ощущаться потребность в более усовершенствованных противораковых лекарствах, приветствуется разработка новых химических соединений с более высоким показателем избирательности, силы действия или со сниженной токсичностью и побочными эффектами.
Таким образом, необходима разработка таких химических соединений, для которых присуще подавление тТОК, для лечения больных раком пациентов. Кроме того, данные соединения могут проявлять активность в отношении других видах киназ, например Р13К, 8гс, КОК, с целью увеличения эффективности при лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких (Ы8СЕС), карциномы клеток почек, лимфомы клеток коры головного мозга, рака эндометрия или других синдромов гамартомы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное формулой
- 2 015463
^-он о или его фармацевтически приемлемой солью, являющееся ингибитором тТОК и пригодное для лечения рака.
Также настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическуюя композицию, включающую соединение приведенной выше формулы, составленное вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Также настоящее изобретение обеспечивает способ лечения лимфомы или рака яичников, включающий введение эффективного количества соединения приведенной выше формулы или его соли паци енту, нуждающемуся в этом.
Осуществление изобретения
Соединение настоящего изобретения представлено формулой
или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение включает композицию, содержащую соединение с приведенной выше формулой, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение включает способ лечения гиперпролиферативного нарушения, включающий этап введения эффективного количества соединения с приведенной выше формулой или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает способ лечения гиперпролиферативного нарушения, включающий этап введения эффективного количества соединения с приведенной выше формулой или его фармацевтически приемлемой соли, при этом к гиперпролиферативному нарушению относится рак яичников или лимфома.
Настоящее изобретение включает промежуточные соединения, которые полезны для получения соединений настоящего изобретения. Эти промежуточные химические соединения содержат соединения, которые представлены следующими соединениями или их фармацевтически приемлемыми солями:
- 3 015463
у2 о о | Η,Ν^Ν'” сАг'''''] О | |
Н/Аг^ | Η2νΑ<Ν^_^ сУ, | -АА |
Настоящее изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, в которой содержится соединение с приведенной выше формулой в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Предпочтительно композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения с приведенной выше формулой, как указано выше (или его фармацевтически приемлемую соль).
Более того, изобретение в его предпочтительном воплощении охватывает фармацевтическую композицию для лечения болезней посредством ингибирования тТОК, включающую фармацевтически приемлемый носитель и нетоксическое эффективное для терапевтических целей количество соединения с приведенной выше формулой, как указано выше (или его фармацевтически приемлемой соли).
Термин фармацевтически приемлемые соли означает соли, которые получены из фармацевтически приемлемых нетоксических щелочей или кислот. Если соединение согласно данному изобретению является кислотным, то его соль соответственно может легко быть получена из фармацевтически приемлемых нетоксических щелочей, включая неорганические и органические щелочи. Соли, полученные из таких неорганических щелочей, содержат алюминий, аммоний, кальций, медь (соли двух- и одновалентной меди), окисное железо, закисное железо, литий, магний, марганец (соли трех- и двухвалентного марганца), калий, натрий, цинк и тому подобные соли. Особое предпочтение отдается солям аммония, кальция, магния, калия, натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических щелочей, содержат в себе соли первичных, вторичных, третичных аминов, а также циклических и замещенных аминов, как, например, аминов, полученных естественным и синтетическим способом. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксические щелочи, из которых могут быть получены соли, включают ионообменные смолы, как, например, аргинин, бетаин, кофеин, Ν',Ν'дибензилэтилендиамин, диетиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.
Если соединение согласно настоящему изобретению является щелочным, то его соль соответственно может легко быть получена из нетоксических кислот, включая неорганические и органические кислоты. Данные кислоты включают, например, уксусную, бензолосульфоновую, бензойную, камфоросульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, соляную, изетионическую, молочную, малеиновую, яблочную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, виннокаменную кислоту, птолуолсульфоновую кислоту и другие. Особое предпочтение отдается лимонной, бромисто-водородной, соляной, малеиновой, фосфорной, серной и виннокаменной кислотам.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат соединение, представленное приведенной выше формулой (или его фармацевтически приемлемую соль), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие лекарственные компоненты или активирующие добавки. Фармацевтические композиции включают композиции, предназначенные для перорального, ректального, локального и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя в каждом конкретном случае наиболее подходящий способ определяется в зависимости от состояния организма пациента, происхождения и сложности протекания заболевания, изза которого вводится активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть удобно порционно упакованы и изготовлены при использовании хорошо известных в фармацевтике способов.
- 4 015463
На практике соединения, представленные с приведенной выше формулой, или их фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут служить в качестве активного ингредиента и тесно сочетаться с фармацевтическим носителем, что возможно при использовании традиционных технологий компаундирования лекарственных препаратов. Носитель при этом может принимать различные формы в зависимости от препарата, который будет вводиться, например, перорально или/и парентерально (включая внутривенное введение). Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть представлены в виде отдельных порционных упаковок, пригодных для перорального приема, как, например, капсулы, облатки или таблетки, в которых содержится предварительно установленная доза активного ингредиента. Кроме того, соединения могут быть в виде порошка, гранул, раствора, суспензии в водном растворе, неводной жидкости, масляно-водной эмульсии, водно-масляной жидкой эмульсии. Вместе с тем кроме привычных форм дозировки, указанных выше, соединение с приведенной выше формулой или его фармацевтически приемлемая соль может вводиться с помощью средств контролируемого высвобождения и/или устройствами для доставки. Возможно изготовление композиций посредством любых методов, известных в аптечном деле. Все эти методы направлены в целом на соединение активного ингредиента с носителем, который содержит один или более необходимых ингредиентов. Обычно композиции получают при помощи равномерного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или мелко измельченными твердыми носителями или теми и другими. Затем продукту придают желаемую форму.
Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать фармацевтически приемлемый носитель и соединение или фармацевтически приемлемую соль приведенной выше формулы. Соединения приведенной выше формулы или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть включены в фармацевтические композиции в сочетании с одним или несколькими терапевтически активными соединениями.
Используемый фармацевтический носитель может быть, например, в твердом, жидком или газообразном состоянии. Примером твердого носителя может быть лактоза, каолин, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновая кислота. Примерами жидкого носителя являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода. Примером газообразного носителя могут быть углекислый газ и азот.
При изготовлении композиций для пероральной лекарственной формы можно прибегнуть к использованию любой традиционной фармацевтической среды. Например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие вещества, антикоагулянты, красящие вещества и другие применяются для получения таких жидких препаратов для перорального введения, как суспензии, эликсиры и растворы; в то время как такие носители, как крахмал, сахар, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулированные вещества, лубрикаторы, связывающие и диспергирующие вещества и другие, используются для получения твердых препаратов для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки. Из-за простоты введения капсулы и таблетки относятся к предпочтительной дозированной лекарственной форме для перорального использования, при этом применяются твердые фармацевтические носители. По выбору на таблетки наносится покрытие посредством стандартных водных или неводных методов.
Таблетка, содержащая композицию в соответствии с настоящим изобретением, изготавливается при помощи прессования или формования, необязательно добавляются один или несколько вспомогательных компонентов или лекарственных веществ. Спрессованные таблетки производятся при сжатии, осуществляемом соответствующим оборудованием, активного ингредиента в виде сыпучего вещества или гранул с добавлением по выбору связующих веществ, смазывающих веществ, инертных разбавителей, поверхностно-активных или диспергирующих веществ. Формованные таблетки производятся прессовочной машиной из смеси порошкообразного компонента, смоченного инертным жидким разбавителем. В каждой таблетке предпочтительно содержится от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента, в каждой облатке или капсуле предпочтительно содержится от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента.
Например, препарат, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента, который соединен с определенным и необходимым количеством носителя, что может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 95% от общего объема композиции. В стандартной лекарственной форме обычно содержится от приблизительно 1 мг до приблизительно 2 г активного ингредиента, как правило, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 или 1000 мг.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, пригодные для парентерального введения, могут быть представлены в виде растворов или суспензий активных соединений на водной основе. Возможно добавление такого поверхностно-активного соединения, как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии производятся на основе глицерина, жидкого полиэтиленгликоля или их смеси в масле. Кроме того, возможно включение консервантов для предотвращения пагубного роста микроорганизмов.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, пригодные для инъекционного введения, содержат стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, соединения могут быть представлены в виде стерильного порошка, приготовленного для немедленного введения такого стерильного инъ
- 5 015463 екционного раствора или дисперсий. В любом случае, окончательная инъекционная форма должна быть стерильной и достаточно жидкой для введения препарата шприцом. Фармацевтические композиции должны отличаться стабильными характеристиками в условиях производства и хранения; следовательно, они должны быть основательно защищены от пагубного воздействия таких микроорганизмов, как бактерии и грибы. Носителем может быть раствор или диспергирсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (т.е. глицерин, пропиленглиголь и жидкий полиэтиленглиголь), растительные масла и их подходящие смеси.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут иметь форму, подходящую для локального применения, как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, опудривающее средство и другие. Кроме того, композиции могут иметь форму, пригодную для использования в устройствах трансдермального введения. Данные препараты производятся на основе соединения, представленного приведенной выше формулой настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли при использовании традиционных методов обработки. Например, крем или мазь изготовляется путем смешивания гидрофильного вещества и воды с добавлением около 5-10 мас.% соединения для производства крема или мази нужной консистенции.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут иметь форму, подходящую для ректального введения, при этом носитель представляет собой твердое вещество. Предпочтительной формой смеси для порционной дозы являются суппозитории. Подходящим носителем является масло какао и другие материалы, которые обычно применяются в данной области техники. Суппозитории легко формируются посредством смешивания соединения с размягченным или расплавленным носителем(ями), затем следует процесс охлаждения и придания формы в пресс-формах.
В добавление к вышеупомянутым ингредиентам носителей, фармацевтические композиции, описанные выше, могут, как правило, содержать один или более дополнительных ингредиентов носителя, как, например, разбавители, буферные растворы, ароматизаторы, связующие вещества, поверхностноактивные вещества, загустители, смазывающие вещества, консерванты (включая антиоксиданты) и другие. Кроме того, могут быть включены другие вспомогательные вещества для придания композиции изотоничности с кровью реципиента. Композиции, содержащие соединение с приведенной выше формулой или его фармацевтически приемлемые соли, могут принимать форму порошка или жидкого концентрата.
Соединения и композиции настоящего изобретения применяются для лечения рака яичников и лимфомы.
Как правило, пациентом принимается доза в пределах от приблизительно 0,01 до около 150 мг/кг веса тела в день при лечении вышеуказанных заболеваний или в качестве альтернативы от около 0,5 мг до около 7 г в день. Например, рак яичников и лимфома эффективно лечатся при введении пациенту от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг соединения на 1 кг веса тела пациента в день или в качестве альтернативы от около 0,5 мг до около 3,5 г в день.
Но вместе с тем необходимо понимать, что специфическией уровень дозировки для каждого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, придерживаемую диету, время и способ введения препарата, скорость выведения, сочетание лекарств, этап развития конкретного заболевания, подвергающегося терапии.
Биохимический анализ ингибирования активности тТОК.
Способность соединения приведенной выше формулы ингибировать активность тТОК-киназы была определена в процессе иммунопреципитации (ΙΡ) киназы ίη νίίτο при использовании рекомбинанта 4ΕΒΡ1 в качестве субстрата. Исследование демонстрирует способность соединений ингибировать фосфорилирование 4Ε-ΒΡ1 хорошо известного физиологического субстрата тТОК. Комплекс иммунозахвата тТОК из клеток НеЬа инкубируется с различными концентрациями соединений и Н1к-1ад 4Ε-ΒΡ1 в буферном растворе для определения активности киназы до момента добавления АТР для запуска реакции при комнатной температуре. Реакция останавливается через 30 мин, в течение ночи собирают фосфорилированный Н1к-1ад 4Ε-ΒΡ1 на никелевохелатной пластине при 4°С. Затем производят замер содержания фосфотреонина в 4Ε-ΒΡ1 при использовании первичного антитела против фосфо-4Ε-ΒΡ1 (Т37/46) и соответствующего антикроличьего конъюгированного вторичного антитела 1дС ΗΚΡ. Вторичное антитело содержит ковалентно присоединенный репортерный фермент (например, пероксидазу хрена, ΗΚΡ), поэтому связывание первичного антитела с фосфорилированным 4Ε-ΒΡ1 можно определить количественно, поскольку вторичное антитело связывается с ним в равном количестве. Количество вторичного антитела можно зарегистрировать с помощью инкубации с определенным субстратом ΗΚΡ.
Использованы следующие основные реагенты.
Буферный раствор клеточного лизиса: 40 мМ ΗΕΡΕ8, рН 7,5, содержащий 120 мМ ЫаС1, 1 мМ ЭДТА, 10 мМ пирофосфата натрия, 10 мМ β-глицерофосфата, 50 мМ фторида натрия, 1,5 мМ ванадата натрия и 0,3% ί'ΉΛΡδ.
Полный мини-комплект ингибиторов протеаз, не содержащий ЭДТА (КосНе, каталог #11 836 170 001).
Осадок клеток НеЬа (Ρηπίβοη Β^οκе^ν^сеκ).
- 6 015463
Пластины с покрытием из белка С, для иммунопреципитации (Р1егсе, каталог #15131).
Антитело тТОВ (ака РВАР) N-19 (8ап1а Сгих Вю1есйпо1о§у, каталог #зс-1549).
Промывочный буферный раствор для 1Р: НЕРЕ8 50 мМ, рН 7,5, содержащий №1С1 150 мМ.
Буферный раствор для киназы: НЕРЕ8 20 мМ, рН 7,5, содержащий МдС12 10 мМ, МпС12 4 мМ, βмеркаптоэтанол 10 мМ, ванадата натрия 200 мкМ. Для проведения анализа состав должен быть свежим.
Рекомбинантный 4Е-ВР1 (ака РНАБ I) (Са1Ыосйет, каталог #516675).
Развести 120 раз штамм 4Е-ВР1 (1мг/мл) в буферном растворе киназы для анализа для получения концентрации 0,25 мкг/ячейка в 30 мкл.
Раствор АТФ.
Подготовить 330 мкМ сконцентрированный раствор АТФ в буферном растворе для киназы. Νί-хелатная пластина (Р1егсе, каталог #15242).
Буферный раствор для разведения антител: ТВБТ с содержанием обезжиренного молока 5%.
Антитело против фосфо-4Е-ВР1 (Т37/46):
Раствор 1: 1000 антитела фосфо-4Е-ВР1 (Т37/46) (Се11 БфпаЬпд Тесйпо1о§у, каталог #9459) в буферном растворе для разведения антитела.
Антикроличный 1дН осла, конъюгированный с НВР.
Разведение в соотношении антикроличьего 1:10,000 1дН, конъюгированного с НВР (СЕ НеаИйсате, каталог # ΝΑ934) в буферном растворе для разведения антитела.
НВР субстрат:
Хемилюминесцентные реагенты (Р1егсе, каталог # 37074).
Протокол проведения анализа.
Лизат клеток НеЬа был получен посредством гомогенизации 25 г клеточного осадка в 60 мл буферного раствора для клеточного лизиса, с последующим центрифугированием при 12,000 об/мин в течение 30 мин. Прозрачная надосадочная жидкость была перелита в чистую пробирку, разделена на порции, быстро заморожена, отложена на хранение при -80°С до момента использования.
96-луночный планшет с покрытием из протеина С сначала промывали буферным раствором для лизиса, в каждую лунку было добавлено 50 мкл разбавленного антитела тТОВ, время выдержки при комнатной температуре составило 30-60 мин. Затем 50 мкг лизата клеток НеЬа было добавлено в каждую лунку, содержащую 50 мкл буфера для лизиса, раствор выдерживался в прохладном помещении при 4°С при встряхивании в течение 2-3 ч. Лизат был удален, планшет 3 раза промывали 100 мкл буфера для лизиса. Затем планшет промывали 2 раза 100 мкл буфера для промывки с высоким содержанием соли. Разбавленный (субстрат) 4Е-ВР1 был добавлен в каждую из лунок по 30 мкл. Соединения в различной концентрации были введены по 5 мкл в каждую из лунок. Концентрация лекарства варьировала от 30 до 0,1 мкМ. Конечная концентрация ΌΜ8Ο составила 1%. Только ΌΜ8Ο был добавлен в лунки положительного контроля. В лунки отрицательного контроля раствор АТФ не вводился, вместо него был добавлен буфер для киназы в объеме 15 мкл, реакция началась при добавлении 15 мкл АТФ для получения конечной концентрации 100 мкМ в оставшиеся лунки, за исключением лунок отрицательного контроля. Реакция проводилась в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем 45 мкл реакционной смеси было перенесено на Νί-хелатный планшет и выдержано в течение ночи при 4°С. Планшет промывали один раз буфером для разведения антител, в каждую лунку добавляли 50 мкл разбавленного антитела фосфо-4ЕВР1, выдерживали в течение 1 ч при комнатной температуре. Планшет промывали 4 раза 100 мкл ТВБТ, в каждую лунку добавляли 50 мкл разбавленного вторичного антитела, выдерживали в течение 1 ч при комнатной температуре. Планшет промывали 4 раза 100 мкл ТВБТ. Добавляли 50 мкл хемилюминесцентного реагента Р1егсе Рет1о, посредством измерительного устройства был произведен замер хемилюминесценции.
Сравнение результатов анализа, полученных в присутствии соединения, с результатами, полученными в лунках положительного и отрицательного контроля, позволяет определить степень ингибирования фосфорилирования фосфо-4Е-ВР1 в отношении диапазона концентрации соединения. Значения ингибирования представляли в виде сигмоидальной кривой ингибирования доза-ответ с целью определения значений 1С50 (т.е концентрация соединения, которая ингибирует фосфорилирование фосфо-4Е-ВР1 на 50%).
Механистический анализ тТОВ в клетках для измерения ингибирования фосфорилирования 4ЕВР1 (Т37/46).
Клетки МОА-МВ-231 помещали в 96-луночные планшеты в количестве 2х104 клеток/ячейку в 90 мкл полной питательной среды и инкубировали при 37°С в СО2-инкубаторе. Клетки обрабатывали различными соединениями в дозо-зависимом режиме в течение 3 ч при 37°С в СО2-инкубаторе, затем получали клеточный лизат для измерения уровня ингибирования фосфо-4Е-ВР1 в Т37/46. Клеточные лизаты были перенесены в 96-луночный планшет, покрытый антителами 4Е-ВР1, для улавливания фосфо-4ЕВР1 (Т37/46), температура инкубации составила 4°С. Затем было измерено количество фосфо-4Е-ВР1 в каждой лунке после внесения в лунки антикроличьих антител к фосфо-4Е-ВР1 (Т37/46) и соответствующих козьих антикроличьих 1дС, конъюгированных с НВР. Содержание НВР в каждой лунке было изме
- 7 015463 рено посредством хемилюминесцентного метода, что соответствует содержанию фосфо-4Е-ВР1 в каждой лунке. Были определены значения 1С50 по кривой типа доза-реакция, содержащей 6 точек.
Биохимический анализ ингибирования активности 1СЕ-1Р.
Ингибирование 1СР-1Р было продемонстрировано при проведении анализа тирозин киназы с применением очищенного слитого белка С8Т, содержащего домен цитоплазматической киназы человека 1СР-1Р. экспрессированного в клетках 8£9. Измерение проводилось в конечном объеме 90 мкл, содержащем 1-100 нМ (в зависимости от специфической активности) на 96-луночном планшете типа 1тти1оп4 (Т11СГШО ЬаЬ8у81ет8), на который был предварительно нанесен субстрат полиглутир в количестве 1 мкг/лунку (отношение 4:1) в буфере для киназы (50 мМ Иерее, рН 7,4, 125 мМ ИаС1, 24 мМ МдС12, 1 мМ МпС12, 1% глицерин, 200 мкМ ИазУО4 и 2 мМ ЭТТ). При добавлении АТФ до конечной концентрации 100 мкМ была запущена ферментативная реакция. После инкубации в течение 30 мин при комнатной температуре планшеты промывали 2 мМ забуференным имидазолом физиологическим раствором с 0,02% Тетееп-20. Затем в планшет вносили антифосфотирозиновое моноклональное антитело мыши ρΥ20, конъюгированное с пероксидазой (НИР) (Са1Ьюсйеш) хрена в концентрации 167 нг/мл, разведенное в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8), содержащем 3% бычьего сывороточного альбумина (В8А), 0,5% Ттееп-20, 200 мкМ Иа3УО4 с инкубацией в течение 2 ч при комнатной температуре. После трехкратной промывки 250 мкл связанные антитела против фосфотирозина выявляли при помощи инкубации с АВТ8 (Кикедататб & Репу ЬаЬе, 1пс.) объемом 100 мкл/лунку в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакция была остановлена при добавлении 100 мкл/лунку 1% 8Ό8, произведен замер сигнала, характеризующего фосфотирозин, спектрофотометром для считывания планшетов при 405/490 нм.
Примеры настоящего изобретения показали по меньшей мере одно из следующего:
1) ингибирование фосфорилирования 4Е-ВР1 иммунозахваченной тТОИ человека при определении с помощью биохимического анализа ингибирования активности тТОИ с 1С50 в диапазоне от 0,001 до 11,00 мкМ. Предпочтительно, чтобы значения 1С50 были меньше 1,00 мкМ, еще более предпочтительно, чтобы значения 1С50 составляли меньше 0,1 мкМ. Еще более предпочтительно, чтобы значения 1С50 составляли меньше 0,01 мкМ;
2) ингибирование фосфорилирования 4Е-ВР1 (Т37/46) в механистическом анализе тТОИ в клетках со значением 1С50 ниже 40 мкМ;
3) ингибирование 1СР-1Р в биохимическом анализе ингибирования активности 1СР-1Р со значением 1С50 ниже 15 мкМ.
Соединение формулы Ι-Ар является равным соединению формулы I, где Х1=СН; Х2, Х3 и Χ5=Ν; Х4, Х6 и Х7=С и 1=Н или ΝΗ2
1-А(2
Способ Ар применялся при получении соединения формулы Ι-Ар, как показано ниже на схеме 37. Метод Ар.
Схема 37
П-О 1-АР где р1 и И3 определены ранее для соединения с приведенной выше формулой, А11 = галоген, как С1, Вг или I, В(ОИ)2 = подходящая борная кислота/эфир и 1 = Н или ΝΉ2.
При типичном получении соединения формулы Ι-Ар, соединение формулы ΙΙ-Ρ реагировало с подходящей борной кислотой/эфиром (Р'-В/ОР):) в подходящем растворителе посредством типичных процедур конденсации Сузуки. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включили, но ими не ограничивались, эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТНБ), диметоксиэтан и т.п.; диметилформамид (ИМБ); диметилсульфоксид (ИМ8О); ацетонитрил (СН3С№); спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трехфтористый этанол и т.п.; и хлорированные растворители, как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если было нужно, использовались смеси этих растворителей, однако предпочтительным растворителем был диметоксиэтан/вода. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между около -78 и приблизительно 120°С. Предпочтительно, чтобы реакция была выполнена между около 80 и 100°С. Чтобы произвести соединения настоящего изобретения, выше
- 8 015463 упомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. Эквимолярные, по существу, количества реагентов использовались предпочтительно, хотя использовались количества выше или ниже, если было необходимо.
Специалист в данной области техники оценит, что альтернативные методы могут быть применимы для получения соединений формулы Ι-ЛО из формулы ΙΙ-Ο. Например, соединение формулы ΙΙ-0 может вступить в реакцию с подходящим оловоорганическим реактивом О'-8пВи3 или подобным ему в подходящем растворителе через типичные процедуры конденсации §Е11е.
Соединения формулы ΙΙ-0 из схемы 37 были получены, как показано ниже на схеме 38.
-М ϋ Ν | Схема 38 ГТ в |
ш-0 | Π-Ω |
где В3 определено ранее для соединения с формулой I и А11 = галоген, как С1, Вг или I, и I = Н или ΝΗ2.
При типичном получении соединения формулы ΙΙ-0 соединение формулы ΙΙΙ-0 реагировало с оксихлоридом фосфора (РОС13), триазолом и пиридином, с последующей обработкой аммиаком (ΝΗ3) в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включили, но ими не ограничивались, эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТНР), диметоксиэтан и т.п.; диметилформамид (ΌΜΡ); диметилсульфоксид (ΌΜ80); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трехфтористый этанол и т.п.; и хлорированные растворители, как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если было нужно, использовались смеси этих растворителей, однако предпочтительным растворителем был изопропанол. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между около -20 и приблизительно 50°С. Предпочтительно, чтобы реакция была выполнена между около 0 и 25°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. Использовались предпочтительно эквимолярные, по существу, количества реагентов, хотя, если было необходимо, использовались и количества выше или ниже.
Соединения формулы ΙΙΙ-0 из схемы 38 были получены, как показано ниже на схеме 39.
Схема 39
ν-<2 ιν-0 ш-0 где В3 определен ранее для соединения с формулой Ι; А11 = галоген, как С1, Вг или Ι, и I = Н или ΝΒ2.
При типичном получении соединения формулы ΙΙΙ-0 промежуточное соединение формулы У-р было преобразовано в соединение формулы Ιν-Ο. Промежуточное соединение формулы У-р было обработано оксихлоридом фосфора (РОС13) в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТНЕ), диметоксиэтан и т.п., хлорированные растворители, как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13) и ацетонитрил. Если было нужно, использовались смеси этих растворителей. Предпочтительным растворителем был ацетонитрил. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между около -78 и приблизительно 120°С. Предпочтительно, чтобы реакция была выполнена между около 40 и около 95°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. Промежуточное соединение формулы ΙΙΙ-Ρ было получено реакцией промежуточного соединения формулы ЕУ-р с соответствующим галогенирующим реагентом. Подходящие галогенирующие реагенты включали, но ими не ограничивались, Вг2, Ι2, С12, Ν-хлоросукцинимид, Ν-бромсукцинимид или Ν-йодсукцинимид. Предпочтительным галогенирующим агентом был Ν-йодсукцинимид. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТНЕ), диметоксиэтан и т.п.; диметилформамид (ΌΜΕ); диметилсульфоксид (ΌΜ80); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трехфтористый этанол и т.п.; и хлорированные растворители, как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если было нужно, использовались смеси этих растворителей, однако предпочтительным растворителем был ΌΜΕ. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между около -78 и приблизительно 120°С. Предпочтительно реакция была выполнена между около 40 и 75°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупо
- 9 015463 мянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. Эквимолярные, по существу, количества реагентов использовались предпочтительно, хотя использовались количества выше или ниже, если было необходимо.
Соединения формул 1У-Р и ΙΙΙ-Ο, где 1 = ΝΗ2, могут быть соответственно преобразованы в соединения формул 1У-Р и ΙΙΙ-Ρ, где 1 = Η, процедурами диазотации, известными специалисту в данной области техники. Типичная процедура включает обработку соединения формулы 1У-Р или ΙΙΙ-Ο, где 1 = ΝΗ2, с трет-бутилнитритом в подходящем растворителе, таком как ΤΗΡ или ΌΜΡ.
Соединения формулы У-р схемы 39 были получены, как показано ниже на схеме 40.
где В1 определен ранее для соединения формулы Ι; А1 = ОН, алкокси или уходящая группа, такая как хлор или имидазол; и 1 = Н или ΝΗ2.
При типичном получении соединения формулы У-р соединение формулы УРр и соединение формулы У вступали в реакцию в подходящих условиях для конденсации амидов. Подходящие условия включали, но ими не ограничивались, обработку соединения с формулой У^ и У (где А1 = ОН) с конденсирующими реагентами, такими как ΌΟΟ или ЕЭС в совокупности с ΌΜΑΡ, НОВ1, НОА1 и т.п., или такими реактивами, как ΕΕΌΟ. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, эфиры, такие как тетрагидрофуран (ΤΗΡ), диметоксиэтан и т.п., диметилформамид (ΌΜΡ); диметилсульфоксид (ЭМ8О); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если было нужно, использовались смеси этих растворителей, однако предпочтительным растворителем был метиленхлорид. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между около 0 и приблизительно 80°С. Предпочтительно реакция была выполнена при температуре 22°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. В качестве альтернативы соединения с формулой У^ и У (где А1 = Ρ, С1, Вг, Ι) вступали в реакцию с основаниями, такими как триэтиламин или этилдиизопропиламин и т.п. в совокупности с ОМАР и подобными. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, эфиры, такие как тетрагидрофуран (ΤΗΡ), диметоксиэтан и т.п.; диметилформамид (ΌΜΡ); диметилсульфоксид (ЭМ8О); ацетонитрил; пиридин; галогенсодержащие растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если было нужно, использовались смеси этих растворителей, однако предпочтительным растворителем был ΌΜΡ. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между около -20 и приблизительно 40°С. Предпочтительно реакция была выполнена между температурой около 0 и 25°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. Эквимолярные, по существу, количества реагентов соединений формулы УРО и У (где А1 = Ρ, С1, Вг, Ι) и основания и субстехиометрические количества ^ΜΑΡ использовались предпочтительно, хотя использовались количества выше или ниже, если было необходимо. Кроме того, другие подходящие условия реакции для преобразования амина (соединение формулы УЪР) в амид (соединение формулы У-Р) могут быть найдены в Ьагоск, В.С., Сотргейеиыуе Огдашс ТгаиЦогтаИоик, 2пб еб.; ХУПеу апб 8оп5: Νο\ν Уогк, 1999, рр 1941-1949.
Соединения формулы ΥΙ-р схемы 40, где 1 = Η, были получены, как показано ниже на схеме 41.
При типичном получении соединения формулы УРО соединение формулы УП-0 реагировало в подходящих условиях в подходящем растворителе. Подходящие условия включают обработку соединения формулы УП-0 гидразином или метилгидразином в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, эфиры,
- 10 015463 такие как тетрагидрофуран (ТНЕ), диметоксиэтан и т.п., диметилформамид (ΌΜΕ); диметилсульфоксид (ΌΜ8Ο); ацетонитрил; галогенированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол. Если было нужно, использовались смеси этих растворителей, однако предпочтительными растворителями были этанол и метиленхлорид. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между около 0 и приблизительно 80°С. Предпочтительно реакция была выполнена при температуре около 22°С. Чтобы произвести соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. Эквимолярные, по существу, количества реагентов соединений использовались предпочтительно, хотя использовались количества выше или ниже, если было необходимо.
Соединения формулы νΐ-Р, где 1=ΝΗ2, могут быть получены согласно процедурам, описанным в 1. Не!. Сйет., (1984), 21, 697.
Соединения формулы νΐΐ-р схемы 41 были получены, как показано ниже на схеме 42.
Схема 42
νιπ-ο νπ-ο
При типичном получении соединения формулы νΐΙ-О соединение формулы νΐΙΙ-О реагировало с никелем Ренея в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТНЕ), диметоксиэтан и т.п., диметилформамид (ΌΜΕ); диметилсульфоксид (ΌΜ8Θ); ацетонитрил; спирты, как метанол, этанол, изопропанол, трехфтористый этанол и т.п.; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если было нужно, использовались смеси этих растворителей, однако предпочтительным растворителем был этанол. Вышеупомянутый процесс может быть осуществлен между приблизительно комнатной температурой и приблизительно 100°С. Предпочтительно реакция была выполнена при температуре около 80°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. Эквимолярные, по существу, количества реагентов соединений использовались предпочтительно, хотя использовались количества выше или ниже, если было необходимо. Дополнительно соединение формулы νΐΙ-О может быть получено реакцией соединения формулы νΐΠ-0 с подходящим окисляющим реагентом в подходящем растворителе. Подходящий окисляющий реагент включает, но не ограничивает, перекись водорода (Н2О2), 3хлорпероксибензойную кислоту (тСРВА) и т.п. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, эфиры типа ТНЕ, диметоксиэтан и т.п.; ΌΜΕ; ΌΜ8Ο; ί.Ή3ί’Ν; и диметилацетамид (ΌΜΑ); хлорированные растворители, типа СН2С12 или СНС13. Если было нужно, использовались смеси этих растворителей, однако предпочтительным растворителем был ΌΜΑ. Вышеупомянутый процесс может быть осуществлен между температурой 0 и приблизительно 100°С. Предпочтительно реакция была выполнена при температуре около 70°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. Эквимолярные, по существу, количества реагентов соединений использовались предпочтительно, хотя использовались количества выше или ниже, если было необходимо.
Соединения формулы νΐΙΙ-О схемы 42 были получены, как показано ниже на схеме последовательности операций 43.
При типичном получении соединения формулы νΐΙΙ-О соединение формулы ΙΧ-0 реагировало с тиосемикарбазидом и подходящим основанием в подходящем растворителе. Подходящие основания включали, но ими не ограничивались, триэтиламин, этилдиизопропиламин и т.п. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТНЕ), диметоксиэтан и т.п., диметилформамид (ΌΜΕ); диметилацетамид (ΌΜΑ), диметилсульфоксид (ΌΜ8Ο); ацетонитрил (СН3С№); спирты, как метанол, этанол, изопропанол, трехфтористый этанол и т.п.; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлоро
- 11 015463 форм (СНС1з). Если было нужно, использовались смеси этих растворителей, однако предпочтительным растворителем был этанол. Вышеупомянутый процесс может быть осуществлен между приблизительно комнатной температурой и приблизительно 100°С. Предпочтительно реакция была выполнена при температуре между около 40 и 80°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. Эквимолярные, по существу, количества реагентов соединений использовались предпочтительно, хотя использовались количества выше или ниже, если было необходимо, соединение формулы ΙΧ-С может быть получено согласно процедуре, описанной КпЫкеи, Ьаг8 1.8. е! а1., 1. Сйет. 8ос. Регкш Тгаик 1: Огдашс апб Вю-Огдашс СИепиШу (1972-1999), 1984, 229238.
Специалист в данной области техники оценил бы, что в некоторых ситуациях заместитель, который является идентичным или имеет ту же самую реактивность по сравнению с функциональной группой, которая была изменена в одном из вышеупомянутых процессов, должен будет подвергнуться защите, сопровождаемой снятием этой защиты, чтобы предоставить желаемый продукт и избежать нежелательных побочных реакций. В качестве альтернативы другой из процессов, описанных в рамках настоящего изобретения, может использоваться с целью, чтобы избежать конкурирующих функциональных групп. Примеры подходящих защитных групп и методов для их введения и удаления могут быть найдены в следующей ссылке: РгсЛесбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йе8е§, Т.У. Сгееие аиб Р.С.М. ХУиК 1ойи Уйеу аиб 8оик, 1989.
Способ АХУ также применялся при получении соединений формулы ΙΙ-Ο, как показано ниже на схеме 44.
Способ АУ.
где О1 и В3 определены ранее для соединения с формулой I; А11 = галоген, как С1, Вг или I.
При типичном получении соединений формулы ΙΙ-0 соединение формулы ΙΙΙ-У реагировало с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТНЕ), диметоксиэтан и т.п.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трехфтористый этанол и т.п.; и хлорированные растворители, как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если было нужно, использовались смеси этих растворителей, однако предпочтительным растворителем был изопропанол. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между около 0 и приблизительно 50°С. Предпочтительно реакция была выполнена между около 0 и 22°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. Эквимолярные, по существу, количества реагентов использовались предпочтительно, хотя использовались количества выше или ниже, если было необходимо.
Соединения формулы ΙΙΙ-У схемы 44 были получены, как показано ниже на схеме последовательности операций 45.
где В3 определен ранее для соединения с формулой Ι; А11 = галоген, как С1, Вг или Ι.
При типичном получении соединения формулы ΙΙΙ-У соединение У-У был преобразовано в соединение с формулой ГУ-У. Соединение формулы У-У было обработано оксихлоридом фосфора (РОС13) или изолированной солью Вильсмейра [СА8# 33842-02-3] в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТНЕ), диметоксиэтан и т.п., хлорированные растворители, как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13), и ацетонитрил (СН3СЫ). Если было нужно, использовались смеси этих растворителей. Предпочтительным растворителем был
- 12 015463 ацетонитрил. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между около -78 и приблизительно 120°С. Предпочтительно реакция была осуществлена между около 40 и около 95°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. Соединения формулы Ш-А были получены в результате реакции соединения формулы ГУ-А с соответствующим галогенирующим реагентом. Подходящие галогенирующие реагенты включали, но ими не ограничивались, Вг2, Ι2, С12, Ν-хлоросукцинимид, Ν-бромсукцинимид или Ν-йодсукцинимид. Предпочтительным галогенирующим реагентом был Ν-йодсукцинимид. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТНЕ), диметоксиэтан и т.п.; диметилформамид (ΌΜΕ); диметилсульфоксид (ΌΜ8Ο); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трехфтористый этанол и т.п.; и хлорированные растворители, как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если было нужно, использовались смеси этих растворителей, однако предпочтительным растворителем был ΌΜΤ. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между около -78 и приблизительно 120°С. Предпочтительно реакция была выполнена между около 40 и около 75°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. Эквимолярные, по существу, количества реагентов использовались предпочтительно, хотя использовались количества выше или ниже, если было необходимо.
Соединения формулы У-А схемы 45 были получены, как показано ниже на схеме 46.
где К3 определен ранее для соединения с формулой I, X12 = азидо или моно- или дизащищенный амин и А1 = ОН, алкокси или уходящая группа, как хлоро или имидазол.
При типичном получении соединения формулы У-А соединение формулы νΐ-Α реагировало с соединением формулы V в подходящих условиях для конденсации амида. Подходящие условия включали, но ими не ограничивались, те, которые описаны для преобразования соединения XIII в соединение XII, как показано на схеме 10. Соединения с формулой У-А были получены из соединений с формулой VIIА. Типичная процедура для преобразования соединений с формулой УН-А в соединения с формулой VIА включает обработку соединения с формулой УН-А, где X12 = азидо, в условиях восстановления, но не ограничивается каталитической гидрогенизацией в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТНЕ), диметоксиэтан и т.п., спиртовые растворители, как метанол, этанол и т.п., эфиры, как этилацетат, метилацетат и т.п. Если было нужно, использовались смеси этих растворителей. Предпочтительными растворителями были ацетат и метанол. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между -78 и приблизительно 120°С. Предпочтительно реакция была осуществлена при температуре между 40 и около 95°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. В качестве альтернативы, где X12 = азидо, восстановление соединений с формулой У-А может быть достигнуто обработкой соединения с формулой УН-А с триарил- или триалкилфосфинами в присутствии воды в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТНЕ), диоксан и т.п., спиртовые растворители, как метанол, этанол и т.п., эфиры, такие как этилацетат, метилацетат и т.п., ΌΜΕ, ацетонитрил и пиридин. Если было нужно, использовались смеси этих растворителей. Предпочтительными растворителями были ТНЕ и ацетонитрил. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между -78 и приблизительно 120°С. Предпочтительно реакция была осуществлена при температуре между 40 и около 95°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо.
Когда X12 = моно- или дизащищенный амин, снятие защиты может быть произведено в соответствии с процедурами, известными специалисту в данной области техники, и раскрыто в Рго1ссОус Сгонрз ίη Огдашс ЗупШезез, Т.А. Сгеепе апд Ρ.Ο.Μ. АиБ. 1ойп Айеу апд 8опз, 1989.
Соединения с формулой УН-А схемы 46 были получены, как показано ниже на схеме 47.
- 13 015463
где К3 определен ранее для соединения формулы I, X12 определен для соединения формулы УЛ-У и А12 = йод, бром, хлор, тозилат, мезилат или другая уходящая группа.
При типичном получении соединения с формулой УЛ-У, где X12 = азид, соединение формулы VIIIУ реагировало с азидом соли, такой как азид лития или натрия, в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, спиртовые растворители, как этанол, бутанол и т.п., эфиры, такие как этилацетат, метилацетат и т.п., ΌΜΡ, ацетонитрил, ацетон, ЭМ8О. Если было нужно, использовались смеси этих растворителей. Предпочтительными растворителями были ацетон и ΌΜΡ. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между -78 и приблизительно 120°С. Предпочтительно реакция была осуществлена при температуре между 40 и около 95°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо. В качестве альтернативы, где X12 = моно- или дизащищенный амин, соединения формулы УШ-У вступили в реакцию с подходящими защищенными аминами, где уходящая группа выбрана таким образом, что нуклеофильная природа азота или сохранялась, или когда она могла быть усилена действием реактива типа основания. Специалисту в данной области техники понятно, что такие защитные группы включают, но не ограничиваются, производные бензила, тритила, аллила и алкилоксикарбонила, как ВОС, ί'ΒΖ и РМОС.
Соединения с формулой УШ-У, где А12 = галоген, пролучены из соединений с формулой ХЛУ. В типичной процедуре соединения с формулой ХЛУ обрабатываются с галогенирующими реактивами, такими как Ν-йодсукцинимид, Ν-бромсукцинимид, Ν-хлоросукцинимид, треххлористая изоциануровая кислота, НИ-1.3-дибромо-5.5-диметилгидантоин. бром и йод, предпочтительно в присутствии одного или более радикальных источников, типа пероксида дибензоила, азобисизобутиронитрила или света в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, хлорированные растворители, такие как четырёххлористый углерод, метилендихлорид, α,α,α-трехфтористый толуол и т.п., эфиры, такие как метилформиат, метилацетат и т.п., ΌΜΡ, ацетонитрил. Если было нужно, использовались смеси этих растворителей. Предпочтительными растворителями были четырёххлористый углерод и α,α,αтрехфтористый толуол. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между -78 и приблизительно 120°С. Предпочтительно реакция была осуществлена при температурах между 40 и около 95°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо.
В качестве альтернативы соединения формулы УШ-У, где А12 = тозилат или мезилат, были получены из соединений формулы Х-У, как показано на схеме 48. При типичном получении соединения формулы УШ-У соединение формулы Х-У реагировало с сульфонилирующим реактивом, таким как метансульфохлорид или р-толуолсульфонилхлорид в присутствии основания, включая без ограничения ОГРЕА или триэтиламин в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции.
Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включили, но не ограничивались, хлорированные растворители, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и т.п., эфиры, такие как ТНР, диэтиловый эфир и т.п., ΌΜΡ и ацетонитрил. Если было нужно, использовались смеси этих растворителей. Предпочтительными растворителями были ТНР и дихлорметан. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между -78 и приблизительно 120°С. Предпочтительно реакция была осуществлена при температуре между 40 и около 95°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо.
Соединения с формулой Х-У были получены из соединений с формулой ХЛУ. При типичном по- 14 015463 лучении соединения с формулой Χ-\ν соединение с формулой ΧΙ-\ν реагировало с восстановливающим реактивом, включая без ограничения боргидрид натрия, литийборгидрид или литийалюминийгидрид в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но не огранивались, эфиры, такие как ТНЕ, диэтиловый эфир и т.п., и спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол и т.п. Если было нужно, использовались смеси этих растворителей. Предпочтительными растворителями были ТНЕ и метанол. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между -78 и приблизительно 120°С. Предпочтительно реакция была осуществлена при температуре между 40 и около 95°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо.
Соединения с формулой ΧΙ-\ν были получены из соединений с формулой ΧΙ-\ν. При типичном получении соединения с формулой ΧΙ-\ν. соединение с формулой ΧΙ-\ν реагировало с окисляющим реагентом, но не ограничивалось, таким как диоксид селена, диоксид марганца, перманганат калия и т.п., в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в вышеупомянутом процессе включали, но ими не ограничивались, хлорированные растворители, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и т.п., воду, уксусную кислоту и сульфолан. Если было нужно, использовались смеси этих растворителей. Вышеупомянутый процесс был осуществлен при температурах между -78 и приблизительно 120°С. Предпочтительно реакция была осуществлена при температуре между 40 и около 95°С. Чтобы получить соединения настоящего изобретения, вышеупомянутый процесс был предпочтительно выполнен при примерно атмосферном давлении, хотя давления выше или ниже использовались, если было необходимо.
Специалист в данной области техники оценит, что соединения с формулой ΙΧ-\ν могут быть получены путями, изложенными в литературе, например, в Ви11ебп бе 1а 8осбе1е СЫтбдие бе Егапсе, (1973), (6) (Р1. 2), 2126.
Соединения с формулой Ι-ΛΟ и/или их предшественники могут быть подвергнуты различным взаимопревращениям функциональных групп как средство для того, чтобы получить доступ к небольшому количеству функциональных возможностей, которые не могут быть введены непосредственно в результате несовместимой химии. Примеры таких манипуляций функциональных групп, применимых к соединениям с формулой Ι-ΛΟ и их предшественникам, являются сходными, но не ограничиваются описанными в схемах последовательности операций 16-27, 34 и 35, которые касаются соединений с формулами Ι-АА, Ι-Р, Ι-Р', Ηλ Ι-Β, Ι-АВ и Ι-АС.
7-Хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол.
Колба, содержащая ЬСОшеХСОЭ^ [Лотдашс 8упЛе8е8 (1985), 23, 126] (850 мг, 0,0013 моль), 4,4'ди-трет-бутил-[2,2']бипиридинил (686 мг, 0,00256 моль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксаборолан (15,2 г, 0,0600 моль), была освобождена от воздуха и заполнена Аг (3х), затем был добавлен безводный ΌΜΕ (400 мл, 3 моль) и раствор 7-хлор-1Н-индола (0,086 моль) в ΌΜΕ (10 мл). Получившаяся смесь была перемешана под Аг в течение 16 ч, затем сконцентрирована и прохроматографирована на силикагеле с элюцией 10% Е1ОАс/гептан, для образования желаемого воскообразного вещества с выходом 96%.
Ίΐ ΝΜΒ (400 МГц, СЭСЕ) δ ррт 1,39 (8, 12Н), 7,04 (1, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,15 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,217,30 (т, 1Н), 7,58 (б, 1=8,08 Гц, 1Н) и 8,72 (Ьг. 8., 1Н).
7-Метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол.
Получен согласно процедуре, аналогичной описанной для 7-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола, с использованием 7-метокси-1Н-индола.
4-(Метоксикарбонил)-4-метилциклогексанкарбоновая кислота.
Ν,Ν-Диизопропиламин (1,18 мл, 8,35 ммоль) был добавлен капельным путем к 2М раствору бутил
- 15 015463 лития (4,18 мл, 8,4 ммоль) при температуре -78°С в атмосфере азота. Через 15 мин при этой температуре раствор нагрелся, и его температура была 0°С в течение 15 мин перед повторным охлаждением до -78°С и обработкой раствором 4-(карбометоксил)циклогексанкарбоновой кислоты (0,62 г, 3,34 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл). Через 30 мин йодометан (0,31 мл, 5 ммоль) был добавлен капельным путем, и смеси дали нагреться до комнатной температуры на 2 ч. Смесь была охлаждена до 0°С, реакция была остановлена 2Ν НС1 (10 мл), затем смесь была проэкстрагирована ЕЮАс (2x10 мл), промыта солевым раствором (3x15 мл) и высушена над безводным сульфат магния. Концентрация комбинированных органических экстрактов дала желтое твердое вещество. ΝΜΡ. (СЭС13) вместе с сырым необходимым продуктом.
Метил транс-4-{[(2,5-диоксопирродилин-1-ил)окси]карбонил}циклогексанкарбоксилат.
I
К раствору Ν-гидроксисукцинимида (6,18 г, 0,0537 моль) и транс-4-(карбометоксил)циклогексанкарбоновой кислоты (10,00 г, 0,05370 моль) в тетрагидрофуране (100,00 мл) был добавлен (Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (11,08 г, 0,0537 моль) в тетрагидрофуране (16 мл). Эта реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение еще 16 ч, затем перемешивалась при температуре 45°С в течение 1 ч. Реакционная смесь была профильтрована еще в теплом состоянии через пористую воронку. Полученная масса была промыта еще 3 порциями тетрагидрофолевой кислоты, и фильтрат был сконцентрирован в вакууме, был перекристаллизирован из ί-РгОН (300 мл) и профильтрован через пористую воронку с образованием 11,8 г, (выход 78%) титульного соединения в виде белых кристаллов.
Ή ММК (400 МГц, СЭС13) δ ррт 1,45-1,69 (т, 4Н), 2,07-2,16 (т, 2Н), 2,18-2,28 (т, 2Н), 2,29-2,39 (т, 1Н), 2,59-2,71 (т, 1Н) 2,84 (Ьг. 8., 4Н) и 3,68 (8, 3Н); М8 (Е8+): т/ζ 284,09 [МН+].
Метилтранс-4-{[(3-амино-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-6-ил)метил]карбамоил}циклогексанкарбоксилат.
Раствор 3-амино-6-(аминометил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-она [ГНе!егосус11с СЬет., (1984), 21 (3), 697] (2,00 г, 0,0113 моль) в Н2О (60,0 мл, 3,33 моль) был охлажден до 0°С, и в него по каплям был добавлен 1,00М NаНСО3 в Н2О (22,5 мл), и смеси дали нагреться до комнатной температуры. В эту смесь добавили метил транс-4-{[(2,5-диоксопирродилин-1-ил)окси]карбонил}циклогексанкарбоксилат (3,8 г, 0,012 моль) в 1:1 смеси ТНЕ/МеСN (40 мл). Через 30 мин в реакционной смеси начал образовываться осадок. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще 16 ч, а затем осадок был профильтрован через пористую воронку и промыт Н2О (2х), диэтиловым эфиром (2х) и был высушен в вакууме для получения титульного соединения 2,92 г (выход 84%) в виде желтоватого твердого вещества.
Ή ММК (400 МГц, ЭМ8О-а6) δ ррт 1,24-1,55 (т, 4Н), 1,83 (8, 2Н), 1,98 (ά, 1=10,61 Гц, 2Н), 2,27 (8, 2Н), 3,64 (8, 3Н), 4,10 (ά, 1=5,81 Гц, 2Н), 6,81 (Ьг. 8., 2Н), 7,91 (ΐ, 1=5,56 Гц, 1Н) и 11,98 (Ьг. 8., 1Н); М8 (Е8+): т/ζ 310,05 [МН+].
Метил-транс-4-(2-амино-4-оксо-3,4-дигидромидазо[5,1-£|[1,2,4]триазин-7-ил)циклогексанкарбоксилат.
К раствору метил-транс-4-{[(3-амино-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-6-ил)метил]карбамоил} циклогексанкарбоксилата (2,00 г, 0,00646 моль) в 1,2-дихлорэтане (130 мл) был добавлен РОС13 (4,2 мл, 0,045 моль), и он нагревался с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционная смесь была сконцентрирована в вакууме, затем распределена между ЕЮАс и насыщенным №1НСО3 и разделена. Водная фракция была вновь проэкстрагирована с ЕЮАс (3х), и объединенные органические фракции были высушены над №28О4, профильтрованы и сконцентрированы в вакууме для получения 1,43 г (выход 76% ) титульного соединения в виде желтоватого твердого вещества.
Ή ММК (400 МГц, ЭМ8О-а6) δ ррт 1,43 (д, 1=11,79 Гц, 2Н), 1,61 (д, 1=12,55 Гц, 2Н), 1,85-2,11 (т,
- 16 015463
4Н), 2,38 (ΐ, 1=11,87 Гц, 1Н), 2,98 (ΐ, 1=11,75 Гц, 1Н), 3,61 (к, 3Н), 6,17 (Ьг. к., 2Н), 7,49 (к, 1Н) и 10,90 (Ьг. к., 1Н); М8 (Ε8+): т/ζ 292,25 [МН+].
Метил-транс-4-(2-амино-5-йод-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)циклогексанкарбоксилат.
Раствор метил-транс-4-(2-амино-4-оксо-3,4-дигидроимидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-7-ил)циклогексанкарбоксилата (0,200 г, 0,000686 моль) и Ν-йодосукцинимида (0,278 г, 0,00124 моль) в безводном диметилформамиде (4,0 мл) перемешивался при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционная смесь была сконцентрирована в вакууме, затем разделена между Н2О и ΕΏΛο. Водная часть была повторно проэкстрагирована ΕΏΛο (3х) и объединенные органические фракции были промыты Н2О (2х), №282О3 (2х) и солевым раствором (1х). Водная фракция была повторно проэкстрагирована СНС13 и вместе с фракциями ΕΏΛο высушена над №28О4, профильтрована и сконцентрирована в вакууме с получением 229 мг (выход 79,9%) титульного соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ЭМ8О-66) δ ррт 1,34-1,65 (т, 4Н), 1,88-2,06 (т, 4Н), 2,33-2,45 (т, 1Н), 2,913,01 (т, 1Н), 3,61 (к, 3Н), 6,17 (к, 2Н) и 10,82 (Ьг. к, 1Н); М8 (Ε8+): т/ζ 417,82 [МН+].
Метил-транс-4-(5-йодо-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)циклогексанкарбоксилат.
В раствор метил-транс-4-(2-амино-5-йод-4-оксо-3,4-дигидроимидазо [5,1-1][1,2,4]триазин-7ил)циклогексанкарбоксилата (0,880 г, 0,00211 моль) в безводной тетрагидрофуране (74 мл) и диметилформамиде (13,2 мл) был добавлен трет-бутилнитрит (1,2 мл, 0,010 моль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционная смесь была сконцентрирована в вакууме и была очищена с помощью хроматографии на силикагеле [элюирование 5% МеОН в СНС13] с получением в 570 мг (выход 67% ) титульного соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
Ή МИК (400 МГц, ЭМ8О-66) δ ррт 1,40-1,54 (т, 2Н), 1,56-1,69 (т, 2Н), 1,92-2,06 (т, 4Н), 2,362,46 (т, 1Н), 3,02-3,14 (т, 1Н), 3,61 (к, 3Н), 7,89 (6, 1=3,28 Гц, 1Н) и 11,79 (Ьг. к., 1Н); М8 (Ε8+): т/ζ 402,86 [МН+].
Метил транс-4-(4-амино-8-иодоимидазо [5,1-1] [1,2,4]триазин-7-ил)циклогексанкарбоксилат.
В раствор 1Н-1,2,4-триазол (0,881 г, 0,0128 моль) в пиридине (3,00 мл) был добавлен ΡОС13 (0,396 мл, 0,00425 моль), и раствор премешивался при комнатной температуре в течение 15 мин. К этой смеси по каплям был добавлен метил транс-4-(5-иодо-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-1][1,2,4]триазин-7ил)циклогексанкарбоксилат (0,570 г, 0,00142 моль) в пиридине (6,00 мл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре еще на 2,45 ч. Реакция была остановлена избытком 2М NΗ3 в ί-ГгОН (40,00 мл) при температуре 0°С и оставлена при перемешивании при комнатной температуре еще на 3 ч. Реакционная смесь была сконцентрирована в вакууме и распределена между ΕΏΛο и насыщенным NаΗСО3 и разделена. Водный слой был промыт ΕΏΛο (3х), и объединенные органические фракции были промыты солевым раствором (1х). Водный слой был вновь проэкстрагирован СНС13 (3х), и органическая фракция была добавлена к фракциям ΕΏΛο. Объединенные органические фракции были высушены над №28О4,
- 17 015463 профильтрованы и сконцентрированы в вакууме. Полученное коричнево-красное твердое вещество было очищено хроматографией на силикагеле [элюирование 5% МеОН в СНС13] с получением 438 мг (выход 76%) титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ММВ (400 МГц, ЭМБО-б6) δ ррт 1,39-1,54 (т, 2Н), 1,55-1,71 (т, 2Н), 1,92-2,07 (т, 4Н), 2,352,46 (т, 1Н), 3,06-3,19 (т, 1Н), 3,61 (8, 3Н), 6,77 (Ьг. 8., 1Н) 7,86 (8, 1Н) и 8,44 (Ьг. 8., 1Н); МБ (ЕБ+): т/ζ 401,85 [МН+].
Пример 1.
3-Циклобутил-1 -(1Н-индол-5 -ил)имидазо [1,5-] пиразин-8-амин.
Сухая смесь 8-амино-3-циклобутил-1-йодоимидазо[3,4-]пиразина (30 мг, 0,096 ммоль), карбоната цезия (38 мг, 0,117 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола (26 мг, 0,107 ммоль) продувалась аргоном 3 раза перед добавлением тетракистрифенилфосфопалладия(0) (6 мг, 0,005 ммоль). Смесь была опродута еще два раза и затем обработана дегазированной смесью диметилового эфира с водой (5:1, 2 мл). Получившийся раствор был еще два раза дегазирован и затем нагревался при температуре 80°С в течение ночи. Получившаяся реакционная смесь была сконцентрирована в вакууме, осадок был растворен в 1:1 МеС№МеОН (1,5 мл) и очищен посредством массонаправленной препаративной ВЭЖХ для получения 3-циклобутил-1-(1Н-индол-5-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8-амина.
Ή NΜВ (400 МГц, ЭМБО-б6) δ ррт 1,82-1,92 (1Н, т), 1,95-2,08 (1Н, т), 2,32-2,41 (4Н, т), 3,82-3,93 (1Н, т), 5,91 (2Н, Ьг. 8.), 6,45 (1Н, б, 1=3,03 Гц), 6,90 (1Н, б, 1=5,05 Гц), 7,26 (1Н, бб, 1=8,34, 1,52 Гц), 7,34 (1Н, б, 1=5,05 Гц), 7,35-7,39 (1Н, т), 7,45 (1Н, б, 1=8,34 Гц), 7,64-7,68 (1Н, т), 11,20 (1Н, Ьг. 8.); МБ (ЕБ+): т/ζ 304,15 [МН+]. НРЬС: ΐκ 6,18 мин (ХТегга С18 5 иМ, 4,6x15 тт, : ΜеСN & В:10 ммоль МЕОАс в 0,05% НОАс/ад., тебюб Ро1аг15).
Пример 17.
7-Циклобутил-5-(1Н-индол-2-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин.
Получен согласно процедуре, описанной в примере 2, с использованием 7-циклобутил-5йодоимидазо [5,1-Г][ 1,2,4]триазин-4-иламина вместо 8-амино-3 -циклобутил-1 -йодоимидазо [3,4-а]пиразина. МБ (ЕБ+): т/ζ 305,07 [МН+].
Пример 67.
транс-4-(8-Амино-1-(1Н-индол-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексанекарбоновая кислота.
Смесь 37% НС1 (30 мл) и метил-транс-4-(8-амино-1-(1Н-индол-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил)циклогексанэкарбоксилата (500,0 мг, 1,28 ммоль) перемешивалась в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь, полученная в результате реакции, затем была сконцентрирована в вакууме, а остаток
- 18 015463 был промыт диэтиловым эфиром (3x10 мл) и этилацетатом (2x10 мл), затем ледяным (по температуре) ацетонитрилом (10 мл) с целью получения 0,3 г заданного продукта.
1Н ЯМР (ά^ΌΜδΟ, 400 МГц): δ 12,15 (Ьг8, 1Н), 11,69 (δ, 1Н), 8,45 (Ьг 8, 2Н), 7,97 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,63 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (άά, 1=8,0, 0,4 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,13 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,83 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 3,27 (ΐά, 1=11,6, 3,2, 3,2 Гц, 1Н), 2,33 (ΐά, 1=10,8, 3,2, 3,2 Гц, 1Н), 2,05 (т, 4Н), 1,73 (т, 2Н) и 1,58 (тд 2Н). Μδ (Е8+): т/ζ 376,05 [МН+].
Следующий пример иллюстрирует соединение, полученное в соответствии с процедурами, описанными выше, с использованием способов химического синтеза, где это необходимо, известных в данной области техники.
Пр№ | Структура | МН+ |
258 | АЧн, ч <Л°Н | 406.98 406.99 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (3)
1. Соединение д—ОН οζ или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
3. Способ лечения лимфомы или рака яичников, включающий введение эффективного количества соединения или соли по п.1 пациенту, нуждающемуся в этом.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73758105P | 2005-11-17 | 2005-11-17 | |
US85424706P | 2006-10-25 | 2006-10-25 | |
PCT/US2006/044461 WO2007061737A2 (en) | 2005-11-17 | 2006-11-15 | FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200801341A1 EA200801341A1 (ru) | 2008-12-30 |
EA015463B1 true EA015463B1 (ru) | 2011-08-30 |
Family
ID=38066461
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200801341A EA015463B1 (ru) | 2005-11-17 | 2006-11-15 | КОНДЕНСИРОВАННОЕ БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ - ИНГИБИТОР mTOR, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7700594B2 (ru) |
EP (3) | EP2385053B1 (ru) |
JP (2) | JP5335432B2 (ru) |
KR (1) | KR20080078668A (ru) |
CN (2) | CN101316845A (ru) |
AR (1) | AR056884A1 (ru) |
AT (1) | ATE507227T1 (ru) |
AU (1) | AU2006316605B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0618622A2 (ru) |
CA (1) | CA2630271C (ru) |
DE (1) | DE602006021608D1 (ru) |
DK (1) | DK1951724T3 (ru) |
EA (1) | EA015463B1 (ru) |
ES (2) | ES2436877T3 (ru) |
HK (1) | HK1121158A1 (ru) |
HR (1) | HRP20110553T1 (ru) |
IL (1) | IL191532A0 (ru) |
MY (1) | MY148491A (ru) |
NZ (1) | NZ569050A (ru) |
PL (2) | PL1951724T3 (ru) |
PT (2) | PT2385053E (ru) |
RS (1) | RS51843B (ru) |
SI (1) | SI1951724T1 (ru) |
TW (1) | TWI382028B (ru) |
WO (1) | WO2007061737A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200804237B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2771311C2 (ru) * | 2017-08-15 | 2022-04-29 | Сиэсписи Чжунци Фармасьютикал Текнолоджи (Шишцзяжуан) Ко., Лтд. | Ингибитор fgfr и его медицинское применение |
Families Citing this family (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0509576A (pt) * | 2004-04-02 | 2007-05-29 | Osi Pharm Inc | composto, método de tratamento de um paciente tendo uma condição que é mediada pela atividade de proteìna quinase, e, composição farmacêutica |
JP2008520744A (ja) | 2004-11-19 | 2008-06-19 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 抗炎症性ピラゾロピリミジン |
EP2308839B1 (en) * | 2005-04-20 | 2017-03-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds |
EP2385053B1 (en) * | 2005-11-17 | 2013-10-02 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for the preparation of fused bicyclic mTOR inhibitors |
AR057960A1 (es) * | 2005-12-02 | 2007-12-26 | Osi Pharm Inc | Inhibidores de proteina quinasa biciclicos |
US8575164B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-11-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy |
ES2545907T3 (es) * | 2005-12-29 | 2015-09-16 | Abbvie Inc. | Inhibidores de proteína quinasa |
EP1981890A2 (en) * | 2006-01-25 | 2008-10-22 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | UNSATURATED mTOR INHIBITORS |
WO2007106503A2 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors |
NZ571182A (en) | 2006-04-04 | 2010-09-30 | Univ California | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines |
US8124759B2 (en) | 2007-05-09 | 2012-02-28 | Abbott Laboratories | Inhibitors of protein kinases |
ES2372559T3 (es) * | 2007-05-09 | 2012-01-23 | Abbott Laboratories | Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de proteína quinasas. |
WO2008141140A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Abbott Laboratories | Condensed heterocyclic compounds as inhibitors of protein kinases |
WO2008148074A2 (en) * | 2007-05-24 | 2008-12-04 | Research Foundation Of State University Of New York | Inhibitors of mtor and methods of treatment using same |
WO2009008992A2 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2 |
US20110160232A1 (en) | 2007-10-04 | 2011-06-30 | Pingda Ren | Certain chemical entities and therapeutic uses thereof |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
NZ587051A (en) | 2008-01-04 | 2012-12-21 | Intellikine Llc | Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase) |
WO2009091939A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers |
EA017952B1 (ru) * | 2008-02-06 | 2013-04-30 | Новартис Аг | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ |
WO2009111547A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Wyeth | 7h-pyrrolo[2,3-h]quinazoline compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis |
US20100048913A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
KR20110017845A (ko) * | 2008-03-19 | 2011-02-22 | 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Mtor 억제자 염 형태 |
JP5647098B2 (ja) * | 2008-03-21 | 2014-12-24 | ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ | オピオイド拮抗薬とmTOR阻害薬を用いた治療 |
JP2011520970A (ja) * | 2008-05-19 | 2011-07-21 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類 |
BRPI0915231A2 (pt) * | 2008-07-08 | 2018-06-12 | Intellikine Inc | compostos inibidores de quinase e métodos de uso |
US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
US8703778B2 (en) | 2008-09-26 | 2014-04-22 | Intellikine Llc | Heterocyclic kinase inhibitors |
ES2570429T3 (es) | 2008-10-16 | 2016-05-18 | Univ California | Inhibidores de heteroaril quinasa de anillo condensado |
US8110578B2 (en) * | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
JP5487214B2 (ja) | 2008-12-19 | 2014-05-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物 |
AU2010210422A1 (en) | 2009-02-05 | 2011-08-18 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel prodrugs of steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens |
EP2417138B1 (en) | 2009-04-09 | 2019-11-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolo[1, 5-a]pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
CA2752826A1 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Preparation of c-pyrazine-methylamines |
JP2012526138A (ja) * | 2009-05-07 | 2012-10-25 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 副腎皮質癌を治療するためのosi−906の使用 |
CA2760791C (en) | 2009-05-07 | 2017-06-20 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2451792A4 (en) * | 2009-07-09 | 2013-03-06 | Osi Pharmaceuticals Llc | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF SUBSTITUTED 3-AMINO-5-OXO-4,5-DIHYDRO- [1,2,4] TRIAZINES |
MX2012002066A (es) | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Intellikine Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
AU2010300925A1 (en) | 2009-09-30 | 2012-03-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are ERK inhibitors |
WO2011047384A2 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting ire1 |
EP2526102B1 (en) | 2010-01-22 | 2017-03-08 | Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III | Inhibitors of PI3 kinase |
US9765037B2 (en) | 2010-01-28 | 2017-09-19 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Compositions and methods for treating toxoplasmosis, cryptosporidiosis, and other apicomplexan protozoan related diseases |
EP2528919B1 (en) * | 2010-01-28 | 2016-11-02 | University of Washington | Compositions and methods for treating toxoplasmosis. cryptosporidiosis and other apicomplexan protozoan related diseases |
CA2788678C (en) | 2010-02-03 | 2019-02-26 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors |
WO2011112666A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
WO2011111051A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Death associated protein 1 variants and use thereof for modulating autophagy |
MX2012011912A (es) | 2010-04-13 | 2012-11-16 | Novartis Ag | Combinacion que comprende un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa dependiente de ciclia (cdk4/6) y un inhibidor de mtor para tratar cancer. |
US20130131057A1 (en) * | 2010-05-13 | 2013-05-23 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio | New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors |
ES2593256T3 (es) | 2010-05-21 | 2016-12-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas |
US20120028972A1 (en) * | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Lilly Wong | Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity |
US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN103648499B (zh) | 2011-01-10 | 2017-02-15 | 无限药品股份有限公司 | 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式 |
US9295673B2 (en) | 2011-02-23 | 2016-03-29 | Intellikine Llc | Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof |
EP2681218A1 (en) | 2011-02-23 | 2014-01-08 | Pfizer Inc | IMIDAZO[5,1-f][1,2,4]TRIAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS |
EP2548877A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-23 | MSD Oss B.V. | 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors |
SI3689878T1 (sl) | 2011-07-19 | 2021-12-31 | Merck Sharp & Dohme B.V. | 4-imidazopiridazin-1-il-benzamidi in 4-imidazotriazin-1-il-benzamidi kot Btk-zaviralci |
EP2734523A1 (en) * | 2011-07-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme B.V. | 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides btk-inhibitors |
CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2734520B1 (en) | 2011-07-19 | 2016-09-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2739751A1 (en) | 2011-08-03 | 2014-06-11 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for lkb1 status |
WO2013032591A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2846496C (en) | 2011-09-02 | 2020-07-14 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof |
WO2013078440A2 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
UY34484A (es) | 2011-12-15 | 2013-07-31 | Bayer Ip Gmbh | Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos |
JP6047582B2 (ja) * | 2011-12-15 | 2016-12-21 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよび癌の処置におけるその使用 |
CN104136439B (zh) * | 2012-02-23 | 2017-01-18 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的苯并噻吩基‑吡咯并三嗪及其用途 |
WO2013152342A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN103374001B (zh) * | 2012-04-19 | 2015-10-28 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 咪唑并三嗪类mTOR抑制剂 |
CN103374021B (zh) * | 2012-04-21 | 2015-10-28 | 通化济达医药有限公司 | 含有锌结合基的吡啶并嘧啶类HDAC和mTOR抑制剂 |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
JP2015532287A (ja) | 2012-09-26 | 2015-11-09 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | Ire1の調節 |
AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
BR112015023098A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Univ Jefferson | agentes de infrarregulação do receptor de andrógeno e usos dos mesmos |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
WO2014153509A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase |
CA2908742C (en) | 2013-04-17 | 2021-06-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer |
EA030808B1 (ru) | 2013-04-17 | 2018-09-28 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | ПРИМЕНЕНИЕ 1-ЭТИЛ-7-(2-МЕТИЛ-6-(1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1Н)-ОНА В ЛЕЧЕНИИ МУЛЬТИФОРМНОЙ ГЛИОБЛАСТОМЫ |
EA030726B1 (ru) | 2013-04-17 | 2018-09-28 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ, СПОСОБЫ, ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К 1-ЭТИЛ-7-(2-МЕТИЛ-6-(1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1H)-ОНУ |
CA2909625C (en) | 2013-04-17 | 2021-06-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer |
MX2015014590A (es) | 2013-04-17 | 2016-03-03 | Signal Pharm Llc | Tratamiento de cancer con dihidropirazino-pirazinas. |
US9937169B2 (en) | 2013-04-17 | 2018-04-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using dihydropyrazino-pyrazine compound combination therapy |
CN105339008A (zh) | 2013-04-17 | 2016-02-17 | 西格诺药品有限公司 | 用于治疗癌症的包括tor激酶抑制剂和n-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺的组合疗法 |
EP2999696B1 (en) | 2013-05-20 | 2017-08-16 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | 5-aminopyrazole-4-carboxamide inhibitors of cdpk1 from t. gondii and c. parvum |
MX2015015880A (es) | 2013-05-29 | 2016-05-31 | Signal Pharm Llc | Composiciones farmaceuticas de 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pi razin-2(1h)-ona, una forma solida del mismo y metodos de su uso. |
CN112472699A (zh) | 2013-07-26 | 2021-03-12 | 种族肿瘤学公司 | 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法 |
CN105636594A (zh) | 2013-08-12 | 2016-06-01 | 托凯药业股份有限公司 | 使用雄激素靶向疗法用于***性疾病的生物标记物 |
CA2925944C (en) | 2013-10-04 | 2023-01-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2931431A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor |
WO2015108912A1 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | MUSC Foundation for Research and Development | Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents |
US10272083B2 (en) | 2014-01-21 | 2019-04-30 | Acerta Pharma B.V. | Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor |
CN106659716B (zh) | 2014-01-24 | 2021-03-12 | 人工智能治疗公司 | 阿吡莫德组合物及其使用方法 |
EP4066834A1 (en) | 2014-03-19 | 2022-10-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
US9937171B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-04-10 | Acerta Pharma B.V. | Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
WO2015160880A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
EP3148564B1 (en) | 2014-06-02 | 2020-01-08 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for immunomodulation |
CA2951259A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Flexus Biosciences, Inc. | Immunoregulatory agents |
WO2015193740A2 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor and/or a jak-2 inhibitor |
PL3179991T3 (pl) | 2014-08-11 | 2022-02-14 | Acerta Pharma B.V. | Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2 |
WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10214537B2 (en) | 2014-10-22 | 2019-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heteroaryl amine compounds |
EP3209665B1 (en) | 2014-10-22 | 2019-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted pyrrolotriazine amine compounds as pi3k inhibitors |
AR102537A1 (es) * | 2014-11-05 | 2017-03-08 | Flexus Biosciences Inc | Agentes inmunomoduladores |
MX2017005462A (es) | 2014-11-05 | 2017-07-28 | Flexus Biosciences Inc | Agentes inmunorreguladores. |
UY36390A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
US20190209576A1 (en) | 2014-11-07 | 2019-07-11 | AI Therapeutics, Inc. | Apilimod for use in the treatment of colorectal cancer |
PL3215158T3 (pl) | 2014-11-07 | 2019-11-29 | Ai Therapeutics Inc | Apilimod do zastosowania do leczenia raka nerki |
CN107108631B (zh) * | 2014-11-14 | 2020-06-16 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的6-氨基-7-二环-7-脱氮-嘌呤衍生物 |
WO2016106623A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzamide imidazopyrazine btk inhibitors |
EP3260451A4 (en) | 2015-02-19 | 2018-07-18 | JNC Corporation | Liquid crystalline compound having benzothiophene, liquid crystal composition and liquid crystal display element |
WO2016160102A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Lam Therapeutics, Inc. | Active metabolites of apilimod and uses thereof |
WO2016183071A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer |
MA50817B1 (fr) | 2015-07-02 | 2021-10-29 | Acerta Pharma Bv | Formes et formulations solides de (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide |
WO2017027717A1 (en) * | 2015-08-12 | 2017-02-16 | Incyte Corporation | Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors |
WO2017035366A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors |
CN108349985A (zh) | 2015-09-14 | 2018-07-31 | 无限药品股份有限公司 | 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法 |
CN105732460A (zh) * | 2016-02-03 | 2016-07-06 | 常州工程职业技术学院 | 一种吲哚类化合物的合成方法 |
WO2017156350A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
KR102558066B1 (ko) * | 2016-03-28 | 2023-07-25 | 인사이트 코포레이션 | Tam 억제제로서 피롤로트리아진 화합물 |
DK3442535T3 (da) | 2016-04-15 | 2022-09-05 | Cancer Research Tech Ltd | Heterocykliske stoffer som as ret-kinase-hæmmere |
SG10201911665UA (en) * | 2016-04-15 | 2020-01-30 | Cancer Research Tech Ltd | Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2017223422A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
MX2019013031A (es) * | 2017-05-02 | 2020-08-03 | Revolution Medicines Inc | Análogos de rapamicina como inhibidores de mtor. |
CN110996955A (zh) | 2017-06-22 | 2020-04-10 | 细胞基因公司 | 以乙型肝炎病毒感染为特征的肝细胞癌的治疗 |
KR20200088308A (ko) | 2017-09-27 | 2020-07-22 | 인사이트 코포레이션 | Tam 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 유도체의 염 |
CA3076915A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-04 | AI Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods relating to hsp90 inhibitors |
FR3075794A1 (fr) | 2017-12-21 | 2019-06-28 | Galderma Research & Development | Nouveaux composes inhibiteurs de mtor |
FR3075795A1 (fr) * | 2017-12-21 | 2019-06-28 | Galderma Research & Development | Nouveaux composes inhibiteurs de mtor |
WO2019147782A1 (en) * | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminopyrrolotriazines as kinase inhibitors |
WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
CN112384515A (zh) | 2018-02-27 | 2021-02-19 | 因赛特公司 | 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和***并嘧啶 |
CA3098698A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
MX2020012376A (es) | 2018-05-18 | 2021-03-09 | Incyte Corp | Derivados de pirimidina fusionados como inhibidores de los receptores de adenosina a2a/a2b. |
WO2019241789A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs and uses thereof |
MA53010A (fr) | 2018-06-29 | 2021-05-05 | Incyte Corp | Formulations d'un inhibiteur de axl/mer |
EP3818063A1 (en) | 2018-07-05 | 2021-05-12 | Incyte Corporation | Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及***并吡啶 |
CN113382997A (zh) * | 2019-01-31 | 2021-09-10 | 拜耳股份有限公司 | 盐酸罗加替尼的一水合物及其固体状态 |
AU2020397938A1 (en) | 2019-12-05 | 2022-06-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rapamycin analogs and uses thereof |
KR20230147135A (ko) | 2021-02-16 | 2023-10-20 | 백시테크 노쓰 아메리카, 인크. | 친양쪽성 펩티드에 기초한 자기-어셈블리 나노입자 |
CA3223081A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Samir Mitragotri | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
WO2024092030A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Vaccitech North America, Inc. | Self-assembling nanoparticles |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005037836A2 (en) * | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo ‘1, 5 - a ! pyrazine tyrosine kinase inhibitors |
WO2005047289A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-05-26 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer |
WO2005097800A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE791025A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-07 | Allen & Hanburys Ltd | Composes heterocycliques |
WO1996010028A1 (en) * | 1994-09-29 | 1996-04-04 | Novartis Ag | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND THEIR USE |
US6071891A (en) * | 1996-11-22 | 2000-06-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Insulin-like growth factor 1 receptors (IGF-1R) antisense oligonucleotide cells composition |
US7863444B2 (en) * | 1997-03-19 | 2011-01-04 | Abbott Laboratories | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
ID24653A (id) * | 1997-03-19 | 2000-07-27 | Basf Ag | Zat-zat terapi |
JP4876239B2 (ja) * | 1999-01-11 | 2012-02-15 | プリンストン ユニバーシティー | 標的確認のための高親和性阻害剤およびその使用 |
US6921763B2 (en) * | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
MXPA02002938A (es) | 1999-09-17 | 2004-12-06 | Abbott Gmbh & Co Kg | Inhibidores de cinasa como agentes agentes terapeuticos. |
SK3812002A3 (en) | 1999-09-17 | 2003-09-11 | Abbott Gmbh & Co Kg | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
US6660731B2 (en) * | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US7427623B2 (en) * | 2001-09-11 | 2008-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof |
TW200306819A (en) | 2002-01-25 | 2003-12-01 | Vertex Pharma | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US20040209930A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-10-21 | Carboni Joan M. | Synergistic methods and compositions for treating cancer |
UA80171C2 (en) * | 2002-12-19 | 2007-08-27 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolopyrimidine derivatives |
EP1594894A2 (en) | 2003-02-18 | 2005-11-16 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Mtor kinase-associated proteins |
US7169918B2 (en) | 2003-10-27 | 2007-01-30 | Genelabs Technologies, Inc. | Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
AU2004295291A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-06-16 | Smithkline Beecham Corporation | Nucleoside compounds for treating viral infections |
EP1694686A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-08-30 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
EP1802341A1 (en) * | 2004-07-16 | 2007-07-04 | Pfizer Products Inc. | Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody |
TW200613306A (en) * | 2004-07-20 | 2006-05-01 | Osi Pharm Inc | Imidazotriazines as protein kinase inhibitors |
JP2008520744A (ja) * | 2004-11-19 | 2008-06-19 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 抗炎症性ピラゾロピリミジン |
WO2006081425A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Phosphorylation and regulation of akt/pkb by the rictor-mtor complex |
CA2626456C (en) | 2005-10-18 | 2018-01-09 | George Mason Intellectual Properties, Inc. | Mtor pathway theranostic |
US8431695B2 (en) * | 2005-11-02 | 2013-04-30 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamines IGF-1R kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases |
EP2385053B1 (en) * | 2005-11-17 | 2013-10-02 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for the preparation of fused bicyclic mTOR inhibitors |
AR057960A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-12-26 | Osi Pharm Inc | Inhibidores de proteina quinasa biciclicos |
JP2009520028A (ja) | 2005-12-19 | 2009-05-21 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | Igfr抑制剤および抗癌剤の併用 |
ES2545907T3 (es) * | 2005-12-29 | 2015-09-16 | Abbvie Inc. | Inhibidores de proteína quinasa |
EP1981890A2 (en) * | 2006-01-25 | 2008-10-22 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | UNSATURATED mTOR INHIBITORS |
WO2007106503A2 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors |
JP2009531443A (ja) | 2006-03-29 | 2009-09-03 | フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | α−シヌクレイン毒性の抑制 |
NZ571182A (en) | 2006-04-04 | 2010-09-30 | Univ California | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines |
DE102006016426A1 (de) | 2006-04-07 | 2007-10-11 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Cyclobutyl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren |
TW200835507A (en) | 2006-12-05 | 2008-09-01 | Vioquest Pharmaceuticals Inc | Compositions including triciribine and epidermal growth factor receptor inhibitor compounds or salts thereof and methods of use thereof |
EP2173338A1 (en) * | 2007-07-06 | 2010-04-14 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
WO2009008992A2 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2 |
MX2010004074A (es) * | 2007-10-15 | 2010-07-02 | Astrazeneca Ab | Combinacion 059. |
KR20110017845A (ko) * | 2008-03-19 | 2011-02-22 | 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Mtor 억제자 염 형태 |
EP2451792A4 (en) | 2009-07-09 | 2013-03-06 | Osi Pharmaceuticals Llc | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF SUBSTITUTED 3-AMINO-5-OXO-4,5-DIHYDRO- [1,2,4] TRIAZINES |
WO2011014726A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy |
WO2011112666A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
-
2006
- 2006-11-15 EP EP11155270.9A patent/EP2385053B1/en active Active
- 2006-11-15 JP JP2008541334A patent/JP5335432B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-15 MY MYPI20081660A patent/MY148491A/en unknown
- 2006-11-15 CN CNA2006800430785A patent/CN101316845A/zh active Pending
- 2006-11-15 US US11/599,663 patent/US7700594B2/en active Active
- 2006-11-15 PL PL06837752T patent/PL1951724T3/pl unknown
- 2006-11-15 ES ES11155270.9T patent/ES2436877T3/es active Active
- 2006-11-15 EP EP06837752A patent/EP1951724B1/en active Active
- 2006-11-15 CA CA2630271A patent/CA2630271C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-15 BR BRPI0618622-0A patent/BRPI0618622A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-11-15 EA EA200801341A patent/EA015463B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-11-15 EP EP11155268.3A patent/EP2325186B1/en active Active
- 2006-11-15 CN CN201210369830.2A patent/CN102936250B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-15 PT PT111552709T patent/PT2385053E/pt unknown
- 2006-11-15 ES ES06837752T patent/ES2365869T3/es active Active
- 2006-11-15 SI SI200631064T patent/SI1951724T1/sl unknown
- 2006-11-15 DE DE602006021608T patent/DE602006021608D1/de active Active
- 2006-11-15 WO PCT/US2006/044461 patent/WO2007061737A2/en active Application Filing
- 2006-11-15 RS RS20110337A patent/RS51843B/en unknown
- 2006-11-15 AT AT06837752T patent/ATE507227T1/de active
- 2006-11-15 DK DK06837752.2T patent/DK1951724T3/da active
- 2006-11-15 NZ NZ569050A patent/NZ569050A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-11-15 KR KR1020087014589A patent/KR20080078668A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-11-15 PT PT06837752T patent/PT1951724E/pt unknown
- 2006-11-15 PL PL11155270T patent/PL2385053T3/pl unknown
- 2006-11-15 AU AU2006316605A patent/AU2006316605B2/en not_active Ceased
- 2006-11-16 TW TW095142464A patent/TWI382028B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-11-17 AR ARP060105058A patent/AR056884A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-16 ZA ZA200804237A patent/ZA200804237B/xx unknown
- 2008-05-18 IL IL191532A patent/IL191532A0/en unknown
- 2008-12-02 US US12/326,536 patent/US7923555B2/en active Active
-
2009
- 2009-02-04 HK HK09100984.9A patent/HK1121158A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-11-09 JP JP2009255728A patent/JP4491510B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-20 US US12/622,545 patent/US7943767B2/en active Active
-
2011
- 2011-04-13 US US13/085,722 patent/US20110190496A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-13 US US13/106,954 patent/US8314111B2/en active Active
- 2011-07-25 HR HR20110553T patent/HRP20110553T1/hr unknown
-
2013
- 2013-02-15 US US13/767,947 patent/US8796455B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005037836A2 (en) * | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo ‘1, 5 - a ! pyrazine tyrosine kinase inhibitors |
WO2005047289A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-05-26 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer |
WO2005097800A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BERGSTROM D. ET AL.: "Palladium-mediated synthesis of C-5 pyrimidine nucleoside thioethers from disulfides and mercurinucleosides" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, US, vol. 56, no. 19, 1991, pages 5598-5602, XP002214295 ISSN: 0022-3263 page 5600 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2771311C2 (ru) * | 2017-08-15 | 2022-04-29 | Сиэсписи Чжунци Фармасьютикал Текнолоджи (Шишцзяжуан) Ко., Лтд. | Ингибитор fgfr и его медицинское применение |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA015463B1 (ru) | КОНДЕНСИРОВАННОЕ БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ - ИНГИБИТОР mTOR, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | |
JP5156644B2 (ja) | 不飽和mTOR阻害剤 | |
EP2829539B1 (fr) | Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
KR102396717B1 (ko) | Jak 및 pi3k 억제제 조합에 의한 b-세포 악성종양의 치료 | |
US11891404B2 (en) | Substituted macrocyclic indole derivatives | |
UA127968C2 (uk) | Інгібітори g12c kras і способи їх застосування | |
US20210032251A1 (en) | Heterobicyclic amides as inhibitors of cd38 | |
US11478451B1 (en) | Macrocyclic chlorine substituted indole derivatives | |
US11447504B2 (en) | Macrocyclic chlorine substituted indole derivatives | |
CA3050188C (en) | Imidazopyrazine compounds, preparation methods and uses thereof | |
EP1864665A1 (en) | Immunosuppressive agent and anti-tumor agent comprising heterocyclic compound as active ingredient | |
TW201827430A (zh) | 4,5-環化1,2,4-***酮 | |
EP3710449B1 (en) | Macrocyclic fluorine substituted indole derivatives as mcl-1 inhibitors, for use in the treatment of cancer | |
EP3710456B1 (en) | Macrocyclic indole derivatives | |
US20230242505A1 (en) | Process, compositions, and crystalline forms of substituted pyridinone-pyridinyl compounds | |
US20210253598A1 (en) | Aryl annulated macrocyclic indole derivatives | |
US20230106032A1 (en) | Imidazotriazines acting on cancer via inhibition of cdk12 | |
US20230192700A1 (en) | Pyrazolopyrazines acting on cancers via inhibition of cdk12 | |
CA3164112A1 (en) | Pyrazolotriazines | |
US20200123158A1 (en) | Novel compounds and their use in the treatment of schistosomiasis | |
CN113348165A (zh) | 用于治疗过度增殖性疾病的1,2,4-三嗪-3(2h)-酮化合物 | |
EA021241B1 (ru) | ОКСАЗОЛО[5,4-b]ПИРИДИН-5-ИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | |
RU2650678C2 (ru) | Новые производные имидазолидин-2,4-дионов | |
US20220242862A1 (en) | Quinolines and azaquinolines as inhibitors of cd38 | |
WO2023135057A1 (en) | Bicyclic triazine derivatives for the treatment of cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |