JP2009519222A - 縮合2環系mTOR阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I)で示される化合物
本発明の化合物は式(I)、で示され、
X1およびX2がそれぞれ独立してNまたはC−(E1)aaであり、
X5がN、C−(E1)aaまたはN−(E1)aaであり、
X3、X4、X6およびX7がそれぞれ独立してNまたはCであり、
X3、X4、X6およびX7の少なくとも1つが独立してNまたはN−(E1)aaであり、
R3は、C0−10アルキル、シクロC3−10アルキル、アミノメチルシクロC3−10アルキル、ビシクロC5−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロC5−10アルキルであって、いずれも1つ以上の独立したG11置換基で任意に置換され、
Q1は、−A(R1)mB(W)nまたは−B(G11)nA(Y)mであり、
AおよびBはそれぞれ、5および6員の芳香族または複素芳香族環であり、共に縮合して9員の複素芳香族系(5−ベンゾ[b}フリルおよび3−インドリルを除き、ならびに、X1およびX5がCHであり、X3、X6およびX7がCでありならびにX2およびX4がNである場合、2−インドリル、2−ベンゾオキサゾール、2−ベンゾチアゾール、2−ベンゾイミダゾリル、4−アミノピロロピリミジン−5−イル、4−アミノピロロピリミジン−6−イル、および7−デアザ−7−アデノシニル誘導体を除く。)を形成し、
またはQ1は、−A(R1)mA(Y)mであり、各Aが同じまたは異なる5員芳香族環または複素芳香族環であり、前記2つが縮合して8員複素芳香族系を形成し、
R1は独立して、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(任意に1つ以上のR31基で置換された)、ヘタリール(任意に1つ以上のR31基で置換された)、C1−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR311R321、−C0−8アルキル−NR311COR321、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル−NR311CONR321R331、−C0−8アルキル−CONR311R321、−C0−8アルキル−CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−CO2R311、−C0−8アルキル−S(O)0−2R311、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−NR311R321、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2であり、但しQ1はN−メチル−2−インドリル、N−(フェニルスルホニル)−2−インドリまたはN−tert−ブトキシカルボニルではなく、
Wは独立して、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(任意に1つ以上のR31基で置換された)、ヘタリール(任意に1つ以上のR31基で置換された)、C1−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−NR312S(O)0−2R322、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル−CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR312R322、−C0−8アルキル−NR312COR322、−C0−8アルキル−NR312CONR322R332、−C0−8アルキル−CONR312R322、−C0−8アルキル−CO2R312、−C0−8アルキルS(O)0−2R312、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−Oアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−NR312R322、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2であり、但しQ1は4−ベンジルオキシ−2−インドリルではなく、
Yは独立して、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(任意に1つ以上のR31基で置換された)、ヘタリール(任意に1つ以上のR31基で置換された)、C0−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル−CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR311R321、−C0−8アルキル−NR311COR321、−C0−8アルキル−NR311CONR321R331、−C0−8アルキル−CONR311R321、−C0−8アルキル−CO2R311、−C0−8アルキルS(O)0−2R311、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−NR311R321、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF22であり、但しQ1は2−カルボキシ−5−ベンゾ[b]チオフェニルではなく、
G11は、ハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR312、−NR312R322、−C(O)R312、−C(O)C3−8シクロアルキル、−CO2C3−8シクロアルキル、−CO2R312、−C(=O)NR312R322、−NO2、−CN、−S(O)0−2R312、−SO2NR312R322、NR312(C=O)R322、NR312C(=O)OR322、NR312C(=O)NR322R332、NR312S(O)0−2R322、−C(=S)OR312、−C(=O)SR312、−NR312C(=NR322)NR332R341、NR312C(=NR322)OR332、−NR312C(=NR322)SR332、−OC(=O)OR312、−OC(=O)NR312R322、−OC(=O)SR312、−SC(=O)OR312、−SC(=O)NR312R322、−P(O)OR312OR322、C1−10アルキリデン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−C1−10アルコキシC1−10アルキル、−C1−10アルコキシC2−10アルケニル、−C1−10アルコキシC2−10アルケニル、−C1−10アルキルチオC1−10アルケニル、−C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、−C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、−シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、−ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、または−ヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり、いずれも1つ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR313、−NR313R323、−C(O)R313、−CO2R313、−C(=O)NR313R323、−NO2、−CN、−S(O)0−2R313、−SO2NR313R323、−NR313C(=O)R323、−NR313C(=O)OR323、−NR313C(=O)NR323R333、−NR313S(O)0−2R323、−C(=S)OR313、−C(=O)SR313、−NR313C(=NR323)NR333R342、−NR313C(=NR323)OR333、−NR3I3C(=NR323)SR333−OC(=O)OR333、−OC(=O)NR313R323、−OC(=O)SR313、−SC(=O)OR313、−P(O)OR313OR323、または−SC(=O)NR313R323置換基で任意に置換され、
また、G11はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、またはヘタリール−C2−10アルケニルであり、ここで結合点は記述の通りの左または右からであり、いずれも1つ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR313、−NR313R323、−C(O)R313、−CO2R313、−C(=O)NR313R323、−NO2、−CN、−S(O)0−2R313、−SO2NR313R323、−NR313C(=O)R323、−NR313C(=O)OR323、−NR313C(=O)NR323R333、−NR313S(O)0−2R323、−C(=S)OR313、−C(=O)SR313、−NR323C(=NR313)NR333R342、−NR313C(=NR323)OR333、−NR313C(=NR323)SR333、−OC(=O)OR313、−OC(=O)NR313R323、−OC(=O)SR313、−SC(=O)OR313、−P(O)OR313OR323または−SC(O)NR313R323で任意に置換され、但しR3が4−ピペリジニルの時、G11はN−CH2CO2Hではなく、
R31、R32、R33、R311、R321、R331、R312、R322、R332、R341、R313、R323、R333およびR342は、どの場合にも、独立して、アリール、ヘテロシクリルまたはヘタリール置換基で任意に置換されるC0−8アルキル、または1から6の独立したハロ、−CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−CO(C0−8アルキル)、−OC0−8アルキル、−Oアリール、−Oヘタリール、−Oヘテロシクリル、−S(O)0−2アリール、−S(0)0−2ヘタリール、−S(O)0−2ヘテロシクリル、−S(O)0−2C0−8アルキル、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO(C1−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO(C3−8シクロアルキル)、−N(C0−8アルキル)CO2(C1−8アルキル)、−S(O)1−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−NR11S(O)1−2(C0−8アルキル)、−CON(C3−8シクロアルキル)(C3−8シクロアルキル)、−CON(C0−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CON(C3−8シクロアルキル)(C3−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CON(C3−8シクロアルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO2(C3−8シクロアルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CO2(C3−8シクロアルキル)、S(O)1−2N(C0−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−NR11S(O)1−2(C3−8シクロアルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、CN、CF3、OHまたは任意に置換されたアリール置換基で任意に置換されるC0−8アルキルであり、
よって上述のアリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基は、任意に独立して、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C0−6アルキル、C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−S(O)0−2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CO−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C1−8アルキル−CO2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキルS(O)0−2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘタリール、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2、−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2−C0−8アルキル、または1−4の独立したC0−8アルキル、シクリル、または置換されたシクリル置換基と任意に置換されたヘテロシクリル、で置換され、
E1は、どの場合においても、独立してハロ、−CF3、−OCF3、−OR2、−NR31R32、−C(=O)R31、−CO2R31、−CONR31R32、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−S(O)0−2NR31R32、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR31)SR31、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−SC(=O)NR31R32、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−C1−10アルコキシC1−10アルキル、−C1−10アルコキシC2−10アルケニル、−C1−10アルコキシC2−10アルキニル、−C1−10アルキルチオC1−10アルキル、−C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、−C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、−シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、−ヘテロシクリル−C0−10アルキル、−ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、または−ヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり、いずれも1つ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−C(=O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−NO2、−CN、−S(=O)0−2R31、−SO2NR31、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR31、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R31、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、または−SC(=O)NR31R32置換基で任意に置換され、
また、E1はどの場合においても独立して、アリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、またはヘタリール−C2−10アルキニルあり、ここで結合点は記述の通りの左または右からであり、いずれも1つ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−S(O)0−2NR31R32、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、または−SC(=O)NR31R32置換基で任意に置換され、
−NR31R32、−NR311R321、NR312R322、−NR332R341、−NR313R323および−NR323R333の場合、R31およびR32、R311およびR321、R312およびR322、R331とおよびR341、R313およびR323ならびにR323およびR333のそれぞれは、それらが結合している窒素原子とともに任意に3−10員飽和環または不飽和環を形成するが、前記環は、どの場合においても独立に、1つ以上の独立した−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C0−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)S(O)0−2C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)S(O)0−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CON((C0−8アルキル))S(O)0−2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CO2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキルS(O)0−2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−Oアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、NO2、CN2、CF3、OCF3、またはOCHF2置換基と任意に置換され、前記環はそれぞれの場合において独立して、窒素以外の1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、
mが、0、1、2または3であり、
nが、0、1、2、3または4であり、
aaは0または1であり、ならびに、
式Iはトランス−4−[8−アミノ−1−(7−クロロ−4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−イル)イミダゾ[1、5−a]ピラジン−3−イル]シクロヘキサンカルボキシル酸、cis−3−[8−アミノ−1−(7−クロロ−1H−インドール−2−イル)イミダゾ[1、5−a]ピラジン−3−イル]シクロブタンカルボキシル酸、トランス−4−{8−アミノ−1−[7−(3−イソプロピル)フェニル−1H−インドール−2−イル]イミダゾ[1、5−a]ピラジン−3−イル}シクロヘキサンカルボキシル酸、またはトランス−4−{8−アミノ−1−[7−(2、5−diクロロ)フェニル−1H−インドール−2−イル]イミダゾ[1、5−a]ピラジン−3−イル}シクロヘキサンカルボキシル酸ではないことを条件とする、化合物またはその薬学的に許容される塩。
mTORキナーゼ活性を阻害する化合物の能力は、基質に組み換え型4E−BP1を用いた生体外免疫沈降(IP)キナーゼアッセイで決定した。アッセイは、mTORの公知の生理学的基質である4E−BP1がリン酸化するのを阻害する化合物の能力を決定する。HeLa細胞からの免疫捕捉mTOR複合体は、ATPを添加する前にキナーゼアッセイ緩衝液内で様々な化合物の濃度とHis−tag 4E−BP1で培養され、RTでの反応を始める。反応は30分後に終息し、リン酸化されたHis−tag 4E−BP1が一晩4℃に設定された状態でニッケル−キレートプレート上で捕捉される。次いで、4E−BP1のホスホトレオニン含有量は、phospho−4E−BP1(T37/46)一次抗体および抗ウサギIgG HRP標識、二次抗体を用いて測定される。二次抗体は共有結合したレポーター酵素(例、わさび大根ペルオキシターゼ、HRP)を有するため、一次抗体のリン酸化4E−BP1への結合が二次抗体のそれと同等になるよう定量的に決定される。二次抗体量は、適切なHRP基質との培養により決定される。使用される試薬は以下の通りである。
40mM HEPES、120mM NaCl、ImM EDTA、10mM ピロリン酸ナトリウム、10mM β−グリセロリン酸塩、50mM フッ化ナトリウム、1.5mM バナジン酸ナトリウムおよび0.3%CHAPSを含むpH7.5。
Complete mini EDTA−free protease inhibitors(Roche、catalog #11 836 170 001)
HeLa cell pellets(Paragon Bioservices)
Protein G coated plates for imniunoprecipitation(Pierce、catalog #15131)
mTOR(aka FRAP)N−19 antibody(Santa Cruz Biotechnology、catalog #sc−1549)
50mM HEPES、150mM NaClを含むpH7.5
50mM HEPES、10mM MgC12を含む4mM MnC12、10mMb−ルカプトエタノールおよび200uMバナジン酸ナトリウム。アッセイ用に清潔に保つこと。
キナーゼアッセイ用緩衝液内で4E−BP1(1mg/mL)を120回希釈し、30uLで濃度を0.25ug/wellにする。
キナーゼ反応用緩衝液で330uM ATPを調製する。
5%脱脂乳を含むTBST
抗体希釈用緩衝液でphospho−4E−BPl(T37/46)抗体の1:1000希釈(Cell Signaling Technology、catalog #9459)
抗体希釈用緩衝液でanti rabbit IgG HRP conjugatedを1:10、000で希釈(GE Healthcare、Catalog ♯NA934)
化学発光試薬(Pierce、catalog #37074)
HeLa細胞溶解物は、60mLの細胞抽出液で細胞ペレット25gを均質化した後、12、000rpmで30分間遠心分離することで、バルクで調製した。上澄液を清潔な管に移し、等分、冷却した後、使用するまで−80℃で保管された。
MDA−MB−231細胞を完全成長培地90ul内の2x104細胞/ウェルで96ウェルプレートに置き、CO2インキュベータに37℃ O/Nで培養した。細胞溶解物を生成する前に、細胞は容量反応に従いCO2インキュベータ内に3時間37℃で様々な化合物と処理し、T37/46で4E−BP1リン酸化阻害機構を測定する。細胞溶解物は、phospho−4E−BPl(T37/46)を捕捉するため、4E−BP1抗体でコーティングされた96ウェルプレートに移され、O/Nで4℃で培養した。各ウェルのphospho−4E−BPl量はさらに、抗ウサギphospho−4E−BPl(T37/46)抗体および対応するヤギ抗ウサギIgG HRP標識を用いてウェルを培養することで測定される。各ウェルのHRP量は、各ウェルのphospho−4E−BPl量に対応する化学発光法で測定される。IC50値は、6点容量反応曲線を用いて決定された。
IGF−1R阻害は、Sf9細胞で発現するヒトIGF−1Rの細胞質キナーゼドメインを含む生成されたGST溶解タンパク質を用いて、チロシンキナーゼアッセイで観察される。このアッセイは、キナーゼ反応用緩衝液(50mM Hepes、pH7.4、125mM NaCl、24mM MgCl2、1mM MnCl2、1%グリセロール、200μM Na3VO4、および2mM DTT)で基質poly−glu−tyr(比率4:1)のlμg/ウェルで予めコーティングされたImmulon−4 96−well plate(Thermo Labsystems)上に、1−100nM(特定活性による)を含む最終的な量90μLで実施される。l00μMの最終的な濃度でATPを添加すると、酵素反応が始まる。30分間室温で培養した後、プレートは0.02% Tween−20の2mMイミダゾール緩衝生理食塩で洗浄した。その後、プレートはわさび大根ペルオキシターゼ(HRP)(Calbiochem)と共役した抗ホスホチロシンマウスモノクローナル抗体pY−20と3%ウシ血清アルブミン、0.5% Tween−20および200uM Na3VO4を含むリン酸緩衝生理食塩(PBS)で希釈した167ng/mLを室温で2時間培養する。3X 250μL洗浄後、結合抗ホスホチロシン抗体は、室温で30分l00μl/ウェルABTS(Kirkegaard&Perry Labs、Inc.)で培養することで検出された。l00μl/ウェル1% SDSを添加することで反応は終息し、ホスホチロシン依存性シグナルは、405/490nmでプレートリーダーにより測定された。
以下の図式、中間体および実施例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明の化合物を合成する方法を示す。さらに、以下の略語が用いられる。Meはメチル、Etはエチル、iPrまたはiPrはイソプロピル、n−Buはn−ブチル、t−Buはtert−ブチル、Acはアセチル、Phはフェニル、4Cl−Phまたは(4Cl)Phは4−クロロフェニル、4Me−Phまたは(4Me)Phは4−メチルフェニル、(p−CH3O)Phはp−メトキシフェニル、(p−NO2)Phはp−ニトロフェニル、4Br−Phまたは(4Br)Phは4−ブロモフェニル、2−CF3−Phまたは(2CF3)Phは2−トリフルオロメチルフェニル、DMAPは4−(ジメチルアミノ)ピリジン、DCCは1、3−ジシクロヘキシルカロボジイミド、EDCはl−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBtは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HOAtはl−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、TMPはテトラメチルピペリジン、n−BuLiはn−ブチルリチウム、CDIはl、l’−カルボニルジイミダゾール、DEADはジエチルアゾジカルボン酸、PS−PPh3はポリスチレントリフェニルホスファイト、DIEAはジイソプロピルエチルアミン、DIADはジイソプロピルアゾジカルボン酸、DBADはジ−tert−ブチルアゾジカルボン酸、HPFCは高速フラッシュクロマトグラフィー、rtまたはRTは室温、minは分、hは時間、Bnはベンジル、およびLAHは水素化アルミニウムリチウム。
余剰反応剤、アンモニアが使われることが望ましい。
方法AB:
方法AC:
方法AQ:
8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−α]ピラジン
エタノール(200mL)中のカルボキシルエステル(30.17mmol)の溶液/スラリーに、水中(15.1mL)の水酸化ナトリウム3.0Mを加え、混合物を40℃で4時間攪拌した。溶媒を40℃の減圧下で除去し、残留物に水(10mL)およびエタノール(10mL)を加え、スラリーをろ過した。ろ過ケーキをエタノール(2x10mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。遊離酸を単離するため、水をこの塩に加え、スラリーをギ酸で酸性化し、室温で10分間攪拌してろ過した。ろ過ケーキを水およびその後エタノールで洗浄し、カルボン酸を得た。
7−フルオロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール
4−メトキシ−1−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール
4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−[1,3,2]ジオキサボロラン
7−ブロモ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール
ピラジン−3−イル)シクロヘキサンカルボン酸塩(30mg、0.08mol)で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、混合物を2M NaOH(20mL)とエチルアセテート(20mL)とともに10分間攪拌した。次に、有機相を分離して、溶液はEtOAc(3xl5mL)を抽出した。混合した有機物抽出物を水(20mL)と塩水(20mL)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLC/MSで処理して、所望の純生成物を得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHz):δ11.45(br s,IH)、10.12(s,IH)、8.77(d,J=2.4Hz,IH)、8.25(d,J=4.8Hz,IH)、8.14(s,IH)、8.08(dd,J=8.0,1.6Hz,IH)、7.71(d,J=5.2Hz,IH)、7.59(d,J=7.6Hz,IH)、7.46(d,J=8.4Hz,IH)、7.34(m,IH)、7.15−7.00(m,3H)、6.65(s,IH)、6.42(br s,2H)、3.22(m,IH)、2.47(m,IH)、2.15−1.95(m,4H)、および1.85−1.65(m,4H).MS(ES+):m/z 452.17[MH+].
Claims (26)
- 式(I)で示される化合物
X1およびX2がそれぞれ独立してNまたはC−(E1)aaであり、
X5がN、C−(E1)aaまたはN−(E1)aaであり、
X3、X4、X6およびX7がそれぞれ独立してNまたはCであり、
X3、X4、X5、X6およびX7の少なくとも1つが独立してNまたはN−(Ei)aaであり、
R3は、C0−10アルキル、シクロC3−10アルキル、アミノメチルシクロC3−10アルキル、ビシクロC5−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロC5−10アルキルであって、いずれも1つ以上の独立したG11置換基で任意に置換され、
Q1は、−A(R1)mB(W)nまたは−B(G11)nA(Y)mであり、
AおよびBはそれぞれ、5および6員の芳香族または複素芳香族環であり、共に縮合して9員の複素芳香族系(5−ベンゾ[b}フリルおよび3−インドリルを除き、ならびに、X1およびX5がCHであり、X3、X6およびX7がCでありならびにX2およびX4がNである場合、2−インドリル、2−ベンゾオキサゾール、2−ベンゾチアゾール、2−ベンゾイミダゾリル、4−アミノピロロピリミジン−5−イル、4−アミノピロロピリミジン−6−イル、および7−デアザ−7−アデノシニル誘導体を除く。)を形成し、
または、Q1は、−A(R1)mA(Y)mであり、各Aは同じまたは異なる5員芳香族環または複素芳香族環であり、および前記2つが縮合して8員複素芳香族系を形成し、
R1独立して、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(任意に1つ以上のR31基で置換された)、ヘタリール(任意に1つ以上のR31基で置換された)、C1−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR311R321、−C0−8アルキル−NR311COR321、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル−NR311CONR321R331、−C0−8アルキル−CONR311R321、−C0−8アルキル−CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−CO2R311、−C0−8アルキル−S(O)0−2R311、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−NR311R321、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2であり、但しQ1はN−メチル−2−インドリル、N−(フェニルスルホニル)−2−インドリルまたはN−tert−ブトキシカルボニルではなく、
Wは独立して、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(任意に1つ以上のR31基で置換された)、ヘタリール(任意に1つ以上のR31基で置換された)、C1−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−NR312S(O)0−2R322、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル−CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR312R322、−C0−8アルキル−NR312COR322、−C0−8アルキル−NR312CONR322R332、−C0−8アルキル−CONR312R322、−C0−8アルキル−CO2R312、−C0−8アルキルS(O)0−2R312、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクリルアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−Oアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R312)−C0−8アルキルヘタリール、C0−8アルキル−NR312R322、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2であり、但しQ1は4−ベンジルオキシ−2−インドリルではなく、
Yは独立して、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(任意に1つ以上のR31基で置換された)、ヘタリール(任意に1つ以上のR31基で置換された)、C0−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル−CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR311R321、−C0−8アルキル−NR311COR321、−C0−8アルキル−NR311CONR321R331、−C0−8アルキル−CONR311R321、−C0−8アルキル−CO2R311、−C0−8アルキルS(O)0−2R311、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−NR311R321、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF22であり、但しQ1は2−カルボキシ−5−ベンゾ[b]チオフェニルではなく、
G11は、ハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR312、−NR312R322、−C(O)R312、−C(O)C3−8シクロアルキル、−CO2C3−8シクロアルキル、−CO2R312、−C(=O)NR312R322、−NO2、−CN、−S(O)0−2R312、−SO2NR312R322、NR312(C=O)R322、NR312C(=O)OR322、NR312C(=O)NR322R332、NR312S(O)0−2R322、−C(=S)OR312、−C(=O)SR312、−NR312C(=NR322)NR332R341、−NR312C(=NR322)OR332、−NR312C(=NR322)SR332、−OC(=O)OR312、−OC(=O)NR312R322、−OC(=O)SR312、−SC(=O)OR312、−SC(=O)NR312R322、−P(O)OR312OR322、C1−10アルキリデン、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−C1−10アルコキシC1−10アルキル、−C1−10アルコキシC2−10アルケニル、−C1−10アルコキシC2−10アルキニル、−C1−10アルキルチオC1−10アルキル、−C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、−C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、−シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、−ヘテロシクリル−C0−10アルキル、−ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、または−ヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり、いずれも1つ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR313、−NR313R323、−C(O)R313、−CO2R313、−C(=O)NR313R323、−NO2、−CN、−S(O)0−2R313、−SO2NR313R323、−NR313C(=O)R323、−NR313C(=O)OR323、−NR313C(=O)NR323R333、−NR313S(O)0−2R323、−C(=S)OR313、−C(=O)SR313、−NR313C(=NR323)NR333R342、−NR313C(=NR323)OR333、−NR3I3C(=NR323)SR333、−OC(=O)OR333、−OC(=O)NR313R323、−OC(=O)SR313、−SC(=O)OR313、−P(O)OR313OR323、または−SC(=O)NR313R323置換基で任意に置換され、
または、G11はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、またはヘタリール−C2−10アルケニルであり、ここで結合点は記述の通りの左または右からであり、いずれも1つ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR313、−NR313R323、−C(O)R313、−CO2R313、−C(=O)NR313R323、−NO2、−CN、−S(O)0−2R313、−SO2NR313R323、−NR313C(=O)R323、−NR313C(=O)OR323、−NR313C(=O)NR323R333、−NR3l3S(O)0−2R323、−C(=S)OR313、−C(=O)SR313、−NR323C(=NR313)NR333R342、−NR313C(=NR323)OR333、−NR313C(=NR323)SR333、−OC(=O)OR313、−OC(=O)NR313R323、−OC(=O)SR313、−SC(=O)OR313、−P(O)OR313OR323または−SC(O)NR313R323で任意に置換され、但しR3が4−ピペリジニルの時、G11はN−CH2CO2Hではなく、
R31、R32、R33、R311、R321、R331、R312、R322、R332、R341、R313、R323、R333およびR342はどの場合においても、独立して
アリール、ヘテロシクリルまたはヘタリール置換基で任意に置換されるC0−8アルキル、または1から6個の独立したハロ、−CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−CO(C0−8アルキル)、−OC0−8アルキル、−Oアリール、−Oヘタリール、−Oヘテロシクリル、−S(O)0−2アリール、−S(O)0−2ヘタリール、−S(O)0−2ヘテロシクリル、−S(O)0−2C0−8アルキル、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO(C1−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO(C3−8シクロアルキル)、−N(C0−8アルキル)CO2(C1−8アルキル)、−S(O)1−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−NR11S(O)1−2(C0−8アルキル)、−CON(C3−8シクロアルキル)(C3−8シクロアルキル)、−CON(C0−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CON(C3−8シクロアルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CON(C3−8シクロアルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO2(C3−8シクロアルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CO2(C3−8シクロアルキル)、S(O)1−2N(C0−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−NR11S(O)1−2(C3−8シクロアルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、CN、CF3、OH、または任意に置換されたアリール置換基で任意に置換されたC0−8アルキルであり、よって上述のアリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基は、任意に、独立して、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C0−6アルキル、−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−S(O)0−2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CO−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C1−8アルキル−CO2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキルS(O)0−2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘタリール、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2、
−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル、
−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、
−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、
−C0−8アルキル−S(O)0−2−C0−8アルキル、または
1−4個の独立したC0−8アルキル、シクリル、または置換されたシクリル置換基で任意に置換されたヘテロシクリルで置換され、
E1は、どの場合においても、独立してハロ、−CF3、−OCF3、−OR2、−NR31R32、−C(=O)R31、−CO2R31、−CONR31R32、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−S(O)0−2NR31R32、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR31)SR31、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−SC(=O)NR31R32、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−C1−10アルコキシC1−10アルキル、−C1−10アルコキシC2−10アルケニル、−C1−10アルコキシC2−10アルキニル、−C1−10アルキルチオC1−10アルキル、−C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、−C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、−シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、−ヘテロシクリル−C0−10アルキル、−ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、または−ヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり、いずれも1つ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−C(=O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−NO2、−CN、−S(=O)0−2R31、−SO2NR31、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR31、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R31、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、または−SC(=O)NR31R32置換基で任意に置換され、
または、E1は、どの場合においても独立して、アリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリールC0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、またはヘタリール−C2−10アルキニルであり、ここで結合点は記述の通りの左または右からであり、いずれも1つ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−S(O)0−2NR31R32、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、または−SC(=O)NR31R32置換基で任意に置換され、
−NR31R32、−NR311R321、NR312R322、−NR332R341、−NR313R323および−NR323R333の場合は、R31およびR32、R311とR321、R312およびR322、R331およびR341、R313およびR323ならびにR323およびR333のそれぞれは、それらが結合している窒素原子とともに任意に3−10員飽和環または不飽和環を形成し、ここで前記環はどの場合においても独立に、1つ以上の独立した−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C0−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)S(O)0−2C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)S(O)0−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CON((C0−8アルキル))S(O)0−2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CO2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキルS(O)0−2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−Oアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、またはOCHF2置換基で任意に置換され、
前記環はそれぞれの場合において独立して、窒素以外に1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、
mが、0、1、2または3であり、
nが、0、1、2、3または4であり、および
aaは0または1であり、ならびに、
前記化合物が、トランス−4−[8−アミノ−1−(7−クロロ−4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−イル)イミダゾ[1、5−a]ピラジン−3−イル]シクロヘキサンカルボキシル酸、cis−3−[8−アミノ−1−(7−クロロ−1H−インドール−2−イル)イミダゾ[1、5−a]ピラジン−3−イル]シクロブタンカルボキシル酸、トランス−4−{8−アミノ−1−[7−(3−イソプロピル)フェニル−1H−インドール−2−イル]イミダゾ[1、5−a]ピラジン−3−イル}シクロヘキサンカルボキシル酸、またはトランス−4−{8−アミノ−1−[7−(2、5−ジクロロ)フェニル−1H−インドール−2−イル]イミダゾ[1、5−a]ピラジン−3−イル}シクロヘキサンカルボキシル酸ではないことを条件とする、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - X1およびX2がCH、X3およびX5がN、X4、X6およびX7がCである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Q1が−A(R1)mB(W)nである、請求項1または2のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Q1が−B(G11)nA(Y)mである、請求項1または2のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Q1が任意に置換されたインドリル、任意に置換されたベンゾチエニル、任意に置換されたベンゾチエニル、任意に置換されたベンゾイミダゾリル、あるいは任意に置換されたベンゾオキサゾリルである、請求項1または2のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- X1がCH、X2、X3およびX5がN、X4、X6およびX7がCである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Q1が−A(R1)mB(W)nである、請求項1または6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Q1が−B(G11)nA(Y)mである、請求項1または6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Q1が任意に置換されたインドリル、任意に置換されたベンゾイミダゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾフラニル、または任意に置換されたベンゾチエニルである、請求項1または6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から11のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項1から12のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および抗新生物薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、あるいは化学療法薬を含む組成物。
- 請求項1から13のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および細胞傷害性または血管形成阻害癌治療剤を含む組成物。
- 請求項1から11のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む、過剰増殖性疾患の治療方法。
- 過剰増殖性疾患が、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、消化管癌、リンパ腫、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫、または子宮内膜癌である、請求項15に記載の治療方法。
- 請求項1から11のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む、関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、IBD、多発性硬化症、または免疫抑制疾患の治療方法。
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