BR112012031561B1 - composto, uso de um composto e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

morfolino pirimidinas e seu uso em terapia. a presente invenção se refere-se a compostos de pirimidinila com a fórmula (l), em que: os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, processos para sua preparação, composições farmacêuticas os contendo e seu uso em terapia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".

[0001] A presente invenção refere-se a compostos de pirimidinila, aos processos para sua preparação, a composições farmacêuticas os contendo e seu uso na terapia, por exemplo, no tratamento de doença proliferativa, como câncer e particularmente em doenças mediadas por inibidores da proteína quinase relacionada a ataxia-telangiectasia mu-tada e RAD-3, comumente denominada ATR.

[0002] A proteína quinase ATR (também conhecida como proteína 1 relacionada a FRAP; FRP1; MEC1; SCKL; SECKL1) é um membro da família de proteínas quinase similares a PI3-quinase (PIKK) que estão envolvidas no reparo e manutenção do genoma e sua estabilidade (revisado em Cimprich K.A. e Cortez D. 2008, Nature Rev. Mol. Cell Biol. 9:616-627). Estas proteínas coordenam a resposta ao dano ao DNA, estresse e perturbação do ciclo celular. De fato, ATM e ATR, os dois membros da família de proteínas, compartilham vários substratos à jusante que são componentes reconhecidos do maquinário do ciclo celular e reparo de DNA, por exemplo, Chk1, BRCA1, p53 (Lakin ND et al,1999, Oncogene; Tibbets RS et al., 2000, Genes & Dev.). Apesar de os substratos da ATM e ATR serem até certo grau compartilhados, o acionador para ativar a cascata de sinalização não é compartilhada e a ATR responde principalmente às forquilhas de paradas (Nyberg K.A. et al., 2002, Ann. Rev. Genet. 36:617-656; Shechter D. et al. 2004, DNA Repair 3:901-908) e lesões de dano ao DNA volumosas como as formadas por radiação ultravioleta (UV) (Wright J.A. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 23:7445-7450) ou o agente mimético de UV, 4-nitroquinolina-1-óxido, 4NQO (Ikenaga M. et al. 1975, Basic Life Sci. 5b, 763-771). Entretanto, as quebras da dupla fita (DSB) detectadas por ATM podem ser processadas em quebras de fita única (SSB) recrutando ATR; de maneira similar SSB detectadas por ATR podem gerar DSB, ativando ATM. Há, portanto uma influência mútua significativa entre ATM e ATR.

[0003] As mutações do gene ATR que resultam em completa perda da expressão da proteína ATR são raras e, em geral, não são viáveis. A viabilidade pode resultar apenas sob condições heterozigotas ou hipomórficas. A única ligação clara entre as mutações do gene ATR e doença existe em alguns pacientes com síndrome de Seckel que é caracterizada por retardo do crescimento e microcefalia (O'Driscoll M et al, 2003 Nature Genet. Vol3, 497-501). Células de pacientes com mutações hipomórficas de linhagem germinativa de ATR (síndrome de seckel) apresentam uma suscetibilidade maior à quebra de cromossomos em sítios frágeis na presença de estresse de replicação em comparação a células selvagens (Casper 2004). A interrupção da via da ATR leva à instabilidade genômica. Pacientes com síndrome de Seckel também apresentam uma incidência aumentada de câncer, o que sugere o papel da ATR nesta doença na manutenção da estabilidade do genoma. Além disso, a duplicação do gene ATR foi descrita como um fator de risco em rabdomiossarcomas (Smith L et al, 1998, Nature Genetics 19, 39-46). A tumorigênese direcionada por oncogene pode estar associada perda de função de ATM e, portanto, dependência aumentada da sinalização de ATR (Gilad 2010). Evidências de estresse de replicação também foram relatadas em vários tipos de tumor, como câncer de cólon e ovário, e mais recentemente, em glioblasto-ma, bexiga, próstata e seio (Gorgoulis et al., 2005; Bartkova et al. 2005a; Fan et al., 2006; Tort et al., 2006; Nuciforo et al., 2007; Bartko-va et al., 2007a). A perda do ponto de checagem G1 também é frequentemente observada durante a tumorigênese. As células tumorais que são deficientes em controles do ponto de checagem G1, em particular, deficiência de p53, são suscetíveis à inibição da atividade de ATR e se apresentam com condensação da cromatina prematura (PCC) e morte celular (Ngheim et al, PNAS, 98, 9092-9097).

[0004] A ATR é essencial para a viabilidade das células replican-tes e é ativada durante a fase S para regular o disparo das origens de replicação e para reparar as forquilhas de replicação danificadas (Shechter D et al, 2004, Nature cell Biology Vol 6 (7) 648-655). O dano às forquilhas de replicação podem surgir devido à exposição das células aos agentes citotóxicos clinicamente relevantes, como hidroxiurea (HU) e platinas (O'Connell e Cimprich 2005; 118, 1-6). A ATR é ativada pela maioria das quimioterapias para o câncer (Wilsker D et al, 2007, Mol. Cancer Ther. 6(4) 1406-1413). A avaliação biológica da capacidade dos inibidores de ATR sensibilizarem uma ampla gama de quimioterapias foi avaliada. A sensibilização das células tumorais aos agentes quimioterápicos em testes de cultivo de células foi observada e usada para avaliar o quão bem os inibidores de ATR fracos (como cafeína) irão sensibilizar linhagens celulares tumorais aos agentes ci-totóxicos. (Wilsker D .et al, 2007, Mol Cancer Ther. 6 (4)1406-1413; Sarkaria J.N. et al, 1999, Cancer Res. 59, 4375-4382). Além disso, uma redução da atividade de ATR por siRNA ou knock-in para ATR usando uma forma dominante negativa de ATR em células de câncer resultou na sensibilização de células tumorais aos efeitos de vários agentes terapêuticos ou experimentais, como antimetabólito (5-FU, gencitabina, hidroxiureia, metotrexato, Tomudex), agentes alquilantes (cisplatina, mitomicina C, ciclofosfamida, MMS) ou indutores de quebra na dupla fita (doxorrubicina, radiação ionizante) (Cortez D. et al. 2001, Science, 294:1713-1716; Collis S.J. et al, 2003, Cancer Res. 63:1550-1554; Cliby W.A. et al, 1998, EMBO J. 2:159-169) sugerindo que a combinação de inibidores de ATR com alguns agentes citotóxicos po-deria ser terapeuticamente benéfica.

[0005] Um teste fenotípico adicional que foi descrito para definir a atividade de compostos inibidores de ATR específicos é o perfil do ciclo celular (PJ Hurley, D Wilsker and F Bunz, Oncogene, 2007, 26, 2535-2542). Foi mostrado que células deficientes em ATR possuem regulação do ciclo celular defeituosa e perfis característicos distintos, particularmente após um insulto celular citotóxico. Além disso, foi proposto que há respostas diferenciais entre tecidos tumorais e normais em resposta à modulação do eixo de ATR e isto fornece potencial adicional para intervenção terapêutica por moléculas inibidoras de ATR (Rodriguez-Bravo V et al, Cancer Res., 2007, 67, 11648-11656).

[0006] Outra utilidade irrefutável dos fenótipos ATR-específicos está alinhado ao conceito de letalidade sintética e a observação de que células tumorais que são deficientes em controles do ponto de checagem G1, em particular, deficiência de p53, são suscetíveis à inibição da atividade de ATR resultando em condensação prematura da cromatina (PCC) e morte celular (Ngheim et al, PNAS, 98, 9092-9097). Nesta situação, a replicação da fase S do DNA ocorre, mas não é terminada antes do início da fase M devido à falha em pontos de checagem intervenientes resultando em morte celular por perda da sinalização de ATR. O ponto de checagem G2/M é um controle regulatório chave que envolve ATR (Brown E. J. e Baltimore D., 2003, Genes Dev. 17, 615-628) e é o compromisso deste ponto de checagem e a prevenção da sinalização de ATR aos seus parceiros à jusante que resulta em PCC. Consequentemente, o genoma das células filhas é comprometido e a viabilidade das células é perdida (Ngheim et al, PNAS, 98, 9092-9097).

[0007] Foi então proposto que a inibição da ATR pode se mostrar uma abordagem eficaz para a futura terapia do câncer (Collins I. e Garret M.D., 2005, Curr. Opin. Pharmacol., 5:366-373; Kaelin W.G. 2005, Nature Rev. Cancer, 5:689-698) no contexto genético adequado, tais como tumores com defeitos na função de ATM ou outros pontos de checagem da fase S. Até recentemente, não há precedente clínico para agentes direcionados para ATR, embora agentes que direcionam o eixo de sinalização à jusante, isto é, Chk1 estejam atualmente sendo submetidos à avaliação clínica (revisado em Janetka J.W. et al. Curr Opin Drug Discov Devel, 2007, 10:473-486). Entretanto, inibidores que atingem a ATR quinase foram descritos recentemente (Reaper 2011, Charrier 2011).

[0008] Em suma, os inibidores de ATR têm o potencial de sensibilizar células tumorais à radiação ionizante ou agentes quimioterápicos indutores de dano ao DNA, têm o potencial de induzir morte seletiva de células tumorais assim como induzir letalidade sintética em subconjuntos de células tumorais com defeitos na resposta ao dano ao DNA. [0009] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da Fórmula (I): em que: R1 é selecionado a partir de morfolin-4-ila e 3-metilmorfolin- 4-ila; R2 é n é 0 ou 1; R2A, R2C, R2E e R2F são cada um independentemente, hidrogênio ou metila; R2B e R2D são cada um independentemente, hidrogênio ou metila R2G é selecionado a partir de -NHR7 e -NHCOR8; R2H é flúor; R3 é metila R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou metila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam o Anel A; O Anel A é uma C3-6cicloalquila ou um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de O e N; R6 é hidrogênio; R7 é hidrogênio ou metila; R8 é metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00010] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da Fórmula (I): em que: R1 é 3-metilmorfolin-4-ila; R2 é n é 0 ou 1; R2A, R2C, R2E e R2F são cada um independentemente, hidrogênio ou metila R2B e R2D são cada um independentemente, hidrogênio ou metila R2G é selecionado a partir de -NH2, -NHMe e -NHCOMe; R2H é flúor; R3 é metila R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou metila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam o Anel A; O Anel A é uma C3-6cicloalquila ou um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de O e N; e R6 é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00011] Determinados compostos da fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Será entendido que a invenção abrange todos os isômeros geométricos e ópticos dos compostos da fórmula (I) e misturas dos mesmos, inclusive racemato. Os tautômeros e misturas dos mesmos também formam um aspecto da presente invenção. Solvatos e misturas dos mesmos também formam um aspecto da presente invenção. Por exemplo, um solvato adequado de um composto da fórmula (I) é, por exemplo, um hidrato como um hemi-hidrato, um mono-hidrato, um di-hidrato ou um tri-hidrato ou uma quan- tidade alternativa dos mesmos.

[00012] Figura 1: Mostra a vista em perspectiva da estrutura molecular do Exemplo 2.02 obtida a partir de cristais que foram cultivados e isolados por evaporação lenta até secura em ar a partir de EtOAc. A unidade assimétrica contém duas moléculas cristalograficamente únicas.

[00013] Deve ser compreendido que, enquanto certos dos compostos da fórmula (I) definidos acima podem existir em formas opticamen-te ativas ou racêmicas devido a um ou mais átomos de carbono assimétrico ou átomos de enxofre, a invenção inclui na sua definição qualquer forma opticamente ativa ou racêmica que possua a atividade acima mencionada. A presente invenção abrange todos os estereoi-sômeros que têm atividade, conforme definido aqui. Deve ser ainda compreendido que nos nomes dos compostos quirais (R,S) denota qualquer mistura escalêmica ou racêmica enquanto (R) e (S) denotam os enantiômeros. Na ausência de (R, S), (R) ou (S) no nome, deve ser compreendido que o nome se refere a qualquer mistura escalêmica ou racêmica, sendo que uma mistura escalêmica contém enantiômeros R e S em quaisquer proporções relativas e uma mistura racêmica contém os enantiômeros R e S na razão 50:50. A síntese de formas opti-camente ativas pode ser executada por técnicas-padrão de química orgânica bem conhecidas na técnica, por exemplo, por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos ou por resolução de uma forma racêmica. Os racemato podem ser separados em enantiômeros individuais com o uso de procedimentos conhecidos (vide, por exemplo Advanced Organic Chemistry: 3a edição: autor J March, p104-107). Um procedimento adequado envolve a formação de derivados diaste-reoméricos pela reação do material racêmico com um auxiliar quiral, seguido de separação, por exemplo, por cromatografia, dos diaste-reômeros e, então, clivagem das espécies auxiliares. De maneira simi lar, a atividade acima mencionada pode ser avaliada com o uso de técnicas laboratoriais padrão referidas posteriormente no presente documento.

[00014] Será compreendido que a invenção abrange compostos com uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, inclusive 1H, 2H (D), e 3H (T); C pode estar em qualquer forma isotópica, inclusive 12C, 13C, e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, inclusive 16O e 18O; e similares.

[00015] A presente invenção se refere aos compostos da fórmula (I) como definidos aqui assim como aos sais dos mesmos. Os sais para uso nas composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos da Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem, por exemplo, incluir sais de adição de ácido dos compostos da fórmula (I), como definidos aqui, que são suficientemente básicos para formar tais sais. Tais sais de adição de ácido incluem, mas não se limitam a sais de fumarato, metanossulfonato, cloridrato, hidrobrometo, citrato e maleato e sais formados com ácido fosfórico e sulfúrico. Além disso, quando os compostos da fórmula (I) são suficientemente ácidos, os sais são sais básicos e exemplos incluem, mas não se limitam a um sal de metal alcalino, por exemplo, sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, cálcio ou magnésio, ou um sal de amina orgânica, por exemplo, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, mor-folina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, dibenzilamina ou aminoáci-dos como lisina.

[00016] Os compostos da fórmula (I) podem, também, ser fornecidos como ésteres hidrolisáveis in vivo . Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo grupo carbóxi ou hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool original. Tais éste-res podem ser identificados por administrar, por exemplo, intraveno-samente a um animal de teste, o composto sob teste e examinar subsequentemente o fluido corporal do animal de teste.

[00017] Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres de C1-6alcoximetila, por exemplo, metoximetila, ésteres de C1-6alcanoiloximetila, por exemplo, pivaloiloximetila, ésteres de ftalidila, ésteres de C3-8cicloalcoxicarboniloxi C1-6alquila, por exemplo, 1-ciclo-hexilcarboniloxietila, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetila, por exemplo, 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetila, e ésteres de C1-6 alcoxi-carboniloxietila, por exemplo, 1-metoxicarboniloxietila; e podem ser formados em qualquer grupo carbóxi nos compostos desta invenção.

[00018] Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para hidróxi incluem ésteres inorgânicos como ésteres de fosfato (inclusive, ésteres fosforamídicos cíclicos) e éteres de a-aciloxialquila e compostos relacionados que, como um resultado da hidrólise in vivo da decomposição do éster fornecem os grupos hidróxi originais. Exemplos de éteres de a-aciloxialquila incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropioniloximetóxi. Uma seleção de ésteres hidrolisáveis in vivo que formam grupos para hidróxi incluem C1-10alcanoíla, por exemplo, formila, acetila, benzoíla, fenilacetila, benzoíla e fenilacetila substituídas; C1-10alcóxicarbonila (para fornecer ésteres de carbonato de alqui-la), por exemplo, etóxicarbonila; di-C1-4alquil carbamoíla e N-(di-C1-4alquilaminoetil)-N-C1-4alquil carbamoíla (para fornecer carbamatos); di-C1-4alquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de substituintes de anel em fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, C1-4alquilaminometila e di-(C1-4alquil)aminometila, e morfolino ou pipera-zino ligados por um átomo de nitrogênio de anel através de um grupo de ligação de metileno à posição 3- ou 4- do anel de benzoíla. Outros ésteres hidrolisáveis in vivo interessantes incluem, por exemplo, RAC(O)OC1-6alquila-CO-, sendo que RA é, por exemplo,, benzilóxi-C1-4alquila, ou fenila. Os substituintes adequados em um grupo fenila em tais ésteres incluem, por exemplo, 4-C1-4piperazino-C1-4alquila, pipera-zino-C1-4alquila e morfolino-C1-4alquila.

[00019] Os compostos com a fórmula (I) também podem ser administrados sob a forma de um pró-fármaco que é decomposto no corpo humano ou animal para fornecer um composto com a fórmula (I). Várias formas de pró-fármacos são conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de pró-fármaco, vide: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Scien-ces, 77, 285 (1988); e e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

[00020] Neste relatório descritivo, o termo genérico "Cp-qalquila" inclui grupos alquila de cadeia linear e de cadeia ramificada. Entretanto, referências a grupos alquila individuais como "propila" são específicas apenas para a versão de cadeia linear (isto é, n-propila e isopropila) e referências a grupos alquila de cadeia ramificada individuais, como "terc-butila" são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada.

[00021] O prefixo Cp-q em Cp-qalquila e outros termos (onde p e q são números inteiros) indica a faixa de átomos de carbono que estão presentes no grupo, por exemplo, C1-4alquila inclui C1alquila (metila), C2alquila (etila), C3alquila (propila como n-propila e isopropila) e C4alquila (n-butila, sec-butila, isobutila e terc-butila).

[00022] O termo Cp-qalcóxi compreende grupos -O-Cp-qalquila.

[00023] O termo Cp-qalcanoíla compreende grupos -C(O)alquila.

[00024] O termo halo inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

[00025] "Carbociclila" é um sistema de anel monocíclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado contendo de 3 a 6 átomos de anel, sendo que um grupo CH2 do anel pode ser substituído por um grupo C=O. "Carbociclila" inclui "arila", "Cp-qcicloalquila" e "Cp-qcicloalquenila".

[00026] "Arila" é um sistema de anel de carbociclila monocíclico aromático.

[00027] "Cp-qcicloalquenila" é um sistema de anel de carbociclila monocíclico insaturado ou parcialmente saturado contendo pelo menos 1 ligação C=C e sendo que um grupo CH2 do anel pode ser substituído por um grupo C=O.

[00028] "Cp-qcicloalquila" é um sistema de anel de carbociclila mo-nocíclico saturado e sendo que um grupo CH2 do anel pode ser substituído por um grupo C=O.

[00029] "Heterociclila" é um sistema de anel monocíclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado contendo de 3 a 6 átomos de anel, dos quais 1, 2 ou 3 átomos de anel são escolhidos a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, cujo anel pode ser ligado a carbono ou nitrogênio e sendo que um átomo de nitrogênio ou de enxofre do anel pode ser oxidado e sendo que um grupo CH2 do anel pode ser substituído por um grupo C=O. "Heterociclila" inclui "heteroarila", "cicloetero-alquila" e "cicloeteroalquenila".

[00030] "Heteroarila" é uma heterociclila monocíclica aromática, que tem, particularmente, 5 ou 6 átomos de anel, dos quais 1, 2 ou 3 átomos do anel são escolhidos a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, onde um nitrogênio ou enxofre do anel pode ser oxidado.

[00031] "Ciclo-heteroalquenila" é um sistema de anel heterociclila monocíclico insaturado ou parcialmente saturado, que tem, particularmente, 5 ou 6 átomos de anel, dos quais 1, 2 ou 3 átomos de anel são escolhidos a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, cujo anel pode ser ligado a carbono ou nitrogênio e sendo que um átomo de nitrogênio ou enxofre do anel pode ser oxidado e sendo que um grupo CH2 do anel pode ser substituído por um grupo C=O.

[00032] "Cicloeteroalquila" é um sistema de anel heterocíclico mo- nocíclico saturado que tem, particularmente, 5 ou 6 átomos de anel, dos quais 1, 2 ou 3 átomos de anel são escolhidos a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, cujo anel pode ser ligado a carbono ou nitrogênio e sendo que um átomo de nitrogênio ou enxofre do anel pode ser oxidado e sendo que um grupo CH2 do anel pode ser substituído por um grupo C=O.

[00033] Este relatório descritivo pode fazer uso de termos compostos para descrevem grupos que compreendem mais de uma funcionalidade. A menos que seja descrito de outro modo aqui, tais termos devem ser interpretados tal como é conhecido na técnica. Por exemplo, carbociclil Cp-qalquila compreende Cp-qalquila substituída por carbocicli-la, heterociclila Cp-qalquila compreende Cp-qalquila substituída por hete-rociclila, e bis(Cp-qalquil)amino compreende amino substituído por 2 grupos Cp-qalquila, que podem ser iguais ou diferentes.

[00034] Halo Cp-qalquila é um grupo Cp-qalquila que é substituído por 1 ou mais substituintes halo e particularmente 1, 2 ou 3 substituintes halo. De maneira similar, outros termos genéricos contendo halo, como halo Cp-qalcóxi podem conter 1 ou mais substituintes halo e particularmente, 1, 2 ou 3 substituintes halo.

[00035] Hidróxi Cp-qalquila é um grupo Cp-qalquila que é substituído por 1 ou mais substituintes hidroxila e, particularmente, por substituin- tes 1, 2 ou 3 hidróxi. De maneira similar, outros termos genéricos contendo hidróxi, como hidróxi Cp-qalcóxi podem contêm 1 ou mais e, particularmente, 1, 2 ou 3 substituintes hidróxi.

[00036] Cp-qalcóxi Cp-qalquila é um grupo Cp-qalquila que é substituí- do por 1 ou mais substituintes Cp-qalcóxi e, particularmente, 1, 2 ou 3 substituintes Cp-qalcóxi. De maneira similar, outros termos genéricos contendo Cp-qalcóxi, como Cp-qalcóxi Cp-qalcóxi podem conter 1 ou mais substituintes Cp-qalcóxi e, particularmente, 1, 2 ou 3 substituintes Cp-qalcóxi.

[00037] Quando substituintes opcionais são escolhidos a partir de "1 ou 2", a partir de "1, 2, ou 3" ou de "1, 2, 3 ou 4" grupos ou substi-tuintes, deve ser compreendido que esta definição inclui todos os substituintes sendo escolhidos a partir de um dos grupos especificados, isto é, todos os substituintes sendo iguais ou os substituintes sendo escolhidos a partir de dois ou mais dos grupos especificados, isto é, os substituintes não sendo iguais.

[00038] Os compostos da presente invenção foram nomeados com o auxílio de programa de computador (ACD/Name versão 10.06).

[00039] O termo "doença(s) proliferativa(s)" inclui doença(s) maligna(s) como câncer, assim como doença(s) não malignas, como doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias aéreas, doenças imunes ou doenças cardiovasculares.

[00040] Os valores adequados para qualquer grupo R ou qualquer parte ou substituinte para tais grupos incluem: para C1-3alquila:metila, etila, propila e iso-propila; para C1-6alquila: C1-3alquila, butila, 2-metilpropila, terc-butila, pentila, 2,2-dimetil propila, 3-metil butila e hexila; para C3-6cicloalquila: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila; para C3-6cicloalquila C1-3alquila: ciclopropilmetila, ciclopropi- letila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e cicloexilmetil; para arila: fenila; para aril C1-3alquila: benzila e fenetila; para carbocilila: arila, ciclohexenila e C3-6cicloalquila; para halo: flúor, cloro, bromo e iodo; para C1-3alcóxi: metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi; para C1-6alcóxi: C1-3alcóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, 1-etilpropóxi e hexilóxi; para C1-3alcanoíla: acetila e propanoíla; para C1-6alcanoíla: acetila, propanoíla e 2-metilpropanoíla; para heteroarila: piridinila, imidazolila, pirimidinila, tienila, pirrolila, pirazolila, tiazolila, tiazolila, triazolila, oxazolila, isoxazolila, fu-ranila, piridazinila e pirazinila; para heteroarila C1-3alquila:pirrolilmetila, pirroliletila, imi-dazolilmetila, imidazoliletila, pirazolilmetila, pirazoliletila, furanilmetila, furaniletila, tienilmetila, teiniletila, piridinilmetila, piridiniletila, pirazinil-metila, piraziniletila, pirimidinilmetila, pirimidiniletila, pirimidinilpropila, pirimidinilbutila, imidazolilpropila, imidazolilbutila, 1,3,4-triazolilpropila e oxazolilmetila; para heterociclila:heteroarila, pirrolidinila, piperidinila, pipe-razinila, azetidinila, morfolinila, di-hidro-2H-piranila, tetraidropiridina e tetraidrofuranila; para heterociclila saturada:oxetanila, pirrolidinila, piperidini-la, piperazinila, azetidinila, morfolinila, tetraidropiranila e tetraidrofurani-la.

[00041] Deve-se observar que os exemplos dados para termos usados no descrição não são limitadores.

[00042] Os valores específicos do Anel A, n, R1, R2, R4, R5, R6, R7 e R8 são as seguintes. Tais valores podem ser usados individualmente ou em combinação quando apropriado, com relação a qualquer aspecto da invenção, ou parte do mesmo, e com qualquer uma das definições, reivindicações ou modalidades aqui definidas. n [00043] Em um aspecto n é 0.

[00044] Em outro aspecto n é 1. R1 [00045] Em um aspecto, R1 é selecionado a partir de morfolin-4-ila e 3-metilmorfolin-4-ila.

[00046] Em um outro aspecto, R1 é 3-metilmorfolin-4-ila.

[00047] Em um outro aspecto, R1 é [00048] Em um outro aspecto, R1 é R2 [00049] Em um aspecto R2 é [00050] Em um aspecto R2 é [00051] Em um aspecto R2 é [00052] Em um aspecto R2 é [00053] [00054] [00055] [00056] [00057] R2E é hidrogênio.

R2F

[00058] R2F é hidrogênio.

R2G

[00059] Em um aspecto da invenção R2G é selecionado a partir de -NHR7 e -NHCOR8.

[00060] Em um aspecto da invenção R2G é -NHR7.

[00061] Em um aspecto da invenção R2G é -NHCOR8.

[00062] Em um aspecto da invenção R2G é selecionado a partir de - NH2, -NHMe e -NHCOMe.

[00063] Em um aspecto da invenção R2G é -NH2.

[00064] Em um aspecto da invenção R2G é -NHMe.

[00065] Em um aspecto da invenção R2G é -NHCOMe. R4 e R5 [00066] Em um aspecto da invenção R4 e R5 são hidrogênio.

[00067] Em um aspecto da invenção R4 e R5 são metila.

[00068] Em um aspecto da invenção R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam o Anel A.

Anel A

[00069] Em um aspecto da invenção, o Anel A é uma C3-6cicloalquila ou um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de O e N;

[00070] Em outro aspecto, o Anel A é um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila.

[00071] Em outro aspecto, o Anel A é um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidropiranila ou piperidinila.

[00072] Em outro aspecto, o Anel A é um anel ciclopropila, ciclopentila, tetraidropiranila ou piperidinila.

[00073] Em outro aspecto, o Anel A é um anel ciclopropila, tetraidropiranila ou piperidinila.

[00074] Em outro aspecto, o Anel A é um anel ciclopropila ou tetraidropiranila.

[00075] Em outro aspecto, o Anel A é um anel piperidinila.

[00076] Em outro aspecto, o Anel A é um anel tetraidropiranila. [00077] Em outro aspecto, o Anel A é um anel ciclopropila. R6 [00078] Em um aspecto, R6 é hidrogênio. R7 [00079] Em um aspecto, R7 é hidrogênio ou metila.

[00080] Em um aspecto, R7 é metila.

[00081] Em um aspecto, R7 é hidrogênio. R8 [00082] Em um aspecto, R12 é metila.

[00083] Em um aspecto da invenção, é fornecido um subconjunto de compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; R1 é selecionado a partir de morfolin-4-ila e 3-metilmorfolin- 4-ila,; n é 0 ou 1; R2A é hidrogênio; R2B é hidrogênio; R2C é hidrogênio; R2D é hidrogênio; R2E é hidrogênio; R2F é hidrogênio; R2G é selecionado a partir de -NHR7 e -NHCOR8; R2H é flúor; R3 é metila; R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual estão ligados for- mam o Anel A; O Anel A é uma C3-6cicloalquila ou um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de O e N; R6 é hidrogênio; R7 é hidrogênio ou metila e R8 é metila.

[00084] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um subconjunto de compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; R1 é selecionado a partir de morfolin-4-ila e 3-metilmorfolin- 4-ila; n é 0 ou 1; R2A é hidrogênio; R2B é hidrogênio; R2C é hidrogênio; R2D é hidrogênio; R2E é hidrogênio; R2F é hidrogênio; R2G é selecionado a partir de -NH2, -NHMe e -NHCOMe; R2H é flúor; R3 é metila R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam o Anel A; O Anel A é uma C3-6cicloalquila ou um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de O e N; e R6 é hidrogênio.

[00085] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um subconjunto de compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; R1 é selecionado a partir de morfolin-4-ila e 3-metilmorfolin- 4-ila; n é 0 ou 1; R2A é hidrogênio; R2B é hidrogênio; R2C é hidrogênio; R2D é hidrogênio; R2E é hidrogênio; R2F é hidrogênio; R2G é selecionado a partir de -NHR7 e -NHCOR8; R2H é flúor; R3 é metila R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam o Anel A; O Anel A é um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanil, tetraidrofurila, tetraidropiranila, azetidinila, pirrolidinila ou pipe-ridinila; R6 é hidrogênio; R7 é hidrogênio ou metila e R8 é metila.

[00086] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um subconjunto de compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; R1 é selecionado a partir de morfolin-4-ila e 3-metilmorfolin- 4-ila; n é 0 ou 1; R2A é hidrogênio; R2B é hidrogênio; R2C é hidrogênio; R2D é hidrogênio; R2E é hidrogênio; R2F é hidrogênio; R2G é selecionado a partir de -NH2, -NHMe e -NHCOMe; R2H é flúor; R3 é metila R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam o Anel A; O Anel A é um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanil, tetraidrofurila, tetraidropiranila, azetidinila, pirrolidinila ou pipe-ridinila; e R6 é hidrogênio.

[00087] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um subconjunto de compostos da fórmula (Ia), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; O Anel A é um anel ciclopropila, tetraidropiranila ou piperidinila; R2 é n é 0 ou 1; R2A é hidrogênio; R2B é hidrogênio; R2C é hidrogênio; R2D é hidrogênio; R2E é hidrogênio; R2F é hidrogênio; R2G é selecionado a partir de -NHR7 e -NHCOR8; R2H é flúor; R3 é um grupo metila; R6 é hidrogênio; R7 é hidrogênio ou metila e R8 é metila.

[00088] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um subconjunto de compostos da fórmula (Ia), (Ia) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; O Anel A é um anel ciclopropila, tetraidropiranila ou piperidinila; R2 é n é 0 ou 1; R2A é hidrogênio; R2B é hidrogênio; R2C é hidrogênio; R2D é hidrogênio; R2E é hidrogênio; R2F é hidrogênio; R2G é selecionado a partir de -NH2, -NHMe e -NHCOMe; R2H é flúor; R3 é um grupo metila; e R6 é hidrogênio.

[00089] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um subconjunto de compostos da fórmula (Ia), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; O Anel A é um anel ciclopropila, tetraidropiranila ou piperi-dinila; R2 é n é 0 ou 1; R2A é hidrogênio; R2B é hidrogênio; R2C é hidrogênio; R2D é hidrogênio; R2E é hidrogênio; R2F é hidrogênio; R2G é -NHR7; R2H é flúor; R3 é um grupo metila; R6 é hidrogênio; e R7 é hidrogênio.

[00090] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um subconjunto de compostos da fórmula (Ia), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; O Anel A é um anel ciclopropila; R2 é n é 0; R2A é hidrogênio; R2B é hidrogênio; R2C é hidrogênio; R2D é hidrogênio; R2E é hidrogênio; R2F é hidrogênio; R2G é -NHR7; R2H é flúor; R3 é um grupo metila; R6 é hidrogênio; e R7 é metila.

[00091] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto, ou uma combinação de compostos, selecionados a partir de qualquer um dos exemplos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00092] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto, ou uma combinação de compostos, selecionado a partir de qualquer um de 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[((R)-S-metilsulfonimidoil)metil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol; 1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S- metilsulfonimidoil) ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)- 3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)- 3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((S)-S-metilsulfonimidoil)tetraidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol- 2-amina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((R)-S-metilsulfonimidoil)tetraidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol- 2-amina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((S)-S-metilsulfonimidoil)tetraidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1H-indol; 4-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 6-Fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S- metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 5-Fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 5-Fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 6-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]- 6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 6-Fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 5-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 5-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; e 6-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00093] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto, ou uma combinação de compostos, selecionado a partir de qualquer um de 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(R)-(S-metilsulfonimidoil)metil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(R)-(S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; e N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S)-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00094] Um composto da fórmula (I) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (II), sendo que L2 é um grupo de saída (como halo ou -SMe, etc.), pela reação com um composto da fórmula (IIIa), (IIIb) ou (IIIc), sendo que X é um grupo adequado (como ácido ou éster borônico) na presença de um catalisador de Pd adequado e ligante de fosfina em um solvente adequado como uma mistura de N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, água e etanol, sob condições adequadas, tal como aquecimento em um reator de micro-ondas. Alternativamente, um composto da fórmula (I) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (II), sendo que L2 é um grupo de saída (tal como halo ou -SMe, etc.), pela reação com um composto da Fórmula (IIId), com uma base adequada, tal como NaH, Na2CO3, Cs2CO3 ou K2CO3 em um solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida ou na presença de um catalisador de Pd adequado e um ligante de fosfina em um solvente adequado, tal como dioxano.

[00095] Será entendido que um composto da fórmula (I) pode ser transformado em outro composto da Fórmula (I) usando condições bem conhecidas na técnica.

[00096] Os compostos da fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc) e (IIId) são comercialmente disponíveis ou bem conhecidos na técnica.

[00097] Será entendido que um composto da fórmula (II) pode ser transformado em outro composto da Fórmula (II) por técnicas tais como oxidação, alquilação, aminação redutora etc., que foram mencionadas acima ou são de outro modo conhecidas na literatura.

[00098] Um composto da fórmula (II) no qual R6 é hidrogênio e R4 e R5 formam o Anel A, pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula (IV), em que PG é um grupo protetor adequado, tal como trifluoroacetamida, com um composto da fórmula (V), em que A é uma cadeia de alquileno opcionalmente substituída de 2 a 6 membros, na qual 1 carbono pode ser opcionalmente substituído por O, N ou S, e em que L1 é um grupo de saída (tal como halo, tosila, mesila etc.), e remoção do grupo protetor na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em um solvente adequado, tal como tetraidrofurano ou N,N-dimetilformamida, ou com o uso de solução aquosa de hidróxido de sódio e um solvente adequado, tal como DCM ou tolueno com um agente de transferência de fase adequado, tal como brometo de tetrabutilamônio.

[00099] Um composto da fórmula (II) no qual R6 é hidrogênio e R4 e R5 são ambos metila, pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula (IV), em que PG é um grupo protetor adequado, tal como trifluoroacetamida, com um composto da fórmula (Va), em que L1 é um grupo de saída (tal como halo, tosila, mesila etc.), e remoção do grupo protetor na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em um solvente adequado, tal como tetraidrofurano ou N,N-dimetilformamida.

[000100] Um composto da fórmula (IV) no qual PG é um grupo protetor adequado, tal como trifluoroacetamida, pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula (VI) com o iminoiodano (VII) que pode ser preparado in situ a partir de diacetato de iodobenzeno e tri-fluoroacetamida em um solvente adequado, tal como DCM na presença de uma base adequada, tal como óxido de magnésio e um catalisador, tal como acetato de ródio.

[000101] Um composto da fórmula (I), no qual R4, R5 e R6 são hidrogênio, pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula (IV), em que L2 é um grupo de saída (tal como halo ou -SMe, etc.), com um composto da fórmula (IIIa), (IIIb) ou (IIIc), em que X é um grupo adequado (tal como ácido ou éster borônico) na presença de um catalisador de Pd adequado e ligante de fosfina em um solvente adequado, tal como uma mistura de N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, água e etanol, sob condições adequadas, tais como aquecer em um reator de micro-ondas e remoção do grupo protetor de trifluoroaceta-mida. Alternativamente, um composto da fórmula (I), no qual R4, R5 e R6 são hidrogênio, pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula (IV), em que L2 é um grupo de saída (tal como halo ou -SMe, etc.), com um composto da fórmula (IIId), com uma base adequada, tal como NaH, Na2CO3, Cs2CO3 ou K2CO3 em um solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida ou na presença de um catalisador de Pd adequado e ligante de fosfina em um solvente adequado, tal como dioxano e a remoção da trifluoro-acetamida.

[000102] Um composto da fórmula (VI), pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula (VIII) usando condições bem conhecidas na técnica.

[000103] Um composto da fórmula (VIII), pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula (IX), em que L4 é um grupo de saída (tal como halo, tosil, mesila etc), com um composto da fórmula (X) opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como trietilamina e um solvente, tal como N,N-dimetilformamida.

[000104] Um composto da fórmula (IX), pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula (XI) usando condições bem conhecidas na técnica.

[000105] Um composto da fórmula (XI), pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula (XII) usando condições bem conhecidas na técnica.

[000106] Um composto da fórmula (XII), no qual R1é um heterociclo N-ligado, tal como morfolina, pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula (XIII) com uma amina cíclica, tal como morfolina opcionalmente, na presença de uma base adequada, tal como trietila-mina em um solvente adequado, tal como DCM. Um composto da fórmula (XII), no qual R1é um heterociclo C-ligado, tal como di-hidropirano, pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula (XIII) com um reagente organometálico adequado (tal como o ácido borônico R1B(OH)2 ou o éster borônico R1B(OR)2 etc.) na presença de um catalisador metálico adequado (tal como paládio ou cobre) em um solvente adequado, tal como 1,4-dioxano.

[000107] Os compostos da fórmula (XIII), aminas cíclicas, ácidos borônicos {R1B(OH)2}e ésteres borônicos {R1B(OR)2}são comercialmente disponíveis ou são bem conhecidos na técnica.

[000108] Será entendido que quando o Anel A é um anel heterocíclico contendo um átomo de nitrogênio que o átomo de nitrogênio pode ser adequadamente protegido (por exemplo, um grupo t-butóxi-carbamato ou benzila) e que o grupo protetor pode ser removido e, se necessário, uma reação adicional feita no nitrogênio (por exemplo, uma alquilação, aminação redutora ou amidação) em qualquer estágio na síntese.

[000109] Será entendido que certos dos vários substituintes de anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reações de substituição aromática padrão ou podem ser gerados por modificações do grupo funcional convencionais antes ou imediatamente após os processos acima mencionados, e como tais, estão incluídos no aspecto do processo da invenção. Por exemplo, os compostos da fórmula (I) podem ser convertidos em compostos adicionais da fórmula (I) por reações padrão de substituição aromática ou por modificações convencionais do grupo funcional. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte através de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos nas artes de química. Os exemplos específicos de reações de substituição aromática particulares incluem a introdução de um grupo nitro com o uso de ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e um ácido de Lewis (tal como, tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como, tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogênio. Exemplos específicos de modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino, por exemplo, por hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido hidroclórico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinila ou alquilsulfonila.

[000110] Também será entendido que, em algumas das reações aqui mencionadas, pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos nos quais a proteção é necessária ou desejável e os métodos adequados para a proteção são conhecidos pelos versados na técnica. Grupos protetores convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão (para ilustração, vide T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991). Desta forma, se os reagentes incluírem grupos como amino, carbóxi ou hidróxi, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.

[000111] Um grupo protetor adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla como acetila, um grupo alcóxicarbonila, por exemplo, um grupo metoxicarbonila, etóxicarbonila ou terc-butóxi carbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo, benzilóxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla. As condições de desproteção para os grupos protetores acima varia, necessariamente, com a escolha do grupo protetor. Desta forma, por exemplo, um grupo acila, tal como um grupo alcanoíla ou alcóxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo acila, tal como um grupo terc-butóxi carbonila pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado, tal como ácido hidroclórico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila, tal como um grupo benzilóxicarbonila, pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio em carbono, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo protetor alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina. [000112] Um grupo protetor adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo, benzila. As condições de desproteção para os grupos protetores acima variará, necessariamente, com a escolha do grupo protetor. Desta forma, por exemplo, um grupo acila, tal como um grupo alcanoíla ou um grupo aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo arilmetila, tal como um grupo benzila, pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador como paládio-em-carbono.

[000113] Um grupo protetor adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metila ou etila, que podem ser removidos, por exemplo, por hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo, um grupo terc-butila que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico como ácido trifluoroacético, ou por exemplo, um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador como paládio-em-carbono. [000114] Os grupos protetores podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese com o uso de técnicas convencionais bem conhecidas na arte de química.

[000115] Muitos dos intermediários aqui definidos são novos e estes são fornecidos como uma característica adicional da invenção.

Ensaios Biológicos [000116] Os seguintes ensaios podem ser usados para medir os efeitos dos compostos da presente invenção como inibidores de ATR quinase.

(a) Ensaio enzimático - ATR

[000117] A ATR para uso no ensaio enzimático in vitro foi obtida do extrato nuclear de HeLa (CIL Biotech, Mons, Bélgica) por imunoprecipitação com antissoro policlonal de coelho contra os aminoácidos 400 a 480 de ATR (Tibbetts RS et al, 1999, Genes Dev. 13:152-157) contido no seguinte tampão (HEPES 25 mM (pH 7,4), MgCl2 2 mM, NaCl 250 mM, EDTA 0,5 mM, Na3VO4 0,1 mM, glicerol 10% v/v e Tween 20 0,01% v/v). Os complexos de ATR-anticorpo foram isolados do extrato nuclear pela incubação com esferas de proteína A-Sefarose (Sigma, #P3476) por 1 hora e depois, através de centrifugação para recuperar as esferas. No poço de uma placa de 96 poços, 10 μL de esferas de Sefarose contendo ATR foram incubados com 1 μg de substrato de glutationa S-transferase-p53N66 (66 aminoácidos NH2 terminais de p53 fundidos a glutationa S-transferase foram expressos em E. coli) em tampão de ensaio de ATR (HEPES 50 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, MgCl2 6 mM, MnCl2 4nM, Na3VO4 0,1 mM, DTT 0,1 nM e glicerol 10% (v/v) a 37°C na presença ou na ausência de inibidor. Depois de 10 minutos de agitação cuidadosa, foi adicionado ATP até uma concentração final de 3 μΜ e a reação continuou a 37°C por 1 hora adicional. A reação foi paralisada pela adição de 100μL de PBS e a reação foi transferida para uma placa branca opaca com 96 poços (NUNC #436033) coberta com glutationa e incubada por uma noite 4°C. Essa placa foi então lavada com PBS/Tween 20 0,05% (v/v), seca com papel absorvente e analisada por uma técnica ELISA padronizada (Ensaio Imunossorvente Ligado a Enzima) com um anticorpo fosfo-serina 15 p53 (16G78) (Cell Signaling Technology, #9286). A detecção do substrato de glutationa S-transferase-p53N66 fosforilado foi realizada em combinação com um anticorpo secundário de cabra anti-camundongo conjugado com peroxidase de rábano silvestre conjugado (Pierce, #31430). Uma solução com quimioluminescência intensificada (NEN, Boston, MA) foi usada para produzir um sinal e a detecção da quimioluminescência foi realizada através de um leitor de placa TopCount (Packard, Meriden, CT).

[000118] O percentual calculado de atividade enzimática resultante (Activity Base, IDBS) foi então usado para determinar os valores de IC50 para os compostos (IC50 determinada como a concentração na qual 50% da atividade da enzima é inibida).

(b) Ensaios Celulares - ATR

[000119] ATM e ATR possuem respostas distintas e superpostas ao dano ao DNA. Elas devem compartilhar e as respostas devem ser coordenadas. Ambas as vias podem ser ativadas pela radiação ionizante, entretanto apenas ATR é ativada por UV. Como o tratamento com UV não é prático para uso em um ensaio celular de alta eficiência, o mimético de UV 4NQ0 (Sigma) foi escolhido para ativar a via de resposta ao dano de DNA de ATR.

[000120] Chk1, uma proteína quinase de ATR a jusante, desempenha um papel no controle do ponto de verificação do dano do DNA. A ativação de Chk1 envolve a fosforilação de Ser317 e Ser345 (consideradas como o alvo preferencial para a fosforilação/ativação por ATR). Esse ensaio mede uma diminuição na fosforilação de Chk1 (Ser345) nas células HT29 de adenocarcinoma de cólon depois do tratamento com um composto e com o mimético de UV 4NQ0. As faixas de dose do composto foram criadas pela diluição em DMSO 100% e depois em meio de ensaio (EMEM, FCS 10%, glutamina 1%) usando um instrumento de distribuição Labcyte Echo Acoustic. As células foram plaqueadas em placas Costar de 384 poços a 9 x 104 células por ml em EMEM 40 μL, FCS 10% e glutamina 1% e cultivadas por 24 horas. Depois da adição do composto, as células foram incubadas por 60 minutos. Uma concentração final de 3 μΜ de 4NQ0 (preparada em DMSO 100%) foi adicionada usando o Labcyte Echo e as células incubadas por 60 minutos adicionais. As células foram então fixadas pela adição de 40 μL de uma solução de formaldeído 3,7% (v/v) por 20 minutos. Depois da remoção do fixador, as células foram lavadas com PBS e permeabilizadas com 40 μL de PBS contendo Triton™ X-100 0,1%. As células foram lavadas e depois 15 μL de uma solução de anticorpo primário (pChkl Ser345) foram adicionados e as placas incubadas a 4°C por uma noite. O anticorpo primário é removido e 20 μL de uma solução de anticorpo secundário (Alexa Fluor 488 de cabra anti-coelho, Invitrogen) e 1 μΜ de Hoescht 33258 (Invitrogen) são adicionados por 90 min em temperatura ambiente. As placas são lavadas e deixadas em 40 μL de PBS. As placas foram lidas em um instrumento ArrayScan Vti para determinar as intensidades de coloração e as respostas à dose foram obtidas e usadas para determinar os valores de IC50 para os compostos.

(c) Ensaio Celular - SRB

[000121] O fator de potenciação (PF50) para os compostos é uma medida do número de vezes de aumento do efeito de um agente quimioterápico, quando usado em combinação com um inibidor de ATR. Especificamente, isso é calculado como uma proporção de IC50 do controle de crescimento celular na presença de um agente quimioterápico, tipicamente a carboplatina, dividida pela IC50 do crescimento celular na presença desse agente e do inibidor de ATR de interesse. Para esse propósito, células HT29 foram semeadas na densidade apropriada para assegurar o crescimento exponencial ao longo do tempo do ensaio (tipicamente 1000 a 1500 células) em cada poço de uma placa de 96 poços, em um volume de 80 μL e incubadas por uma noite a 37°C. Subsequentemente, as células foram tratadas com veículo de DMSO ou tratadas com os compostos de teste em concentrações fixas (tipicamente 1, 0,3 e 0,1 μΜ). Depois de uma hora de incubação a 37°C, as células foram adicionalmente tratadas com um dose-resposta de 10 pontos do agente quimioterápico, com base na sua sensibilidade conhecida (tipicamente 30-0,001 μg/ml para a carboplatina). As células foram deixadas crescer por 5 dias a 37°C, depois de cujo tempo o crescimento celular foi avaliado usando o ensaio da sulforodamina B (SRB) (Skehan, P et al, 1990 New colorimetric cytotoxic assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112.). Especificamente, o meio foi removido e as células fixadas com 100 μl de ácido tricloroacético 10% (peso/volume) gelado. As placas foram incubadas depois a 4°C por 20 minutos antes da lavagem 4 vezes com água. Cada poço foi então corado com 100 μL de SRB 0,4% (peso/volume) em ácido acético 1% por 20 minutos antes de um adicional de 4 lavagens com ácido acético 1%. As placas foram secas por 2 horas em temperatura ambiente e o corante foi solubilizado pela adição de 100 μL de Tris Base pH 8,5 em cada poço. As placas foram agitadas antes de medir a densidade óptica a 564 nm (OD564). A fim de calcular o PF50, os valores de OD564 obtidos para a curva dose-resposta do agente quimioterápico foram expressos como um percentual do valor obtidos das células tratadas só com veículo. Similarmente, para atuar como um controle para a inclusão do inibidor de ATR, os valores do agente quimioterápico testado em combinação com uma concentração fixa de ATR foram expressos como um percentual do valor obtido das células tratadas com as concentrações correspondentes de inibidor de ATR sozinho. A partir dessas curvas internamente controladas, os valores de IC50 foram calculados e o PF50 foi determinado como uma proporção desses valores, como descrito acima. Os compostos são comparados usando o valor de PF50 em concentrações do inibidor de ATR que mostram inibição mínima do crescimento por si mesmo. Os valores de IC50 foram calculados com XLfit (IDBS, Surrey, UK) usando um modelo logístico de 4 parâmetros #203 de resposta à dose. O ajuste superior (máx) e inferior (min) da curva foi livre e não restrito a 100% a 0%, respectivamente.

[000122] Os ensaios a seguir podem ser usados para medir os efeitos dos compostos da presente invenção como inibidores de quinase mTOR.

Ensaio de Enzima - mTOR Quinase (Echo) [000123] O ensaio usou a tecnologia AlphaScreen (Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245) para determinar a habilidade dos compostos de teste em inibir a fosforilação pela mTOR recombinante.

[000124] Um truncamento C terminal de mTOR que abrange os resíduos de aminoácidos 1362 a 2549 de mTOR (No. de Acesso EMBL L34075) foi estavelmente expresso como uma fusão marcada com FLAG em células HEK293 como descrito por Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272. A linhagem celular estável HEK293 marcada com FLAG mTOR (1362-2549) foi mantida rotineiramente a 37°C com CO2 5% até uma confluência de 70-90% em meio de crescimento de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK N° de catálogo 41966-029) contendo soro fetal bovino 10% inativado pelo calor (FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, n° de catálogo No. F0392), L-glutamina 1% (Gibco, No de Catálogo 25030-024) e 2 mg/ml de Geneticina (G418 sulfato; Invitrogen Limited, UK N° de Catálogo 10131-027). Depois da expressão na linhagem celular de mamífero HEK293, a proteína expressa foi purificada usando o marcador de epítopo FLAG usando técnicas de purificação padronizadas.

[000125] Os compostos de teste foram preparados como soluções-estoque 10 mM em DMSO e diluídos em DMSO como necessário para dar uma faixa de concentrações finais de ensaio. Alíquotas (120 nl) de cada diluição do composto foram dispensadas acusticamente usando um Labcyte Echo 550 em um poço de uma placa de poliestireno branco Greiner de baixo volume (LV) de 384 poços (Greiner Bio-one). Uma mistura de 12,12μ1 de enzima MTOR recombinante purificada, 2 μM de substrato de peptídeo biotinilado (Biotina-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; Bachem UK Ltd), ATP (20 μM) e uma solução de tampão [compreendendo tampão Tris-HCl pH 7,4 (50 mM), EGTA (0,1 mM), albumina sérica bovina (0,5 mg/mL), DTT (1,25 mM) e cloreto de manganês (10 mM)] foi incubada em temperatura ambiente por 120 minutos.

[000126] Poços de controle que produziram um sinal máximo que corresponde à atividade máxima da enzima foram criados usando DMSO 100% ao invés do composto de teste. Os poços de controle que produziram um sinal mínimo correspondendo à enzima completamente inibida foram criados pela adição do composto LY294002 (100 uM). Essas soluções de ensaio foram incubadas por 2 horas em temperatura ambiente.

[000127] Cada reação foi paralisada pela adição de 5μl de uma mistura de EDTA (150 mM), albumina sérica bovina (BSA; 0,5 mg/mL) e tampão Tris-HCl pH7.4 (50 mM) contendo o Anticorpo Monoclonal p70 S6 Quinase (T389) 1A5 (Cell Signalling Technology, No. de Catálogo 9206B) e esferas doadoras de Estreptavidina AlphaScreen e aceptoras de Proteina A (200 ng; Perkin Elmer, No. de Catálogo 6760617 foram adicionadas e as placas de ensaio foram deixadas por uma noite em temperatura ambiente no escuro. Os sinais resultantes que surgiram da excitação pela luz de laser a 60 nm eram vermelhos usando um instrumento Packard Envision.

[000128] O peptídeo biotinilado fosforilado é formado in situ como resultado da fosforilação mediada por mTOR. O peptídeo biotinilado fosforilado que está associado com as esferas doadoras de Estreptavidina AlphaScreen forma um complexo com o Anticorpo Monoclonal p70 S6 Quinase (T389) 1A5 que está associado com as esferas aceptoras de Proteína A AlphaScreen. Depois da excitação com a luz de laser a 680 nm, o complexo esfera doadora:esfera aceptora produz um sinal que pode ser medido. Consequentemente, a presença da atividade de quinase de mTOR resulta em um sinal no ensaio. Na presença de um inibidor de quinase de mTOR, a potencia do sinal está reduzida. A inibição da enzima mTOR para um dado composto se teste foi expressa como um valor de IC50.

Ensaio Celular - fosfo-Ser473 de Akt [000129] Esse ensaio determina a habilidade dos compostos de teste em inibir a fosforilação de Serina 473 em Akt como avaliado pela tecnologia Acumen Explorer (Acumen Bioscience Limited), um leitor de placa que pode ser usado rapidamente para quantificar características de imagens geradas pelo rastreamento com laser.

[000130] Uma linhagem células MDA-MB-468 de adenocarcinoma de mama humano (LGC Promochem Teddington, Middlesex, UK, No. de Catálogo HTB-132) foi mantida rotineiramente a 37°C com CO2 5% até uma confluência de 70a 90% em DMEM contendo FCS 10% inativado pelo calor e L-glutamina 1%.

[000131] Para o ensaio, as células foram destacadas do frasco de cultura usando "Accutase" (Innovative Cell Technologies, Inc., San Diego, CA, USA; No. de catálogo AT104) usando métodos padronizados de cultura celular e ressuspensa em meio para dar 3,75 x104 células por ml. Alíquotas (40 μΐ) de células foram semeadas em cada poço de uma placa preta com 384 poços (Greiner, No. de Catálogo 8781091) para dar uma densidade de ~ 15.000 células por poço. As células foram incubadas por uma noite a 37°C com CO2 5% para permitir a aderência das células.

[000132] No dia 2, as células foram tratadas com os compostos de teste e incubadas por 2 horas a 37°C com CO2 5%. os compostos de teste foram preparados como soluções-estoque 10 mM em DMSO. A dosagem do composto é realizada usando um sistema de distribuição acústica (Labcyte Echo® Liquid Handling Systems (Labcyte Inc. 1190 Borregas Avenue, Sunnyvale, Califórnia 94089 EUA). Como um controle de resposta mínima, cada placa continha poços que possuíam uma concentração final de 100 μΜ de LY294002 (Calbiochem, Beeston, UK, No. de Catálogo 440202). Como um controle de resposta máxima, os poços continham DMSO 1% ao invés do composto de teste. Depois da incubação, os conteúdos das placas foram fixados pelo tratamento com uma solução aquosa de formaldeído 1,6% (Sigma, Poole, Dorset, UK, No. de Catálogo F1635) em temperatura ambiente por 1 hora.

[000133] Todas as etapas de aspiração e lavagem subsequentes foram realizadas usando uma lavadora de placa Tecan (velocidade de aspiração 10 mm/seg.). A solução de fixação foi removida e os conteúdos das placas foram lavados com salina tamponada com fosfato (PBS; 80 pl; Gibco, No. de Catálogo 10010015). Os conteúdos das placas foram tratados por 10 minutos em temperatura ambiente com uma alíquota (20 pl) de um tampão de permeabilização celular que consiste em uma mistura de PBS e Tween-2- 0,5%. O tampão de "permeabilização" foi removido e os sítios de ligação não específica foram bloqueados pelo tratamento com leite em pó desnatado 5% ["Marvel" (marca registrada); Premier Beverages, Stafford, GB] em uma mistura de PBS e Tween-20 0,05%. O tampão de "bloqueio" foi removido e as células foram incubadas por 1 hora em temperatura ambiente com uma solução de anticorpo anti-fosfo-Akt (Ser473) de coelho (20 μΐ por poço; Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., No. de Catálogo 9277) que tinha sido diluído 1:500 em "tampão de bloqueio". As células foram lavadas três vezes em uma mistura de PBS e Tween-20 0,05%. Subsequentemente, as células foram incubadas por 1 hora em temperatura ambiente com IgG de cabra anti-coelho marcada com Alexafluor488 (20 μΐ por poço; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, No. de Catálogo A11008) que tinha sido diluído 1:500 em "tampão de bloqueio". As células foram lavadas três vezes em uma mistura de PBS e Tween-20 0,05%. Uma alíquota de PBS (50 μΐ) foi adicionada a cada poço e as placas foram lacradas com lacres pretos de placa e o sinal fluorescente foi detectado e analisado.

[000134] Os dados de dose-resposta da fluorescência obtidos com cada composto foram analisados e o grau de inibição de Serina 473 em Akt foi expresso como um valor de IC50.

[000135] Os compostos que mostraram atividade reduzida contra mTOR podem melhorar os efeitos fora do alvo.

[000136] Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula (I) variarem com a alteração estrutural como esperado, em geral, acredita-se que a atividade possuída pelos compostos da fórmula (I) possam ser demonstradas nas seguintes concentrações ou doses em um ou mais dos testes de (a) a (d) acima: [000137] Teste (a): IC50 contra ATR quinase menor do que 10 μΜ, em particular 0,001 - 1 μΜ para vários compostos.

[000138] Os exemplos a seguir foram testados no ensaio enzimático do Teste (a): [000139] Os exemplos a seguir foram testados no ensaio celular do Teste (b): [000140] Os exemplos a seguir foram testados no ensaio celular SRB do Teste (c): [000141] Observação: as médias são médias aritméticas.

[000142] Os compostos podem ser selecionados posteriormente com base nas propriedades biológicas ou físicas que podem ser medidas pelas técnicas conhecidas e que podem ser usadas na avaliação ou na seleção de compostos para aplicação terapêutica ou profilática.

[000143] Os compostos da presente invenção são vantajosos caracterizados pelo fato de que eles possuem atividade farmacológica. Em particular, os compostos da presente invenção modulam a ATR quinase. As propriedades inibitórias dos compostos de fórmula (I) podem ser demonstradas usando os procedimentos de teste descritos aqui e na seção experimental. Consequentemente, os compostos da fórmula (I) podem ser usados no tratamento (terapêutico ou profilático) de condições/doenças, em humanos e animais não humanos, que são mediadas pela ATR quinase.

[000144] A invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido aqui em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[000145] As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para uso oral (pó exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas de gelatina dura ou macia, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, unguentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução estéril aquosa ou oleosa para administração intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular ou como um supositório para administração retal).

[000146] As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Portanto, as composições pretendidas para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou de conservação.

[000147] A quantidade do ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única variará necessariamente dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração particular. Por exemplo, uma formulação pretendida para administração oral a humanos conterá geralmente, por exemplo, entre 1 mg a 1 g do agente ativo (mais adequadamente entre 1 a 250 mg, por exemplo, entre 1 a 100 mg) composto com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que pode variar entre cerca de 5 a cerca de 98 porcento em peso do total da composição.

[000148] O tamanho da dose para propósitos terapêuticos ou profiláticos de um composto da fórmula I variará naturalmente de acordo com a natureza e a severidade do estado de doença, a idade e o sexo do animal ou do paciente e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.

[000149] Ao usar um composto da fórmula (I) para propósitos terapêuticos ou profiláticos, ele geralmente será administrado tal que uma dose diária na faixa, por exemplo, de 1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal é recebida, dada, se necessário, em doses divididas. Em geral, doses menores serão administradas quando a via parenteral é empregada. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, uma dose na faixa, por exemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal será usada, de modo geral. Tipicamente, as formas de dosagem unitária conterão cerca de 10 mg a 0,5 g de um composto dessa invenção.

[000150] Como determinado aqui, é sabido que a ATR quinase tem um papel na tumorigênese assim como em numerosas outras doenças. Nós descobrimos que os compostos da fórmula (I) possuem uma potente atividade antitumor que é acreditada ser obtida por meio da inibição de ATR quinase.

[000151] Consequentemente, os compostos da presente invenção são valiosos como agentes antitumorais. Particularmente, os compostos da presente invenção são valiosos como agentes antiproliferativos, apoptóticos e/ou anti-invasivos na contenção e/ou tratamento de doença tumoral sólida e/ou líquida. Particularmente, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis na prevenção ou tratamento dos tumores que são sensíveis à inibição de ATR. Adicionalmente, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são medidos somente ou em parte por ATR. Os compostos podem então ser usados para produzir um efeito inibitório da enzima ATR em um animal de sangue quente que necessite de tal tratamento. [000152] Como determinado aqui, os inibidores de ATR quinase têm valor terapêutico para o tratamento de uma doença proliferativa tal como o câncer e, em particular, tumores sólidos tais como carcinomas e sarcomas e as leucemias e malignidades linfoides e, em particular, para o tratamento de, por exemplo, câncer de mama, colorretal, pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena e câncer broncoalveolar) e próstata e de câncer do duto biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrintestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireoide, útero, cérvix e vulva e de leucemias [incluindo leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia linfocítica aguda (LLC) e leucemia mieloide crônica (LMC)], mieloma múltiplo e linfomas.

[000153] Consequentemente, os efeitos anticâncer que são úteis no tratamento de câncer em um paciente incluem, mas não são limitados a efeitos antitumor, a taxa de resposta, o tempo de progressão da doença e a taxa de sobrevivência. Os efeitos antitumor de um método de tratamento da presente invenção incluem, mas não são limitados a inibição do crescimento do tumor, retardo do crescimento do tumor, regressão do tumor, encolhimento do tumor, tempo aumentado para a regeneração do tumor depois do término do tratamento, retardando a progressão da doença. Os efeitos anticâncer incluem o tratamento profilático assim como o tratamento da doença existente.

[000154] Um inibidor de ATR quinase ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, também pode ser útil para o tratamento de pacientes com câncer incluindo, mas não limitados a malignidades hematológicas tais como leucemia, mieloma múltiplo, linfomas tais como a doença de Hodgkin, linfomas não Hodgkin (incluindo linfoma de célula do manto) e síndromes mielodisplásicas e também tumores sólidos e suas metástases tais como câncer de mama, câncer de pulmão (câncer de pulmão de célula pequena (SCLC), câncer de pulmão de célula não pequena (NSCL), carcinoma de célula escamosa), câncer de endométrio, tumores do sistema nervoso central tais como gliomas, tumor neuroepitelial disembrioplásico, glioblastoma multiforme, gliomas mistos, meduloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, germinoma e teratoma, cânceres do trato gastrintestinal tais como câncer gástrico, câncer de esôfago, carcinoma hepatocelular (fígado), colangiocarcinomas, carcinomas do cólon e retais, cânceres do intestino delgado, cânceres pancreáticos, cânceres de pele tais como melanomas (em particular melanoma metastático), câncer de tireoide, canceres de cabeça e pescoço e cânceres das glândulas salivares, próstata, testículo, ovário, cérvix, útero, vulva, bexiga, rim (incluindo carcinoma de célula renal, oncocitoma de célula clara e renal), carcinomas de célula escamosa, sarcomas tais como osteossarcoma, condrossarcoma, leiomiossarcoma, sarcoma de tecido mole, sarcoma de Ewing, tumor do estroma gastrintestinal (GIST), sarcoma de Kaposi e cânceres pediátricos tais como rabdomiossarcomas e neuroblastomas.

[000155] Espera-se que os compostos da presente invenção e os métodos de tratamento que compreendem a administração ou o uso de um inibidor de ATR quinase ou um sal farmaceuticamente aceitável desse sejam particularmente úteis para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão, câncer de próstata, melanoma, câncer ovariano, câncer de mama, câncer de endométrio, câncer de rim, câncer gástrico, sarcomas, cânceres de cabeça e pescoço, tumores do sistema nervoso central e suas metástases e também para o tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda.

[000156] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, como aqui definido para uso como um medicamento em um animal de sangue quente tal como o homem.

[000157] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso na produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente tal como o homem.

[000158] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso na produção de um efeito apoptótico em um animal de sangue quente tal como o homem.

[000159] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso em um animal de sangue quente tal como o homem como um agente anti-invasivo na contenção e/ou tratamento de doença proliferativa tal como o câncer.

[000160] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso na produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente tal como o homem.

[000161] De acordo com uma característica adicional desse aspecto da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente tal como o homem.

[000162] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso na produção de um efeito apoptótico em um animal de sangue quente tal como o homem.

[000163] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito apoptótico em um animal de sangue quente tal como o homem.

[000164] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso na fabricação de um medicamento para uso em um animal de sangue quente tal como o homem, como um agente anti-invasivo na contenção e/ou tratamento de uma doença proliferativa tal como o câncer.

[000165] De acordo com uma característica adicional desse aspecto da invenção, é fornecido um método de produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente tal como o homem, que necessite de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui.

[000166] De acordo com uma característica adicional desse aspecto da invenção, é fornecido um método de produção de um efeito anti-invasivo pela contenção e/ou tratamento de uma doença tumoral sólida em um animal de sangue quente tal como o homem, que necessite de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui.

[000167] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso na fabricação de um medicamento para uso na prevenção ou no tratamento de uma doença proliferativa tal como o câncer em um animal de sangue quente tal como o homem.

[000168] De acordo com uma característica adicional desse aspecto da invenção, é fornecido um método para a prevenção ou tratamento de doença proliferativa tal como o câncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, que necessite de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui.

[000169] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso na prevenção ou no tratamento daqueles tumores que são sensíveis a inibição de ATR quinase.

[000170] De acordo com uma característica adicional desse aspecto da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui na fabricação de um medicamento para uso na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis a inibição de ATR quinase.

[000171] De acordo com uma característica adicional desse aspecto da invenção, é fornecido um método para a prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis a inibição de ATR quinase, que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido.

[000172] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso no fornecimento de um efeito inibitório de ATR quinase.

[000173] De acordo com uma característica adicional desse aspecto da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui na fabricação de um medicamento para uso no fornecimento de um efeito inibitório de ATR quinase.

[000174] De acordo com um aspecto adicional da invenção, também é fornecido um método para fornecer um efeito inibitório de ATR quinase que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável como aqui definido.

[000175] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso no tratamento de câncer, doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias aéreas, doenças imunes ou doenças cardiovasculares.

[000176] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso no tratamento de tumores sólidos tais como carcinomas e sarcomas e leucemias e malignidades linfoides.

[000177] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso no tratamento de câncer de mama, colorretal, pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena e câncer broncoalveolar) e próstata.

[000178] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso no tratamento de câncer do duto biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrintestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireoide, útero, cérvix e vulva e de leucemias (incluindo ALL, CLL e CML), mieloma múltiplo e linfomas.

[000179] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso no tratamento de câncer do duto biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrintestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireoide, útero, cérvix e vulva e de leucemias (incluindo ALL, CLL e CML), mieloma múltiplo e linfomas.

[000180] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui para uso no tratamento de câncer de pulmão, câncer de próstata, melanoma, câncer ovariano, câncer de mama, câncer de endométrio, câncer de rim, câncer gástrico, sarcomas, cânceres de cabeça e pescoço, tumores do sistema nervoso central e suas metástases e também para o tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda.

[000181] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido aqui na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer, doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias aéreas, doenças imunes ou doenças cardiovasculares.

[000182] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de tumores sólidos tais como carcinoma e sarcomas e as leucemias e malignidades linfoides.

[000183] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer de mama, colorretal, pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena e câncer broncoalveolar) e próstata.

[000184] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer de duto biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrintestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireoide, útero, cérvix e vulva e de leucemias (incluindo ALL, CLL e CML), mieloma múltiplo e linfomas.

[000185] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como definido na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer de pulmão, câncer de próstata, melanoma, câncer ovariano, câncer de mama, câncer de endométrio, câncer de rim, câncer gástrico, sarcomas, cânceres de cabeça e pescoço, tumores do sistema nervoso central e suas metástases e também para o tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda.

[000186] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um método para tratar câncer, doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias aéreas, doenças imunes ou doenças cardiovasculares em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, como aqui definido.

[000187] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um método para tratar tumores sólidos tais como carcinoma e sarcomas e as leucemias e malignidades linfoides em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, como aqui definido.

[000188] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um método para tratar câncer de mama, colorretal, pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena e câncer broncoalveolar) e próstata em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, como aqui definido.

[000189] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um método para tratar câncer de duto biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrintestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireoide, útero, cérvix e vulva e de leucemias (incluindo ALL, CLL e CML), mieloma múltiplo e linfomas em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, como aqui definido.

[000190] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um método para tratar câncer de pulmão, câncer de próstata, melanoma, câncer ovariano, câncer de mama, câncer de endométrio, câncer de rim, câncer gástrico, sarcomas, cânceres de cabeça e pescoço, tumores do sistema nervoso central e suas metástases e leucemia mieloide aguda em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, como aqui definido.

[000191] Como estabelecido aqui, os efeitos in vivo de um composto de fórmula (I) podem ser exercidos em parte por um ou mais metabolitos que são formados dentro do corpo de um humano ou animal depois da administração de um composto de fórmula (I).

[000192] A invenção refere-se ainda a terapias de combinação em que um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse ou uma composição farmacêutica ou uma formulação que compreenda um composto de fórmula (I) é administrada concomitantemente ou sequencialmente ou como uma preparação combinada com outro tratamento de uso no controle de uma doença oncológica.

[000193] Em particular, o tratamento definido aqui pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, em adição aos compostos da invenção, a cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Consequentemente, os compostos da invenção também podem ser usados em combinação com agentes terapêuticos existentes para o tratamento do câncer.

[000194] Agentes adequados a serem usados em combinação incluem: (i) fármacos antiproliferativos /antineoplásicos e suas combinações, como usados na oncologia clínica tais como agentes alquilantes (por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalam, clorambucil, busulfam e nitrosoureias); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos tais como fluorpirimidinas como 5-fluoruracil e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo, hidroxiureia e gencitabina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides da vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxoides como paclitaxel e taxotere); e inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofillotoxinas como etoposídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecano e camptotecinas); (ii) agentes citostáticos, tais como antiestrógenos (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores negativos do receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestógenos (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-redutase tal como a finasterida; (iii) agentes anti-invasão (por exemplo, inibidores da família de c-Src quinase como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetraidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Pedido de Patente Internacional WO 01/94341) e N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil) piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4- ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinibe, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), e inibidores de metaloproteinase como marimastate e inibidores da função do receptor ativador de uroquinase do plasminogênio); (iv) inibidores da função do fator de crescimento: por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos contra o fator de crescimento e anticorpos contra o receptor do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastuzumabe [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbB1 cetuximabe [C225]); tais inibidores também incluem, por exemplo, os inibidores de tirosina quinase, por exemplo, os inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina quinase da família de EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinibe, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (erlotinibe, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033) e inibidores da erbB2 tirosina quinase tais como lapatinibe), inibidores da família de fator de crescimento do hepatócito, inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta tal como imatinibe, inibidores de serina/treonina quinases (por exemplo, inibidores da sinalização de Ras/Raf tais como os inibidores de farnesil transferase, por exemplo, sorafenibe (BAY 43-9006)) e inibidores da sinalização celular através de MEK e/ou Akt quinases; (v) agentes antiangiogênese tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular [por exemplo, o anticorpo anti- fator de crescimento endotelial vascular bevacizumabe (Avastin™) e inibidores de tirosina quinase do receptor de VEGF tais como 4-(4-bromo-2-fluoranilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Exemplo 2 do WO 01/32651), 4-(4-fluor- 2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 do WO 00/47212), vatalanibe (PTK787; WO 98/35985) e SU11248 (sunitinibe; WO 01/60814), e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função de integrina de ανβ3 e angioestatina)]; (vi) agentes que causam dano vascular tais como combrestatina A4 e os compostos descritos nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias antissenso, por exemplo, aquelas que são direcionadas para os alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um agente antissenso antiras; (viii) abordagens de terapia gênica, incluindo abordagens para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRC2 aberrantes, abordagens de GDEPT (terapia gênica relacionada a enzima ativadora de pró-fármaco) tais como aquelas que usam a citosina desaminase, timidina quinase ou a enzima nitroredutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como a terapia gênica para resistência a múltiplos fármacos; e (ix) abordagens imunoterapêuticas, incluindo abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais do paciente, tais como a transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colônia de granulócito-macrófago, abordagens para diminuir a energia da célula T, abordagens que usam células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens que usam linhagens de células tumorais transfectadas com citocina e abordagens que usam anticorpos anti-idiotípicos.

[000195] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse na preparação de um medicamento para uso como um adjunto na terapia do câncer ou para potencializar células tumorais para o tratamento com radiação ionizante ou agentes quimioterápicos.

[000196] De acordo com outro aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse em combinação com a radiação ionizante ou agentes quimioterápicos para uso no tratamento do câncer.

[000197] A invenção será agora explicada adicionalmente com referencia aos seguintes exemplos ilustrativos.

[000198] Exceto onde estabelecido de outra maneira, os materiais de partida eram comercialmente disponíveis. Todos os solventes e reagentes comercias eram de grau laboratorial e foram usados como recebidos.

Experimental geral [000199] A invenção será agora ilustrada nos seguintes exemplos nos quais, geralmente: (i) as operações foram executadas à temperatura ambiente (ta), isto é, na faixa de 17 a 25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte como N2 ou Ar, exceto onde especificado em contrário; (ii) em geral, o curso das reações foi seguido por cromato-grafia de camada fina (CCF) e/ou cromatografia líquida de alta eficiência analítica (HPLC) que foi acoplada geralmente a um espectrômetro de massa (LCMS). Os vezes de reação que são dados não são necessariamente o mínimo alcançável; (iii) quando necessário, as soluções orgânicas foram secas com MgSO4 anidro ou Na2SO4, os procedimentos de processamento foram executados com o uso de técnicas de separação de fase tradicionais ou usando SCX, conforme descrito em (xiii), as evaporações foram executadas por evaporação rotativa in vacuo ou em um Genevac HT-4 / EZ-2 ou Biotage V10; (iv) os rendimentos, quanto presentes, não são necessariamente o máximo alcançável, e quando necessário, as reações foram repetidas se uma quantidade maior do produto de reação fosse necessária; (v) em geral, as estruturas dos produtos finais com a fórmula (I) foram confirmadas por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou técnicas espectrais de massa; dados espectrais de massa por spray de elétrons foram obtidos usando um espectrômetro de massa Waters ZMD ou Waters ZQ LC adquirindo dados de ambos os íons positivos e negativos, e geralmente, apenas íons relacionados à estrutura original são relatados; os valores do deslocamento químico de RMN de prótons foram medidos na escala delta usando um espectrô-metro Bruker DPX300 operando a uma intensidade de campo de 300 MHz, um Bruker DRX400 operando a 400 MHz, Bruker DRX500 operando a 500 MHz ou Bruker AV700 operando a 700 MHz. Exceto onde especificado em contrário, os espectros de RMN foram obtidos a 400 MHz em d6-dimetilsulfóxido. As seguintes abreviações foram usadas: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, br = amplo; qn, quinteto. (vi) Exceto onde indicado de outro modo, compostos contendo um átomo de carbono e/ou enxofre assimétrico não foram separados; (vii) Os intermediários não foram necessariamente completamente purificados, mas suas estruturas e sua pureza foram avaliadas por CCF, HPLC analítica, e/ou análise por RMN e/ou espectrometria de massa; (viii) exceto onde especificado em contrário, cromatografia em coluna rápida (FCC) foi feita em sílica Merck Kieselgel (Art. 9385) ou em sílica de fase reversa (gel de sílica Fluka 90 C18) ou em cartuchos Silicycle (sílica de 40 a 63 μm, 4 a 330 g de peso) ou em cartuchos Grace resolv (4 a 120 g) ou em colunas RediSep Rf 1,5 Flash ou em colunas RediSep Rf Gold Flash de alto desempenho (150 a 415 g de peso) ou em colunas de fase reversa RediSep Rf Gold C18 (sílica de 20 a 40 μm) manualmente ou de forma automatizada usando um sistema Isco Combi Flash Companion ou sistema similar; (ix) HPLC preparativa em fase reversa (RP HPLC) foi feita em sílica C18 de fase reversa, por exemplo, em uma coluna preparativa Waters ‘Xterra' ou ‘XBridge' (sílica de 5μm, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento) ou em uma coluna preparativa de fase reversa Phenomenex "Gemini" ou ‘AXIA' ^m de sílica, 110A, 21,1 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento) usando misturas decrescentemente polares como eluente, por exemplo [contendo 0,1 a 5% de ácido fórmi-co ou 1 a 5% de hidróxido de amônio aquoso (d=0,88)] como solvente A e acetonitrila como solvente B ou MeOH : MeCN 3:1; um procedimento típico seria o seguinte: um gradiente de solvente ao longo de 9,5 minutos, a 25 mL por minuto, a partir de uma mistura 85:15 (ou razão alternativa, conforme for adequado) dos solventes A e B, respectivamente a uma mistura a 5:95 dos solventes A e B; (x) os seguintes métodos de HPLC analíticos foram usados; em geral, sílica de fase reversa foi usada com uma taxa de fluxo de cerca de 1 mL/minuto e a detecção foi por espectrometria de massa de spray de elétrons e por absorbância de UV a uma comprimento de onda de 254 nm. A HPLC analítica foi feita em sílica C18 de fase reversa, em uma coluna preparativa de fase reversa Phenomenex "Gemini" (5μ^ι de sílica, 110 A, 2 mm de diâmetro, 50 mm de comprimento) usando misturas decrescentemente polares como eluente, por exemplo, misturas decrescentemente polares de água (contendo 0,1% de ácido fórmico ou 0,1% de amônia) como solvente A e acetonitrila como solvente B ou MeOH : MeCN 3:1. Um método de HPLC analítico típico seria da seguinte forma: um gradiente de solvente ao longo de 4 minutos, a aproximadamente 1 mL por minuto, a partir de uma mistura 95:5 dos solventes A e B, respectivamente, a uma mistura 5:95 dos solventes A e B; (xi) Quando determinados compostos foram obtidos como um sal de adição ácida, por exemplo, um sal de monocloridrato ou um sal de dicloridrato, a estequiometria do sal se baseou no número e na natureza dos grupos básicos no composto, a estequiometria exata do sal geralmente não foi determinada, por exemplo, através de dados de análise elementar; (xii) quando as reações se referem ao uso de um microondas, um dos seguintes reatores de micro-ondas foi usado: Biotage Initiator, Personal Chemistry Emrys Optimizer, Personal Chemistry Smithcreator ou CEM Explorer; (xiii) Os compostos foram purificados por cromatografia de troca de cátions forte (SCX) usando colunas Isolute SPE flash SCX-2 ou SCX-3 (International Sorbent Technology Limited, Mid Glamorgan, UK); (xiv) os seguintes métodos de HPLC quiral preparativa foram usados; em geral, uma taxa de fluxo entre 10 a 350 ml/minuto e a detecção foi por absorbância de UV a um comprimento de onda típico de 254 nm. Uma concentração de amostra de cerca de 1 a 100 mg/ml foi usada em uma mistura de solventes adequada, tal como MeOH, EtOH ou iPA, opcionalmente, misturados com isoexano ou heptano com um volume de injeção entre 0,5 e 100 ml e um tempo de corrida entre 10 e 150 minutos e uma temperatura de forno típica de 25 a 35°C; (xv) os seguintes métodos de HPLC quiral analítica foram usados; em geral, uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto e a detecção foi feita por absorbância de UV a um comprimento de onda típico de 254 nm. Uma concentração de amostras de cerca de 1 mg/ml foi usada em um solvente adequado, tal como EtOH com um volume de injeção de cerca de 10 μΐ e tempo de corrida entre 10 e 60 minutos e uma temperatura de forno típica de 25 a 35°C; (xiv) os seguintes métodos de CFS (cromatografia em fluido supercrítico) quiral preparativa foram usados; em geral, uma taxa de fluxo de cerca de 70 ml/minuto e a detecção foi por absorbância de UV a um comprimento de onda típico de 254 nm. Uma concentração de amostras de cerca de 100 mg/ml foi usada em um solvente adequado, tal como MeOH com um volume de injeção de cerca de 0,5 μΐ e tempo de corrida entre 10 e 150 minutos e uma temperatura de forno típica de 25 a 35°C; (xvii) Em geral, os nomes dos exemplos foram dados usando ACD Name Ver 10.06 e os compostos intermediários foram nomeados com o uso da parte "Structure to Name" programa ChemDraw Ultra 11.0.2 da CambridgeSoft; (xviii) em adição às mencionadas acima, as seguintes abreviações foram usadas: Exemplo 1.01 4-{4-[(3R)-3-Metilmorfolin-4-il]-6-[((R)-S- metilsulfonimidoil)metil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina [000200] (R)-3-Metil-4-(6-((R)-S-metilsulfonimidoilmetil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (98 mg, 0,18 mmol) foi dissolvida em MeOH (10 ml) e DCM (10 ml) e aquecida até 50°C.

Hidróxido de sódio, solução aquosa a 2M (0,159 ml, 0,32 mmol) foi, então, adicionado e o aquecimento continuado durante 5 horas. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo dissolvido em DME:água:MeCN 2:1:1 (4 ml) e, então, purificado por HPLC preparativa usando de misturas decrescentemente polares de água (contendo 1% de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas e o resíduo foi triturado com Et2O (1 ml) para fornecer o composto do título (34,6 mg, 49%); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 1,40 (3H, d), 3,17 (3H, s), 3,39 (1H, tt), 3,62 (1H, td), 3,77 (1H, dd), 3,85 (1H, d), 4,08 (1H, dd), 4,18 (1H, d), 4,37 - 4,48 (2H, q), 4,51 (1H, s), 6,59 (1H, s), 7,35 (1H, t), 7,46 (1H, d), 8,06 (1H, d), 8,42 (1H, d), 10,16 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 387,19.

[000201] A (R)-3-metil-4-(6-((R)-S-metilsulfonimidoilmetil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina, usada como material de partida, pode ser preparada da seguinte forma: a) (R)-3-metilmorfolina (7,18 g, 71,01 mmol) e trietilamina (12,87 ml, 92,31 mmol) foram adicionados a 2,4-dicloropirimidina-6-carboxilato de metila (14,70 g, 71,01 mmol) em DCM (100 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Água (100 ml) foi adicionada, as camadas foram separadas e extraídas com DCM (3 x 75 ml). Os orgânicos combinados foram secos com MgSO4, concentrados a vácuo e o resíduo foi triturado com Et2O para produzir 2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidina-4-carboxilato de (R)-metila (14,77 g, 77%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,35 (3H, d), 3,34 (1H, td), 3,55 (1H, td), 3,70 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,97 (3H, s), 4,03 (1H, dd), 4,12 (1H, br s), 4,37 (1H, br s), 7,15 (1H, s); m/z: (ESI+) MH+, 272,43.

[000202] Os líquidos foram concentrados sobre sílica e purificados por cromatografia em sílica eluindo com um gradiente de 20 a 40% de EtOAc em isoexano. As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas para fornecer 2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidina-4-carboxilato de(R)-metiIa (1,659 g, 9%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,35 (3H, d), 3,33 (1H, td), 3,55 (1H, td), 3,69 (1H, dd), 3,80 (1H, d), 3,97 (3H, s), 4,03 (1H, dd), 4,12 (1H, br s), 4,36 (1H, br s), 7,15 (1H, s); m/z: (ESI+) MH+, 272,43. b) Boroidreto de lítio, 2M em THF (18 ml, 36.00 mmol) foi adicionado por gotejamento a 2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidina-4-carboxilato de (R)-metila (16,28 g, 59,92 mmol) em THF (200 ml) a 0°C, ao longo de um período de 20 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos e, então, deixada para aquecer até a temperatura ambiente e agitada por mais 18 horas. Água (200 ml) foi adicionada e o THF evaporado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e as fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e, então, evaporadas para fornecer (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metanol (14,54 g, 100%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,32 (3H, d), 2,65 (1H, br s), 3,25 - 3,32 (1H, m), 3,51 - 3,57 (1H, m), 3,67 - 3,70 (1H, m), 3,78 (1H, d), 3,98 - 4,09 (2H, m), 4,32 (1H, br s), 4,59 (2H, s), 6,44 (1H, s); m/z: (ESI+) MH+, 244,40. c) Cloreto de metanossulfonila (4,62 ml, 59,67 mmol) foi adicionado por gotejamento a (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4- il)metanol (14,54 g, 59,67 mmol) e trietilamina (8,32 ml, 59,67 mmol) em DCM (250 ml) a 25 °C ao longo de um período de 5 minutos. A solução resultante foi agitada a 25°C durante 90 minutos. A mistura de reação foi suprimida com água (100 ml) e extraída com DCM (2 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e evaporadas para fornecer metanossulfonato de (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metila (20,14 g, 105%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,33 (3H, d), 3,13 (3H, s), 3,27 - 3,34 (1H, m), 3,51 - 3,57 (1H, m), 3,66 - 3,70 (1H, m), 3,79 (1H, d), 3,99 - 4,03 (2H, m), 4,34 (1H, br s), 5,09 (2H, d), 6,52 (1H, s); m/z: (ESI+) MH+, 322,83.

[000203] Alternativamente, esta etapa pode ser executada da seguinte forma: Em um vaso de reação fixo de 3 L com um aquecedor / res-friador Huber 360 fixado, sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,120 L, 858,88 mmol) foi adicionada em uma porção a uma solução agitada de (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metanol (161 g, 660,68 mmol) em DCM (7,5 vol) (1,2 L) a 20°C (exoterma de 3°C vista). A mistura foi resfriada para 5°C e, então, cloreto de metanossul-fonila (0,062 L, 792,81 mmol) foi adicionado por gotejamento ao longo de 15 minutos, não deixando a temperatura interna ultrapassar 15°C. A mistura de reação foi agitada a 15°C durante 2 horas e, então, mantida (sem agitação) de um dia para o outro à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Água (1,6 L, 10 vol) foi adicionada e a camada aquosa foi separada e, então, extraída com DCM (2 x 1,6 L, 2 x 10 vol). Os orgânicos foram combinados, lavados com 50% de salmoura / água (1,6 L, 10 vol), secos com sulfato de magnésio, filtrados e, então, evaporados para fornecer uma mistura de aproximadamente dois terços de metanossulfonato de (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metila e um terço de (R)-4-(2-cloro-6- (clorometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (216 g) que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. d) Iodeto de lítio (17,57 g, 131,27 mmol) foi adicionado a metanossulfonato de (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4- il)metila (19,2 g, 59,67 mmol) em dioxano (300 ml) e aquecido até 100°C durante 2 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi suprimida com água (200 ml) e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de bissulfito de sódio 2M (400 ml), água (400 ml), salmoura (400 ml) seca com MgSO4 e, então, evaporada. O resíduo foi triturado com Et2O para fornecer (R)-4-(2-cloro-6-(iodometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (13,89 g, 66%); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 1,32 (3H, d), 3,28 (1H, td), 3,54 (1H, td), 3,69 (1H, dd), 3,78 (1H, d), 3,98 - 4,02 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,29 (1H, br s), 6,41 (1H, s); m/z: (ESI+) MH+ 354,31.

[000204] Os líquidos mãe foram concentrados e triturados com Et2O para fornecer um lote adicional de (R)-4-(2-cloro-6-(iodometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (2,46 g, 12%); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 1,32 (3H, d), 3,28 (1H, td), 3,54 (1H, td), 3,69 (1H, dd), 3,78 (1H, d), 3,98 -4,02 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,30 (1H, s), 6,41 (1H, s); m/z: (ESI+) MH+, 354,31.

[000205] Alternativamente, esta etapa pode ser executada da seguinte forma: Metanossulfonato de (R)-(2-cloro-6-(3- metilmorfolino)pirimidin-4-il)metila (80 g, 248,62 mmol) e iodeto de lítio (83 g, 621,54 mmol) foram dissolvidos em dioxano (300 ml) e, então, aquecidos a 107°C durante 1 hora. A mistura de reação foi suprimida com água (250 ml), extraída com EtOAc (3 x 250 ml), A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM e Et2O foi adicionado, a mistura foi passada através de sílica (4 polegadas) e eluída com Et2O. As frações contendo o produto foram evaporadas e o resíduo foi, então, triturado com Et2O para fornecer um sólido que foi coletado por filtração e seco sob vácuo para fornecer (R)-4-(2-cloro-6-(iodometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (75 g, 86%) ; m/z: (ESI+) MH+, 354,27. e) (R)-4-(2-Cloro-6-(iodometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (17,0 g, 48,08 mmol) foi dissolvida em DMF (150 ml), a isto, metanotio-lato de sódio (3,37 g, 48,08 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 hora a 25°C. A mistura de reação foi suprimida com água (50 ml) e, então, extraída com Et2O (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e, então, evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão em sílica, eluindo com um gradiente de 50 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas para fornecer (R)-4-(2-cloro-6-(metiltiometil)pirimidin-4-il)- 3-metilmorfolina (12,63 g, 96%); m/z: (ES+) MH+, 274,35.

[000206] Alternativamente, (R)-4-(2-cloro-6-(metiltiometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina, pode ser preparada conforme exposto a seguir: Em um vaso fixo de 3 L, tiometóxido de sódio (21% em água) (216 g, 646,69 mmol) foi adicionado por gotejamento ao longo de 5 minutos a uma solução agitada de uma mistura de aproximadamente dois terços de metanossulfonato de (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metila e um terço de (R)-4-(2-cloro-6-(clorometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (130,2 g, 431 mmol) e iodeto de sódio (1,762 ml, 43,11 mmol) em MeCN (1 L) à temperatura ambiente (temperatura caiu de 20°C para 18°C ao longo da adição e, então, nos próximos 5 minutos aumentou para 30°C). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas e, então, diluída com EtOAc (2 L), e lavada sequencialmente com água (750 ml) e salmoura saturada (1 L). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e, então, evaporada para fornecer (R)-4-(2-cloro-6-(metiltiometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (108 g, 91%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 1,20 (3H, d), 2,07 (3H, s), 3,11 - 3,26 (1H, m), 3,44 (1H, td), 3,53 (2H, s), 3,59 (1H, dd), 3,71 (1H, d), 3,92 (1H, dd), 3,92 - 4,04 (1H, br s), 4,33 (1H, s), 6,77 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 274,36. f) (R)-4-(2-Cloro-6-(metiltiometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (12,63 g, 46,13 mmol) foi dissolvida em DCM (100 ml), a isto, adicionou-se mCPBA (7,96 g, 46,13 mmol) em uma porção e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos a 25°C. Uma porção adicional de mCPBA (0,180 g) foi adicionada. A mistura de reação foi suprimida com solução saturada de Na2CO3 (50 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e, então, evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM (80 ml) em um frasco cônico de 150 ml que foi colocado em um béquer contendo Et2O (200 ml) e o sistema foi coberto com filme de laboratório e, então, deixado por 3 dias. Os cristais obtidos foram filtrados, esmagados e sonicados com Et2O. O procedimento de cristalização foi repetido para fornecer (R)-4-(2-cloro-6-((R)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina como agulhas brancas (3,87 g, 29%); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 1,33 (3H, d), 2,62 (3H, s), 3,30 (1H, td), 3,53 (1H, td), 3,68 (1H, dd), 3,76 (2H, dd), 3,95 (1H, d), 4,00 (1H, dd), 4,02 (1H, s), 4,32 (1H, s), 6,42 (1H, s).

[000207] O líquido remanescente da primeira difusão de vapor foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer (R)-4-(2-cloro-6-((S)- metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina como uma goma laranja (5,70 g, 43%); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 1,33 (3H, d), 2,62 (3H, d), 3,29 (1H, td), 3,54 (1H, td), 3,68 (1H, dd), 3,73 - 3,82 (2H, m), 3,94 (1H, dd), 4,00 (2H, dd), 4,33 (1H, s), 6,42 (1H, s).

[000208] Alternativamente, esta etapa pode ser executada da seguinte forma: Meta-periodato de sódio (64,7 g, 302,69 mmol) foi adicio nado em uma porção a (R)-4-(2-cloro-6-(metiltiometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (82,87 g, 302,69 mmol) em água (500 ml), EtOAc (1000 ml) e MeOH (500 ml). A solução resultante foi agitada a 20°C durante 16 horas. Metabissulfito de sódio (50 g) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada e, então, parcialmente evaporada para remover o MeOH. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e, então, evaporada. A camada aquosa foi lavada com DCM (3 x 500 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e, então, evaporadas. Os resíduos foram combinados e dissolvidos em DCM (400 ml) e purificados por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% MeOH em DCM. Frações contendo o produto foram evaporadas e o resíduo foi dissolvido em DCM (400 ml) e, então, dividido em quatro frascos de 450 ml. Uma tampa de folha metálica de alumínio foi colocada sobre o topo de cada frasco e alguns orifícios foram feitos em cada tampa. Os frascos foram colocados em pares em um prato grande contendo Et2O (1000 ml), e, então, cobertos e lacrados com um segundo prato de vidro e deixados por 11 dias. As agulhas brancas resultantes foram coletadas por filtração e secas sob vácuo. Os cristais foram dissolvidos em DCM (200 ml) e colocados em um frasco de 450 ml. Uma tampa de folha metálica de alumínio foi colocada sobre o topo do frasco e alguns orifícios foram feitos na tampa. O frasco foi colocado em um prato grande contendo Et2O (1500 ml) e, então, coberto e lacrado com um segundo prato de vidro e deixado por 6 dias. Os cristais resultantes foram coletados por filtração e secos sob vácuo para fornecer (R)-4-(2-cloro-6-((R)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (16,53 g, 19%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,33 (3H, d), 2,61 (3H, s), 3,29 (1H, td), 3,53 (1H, td), 3,68 (1H, dd), 3,76 (2H, dd), 3,95 (1H, d), 3,99 (1H, dd), 4,02 (1H, s), 4,31 (1H, s), 6,41 (1H, s). HPLC quiral: (sistema HP1100 5, coluna 20μm Chiralpak AD-H (250 mm x 4,6 mm) eluindo com hexano/EtOH/TEA 50/50/0,1) Rf, 12,192 98,2%.

[000209] O filtrado da primeira difusão de vapor foi concentrado a vácuo para fornecer uma mistura a 5:2 aproximada de (R)-4-(2-cloro-6-((S)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina e (R)-4-(2-cloro-6-((R)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (54,7 g, 62%). [000210] Alternativamente, esta etapa pode ser executada da seguinte forma: Meta-periodato de sódio (2,87 g, 13,44 mmol) foi adicionado em uma porção a (R)-4-(2-cloro-6-(metiltiometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (3,68 g, 13,44 mmol) em água (10,00 ml), EtOAc (20 ml) e MeOH (10,00 ml). A solução resultante foi agitada a 20°C durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (60 ml) e, então, filtrada. A camada de DCM foi separada e a camada aquosa foi lavada com DCM (3 x 40 ml). Os orgânicos foram combinados, secos com MgSO4, filtrados e, então, evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 7% MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer (R)-4-(2-cloro-6-(metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (2,72 g, 70%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 1,22 (3H, d), 2,64 (3H, d), 3,14 - 3,26 (1H, m), 3,45 (1H, td), 3,59 (1H, dd), 3,73 (1H, d), 3,88 - 3,96 (2H, m), 4,00 (1H, d), 4,07 (1H, dt), 4,33 (1H, s), 6,81 (1H, s); m/z: (ESI+) MH+, 290,43.

[000211] A (3R)-4-(2-cloro-6-(metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3- metilmorfolina (2,7 g, 9,32 mmol) foi purificada por cromatografia quiral preparativa em uma coluna Merck 100 mm 20 μm Chiralpak AD, eluindo isocraticamente com uma mistura a 50:50:0,1 de iso-Hexano:EtOH:TEA como eluente. As frações contendo o produto foram evaporadas para fornecer (R)-4-(2-cloro-6-((S)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1,38 g, 51%) como o primeiro composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,29 (3H, dd), 2,56 (3H, s), 3,15 - 3,33 (1H, m), 3,46 (1H, tt), 3,55 - 3,83 (3H, m), 3,85 - 4,06 (3H, m), 4,31 (1H, s), 6,37 (1H, s). HPLC quiral: (sistema HP1100 6, coluna 20μm Chiralpak AD (250 mm x 4,6 mm) eluindo com iso-hexano/EtOH/TEA 50/50/0,1) Rf, 7,197 >99%.

[000212] E (R)-4-(2-cloro-6-((R)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1,27 g, 47 %) como o segundo composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 1,28 (3H, d), 2,58 (3H, s), 3,26 (1H, td), 3,48 (1H, td), 3,62 (1H, dt), 3,77 (2H, dd), 3,88 - 4,13 (3H, m), 4,28 (1H, s), 6,37 (1H, s). HPLC quiral: (sistema HP1100 6, coluna de 20μm Chiralpak AD (250 mm x 4,6 mm) eluindo com iso-hexano/EtOH/TEA 50/50/0,1) Rf, 16.897 >99%. g) Diacetato de iodobenzeno (18,98 g, 58,94 mmol) foi adicionado a (R)-4-(2-cloro-6-((R)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (17,08 g, 58,94 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (13,33 g, 117,88 mmol), óxido de magnésio (9,50 g, 235,76 mmol) e dímero de acetato de ródio(II) (0,651 g, 1,47 mmol) em DCM (589 ml) sob ar. A suspensão resultante foi agitada a 20°C durante 24 horas. 2,2,2-trifluoroacetamida adicional (13,33 g, 117,88 mmol), óxido de magnésio (9,50 g, 235,76 mmol), diacetato de iodobenzeno (18,98 g, 58,94 mmol) e dímero de acetato de ródio(II) (0,651 g, 1,47 mmol) foram adicionados e a suspensão foi agitada a 20°C durante 3 dias. A mistura de reação foi filtrada e, então, gel de sílica (100 g) foi adicionado ao filtrado e o solvente foi removido a vácuo. O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluindo com um gradiente de 20 a 50% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas para fornecer N-[({2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-ila}metil)(metil)óxido-À6-(R)-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (19,39 g, 82%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 1,22 (3H, d), 3,17 - 3,27 (1H, m), 3,44 (1H, td), 3,59 (1H, dd), 3,62 (3H, s), 3,74 (1H, d), 3,95 (1H, dd), 4,04 (1H, br s), 4,28 (1H, s), 5,08 (2H, q), 6,96 (1H, s); m/z: (ESI+) MH+, 401,12 e 403,13. h)Diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (8,10 mg, 0,01 mmol) foi adicionado em uma porção a N-[({2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-H]pinmidin-4-Ha}metH)(metH)óxido^6-(R)-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (185 mg, 0,46 mmol), solução aquosa de Na2CO3 2M (0,277 ml, 0,55 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (193 mg, 0,48 mmol) em DME: água 4:1 (5 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 1 hora, filtrada e, então, purificada por HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1% de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas para fornecer (R)-3-metil-4-(6-((R)-S-metilsulfonimidoilmetil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (102 mg, 41%); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 1,33 (3H, d), 3,21 - 3,38 (1H, m), 3,42 (3H, d), 3,45 - 3,57 (1H, m), 3,61 - 3,70 (1H, m), 3,78 (1H, d), 4,01 (1H, dd), 3,90 -4,15 (1H, br s), 4,30 (1H, s), 4,64 (1H, dd), 4,84 (1H, dd), 6,49 (1H, d); m/z: (ESI+) MH+, 541,35 [000213] A 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo [2,3-b]piridina, usada como material de partida, pode ser preparada da seguinte forma: a) A um vaso fixo de 3L, colocou-se ácido 3-clorobenzoperoxoico (324 g, 1444,67 mmol) em porções a 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (150 g, 1244,33 mmol) em DME (750 ml) e heptano (1500 ml) a 20°C ao longo de um período de 1 hora sob nitrogênio. A pasta fluida resultante foi agitada a 20°C durante 18 horas. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com DME / heptano (1/2 5 vol) (750 ml) e seco sob vácuo a 40°C para fornecer 1H-pirrolo[2,3- b]piridina 7-óxido 3-clorobenzoato (353 g, 97%) como um sólido creme, que foi usado sem purificação adicional; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6,59 (1H, d), 7,07 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,65 (1H, dd), 7,70 (1H, ddd), 7,87 - 7,93 (2H, m), 8,13 (1H, d), 12,42 (1H, s), 13,32 (1H, s). b) Uma solução a 2M de carbonato de potássio (910 ml, 1819,39 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma pasta fluida agitada de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 7-óxido 3-clorobenzoato (352,6 g, 1212,93 mmol) em água (4,2 vol) (1481 ml) a 20°C, ao longo de um período de 1 hora, ajustando o pH para 10. À pasta fluida resultante adicionou-se água (2 vol) (705 ml) agitada a 20°C durante 1 hora. A pasta fluida foi resfriada para 0°C durante 1 hora e a pasta fluida foi filtrada, o sólido foi lavado com água (3 vol de 1050ml) e seco em forno a vácuo a 40°C sobre P2O5 de um dia para o outro para fornecer 7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (118 g, 73%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6,58 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 7,64 (1H, d), 8,13 (1H, d), 12,44 (1H, s); m/z: (ES+) (MH+MeCN)+, 176,03. c) A um vaso fixo de 3L sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se anidrido metanossulfônico (363 g, 2042,71 mmol) em porções a 7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (137 g, 1021,36 mmol), e brometo de tetrametilamônio (236 g, 1532,03 mmol) em DMF (10 vol) (1370 ml) resfriado para 0°C, ao longo de um período de 30 minutos sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 20°C durante 24 horas. A mistura de reação foi suprimida com água (20 vol, 2740 ml) e a mistura de reação foi ajustada para pH 7 com 50% de hidróxido de sódio (aproximadamente 200 ml). Água (40 vol, 5480 ml) foi carregada e a mistura foi resfriada para 10°C durante 30 minutos. O sólido foi filtrado, lavado com água (20 vol, 2740 ml) e o sólido foi dissolvido em DCM/metanol (4:1, 2000 ml), seco com MgSO4 e evaporado para fornecer um sólido marrom claro. O sólido foi colocado em metanol quente (2000 ml) e água foi adicionada por gotejamento até a solução ficar turva e foi deixada de um dia para o outro. O sólido foi removido por filtração e descartado, a solução foi evaporada e o sólido foi recristali-zado a partir de MeCN (4000 ml). O sólido foi filtrado e lavado com MeCN para fornecer 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (68,4 g, 34%) como um sólido cor de rosa; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ch) 6,40 - 6,45 (1H, m), 7,33 (1H, d), 7,57 - 7,63 (1H, m), 8,09 (1H, t), 12,02 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 198,92. Os líquidos mãe brutos foram purificados por Companion RF (coluna C18 de fase reversa, 415g), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1% de NH3) e MeCN como eluentes (começando em 26% até 46% de MeCN). As frações contendo o composto desejado foram evaporadas para fornecer 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,4 g, 3%) como um sólido cor de rosa; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6,43 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 7,55 -7,66 (1H, m), 8,09 (1H, d), 12,03 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 199,22. d) Hidróxido de sódio (31,4 ml, 188,35 mmol) foi adicionado a 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10,03 g, 50,91 mmol), cloreto de tosila (19,41 g, 101,81 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (0,519 g, 1,53 mmol) em DCM (250 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi suprimida através da adição de NH4Cl aquoso saturado, a camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com DCM (3 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos com Na2SO4 e, então, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 20% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas para fornecer 4-bromo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (14,50 g, 81%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 2,38 (3H, s), 6,64 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,36 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,06 (2H, d), 8,22 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 353,23. e) 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio(II) (3,37 g, 4,13 mmol) foi adicionado em uma porção a 4-bromo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (14,5 g, 41,28 mmol), bis(pinacolato)diboro (20,97 g, 82,57 mmol) e acetato de potássio (12,16 g, 123,85 mmol) em DMF anidro (300 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio a 90°C durante 24 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, NaOH 1N aquoso foi adicionado até a camada aquo-sa estar com pH 10. A camada aquosa foi lavada com DCM (1L), cuidadosamente acidificada para pH 4 com HCl aquoso 1N, e, então, extraída com DCM (3 x 300 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom escuro. O sólido foi triturado com éter dietílico, filtrado e seco para fornecer 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (7,058 g, 43%); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 1,36 (12H, s), 2,35 (3H, s), 7,01 (1H, d), 7,22 (2H, d), 7,52 (1H, d), 7,74 (1H, d), 8,03 (2H, m), 8,42 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 399,40. Os líquidos mãe foram concentrados a vácuo e o resíduo foi triturado em isoexano, filtrado e seco para fornecer uma amostra adicional de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,173 g, 19%); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 1,36 (12H, s), 2,35 (3H, s), 7,01 (1H, d), 7,23 (2H, d), 7,52 (1H, d), 7,74 (1H, d), 8,03 (2H, d), 8,42 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 399,40.

Exemplo 2.01 e exemplo 2.02 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, e 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina [000214] (3R)-3-Metil-4-(6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (1,67 g, 2,95 mmol) foi dissolvida em DME: água 4:1 (60 ml) e aquecida até 50°C. Hidróxido de sódio, solução aquosa a 2M (2,58 ml, 5,16 mmol) foi, então, adicionado e o aquecimento continuado durante 18 horas. A mistura de reação foi acidificada com HCl 2M (~2 mL) até pH 5. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (250 ml), e lavado com água (200 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada em gel de sílica (10 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 7% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia quiral preparativa em uma coluna Merck 50mm, 20μm ChiralCel OJ, eluindo isocraticamente com 50% de isoexano em EtOH/MeOH (1:1) (modificado com TEA) como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título: 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,538g, 44%) como o primeiro composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,29 (3H, d), 1,51 (3H, m), 1,70 - 1,82 (1H, m), 3,11 (3H, s), 3,28 (1H, m, ocultado por pico de água), 3,48 - 3,60 (1H, m), 3,68 (1H, dd), 3,75 - 3,87 (2H, m), 4,02 (1H, dd), 4,19 (1H, d), 4,60 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,23 (1H, dd), 7,51 - 7,67 (1H, m), 7,95 (1H, d), 8,34 (1H, d), 11,76 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413,12. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 5μm Chiralcel OJ-H (250 mm x 4,6 mm) eluindo com iso-hexano/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0,1) Rf, 9,013 >99%. Os cristais foram cultivados e isolados por evaporação lenta até a secura em ar a partir de EtOAc. Estes cristais foram usados para obter a estrutura mostrada na figura 1 por difração de raios X (vide abaixo). Exemplo 2.02: 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo [2,3-b]piridina (326 mg, 0,79 mmol) foi dissolvida em DCM (3 ml). Gel de sílica (0,5 g) foi adicionado e a mistura foi concentrada a vácuo. O pó resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura e o resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc/n-heptano para fornecer 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin -2-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (256 mg, 79%) como um sólido cristalino branco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,29 (3H, d), 1,39 - 1,60 (3H, m), 1,71 - 1,81 (1H, m), 3,10 (3H, d), 3,21 - 3,29 (1H, m), 3,52 (1H, td), 3,67 (1H, dd), 3,80 (2H, t), 4,01 (1H, dd), 4,19 (1H, d), 4,59 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,23 (1H, dd), 7,54 - 7,62 (1H, m), 7,95 (1H, d), 8,34 (1H, d), 11,75 (1H, s). Pico de DSC (Mettler-Toledo DSC 820, amostra corrida a uma taxa de aquecimento de 10°C por minuto de 30°C a 350°C em uma panela de alumínio perfurada), 224,11°C.

[000215] E o composto do título: 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0.441 g, 36%) como o segundo composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,28 (3H, d), 1,40 - 1,58 (3H, m), 1,70 - 1,80 (1H, m), 3,10 (3H, d), 3,23 - 3,27 (1H, m), 3,51 (1H, dt), 3,66 (1H, dd), 3,80 (2H, d), 4,01 (1H, dd), 4,21 (1H, d), 4,56 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,22 (1H, dd), 7,54 - 7,61 (1H, m), 7,94 (1H, d), 8,33 (1H, d), 11,75 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413,12. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 5μm Chiralcel OJ-H (250 mm x 4,6 mm) eluindo com iso-hexano/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0,1) Rf, 15,685 >99%. Exemplo 2.01: 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ci- clopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (66,5 mg) foi purificado por cristalização a partir de EtOH/água para fornecer 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2- il}-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (0,050 g); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,40 (3H, d), 1,59 (2H, s), 1,81 (2H, s), 2,41 (1H, s), 3,16 (3H, s), 3,39 (1H, td), 3,59 - 3,67 (1H, m), 3,77 (1H, dd), 3,86 (1H, d), 4,07 (1H, dd), 4,17 (1H, d), 4,54 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,34 (1H, t), 7,43 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,41 (1H, d), 9,14 (1H, s).

Difração de raios X em cristal a partir do primeiro composto eluído (estrutura mostrada na figura 1) Dados do cristal C20H24N6O2S

Mr = 412,52 V = 1026,4 (2) Â3 Triclínico, P1 Z = 2 a = 10,1755 (13) Â Mo Ka, radiação λ = 0,71073 Â b = 10,4411 (13) Â μ = 0,19 mm-1 c = 11,2879 (14) Â T = 200 K α = 95,528 (2)° 0,20 χ 0,10 χ 0,05 mm β = 108,796 (2)° γ = 111,292 (2)° Coleta de dados difratômetro Bruker APEX-II CCD 14550 reflexões independentes Correção da absorção: Multi-varredura 9935 reflexões com I > 2σ(Ι) Tmin = 0,964, Tmax = 0,991 Rint = 0,024 18381 reflexões medidas Refino RF2 > 2σ(^)] = 0,056 parâmetros de átomo de H constritos wR(F2) = 0,147 Δρmax = 0,31 e Â-3 S = 1,02 Δρmin = -0,38 e Â-3 14550 reflexões Estrutura absoluta: Flack H D (1983), Acta Cryst.A39, 876- 881 parâmetro Flack: 0,03 (5) 527 parâmetros 3 restrições [000216] A (3R)-3-metil-4-(6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina, usada como material de partida, pode ser preparada da seguinte forma: a) Diacetato de iodobenzeno (6,54 g, 20,29 mmol) foi adicionado a (3R)-4-(2-cloro-6-(metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (5,88 g, 20,29 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (4,59 g, 40,58 mmol), óxido de magnésio (3,27 g, 81,16 mmol) e dímero de acetato de ródio(II) (0,224 g, 0,51 mmol) em DCM (169 ml) sob ar. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. 2,2,2-trifluoroacetamida adicional (1,15 g, 10,15 mmol), óxido de magnésio 0,818 g, 20,29 mmol), dímero de acetato de ródio(II) (0,056 g, 0,13 mmol) e diacetato de iodobenzeno (1,64 g, 5,07 mmol) foram adicionados e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente por mais 24 horas. A mistura de reação foi filtrada e gel de sílica (3 g) foi adicionado ao filtrado e, então, a mistura foi evaporada. O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluin-do com um gradiente de 20 a 50% de EtOAc em isoexano. Frações contendo o produto foram evaporadas e o resíduo foi triturado com isoexano/éter terc-butílico de metila para fornecer um sólido que foi coletado por filtração e seco sob vácuo para fornecer N-[({2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-ila}metil) (metil)óxido^6- sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (6,64 g, 82%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,33 (3H, d), 3,28 (1H, dd), 3,43 (3H, d), 3,46 - 3,59 (1H, m), 3,62 - 3,71 (1H, m), 3,79 (1H, d), 3,90 - 4,50 (2H, br s), 4,21 (1H, s), 4,66 (1H, dd), 4,86 (1H, dd), 6,50 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 401,01, 402,93. b) Hidróxido de sódio (Sigma-Aldrich 415413, d=1,515 g/ml, 50 ml de uma solução a 50%, 937,57 mmol) foi adicionado a N-[({2-cloro-6-[(3R)-3-metHmorfolin-4-H]pinmidin-4-ila}metil)(metH)óxido^6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (5,2 g, 12,97 mmol), 1,2-dibromoetano (4,47 ml, 51,90 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabuti-lamônio (0,441 g, 1,30 mmol) em tolueno (500 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. 1,2-dibromoetano adicional (1,00 ml, 11,60 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 ml), e lavada sequencialmente com água (750 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 ml) e, então, purificado por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1,383 g, 32%); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 1,32 (3H, d), 1,39 - 1,48 (2H, m), 1,69 - 1,77 (2H, m), 3,12 (3H, s), 3,22 - 3,36 (1H, m), 3,54 (1H, td), 3,68 (1H, dd), 3,78 (1H, d), 3,90 - 4,10 (1H, br s), 4,00 (1H, dd), 4,33 (1H, br s), 6,79 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 331,08, 333,00.

[000217] Alternativamente, esta etapa pode ser feita da seguinte forma: Hidróxido de sódio (Sigma-Aldrich 415413, d=1,515 g/ml, 217 ml de uma solução a 50%, 4059,84 mmol) foi adicionado a N-[({2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-ila}metil)(metil)óxido^6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (27,12 g, 67,66 mmol), 1,2-dibromoetano (23,32 ml, 270,66 mmol) e brometo de tetraoctilamônio (3,70 g, 6,77 mmol) em THF de metila (1000 ml) a 20°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 24 horas. 1,2-dibromoetano adicional (23,32 ml, 270,66 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20°C por mais 24 horas. A mistura de reação foi diluída com THF de metila (1000 ml) e a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi diluída adicionalmente com EtOAc (1000 ml) e lavada com água (1500 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e, então, evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (14,80 g, 66%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,21 (3H, d), 1,39 (3H, m), 1,62 - 1,71 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,43 (1H, tt), 3,58 (1H, dd), 3,72 (1H, d), 3,82 (1H, d), 3,93 (1H, dd), 4,01 (1H, s), 4,38 (1H, s), 6,96 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 331,46 e 333,43. d) Diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,073 g, 0,10 mmol) foi adicionado em uma porção a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S- metilsulfonimidoil) ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1,383 g, 4,18 mmol), 2M solução aquosa de carbonato de sódio (2,508 ml, 5,02 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,665 g, 4,18 mmol) em DME: água 4:1 (100 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (400 ml), e lavada sequencialmente com água (300 ml) e salmoura saturada (75 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada em gel de sílica (30 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer (3R)-3-metil-4-(6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) pirimidin-4-il)morfolina (2,174 g, 92%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,37 (3H, d), 1,56 (2H, m), 1,83 (2H, q), 2,37 (4H, s), 3,16 (3H, s), 3,36 (1H, td), 3,60 (1H, td), 3,74 (1H, dd), 3,85 (1H, d), 4,01 - 4,19 (2H, m), 4,49 (1H, s), 6,95 (1H, d), 7,28 (2H, d, ocultado por pico de CDCL3), 7,44 (1H, t), 7,82 (1H, d), 8,02 - 8,11 (3H, m), 8,52 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 567,11.

[000218] Alternativamente, o Exemplo 2.01 e o exemplo 2.02, podem ser preparados conforme exposto a seguir: hidróxido de sódio, solução aquosa a 2M (9,95 ml, 19,90 mmol) foi adicionado a (3R)-3-metil-4-(6-(1-(S- metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (6,44 g, 11,37 mmol) em DME (100 ml)/água (25,00 ml). A solução resultante foi agitada a 50°C durante 18 horas. NaOH adicional, solução aquosa a 2M (18 ml, 36,00 mmol), foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C por mais 3 dias. A mistura de reação foi acidificada com HCl 2M (~22 ml) para o pH5. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em DCM (250 ml), e lavado com água (200 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e, então, evaporada até aproximadamente 50 ml em volume. A solução foi purificada por cromatografia de média pressão (flash) em síli-ca, eluindo com um gradiente de 0 a 7% MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]- 6-[1-(S-metilsulfonimidoil) ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (2,440 g, 52%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,27 (3H, d), 1,42 (1H, dd), 1,47 - 1,58 (2H, m), 1,68 - 1,80 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,24 - 3,31 (1H, m), 3,51 (1H, t), 3,66 (1H, dd), 3,80 (1H, d), 3,83 - 3,88 (1H, m), 4,00 (1H, dd), 4,20 (1H, s), 4,57 (1H, s), 6,99 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,53 - 7,63 (1H, m), 7,94 (1H, d), 8,34 (1H, t), 11,80 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413,47.

[000219] Em um experimento separado, NaOH, solução aquosa a 2M (7,60 ml, 15,19 mmol), foi adicionado a (3R)-3-metil-4-(6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (4,92 g, 8,68 mmol) em DME (100 ml)/água (25,00 ml). A solução resultante foi agitada a 50°C durante 18 horas. A mistura de reação foi acidificada com HCl 2M (~5 mL) até pH5. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em DCM (250 ml), e lavado com água (200 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e, então, evaporada até aproximadamente 50 ml em volume. A solução resultante foi purificada por cromatografia de média pressão em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 7% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,160 g, 60%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,28 (3H, d), 1,41 - 1,59 (3H, m), 1,76 (1H, dt), 3,10 (3H, d), 3,31 (1H, d), 3,52 (1H, t), 3,67 (1H, dd), 3,80 (2H, d), 4,01 (1H, dd), 4,21 (1H, d), 4,58 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,54 - 7,63 (1H, m), 7,95 (1H, d), 8,33 (1H, d), 11,75 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413,19.

[000220] As duas amostras de 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina foram combinadas (4,56 g, 11,05 mmol) e purificadas por cromatografia quiral preparativa em uma coluna Merck 100mm ChiralCel OJ (1550g), eluindo isocraticamente com 50% de isoexano em EtOH/MeOH (1:1) (modificado com TEA) como eluente. As frações contendo o primeiro composto a eluir foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em DCM (50 ml) e concentrado a vácuo sobre sílica (20 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 7% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer o composto do título 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimi-doil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,789 g, 39%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,27 (3H, d), 1,43 (1H, dd), 1,46 - 1,58 (2H, m), 1,69 - 1,77 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,27 (1H, td), 3,51 (1H, td), 3,66 (1H, dd), 3,80 (1H, d), 3,85 (1H, s), 4,01 (1H, dd), 4,19 (1H, d), 4,59 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,22 (1H, dd), 7,54 - 7,63 (1H, m), 7,94 (1H, d), 8,33 (1H, d), 11,80 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413,50. HPLC quiral: (sistema Kronlab prep, coluna de 20μm Chiralpak OJ (250 mm x 4,6 mm) eluindo com hexano/EtOH/MeOH/ TEA 50/25/25/0,1) Rf, 9,684 99,4%.

[000221] As frações contendo o segundo composto a eluir foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em DCM (50 ml) e concentrado a vácuo sobre gel de sílica (20 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 7% de MeO em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer o composto do título 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,85 g, 62%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,27 (3H, d), 1,38 - 1,46 (1H, dd), 1,51 (2H, m), 1,72 - 1,81 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,26 (1H, td), 3,51 (1H, td), 3,66 (1H, dd), 3,80 (1H, d), 3,84 (1H, s), 3,94 - 4,04 (1H, dd), 4,21 (1H, d), 4,56 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,22 (1H, dd), 7,53 - 7,63 (1H, m), 7,94 (1H, d), 8,33 (1H, d), 11,80 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413,53. HPLC quiral: (sistema Kronlab prep, coluna de 20μm Chiralpak OJ (250 mm x 4,6 mm) eluindo com hexano/EtOH/ MeOH/TEA 50/25/25/0,1) Rf, 18,287 99,3%.

[000222] O exemplo 2.02 também pode ser preparado da seguinte forma: diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (2.59 mg, 3.69 μmol) foi adicionado em uma porção a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (63 mg, 0,15 mmol), solução aquosa de Na2CO3 a 2M (0,089 ml, 0,18 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (58,8 mg, 0,15 mmol) em DME: água 4:1 (5 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 4 horas. Hidróxido de sódio, solução aquosa a 2M (0,131 ml, 0,26 mmol), foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50°C durante 18 horas. A mistura de reação foi acidificada com HCl 2M até pH7. A mistura de reação foi filtrada e, então, purificada por HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1% de NH3) e MeCN como eluentes. As frações puras foram evaporadas e o resíduo foi triturado com isoexano e Et2O para fornecer um sólido que foi coletado por filtração e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (44,0 mg, 71%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,29 (3H, d), 1,40 - 1,61 (3H, m), 1,70 - 1,81 (1H, m), 3,10 (3H, d), 3,53 (1H, dd), 3,68 (1H, dd), 3,77 - 3,87 (2H, m), 4,02 (1H, dd), 4,19 (1H, d), 4,58 (1H, s), 7,01 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 7,55 - 7,61 (1H, m), 7,95 (1H, d), 8,34 (1H, d), 11,75 (1H, s),; m/z: (ES+) MH+, 413,19. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 5μm Chiralcel OJ-H (250 mm x 4,6 mm) eluindo com iso-hexano/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0,1) Rf, 9,023 88,0%, 15,796 12,0%.

[000223] A (3R)-4-(2-cloro-6-(1-((R)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina, usada como material de partida, pode ser preparada da seguinte forma: hidróxido de sódio (Sigma-Aldrich 415413, d=1,515 g/ml, 155 ml de uma solução a 50%, 2902,66 mmol) foi adicionado a N-[({2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pinmidin-4-ila}metil)(metil)óxido^6-(R)-sulfanilideno]-2,2, 2-trifluoroacetamida (19,39 g, 48,38 mmol), 1,2-dibromoetano (16,68 mL, 193,51 mmol) e brometo de tetraoctilamônio (2,65 g, 4,84 mmol) em THF de metila (1000 ml) a 20°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com THF de metila (1000 ml) e a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi diluída adicionalmente com EtOAc (1000 ml) e então lavada com água (1500 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluindo com um gra diente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer (3R)-4-(2-cloro-6-(1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (6,88 g, 43%); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 1,32 (3H, d), 1,43 (2H, q), 1,72 (2H, q), 2,35 (1H, s), 3,09 (3H, s), 3,29 (1H, td), 3,53 (1H, td), 3,67 (1H, dd), 3,78 (1H, d), 4,00 (2H, dd), 4,32 (1H, s), 6,79 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 331,18 e 333,15.

[000224] O exemplo 2.02 também pode ser preparado da seguinte forma: Uma solução de NaOH a 2M (14,86 ml, 29,72 mmol) foi adicionada a (3R)-3-metil-4-(6-(1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (8,42 g, 14,86 mmol) em DME: água 4:1 (134 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. Em um experimento separado, uma solução de NaOH a 2M (7,06 ml, 14,12 mmol) foi adicionada a (3R)-3-metil-4-(6-(1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (4 g, 7,06 mmol) em DME: água 4:1 (63,5 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. As misturas de reação dos dois procedimentos foram combinadas e, então, neutralizadas com HCl 2M. A mistura foi evaporada sobre gel de sílica de fase reversa (40 g) e o pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão em sílica de fase reversa, eluindo com um gradiente de 20 a 60% de ACN em água com 1% de amônia. As frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título (7,05 g, 78 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,27 (3H, t), 1,39 - 1,6 (3H, m), 1,7 - 1,8 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,26 (1H, d), 3,52 (1H, td), 3,67 (1H, dd), 3,80 (2H, t), 3,97 - 4,02 (1H, m), 4,19 (1H, d), 4,59 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,22 (1H, dd), 7,53 - 7,61 (1H, m), 7,95 (1H, d), 8,33 (1H, d), 11,75 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413,08.

[000225] A (3R)-3-metil-4-(6-(1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina, usada como material de partida, pode ser preparada da seguinte forma: a) Uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (21,15 g, 53,11 mmol) em DME (212 ml) foi adicionada a uma solução de (3R)-4-(2-cloro-6-(1-((R)-S-metilsulfonimidoil) ciclopropil)pirimidin-4-il)-3- metilmorfolina (12,55 g, 37,93 mmol) em DME: água 4:1 (55 ml). Solução aquosa de carbonato de sódio a 2M (22,76 ml, 45,52 mmol) e di-clorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,666 g, 0,95 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi agitada a 90°C durante 2 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (400 ml), e lavada com água (400 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 ml) e uma porção foi purificada por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluin-do com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer (3R)-3-metil-4-(6-(1-((R)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)pirimidin-4-il)morfolina (8,42 g, 39 %); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 1,36 (3H, d), 1,52 (2H, dd), 1,80 (2H, dd), 2,24 - 2,46 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,36 (1H, td), 3,60 (1H, td), 3,74 (1H, dd), 3,84 (1H, d), 3,99 - 4,18 (2H, m), 4,47 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,23 - 7,3 (3H, m, ocultado por CDCh), 7,45 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,08 (3H, dd), 8,51 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 567,4.

[000226] O resto do material foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM (500 ml) e concentrada a vácuo sobre sílica (100 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer (3R)-3-metil-4-(6-(1-((R)- S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)pirimidin-4-il)morfolina (4,00 g, 19 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,19 - 1,31 (3H, m), 1,37 - 1,58 (3H, m), 1,75 (1H, ddd), 2,34 (3H, s), 3,04 (3H, d), 3,2 - 3,27 (1H, m), 3,46 - 3,54 (1H, m), 3,65 (1H, dd), 3,78 (1H, d), 3,82 (1H, s), 3,99 (1H, dd), 4,16 (1H, d), 4,54 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,42 (2H, d), 7,54 (1H, d), 8,01 (3H, dd), 8,10 (1H, d), 8,49 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 567,00.

[000227] O exemplo 2.02 também pode ser preparado da seguinte forma: uma solução de NaOH a 2M (0,2 ml, 0,40 mmol) foi adicionada a (3R)-3-metil-4-(6-(1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (0,107 g, 0,19 mmol) em DME: água 4:1 (4 ml). A solução resultante foi agitada a 50°C durante 18 horas e, então, mais solução de NaOH a 2M (0,2 ml, 0,40 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada a 50°C durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi dissolvido em DCM (10 ml), e lavado com água (10 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e, então, evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters SunFire, 5μ de sílica, 19 mm de diâmetro, comprimento de 100 mm), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 0,1% de ácido fórmico) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título (0,026 g, 30%) como o sal de formiato; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,28 (3H, d), 1,38 - 1,47 (1H, m), 1,47 - 1,57 (2H, m), 1,75 (1H, dd), 3,11 (1H, s), 3,28 (1H, dd), 3,52 (1H, dd), 3,67 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,98 - 4,04 (1H, m), 4,18 (1H, s), 4,58 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,22 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,41 (3H, s), 11,83 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413,11.

[000228] O exemplo 2.02 também pode ser preparado da seguinte forma: diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,061 g, 0,09 mmol) foi adicionado a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-((R)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1,15 g, 3,48 mmol), solução de carbonato de sódio a 2M (6,95 ml, 13,90 mmol) e ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilborônico (1,877 g, 3,48 mmol) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 85°C durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 ml), e lavada sequencialmente com água (200 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e então evaporada em gel de sílica (10 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer o composto do título (0,660 g, 46%); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 1,39 (3H, d), 1,53 - 1,61 (2H, m), 1,78 - 1,84 (2H, m), 2,43 (1H, s), 3,16 (3H, s), 3,39 (1H, td), 3,63 (1H, td), 3,77 (1H, dd), 3,86 (1H, d), 4,07 (1H, dd), 4,17 (1H, d), 4,53 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,34 (1H, dd), 7,41 - 7,47 (1H, m), 8,06 (1H, d), 8,43 (1H, d), 9,60 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413,12. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 5μm Chiralcel OJ-H (250 mm x 4,6 mm) eluindo com heptano/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0,1) Rf, 8,113 98,9%.

[000229] O ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilborônico, usado como material de partida, pode ser preparado conforme exposto a seguir: 4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,944 g, 4,79 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada por gotejamento a hidreto de sódio (0,240 g, 5,99 mmol) em THF (10 ml) a 20°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 10 minutos. A mistura de reação foi resfriada até -78°C e n-butil lítio em hexanos (2,396 mL, 5,99 mmol) foi adicionada por gotejamento ao longo de 10 minutos e agitada a -78°C durante 10 minutos. Borato de triisopropila (3,32 mL, 14,37 mmol) foi adicionado por gotejamento ao longo de 2 minutos e a mistura de rea ção foi deixada para aquecer naturalmente até a temperatura ambiente ao longo de 1,5 horas. A mistura de reação foi suprimida com água (10 ml) e gel de sílica C18 foi adicionado (10 g) e a mistura foi concentrada a vácuo. O sólido resultante foi purificado por cromatografia de média pressão em sílica de fase reversa, eluindo com um gradiente de 5 a 40% de acetonitrila em água. As frações puras foram evaporadas para fornecer ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilborônico (0,590 g, 76 %); m/z: (ES+) MH+, 162,88.

[000230] O exemplo 2.02 também pode ser preparado da seguinte forma: 4-{4-[(3R)-3-Metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (aproximadamente 10 g, 25 mmol) foi suspensa em MTBE (500 ml) e agitada em refluxo durante 2 horas. A suspensão foi deixada resfriar lentamente e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi coletado por filtração e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (7,12 g) como um sólido cristalino branco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,28 (3H, d), 1,44 (1H, dd), 1,47 - 1,58 (2H, m), 1,76 (1H, dt), 3,11 (3H, s), 3,26 (1H, dd), 3,52 (1H, td), 3,67 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,85 (1H, d), 4,02 (1H, dd), 4,20 (1H, d), 4,59 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,23 (1H, dd), 7,57 - 7,62 (1H, m), 7,95 (1H, d), 8,34 (1H, d), 11,81 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413,12. Mpt. (ponto de fusão de Bu-chi B-545) 222°C. HPLC quiral: (sistema HP1100 7, coluna de 5μm Chiralcel OJ (250 mm x 4,6 mm) eluindo com heptano/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 50/50/0,1) Rf, 9,836 99,8%.

Exemplo 2.03 e exemplo 2.04 N-Metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina e N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina [000231] Carbonato de césio (942 mg, 2,89 mmol) foi adicionado a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (319 mg, 0,96 mmol) e N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (284 mg, 1,93 mmol) em DMA (10 ml). A suspensão resultante foi agitada a 80°C durante 45 horas. Uma porção adicional de N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (284 mg, 1,93 mmol), carbonato de césio (942 mg, 2,89 mmol) e metanosulfinato de sódio (98 mg, 0,96 mmol) foram adicionados e a suspensão foi agitada a 80°C durante 70 horas. A mistura de reação foi filtrada e, então, evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (250 ml), e lavado sequencialmente com água (250 ml) e salmoura saturada (75 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada em gel de sílica (5 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia quiral preparativa em uma coluna Merck 50mm, 20μm Chiralpak AS, eluindo isocraticamente com 70% de isoexano em IPA (modificado com Et3N) como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas para fornecer o composto do título: N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil] pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (166 mg, 39%) como o primeiro composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,29 (3H, d), 1,47 (2H, dq), 1,55 - 1,66 (1H, m), 1,69 - 1,89 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,04 (3H, d), 3,30 - 3,39 (1H, m), 3,52 (1H, td), 3,66 (1H, dd), 3,80 (1H, d), 3,95 (1H, s), 4,01 (1H, dd), 4,09 (1H, d), 4,51 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,97 (1H, t), 7,08 (1H, t), 7,25 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,67 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 442,09. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 20μm Chiralpak AS (250 mm x 4,6 mm) eluindo com iso-hexano IPA/TEA 70/30/0,1) Rf, 12,219 >99%; e o composto do título: N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (123 mg, 29%) como o segundo composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,33 (3H, t), 1,45 - 1,61 (2H, m), 1,61 - 1,68 (1H, m), 1,80 - 1,89 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,09 (3H, d), 3,39 (1H, dd), 3,58 (1H, td), 3,72 (1H, dd), 3,86 (1H, d), 4,01 (1H, s), 4,06 (1H, dd), 4,15 (1H, d), 4,55 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,03 (1H, t), 7,14 (1H, t), 7,31 (1H, d), 8,14 (1H, d), 8,73 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 442,09. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 20μm Chiralpak AS (250 mm x 4,6 mm) eluindo com iso-hexano IPA/TEA 70/30/0,1) Rf, 25,093 >99%.

[000232] O exemplo 2.03 também pode ser preparado da seguinte forma: (3R)-4-(2-Cloro-6-(1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin -4-il)-3-metilmorfolina (179 mg, 0,54 mmol), N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (159 mg, 1,08 mmol) e carbonato de césio (529 mg, 1,62 mmol) foram suspensos em DMA (2 ml) e lacrados em um tubo para micro-ondas. A mistura de reação foi aquecida até 80°C durante 90 minutos em um reator de micro-ondas e, então, resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e, então, purificada por HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1% de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas para fornecer um sólido (55,0 mg). Em um procedimento adicional: (R)-4-(2-Cloro-6-(1-((R)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (89 mg, 0,27 mmol), N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (79 mg, 0,54 mmol) e carbonato de césio (263 mg, 0,81 mmol) foram suspensos em DMA (2 ml) e lacrados em um tubo para micro-ondas. A mistura de reação foi aquecida até 80°C durante 5 horas em um reator de micro-ondas e, então, resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, e combinada com o sólido do procedimento anterior e, então, purificada por HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1% de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 0,1% de ácido fórmico) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas e o resíduo foi purificado novamente por HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1% de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas para fornecer o composto do título (38,4 mg, 32%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,29 (3H, d), 1,52 (3H, m), 1,72 - 1,86 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,03 (3H, d), 3,26 - 3,33 (1H, m), 3,52 (1H, t), 3,66 (1H, d), 3,80 (1H, d), 4,01 (2H, m), 4,12 (1H, s, ocultado por pico de metanol), 4,51 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,98 (1H, t), 7,09 (1H, t), 7,25 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,71 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 442,16. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 20μm Chiralpak AS (250 mm x 4,6 mm) eluindo com iso-hexanoIPA/TEA 70/30/0,1) Rf, 11,984 97,9%.

[000233] A N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, usada como material de partida, pode ser preparada da seguinte forma: 2-Cloro-1H-benzo[d]imidazol (20 g, 131,08 mmol) foi carregado em uma autoclave de alta pressão PV10832 (Hastelloy 450ml) com metilamina (260 mL, 131,08 mmol) e lacrada no seu carrinho e a solução resultante foi aquecida até 160°C em célula de jato de alta pressão 60 durante 16 horas. A pressão na autoclave atingiu 1,1 MPa (11 bar). O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom. EtOH foi adicionado e o solvente foi removido novamente para fornecer uma espuma marrom. A espuma foi dissolvida em um mínimo de acetona quente. Isto foi, então, deixado para resfriar naturalmente. O sólido resultante foi filtrado, gerando N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (9,91 g, 51%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2,83 (3H, s), 6,87 - 7,00 (2H, m), 7,05 - 7,25 (2H, m), 7,49 (1H, s).

Exemplo 2.05 e exemplo 2.06 4-{44(3R)-3-Metilmorfolin-4-ill-6-n-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropillpirimidin-2-il}-1H-indol e 4-{4-[(3R)-3- metilmorfolin-4-ill-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropillpirimidin-2-il}-1H-indol [000234] Diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (8,49 mg, 0,01 mmol) foi adicionado em uma porção a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (400 mg, 1,21 mmol), solução aquosa de carbonato de sódio a 2M (0,725 ml, 1,45 mmol) e ácido 1H-indol-4-ilborônico (234 mg, 1,45 mmol) em DME: água 4:1 (8,575 ml) e a mistura foi lacrada em um tubo para micro-ondas. A mistura de reação foi aquecida até 110°C durante 1 hora em um reator de micro-ondas e, então, resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada sequencialmente com água (50 ml) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em DCM. As frações puras foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia quiral preparativa em uma coluna 20μm Chiralpak IA (50mm x 250mm), eluindo isocraticamente com uma mistura 50:50:0,1 de Hexano: EtOH:TEA como eluente. As frações contendo o produto foram evaporadas para fornecer o composto do título: 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol (43,8 mg, 24%) como o primeiro composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,33 (3H, d), 1,49 (1H, dd), 1,52 - 1,63 (2H, m), 1,75 - 1,84 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,53 - 3,62 (1H, m), 3,72 (1H, dd), 3,79 - 3,89 (2H, m), 4,06 (1H, dd), 4,23 (1H, d), 4,65 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,25 (1H, t), 7,37 (1H, s), 7,50 (1H, t), 7,59 (1H, d), 8,09 - 8,13 (1H, m), 11,27 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 412,24. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 20μm Chiralpak AS (250 mm x 4,6 mm) eluindo com hexano/EtOH/TEA 50/50/0,1) Rf, 8.690 >99%.

[000235] E o composto do título: 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol (93.5 mg, 52 %) como o segundo composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,28 (3H, d), 1,41 - 1,46 (1H, m), 1,50 (2H, td), 1,75 (1H, dd), 3,11 (3H, s), 3,52 (1H, dd), 3,64 - 3,70 (1H, m), 3,73 - 3,83 (2H, m), 4,01 (1H, d), 4,20 (1H, d), 4,56 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,19 (1H, t), 7,32 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,53 (1H, d), 8,04 - 8,08 (1H, m), 11,22 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 412,24. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 20μm Chiralpak AS (250 mm x 4,6 mm) eluindo com hexano/EtOH/TEA 50/50/0,1) Rf, 36,980 >99%.

[000236] O exemplo 2.06 também pode ser preparado da seguinte forma: Diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (1,994 mg, 2,84 μmol) foi adicionado em uma porção a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0,094 g, 0,28 mmol), solução aquosa de carbonato de sódio a 2M (0,170 ml, 0,34 mmol) e ácido 1H-indol-4-ilborônico (0,055 g, 0,34 mmol) em DME: água 4:1 (2,015 ml) e lacrado em um tubo para micro-ondas. A mistura de reação foi aquecida até 110°C durante 1 hora em um reator de micro-ondas e, então, resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação resfriada foi passada através de um cartucho de PS-tiol e, então, purificado por HPLC preparativo eluindo com misturas decrescentemente polares de água (contendo 0,1% de ácido fórmico) e MeCN. As frações contendo o produto foram evaporadas e o resíduo foi, então, purificado por cromatografia de troca iônica, usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3/MeOH 2M e as frações puras foram evaporadas para fornecer o composto do título (0,075 g, 64%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,27 (3H, d), 1,39 - 1,56 (3H, m), 1,69 - 1,78 (1H, m), 3,10 (3H, d), 3,52 (1H, td), 3,66 (1H, dd), 3,72 - 3,83 (2H, m), 4,00 (1H, dd), 4,20 (1H, d), 4,57 (1H, s), 6,89 (1H, d), 7,18 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,43 (1H, t), 7,53 (1H, d), 8,05 (1H, dd), 11,21 (1H, s); m/z. (ES+) MH+, 412,55. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 5μm Chiralpak AS-H (250 mm x 4,6 mm) eluindo com heptano/EtOH/TEA 50/50/0,1) Rf, 4,511 >99%.

[000237] A (3R)-4-(2-cloro-6-(1-((S)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina, usada como material de partida, pode ser preparada da seguinte forma: a) Diacetato de iodobenzeno (78 g, 243,29 mmol) foi adicionado a (3R)-4-(2-cloro-6-((S)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3- metilmorfolina (70,5 g, 243,29 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (55,0 g, 486,57 mmol), óxido de magnésio (39,2 g, 973,15 mmol) e dímero de acetato de ródio(II) (2,69 g, 6,08 mmol) em DCM (2433 ml) sob ar. A suspensão resultante foi agitada a 20°C durante 24 horas. 2,2,2-trifluoroacetamida adicional (13,75 g, 121,64 mmol), óxido de magnésio (9,81 g, 243,29 mmol), diacetato de iodobenzeno (19,59 g, 60,82 mmol) e dímero de acetato de ródio(II) (0,672 g, 1,52 mmol) foram adicionados e a suspensão foi agitada a 20°C durante 1 dia. A mistura de reação foi filtrada e, então, gel de sílica (200 g) foi adicionado ao filtra do e o solvente foi removido a vácuo. O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluindo com um gradiente de 20 a 50% de EtOAc em heptano. As frações puras foram concentradas e o precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer N-[({2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-ila}metil)(metil)óxido^6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida como uma mistura 7:1 de isômeros S:R (26,14 g, 27%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,33 (3H, d), 3,28 (1H, dd), 3,42 (3H, d), 3,46 - 3,57 (1H, m), 3,61 - 3,70 (1H, m), 3,79 (1H, d), 4,02 (1H, dd), 4,65 (1H, d), 4,85 (1H, dd), 6,49 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 400,94 e 402,85. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 5μm Chiralpak AD-H (250 mm x 4,6 mm) eluindo com heptano/EtOH 50/50) Rf, 4,367 12,5%, 6,053 87,5%.

[000238] Os líquidos mãe foram concentrados a vácuo para produzir uma goma incolor. A goma foi triturada com isoexano para fornecer um sólido que foi coletado por filtração e seco sob vácuo para fornecer N-[({2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-ila}metil)(metil)óxido-λ6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida como uma mistura 2.8:1 de isômeros R:S (47,1 g, 48%); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 1,33 (3H, d), 3,31 (1H, t), 3,42 (3H, d), 3,47 - 3,57 (1H, m), 3,62 - 3,70 (1H, m), 3,79 (1H, d), 4,02 (1H, dd), 4,65 (1H, dd), 4,86 (1H, dd), 6,49 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 400,94 e 402,86. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 5μm Chiralpak AD-H (250 mm x 4,6 mm) eluindo com heptano/EtOH 50/50) Rf, 4,365 73,5%, 6,067 26,4%. b) Hidróxido de césio hidratado (0,390 g, 3,43 mmol) foi adicionado a uma mistura 7:1 dos isômeros S:R de N-[({2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}metil)(metil)óxido^6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (0,209 g, 0,69 mmol), 1,2-dibromoetano (0,236 ml, 2,74 mmol) e brometo de tetraoctilamônio (0,037 g, 0,07 mmol) em THF de metila (2 ml) a 20°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 16 horas. 1,2- dibromoetano adicional (0,236 mL, 2,74 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20°C durante 24 horas. Uma segunda porção de hidróxido de césio hidratado (0,390 g, 3,43 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada ao longo de um final de semana. A mistura de reação foi filtrada e gel de sílica (5 g) foi adicionado ao filtrado. A mistura foi concentrada a vácuo e o pó resultante foi, então, purificado por croma-tografia de média pressão em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer (3R)-4-(2-cloro-6-(1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0,099 g, 44%); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 1,31 (3H, t), 1,43 (2H, h), 1,67 - 1,75 (2H, m), 2,33 (1H, s), 3,09 (3H, s), 3,29 (1H, td), 3,53 (1H, td), 3,67 (1H, dd), 3,78 (1H, d), 4,00 (2H, dd + s amplo), 4,33 (1H, s), 6,78 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 331,04 e 332,99. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 5μm Chiralpak AD-H (250 mm x 4,6 mm) eluindo com heptano/IPA/TEA 70/30/0,1) Rf, 5,948 89,5%.

Exemplo 2.07 e exemplo 2.08 1 -{4-[(3R)-3-Metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina e 1 -{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina [000239] Carbonato de césio ((1,773 g, 5,44 mmol) foi adicionado a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina 0,3g, 0,91 mmol) e 1H-benzo[d]imidazol-2-amina ((0,121 g, 0,91 mmol) em DMA (9,07 ml). A suspensão resultante foi agitada a 80°C durante 3 dias. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (500 mL), e a mistura foi então lavada sequencialmente com água (400 mL) e salmoura saturada (100 mL). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (4 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e, então, secas com MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 ml) e a solução resultante foi purificada por cromatografia de média pressão em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia quiral preparativa em uma coluna 20μm Chiralpak IA (50mm x 250mm), eluindo isocraticamente com uma mistura 50:50:0.2:0,1 de Hexano:IPA:AcOH:TEA como eluentes. As frações contendo o produto foram evaporadas para fornecer o primeiro composto do título eluído (0,045 g, 23%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,29 (3H, d), 1,40 - 1,49 (2H, m), 1,50 - 1,58 (1H, m), 1,71 - 1,84 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,52 (1H, t), 3,67 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,93 (1H, s), 4,01 (1H, d), 4,09 (1H, s), 4,48 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,97 (1H, dd), 7,07 (1H, dd), 7,18 (1H, d), 7,65 (2H, s), 8,08 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 428,10. HPLC quiral: (sistema HP1100 3, coluna de 20μm Chiralpak IA (250 mm x 4,6 mm) eluindo com hexano/IPA/AcOH/TEA 50/50/0,2/0,1) Rf, 5,653 93,8%.

[000240] E o segundo composto do título eluído (0,030 g, 15%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,30 (3H, d), 1,44 (2H, s), 1,50 - 1,58 (1H, m), 1,72 - 1,82 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,47 - 3,57 (1H, m), 3,63 - 3,70 (1H, m), 3,78 (1H, s), 3,94 (1H, s), 3,97 - 4,05 (1H, m), 4,04 - 4,13 (1H, m), 4,43 - 4,55 (1H, m), 6,88 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,66 (2H, s), 8,07 (1H, d),; m/z: (ES+) MH+, 428,10. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 20μm Chiralpak IA (250 mm x 4,6 mm) eluindo com hexano/IPA/AcOH/TEA 50/50/0,2/0,1) Rf, 7,031 96,9%.

Exemplo 2.09 e exemplo 2.10 4-Fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil) ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina e 4-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1 -((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina [000241] Carbonato de césio (1,891 g, 5,80 mmol) foi adicionado a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0,64g, 1,93 mmol) e 7-fluoro-N-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-amina (0,639 g, 3,87 mmol) em DMA (20,15 ml). A suspensão resultante foi agitada a 80°C durante 45 horas. Porções adicionais de 7-fluoro-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,639 g, 3,87 mmol), carbonato de césio (1,891 g, 5,80 mmol) e metanossulfinato de sódio (0,197 g, 1,93 mmol) foram adicionadas e a suspensão foi agitada a 80°C durante mais 70 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi diluído com EtOAc (250 mL) e, então, lavado sequencialmente com água (250 mL) e salmoura saturada (75 mL). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e, então, evaporada diretamente sobre sílica (5 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas e o resíduo foi purificado por HPLC quiral preparativa em uma coluna de 20μm Chiralpak IA (50mm x 250mm), eluindo com uma mistura 50:50:0.2:0,1 de Hexano:IPA:AcOH:TEA como eluentes. As frações contendo o produto foram evaporadas para fornecer o primeiro composto do título a eluir (0,138 g, 16%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,30 (3H, d), 1,50 (2H, dd), 1,60 (1H, d), 1,80 (1H, s), 3,01 (3H, s), 3,06 (3H, d), 3,33 (1H, d), 3,51 (1H, d), 3,66 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,99 (1H, s), 4,02 (1H, s), 4,08 (1H, s), 4,50 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,96 (2H, dd), 7,92 (1H, d), 8,79 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 460,08. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 20μm Chiralpak AS (250 mm x 4,6 mm) eluindo com heptano/IPA/TEA 70/30/0,1) Rf, 10,697 >99%.

[000242] E o segundo composto do título a eluir (0,183 g, 21%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,29 (3H, d), 1,50 (2H, d), 1,59 (1H, d), 1,79 (1H, s), 3,02 (3H, s), 3,06 (3H, d), 3,33 (1H, d), 3,52 (1H, t), 3,67 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,98 (1H, s), 4,01 (1H, d), 4,08 (1H, s), 4,50 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,96 (2H, dd), 7,92 (1H, d), 8,79 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 460,08. HPLC quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 20μm Chiralpak AS (250 mm x 4,6 mm) eluindo com heptano/IPA/TEA 70/30/0,1) Rf, 18,427 99,8%.

[000243] A 7-fluoro-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, usada como material de partida, foi preparada da seguinte forma: a) 3-Fluorobenzeno-1,2-diamina (0.600 g, 4.76 mmol) foi dissolvida em THF (14,82 ml) e 1,1'-carbonildi-imidazol (0,848 g, 5,23 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e, então, aquecida durante 24 horas a 50°C. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e amônia em MeOH (1,5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi diluída com água (40 ml) e o sólido castanho resultante foi coletado por filtração, lavado com água e, então, seco a vácuo para fornecer 4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0,700 g, 97%) que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6,81 (2H, ddd), 6,88 - 6,95 (1H, m), 10,82 (1H, s), 11,08 (1H, s); m/z: (ES-) M-H-, 151,19. b) Uma solução de 4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0,7 g, 4,60 mmol) em oxicloreto de fósforo (14,11 ml, 151,39 mmol) foi aquecida a 100°C durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o oxicloreto de fósforo em excesso foi evaporado a vácuo. O resíduo foi neutralizado lentamente (atenção: exoterma) com solução de bicarbonato de sódio saturado (10 ml), e a mistura foi então extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, então, secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas para fornecer 2-cloro-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol (0,740 g, 94 %) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,01 - 7,11 (1H, m), 7,23 (1H, td), 7,32 (1H, s), 13,59 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 171,20. c) 2-Cloro-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol (1,7 g, 9,97 mmol) foi carregado em uma autoclave de alta pressão PV10832 (Parr 160 ml) com metilamina (solução de EtOH 40%, 50 ml, 9,97 mmol) e lacrada no seu carrinho e a solução resultante foi aquecida até 160°C em célula de jato de alta pressão 60 durante 16 horas. A pressão na autoclave atingiu 1,3 MPa(13 bar). A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em MeOH e, então, adicionado a um coluna de SCX. A coluna foi eluída com amônia 7N em MeOH e as frações contendo o produto foram evaporadas para deixar um óleo marrom. O óleo foi purificado por cromatografia de média pressão em sílica, eluindo com um gradiente de 5 a 20% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer 7-fluoro-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1,230 g, 75 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2,88 (3H, d), 6,54 (1H, bs), 6,67 - 6,73 (1H, m), 6,81 (1H, dd), 6,95 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 166,00.

Exemplo 2.11 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-c]piridina [000244] 4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil) pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (0,223 g, 0,44 mmol) foi adicionada a TFA (5 ml) e DCM (5,00 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1% de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas e o resíduo foi triturado com Et2O para fornecer um sólido que foi coletado por filtração e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (0,086 g, 48%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,29 (3H, d), 1,40 - 1,60 (3H, m), 1,76 (1H, d), 3,11 (3H, s), 3,12 - 3,21 (1H, m), 3,53 (1H, t), 3,68 (1H, d), 3,80 (2H, d), 4,01 (1H, d), 4,20 (1H, s), 4,58 (1H, s), 6,95 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,83 (1H, s), 9,08 (1H, s), 11,75 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413,16.

[000245] O 4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(1-(S- metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila, usado como material de partida, foi preparado da seguinte forma: 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio(II) (0,906 g, 1,25 mmol) foi adicionado a 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,24 g, 4,17 mmol), acetato de potássio (2,87 g, 29,21 mmol) e bis(pinacolato)diborônico (4,73 g, 18,63 mmol) em dioxano (100 ml) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a refluxo durante 3 dias para fornecer uma mistura a uma razão aproxi mada de 2:1 entre o produto boc e o de-boc. A esta mistura, adicionou-se diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,017 g, 0,02 mmol), (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0,318 g, 0,96 mmol), solução aquosa de carbonato de sódio a 2M (0,577 mL, 1,15 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc (400 ml), e então lavada sequencialmente com água (300 ml) e salmoura saturada (75 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e, então, evaporada diretamente sobre sílica (30 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia rápida em síli-ca, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer 4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxilato de ferc-butila (0,227 g, 46%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,28 (3H, d), 1,40 - 1,61 (3H, m), 1,68 (9H, s), 1,76 (1H, dd), 3,09 (3H, d), 3,24 (1H, m), 3,52 (1H, t), 3,67 (1H, dd), 3,79 (2H, d), 4,00 (1H, dd), 4,19 (1H, s), 4,56 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,57 (1H, d), 8,00 (1H, d), 9,25 (1H, s), 9,37 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 513,19.

Exemplo 3.01 e exemplo 3.02 N-metil-1-{4-[1 -metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina e N-metil-1-{4-[1 -metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina [000246] Carbonato de césio (3,19 g, 9,79 mmol) foi adicionado a N-[(2-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2- ilXmetil)óxido^6-sulfanilideno]-2,2,2-tnfluoracetamida (0,7 g, 1,63 mmol) e N-metil-1H-benzo [d]imidazol-2-amina (0,360 g, 2,45 mmol) em DMA (10 ml). A suspensão resultante foi agitada d 80°C por 5 horas. A mistura resultante foi filtrada e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, usando misturas polares decrescentes de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secar e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa quiral em uma coluna Merck 50mm, 20μm ChiralCel OJ, eluindo isocraticamente com EtOH 20% em iso-hexano (modificado com Et3N) como eluente. As frações contendo o primeiro composto a eluir foram evaporadas e o resíduo dissolvido em DCM (20 ml) e depois evaporados sobre sílica (1 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão sobre sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 7% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer o composto do título: N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfo-nimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (66,3 mg, 36%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,30 (3H, d), 1,76 (6H, d), 2,78 (3H, d), 3,03 (3H, d), 3,33 - 3,41 (1H, m), 3,47 - 3,58 (1H, m), 3,68 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,89 (1H, s), 4,02 (1H, dd), 4,12 (1H, d), 4,53 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,98 (1H, dd), 7,08 (1H, t), 7,24 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,69 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 444,18. HPLC Quiral: (sistema HP1100 5, coluna 20μm Chiralcel OJ (250 mm x 4,6 mm) eluindo com iso-Hexano/EtOH/TEA 80/20/0,1) Rf, 21,886 >99%.

[000247] As frações contendo o segundo composto a eluir foram evaporadas e o resíduo dissolvido em DCM (20 ml) e depois evaporadas sobre gel de sílica (1 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão sobre sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 7% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer o composto do título: N-metil-1-{4-[1-metil-1- ((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (62,4 mg, 34%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,31 (3H, d), 1,76 (6H, d), 2,78 (3H, d), 3,03 (3H, d), 3,33 - 3,39 (1H, m), 3,54 (1H, td), 3,68 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,88 (1H, s), 4,02 (1H, dd), 4,12 (1H, d), 4,53 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,92 - 7,01 (1H, m), 7,08 (1H, td), 7,24 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,69 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 444,15, HPLC Quiral: (sistema HP1100 5, coluna 20μm Chiralcel OJ (250 mm x 4,6 mm) eluindo com iso-Hexano/EtOH/TEA 80/20/0,1) Rf, 34,353 99,4%.

[000248] A N-[(2-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4- il}propan-2-il)(metil)óxido^6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoracetamida, usada como material de partida, foi preparada da seguinte forma: a) (3R)-4-(2-Cloro-6-(metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolino (1,75 g, 6,04 mmol) foi dissolvido em DMF (34,6 ml), a isso foi adicionado lentamente NaH (0,604 g, 15,10 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 5 minutos em RT. À mistura foi rapidamente adicionado iodeto de metila (0,944 ml, 15,10 mmol) e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi suprimida com uma solução saturada de NH4Cl (50 mL), extraída com DCM (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fase e depois evaporadas para fornecer uma goma amarela. Água (50 mL) foi adicionada à goma e a mistura extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e depois evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão sobre sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 3% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer (3R)-4-(2-cloro-6-(2-(metilsulfinil)propan-2-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolino (1,693 g, 88%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,19 (3H, d), 1,49 (6H, dd), 2,17 (3H, t), 3,19 (1H, dd), 3,37 - 3,48 (1H, m), 3,57 (1H, dd), 3,71 (1H, d), 3,92 (1H, d), 4,03 (1H, s), 4,41 (1H, s), 6,70 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 318,09 e 320,04. b) Diacetato de iodobenzeno (1,716 g, 5,33 mmol) foi adicionado em (3R)-4-(2-cloro-6-(2-(metilsulfinil)propan-2-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolino (1,693 g, 5,33 mmol), óxido de magnésio (0,859 g, 21,31 mmol), 2,2,2-trifluoracetamida (1,204 g, 10,65 mmol) e dímero de acetato de ródio (II) (0,059 g, 0,13 mmol) em DCM (100 mL). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e depois concentrada sob vácuo em sílica (15 g). O pó resultante foi purificado por cromato-grafia de média pressão sobre sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer N-[(2-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2-HXmetH)óxido^6-sufaniHdeno]-2,2,2-tnfluoracetamida (0,700 g, 31%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,20 (3H, dd), 1,83 (6H, d), 3,20 (1H, dd), 3,41 (1H, dddd), 3,56 (1H, d), 3,59 (3H, d), 3,72 (1H, d), 3,94 (1H, dd), 4,07 (1H, s), 4,45 (1H, s), 6,93 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 429,4 e 431,5.

Exemplo 4.01 and exemplo 4.02 N-Metil-1-{44(3R)-3-metilmorfolin-4-ill-644-((S)-S-metilsulfonimidoil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina e N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((R)-S-metilsulfonimidoil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina [000249] Carbonato de césio (2,076 g, 6,37 mmol) foi adicionado a N-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}tetra-hidro-2H-piran-4-HXmetH)óxido^6-sufaniHdeno]-2,2,2-tnfluoracetamida (1,00 g, 2,12 mmol), metanosulfonato de sódio (0,217 g, 2,12 mmol) e N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,313 g, 2,12 mmol) em DMA (20 ml). A suspensão resultante foi agitada a 80°C por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e depois evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado sequencialmente com água (100 mL) e depois com salmoura saturada (10 mL). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e depois evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão sobre sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 7% de MeOH em DCM. As frações contendo o produto foram evaporadas e o resíduo foi purificado por HPLC quiral preparativa em uma coluna ChiralCel OD, eluindo isocraticamente com hexano 50% em EtOH (modificado com Et3N) como eluente. Frações contendo o isômero 1, eluído primeiro, foram evaporadas e o resíduo dissolvido em DCM (10 ml) e depois evaporado sobre sílica (0,5 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão sobre sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 7% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até secar para fornecer o isômero 1 (58,0 mg, 36%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,31 (3H, d), 2,19 -2,35 (2H, m), 2,65 - 2,75 (5H, m), 3,02 (2H, d), 3,24 (2H, dd), 3,33 - 3,39 (1H, m), 3,56 (1H, td), 3,71 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,87 - 3,97 (2H, m), 4,03 (1H, dd), 4,06 (1H, s), 4,16 (1H, d), 4,53 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,99 (1H, td), 7,09 (1H, td), 7,26 (1H, dd), 8,06 (1H, d), 8,39 (1H, q); m/z: (ES+) MH+, 486,53. HPLC Quiral: (sistema HP1100 4, coluna de 20μm Chiralpak OJ (250 mm x 4,6 mm) eluindo com Hexano/EtOH/TEA 50/50/0,1) Rf, 8,874 >99%.

[000250] Frações contendo o isômero 2, eluído em segundo lugar, foram evaporadas e o resíduo dissolvido em DCM (10 ml) e depois evaporado sobre sílica (0,5 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão sobre sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 7% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até secar para fornecer o isômero 2 (71,8 mg, 44%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,30 (3H, d), 2,19 - 2,36 (2H, m), 2,61 - 2,76 (5H, m), 3,02 (3H, d), 3,18 - 3,27 (2H, m), 3,36 (1H, dd), 3,56 (1H, td), 3,71 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,93 (2H, dd), 4,00 - 4,08 (2H, m), 4,17 (1H, d), 4,52 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,99 (1H, td), 7,09 (1H, td), 7,26 (1H, d), 8,06 (1H, d), 8,39 (1H, q); m/z: (ES+) MH+, 486,57. HPLC Quiral: (sistema HP1100 4, coluna 20μm Chiralpak OJ (250 mm x 4,6 mm) eluindo com Hexano/EtOH/TEA 50/50/0.1) Rf, 12,742 >99%.

[000251] A N-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4- il}tetra-hidro-2H-piran-4-il)(metil)óxido^6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoracetamida, usada como material de partida, pode ser preparada como a seguir: a) Hidróxido de sódio (50% peso/peso) (20,04 ml, 379,60 mmol) foi adicionado a (3R)-4-(2-chloro-6-(metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolino (2,2 g, 7,59 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (3,79 ml, 30,37 mmol) e brometo de tetraoctilamônia (0,415 g, 0,76 mmol) em metil THF (20,05 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura de reação foi dissolvida em metil THF (50 mL), e lavada sequencialmente com água (50 ml) e salmoura saturada (5 ml). A camada orgânica foi seca sobreMg-SO4, filtrada e depois evaporada sobre sílica (30 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão sobre sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer (3R)-4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfinil)tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolino (1,360 g, 50%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,84 - 1,96 (1H, m), 2,02 (1H, td), 2,09 (3H, d), 2,27 - 2,45 (2H, m), 3,14 (1H, d), 3,10 - 3,26 (3H, m), 3,24 (1H, d), 3,33 - 3,41 (1H, m), 3,45 (1H, td), 3,60 (1H, dd), 3,71 (1H, d), 3,78 -3,87 (1H, m), 3,87 - 3,97 (2H, m), 4,07 (1H, d), 4,32 - 4,48 (1H, m), 6,76 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 360,11 e 362,06.

[000252] Diacetato de iodobenzeno (0,788 g, 2,45 mmol) foi adicionado a (3R)-4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfinil)tetraidro-2H-piran-4- il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolino (0,88 g, 2,45 mmol), óxido de magnésio (0,394 g, 9,78 mmol), 2,2,2-trifluoracetamida (0,553 g, 4,89 mmol) e dímero de acetato de ródio (II) (0,027 g, 0,06 mmol) in DCM (20 ml). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e depois concentrada sob vácuo em sílica (50 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão sobre sílica, eluindo com um gradiente de 20 a 60% EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas para fornecer N-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3-metHmorfoHn-4-H]pirimidin-4-H}tetra-hidro-2H-piran-4-HXmetH)óxido^6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoracetamida (1,018 g, 88%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,34 (3H, dd), 2,49 (1H, td), 2,63 (2H, ddd), 2,75 - 2,82 (1H, m), 3,26 (3H, d), 3,29 - 3,41 (3H, m), 3,49 (1H, s), 3,51 - 3,60 (1H, m), 3,63 - 3,73 (1H, m), 3,80 (1H, d), 3,98 - 4,11 (4H, m), 6,68 (1H, d); m/z: (ES-) M-H-, 469,04 e 471,03.

Exemplo 4.03 4-{4-[(3R)-3-Metilmorfolin-4-il]-6-[4-((S)-S-metilsulfonimidoil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1H-indol α hn^*V?h [000253] Uma solução de N-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-H]pirimidin-4-H}tetra-hidro-2H-piran-4-HXmetH)óxido^6-(S)-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoracetamida (50 mg, 0,11 mmol), ácido 1H-indol-4-ilboronico (17,09 mg, 0,11 mmol), 4,4'-di-terc-butilbifenil (5,66 mg, 0,02 mmol) e carbonato de potássio (29,3 mg, 0,21 mmol) em DME:água degaseificada (4:1) (2,5 mL) foi adicionada a bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio(II) (A-Fos) (7,52 mg, 10,62 μmol) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e depois a 55°C por 20 horas. A mistura de reação foi filtrada e depois purificada por HPLC preparativa, usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o produto foram evaporadas para fornecer o composto do título (20,80 mg, 43%); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1,28 (3H, d), 2,19 - 2,36 (2H, m), 2,72 (3H, d), 2,84 (2H, t), 3,18 (1H, t), 3,20 - 3,29 (2H, m), 3,56 (1H, td), 3,71 (1H, dd), 3,81 (2H, d), 3,95 (2H, t), 4,03 (1H, dd), 4,29 (1H, d), 4,59 (1H, s), 6,87 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,27 (1H, t), 7,41 - 7,49 (1H, m), 7,54 (1H, dd), 8,11 (1H, dd), 11,24 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 456,54.

[000254] A N-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4- il}tetra-hidro-2H-piran-4-il)(metil)óxido^6-(S)-sulfanilideno]-2,2,2-itrifluoracetamida, usada como material de partida, pode ser preparada como a seguir: a) 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (2,323 ml, 18,63 mmol) foi adicionado a (R)-4-(2-cloro-6-((S)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolino (1,8 g, 6,21 mmol), hidróxido de sódio (16,40 ml, 310,58 mmol) e brometo de tetraoctilamônia (0,340 g, 0,62 mmol) em metil THF (12,34 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com metil THF (50 mL), e depois lavada com água (100 mL). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada sobre sílica (5 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão sobre sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer (R)-4-(2-cloro-6-(4-((S)-metilsulfinil)tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolino (1,461 g, 65%); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1,34 (3H, d), 1,84 - 1,94 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,24 - 2,37 (2H, m), 2,44 (1H, ddd), 3,30 (1H, td), 3,41 (1H, ddd), 3,51 - 3,64 (2H, m), 3,65 - 3,73 (1H, m), 3,75 - 3,82 (1H, m), 3,90 - 4,08 (4H, m), 4,36 (1H, s), 6,46 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 360,15 e 362,11. b) Diacetato de iodobenzeno (1,437 g, 4,46 mmol) foi adicionado a (R)-4-(2-cloro-6-(4-((S)-metilsulfinil)tetra-hidro-2H-piran-4- il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolino (1,46 g, 4,06 mmol), 2,2,2-itrifluoracetamida (0,459 g, 4,06 mmol), dímero de acetato de ródio (II) (0,045 g, 0,10 mmol) e óxido de magnésio (0,654 g, 16,23 mmol) em DCM (20,29 ml). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. 2,2,2-itrifluoracetamida (0,459 g, 4,06 mmol), óxido de magnésio (0,654 g, 16,23 mmol), diacetato de iodobenzeno (1,437 g, 4,46 mmol) e dímero de acetato de ródio (II) (0,045 g, 10 mmol) adicionais foram adicionados e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente por um adicional de 24 horas. A mistura de reação foi filtrada e depois evaporada sobre sílica (5 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão sobre sílica, eluindo com um gradiente de 20 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas para fornecer N-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3-metHmorfoHn-4-H]pinmidin-4-H}tetra-hidro-2H-piran-4-H)(metil)óxido^6- (S)-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoracetamida (1,421 g, 74%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,20 (3H, d), 2,19 - 2,31 (2H, m), 2,72 - 2,84 (2H, m), 3,11 - 3,28 (3H, m), 3,40 - 3,45 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,53 - 3,61 (1H, m), 3,74 (1H, d), 3,94 (3H, d), 4,12 (1H, s), 4,47 (1H, s), 7,05 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 471,04 e 473,00.

Exemplo 5.01 e exemplo 5.02 4-Fluoro-N-metil-1-{4-[1 -metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina e 4-fluoro-N-metil-1-{4-[1 -metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina α α HVO fS hn^ HV° fS HN" &F t^F

[000255] Carbonato de césio (2,74 g, 8,41 mmol) foi adicionado a uma mistura aproximada 4.3:1 de isômeros R:S de N-[(2-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2-il)(metil)óxido^6-sulfanilideno]-2,2,2-itrifluoracetamida (0,00 g, 1,40 mmol), metanosulfinato de sódio (0,143 g, 1,40 mmol) e 7-fluor-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,347 g, 2,10 mmol) em DMA (8 ml). A suspensão resultante foi agitada a 80°C por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada, eluída com EtOAc (100 ml), e lavada sequencialmente com água (100 ml), água (100 ml), e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e depois evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão sobre sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia quiral preparativa em uma coluna Merck 50mm, 20μm Chiracel OJ eluindo isocraticamente com heptano/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 75/25/0,1 como eluente. As frações contendo o produto foram evaporadas para fornecer o composto do título: 4-fluor-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (278 mg, 43%) como o primeiro composto a eluir; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,30 (3H, d), 1,77 (6H, d), 2,79 (3H, s), 3,05 (3H, d), 3,35 (1H, dd), 3,47 - 3,59 (1H, td), 3,69 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,93 (1H, s), 4,03 (1H, dd), 4,12 (1H, d), 4,53 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,90 - 7,01 (2H, m), 7,92 - 7,96 (1H, m), 8,81 (1H, q); m/z: (ES+) MH+, 462,53, HPLC Quiral: (Gilson prep, coluna de 50mm 20μm Chiralcel OJ eluindo com Heptano/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 75/25/0,1) Rf, 10,163 >99% e 4- fluor-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina_(96 mg, 15%) como o segundo composto a eluir; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,33 (3H, d), 1,79 (6H, d), 2,83 (3H, s), 3,09 (3H, d), 3,38 (1H, dd), 3,59 (1H, td), 3,73 (1H, dd), 3,86 (1H, d), 3,97 (1H, s), 4,06 (1H, dd), 4,16 (1H, d), 4,59 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,94 - 7,05 (2H, m), 7,94 - 8,02 (1H, m), 8,86 (1H, q); m/z: (ES+) MH+, 462,53. HPLC Quiral: (Gilson prep, coluna de 50mm 20μm Chiralcel OJ eluindo com Heptano/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 75/25/0,1) Rf, 14,239 >99%.

[000256] A N-[(2-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4- il}propan-2-il)(metil)óxido^6-sulfanilideno]-2,2,2-itrifluoracetamida, usada como material de partida, foi preparada como a seguir: a) Iodeto de metila (4,70 ml, 75,09 mmol) foi adicionado a (R)-4-(2-cloro-6-((R)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolino (5,44 g, 18,77 mmol), brometo de tetraoctilamônia (1,026 g, 1,88 mmol) e hidróxido de sódio (49,6 ml, 938,64 mmol) em metil THF (110 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água (250 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada sobre gel de sílica (10 g). O pó resultante foi purificado por cromatografia de média pressão sobre sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer (R)-4-(2-cloro- 6-(2-((R)-metilsulfinil)propan-2-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolino (3,10 g, 52%); 1H NMR (400 MHz, CDCfe) 1,32 (3H, t), 1,59 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,23 (3H, d), 3,22 - 3,36 (1H, m), 3,48 - 3,59 (1H, m), 3,69 (1H, dd), 3,73 - 3,81 (1H, m), 4,00 (1H, dd), 4,05 (1H, d), 4,31 (1H, s), 6,45 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 318,02 e 319,98. b) Diacetato de iodobenzeno (2,77 g, 8,59 mmol) foi adicionado a uma mistura de (3R)-4-(2-cloro-6-(2-(metilsulfinil)propan-2-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolino (1,03 g, 3,24 mmol), (3R)-4-(2-cloro-6- (2-((R)-metilsulfinil) propan-2-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolino (1,7 g, 5,35 mmol), óxido de magnésio (1,385 g, 34,36 mmol), 2,2,2-itrifluoracetamida (1,942 g, 17,18 mmol) e dímero de acetato de ró-dio(II) (0,095 g, 0,21 mmol) em DCM (72 ml). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 70 horas. Óxido de magnésio (0,69g, 17,18 mmol), diacetato de iodobenzeno (1,38 g, 4,30 mmol), 2,2,2-itrifluoracetamida (0,97 g, 8,59 mmol) e dímero de acetato de ró-dio(II) (0,048 g, 0,105 mmol) adicionais foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão sobre sílica, elu-indo com um gradiente de 20 a 50% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas para fornecer uma mistura aproximada de 4.3:1 de R:S N-[(2-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2-ilXmetil)óxido^6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoracetamida (1,705 g, 46%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,18 (3H, d), 1,83 (6H, s), 3,20 - 3,24 (1H, m), 3,36 - 3,48 (1H, m), 3,53 - 3,65 (4H, m), 3,68 - 3,79 (1H, m), 3,94 (1H, dd), 4,03 - 4,07 (1H, m), 4,43 - 4,47 (1H, m), 6,94 (1H, s); m/z: (ES-) M-H-, 427,26.

Exemplo 5.03, exemplo 5.04, exemplo 5.05 e exemplo 5.06 6-Fluoro-N-metil-1-{4-[1 -metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amina, 5-Fluoro-N-metil-1-{4-[1 -metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina, 5-Fluoro-N-metil-1-{4-[1 -metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amina e 6-fluoro-N-metil-1-{4-[1 -metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina [000257] Carbonato de césio (5,01 g, 15,39 mmol) foi adicionado a uma mistura a aproximadamente 4,3:1 de isômeros R:S de N-[(2-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2-il)(metil)óxido-λ6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (1,10 g, 2,56 mmol), metanossulfinato de sódio (0,262 g, 2,56 mmol) e 6-fluoro-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,720 g, 4,36 mmol) em DMA (16 ml). A suspensão resultante foi agitada a 80°C durante 5 horas. A mistura de reação foi filtrada. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml), e lavada sequencialmente com água (100 ml), água (100 ml), e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e, então, evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas e o resíduo foi purificado por CFS quiral preparativa em uma coluna 5μm Chiracel OJ-H SFC (250mm x 10mm), eluindo com CO2/MeOH + 0,5 N,NDMEA 90/10 como eluente. As frações contendo o produto foram evaporadas para fornecer o composto do título: 6-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (198 mg, 17%) como o primeiro composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,32 (3H, d), 1,77 (6H, d), 2,78 (3H, s), 3,02 (3H, d), 3,33 - 3,40 (1H, m), 3,55 (1H, td), 3,69 (1H, dd), 3,83 (1H, d), 3,92 (1H, s), 3,97 - 4,15 (2H, m), 4,53 (1H, d), 6,84 (1H, s), 6,91 - 6,95 (1H, m), 7,21 (1H, dd), 7,89 (1H, dd), 8,66 (1H, q); m/z: (ES+) MH+, 462,51. CFS quiral: (Berger Minigram, coluna de 5μm Chiralcel OJ-H (250mm x 4,6mm) eluindo com CO2/MeOH/N,NDMEA 90/10/0,5) Rf, 5,56 98,9%.

[000258] E o composto do título: 5-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)- S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (61 mg, 5%) como o quarto composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,30 (3H, d), 1,77 (6H, d), 2,78 (3H, s), 3,03 (3H, d), 3,32 -3,36 (1H, m), 3,54 (1H, td), 3,68 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,91 (1H, s), 3,97 - 4,15 (2H, m), 4,53 (1H, d), 6,72 - 6,84 (2H, m), 7,04 (1H, dd), 8,06 (1H, dd), 8,86 (1H, q); m/z: (ES+) MH+, 462,53. CFS quiral: (Berger Minigram, coluna de 5μm Chiralcel OJ-H (250mm x 4,6mm) eluindo com CO2/MeOH/N, NDMEA 90/10/0,5) Rf, 10.29 96.3%.

[000259] As frações contendo o segundo e terceiro compostos eluídos foram purificadas CFS por quiral preparativa em uma coluna de 5μm Chiralcel OD-H (250mm x 4,6mm) eluindo com CO2/MeOH/N,NDMEA 85/15/0,5 como eluente. As frações contendo o produto foram evaporadas para fornecer o composto do título: 5-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil) etil]-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (106 mg, 9%) como o segundo composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,30 (3H, d), 1,76 (6H, d), 2,78 (3H, s), 3,03 (3H, d), 3,31 - 3,39 (1H, m), 3,54 (1H, td), 3,69 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,92 (1H, s), 3,97 - 4,18 (2H, m), 4,52 (1H, d), 6,73 - 6,84 (2H, m), 7,04 (1H, dd), 8,07 (1H, dd), 8,86 (1H, q); m/z: (ES+) MH+, 462,53. CFS quiral: (Berger Minigram, coluna de 5μm Chiralcel OD-H (250mm x 4,6mm) eluindo com CO2/MeOH/N,NDMEA 85/15/0,5) Rf, 10,94 98,9%.

[000260] As frações contendo o primeiro composto a eluir foram repurificadas por CFS quiral preparativa em uma coluna de 5μm Chiralcel OD-H (250mm x 4,6mm) eluindo com CO2/MeOH/N,NDMEA 85/15/0,5 como eluente. As frações contendo o produto foram evaporadas para fornecer o composto do título: 6-fluoro-N-metil-1-{4- [1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (12 mg, 1%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,14 (3H, d), 1,58 (6H, d), 2,60 (3H, s), 2,83 (3H, d), 3,16 - 3,25 (1H, m), 3,35 (1H, td), 3,50 (1H, dd), 3,64 (1H, d), 3,72 (1H, s), 3,79 - 3,98 (2H, m), 4,34 (1H, d), 6,65 (1H, s), 6,69 - 6,77 (1H, m), 7,03 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 8,48 (1H, q); m/z: (ES+) MH+, 462,53. CFS quiral: (Berger Minigram, coluna de 5μm Chiralcel OD-H (250mm x 4,6mm) eluindo com CO2/MeOH/N,NDMEA 85/15/0,5) Rf, 7,47 88,4%.

[000261] A 6-fluoro-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, usada como material de partida, pode ser preparada da seguinte forma: a) 4-Fluorobenzeno-1,2-diamina (2 g, 15,86 mmol) foi dissolvida em THF (49,4 ml) e 1,1'-carbonildi-imidazol (2,83 g, 17,44 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A isto, adicionou-se solução de amônia concentrada (1,5 ml) e a mistura foi agitada durante 30 minutos e, então, diluída em água (100 ml). O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água, seguido de Et2O e, então, seco a vácuo para fornecer 5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (1,250 g, 52%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6,66 - 6,79 (2H, m), 6,81 - 6,94 (1H, m), 10,64 (1H, s), 10,76 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 151,19. b) Uma solução de 5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (1,25 g, 8,22 mmol) em oxicloreto de fósforo (25,2 ml, 270,34 mmol) foi aquecida durante 18 horas a 100°C. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o excesso de POCl3 foi evaporado a vácuo. O resíduo foi neutralizado com solução de NaHCO3 saturado (10 ml) e extraído com EtOAc (3x 20 ml).A fase orgânica foi lavada com salmoura e, então, seca com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-cloro-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol (1,146 g, 82%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,09 (1H, ddd), 7,36 (1H, dd), 7,53 (1H, dd); m/z: (ES+) MH+, 171,34. c) 2-Cloro-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol (1,146 g, 6,72 mmol) foi carregado em uma autoclave de alta pressão PV10832 (Parr 160 ml) com solução em EtOH 40% de metilamina (50 ml, 6,72 mmol) e lacrada no seu carrinho e a solução resultante foi aquecida até 160°C em célula de jato de alta pressão 60 durante 16 horas. A pressão na autoclave atingiu 1,3 MPa (13 bar). A mistura de reação foi evaporada e o resíduo dissolvido em MeOH e adicionado a um coluna de SCX. O produto desejado foi eluído a partir da coluna usando 7M NH3/MeOH. As frações contendo o produto foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão em sílica, elu-indo com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas para fornecer 6-fluoro-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,707 g, 64%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2,27 (3H, d), 6,38 - 6,44 (2H, m), 6,67 (1H, dd), 6,79 - 6,84 (1H, m); m/z: (ES+) MH+, 166,31.

Exemplo 5.07, exemplo 5.08, exemplo 5.09 e exemplo 5.10 6-Fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil) ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina e 5-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina e 5- fluoro-N-metil-1-{44(3R)-3-metilmorfolin-4-ill-641-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina e 6- fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1 -((S)-S-metilsul-fonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina [000262] Carbonato de césio (9,28 g, 28,47 mmol) foi adicionado a uma mistura de aproximadamente 4:1 dos isômeros R:S de (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1,57 g, 4,75 mmol), metanossulfinato de sódio (0,484 g, 4,75 mmol) e 6-fluoro-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1,332 g, 8,07 mmol) em DMA (23 ml). A suspensão resultante foi agitada a 80°C durante 5 horas. A mistura de reação foi filtrada. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml), e lavada sequencialmente com água (100 ml), água (100 ml), e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas e o resíduo foi, então, purificado por CFS quiral preparativa em uma coluna de 5μm Chiralcel OJ-H (20mm x 250mm), usando CO2/MeOH/N,N DMEA 90/10/0,5 como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas para fornecer o composto do título: 6-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil) ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (225 mg, 10%) como o primeiro composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,31 (3H, d), 1,4 - 1,54 (2H, m), 1,57 - 1,64 (1H, m), 1,77 - 1,82 (1H, m), 3,00 - 3,04 (6H, m), 3,33- 3,37 (1H, m), 3,53 (1H, td), 3,67 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,93 - 4,13 (3H, m), 4,49 - 4,51 (1H, m), 6,80 (1H, s), 6,93 (1H, ddd), 7,22 (1H, dd), 7,87 (1H, dd), 8,64 (1H, q); m/z: (ES+) MH+, 460,50. CFS quiral: (Berger Minigram, coluna de 5μm Chiralcel OJ-H (250mm x 4,6mm) eluindo com CO2/MeOH/N, NDMEA 90/10/0,5) Rf, 7,70 99,9%.

[000263] E o composto do título: 5-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (142 mg, 7%) como o segundo composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,50 (3H, d), 1,61 - 1,77 (2H, m), 1,76 - 1,89 (1H, m), 1,94 - 2,06 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,27 (3H, d), 3,52 - 3,56 (1H, m), 3,75 (1H, td), 3,89 (1H, dd), 4,03 (1H, d), 4,15 - 4,37 (3H, m), 4,70 - 4,74 (1H, m), 6,94 - 7,06 (2H, m), 7,27 (1H, dd), 8,28 (1H, dd), 9,07 (1H, q); m/z: (ES+) MH+, 460,50. CFS quiral: (Berger Minigram, coluna de 5μm Chiralcel OJ-H (250mm x 4,6mm) eluindo com CO2/MeOH/N,NDMEA 90/10/0,5) Rf, 10,59 99,8%.

[000264] E o composto do título: 6-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (36.5 mg, 2%) como o terceiro composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,31 (3H, d), 1,44 - 1,54 (2H, m), 1,57 - 1,64 (1H, m), 1,77 - 1,82 (1H, m), 3,00 - 3,04 (6H, m), 3,33 -3,37 (1H, m), 3,53 (1H, td), 3,67 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,93 - 4,13 (3H, m), 4,49 - 4,51 (1H, m), 6,80 (1H, s), 6,93 (1H, ddd), 7,22 (1H, dd), 7,87 (1H, dd), 8,64 (1H, q); m/z: (ES+) MH+, 460,50. CFS quiral: (Berger Minigram, coluna de 5μm Chiralcel OJ-H (250mm x 4,6mm) eluindo com CO2/MeOH/N,NDMEA 90/10/0,5) Rf, 12,72 97,4%.

[000265] E o composto do título: 5-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (80 mg, 4%) como o quarto composto a eluir; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,27 (3H, d), 1,43 - 1,51 (2H, m), 1,55 - 1,63 (1H, m), 1,72 - 1,83 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,06 (3H, d), 3,28 - 3,37 (1H, m), 3,52 (1H, td), 3,67 (1H, dd), 3,79 (1H, d), 3,93 - 4,14 (3H, m), 4,46 - 4,49 (1H, m), 6,72 - 6,82 (2H, m), 7,05 (1H, dd), 8,05 (1H, dd), 8,84 (1H, q); m/z: (ES+) MH+, 460,50. CFS quiral: (Berger Minigram, coluna de 5μm Chiralcel OJ-H (250mm x 4,6mm) eluindo com CO2/MeOH/N,NDMEA 90/10/0,5) Rf, 25,03 99,5%.

[000266] A mistura 4:1 dos isômeros R:S de (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina, usada como material de partida, foi preparada da seguinte forma: Hidróxido de sódio (50%, 80 ml, 1496,99 mmol) foi adicio nado a uma mistura de aproximadamente 4:1 dos isômeros R:S de (3R)-4-(2-cloro-6-(S-metilsulfonimidoilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (10 g, 24,95 mmol), 1,2-dibromoetano (8,60 ml, 99,80 mmol) e brometo de tetraoctilamônio (1,364 g, 2,49 mmol) em THF de metila (500 ml) a 20°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com THF de metila (500 ml) e a camada aquosa foi separada. A mistura foi diluída adicionalmente com EtOAc (1000 ml) e lavada com água (1500 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer uma mistura de aproximadamente 4:1 dos isômeros R:S de (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil) ci-clopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1,570 g, 19%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,18 (3H, d), 1,25 - 1,50 (3H, m), 1,59 - 1,71 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,19 (1H, t), 3,39 - 3,46 (1H, m), 3,52 - 3,61 (1H, m), 3,72 (1H, d), 3,86 (1H, s), 3,93 (1H, dd), 4,01 - 4,05 (1H, m), 4,38 (1H, s), 6,95 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 331,39.

REIVINDICAÇÕES

Claims (16)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): (I) em que: R1 é selecionado a partir de morfolin-4-ila e 3-metilmorfolin-4-ila; R2 é n é 0 ou 1; R2A, R2C, R2E e R2F são cada um independentemente, hidrogênio ou metila R2B e R2D são cada um independentemente, hidrogênio ou metila R2G é selecionado a partir de -NHR7 e -NHCOR8; R2H é flúor; R3 é metila R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou metila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam o Anel A; o Anel A é uma C3-6cicloalquila ou um anel heterocíclico sa turado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de O e N; R6 é hidrogênio; R7 é hidrogênio ou metila R8 é metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam o Anel A, e o Anel A é uma C3-6cicloalquila ou um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de O e N.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o Anel A é um anel ciclopropila, tetraidropira-nila ou piperidinila.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2A é hidrogênio; R2B é hidrogênio; R2C é hidrogênio; R2D é hidrogênio; R2E é hidrogênio; e R2F é hidrogênio.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é 3-metilmorfolin-4-ila.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto da fórmula (Ia), (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: o Anel A é um anel ciclopropila; R2 é n é 0 ou 1; R2A é hidrogênio; R2B é hidrogênio; R2C é hidrogênio; R2D é hidrogênio; R2E é hidrogênio; R2F é hidrogênio; R2G é -NHR7; R2H é flúor; R3 é um grupo metila; R6 é hidrogênio; e R7 é hidrogênio ou metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado a partir de qualquer um de 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[((R)-S-metilsulfonimidoil)metil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol; 1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S- metilsulfonimidoil) ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S- metilsulfonimidoil) ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)- 3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)- 3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((S)-S-metilsulfonimidoil)tetraidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((R)-S- metilsulfonimidoil)tetraidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((S)-S-metilsulfonimidoil)tetraidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1H-indol; 4-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]- 6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 6-Fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 5-Fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 5-Fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 6-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]- 6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 6-Fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 5-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 5-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; e 6-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) é 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) é 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) é 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) é 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.

13. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para preparar uma composição farmacêutica para uso no tratamento de câncer.

14. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

15. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso na prevenção ou tratamento dos tumores que são sensíveis à inibição da ATR quinase.

16. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.