CN111646985A - 一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子azd6738的合成方法 - Google Patents

一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子azd6738的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于杂环化学技术领域，具体涉及一种杂环抗肿瘤化学药物，更为具体的涉及一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成法。本发明使用手性配体诱导的不对称氧化方法，用手性配体联合廉价的得氧化剂（如双氧水）氧化甲硫醚制备手性的亚砜，高效地实现了其转变，制备出AZD6738用手性亚砜化合物7，进而间歇反应制备出最终产品AZD6738。另外，本发明采用流体化学的方法制备AZD6738，其全合成总收率较间歇反应显著提升，适合工业化生产。

Description

一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成方法
技术领域
本发明属于杂环化学技术领域，具体涉及一种杂环抗肿瘤化学药物，更为具体的涉及一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成方法。
背景技术
AZD6738又称（S）-Ceralasertib，英国阿斯利康公司开发的一种正在进行I/II期临床实验的治疗实体瘤和血液***癌症的药物，是一种有效的选择性亚砜亚胺吗啉代嘧啶ATR激酶抑制剂，具有优异的临床前物化和药代动力学（PK）特征，IC50为2.578nM。
AZD6738其英文名如下：(S)-imino(methyl)(1-(6-((R)-3-methylmorpholino)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)cyclopropyl)-l6-sulfanone，其结构通式如I式所示：
Figure 626614DEST_PATH_IMAGE001
I式
专利WO2011154737A1和US2011/306613报道了AZD6738合成方法和药物活性。但是到目前为止专利报道的合成方法都是以间歇反应为特点，不环保，经济性较差。
AZD6738底物的母核是一个嘧啶环，含有两个手性中心。其中手性中心可以从手性原料甲基吗啉引入，另一个手性中心亚砜亚胺的引入是整个分子合成的关键。
近几年来，手性亚砜已成为有机合成中的重要目标，近年来对其化学性质进行了综述（Org. Chem. Highlights 2004, December 24）。从手性助剂到药物，这些化合物的应用越来越广泛。而其中硫化物对映选择性硫氧化是合成硫化物最直接的方法，其中过氧化是主要问题。对映选择性硫氧化可用的方法非常广泛（Tetrahedron 2005, 61, 1933.DOI: 10.1016/j.tet.2005.05.044; Tetrahedron 2005, 61, 8315. DOI: 10.1016/j.tet.2004.11.041）。Org. Process Res. Dev. （2019, 23, 7, 1333-1342）最新报道的对AZD6738的合成，使用了酶催化反应技术来合成手性亚砜的中间体，比较有创新性，但是使用的原料和反应器价格较昂贵，工艺生产投入较大。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种化合物AZD6738手性亚砜中间体的制备方法，本发明以手性有机配体与钒盐作为催化剂在氧化剂的存在下催化硫醚化合物不对称氧化生成化合物AZD6738手性亚砜中间体。
本发明是通过如下技术方案实现上述目的的，一种AZD6738用手性亚砜的制备方法，反应方程式如下所示：
Figure 543754DEST_PATH_IMAGE002
在有机溶剂体系下，在氧化剂和钒盐及其手性有机配体的参与下，催化手性硫醚化合物6不对称氧化生成手性亚砜化合物7；所述手性有机配体为化合物13与化合物14原位反应作为配体或将等摩尔的化合物13与化合物14缩合反应生成化合物12作为手性有机配体；
优选的，所述氧化剂为双氧水或次氯酸钠，进一步优选为双氧水；
优选的，所述钒盐为乙酰丙酮氧钒（VO(acac)2），所述钒盐与手性硫醚化合物6的摩尔用量比为0.001-0.010:1，进一步优选为0.004-0.006:1，如0.005:1、0.006:1或0.007:1；
优选的，所述手性有机配体的与手性硫醚化合物6的摩尔用量比为0.001-0.010:1，进一步优选为0.004-0.006:1，如0.005:1、0.006:1或0.007:1。
不对称氧化中氧化剂的用量及其溶剂的种类，本领域技术人员可以进行常规筛选，以转化率和手性纯度为指标进行筛选，例如溶剂体系可以选择二氯甲烷、氧化剂选择双氧水时其与底物手性硫醚化合物6的摩尔比可以选择1.5-1.0:1，如1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1或1.5:1。
本发明使用手性配体诱导的不对称氧化方法，用手性配体联合廉价的氧化剂（如双氧水）氧化甲硫醚制备手性的亚砜，高效地实现了其转变；没有去使用生物酶催化，大大降低了反应的成本，收率与原工艺收率基本相当，而且纯化方便，不需要制备色谱分离。
根据本发明的第二个方面，本发明提供了一种AZD6738间歇反应的制备方法，反应方程式如下所示：
Figure 133611DEST_PATH_IMAGE003
所述AZD6738的制备方法包括以下步骤：
（1）以化合物1为原料，在碱和溶剂条件下，与化合物2发生N-烷基化生成化合物3；
所述碱为有机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、三乙烯二胺（DABCO）、二氮杂二环（DBU）等，所述有机碱优选为三乙胺；
所述化合物1与2的摩尔比为0.979；所述有机碱的摩尔用量为化合物1的1.875倍；
（2）溶剂体系下，所述化合物3经过还原，得到化合物4；
优选的，所述还原中还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠等，使用硼氢化钠时用量优选为5当量；
（3）所述化合物4在有机碱和溶剂条件下与甲基磺酰氯（MsCl）反应，淬灭，溶剂萃取得到化合物5的溶液或者对溶剂脱溶得化合物5；
优选的，所述有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、三乙烯二胺（DABCO）、二氮杂二环（DBU）等；
优选的，所述化合物4与甲基磺酰氯的摩尔用量比为1：1.2；
（4）所述化合物5或化合物5的溶液与甲硫醇钠反应，发生硫代以后得到硫醚化合物6；
优选的，所述化合物5与甲硫醇钠的摩尔比为1：1；
（5）按上述方法在有机溶剂体系下，在氧化剂和钒盐及其手性有机配体的参与下，催化手性硫醚化合物6不对称氧化生成手性亚砜化合物7；
（6）所述化合物7与三氟乙酰胺在二醋酸碘苯、氧化镁和二聚醋酸铑的催化下，反应生成亚砜亚胺化合物8；
优选的，所述三氟乙酰胺的摩尔用量为化合物7的1-1.5倍；
优选的，所述二醋酸碘苯的摩尔用量为化合物7的1.5-2倍；
优选的，所述氧化镁的摩尔用量为化合物7的4.5-5倍；
优选的，所述二聚醋酸铑的摩尔用量为化合物7的0.0006-0.0007倍；
（7）所述化合物8在无机碱条件下与1,2-二卤乙烷反应，生成含有三元环的中间体化合物9；
优选的，所述1,2-二卤乙烷为1,2-二溴乙烷；
优选的，所述无机碱为NaOH、KOH等无机强碱的水溶液，优选为NaOH水溶液；
（8）所述化合物9与化合物10发生Suzuki偶联反应，生成目标产物AZD6738；其中化合物10可以采用化合物10对应的硼酸酯进行替代；
所述Suzuki偶联中催化剂为0价或+2价钯催化剂，如Pd(PPh3)4，Pd(dppf)2Cl2；所述钯催化剂用量为化合物9的1wt%~5wt%，优选为5wt%。
根据本发明的第三个方面，本发明提供了一种采用流体化学制备AZD6738的方法，除了第五步（化合物6制备化合物7）和第六步（化合物7制备化合物8外）还使用传统间歇反应的手段，合成AZD6738的其余步骤都使用了连续流合成技术（flow chemistry流体化学技术）。具体而言，所述AZD6738及其衍生物的合成方法包括以下步骤：
（a）将化合物1溶解在有机溶剂溶液中，化合物2和碱用有机溶剂溶解，用泵按照设定的流速，分别将化合物1和2的溶液打到一个混合器中，然后进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管反应器的温度为40-100oC，优选为50oC，物料在该反应器中的保留时间为30~60min，优选为45min；所述有机溶剂为二氯甲烷，所述碱为三乙胺；
通过另一个泵打入水，使之淬灭从盘管反应器出来的反应液，然后进入膜分离器（Zaiput品牌）实现液液分离，水相继续进入下一级液液分离器，再用有机溶剂萃取；有机相合并浓缩得到化合物3粗品，并直接用于下一步；所述有机溶剂为二氯甲烷；
（b）所述化合物3溶解于有机溶剂中，通过泵分别将此溶液和2M的硼氢化锂的有机溶剂溶液，按照设定的流速同时打入到一个混合器中，然后进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管反应器的温度为50-100oC。盘管反应器配置背压调节阀，用于调节反应器的内部压力；控制物料在管中的保留时间为30~60min，优选为40min；所述有机溶剂为2-甲基四氢呋喃；
接着用泵打入水淬灭反应，打入乙酸乙酯萃取，进入膜分离器实现液液分离，萃取。有机相合并浓缩得到粗品，重结晶，得到化合物4；所述重结晶用溶剂为体积比正己烷/乙酸乙酯=3/1的混合溶剂进行；
（c）所述化合物4与有机碱溶于有机溶剂中，将此溶液分别与MsCl的有机溶液用泵按照计算好的流速打入到一个混合器中，然后进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管反应器的温度为20-40℃，优选为30℃，物料在该反应器中的保留时间为10-20min，优选为15 min；所述有机碱为三乙胺，所述有机溶剂为2-甲基四氢呋喃；
通过另一个泵打入水，使之淬灭从盘管反应器出来的反应液，然后进入膜分离器实现液液分离，水相继续进入下一级液液分离器，再用有机溶剂萃取一次。有机相合并得到化合物5的有机溶液，直接用于下一步；所述有机溶剂为2-甲基四氢呋喃；
（d）将所述化合物5的有机溶液和甲硫醇钠的有机溶液通过泵同时打入到一个混合器中，然后进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管反应器的温度为40-100oC，优选为60oC。盘管反应器配置背压调节阀，用于调节反应器的内部压力；控制物料在管中的保留时间为30~60min，优选为50min；
通过另一个泵打入水，使之淬灭从盘管反应器出来的反应液，然后进入膜分离器实现液液分离，水相继续进入下一级液液分离器，再用有机溶剂萃取一次；有机相合并浓缩得到化合物6粗品；
（e）采用上述AZD6738间歇反应的所述制备方法，由化合物6制备化合物7，进而合成化合物8；
（f）将所述化合物8和四辛基溴化铵（TOAB）以及1，2-二溴乙烷用有机溶剂溶解；按比例称好NaOH固体的量，用蒸馏水溶解；通过泵分别将此两种溶液按照设定的流速同时打入到一个混合器中，之后再进入3级CSTR***（串联的连续搅拌反应小釜），控制每个小釜的物料保留时间为20-40min，优选为30min；所述有机溶剂为2-甲基四氢呋喃；
用泵打入水淬灭反应，接着打入有机溶剂萃取，进入膜分离器实现液液分离。有机相合并浓缩得到粗品，重结晶，得到化合物9；所述重结晶用溶剂为体积比正己烷/乙酸乙酯=3/1的混合溶剂进行；
（g）所述化合物9与Na2CO3用乙醇和水的混合溶剂溶解，另一反应原料10和Pd催化剂也用乙醇和水的混合溶剂溶解，使用泵分别将此两种溶液按照设定的流速同时打入通过一个T形混合器进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管反应器的温度为90-120℃，优选为110oC；控制物料在管中的保留时间为10-30min，优选为20min；所述Pd催化剂为Pd(PPh3)4，Pd(OAc)2，Pd(dppf)2Cl2等，优选的为Pd(PPh3)4；所述乙醇和水的混合溶剂中按体积比计算，乙醇/水=5/1；
用泵打入水淬灭反应，接着打入有机溶剂，进入膜分离器实现液液分离，萃取。有机相合并浓缩得到粗品，用正己烷/乙酸乙酯=3/1的流动相进行柱层析分离，得到目标产物AZD6738；所述有机溶剂为乙酸乙酯。
优选的，可以将Pd催化剂负载在负载柱上进行催化反应；具体为：将化合物9与有机碱用有机溶剂溶解，另一反应原料10用有机溶剂溶解。使用柱塞泵分别将此两种溶液按照设定的流速1.0-1.5mL/min（优选为1.25mL/min）同时打入一个筛板型混合器接着流动相进入一个设定好温度的负载柱，柱体内填充Pd催化剂（如1%的Pd/C），柱体保留体积为20-40ml（优选为30mL），盘管反应器的温度为55-75℃（优选为65℃）。填充柱出口配备背压调节阀，通过该阀控制物料在管中的保留时间为15-25min（优选为20min）。流出柱体的流动相直接浓缩得到粗品，然后用二氯甲烷/甲醇=60/1~30/1的流动相进行柱层析分离，得到目标产物AZD6738。
其中化合物1-10及其AZD6738结构式如下所示：
Figure 528820DEST_PATH_IMAGE004
本发明的创新点是使用了连续流反应方式，而且其中有多步串联的连续反应。通过新型反应器的选择，通过提高温度压力的等反应条件，可以加快某些反应的反应进程，而这在常规反应容器和条件下是实现不了的。该发明选取廉价的反应试剂，并且在减少使用了危化品，对其进行了替代，使用绿色环保的流体化学合成工艺，后处理便捷度、反应收率和安全性都得到提高，并且后处理纯化方便，不需要特殊制备手段。尤其是最后的Suzuki偶联阶段，还使用了负载催化的流体化学手段，使用负载型Pd/C（西安凯立®KL-YP01-Pd01），成功地实现了高效快速的Suzuki偶联，而且反应后处理简便，催化剂可循环套用。
本发明具有如下优点：
1）与现有工艺相比，本发明的原材料的价格较低本发明利用较廉价的化合物去合成，合成路线成熟，适合工艺放大，批次方法合成AZD的八步的总收率在16.6%左右。
2）本发明在合成过程中去除了四氢铝锂等一些危险化学试剂的使用，使其更加安全，环保。
3）原工艺的开发步骤较多，本发明缩短了工艺步骤，大大提高了效率。
4）本发明使用手性配体诱导的不对称氧化方法，用手性配体联合廉价得双氧水氧化甲硫醚制备手性的亚砜亚胺，高效地实现了其转变；没有去使用生物酶催化，大大降低了反应的成本，收率与原工艺收率基本相当，而且纯化方便，不需要制备色谱分离。
5）本发明大量使用绿色环保的流体化学合成工艺，使AZD6738的放大生产简洁高效又经济环保。用流体化学手段和常规间歇合成结合完成的全合成其总收率在25%以上。
附图说明
图1为化合物3的核磁谱图。
图2为化合物4的核磁谱图。
图3为化合物5的核磁谱图。
图4为化合物11-AZD6738的核磁谱图。
图5为化合物7的HPLC谱图,其中给出了化合物7的纯度。
图6为化合物1制备化合物3的流体化学流程图。
图7为化合物3制备化合物4的流体化学流程图。
图8为化合物4制备化合物5的流体化学流程图。
图9为化合物5制备化合物6的流体化学流程图。
图10为化合物8制备化合物9的流体化学流程图。
图11为化合物9制备化合物AZD6738的流体化学流程图。
图12为化合物9制备化合物AZD6738催化剂负载形式的流体化学 流程图。
具体实施方式
化合物7中HPLC化学纯检测条件：(3R)-4-(2-chloro-6-((methylsulfinyl)methyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine:用C18色谱柱，在波长254nm下用乙腈/水体系10-80洗脱。UV波长为220 nm，温度:25℃。
试剂缩写：
三乙胺-TEA，四氢呋喃-THF，二氯甲烷-DCM，甲基叔丁基醚-MTBE，EA-乙酸乙酯，D-PTTA= Di-p-toluoyl-D-tartaric acid酒石酸，acac= acetylacetonate乙酰丙酮氧。
设备的名称及其厂家规格型号等相关信息:
盘管反应器：vapourtec或自制盘管；柱塞泵：三为；液液膜分离器：Zaiput。
实施例1 AZD6738间歇合成：
（1）第一步：化合物3的合成：
Figure 405509DEST_PATH_IMAGE005
将化合物2 2,6二氯嘧啶-4-甲酸甲酯（1000g）溶于二氯甲烷（5000 ml）中，加入化合物1（480g）和TEA（900g），反应液室温搅拌16h，LC-MS跟踪显示反应完成，反应液加入水1200mL，分液萃取，水相用二氯甲烷（4000mL*2）萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋蒸浓缩得到粗品化合物3。之后用体积比MTBE:EA=4:1打浆纯化，得到淡黄色固体粉末（920g，产率：70%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.41 (d, J =13.2 Hz, 1H), 4.26-4.07 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (t, J = 7.5, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.02 (s, 3H),3.35 (dd, J = 17.3, 7.2 Hz,1H), 1.37 (d, J = 6.8, 3H). MS m/z (ESI)：272.1[M+H]。
（2）第二步：化合物4的合成：
Figure 227972DEST_PATH_IMAGE006
将化合物3（920 g）溶于四氢呋喃（4600 mL）中，氮气保护，降温至0 oC，缓慢加入硼氢化钠（640 g）,氯化钙（720 g），反应液在0 oC下反应16h，LC-MS下显示反应完全，加入水4000mL淬灭反应，真空浓缩除去大部分四氢呋喃，剩下的用乙酸乙酯萃取（4000mL*2）合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂得到粗品化合物4，然后用体积比正己烷：乙酸乙酯=3:1打浆，得到产物4（880 g）白色固体粉末，直接用于下一步。
（3）第三步：化合物5的合成：
Figure 308055DEST_PATH_IMAGE007
将化合物4（880 g）溶于二氯甲烷（4400 mL）中，加入三乙胺（480 mL）氮气保护，降温至-10~-5 oC，缓慢加入MsCl（256 mL），保持体系温度于-10~15 oC下反应1 h，然后自然升温至室温搅拌16 h，LC-MS下显示反应完全，加入水4000mL淬灭反应，加入二氯甲烷萃取（3000mL*2）合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂得到油状粗品5（880 g），不用纯化直接用于下一步。
（4）第四步：化合物6的合成：
Figure 506955DEST_PATH_IMAGE008
将化合物5（880 g）溶于DMF（4400 mL）中，加入甲硫醇钠（280 g，1eq）室温搅拌16 h，LC-MS下显示反应完全，加入水4000mL淬灭反应，加入二氯甲烷萃取（3000mL*2）合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂得到油状粗品6（800 g），不用纯化继续用于下一步。
（5）第五步：化合物7的合成：
Figure 238150DEST_PATH_IMAGE009
将化合物6 （800.0 g）溶于二氯甲烷（4000 ml）中,加入催化剂乙酰丙酮氧钒（4.0 g），催化剂配体3-叔丁基-2-羟基-5-硝基苯甲醛13 （4.88 g）和L-叔亮氨醇14（2.56 g），并往其中滴加30%H2O2 （365 g，1.1 eq）。反应液室温搅拌反应24小时。LC-MS检测显示反应完成，在冰浴下，加入水跟二氯甲烷萃取，干燥，浓缩干，用乙酸乙酯打浆得到白色固体（537.5 g，产率：三步总收率54.7%），dr值10：1（非对映异构体可通过硅胶柱层析色谱分离），纯度>99%，如图5所示，其中Rt=2.276min的组分为目标产物，Rt=2.784min的为其非对映异构体（即吗啉环构片段手性型相同，亚砜片段手性不同）。
优选的可以使用预先制备好的手性配体，其反应过程如下：
将化合物6（800 g）溶于二氯甲烷（4000 ml）中，加入催化剂乙酰丙酮氧钒（4 g，0.5mol%），手性配体化合物12（当量0.7mol%），往其中滴加30%H2O2 （365 g，1.1eq）。反应液室温搅拌反应24小时。LC-MS检测显示反应完成，在冰浴下，加入水淬灭反应，再加入二氯甲烷萃取，干燥，抽滤，浓缩干，用乙酸乙酯打浆得到白色固体（570 g，产率：三步总收率58%）。
配体的制备方法如下：
将化合物13与化合物14按1:1个当量（其中化合物13为4.88 g，化合物14为2.56 g）加入到甲醇中，回流过夜。点板监测反应完全，直接旋干过柱纯化，得到手性配体化合物12。
其它不对称氧化体系：
前期我们筛选过的体系包括使用D-PTTA （1.0 eq）/H2O2 30%（4.0 eq）体系。化合物6（1.0 eq），D-PTTA（1.0 eq）以及H2O2 30%（4.0 eq）的水溶液（5V）在室温下搅拌2个星期，dr值5：1，柱层析分离以后目标产品的纯度95%。室温下搅拌3 星期后处理反应，dr值才能6：1。因此，此条件反应速率太低，反应时间太长，不适合放大生产。
Figure 231514DEST_PATH_IMAGE010
后来我们又尝试了化合物6（1.0 equiv.）/ligand 15 （1.5-3 mol%）/VO(acac)2/ （1-2 mol%）/ H2O2 35%（1.1 equiv.）的氧化催化体系，筛选了一系列的手性配体，发现这个条件下，反应收率略有提高，三步收率在54%-65%之间，但是手性亚砜的选择性比较差（dr值2：1-3：1）。由于选择性不高，尽管收率上比我们的最终选择方法稍高，这个氧化催化体系不适用于本底物。
综上所述，ligand 12 （0.5-3 mol%）/VO(acac)2（0.5-5 mol%）/ H2O2 35%（0.8-1.1 equiv.）的氧化催化体系是最适宜本底物的。
（6）第六步：化合物8的合成：
Figure 798893DEST_PATH_IMAGE011
将化合物7（400 g）和2,2,2-三氟乙酰胺（210.4 g）溶于苯甲醚（4000 mL）中，加入二醋酸碘苯（710.8 g），氧化镁（276 g），二聚醋酸铑（400 mg）。反应液室温搅拌反应24小时。LC-MS跟踪反应，检测显示反应完成后，在冰浴下，再入浓盐酸（800 ml），搅拌20分钟。加入水萃取，留住水相。加入碳酸钠，用2-甲基四氢呋喃（2.0 L）萃取，所得溶液直接用于下一步反应。
（7）第七步：化合物9的合成：
Figure 535905DEST_PATH_IMAGE012
将化合物8 的2-甲基四氢呋喃溶液，1,2-二溴乙烷（1160 g）和四辛基溴化铵（40 g）溶于2-甲基四氢呋喃(10 L)，加入氢氧化钠（400 g，配置成50%水溶液）。反应液室温搅拌24小时，LC-MS检测显示反应完成。加入水（8 L），分离水相，有机相中再加入乙酸乙酯（8 L）和水（8 L），萃取3次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂得到粗品。粗品经硅胶色谱柱分离纯化，流动相为二氯甲烷/甲醇（0%~5%甲醇），真空旋蒸得到化合物9（248 g，浅褐色油状物，产率：两步收率63%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H),3.93 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H),3.58 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 7.4Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.66 (dd, J = 11.1, 4.0 Hz, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.42(ddd, J = 9.8, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 5.6 Hz, 3H). MS m/z (ESI)：331.0[M+H]。
（8）第八步：AZD6738的合成：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
将化合物9 （104 g）和化合物10（76 g）溶于乙醇（400 mL）和水（80 mL）的混合溶液中，加入碳酸钠(130.4 g)，二（三苯基膦）二氯化钯（ 5.2 g）。氮气置换三次，反应液加热至100˚C并搅拌反应6小时。LC-MS检测显示反应完成，反应液降温至室温，真空旋蒸除去溶剂，然后经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物11（80 g，类白色固体，产率：64.9%），即AZD6738。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.34(d,J＝5.0Hz, 1H),7.95(d,J＝5.0Hz,1H),7.61–7.58(m,1H),7.22(dd,J＝3.3,2.0 Hz,1H),7.00(s,1H),4.60(s,1H),4.18(s,1H),4.04–3.99(m,1H), 3.84(s,1H),3.81(d,J＝11.4Hz,1H),3.67(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H), 3.52(dd,J＝11.8,9.1Hz,1H),3.28–3.24(m,1H),3.12(s,3H),1.79– 1.73(m,1H),1.52(dd,J＝12.4,5.6Hz,2H),1.45(d,J＝9.2Hz,1H), 1.28(d,J＝6.7Hz,3H).MS m/z(ESI)：413.1[M+H]
实施例二：AZD6738的流体化学合成方法：
(1)第一步，将化合物1((R)-2-甲基吗啉，48g)和三乙胺 (90g)溶解在二氯甲烷溶液中，配成250mL的溶液A，将化合物2 (100g)也用二氯甲烷溶解，配成250mL的溶液B，用泵按照设定 的流速2.77mL/min，分别将两种A，B两种二氯甲烷溶液打到一个T 形混合器中，然后进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管反应器的 保留体积为250mL，温度为36℃，设定物料在该反应器中的保留时 间为45min。通过另一个泵以5mL/min的速率打入水(300mL)，使 之淬灭从盘管反应器出来的反应液，然后进入膜分离器(Zaiput品牌) 实现液液分离，水相继续进入下一级液液分离器，再用以5mL/min 的速率泵入二氯甲烷(300mL)萃取一次。有机相合并浓缩得到化合 物3粗品，并直接用于下一步，流程图如图6所示；
(2)第二步，化合物3溶解于2-甲基四氢呋喃，配置成420mL 溶液，通过泵分别将此溶液和2M的硼氢化锂的2-甲基四氢呋喃溶液 (420mL)，按照设定的流速(每个泵均为3.12mL/min)同时打入到 一个T形混合器中，然后进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管反 应器的温度为50℃，盘管保留体积为250mL。盘管反应器配置背压 调节阀，用于调节反应器的内部绝对压力<1.5atm。控制物料在管中 的保留时间为40min。接着用泵以3.72mL/min的速率打入水(500mL) 淬灭反应，接着以3.72mL/min的速率打入乙酸乙酯，进入膜分离器 实现液液分离，重复萃取两次。有机相合并浓缩得到粗品，用正己烷/乙酸乙酯＝3/1的混合溶剂进行重结晶，得到化合物4(90g，两步总 收率78.5％)，流程图如图7所示；
(3)第三步，化合物4(88g，361mmol)与有机碱比如三乙胺 (48mL)溶于2-甲基四氢呋喃配成250mL溶液，将此溶液分别与 MsCl(25.6mL)的2-甲基四氢呋喃溶液250mL，用柱塞泵按照计算 好的流速(8.3mL/min)打入到一个T形混合器中，然后进入一个设 定好温度的盘管反应器，盘管反应器的温度为30℃，盘管的保留体 积是250mL，控制物料在该反应器中的保留时间为15min。通过另一 个柱塞泵以16.7mL/min的速度泵入水(500mL)，使之淬灭从盘管反应器出来的反应液，然后进入膜分离器实现液液分离，水相继续进 入下一级液液分离器，再用柱塞泵以8.3mL/min泵入2-甲基四氢呋喃 (250mL)萃取一次。有机相合并得到化合物5的2-甲基四氢呋喃溶 液，直接用于下一步，流程图如图8所示；
(4)第四步，将化合物5的2-甲基四氢呋喃溶液(700mL)和 甲硫醇钠(28g)的DMF(350mL)溶液通过柱塞泵同时打入到一个 混合器中，两泵的流速分别是泵A：3.33mL/min；泵B：1.67mL/min； 然后进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管体积为250mL，盘管反 应器的温度为60℃。盘管反应器配置背压调节阀，用于调节反应器 的内部压力，通过调节压力调节流速。控制物料在管中的保留时间为 50min。通过另一个柱塞泵以3mL/min的速度打入水(500mL)，使 之淬灭从盘管反应器出来的反应液，然后进入膜分离器实现液液分离，水相继续进入下一级液液分离器，再以2.5mL/min的泵速泵入2-甲 基四氢呋喃(350mL)萃取一次，有机相合并浓缩得到化合物6粗品 (82g，两步收率83％)，流程图如图9所示。后续的第五、第六步 继续沿用前述间歇合成工艺，得到化合物8的2-甲基四氢呋喃溶液；
(5)第七步，将上步化合物8的2-甲基四氢呋喃溶液和TOAB (4g)以及1，2-二溴乙烷(116g)用2-甲基四氢呋喃溶解，配成600mL 的溶液。按比例称好NaOH(40g)固体的量，用蒸馏水(400mL) 溶解。通过泵分别将此两种溶液按照设定的流速 (9.96mL/min,6.64mL/min)同时打入到一个微通道膜片混合器中， 之后再进入3级CSTR***(串联的连续搅拌反应小釜,每个小釜体 积500mL)，通过泵速控制每个釜的物料的保留时间为30min。用柱 塞泵以16.6ml/min的泵速打入水(800mL)淬灭反应，同时用柱塞泵 以16.6ml/min的泵速打入乙酸乙酯(400mL)，进入膜分离器实现液 液分离，萃取三次，共使用乙酸乙酯1200mL。有机相合并浓缩得到 粗品，用正己烷/乙酸乙酯＝3/1的混合溶剂进行重结晶，得到化合物9 (50g，52％)，流程图如如图10所示；
(18)第八步，将化合物9(10g，1.0eq)与Na2CO3(13g，4.0eq) 用乙醇/水(50mL/10mL)的混合溶剂溶解，另一反应原料10(5.6g， 1.1eq)和Pd(dppf)2Cl2(用量为化合物9的5wt％)也用乙醇/水 (50mL/10mL)的混合溶剂溶解。使用泵分别将此两种溶液按照设定 的流速1.25mL/min同时打入一个T形混合器进入一个设定好温度的 盘管反应器，盘管保留体积为50mL，盘管反应器的温度为110℃。 控制物料在管中的保留时间为20min。用柱塞泵以2.5ml/min的泵速 打入水(100mL)，同时用柱塞泵以2.5ml/min的泵速打入乙酸乙酯(100mL)，进入膜分离器实现液液分离，重复此流程用乙酸乙酯再 萃取一次。有机相合并浓缩得到粗品，用正己烷/乙酸乙酯＝3/1的流 动相进行柱层析分离，得到目标产物AZD6738(9g,72.7％)，流程图 如图11所示。
第八步我们还采用了催化剂负载催化的流体化学手段，具体的流 程图和操作如下图12所示：
(19)将化合物9(10g，31mmol)与Et3N(12.4g)用乙醇(50mL) 溶解，另一反应原料10(5.6g，1.1eq)也用乙醇(50mL)的溶解。 使用柱塞泵分别将此两种溶液按照设定的流速1.25mL/min同时打入 一个筛板型混合器接着流动相进入一个设定好温度的负载柱，柱体内 填充1％的Pd/C(
Figure RE-GDA0002620526760000221
KL-YP01-Pd01)30g，柱体保留体积为 30mL，盘管反应器的温度为65℃。填充柱出口配备背压调节阀，通 过该阀控制物料在管中的保留时间为20min。流出柱体的流动相直接 浓缩得到粗品，然后用用二氯甲烷/甲醇＝60/1～30/1的流动相进行柱 层析分离，得到目标产物AZD6738(9.1g,73.5％)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不 受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下 所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都 包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种手性亚砜的制备方法，其特征在于：反应方程式如下所示，
Figure 754101DEST_PATH_IMAGE002
所述手性亚砜为化合物7；
在有机溶剂体系下，在氧化剂和钒盐及其手性有机配体的参与下，催化手性硫醚化合物6不对称氧化生成手性亚砜化合物7；所述氧化剂为双氧水，所述钒盐为乙酰丙酮氧钒；
所述手性有机配体为等摩尔的化合物13与化合物14缩合反应生成的化合物12。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机配体为等摩尔的化合物13与化合物14缩合反应生成的化合物12可以采用化合物13与化合物14原位反应作为替代。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述钒盐与手性硫醚化合物6的摩尔用量比为0.001-0.010:1；所述手性有机配体与手性硫醚化合物6的摩尔用量比为0.001-0.010:1。
4.一种AZD6738间歇反应的制备方法，反应方程式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
具体包括如下步骤：
（1）以化合物1为原料，在碱和溶剂条件下，与化合物2发生N-烷基化生成化合物3；
（2）溶剂体系下，所述化合物3经过还原，得到化合物4；
所述还原中还原剂为硼氢化锂或硼氢化钠；
（3）所述化合物4在碱和溶剂条件下与甲基磺酰氯反应，淬灭，溶剂萃取得到化合物5的溶液或者对溶剂脱溶得化合物5；
（4）所述化合物5或化合物5的溶液与甲硫醇钠反应，发生硫代以后得到硫醚化合物6；
（5）采用如权利要求1所述的方法制备得手性亚砜化合物7；
（6）所述化合物7与三氟乙酰胺在二醋酸碘苯、氧化镁和二聚醋酸铑的催化下，反应生成亚砜亚胺化合物8；
（7）所述化合物8在无机碱条件下与1,2-二卤乙烷反应，生成含有三元环的中间体化合物9；
（8）所述化合物9与化合物10发生Suzuki偶联反应，生成目标产物AZD6738；其中化合物10可以采用化合物10对应的硼酸酯进行替代；
所述Suzuki偶联中催化剂为0价或+2价钯催化剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（1）和（3）中所述碱为有机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺或二氮杂二环中任意一种或者多种的组合。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（7）中所述1,2-二卤乙烷为1,2-二溴乙烷。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（6）中所述三氟乙酰胺的摩尔用量为化合物7的1-1.5倍；所述二醋酸碘苯的摩尔用量为化合物7的1.5-2倍；所述氧化镁的摩尔用量为化合物7的4.5-5倍；所述二聚醋酸铑的摩尔用量为化合物7的0.0006-0.0007倍。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（8）中所述钯催化剂用量为化合物9的1wt%~5wt%。
9.一种采用流体化学制备AZD6738的方法，包括如下步骤：
（a）将化合物1溶解在有机溶剂溶液中，化合物2和碱用有机溶剂溶解，用泵按照设定的流速，分别将化合物1和2的溶液打到一个混合器中，然后进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管反应器的温度为40-100 oC，物料在该反应器中的保留时间为30~60 min；
通过另一个泵打入水，使之淬灭从盘管反应器出来的反应液，然后进入膜分离器实现液液分离，水相继续进入下一级液液分离器，再用有机溶剂萃取；有机相合并浓缩得到化合物3粗品，并直接用于下一步；
（b）所述化合物3粗品溶解于有机溶剂中，通过泵分别将此溶液和硼氢化锂的有机溶剂溶液，按照设定的流速同时打入到一个混合器中，然后进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管反应器的温度为50-100 oC；盘管反应器配置背压调节阀，用于调节反应器的内部压力；控制物料在管中的保留时间为30~60min；
用泵打入水淬灭反应，打入有机溶剂萃取，进入膜分离器实现液液分离，萃取；有机相合并浓缩得到粗品，重结晶，得到化合物4；所述重结晶用溶剂为体积比正己烷/乙酸乙酯=3/1的混合溶剂进行；
（c）所述化合物4与有机碱溶于有机溶剂中，将此溶液分别与MsCl的有机溶液用泵按照计算好的流速打入到一个混合器中，然后进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管反应器的温度为20-40 ℃，物料在该反应器中的保留时间为10-20 min；
通过另一个泵打入水，使之淬灭从盘管反应器出来的反应液，然后进入膜分离器实现液液分离，水相继续进入下一级液液分离器，再用有机溶剂萃取；有机相合并得到化合物5的有机溶液，直接用于下一步；
（d）将所述化合物5的有机溶液和甲硫醇钠的有机溶液通过泵同时打入到一个混合器中，然后进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管反应器的温度为40-100 oC；盘管反应器配置背压调节阀，用于调节反应器的内部压力；控制物料在管中的保留时间为30~60 min；
通过另一个泵打入水，使之淬灭从盘管反应器出来的反应液，然后进入膜分离器实现液液分离，水相继续进入下一级液液分离器，再用有机溶剂萃取一次；有机相合并浓缩得到化合物6粗品；
（e）采用如权利要求4所述的方法由化合物6制备化合物7，进而合成化合物8；
（f）将所述化合物8和四辛基溴化铵以及1，2-二溴乙烷用有机溶剂溶解；按比例称好无机碱固体的量，用蒸馏水溶解；通过泵分别将此两种溶液按照设定的流速同时打入到一个混合器中，之后再进入3级CSTR***，控制每个小釜的物料保留时间为20-40 min；
用泵打入水淬灭反应，接着打入有机溶剂萃取，进入膜分离器实现液液分离；有机相合并浓缩得到粗品，重结晶，得到化合物9；所述重结晶用溶剂为体积比正己烷/乙酸乙酯=3/1的混合溶剂进行；
（g）所述化合物9与Na2CO3用乙醇和水的混合溶剂溶解，另一反应原料10和Pd催化剂也用乙醇和水的混合溶剂溶解，使用泵分别将此两种溶液按照设定的流速同时打入通过一个T形混合器进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管反应器的温度为90-120℃；控制物料在管中的保留时间为10-30min；
用泵打入水淬灭反应，接着打入有机溶剂，进入膜分离器实现液液分离，萃取；有机相合并浓缩得到粗品，进行柱层析分离，得到目标产物AZD6738；
所述化合物1-10及其AZD6738的结构式如下所示；
Figure 506156DEST_PATH_IMAGE004
化合物10也可以采用其对应的硼酸酯进行替代。
10.根据权利要求9所述的采用流体化学制备AZD6738的方法，其特征在于：步骤（g）替换为如下方法，将Pd催化剂负载在负载柱上进行催化反应；具体为：将化合物9与有机碱用有机溶剂溶解，另一反应原料10用有机溶剂溶解；使用柱塞泵分别将此两种溶液按照设定的流速1.0-1.5mL/min同时打入一个筛板型混合器接着流动相进入一个设定好温度的负载柱，柱体内填充Pd催化剂，柱体保留体积为20-40ml，盘管反应器的温度为55-75℃；填充柱出口配备背压调节阀，通过该阀控制物料在管中的保留时间为15-25min；流出柱体的流动相直接浓缩得到粗品，然后用二氯甲烷/甲醇=60/1~30/1的流动相进行柱层析分离，得到目标产物AZD6738。
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