CN114163454A

CN114163454A - 含吡啶多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

Info

Publication number: CN114163454A
Application number: CN202111031086.0A
Authority: CN
Inventors: 高鹏; 孙广俊; 王少宝; 修文华; 谭松良
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Priority date: 2020-09-11
Filing date: 2021-09-03
Publication date: 2022-03-11

Abstract

本发明涉及含吡啶多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(V)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为EGFR抑制剂，在治疗癌症相关疾病中的用途，其中通式(V)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

含吡啶多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含吡啶多环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族中的一员，通过与其配体表皮生长因子(EGF)或转化生长因子α(TGFα)结合激活。激活的EGFR在细胞膜上形成同源二聚体，或与家族中其它受体(如ErbB-2，ErbB-3，或ErbB-4)形成异源二聚体，引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内下游信号通路，在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR的激活突变、过表达或基因扩增等可导致EGFR的过度激活，促进细胞向肿瘤细胞转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用，是抗癌药物特别是肺癌治疗药物开发的重要靶点。

第一代EGFR小分子抑制剂包括吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特罗凯)在肺癌治疗中显示出良好的疗效，己作为一线药物用于治疗伴随EGFR激活突变(包括L858R和delE746_A750)的非小细胞肺癌(NSCLC)。但经第一代小分子EGFR抑制剂治疗10-12月后，几乎所有的NSCLC患者对第一代小分子抑制剂均产生耐药性，其耐药机制中有半数以上是由于EGFR看门基因残基T790M的继发突变导致。

奥希替尼(Osimertinib或AZD9291)是第三代EGFR TKI抑制剂，针对EGFR T790M突变导致的耐药具有高响应率和良好治疗效果，并于2015年11月获得美国FDA加速批准上市，其在临床上能有效治疗EGFR T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。尽管奥希替尼在临床上治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌取得了巨大的成功，患者在经过9～14个月治疗后仍不可避免出现了耐药的现象。经研究表明，高达20～40％的耐药患者耐药是由于EGFRC797S突变导致。EGFR C797S突变使797位的半肮氨酸转变为丝氨酸，导致奥希替尼无法与EGFR蛋白形成共价结合健，从而引起耐药。目前临床还没有针对EGFR C797S耐药突变的有效抑制剂。因此，迫切需要开发新型高活性的EGFR抑制剂以解决EGFR C797S突变导致的药物耐药性问题。

诺华公司报道了针对EGFR C797S耐药的化合物EAI0450，属于一种EGFR变构抑制剂，在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后，对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的抗肿瘤效果，但该化合物单药无效且不能抑制含deIE746_A750的C797S耐药突变，未能进入临床研究。2017年Ken Uchibori等报道了Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服C797S这个突变导致的第三代EGFR抑制剂耐药，在PC9(EGFR-C797S/T790M/de119)小鼠药效模型显示了良好的抗肿瘤药效，但Brigatinib同样面临单药体外活性低和体内无显著抗肿瘤活性，同样未有进一步临床研究。

肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡率己占所有恶性肿瘤首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例70万左右。我国肺癌伴有EGFR激活性突变的病例占所有NSCLC约35％左右，使用第一代或第三代EGFR抑制剂能起到良好的治疗效果，但后期都会产生新的耐药突变，因此开发新一代高活性抗耐药的EGFR抑制剂具有巨大的临床和市场价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：

其中：

R¹选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH₂)_nR_aa、-(CH₂)_nOR_aa、-(CH₂)_nC(O)R_aa、-(CH₂)_nC(O)OR_aa、-(CH₂)_nOC(O)R_aa、-(CH₂)_nS(O)_mR_aa、-(CH₂)_nNR_aaR_bb、-(CH₂)_nNR_aaC(O)R_bb、-(CH₂)_nNR_aaC(O)OR_bb、-(CH₂)_nC(O)NR_aaR_bb或-(CH₂)_nNR_aaS(O)_mR_bb，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

R²选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

R^a独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH₂)_n1R_A1、-(CH₂)_n1OR_A1、-(CH₂)_n1C(O)R_A1、-(CH₂)_n1C(O)OR_A1、-(CH₂)_n1OC(O)R_A1、-(CH₂)_n1S(O)_m1R_A1、-(CH₂)_n1NR_A1R_A2、-(CH₂)_n1NR_A1C(O)R_A2、-(CH₂)_n1NR_A1C(O)OR_A2、-(CH₂)_n1C(O)NR_A1R_A2、-(CH₂)_n1NR_A1S(O)_m1R_A2、-(CH₂)_n1O(CH₂)_n2R_A1或-(CH₂)_n1NR_A1(CH₂)_n2NR_A1R_A2，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

R^b独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

或者，R¹、R²和R^b中的任意两个链接形成杂环基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

R_aa、R_bb、R_A1和R_A2各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

x为1、2、3或4；

y为1、2、3或4；

z为1、2、3或4；

m为0、1或2；

m1为0、1或2；

n为0、1、2、3或4；

n1为0、1、2、3或4；且

n2为0、1、2、3或4。

在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物结构如式(II)所示：

环D选自7-20元杂环基；

R选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢或C_1-6烷基；更优选氢或C_1-3烷基；进一步优选氢或甲基；

或者，任意两个R与其所连接的原子链接形成C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被取代；优选C_3-8环烷基；更优选C_3-6环烷基；进一步优选环丙基；

s为0～12的整数。

在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物结构如式(III)所示：

其中：

M₁选自-CR₁-、-CR₁R₂-、N、-NR₁-、-S-或-O-；

M₂选自-CR₃R₄-、-NR₃-、-NR₃-C(O)-、-S-或-O-；

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选C_1-6烷基；更优选C_1-3烷基；进一步优选甲基；

任选的，R或R³可与R¹连接形成环；

且t为0、1、2、3或4。

在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物结构如式(IV)所示：

其中：

环C选自C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基；优选含1-3个N、O或S原子的3-12元杂环基；进一步优选如下基团：

R^c选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6氰基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH₂)_n5R_A5、-(CH₂)_n5OR_A5、-(CH₂)_n5C(O)R_A5、-(CH₂)_n5C(O)OR_A5、-(CH₂)_n5OC(O)R_A5、-(CH₂)_n5S(O)_m3R_A5、-(CH₂)_n5NR_A5R_A6、-(CH₂)_n5NR_A5C(O)R_A6、-(CH₂)_n5NR_A5C(O)OR_A6、-(CH₂)_n5C(O)NR_A5R_A6、-(CH₂)_n5NR_A5S(O)_m3R_A6、-(CH₂)_n5O(CH₂)_n6R_A5或-(CH₂)_n5O(CH₂)_n6OR_A5；所述的氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6氰基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

优选氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6氰基烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH₂)_n5R_A5、-(CH₂)_n5OR_A5、-(CH₂)_n5C(O)R_A5、-(CH₂)_n5S(O)_m3R_A5、-(CH₂)_n5NR_A5R_A6、-(CH₂)_n5NR_A5C(O)R_A6、-(CH₂)_n5C(O)NR_A5R_A6或-(CH₂)_n5O(CH₂)_n6R_A5；所述的氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6氰基烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

进一步优选氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、-CH₂F、-CH₂CH₂F、-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-CH₂CN、-CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)CH₃、-N(CH₃)C(O)CH₃、-S(O)₂CH₃或

R_A5和R_A6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

u为0、1、2、3、4或5；

m3为0、1或2；

n5为0、1、2、3或4；且

n6为0、1、2、3或4。

在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物结构如式(V)所示：

其中：

R³选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选C_1-6烷基；更优选C_1-3烷基；进一步优选甲基、乙基或丙基。

在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物结构如式(VI)所示：

本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的所示的通式(I)化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备MEK抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物中的应用。

本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的各通式所示的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；其中所述癌症疾病选自肺癌。

本发明进一步涉及各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症相关疾病的方法。

本发明还涉及治疗癌症相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。

在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症相关病症的治疗。

本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括癌症相关疾病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。

发明的详细说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。

术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH₂-、“亚乙基”指-(CH₂)₂-、“亚丙基”指-(CH₂)₃-、“亚丁基”指-(CH₂)₄-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子。单环环烷基包含3至12个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子；单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。

所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。

单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、1,4-噁唑环庚基、吡喃基、噁唑啉基、四氢噁唑啉基、二氢吡嗪基、二氢吡嗪酮基、噁嗪基和二氢噁嗪基等，优选氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯烷基、四氢噁唑基、哌嗪基、吗啉基或1,4-噁唑环庚基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。

术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

等。

术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

等。

术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

等。

所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

等。

杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑和吡嗪基等，优选为噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、***基、噻吩基、咪唑基或嘧啶基；更优选噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基或吡嗪基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

等。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

“烷基氨基羰基”指(烷基)-N-C(O)-，其中烷基的定义如上所述。

“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。

“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。

“卤代烷硫基”指被一个或多个卤素取代的烷硫基，其中烷硫基如上所定义。

“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

“氰基烷基”指被氰基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

“羟基”指-OH基团。“卤素”指氟、氯、溴或碘。“氨基”指-NH₂。“氰基”指-CN。“硝基”指-NO₂。“羰基”指-C(O)-。“羧基”指-C(O)OH。“THF”指四氢呋喃。“EtOAc”指乙酸乙酯。“MeOH”指甲醇。“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。“DIPEA”指二异丙基乙胺。“TFA”指三氟乙酸。“MeCN”指乙腈。“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。“Et₂O”指***。“DCE”指1,2二氯乙烷。“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。“Pd₂(dba)₃”指三(二亚苄基丙酮)二钯。“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。“MeLi”指甲基锂。“n-BuLi”指正丁基锂。“NaBH(OAc)₃”指三乙酰氧基硼氢化钠。

“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。

本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

具体实施方式

以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。

实施例

本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代甲醇(CD₃OD)和氘代氯仿(CDCl₃)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C₁₈150×4.6mm色谱柱)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。

在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。

实施例1

(R,E)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

第一步：甲基2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸酯的制备

室温下，将甲基2-氯-6-甲基异尼古丁酸酯(5.0g，27mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-醇(5.3g，54mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(661mg，0.81mmol)和碳酸钠(7.2g，67.5mmol)溶于苯甲醚(60mL)中，升温至130℃，搅拌16h。冷却至室温，用硅藻土过滤，向滤液中加入4M盐酸二氧六环溶液(10mL)，过滤出固体，固体用甲苯和正己烷洗涤后得到标题化合物甲基2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸酯(6.7g，收率:100％)。

MS m/z(ESI):248.2[M+H]⁺.

第二步：叔-戊基(R)-(2,6-二甲基庚-5-烯-1-基)氨基甲酸酯的制备

往(R)-3,7-二甲基辛-6-烯酸(2.9g，20mmol)的叔戊醇溶液(20mL)中依次加入叠氮磷酸二苯酯(5g，20mmol)和三乙胺(5g，20mmol)，升温至110℃反应8h，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后得到标题化合物叔-戊基(R)-(2,6-二甲基庚-5-烯-1-基)氨基甲酸酯(4.9g，收率:91％)。

MS m/z(ESI):256.2[M+H]⁺.

第三步：(R)-2,6-二甲基庚-5-烯-1-胺的制备

叔-戊基(R)-(2,6-二甲基庚-5-烯-1-基)氨基甲酸酯(2.55g，10mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，加入叔丁醇钾(40mL，1mol/L)，90℃搅拌3h。减压浓缩，加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(R)-2,6-二甲基庚-5-烯-1-胺粗品直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):142.2[M+H]⁺.

第四步：(R)-5-溴-N-(2,6-二甲基庚-5-烯-1-基)-2-硝基苯胺的制备

往4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.2g，10mmol)和(R)-2,6-二甲基庚-5-烯-1-胺(1.9g，10mmol)的DMF溶液(10mL)中加入碳酸钾(2.7g，20mmol)，室温搅拌16h。加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后得到标题化合物(R)-5-溴-N-(2,6-二甲基庚-5-烯-1-基)-2-硝基苯胺(3.1g，收率:91％)。

MS m/z(ESI):341.1[M+H]⁺.

第五步：5-溴-N-((2R)-4-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)-2-甲基丁基)-2-硝基苯胺的制备

冰浴条件下，往(R)-5-溴-N-(2,6-二甲基庚-5-烯-1-基)-2-硝基苯胺(3.1g，9.1mmol)的二氯甲烷溶液(25mL)中分批次加入间氯过氧苯甲酸(1.7g，10.0mmol)，搅拌1h。加入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂得到标题化合物5-溴-N-((2R)-4-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)-2-甲基丁基)-2-硝基苯胺粗品直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):357.2[M+H]⁺.

第六步：(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊醛的制备

冰浴条件下，往5-溴-N-((2R)-4-(3,3-二甲基噁丙环-2-基)-2-甲基丁基)-2-硝基苯胺(3.3g，9.1mmol)的四氢呋喃/***溶液(25mL/13mL)中分批次加入高碘酸(2.1g，10.0mmol)，搅拌1h。加入冰水和***萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后得到标题化合物(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊醛(1.7g，收率:61％)。

MS m/z(ESI):315.2[M+H]⁺.

第七步：(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊烷-1-醇的制备

冰浴条件下，往(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊醛(1.7g，5.4mmol)的甲醇溶液(20mL)中分批次加入硼氢化钠(0.2g，5.4mmol)，搅拌1h。减压浓缩甲醇，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤后，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后得到标题化合物(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊烷-1-醇(1.45g，收率:85％)。

MS m/z(ESI):317.2[M+H]⁺.

第八步：(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲代戊基甲磺酸酯的制备

冰浴条件下，往(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊烷-1-醇(1.45g，4.6mmol)和三乙胺(697mg，6.9mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中缓慢滴加甲磺酰氯(632mg，5.5mmol)，搅拌1h。加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后得到标题化合物(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲代戊基甲磺酸酯(1.68g，收率:93％)。

MS m/z(ESI):395.2[M+H]⁺.

第九步：甲基(R)-2-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲代戊基)氧代)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸酯的制备

室温下，将(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲代戊基甲磺酸酯(1.68g，4.3mmol)和甲基2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸酯(1.06g，4.3mmol)溶于氮氮二甲基甲酰胺溶液(20mL)中，加入碳酸钾(1.48g，10.8mmol)，升温至60℃搅拌16h。加入水和乙酸乙酯萃取，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后得到标题化合物甲基(R)-2-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲代戊基)氧代)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸酯(2.1g，收率:90％)。

MS m/z(ESI):546.2[M+H]⁺.

第十步：甲基(R)-2-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲代戊基)氧代)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸酯的制备

室温下，将甲基(R)-2-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲代戊基)氧代)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸酯(2.1g，3.9mmol)溶于乙醇/水溶液(20mL/7mL)中，依次加入还原铁粉(1.76g，31.2mmol)和氯化铵(835mg，15.6mmol)，升温至90℃反应5h。减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后得到标题化合物甲基(R)-2-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲代戊基)氧代)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸酯(1.6g，收率:81％)。

MS m/z(ESI):516.2[M+H]⁺.

第十一步：甲基(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲代戊基)氧代)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸酯的制备

室温下，将甲基(R)-2-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲代戊基)氧代)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸酯(1.6g，3.1mmol)溶于二氯甲烷/叔丁醇溶液(20mL/4mL)中，加入溴化氰(394mg，3.7mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷萃取，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后后得到标题化合物甲基(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲代戊基)氧代)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸酯(1.47g，收率:88％)。

MS m/z(ESI):541.2[M+H]⁺.

第十二步：(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲代戊基)氧代)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸的制备

室温下，将甲基(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲代戊基)氧代)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸酯(1.47g，2.7mmol)溶于四氢呋喃/水溶液(10mL/10mL)中，加入氢氧化钠(540mg，13.5mmol)，室温搅拌2h。浓缩，用6N盐酸pH到5，减压浓缩有机溶剂，固体用水洗涤，真空干燥后得到标题化合物(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲代戊基)氧代)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸(1.35g，收率:95％)。

MS m/z(ESI):527.2[M+H]⁺.

第十三步：(R,E)-5⁶-溴-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

室温下，将(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲代戊基)氧代)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异尼古丁酸(1.35g，2.6mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，依次加入三乙胺(1.05g，10.4mmol)和2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(1.25g，3.9mmol)，室温搅拌2h。加入水，用二氯甲烷萃取，减压浓缩有机溶剂，经柱层析纯化后得到标题化合物(R,E)-5⁶-溴-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮(858mg，收率:65％)。

MS m/z(ESI):509.2[M+H]⁺.

第十四步：(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-甲醛的制备

室温下，将(R,E)-5⁶-溴-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮(858mg，1.7mmol)、醋酸钯(38mg，0.17mmol)、二(1-金刚烷基)正丁基膦(183mg，0.51mmol)和四甲基乙二胺(394mg，3.4mmol)溶于二氧六环(15mL)中，一氧化碳置换三次，升温至110℃，80psi压力下，搅拌16h。冷却至室温，减压浓缩有机溶剂，经柱层析纯化后得到标题化合物(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-甲醛(701mg，收率:90％)。

MS m/z(ESI):459.2[M+H]+.

第十五步：(R,E)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

室温下，将(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-甲醛(701mg，1.5mmol)和3-(甲氧基甲基)吖丁啶三氟醋酸盐(297mg，1.5mmol)溶于二氯乙烷(15mL)中，滴加两滴醋酸，搅拌1h后，分批次加入醋酸硼氢化钠(636mg，3.0mmol)，搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，粗品经柱层析纯化后得到标题化合物(R,E)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮(537mg，收率:66％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.94(d,J＝6.0Hz,3H),1.95-1.96(m,2H),2.13-2.26(m,2H),2.64(s,3H),2.77-2.99(m,2H),3.28-3.52(m,7H),3.66-4.10(m,9H),4.35-4.45(m,2H),7.18-7.19(m,1H),7.27-7.35(m,2H),7.65(s,1H),8.16(s,1H),8.48(s,1H),12.01(s,1H)；

MS m/z(ESI):544.2[M+H]⁺.

实施例2

(R,E)-5⁶-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):530.2[M+H]⁺.

实施例3

(R,E)-5⁶-((3-乙氧基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-乙氧基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):544.2[M+H]⁺.

实施例4

(R,E)-1-((1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-甲腈的制备

(R,E)-1-((1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-甲腈的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):525.2[M+H]⁺.

实施例5

(R,E)-2-(1-((1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备

(R,E)-2-(1-((1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):539.2[M+H]⁺.

实施例6

(R,E)-2-(3-甲基-1-((1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[^d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备

(R,E)-2-(3-甲基-1-((1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[^d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):553.2[M+H]⁺.

实施例7

(R,E)-5⁶-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):543.2[M+H]⁺.

实施例8

(R,E)-5⁶-((3-(二乙胺基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-(二乙胺基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):571.2[M+H]⁺.

实施例9

(R,E)-5⁶-((3-(乙基(甲基)氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-(乙基(甲基)氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):557.2[M+H]⁺.

实施例10

(R,E)-N-甲基-N-(1-((1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰胺的制备

(R,E)-N-甲基-N-(1-((1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰胺的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):571.2[M+H]⁺.

实施例11

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((3-(甲基(噁丁环-3-基)氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((3-(甲基(噁丁环-3-基)氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):585.2[M+H]⁺.

实施例12

(R,E)-5⁶-((3-氨基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-氨基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):515.2[M+H]⁺.

实施例13

(R,E)-5⁶-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):516.2[M+H]⁺.

实施例14

(R,E)-5⁶-((3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):530.2[M+H]⁺.

实施例15

(R,E)-5⁶-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):530.2[M+H]⁺.

实施例16

(R,E)-5⁶-((3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):558.2[M+H]⁺.

实施例17

(R,E)-5⁶-((3-(羟甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-(羟甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):544.2[M+H]⁺.

实施例18

(R,E)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):558.2[M+H]⁺.

实施例19

(R,E)-5⁶-((3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):548.2[M+H]⁺.

实施例20

(R,E)-5⁶-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):576.2[M+H]⁺.

实施例21

(R,E)-5⁶-((3-氟-3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-氟-3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):562.2[M+H]⁺.

实施例22

(R,E)-5⁶-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):548.2[M+H]⁺.

实施例23

(R,E)-5⁶-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):571.2[M+H]⁺.

实施例24

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):557.2[M+H]⁺.

实施例25

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基-3-羰基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基-3-羰基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):557.2[M+H]⁺.

实施例26

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(吗啉代甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(吗啉代甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):530.2[M+H]⁺.

实施例27

(R,E)-5⁶-((1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):544.2[M+H]⁺.

实施例28

(R,E)-5⁶-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):569.2[M+H]⁺.

实施例29

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-(噁丁环-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-(噁丁环-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):585.2[M+H]⁺.

实施例30

(R,E)-5⁶-((4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):575.2[M+H]⁺.

实施例31

(R,E)-5⁶-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):573.2[M+H]⁺.

实施例32

(R,E)-5⁶-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):586.2[M+H]⁺.

实施例33

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(吡咯烷-1-基甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(吡咯烷-1-基甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):514.2[M+H]⁺.

实施例34

(R,E)-5⁶-((二乙胺基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((二乙胺基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):516.2[M+H]⁺.

实施例35

(R,E)-5^6-(((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5^6-(((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):544.2[M+H]⁺.

实施例36

(R,E)-5⁶-(((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-(((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):544.2[M+H]⁺.

实施例37

(R,E)-5⁶-(((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-(((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):557.2[M+H]⁺.

实施例38

(R,E)-5⁶-(((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-(((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):557.2[M+H]⁺.

实施例39

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):530.2[M+H]⁺.

实施例40

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):544.2[M+H]⁺.

实施例41

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):555.2[M+H]⁺.

实施例42

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):555.2[M+H]⁺.

实施例43

(7R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(7R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):555.2[M+H]⁺.

实施例44

(7R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((3-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(7R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((3-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):555.2[M+H]⁺.

实施例45

(R,E)-5⁶-(((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-(((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):556.2[M+H]⁺.

实施例46

(R,E)-5⁶-(((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-(((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):556.2[M+H]⁺.

实施例47

(R,E)-5⁶-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):545.2[M+H]⁺.

实施例48

(R,E)-5⁶-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):597.2[M+H]⁺.

实施例49

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):633.2[M+H]⁺.

实施例50

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.94(d,J＝5.8Hz,3H),1.83-2.16(m,3H),2.21-2.55(m,3H),2.65(s,3H),2.76-3.13(m,4H),3.58-3.93(m,12H),4.26-4.61(m,2H),7.20-7.22(m,2H),7.29-7.30(m,1H),7.66(s,1H),8.16(s,1H),8.48(s,1H),11.99(s,1H)；

MS m/z(ESI):556.2[M+H]⁺.

实施例51

(R,E)-5⁶-((2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):570.2[M+H]⁺.

实施例52

(R,E)-5⁶-((6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):556.2[M+H]⁺.

实施例53

(E)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(E)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):557.2[M+H]⁺.

实施例54

(E)-5⁶-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(E)-5⁶-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):557.2[M+H]⁺.

实施例55

(E)-2-(1-((1¹,2⁶,7,7-四甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备

(E)-2-(1-((1¹,2⁶,7,7-四甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):553.2[M+H]⁺.

实施例56

(E)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(E)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):558.2[M+H]⁺.

实施例57

(E)-5⁶-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(E)-5⁶-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):544.2[M+H]⁺.

实施例58

(E)-5⁶-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(E)-5⁶-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):611.2[M+H]⁺.

实施例59

(E)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-56-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(E)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-56-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):647.2[M+H]⁺.

实施例60

(E)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(E)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):570.2[M+H]⁺.

实施例61

(E)-5⁶-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(E)-5⁶-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7,7-四甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):590.2[M+H]⁺.

实施例62

(E)-1',6'-二甲基-6'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备

(E)-1',6'-二甲基-6'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):555.2[M+H]⁺.

实施例63

(E)-6'-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-1',6'-二甲基螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备

(E)-6'-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-1',6'-二甲基螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):555.2[M+H]⁺.

实施例64

(E)-2-(1-((1',6'-二甲基-3'-羰基螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-6'-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备

(E)-2-(1-((1',6'-二甲基-3'-羰基螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-6'-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):551.2[M+H]⁺.

实施例65

(E)-6'-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1',6'-二甲基螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备

(E)-6'-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1',6'-二甲基螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):556.2[M+H]⁺.

实施例66

(E)-6'-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-1',6'-二甲基螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备

(E)-6'-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-1',6'-二甲基螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):542.2[M+H]⁺.

实施例67

(E)-6'-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1',6'-二甲基螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备

(E)-6'-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1',6'-二甲基螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):609.2[M+H]⁺.

实施例68

(E)-1',6'-二甲基-6'-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备

(E)-1',6'-二甲基-6'-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):645.2[M+H]⁺.

实施例69

(E)-1',6'-二甲基-6'-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备

(E)-1',6'-二甲基-6'-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):568.2[M+H]⁺.

实施例70

(E)-6'-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1',6'-二甲基螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备

(E)-6'-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1',6'-二甲基螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]-3'-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):588.2[M+H]⁺.

实施例71

(S,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(S,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):545.2[M+H]⁺.

实施例72

(S,E)-5⁶-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(S,E)-5⁶-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):545.2[M+H]⁺.

实施例73

(S,E)-2-(1-((1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备

(S,E)-2-(1-((1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):541.2[M+H]⁺.

实施例74

(S,E)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(S,E)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):546.2[M+H]⁺.

实施例75

(S,E)-5⁶-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(S,E)-5⁶-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):532.2[M+H]⁺.

实施例76

(S,E)-5⁶-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(S,E)-5⁶-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):599.2[M+H]⁺.

实施例77

(S,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(S,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):635.2[M+H]⁺.

实施例78

(S,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(S,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):558.2[M+H]⁺.

实施例79

(S,E)-5⁶-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(S,E)-5⁶-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-8,11-二氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):578.2[M+H]⁺.

实施例80

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):549.2[M+H]⁺.

实施例81

(R,E)-5⁵-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁵-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):549.2[M+H]⁺.

实施例82

(R,E)-2-(1-((1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-55-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备

(R,E)-2-(1-((1¹,2⁶,7-三甲基-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-55-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):545.2[M+H]⁺.

实施例83

(R,E)-5⁵-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁵-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):550.2[M+H]⁺.

实施例84

(R,E)-5⁵-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁵-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):536.2[M+H]⁺.

实施例85

(R,E)-5⁵-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁵-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):603.2[M+H]⁺.

实施例86

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁵-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁵-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):639.2[M+H]⁺.

实施例87

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁵-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁵-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):562.2[M+H]⁺.

实施例88

(R,E)-5⁵-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁵-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1¹,2⁶,7-三甲基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-噻吩并[2,3-d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):582.2[M+H]⁺.

实施例89

(5²E,7Z)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-7-烯-3-酮的制备

(5²E,7Z)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-7-烯-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):541.2[M+H]⁺.

实施例90

(5²E,7E)-1¹,2⁶-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-7-烯-3-酮的制备

(5²E,7E)-1¹,2⁶-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-7-烯-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):527.2[M+H]⁺.

实施例91

(E)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-11-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7,8-二氢-6H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-f]吡啶并[3,4-b][1,5,7]噁重氮基癸英-16(14H)-酮的制备

(E)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-11-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7,8-二氢-6H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-f]吡啶并[3,4-b][1,5,7]噁重氮基癸英-16(14H)-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):501.2[M+H]⁺.

实施例92

(E)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-12-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-f]吡啶并[3,4-b][1]氧杂[5,7]二氮杂环十一英-17(15H)-酮的制备

(E)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-12-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-f]吡啶并[3,4-b][1]氧杂[5,7]二氮杂环十一英-17(15H)-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):515.2[M+H]⁺.

实施例93

(E)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-13-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-6H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-f]吡啶并[3,4-b][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-18(16H)-酮的制备

(E)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-13-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-6H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-f]吡啶并[3,4-b][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-18(16H)-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):529.2[M+H]⁺.

实施例94

(E)-1,23-二甲基-12-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,15,16,17,18,20-六氢-4,6-(氮烯桥乙桥)-5,19-亚甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]吡唑并[3,4-j][1,3,8]三吖环十五英-7(9H)-酮的制备

(E)-1,23-二甲基-12-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,15,16,17,18,20-六氢-4,6-(氮烯桥乙桥)-5,19-亚甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]吡唑并[3,4-j][1,3,8]三吖环十五英-7(9H)-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):540.2[M+H]⁺.

实施例95

(1³Z,5²E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备

(1³Z,5²E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):540.2[M+H]⁺.

实施例96

(E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁵,1⁶,5²,5³-四氢-1⁴H,5¹H-10-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-1(3,4)-吡咯并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁵,1⁶,5²,5³-四氢-1⁴H,5¹H-10-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-1(3,4)-吡咯并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):541.2[M+H]⁺.

实施例97

(E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-1(2,1)-吲哚-2(2,4)-吡啶环十一烷-3-酮的制备

(E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-1(2,1)-吲哚-2(2,4)-吡啶环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):562.2[M+H]⁺.

实施例98

(E)-1¹,2⁶-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-1(5,4),5(2,1)-二铟杂唑-2(2,4)-吡啶环十一烷-3-酮的制备

(E)-1¹,2⁶-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-1(5,4),5(2,1)-二铟杂唑-2(2,4)-吡啶环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):579.2[M+H]⁺.

实施例99

(E)-1²,2⁶-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1²H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-1(5,4),5(2,1)-二铟杂唑-2(2,4)-吡啶环十一烷-3-酮的制备

(E)-1²,2⁶-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1²H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-1(5,4),5(2,1)-二铟杂唑-2(2,4)-吡啶环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):579.2[M+H]⁺.

实施例100

(E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³,5²,5³-四氢-5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(6,5)-苯并[b][1,4]二噁英环十二烷-3-酮的制备

(E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³,5²,5³-四氢-5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(6,5)-苯并[b][1,4]二噁英环十二烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):583.2[M+H]⁺.

实施例101

(E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(5,4)-苯并[d][1,3]二氧杂环十二烷-3-酮的制备

(E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(5,4)-苯并[d][1,3]二氧杂环十二烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):569.2[M+H]⁺.

实施例102

(E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-5¹H-11-氧杂-4-氮杂-1(6,5)-喹喔啉-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环十一烷-3-酮的制备

(E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-5¹H-11-氧杂-4-氮杂-1(6,5)-喹喔啉-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):577.2[M+H]⁺.

实施例103

(1³Z,1⁴E,5²E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-5¹H-10-氧杂-4-氮杂-1(3,5),5(2,1)-二吡唑并[1,5-a]吡啶-2(2,4)-吡啶环十一烷-3-酮的制备

(1³Z,1⁴E,5²E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-5¹H-10-氧杂-4-氮杂-1(3,5),5(2,1)-二吡唑并[1,5-a]吡啶-2(2,4)-吡啶环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):551.2[M+H]⁺.

实施例104

(E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1³,1⁴,5²,5³-四氢-1²H,5¹H-4-氮杂-1(6,4)-苯并[b][1,4]噁嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环十一烷-3-酮的制备

(E)-2⁶-甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1³,1⁴,5²,5³-四氢-1²H,5¹H-4-氮杂-1(6,4)-苯并[b][1,4]噁嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):566.2[M+H]⁺.

实施例105

(E)-1⁴,2⁶-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1¹,1²,1³,1⁴,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(7,1)-喹喔啉-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(E)-1⁴,2⁶-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1¹,1²,1³,1⁴,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(7,1)-喹喔啉-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):579.2[M+H]⁺.

实施例106

(R,E)-2⁶-环丙基-1¹,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-2⁶-环丙基-1¹,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ0.91(d,J＝6.6Hz,3H),0.97-1.02(m,2H),1.10-1.16(m,2H),1.45-1.57(m,3H),1.91-2.01(m,2H),2.10-2.20(m,2H),2.23-2.31(m,1H),2.41-2.49(m,3H),2.59-2.74(m,5H),2.81-2.89(m,1H),3.64-3.76(m,3H),3.78(s,3H),3.84-3.92(m,1H),4.31-4.40(m,1H),4.42-4.51(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.63(s,1H),8.10(s,1H),8.41(s,1H),11.89-12.06(m,1H)；

MS m/z(ESI):569.2[M+H]⁺.

实施例107

(R,E)-1¹,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-2⁶-甲腈的制备

(R,E)-1¹,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-羰基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-2⁶-甲腈的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):554.2[M+H]⁺.

实施例108

(R,E)-1¹,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2⁶-(三氟甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2⁶-(三氟甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):597.2[M+H]⁺.

实施例109

(R,E)-1¹,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2⁶-苯氧基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2⁶-苯氧基-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):621.2[M+H]⁺.

实施例110

(R,E)-1¹,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2⁶-(苯基氨基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2⁶-(苯基氨基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):620.2[M+H]⁺.

实施例111

(1³Z,5²E,7R)-2⁶,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备

(1³Z,5²E,7R)-2⁶,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):554.2[M+H]⁺.

实施例112

(1³Z,5²E,7R)-5⁶-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备

(1³Z,5²E,7R)-5⁶-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):554.2[M+H]⁺.

实施例113

2-(1-(((1³Z,5²E,7R)-2⁶,7-二甲基-3-羰基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备

2-(1-(((1³Z,5²E,7R)-2⁶,7-二甲基-3-羰基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):550.2[M+H]⁺.

实施例114

(1³Z,5²E,7R)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备

(1³Z,5²E,7R)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):555.2[M+H]⁺.

实施例115

(1³Z,5²E,7R)-5⁶-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备

(1³Z,5²E,7R)-5⁶-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):541.2[M+H]⁺.

实施例116

(1³Z,5²E,7R)-5⁶-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备

(1³Z,5²E,7R)-5⁶-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):608.2[M+H]⁺.

实施例117

(1³Z,5²E,7R)-2⁶,7-二甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备

(1³Z,5²E,7R)-2⁶,7-二甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):644.2[M+H]⁺.

实施例118

(1³Z,5²E,7R)-2⁶,7-二甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备

(1³Z,5²E,7R)-2⁶,7-二甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):567.2[M+H]⁺.

实施例119

(1³Z,5²E,7R)-5⁶-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备

(1³Z,5²E,7R)-5⁶-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):587.2[M+H]⁺.

实施例120

(R,E)-2⁶,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-2⁶,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):554.2[M+H]⁺.

实施例121

(R,E)-5⁶-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):554.2[M+H]⁺.

实施例122

(R,E)-2-(1-((2⁶,7-二甲基-3-羰基-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备

(R,E)-2-(1-((2⁶,7-二甲基-3-羰基-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):550.2[M+H]⁺.

实施例123

(R,E)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):555.2[M+H]⁺.

实施例124

(R,E)-5⁶-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):541.2[M+H]⁺.

实施例125

(R,E)-5⁶-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):608.2[M+H]⁺.

实施例126

(R,E)-2⁶,7-二甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-2⁶,7-二甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):644.2[M+H]⁺.

实施例127

(R,E)-2⁶,7-二甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-2⁶,7-二甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):567.2[M+H]⁺.

实施例128

(R,E)-5⁶-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):587.2[M+H]⁺.

实施例129

(R,E)-2⁶,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-2⁶,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):568.2[M+H]⁺.

实施例130

(R,E)-5⁶-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):568.2[M+H]⁺.

实施例131

(R,E)-2-(1-((2⁶,7-二甲基-3-羰基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备

(R,E)-2-(1-((2⁶,7-二甲基-3-羰基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-5⁶-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):564.2[M+H]⁺.

实施例132

(R,E)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):569.2[M+H]⁺.

实施例133

(R,E)-5⁶-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):555.2[M+H]⁺.

实施例134

(R,E)-5⁶-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-(((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):622.2[M+H]⁺.

实施例135

(R,E)-2⁶,7-二甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-2⁶,7-二甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):658.2[M+H]⁺.

实施例136

(R,E)-2⁶,7-二甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-2⁶,7-二甲基-5⁶-(((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):581.2[M+H]⁺.

实施例137

(R,E)-5⁶-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(R,E)-5⁶-((3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)-2⁶,7-二甲基-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):601.2[M+H]⁺.

实施例138

(1³Z,1⁷S,5²E,7R)-1⁷,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备

(1³Z,1⁷S,5²E,7R)-1⁷,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):568.2[M+H]⁺.

实施例139

(1³Z,1⁷R,5²E,7R)-1⁷,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备

(1³Z,1⁷R,5²E,7R)-1⁷,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环壬烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):568.2[M+H]⁺.

实施例140

(1³S,7R,E)-1³,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(1³S,7R,E)-1³,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):568.2[M+H]⁺.

实施例141

(1³R,7R,E)-1³,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(1³R,7R,E)-1³,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³,5²,5³-四氢-1¹H,5¹H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑并-1(7,1)-咪唑并[1,2-b]吡喃并吖唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):568.2[M+H]⁺.

实施例142

(1⁷S,7R,E)-1⁷,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(1⁷S,7R,E)-1⁷,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):582.2[M+H]⁺.

实施例143

(1⁷R,7R,E)-1⁷,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备

(1⁷R,7R,E)-1⁷,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1⁴,1⁵,1⁶,1⁷,5²,5³-六氢-5¹H-4-氮杂-1(3,4)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶环癸烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):582.2[M+H]⁺.

实施例144

(R,E)-2⁶-甲氧基-1¹,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-2⁶-甲氧基-1¹,7-二甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ0.91(d,J＝6.5Hz,3H),1.47-1.58(m,1H),1.92-2.01(m,3H),2.11-2.18(m,1H),2.23-2.31(m,1H),2.38(s,3H),2.52-2.65(m,6H),2.80-2.92(m,1H),3.59-3.69(m,2H),3.69-3.75(m,1H),3.79(s,3H),3.85-3.92(m,1H),4.03(s,3H),4.31-4.39(m,1H),4.46-4.54(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.27-7.33(m,3H),8.11(s,1H),8.26(s,1H),11.91-12.10(m,1H)；

MS m/z(ESI):559.2[M+H]⁺.

实施例145

(R,E)-1¹,2⁶,7,10-四甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-4,10-二氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3,11-二酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7,10-四甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-4,10-二氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3,11-二酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):570.2[M+H]⁺.

实施例146

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-3-硫杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3,3-二氧化的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-3-硫杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3,3-二氧化的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):579.2[M+H]⁺.

实施例147

(R,E)-1',6',7'-三甲基-6'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)螺[噁丁环-3,3'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]的制备

(R,E)-1',6',7'-三甲基-6'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)螺[噁丁环-3,3'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷]的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):571.2[M+H]⁺.

实施例148

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备

(R,E)-1¹,2⁶,7-三甲基-5⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5²,5³-二氢-1¹H,5¹H-11-氧杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备方法参照实施例1。

MS m/z(ESI):542.2[M+H]⁺.

生物学测试评价

以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。

测试例1、本发明化合物对EGFR野生型、EGFR del19/T790M/C797S、EGFR del 746-750/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突变的激酶活性抑制作用的测定

实验目的：该测试例的目的是测试化合物对EGFR野生型、EGFR del19/T790M/C797S、EGFR del 746-750/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突变的激酶活性抑制的活性。

实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。

实验方法：本实验采用Cisbio公司的HTRF激酶测定方法(Cisbio#62TK0PEB)，底物多肽TK和ATP在酪氨酸激酶EGFR野生型、EGFR del19/T790M/C797S、EGFR del 746-750/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变存在的条件下发生催化反应，底物被磷酸化，通过测定反应中生成的磷酸化底物的含量来表征激酶的活性，并得出化合物对EGFR野生型、EGFR del 746-750/T790M/C797S、EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变激酶活性抑制的半数抑制浓度IC₅₀。

具体实验操作如下：

激酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6008280)中进行，每孔加入1～5μL用含1％DMSO的ddH₂O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1～5μL含1％DMSO的ddH₂O，然后每孔加入1～5μL用Dilution buffer(5×激酶缓冲液，MgCl₂ 6.65Mm，MnCl₂ 1.33mM，DTT1.33mM)稀释的0.5～5nM 4×EGFR野生型、EGFR del19/T790M/C797S、EGFR del 746-750/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变的激酶溶液，阴性对照孔加入1～5μL的Dilution buffer，所有孔加入1～5μL用10×Dilution buffer配制的4μM 4×底物TK溶液，最后加入1～5μL用Dilution buffer稀释的24μM 4×ATP溶液启动反应，室温反应120分钟后，每孔加入10μL检测液(TK抗体16nM,XL665 0.5μM)室温避光反应20分钟后用BioTekSynergy H1酶标仪检测化学发光值。

实验数据处理方法：

通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC₅₀值。

实验结论：

通过以上方案得出本发明所示的化合物在EGFR野生型激酶的活性试验中显示出约1nM至1000nM以上(IC₅₀)的生物活性。

在一些实施方案中，本发明的化合物对于EGFR L858R/T790M/C797S耐药突变激酶的活性的IC₅₀小于约100nM、优选化合物小于约10nM、进一步优选小于约1nM、更优选小于约0.1nM。

在一些实施方案中，本发明的化合物对于del 746-750/T790M/C797S耐药突变激酶的活性的IC₅₀小于约100nM、优选化合物小于约10nM、进一步优选小于约1nM、更优选小于约0.1nM。

部分实施例化合物对EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突变的激酶活性抑制如表1所示。

表1 部分实施例化合物的抑制活性

测试例2:细胞增殖抑制实验

实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞增殖抑制的活性。

实验仪器：移液器购自Eppendorf公司，CO₂培养箱购自美国Thermo公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。

实验方法：本实验采用CTG(CELL TITER-GLO)发光法检测化合物对A431细胞和Ba/F₃(EGFR del19/T790M/C797S)细胞的增殖抑制活性，并得出化合物对细胞增殖活性的半数抑制浓度IC₅₀。

具体实验操作如下：

对于A431细胞：第一天，在96孔检测板中铺入90μL A431细胞悬液，每孔细胞个数为3000个，其中阴性对照不加细胞，将板放入含5％CO₂的37℃培养箱中培养过夜。第二天，每孔加入10μL梯度稀释好的化合物溶液，阳性和阴性对照孔只加入含DMSO的10μL培养基，将板放入二氧化碳培养箱孵育72小时。培养72h后，向细胞板的每个孔中加入50μL CellTiter Glo，避光震荡2min后静置10min；之后在BioTek Synergy H1酶标仪检测发光值，通过化学发光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC₅₀。

对于Ba/F₃(EGFR del19/T790M/C797S)悬浮细胞：

在96孔检测板中铺入90μL Ba/F₃细胞悬液，每孔细胞个数为3000个，其中阴性对照不加细胞；静置2h后每孔加入10μL梯度稀释好的化合物溶液，阳性和阴性对照孔只加入含DMSO的10μL培养基，放入二氧化碳培养箱培养72小时后同前述A431细胞的方法进行CTG检测。

实验数据处理方法：

通过板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC₅₀值。

实验结论：

通过以上方案得出本发明所示的化合物对A431细胞的增殖抑制活性试验中显示出约1nM至1000nM(IC₅₀)的生物活性。

通过以上方案得出本发明所示的化合物对Ba/F₃(EGFR del19/T790M/C797S)细胞的增殖抑制活性试验中显示出约0.01nM至100nM(IC₅₀)的生物活性。

在一些实施方案中，本发明的化合物对于Ba/F₃(EGFR del19/T790M/C797S)细胞的增殖抑制活性IC₅₀小于约100nM、优选化合物小于约10nM、进一步优选小于约5nM、更优选小于约1nM、本发明所列示的化合物中最优选小于0.1nM或甚至小于约0.01nM。

Claims

1.一种化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物如通式(V)所示：

其中：

M₁选自-CR₁-、-CR₁R₂-、N、-NR₁-、-S-或-O-；

M₂选自-CR₃R₄-、-NR₃-、-S-或-O-；

R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R³选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

环C选自C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基；

t为0、1、2、3或4；

s为0～12的整数；

y为1、2、3或4；

u为0、1、2、3、4或5；

m3为0、1或2；

n5为0、1、2、3或4；且

n6为0、1、2、3或4。

2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，

R₁、R₂和R₄各自独立地为C_1-3烷基；

R³为C_1-3烷基；

R为氢或C_1-3烷基。

3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，

R₁、R₂和R₄为甲基；

R³为甲基、乙基或丙基；

R为氢或甲基。

4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(V)进一步如通式(VI)所示：

5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，

环C为含1-3个N、O或S原子的3-12元杂环基；

R^c选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6氰基烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH₂)_n5R_A5、-(CH₂)_n5OR_A5、-(CH₂)_n5C(O)R_A5、-(CH₂)_n5S(O)_m3R_A5、-(CH₂)_n5NR_A5R_A6、-(CH₂)_n5NR_A5C(O)R_A6、-(CH₂)_n5C(O)NR_A5R_A6或-(CH₂)_n5O(CH₂)_n6R_A5；所述的氨基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6氰基烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6氘代烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8环烷基、3-12元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。

6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环C选自

R^c选自氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、-CH₂F、-CH₂CH₂F、-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-CH₂CN、-CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)CH₃、-N(CH₃)C(O)CH₃、-S(O)₂CH₃或

7.一种化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下化合物：

8.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～7中任一项所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

9.根据权利要求1～7中任一项所述的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备MEK抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物中的应用。

10.根据权利要求1～7中任一项所述的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗癌症相关疾病中的应用；其中所述癌症为肺癌。