CN113717156A - Egfr抑制剂、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及EGFR抑制剂、其制备方法及用途,具体地,涉及具有EGFR抑制活性化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,其制备方法、包含该化合物的药物组合物,以及这些化合物在制备用于EGFR激酶介导的癌症及其他疾病的预防和/或治疗的药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体地,涉及EGFR抑制剂、其制备方法及用途。
背景技术
癌症是目前威胁人类生命健康的最主要疾病之一。近年来全球每年新增癌症约1800万例,因癌致死约950万人。幸运的是,随着靶向药物的发展,癌症的治疗领域取得了一定的进展。比如,针对非小细胞肺癌,靶向表皮生长因子受体(EGFR)的小分子抑制剂可选择性地阻碍EGFR与ATP的结合,从而抑制EGFR的活化及下游信号通路,导致细胞生长、增殖与转移停滞,进而发生凋亡,实现EGFR介导的肿瘤的有效控制。
遗憾的是,临床上使用EGFR抑制剂后很容易出现获得性耐药,其中主要的方式为EGFR发生点突变,导致小分子不能有效地与之结合,出现抑制作用下降甚至消失的情况,如最为常见的T790M突变。针对这种情况,研究者们逐步开发出了新一代抑制剂,可以有效克服上一代的耐药问题。目前,第三代EGFR抑制剂奥希替尼与阿美替尼已在国内上市,可有效克服T790M突变,并且对野生型EGFR的活性较弱,降低了二代药物的毒副作用。然而,针对奥希替尼的耐药已经出现(Nature Medicine,2015,21,560-562),其主要机制是EGFR的797位半胱氨酸残基突变为丝氨酸残基(C797S),导致Cys与抑制剂之间的共价键作用消失而出现耐药,约占40%的比例。
因此,发展能克服C797S突变的***EGFR抑制剂具有重要的意义与临床价值。
发明内容
本申请发明人经广泛、深入的研究,设计、合成了一系列结构新颖的小分子化合物,对临床常见的EGFR激酶多种突变体,包括含有C797S突变的突变体具有很好抑制作用。
本发明提供如下所示化合物:
或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
其中取代基和符号的定义下面详细说明。
本发明的一个目的是提供一类具有抑制EGFR激酶活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物及包含上述化合物的药物组合物在制备用于EGFR激酶介导的癌症或其他疾病的预防和/或治疗的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供一种治疗癌症的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的本发明化合物或组合物。
发明详述
本文描述了各种具体实施方案、方式和实施例,包括为了理解所要求保护的本发明而采用的示例性实施方式和定义。尽管以下详细描述给出了具体的优选实施方案,但是本领域技术人员将理解,这些实施方式仅是示例性的,并且本发明可以以其他方式实践。为了确定侵权的目的,本发明的范围将涉及所附权利要求中的任何一个或多个,包括其等同物,以及等同于所述的那些要素或限制。
本发明是通过下面的技术方案实现的。
在本发明的第一方面,本发明提供了以下通式(A)的化合物:
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
其中:
R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-丙酰基-4-哌啶基,N-异丙酰基-4-哌啶基,N-环丙基甲酰基-4-哌啶基,N-甲基磺酰基-4-哌啶基,N-乙基磺酰基-4-哌啶基,N-丙基磺酰基-4-哌啶基,N-异丙基磺酰基-4-哌啶基,N-环丙基磺酰基-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-乙酰氨基环己基,4-丙酰氨基环己基,4-异丙基甲酰氨基环己基,4-甲基磺酰氨基环己基,4-乙基磺酰氨基环己基,4-丙基磺酰氨基环己基,4-异丙基磺酰氨基环己基,4-环丙基磺酰氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1,5-二乙基-3-吡唑基,1,5-二异丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1,3-二甲基-4-吡唑基,1-甲基-3-乙基-4-吡唑基,1-甲基-3-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二乙基-4-吡唑基,1-乙基-3-异丙基-4-吡唑基,1-异丙基-3-甲基-4-吡唑基,1-异丙基-3-乙基-4-吡唑基,1,3-二异丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基,2-***啉基乙氧基,2-硫啡啉基乙氧基,2-哌啶基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,3-N,N-二乙基氨基丙氧基,3-N,N-二异丙基氨基丙氧基,3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基,3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基,3-吗啉基丙氧基,3-硫啡啉基丙氧基,3-哌啶基丙氧基,2-吡啶基甲氧基,3-吡啶基甲氧基,4-吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,
(4)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-乙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-正丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-异丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-正丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基,N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基,N-叔丁氧羰基哌嗪基,N-乙酰基哌嗪基,N-丙酰基哌嗪基,N-异丁酰基哌嗪基,N-环丙基甲酰基哌嗪基,N-甲磺酰基哌嗪基,N-乙基磺酰基哌嗪基,N-正丙基磺酰基哌嗪基,N-异丙基磺酰基哌嗪基,N-环丙基磺酰基哌嗪基,2-氧代-哌嗪-4-基,
(5)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(6)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(7)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(8)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(9)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-叔丁氧羰基-4-哌啶基,N-甲磺酰基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(10)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,2-***啉基乙基氨基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,3-吗啉基丙基氨基,3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(11)氨基亚甲基,N,N-二甲基氨基亚甲基,N,N-二乙基氨基亚甲基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,
(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,
(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基-1-甲酰氨基,4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基,四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,吗啉基-1-甲酰氨基,3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基,4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基,
(16)Z3与Z4可以形成含氧的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
(17)Z3与Z4可以形成含氮的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
R2、R3各自独立地选自:
氢、C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6含氟环烷基;
R4、R5各自独立地选自:
氢、氟、氯、溴、C1-C6含氟烷基(例如,三氟甲基),氰基,硝基,C1-C6烷基(例如,甲基,乙基或异丙基),C1-C6烷氧基(例如,甲氧基或乙氧基),C3-C6环烷基(例如,环丙基),
或者,R4、R5和与它们相连的碳原子一起,形成含一个N、O或S原子的5元环。
在一些实施方案中,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1,5-二乙基-3-吡唑基,1,5-二异丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-4-吡唑基,1-甲基-3-乙基-4-吡唑基,1-甲基-3-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二乙基-4-吡唑基,1-乙基-3-异丙基-4-吡唑基,1-异丙基-3-甲基-4-吡唑基,1-异丙基-3-乙基-4-吡唑基,1,3-二异丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-乙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-正丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-异丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-正丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(7)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(8)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(9)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(10)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,
(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,
在一些实施方案中,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C3-C8环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基;
3)1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1,5-二乙基-3-吡唑基,1,5-二异丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-4-吡唑基,1-甲基-3-乙基-4-吡唑基,1-甲基-3-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二乙基-4-吡唑基,1-乙基-3-异丙基-4-吡唑基,1-异丙基-3-甲基-4-吡唑基,1-异丙基-3-乙基-4-吡唑基,1,3-二异丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C2-C6烯基,C3-C6环烷基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-乙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-正丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-异丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-正丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,
(7)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,
(8)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(9)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(10)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,
(11)环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,
6)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
9)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,Rx选自氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基;
在一些实施方案中,R1选自:
1)环丙基,2-N,N-二甲基氨基乙基,2-羟基乙基,N-甲基-4-哌啶基,4-氨基环己基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
氢,氟,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,甲基,乙基,异丙基,环丙基,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基,乙烯基,哌嗪-1-基,N-甲基哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,***啉基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,环丙胺基磺酰基,N-甲基哌嗪-1-磺酰基,
4)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基哌嗪基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自氢,甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基。
在一些实施方案中,R4为氢,R5选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基,氰基,硝基,甲基,乙基,异丙基,甲氧基,乙氧基或环丙基,
在本发明的第二方面,本发明提供了以下式(I)所示化合物:
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
其中:
R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-丙酰基-4-哌啶基,N-异丙酰基-4-哌啶基,N-环丙基甲酰基-4-哌啶基,N-甲基磺酰基-4-哌啶基,N-乙基磺酰基-4-哌啶基,N-丙基磺酰基-4-哌啶基,N-异丙基磺酰基-4-哌啶基,N-环丙基磺酰基-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-乙酰氨基环己基,4-丙酰氨基环己基,4-异丙基甲酰氨基环己基,4-甲基磺酰氨基环己基,4-乙基磺酰氨基环己基,4-丙基磺酰氨基环己基,4-异丙基磺酰氨基环己基,4-环丙基磺酰氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1,5-二乙基-3-吡唑基,1,5-二异丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-4-吡唑基,1-甲基-3-乙基-4-吡唑基,1-甲基-3-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二乙基-4-吡唑基,1-乙基-3-异丙基-4-吡唑基,1-异丙基-3-甲基-4-吡唑基,1-异丙基-3-乙基-4-吡唑基,1,3-二异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基,2-***啉基乙氧基,2-硫啡啉基乙氧基,2-哌啶基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,3-N,N-二乙基氨基丙氧基,3-N,N-二异丙基氨基丙氧基,3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基,3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基,3-吗啉基丙氧基,3-硫啡啉基丙氧基,3-哌啶基丙氧基,2-吡啶基甲氧基,3-吡啶基甲氧基,4-吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,
(4)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-乙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-正丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-异丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-正丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基,N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基,N-叔丁氧羰基哌嗪基,N-乙酰基哌嗪基,N-丙酰基哌嗪基,N-异丁酰基哌嗪基,N-环丙基甲酰基哌嗪基,N-甲磺酰基哌嗪基,N-乙基磺酰基哌嗪基,N-正丙基磺酰基哌嗪基,N-异丙基磺酰基哌嗪基,N-环丙基磺酰基哌嗪基,2-氧代-哌嗪-4-基,
(5)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(6)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(7)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(8)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(9)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-叔丁氧羰基-4-哌啶基,N-甲磺酰基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(10)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,2-***啉基乙基氨基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,3-吗啉基丙基氨基,3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(11)氨基亚甲基,N,N-二甲基氨基亚甲基,N,N-二乙基氨基亚甲基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,
(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,
(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基-1-甲酰氨基,4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基,四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,吗啉基-1-甲酰氨基,3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基,4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基,
(17)Z3与Z4可以形成含氧的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
(18)Z3与Z4可以形成含氮的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
R2、R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6含氟环烷基;
R5选自氢、氟、氯、溴、C1-C6含氟烷基,氰基,硝基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C3-C6环烷基。
在一些实施方案中,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1,5-二乙基-3-吡唑基,1,5-二异丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-4-吡唑基,1-甲基-3-乙基-4-吡唑基,1-甲基-3-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二乙基-4-吡唑基,1-乙基-3-异丙基-4-吡唑基,1-异丙基-3-甲基-4-吡唑基,1-异丙基-3-乙基-4-吡唑基,1,3-二异丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-乙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-正丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-异丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-正丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(7)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(8)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(9)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(10)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,
(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基;
在一些实施方案中,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C3-C8环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基;
3)1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1,5-二乙基-3-吡唑基,1,5-二异丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-4-吡唑基,1-甲基-3-乙基-4-吡唑基,1-甲基-3-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二乙基-4-吡唑基,1-乙基-3-异丙基-4-吡唑基,1-异丙基-3-甲基-4-吡唑基,1-异丙基-3-乙基-4-吡唑基,1,3-二异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C2-C6烯基,C3-C6环烷基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-乙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-正丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-异丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-正丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,
(7)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,
(8)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(9)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(10)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,
(11)环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,
6)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
9)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,Rx选自氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基;
在一些实施方案中,R1选自:
1)环丙基,2-N,N-二甲基氨基乙基,2-羟基乙基,N-甲基-4-哌啶基,4-氨基环己基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:
氢,氟,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,甲基,乙基,异丙基,环丙基,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基,乙烯基,哌嗪-1-基,N-甲基哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,***啉基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,环丙胺基磺酰基,N-甲基哌嗪-1-磺酰基,
优选地,Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,氟,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基;且Z3和Z4之一选自以下,另一个为氢、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙烯基、苄基或环丙基亚甲基:
氟,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,哌嗪-1-基,N-甲基哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,***啉基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,环丙胺基磺酰基,N-甲基哌嗪-1-磺酰基,
Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基哌嗪基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
优选地,Z1,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基,Z3为甲基、N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基哌嗪基或4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基;
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基。
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自氢,甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基。
在一些实施方案中,R2选自甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基,R3选自氢,甲基,乙基,异丙基,环丙基。
在一些实施方案中,R5选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基,氰基,硝基,甲基,乙基,异丙基,甲氧基,乙氧基,环丙基。
在本发明的第三方面,本发明提供了以下式(II-1)或(II-2)所示化合物:
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
其中:
各X独立地选自NH,O,S;
各R1独立地选自:
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基,2-***啉基乙氧基,2-硫啡啉基乙氧基,2-哌啶基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,3-N,N-二乙基氨基丙氧基,3-N,N-二异丙基氨基丙氧基,3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基,3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基,3-吗啉基丙氧基,3-硫啡啉基丙氧基,3-哌啶基丙氧基,2-吡啶基甲氧基,3-吡啶基甲氧基,4-吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,
(4)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基,N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基,N-叔丁氧羰基哌嗪基,N-乙酰基哌嗪基,N-丙酰基哌嗪基,N-异丁酰基哌嗪基,N-环丙基甲酰基哌嗪基,N-甲磺酰基哌嗪基,N-乙基磺酰基哌嗪基,N-正丙基磺酰基哌嗪基,N-异丙基磺酰基哌嗪基,N-环丙基磺酰基哌嗪基,2-氧代-哌嗪-4-基,
(5)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(6)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(7)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(8)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(9)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-叔丁氧羰基-4-哌啶基,N-甲磺酰基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(10)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,2-***啉基乙基氨基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,3-吗啉基丙基氨基,3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(11)氨基亚甲基,N,N-二甲基氨基亚甲基,N,N-二乙基氨基亚甲基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,
(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,
(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基-1-甲酰氨基,4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基,四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,吗啉基-1-甲酰氨基,3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基,4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基;
R2、R3各自独立地选自:
氢、C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6含氟环烷基。
在一些实施方案中,各R1独立地选自:
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(7)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(8)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(9)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(10)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,
(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基;
在一些实施方案中,各R1独立地选自:
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氟烷氧基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-羟基哌啶基,
(9)苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
2)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢。
在一些实施方案中,各R1独立地选自:
Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:
氢,甲基,乙基,甲氧基,三氟甲氧基,乙烯基,N-甲基哌嗪基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-羟基哌啶基,苄基,环丙基亚甲基;
优选地,Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢、甲氧基、三氟甲氧基,Z4为氢、甲基、乙基、乙烯基、苄基、环丙基亚甲基或4-羟基哌啶基,Z3为氢、N-甲基哌嗪基、3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基或4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
优选地,Z1,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基,Z3为4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基。
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自氢,C1-C6烷基。
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自甲基。
在本发明的第四方面,本发明提供了以下通式(A)的化合物:
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
其中:
R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-丙酰基-4-哌啶基,N-异丙酰基-4-哌啶基,N-环丙基甲酰基-4-哌啶基,N-甲基磺酰基-4-哌啶基,N-乙基磺酰基-4-哌啶基,N-丙基磺酰基-4-哌啶基,N-异丙基磺酰基-4-哌啶基,N-环丙基磺酰基-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-乙酰氨基环己基,4-丙酰氨基环己基,4-异丙基甲酰氨基环己基,4-甲基磺酰氨基环己基,4-乙基磺酰氨基环己基,4-丙基磺酰氨基环己基,4-异丙基磺酰氨基环己基,4-环丙基磺酰氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基,2-***啉基乙氧基,2-硫啡啉基乙氧基,2-哌啶基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,3-N,N-二乙基氨基丙氧基,3-N,N-二异丙基氨基丙氧基,3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基,3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基,3-吗啉基丙氧基,3-硫啡啉基丙氧基,3-哌啶基丙氧基,2-吡啶基甲氧基,3-吡啶基甲氧基,4-吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,
(4)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基,N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基,N-叔丁氧羰基哌嗪基,N-乙酰基哌嗪基,N-丙酰基哌嗪基,N-异丁酰基哌嗪基,N-环丙基甲酰基哌嗪基,N-甲磺酰基哌嗪基,N-乙基磺酰基哌嗪基,N-正丙基磺酰基哌嗪基,N-异丙基磺酰基哌嗪基,N-环丙基磺酰基哌嗪基,2-氧代-哌嗪-4-基,
(5)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(6)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(7)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(8)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(9)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-叔丁氧羰基-4-哌啶基,N-甲磺酰基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(10)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,2-***啉基乙基氨基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,3-吗啉基丙基氨基,3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(11)氨基亚甲基,N,N-二甲基氨基亚甲基,N,N-二乙基氨基亚甲基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,
(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,
(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基-1-甲酰氨基,4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基,四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,吗啉基-1-甲酰氨基,3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基,4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基,
(16)Z3与Z4可以形成含氧的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
(17)Z3与Z4可以形成含氮的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
R2、R3各自独立地选自:
氢、C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6含氟环烷基;
R4、R5各自独立地选自:
氢、氟、氯、溴、C1-C6含氟烷基(例如,三氟甲基),氰基,硝基,C1-C6烷基(例如,甲基),C1-C6烷氧基(例如,甲氧基),C3-C6环烷基(例如,环丙基),
或者,R4、R5和与它们相连的碳原子一起,形成含一个N、O或S原子的5元环。
在一些实施方案中,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(7)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(8)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(9)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(10)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,
(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基;
在一些实施方案中,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C3-C8环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基;
3)1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,
(7)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,
(8)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(9)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(10)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,
(11)环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基;
6)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
9)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,Rx选自氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基;
在一些实施方案中,R1选自:
1)环丙基,2-N,N-二甲基氨基乙基,2-羟基乙基,N-甲基-4-哌啶基,4-氨基环己基,1-甲基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
氢,甲基,乙基,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基,乙烯基,N-甲基哌嗪基,***啉基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,环丙胺基磺酰基,N-甲基哌嗪-1-磺酰基;
4)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基哌嗪基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基。
在一些实施方案中,R4为氢,R5选自氟、氯、溴、三氟甲基,氰基,硝基,甲基,甲氧基或环丙基,
在本发明的第五方面,本发明提供了以下式(I)所示化合物:
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
其中:
R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-丙酰基-4-哌啶基,N-异丙酰基-4-哌啶基,N-环丙基甲酰基-4-哌啶基,N-甲基磺酰基-4-哌啶基,N-乙基磺酰基-4-哌啶基,N-丙基磺酰基-4-哌啶基,N-异丙基磺酰基-4-哌啶基,N-环丙基磺酰基-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-乙酰氨基环己基,4-丙酰氨基环己基,4-异丙基甲酰氨基环己基,4-甲基磺酰氨基环己基,4-乙基磺酰氨基环己基,4-丙基磺酰氨基环己基,4-异丙基磺酰氨基环己基,4-环丙基磺酰氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基,2-***啉基乙氧基,2-硫啡啉基乙氧基,2-哌啶基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,3-N,N-二乙基氨基丙氧基,3-N,N-二异丙基氨基丙氧基,3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基,3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基,3-吗啉基丙氧基,3-硫啡啉基丙氧基,3-哌啶基丙氧基,2-吡啶基甲氧基,3-吡啶基甲氧基,4-吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,
(4)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基,N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基,N-叔丁氧羰基哌嗪基,N-乙酰基哌嗪基,N-丙酰基哌嗪基,N-异丁酰基哌嗪基,N-环丙基甲酰基哌嗪基,N-甲磺酰基哌嗪基,N-乙基磺酰基哌嗪基,N-正丙基磺酰基哌嗪基,N-异丙基磺酰基哌嗪基,N-环丙基磺酰基哌嗪基,2-氧代-哌嗪-4-基,
(5)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(6)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(7)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(8)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(9)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-叔丁氧羰基-4-哌啶基,N-甲磺酰基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(10)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,2-***啉基乙基氨基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,3-吗啉基丙基氨基,3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(11)氨基亚甲基,N,N-二甲基氨基亚甲基,N,N-二乙基氨基亚甲基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,
(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,
(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基-1-甲酰氨基,4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基,四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,吗啉基-1-甲酰氨基,3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基,4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基,
(16)Z3与Z4可以形成含氧的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
(17)Z3与Z4可以形成含氮的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
R2、R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6含氟环烷基;
R5选自氟、氯、溴、C1-C6含氟烷基,氰基,硝基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C3-C6环烷基。
在一些实施方案中,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(7)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(8)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(9)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(10)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,
(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基;
在一些实施方案中,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C3-C8环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基;
3)1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,
(7)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,
(8)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(9)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(10)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,
(11)环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基;
6)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
9)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,Rx选自氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基;
在一些实施方案中,R1选自:
1)环丙基,2-N,N-二甲基氨基乙基,2-羟基乙基,N-甲基-4-哌啶基,4-氨基环己基,1-甲基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:
氢,甲基,乙基,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基,乙烯基,N-甲基哌嗪基,***啉基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,环丙胺基磺酰基,N-甲基哌嗪-1-磺酰基;
优选地,Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基;且Z3和Z4之一选自以下,另一个为氢、甲基、乙基、乙烯基、苄基或环丙基亚甲基:
N-甲基哌嗪基,***啉基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,环丙胺基磺酰基,N-甲基哌嗪-1-磺酰基;
Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基哌嗪基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
优选地,Z1,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基,Z3为甲基、N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基哌嗪基或4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基;
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基。
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基。
在一些实施方案中,R2选自甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基,R3选自甲基,乙基,异丙基,环丙基。
在一些实施方案中,R5选自氟、氯、溴、三氟甲基,氰基,硝基,甲基,甲氧基,环丙基。
在本发明的第六方面,本发明提供了以下式(II-1)或(II-2)所示化合物:
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
其中:
各X独立地选自NH,O,S;
各R1独立地选自:
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基,2-***啉基乙氧基,2-硫啡啉基乙氧基,2-哌啶基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,3-N,N-二乙基氨基丙氧基,3-N,N-二异丙基氨基丙氧基,3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基,3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基,3-吗啉基丙氧基,3-硫啡啉基丙氧基,3-哌啶基丙氧基,2-吡啶基甲氧基,3-吡啶基甲氧基,4-吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,
(4)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基,N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基,N-叔丁氧羰基哌嗪基,N-乙酰基哌嗪基,N-丙酰基哌嗪基,N-异丁酰基哌嗪基,N-环丙基甲酰基哌嗪基,N-甲磺酰基哌嗪基,N-乙基磺酰基哌嗪基,N-正丙基磺酰基哌嗪基,N-异丙基磺酰基哌嗪基,N-环丙基磺酰基哌嗪基,2-氧代-哌嗪-4-基,
(5)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(6)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(7)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(8)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(9)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-叔丁氧羰基-4-哌啶基,N-甲磺酰基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(10)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,2-***啉基乙基氨基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,3-吗啉基丙基氨基,3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(11)氨基亚甲基,N,N-二甲基氨基亚甲基,N,N-二乙基氨基亚甲基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,
(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,
(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基-1-甲酰氨基,4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基,四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,吗啉基-1-甲酰氨基,3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基,4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基;
R2、R3各自独立地选自:
氢、C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6含氟环烷基。
在一些实施方案中,各R1独立地选自:
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(7)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(8)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(9)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(10)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,
(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基;
在一些实施方案中,各R1独立地选自:
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氟烷氧基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,
(9)苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
2)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢。
在一些实施方案中,各R1独立地选自:
Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:
氢,甲基,乙基,甲氧基,三氟甲氧基,乙烯基,N-甲基哌嗪基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,苄基,环丙基亚甲基;
优选地,Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢、甲氧基、三氟甲氧基,Z4为氢、甲基、乙基、乙烯基、苄基或环丙基亚甲基,Z3为N-甲基哌嗪基、3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基或4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基;
Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
优选地,Z1,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基,Z3为4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基。
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自氢,C1-C6烷基。
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自甲基。
在本发明的第七方面,本发明提供了以下通式(A)的化合物:
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
其中:
R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-丙酰基-4-哌啶基,N-异丙酰基-4-哌啶基,N-环丙基甲酰基-4-哌啶基,N-甲基磺酰基-4-哌啶基,N-乙基磺酰基-4-哌啶基,N-丙基磺酰基-4-哌啶基,N-异丙基磺酰基-4-哌啶基,N-环丙基磺酰基-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-乙酰氨基环己基,4-丙酰氨基环己基,4-异丙基甲酰氨基环己基,4-甲基磺酰氨基环己基,4-乙基磺酰氨基环己基,4-丙基磺酰氨基环己基,4-异丙基磺酰氨基环己基,4-环丙基磺酰氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基,2-***啉基乙氧基,2-硫啡啉基乙氧基,2-哌啶基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,3-N,N-二乙基氨基丙氧基,3-N,N-二异丙基氨基丙氧基,3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基,3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基,3-吗啉基丙氧基,3-硫啡啉基丙氧基,3-哌啶基丙氧基,2-吡啶基甲氧基,3-吡啶基甲氧基,4-吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,
(4)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基,N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基,N-叔丁氧羰基哌嗪基,N-乙酰基哌嗪基,N-丙酰基哌嗪基,N-异丁酰基哌嗪基,N-环丙基甲酰基哌嗪基,N-甲磺酰基哌嗪基,N-乙基磺酰基哌嗪基,N-正丙基磺酰基哌嗪基,N-异丙基磺酰基哌嗪基,N-环丙基磺酰基哌嗪基,2-氧代-哌嗪-4-基,
(5)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(6)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(7)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(8)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(9)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-叔丁氧羰基-4-哌啶基,N-甲磺酰基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(10)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,2-***啉基乙基氨基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,3-吗啉基丙基氨基,3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(11)氨基亚甲基,N,N-二甲基氨基亚甲基,N,N-二乙基氨基亚甲基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,
(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,
(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基-1-甲酰氨基,4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基,四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,吗啉基-1-甲酰氨基,3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基,4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基,
(16)Z3与Z4可以形成含氧的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
(17)Z3与Z4可以形成含氮的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
R2、R3各自独立地选自:
氢、C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6含氟环烷基;
R4、R5各自独立地选自:
氢、氟、氯、溴、C1-C6含氟烷基(例如,三氟甲基),氰基,硝基,
或者,R4、R5和与它们相连的碳原子一起,形成含一个N、O或S原子的5元环。
在一些实施方案中,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(7)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(8)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(9)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(10)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,
(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基;
在一些实施方案中,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C3-C8环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基;
3)1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,
(7)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,
(8)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(9)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(10)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,
(11)环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基;
6)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
9)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,Rx选自氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基;
在一些实施方案中,R1选自:
1)环丙基,2-N,N-二甲基氨基乙基,2-羟基乙基,N-甲基-4-哌啶基,4-氨基环己基,1-甲基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
氢,甲基,乙基,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基,乙烯基,N-甲基哌嗪基,***啉基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,环丙胺基磺酰基,N-甲基哌嗪-1-磺酰基;
4)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基哌嗪基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基。
在一些实施方案中,R4为氢,R5选自氟、氯、溴、三氟甲基,氰基或硝基,
在本发明的第八方面,本发明提供了以下式(I)所示化合物:
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
其中:
R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-丙酰基-4-哌啶基,N-异丙酰基-4-哌啶基,N-环丙基甲酰基-4-哌啶基,N-甲基磺酰基-4-哌啶基,N-乙基磺酰基-4-哌啶基,N-丙基磺酰基-4-哌啶基,N-异丙基磺酰基-4-哌啶基,N-环丙基磺酰基-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-乙酰氨基环己基,4-丙酰氨基环己基,4-异丙基甲酰氨基环己基,4-甲基磺酰氨基环己基,4-乙基磺酰氨基环己基,4-丙基磺酰氨基环己基,4-异丙基磺酰氨基环己基,4-环丙基磺酰氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基,2-***啉基乙氧基,2-硫啡啉基乙氧基,2-哌啶基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,3-N,N-二乙基氨基丙氧基,3-N,N-二异丙基氨基丙氧基,3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基,3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基,3-吗啉基丙氧基,3-硫啡啉基丙氧基,3-哌啶基丙氧基,2-吡啶基甲氧基,3-吡啶基甲氧基,4-吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,
(4)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基,N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基,N-叔丁氧羰基哌嗪基,N-乙酰基哌嗪基,N-丙酰基哌嗪基,N-异丁酰基哌嗪基,N-环丙基甲酰基哌嗪基,N-甲磺酰基哌嗪基,N-乙基磺酰基哌嗪基,N-正丙基磺酰基哌嗪基,N-异丙基磺酰基哌嗪基,N-环丙基磺酰基哌嗪基,2-氧代-哌嗪-4-基,
(5)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(6)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(7)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(8)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(9)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-叔丁氧羰基-4-哌啶基,N-甲磺酰基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(10)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,2-***啉基乙基氨基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,3-吗啉基丙基氨基,3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(11)氨基亚甲基,N,N-二甲基氨基亚甲基,N,N-二乙基氨基亚甲基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,
(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,
(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基-1-甲酰氨基,4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基,四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,吗啉基-1-甲酰氨基,3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基,4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基,
(16)Z3与Z4可以形成含氧的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
(17)Z3与Z4可以形成含氮的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
R2、R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6含氟环烷基;
R5选自氟、氯、溴、C1-C6含氟烷基,氰基,硝基。
在一些实施方案中,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(7)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(8)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(9)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(10)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,
(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基;
在一些实施方案中,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C3-C8环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基;
3)1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,
(7)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,
(8)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(9)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(10)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,
(11)环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基;
6)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
9)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,Rx选自氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基;
在一些实施方案中,R1选自:
1)环丙基,2-N,N-二甲基氨基乙基,2-羟基乙基,N-甲基-4-哌啶基,4-氨基环己基,1-甲基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:
氢,甲基,乙基,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基,乙烯基,N-甲基哌嗪基,***啉基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,环丙胺基磺酰基,N-甲基哌嗪-1-磺酰基;
优选地,Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基;且Z3和Z4之一选自以下,另一个为氢、甲基、乙基、乙烯基、苄基或环丙基亚甲基:
N-甲基哌嗪基,***啉基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,环丙胺基磺酰基,N-甲基哌嗪-1-磺酰基;
Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基哌嗪基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
优选地,Z1,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基,Z3为甲基、N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基哌嗪基或4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基;
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基。
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基。
在一些实施方案中,R2选自甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基,R3选自甲基,乙基,异丙基,环丙基。
在一些实施方案中,R5选自氟、氯、溴、三氟甲基,氰基,硝基。
在本发明的第九方面,本发明提供了以下式(II-1)或(II-2)所示化合物:
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
其中:
各X独立地选自NH,O,S;
各R1独立地选自:
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基,2-***啉基乙氧基,2-硫啡啉基乙氧基,2-哌啶基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,3-N,N-二乙基氨基丙氧基,3-N,N-二异丙基氨基丙氧基,3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基,3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基,3-吗啉基丙氧基,3-硫啡啉基丙氧基,3-哌啶基丙氧基,2-吡啶基甲氧基,3-吡啶基甲氧基,4-吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,
(4)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基,N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基,N-叔丁氧羰基哌嗪基,N-乙酰基哌嗪基,N-丙酰基哌嗪基,N-异丁酰基哌嗪基,N-环丙基甲酰基哌嗪基,N-甲磺酰基哌嗪基,N-乙基磺酰基哌嗪基,N-正丙基磺酰基哌嗪基,N-异丙基磺酰基哌嗪基,N-环丙基磺酰基哌嗪基,2-氧代-哌嗪-4-基,
(5)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(6)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(7)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(8)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(9)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-叔丁氧羰基-4-哌啶基,N-甲磺酰基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(10)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,2-***啉基乙基氨基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,3-吗啉基丙基氨基,3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(11)氨基亚甲基,N,N-二甲基氨基亚甲基,N,N-二乙基氨基亚甲基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,
(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,
(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基-1-甲酰氨基,4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基,四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,吗啉基-1-甲酰氨基,3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基,4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基;
R2、R3各自独立地选自:
氢、C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6含氟环烷基。
在一些实施方案中,各R1独立地选自:
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(7)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(8)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(9)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(10)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,
(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基;
在一些实施方案中,各R1独立地选自:
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氟烷氧基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,
(9)苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
2)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢。
在一些实施方案中,各R1独立地选自:
Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:
氢,甲基,乙基,甲氧基,三氟甲氧基,乙烯基,N-甲基哌嗪基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,苄基,环丙基亚甲基;
优选地,Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢、甲氧基、三氟甲氧基,Z4为氢、甲基、乙基、乙烯基、苄基或环丙基亚甲基,Z3为N-甲基哌嗪基、3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基或4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基;
Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
优选地,Z1,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基,Z3为4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基。
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自氢,C1-C6烷基。
在一些实施方案中,R2、R3各自独立地选自甲基。
在一些实施方案中,所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐,其中,所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐,所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐;优选地,所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐;所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
除非特殊说明,上述基团和取代基具有药物化学领域的普通含义。
术语“C1-C6烷基”指的是任意的含有1-6个碳原子的直链或支链基团,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。
术语“C1-C3烷基”指的是任意的含有1-3个碳原子的直链或支链基团,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“含氧烷基”是指是指烷基骨架被一个或多个烷氧基取代所成的基团,例如,甲氧基乙基,甲氧基乙氧基甲基等。
例如,C1-C6含氧烷基是指是指C1-C6烷基骨架被一个或多个C1-C6烷氧基取代所成的基团,例如,甲氧基乙基,甲氧基乙氧基甲基等。类似地,C1-C3含氧烷基是指是指C1-C3烷基骨架被一个或多个C1-C6烷氧基取代所成的基团。
术语“C2-C6烯基”指的是任意的含有2-6个碳原子,且含有至少一个碳碳双键的直链或支链基团,例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等。
术语“C3-C8环烷基”是指具有饱和环的3-8元单环***的烃,C3-C8环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“C3-C6环烷基”是指具有饱和环的3-6元单环***的烃,C3-C6环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“氰基”指的是-CN残基。
术语“硝基”指的是-NO2基团。
术语“烷氧基”、“环基氧基”及其衍生物指的是任意上述烷基(例如C1-C6烷基、C1-C3烷基等)、环烷基(例如C3-C6环烷基),其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。
术语"杂芳基"是指芳族的杂环,通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-、6-、7-、8-元的杂环;杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述杂芳基的非限制性的实例为例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并1,3-二氧戊环(苯并二噁茂)、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-***基、1-苯基-1,2,3-***基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
术语“杂环基”(也称作“杂环烷基”)指的是3-、4-、5-、6-和7-元饱和或部分不饱和碳环,其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。杂环基的非限制性实例是,例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、***啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基等。
例如,“6元杂环基”指的是6-元饱和或部分不饱和碳环,其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。6元杂环基的非限制性实例是,例如吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、***啉基、硫吗啉基等。
“5元杂环基”指的是5-元饱和或部分不饱和碳环,其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。5元杂环基的非限制性实例是,例如吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、1,3-二氧戊环等。
术语“任选被取代的杂环基”指的是上述“杂环基”被一个或多个“C1-C6烷基”、“C1-C3烷基”、“C3-C6环烷基”等取代。
“含氟烷基”是指烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团,例如,单氟甲基,二氟乙基,三氟甲基等。
术语“C1-C6含氟烷基”是指C1-C6烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团,例如,单氟甲基,二氟乙基,三氟甲基等。
类似地,术语“C1-C3含氟烷基”是指C1-C3烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团,例如,单氟甲基,二氟乙基,三氟甲基等。
术语“C3-C8含杂原子环烷基”是指C3-C8环烷基骨架中的一个或多个碳原子被一个或多个例如氮、氧和硫的杂原子替代所成的基团,例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、***啉基、硫吗啉基等。
术语“C1-C6酰基”指的是-C(=O)-H和-C(=O)-C1-C5烷基,例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
术语“磺酰基”指的是和-S(=O)2-。
术语“C1-C6烷基磺酰基”指的是-S(=O)2-C1-C6烷基,例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等。
术语“烷氧基”、“环基氧基”及其衍生物指的是任意上述烷基(例如C1-C6烷基、C1-C3烷基等)、环烷基(例如C3-C6环烷基),其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。
从所有上述描述中,对本领域技术人员显而易见的是,其名称是复合名称的任意基团,例如“含氟含氧烷基”,应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被氟基取代的含氧烷基来构建,其中烷基如上文所定义。类似地,还有“含氟烷氧基”。又例如,“芳基氨基”,应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被芳基取代的氨基来构建,其中芳基如上文所定义。类似地,可以理解“杂芳氨基”的含义。类似地,可以理解“羟基磺酰基”、“氨基磺酰基”等的含义。
同样,任意术语例如烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基、烷氧基甲酰基等包括基团,其中烷基、烷氧基、芳基、C3-C7环烷基和杂环基部分如上文所定义。
术语“R2、R3各自独立地选自”表示每个R2、每个R3或者R2和R3代表的基团可以相同,也可以不同。例如,“通式中,R2、R3各自独立地选自氢或甲基”,其含义为,式(II-1)中的R2选自氢或甲基,式(II-1)中的R3选自氢或甲基,式(II-2)中的R2选自氢或甲基,式(II-2)中的R3选自氢或甲基。
根据本发明和除非另有提供,任意上述基团可以任选地在其任意自由位置上被一个或多个基团取代,例如被1-6个基团取代,该基团独立地选自:卤素原子、硝基、氧代(=O)、氰基、C1-C6烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基杂环基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-杂芳基-烷基、烷基-杂环基-烷基、烷基-环烷基-烷基、烷基-杂环基-杂环基、杂环基-杂环基、杂环基-烷基-杂环基、杂环基-烷基氨基、烷基-杂环基-烷基-氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷基-杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、氨基-烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基-杂环基、二烷基氨基-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、烷基-杂环基氨基、烷基-杂环基羰基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、烷基-杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基-烷基氨基、烷氧基羰基杂环基-烷基氨基、烷氧基-芳基-烷基、羟基氨基-羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯基和烷基膦酸酯基。
进而,如果适合,上述取代基各自可以进一步被一个或多个上述举出的基团取代。
术语“含氧的取代或未取代的五-七元环”或“含氮的取代或未取代的五-七元环”指的是5-、6-或7-元饱和或部分不饱和碳环,其中一个或多个碳原子被氧或氮替代。非限制性实例是,例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡咯基、六亚甲基亚胺等。
术语“取代或未取代的含1~2个杂原子的3-7元环”指的是3-、4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和碳环,其中一个或2个碳原子被例如氮、氧和硫的杂原子替代。非限制性实例是,例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡咯基、六亚甲基亚胺等。
如本文所使用,除非另外说明,术语“前药”是指可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或进行其他反应以提供本发明的化合物的衍生物。前药仅在生物学条件下经过该反应成为活性化合物,或者它们在它们不反应的形式中不具有活性。通常可以使用公知的方法制备前药,例如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff编,第5版)中描述的那些方法。
如本文所使用,术语“式(A)、(I)、(II-1)或(II-2)的化合物的药学上可接受的盐”的例子是由形成药学上可以接受的阴离子的有机酸形成的有机酸加合盐,包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐;优选地,所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐;所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。也可形成合适的无机盐,包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。
药学上可接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得,例如,通过将足量的碱性化合物和提供药学上可以接受的阴离子的合适的酸反应。
本文使用的术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状,可以是预防性的;和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用,可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗,包括:(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状;(b)抑制疾病的症状,即阻止其发展;或(c)缓解疾病的症状,即,导致疾病或症状退化。
按照本发明的一种具体技术方案,所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,其中所述化合物为下面实施例中所述化合物之一。
另一方面,本发明提供了药物组合物,其包含上述任一技术方案所述的化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,和任选的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一些实施方案中,所述药物组合物进一步包含EGFR单抗。
在一些实施方案中,所述EGFR单抗为西妥昔单抗或其生物类似物。
术语“生物类似物”指的是序列与西妥昔单抗相同,理化性质以及生物活性、临床安全性有效性也与西妥昔一致的抗体产品。
制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的,或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述,制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。
以已知的方法制造本发明的药物制剂,包括常规的混合、溶解或冻干方法。本发明的化合物可以制成药物组合物,并向患者以适于选定的施用方式的各种途径施用,例如,口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。
因此,本发明的化合物结合药学上可以接受的载体(如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)可以全身施用,例如,口服。它们可以封闭在硬或软壳的明胶胶囊中,可以压为片剂。对于口服治疗施用,活性化合物可以结合一种或多种赋形剂,并以可吞咽的片剂、颊含片剂、含片、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆、圆片等的形式使用。这种组合物和制剂应该包含至少0.1%的活性化合物。这种组合物和制剂的比例当然可以变化,可以占给定的单位剂型重量的大约1%至大约99%。在这种治疗有用的组合物中,活性化合物的量使得能够获得有效剂量水平。
片剂、含片、丸剂、胶囊剂等也可以包含:粘合剂,如黄蓍胶、***胶、玉米淀粉或明胶;赋形剂,如磷酸氢二钙;崩解剂,如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等;润滑剂,如硬脂酸镁;和甜味剂,如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦;或调味剂,如薄荷、冬青油或樱桃香味。当单位剂型是胶囊时,除了上面类型的材料,它还可以包含液体载体,如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以存在,作为包衣,或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如,片剂、丸剂或胶囊剂可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可以包含活性化合物,蔗糖或果糖作为甜味剂,对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂,染料和调味剂(如樱桃香料或桔子香料)。当然,用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药学上可以接受的且以应用的量基本上无毒。此外,活性化合物可以掺入缓释制剂和缓释装置中。
活性化合物也可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可以制备活性化合物或其盐的水溶液,任选地混和无毒的表面活性剂。也可以制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散剂。在普通的储存和使用条件下,这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可以包括包含适于无菌的可注射或可输注的溶液或分散剂的即时制剂的活性成分(任选封装在脂质体中)的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末。在所有情况下,最终的剂型在生产和储存条件下必须是无菌的、液体的和稳定的。液体载体可以是溶剂或液体分散介质,包括,例如水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其合适的混合物。可以维持合适的流动性,例如,通过脂质体的形成,通过在分散剂的情况下维持所需的粒子大小,或通过表面活性剂的使用。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)产生预防微生物的作用。在许多情况下,优选包括等渗剂,如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延缓吸收剂的组合物(例如,单硬脂酸铝和明胶)可以产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将合适的溶剂中的需要量的活性化合物与需要的上面列举的各种其他成分结合,然后进行过滤灭菌,制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下,优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术,这会产生活性成分加上任何另外需要的以前无菌过滤溶液中存在的成分的粉末。
有用的固体载体包括粉碎的固体(如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等)。有用的液体载体包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物,本发明的化合物可以任选在无毒的表面活性剂的帮助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐剂(如香味)和另外的抗微生物剂来优化对于给定用途的性质。
增稠剂(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料)也可和液体载体用于形成可涂覆的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等,直接用于使用者的皮肤上。
化合物或其活性盐或衍生物的治疗需要量,不仅取决于选择的特定的盐,而且取决于施药方式、待治疗的疾病的本质和患者的年龄和状态,最终取决于在场医师或临床医生的决定。
上述制剂可以以单位剂型存在,该单位剂型是含有单位剂量的物理分散单元,适于向人体和其它哺乳动物体给药。单位剂型可以是胶囊或片剂,或是很多胶囊或片剂。根据所涉及的具体治疗,活性成分的单位剂量的量可以在大约0.1到大约1000毫克或更多之间进行变化或调整。
此外,还包括各种药物新剂型如乳脂质体、微球和纳米球的应用,如使用微粒分散体系包括聚合物胶束(polymeric micelles)、纳米乳(nanoemulsion)、亚微乳(submicroemuls微囊(microcapsule)、微球(microsphere)、脂质体(liposomes)和类脂囊泡(niosomes)(又称非离子表面活性剂囊泡)等制备的药剂。
另一方面,本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物的制备方法,包括下面步骤:
反应条件:(a)酸性或碱性条件下胺类化合物对杂芳基氯代物的亲核取代反应;(b)金属钯催化的杂芳基氯代物与胺类化合物的碳氮键形成的偶联反应,或酸性条件下胺类化合物对杂芳基氯代物的亲核取代反应;
其中,所述杂芳基氯代物包含以下类型(P代表保护基团,例如:苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(BOC)、9-芴甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、2-(三甲基硅基)乙氧甲基(SEM)、乙酰基(Ac)、三苯甲基衍生物保护基):
所述胺类化合物选自取代或未被取代的五元或六元杂环胺、苯胺及其衍生物、C1-C6烷基氨、C3-C7环烷基氨、C1-C6含氧烷基氨、C3-C7含氧环烷基氨,详见之前所述;
所述金属钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯;所述碱性条件指以下任意物质存在的条件下:三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾;所述酸性条件指以下任意物质存在的条件下:乙酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸。
另一方面,本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物的制备方法,包括下面步骤:
反应条件:
(a)酸性或碱性条件下的亲核取代反应;
(b)金属钯催化的偶联反应,或酸性条件下的亲核取代反应;
其中:
所述金属钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯;
所述碱性条件指以下任意物质存在的条件:三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾;
所述酸性条件指以下任意物质存在的条件:乙酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸;
R1、R2、R3、R4和R5的定义详见之前所述。
另一方面,本发明提供了药物组合物,其包含上述任一技术方案所述的化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,和任选的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一些实施方案中,所述药物组合物进一步包含EGFR单抗。
在一些实施方案中,所述EGFR单抗为西妥昔单抗或其生物类似物。
另一方面,本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物及包含该化合物的药物组合物在制备用于EGFR激酶介导的癌症及其他疾病的预防和/或治疗的药物的用途,尤其是在制备用于预防和/或治疗肺癌(优选非小细胞肺癌)的药物中的用途,特别是在制备用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其组合突变型肺癌(优选非小细胞肺癌)的药物中的用途,最优选在制备用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del单突变、L858R单突变、19Del/T790M双突变、L858R/T790M双突变、19Del/T790M/C797S三突变或L858R/T790M/C797S三突变肺癌(优选非小细胞肺癌)的药物中的用途。
另一方面,本发明还提供了预防和/治疗EGFR激酶介导的癌症及其他疾病的方法,其包括给予有需要的受试者预防和/或治疗有效量的上述化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者上述药物组合物。
在一些实施方案中,所述方法用于预防和/或治疗肺癌(优选非小细胞肺癌)。
在一些实施方案中,所述方法用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其组合突变型肺癌(优选非小细胞肺癌)。
在一些实施方案中,所述方法用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del单突变、L858R单突变、19Del/T790M双突变、L858R/T790M双突变、19Del/T790M/C797S三突变或L858R/T790M/C797S三突变肺癌(优选非小细胞肺癌)。
另一方面,本发明还提供了上述化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者上述药物组合物,其用于预防和/或治疗EGFR激酶介导的癌症及其他疾病,优选用于预防和/或治疗肺癌(优选非小细胞肺癌),更优选用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其组合突变型肺癌(优选非小细胞肺癌),最优选用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del单突变、L858R单突变、19Del/T790M双突变、L858R/T790M双突变、19Del/T790M/C797S三突变或L858R/T790M/C797S三突变肺癌(优选非小细胞肺癌)。
在本发明中,“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中,脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括,但不限于,牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中,哺乳动物指人。
在本发明中,“有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的治疗或预防效果的量。本发明的物质/分子的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重及该物质/分子在个体中引发期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量还涵盖该物质/分子的治疗有益效果胜过任何有毒或有害后果的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的预防效果的量。通常而非必然,由于预防剂量是在疾病发作之前或在疾病的早期用于受试者的,因此预防有效量会低于治疗有效量。在癌症的情况中,药物的治疗有效量可减少癌细胞数;缩小肿瘤体积;抑制(即一定程度的减缓,优选停止)癌细胞浸润到周围器官中;抑制(即一定程度的减缓,优选停止)肿瘤转移;一定程度的抑制肿瘤生长;和/或一定程度的减轻与癌症有关的一种或多种症状。
实验部分
就如下涉及的实施例而言,使用本文所述的方法或本领域众所周知的其他方法合成本发明的化合物。
通用纯化和分析方法:
在硅胶GF254预涂覆板(青岛海洋化工厂)上进行薄层色谱。在中压下经硅胶(300-400目,烟台市芝罘区黄务硅胶开发试剂厂)进行柱色谱分离或通过使用ISCO CombiflashRf200快速纯化***,用预装的硅胶筒(ISCO或Welch)进行柱色谱分离。成分通过UV光(波长254nm)和通过碘蒸气显影。当必要时,将化合物通过制备型HPLC经Waters Symmetry C18(19x 50mm,5μm)柱或经Waters X Terra RP 18(30x 150mm,5μm)柱纯化,使用装配有996Waters PDA检测器的Waters制备型HPLC 600和Micromass mod.ZMD单四级质谱(电喷雾离子化,阳离子模式)检测。方法1:相A:0.1%TFA/MeOH 95/5;相B:MeOH/H2O 95/5。梯度:10至90%B进行8min,保持90%B 2min;流速20mL/min。方法2:相A:0.05%NH4OH/MeOH 95/5;相B:MeOH/H2O 95/5。梯度:10至100%B进行8min,保持100%B 2min;流速20mL/min。
1H-NMR谱在600MHz的Bruker Avance 600核磁共振波谱仪进行记录。化学位移(δ)以百万分率(ppm)进行报道且偶合常数(J)以Hz计。将四甲基硅烷信号用作参比(δ=0ppm)。以下缩写用于峰裂分:s=单;br.s.=宽信号;d=双;t=三;m=多重;dd=双双。
电喷雾(ESI)质谱经Finnigan LCQ离子阱获得。
除非另外说明,所有最终化合物均是均质的(纯度不低于95%),由高效液相色谱(HPLC)所确定。用于评价化合物纯度的HPLC-UV-MS分析通过组合离子阱MS设备与HPLC***SSP4000(Thermo Separation Products)来进行,所述HPLC***装配有自动进样器LC Pal(CTC Analytics)和UV6000LP二极管阵列检测器(UV检测215-400nm)。用Xcalibur 1.2软件(Finnigan)进行设备控制、数据采集和处理。HPLC色谱法在室温和1mL/min流速下进行,其使用Waters X Terra RP 18柱(4.6x 50mm;3.5μm)。流动相A是乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH 5.5):乙腈90:10,流动相B乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH 5.5):乙腈10:90;梯度为0至100%B进行7分钟,然后在再平衡前保持100%B达2分钟。
试剂纯化参考Purification of Laboratory Chemicals(Perrin,D.D.,Armarego,W.L.F.and Perrins Eds,D.R.;Pergamon Press:Oxford,1980)一书进行。石油醚是60-90℃馏分、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷均为分析纯。
具体实施方式
下面通过具体实施例详细描述本发明的实施方式,但是无论如何它们不能解释为对本发明的限制。
化合物可分为以下三大类:
其中,R1、R2、R3、R5如前所述,X=NH、O或S。
合成过程中涉及的部分原料及中间体描述如下:
1.由2-氟-4-羟基苯乙酮(cas:98619-07-9,毕得,上海)经钯碳、氢气还原得3-氟-4-乙基苯酚,再硝化得到3-氟-4-乙基-6-硝基苯酚,进一步与碘甲烷(cas:74-88-4,西亚试剂,山东)反应得到3-氟-4-乙基-6-硝基苯甲醚,再与N-甲基哌嗪(cas:109-01-3,安耐吉,上海)反应到3-(N-甲基哌嗪基)-4-乙基-6-硝基苯甲醚,最后还原硝基而得。
以下中间体经类似的方法获得:
所涉及的原料为:3-N,N-二甲基氨基吡咯烷(cas:64021-83-6,TCI,上海),4-二甲氨基哌啶(cas:50533-97-6,韶远,上海),1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas:53617-36-0,艾康,江苏),乙醇胺(cas:141-43-5,阿拉丁,上海),N,N-二甲基乙二胺(cas:108-00-9,毕得,上海),N,N,N’-三甲基乙二胺(cas:142-25-6,毕得,上海),2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(cas:174-78-7,毕得,上海),2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(cas:1203567-11-6,毕得,上海),4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(cas:205059-24-1,毕得,上海),1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(cas:23995-88-2,百灵威,上海),2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(cas:1610028-42-6,毕得,上海),1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪(cas:864350-81-2,百灵威,上海),1-叔丁氧羰基-3-(1-哌嗪基)氮杂环丁烷(cas:178311-48-3,毕得,上海)。
2.由1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(cas:314298-13-0,毕得,上海)与N-甲基哌嗪(cas:109-01-3,安耐吉,上海)反应到1-(N-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯,再还原硝基而得。以下中间体经类似的方法获得:
所涉及的原料为:3-N,N-二甲基氨基吡咯烷(cas:64021-83-6,TCI,上海),4-二甲氨基哌啶(cas:50533-97-6,韶远,上海),1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas:53617-36-0,艾康,江苏),5-氟-2-硝基苯甲醚(cas:448-19-1,毕得,上海),2-乙氧基-4-氟-1-硝基苯(cas:28987-44-2,毕得,上海),对氟硝基苯(cas:350-46-9,毕得,上海),4-(1-吡咯烷)哌啶(cas:5004-07-9,韶远,上海),吗啉(cas:110-91-8,安耐吉,上海),N,N,N'-三甲基乙二胺(cas:142-25-6,安耐吉,上海),4-羟基哌啶(cas:5382-16-1,安耐吉,上海),1-甲基-3-氨基吡咯烷(cas:13220-27-4,书亚,上海),N,N'-二甲基-3-氨基吡咯烷(cas:64021-83-6,TCI,上海),2-甲氧基-3-硝基-6-氯吡啶(cas:40851-91-0,毕得,上海),2-氟-5-硝基吡啶(cas:456-24-6,毕得,上海),2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶(cas:607373-83-1,毕得,上海),2-氯-4-甲氧基-5-硝基嘧啶(cas:282102-07-2,毕得,上海),3,4,5-三氟硝基苯(cas:66684-58-0,毕得,上海),2,3,4-三氟硝基苯(cas:771-69-7,毕得,上海)。
3.由3-氟-5-羟基吡啶(cas:209328-55-2,毕得,上海)硝化得3-氟-5-羟基-6-硝基吡啶,再与碘甲烷(cas:74-88-4,西亚试剂,山东)反应得到3-氟-5-甲氧基-6-硝基吡啶,进一步与N-甲基哌嗪(cas:109-01-3,安耐吉,上海)反应得到再还原硝基而得。
4.由2,6-二氯-3-硝基吡啶与甲醇钠(cas:124-41-4,安耐吉,上海)反应得2-甲氧基-3-硝基-6-氯吡啶,再与1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas:53617-36-0,艾康,江苏)反应得再还原氨基而得。
6.由1-溴-2-氟-4-三氟甲氧基苯(cas:168971-68-4,毕得,上海)硝化得到2-三氟甲氧基-4-氟-5溴硝基苯,再与1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas:53617-36-0,艾康,江苏)反应得再还原硝基与脱溴而得。
9.由2-氟-4-甲氧基苯甲醛(cas:331-64-6)硝化得到2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛,再还原得2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醇,进一步溴代为2-氟-4-甲氧基-5-硝基苄溴,再与苯硼酸(cas:98-80-6,安耐吉,上海)反应得到1-苄基-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯,再与1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas:53617-36-0,艾康,江苏)反应得到再还原硝基而得。将苯硼酸换为环丙基硼酸(cas:411235-57-9,毕得,上海),经类似的方法可得
所涉及的原料为:3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(cas:5081-36-7,毕得,上海),对硝基苯磺酰氯(cas:98-74-8,阿拉丁,上海),间硝基苯甲酸(cas:121-92-6,安耐吉,上海),1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas:53617-36-0,艾康,江苏),N-甲基哌嗪(cas:109-01-3,安耐吉,上海),环丙基氨(cas:765-30-0,安耐吉,上海)。
以下中间体经类似方法获得:
所涉及原料为:4-溴-2-硝基苯甲醚(cas:33696-00-3,书亚,上海),4-羟基哌啶(cas:5382-16-1,安耐吉,上海),1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas:53617-36-0,艾康,江苏),N-甲基哌嗪(cas:109-01-3,安耐吉,上海),4-氰基哌啶(cas:4395-98-6,百灵威,上海),1-叔丁氧羰基哌嗪(cas:57260-71-6,毕得,上海),4-(吡咯烷-1-基)哌啶(cas:5004-07-9,毕得,上海)。
13.由2-硝基-4-甲基-5-氯苯酚(cas:100278-74-8,毕得,上海)与碘甲烷(cas:74-88-4,西亚试剂,山东)反应得到2-硝基-4-甲基-5-氯苯甲醚,再与4-吡啶硼酸(cas:1692-15-5,书亚,上海)反应得到进一步与碘甲烷(cas:74-88-4,西亚试剂,山东)反应得到最后还原硝基与吡啶环而得;将碘甲烷换为溴代异丙烷(cas:75-26-3,麦克林,上海),经相似的方法可得
14.由对硝基苯乙醇(cas:100-27-6,毕得,上海)与1,3-二溴-5,5-二甲基海因(cas:77-48-5,毕得,上海)反应得2-溴-4-硝基苯乙醇,再与甲基磺酰氯(cas:124-63-0,西亚试剂,山东)得到2-溴-4-硝基苯乙醇甲磺酸酯,继续与甲基烯丙基胺反应(cas:627-37-2,安耐吉,上海)得到再进一步经Heck反应转化为最后还原硝基与双键而得。
15.由6-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(cas:214045-84-8,毕得,上海)与碘甲烷(cas:74-88-4,西亚试剂,山东)反应得到2-甲基-6-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮,再与发烟硝酸(cas:7697-37-2,沪试,上海)反应得到2-甲基-6-氟-7-硝基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮,进一步还原羰基得到2-甲基-6-氟-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉,最后还原硝基而得;由6-氯-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(cas:22246-02-2,毕得,上海)经相似的方法获得;由3-(三氟甲氧基)苯乙腈(cas:108307-56-8,毕得,上海)还原得2-(3-三氟甲氧基苯基)乙胺,再与氯甲酸乙酯(cas:541-41-3,西亚试剂,山东)得2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯,进一步在三氟甲磺酸酐(cas:358-23-6,安耐吉,上海)作用下得到6-三氟甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮,再经相似的方法获得;由间三氟甲基苯乙腈(cas:2338-76-3,毕得,上海)经相似的方法可得2-甲基-6-氟-7-硝基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与甲醇(cas:67-56-1,沪试,上海)反应得到2-甲基-6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮,再经相似的方法可以得到
16.由6-硝基喹喔啉(cas:6639-87-8,毕得,上海)、盐酸羟胺(cas:5470-11-1,安耐吉,上海)反应得到5-氨基-6-硝基喹喔啉,再转化为5-氯-6-硝基喹喔啉,进一步与甲磺酰甲胺(cas:1184-85-6,毕得,上海)反应得到最后还原硝基而得。以下中间体经类似的方法获得:
所涉及的原料为:甲胺(cas:74-89-5,安耐吉,上海), 乙胺(cas:75-04-7,阿拉丁,上海),异丙基胺(cas:75-31-0,安耐吉,上海),环丙基胺(cas:765-30-0,安耐吉,上海),三氟甲磺酰氯(cas:421-83-0,阿拉丁,上海),乙基磺酰氯(cas:594-44-5,安耐吉,上海),异丙基磺酰氯(cas:10147-37-2,TCI,上海),环丙基磺酰氯(cas:139631-62-2,安耐吉,上海),甲基磺酰胺(cas:3144-09-0,毕得,上海),异丙基磺酰胺(cas:81363-76-0,毕得,上海)。
17. 1,3-二甲基-5-氨基吡唑(cas:3524-32-1,百灵威,北京)。
18. 1-甲基-3-氨基吡唑(cas:1904-31-0,毕得,上海)。
19. 1-甲基-4-氨基吡唑(cas:69843-13-6,毕得,上海)。
20. 1-甲基-4-氨基咪唑(cas:79578-98-6,毕得,上海)。
21. 1-甲基-4-氨基哌啶(cas:41838-46-4,安耐吉,上海)。
22.N,N-二甲基乙二胺(cas:108-00-9,韶远,上海)。
23.乙醇胺(cas:141-43-5,阿拉丁,上海)。
24.反式-1,4-环己二胺(cas:2615-25-0,安耐吉,上海)。
25.由3-硝基-4-甲氧基苯胺(cas:577-72-0,毕得,上海)与溴乙酰溴(cas:598-21-0,安耐吉,上海)反应所得进一步与二甲胺(cas:124-40-3,迈瑞尔,上海)反应得到再还原硝基而得。
27. 3-(4-甲基哌嗪-1-亚甲基)-5-三氟甲基苯胺(cas:853296-94-3,艾康,江苏)。
28. 3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-亚甲基)-苯胺(cas:694499-26-8,书亚,上海)。
以下中间体经类似的方法获得:
涉及的原料为:3-甲氧基-4-硝基苯甲醛(cas:80410-57-7,毕得,上海),4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(cas:31680-08-7,毕得,上海),间硝基苯甲醛(cas:99-61-6,毕得上海),N-甲基哌嗪(cas:109-01-3,安耐吉,上海)。
30. 3-氨基-6-甲基吡啶(cas:3430-14-6,安耐吉,上海)。
31. 4-氨基吡啶(cas:504-24-5,安耐吉,上海)。
32. 2,4-二氯-5-溴嘧啶(cas:36082-50-5,毕得,上海)。
33. 2,4,5-三氯嘧啶(cas:5750-76-5,安耐吉,上海)。
34. 2,4-二氯-5-氟嘧啶(cas:2927-71-7,毕得,上海)。
35. 2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(cas:3932-97-6,毕得,上海)。
36. 2,4-二氯-5-氰基嘧啶(cas:3177-24-0,毕得,上海)。
37. 2,4-二氯-5-硝基嘧啶(cas:49845-33-2,艾康,上海)。
38. 2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(cas:16234-14-3,南京药石,江苏)。
39. 2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(cas:956034-07-4,艾康,上海)。
42. 2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(cas:18740-39-1,南京康满林,江苏)。
44. 2,4-二氯呋喃并[2,3-d]嘧啶(cas:1000577-84-3,毕得,上海)。
45. 2,4-二氯-5-环丙基嘧啶(cas:1190379-86-2,毕得,上海)。
46. 2,4-二氯-5-甲基嘧啶(cas:1780-31-0,毕得,上海)。
47. 2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(cas:19646-07-2,毕得,上海)。
48. 2,4-二氯嘧啶(cas:3934-20-1,毕得,上海)
49. 2,4-二氯-5-乙基嘧啶(cas:34171-40-9,毕得,上海)
50. 2,4-二氯-5-异丙基嘧啶(cas:514843-12-0,毕得,上海)
51. 2,4-二氯-5-乙氧基嘧啶(cas:280582-25-4,毕得,上海)
52. 1-乙基-3-氨基吡唑(cas:55361-49-4,毕得,上海)
53. 1-异丙基-3-氨基吡唑(cas:857267-04-0,毕得,上海)
54. 1,5-二甲基-3-氨基吡唑(cas:35100-92-6,毕得,上海)
55. 1-乙基-4-氨基吡唑(cas:876343-24-7,毕得,上海)
56. 1-异丙基-4-氨基吡唑(cas:97421-16-4,毕得,上海)
57. 1-乙基-3-甲基-4-氨基吡唑(cas:947763-34-0,毕得,上海)
58.由1-溴-2-甲基-4-甲氧基-5-硝基苯(cas:89978-56-3,九鼎化学,上海)经氧化为2-溴-4-硝基-5-甲氧基苯甲酸,再与1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas:53617-36-0,艾康,江苏)缩合得到进一步与乙烯三氟硼酸钾(cas:13682-77-4,毕得,上海)偶联得到再经还原而得。
59.由1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(cas:1352244-77-9,毕得,上海)与1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas:53617-36-0,艾康,江苏)反应得到再与异丙烯基硼酸频哪醇酯(cas:126726-62-3,毕得,上海)偶联得到进一步还原而得。以下中间体经相似的方法获得:
所涉及的原料为:3-溴-4-氟硝基苯(cas:701-45-1,毕得,上海),环丙基硼酸频哪醇酯(cas:126689-01-8,毕得,上海),乙烯基硼酸频哪醇酯(cas:75927-49-0,毕得,上海)。
60.由2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(cas:203661-69-2,毕得,上海)与二甲胺(cas:124-40-3,阿拉丁,上海)反应得到脱去叔丁氧羰基后与(1)中3-氟-4-乙基-6-硝基苯甲醚反应得到再还原硝基而得。
下面通过具体实施例详细描述本发明的实施方式,但是无论如何它们不能解释为对本发明的限制。
化合物I-1的合成:
第一步:将化合物2(504mg,2mmol)溶于DMF(5mL)中,0℃下分批次加入NaH(60%含量,分散于液体石蜡,160mg,4mmol),5分钟后加入化合物1(501mg,2.2mmol),自热升温反应1小时,TLC及LCMS检测反应完毕。加水100mL,有固体析出,过滤,抽干,得化合物3,直接用于下一步。
第二步:化合物3(44mg,0.1mmol)、化合物4(30.4mg,0.1mmol)及甲磺酸(19μL,0.3mmol)于t-BuOH(2mL)中100℃加热4h,TLC及LCMS检测反应完毕。冷却后将反应混合物浓缩,经硅胶柱纯化(以二氯甲烷/甲醇洗脱),再经制备型HPLC(以含0.35%三氟乙酸的水和甲醇为流动相)纯化得化合物I-1.
化合物II-1-1的合成:
第一步:化合物6由化合物5与化合物2经制备化合物3相同的方法而得。
第二步:化合物6(42.1mg,0.1mmol)、化合物4(30.4mg,0.1mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(7.2mg,0.015mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(9.2mg,0.01mmol)及碳酸钾(,41.4mg,0.3mmol)分散于t-BuOH(2mL)中,置换氮气后将反应体系液置于预热至100℃的油浴中加热搅拌,6小时后TLC及LCMS检测反应完毕。冷却后将反应混合物浓缩,经硅胶柱纯化(以二氯甲烷/甲醇洗脱),再经制备型HPLC(以含0.35%三氟乙酸的水和甲醇为流动相)纯化得化合物II-1-1.
化合物II-1-18的制备:
第一步:化合物8由化合物7与化合物2经制备化合物3相同的方法而得。
第二步:化合物9由化合物8与化合物4经制备化合物II-1-1相同的方法而得。
第三步:化合物9(30mg,0.037mmol)于TFA/DCM(1/2mL)中室温下搅拌2小时后TLC及LCMS检测反应完毕,浓缩,残留物溶于甲醇(2mL),加入25%氨水(1mL),室温反应4小时后LCMS检测反应完全。以二氯甲烷(50mL)稀释,饱和食盐水(30mL)洗涤1次,分液,有机相经无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩后经硅胶柱纯化(以二氯甲烷/甲醇洗脱),再经制备型HPLC(以含0.35%三氟乙酸的水和甲醇为流动相)纯化得化合物II-1-18.
其余化合物经类似的方法获得。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据:
生物活性测试。
化合物对激酶稳转细胞系的生长抑制活性。
化合物对激酶EGFR各种突变体的活性通过其抑制激酶稳转的BaF3细胞系的生长进行评价。具体试验方法如下:
1)培养基:DMEM(Dulbecco's modified eagle medium)或RPMI1640(含10%胎牛血清,100μg/mL氨苄青霉素,100μg/mL链霉素)。
2)试剂:MTS反应液(含2mg/mL的MTS(3-(4,
5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium,inner salt);100μg/mL的PES(phenazine methosulfate)。
3)化合物测试:将细胞接入96-孔培养板,细胞液体积为90μL,然后加入各梯度浓度化合物10μL,最高浓度为10μM,依次按1/3逐级稀释,共设置8个浓度点,体系中含0.1%DMSO(二甲基亚砜)。混匀化合物的细胞板置于细胞培养箱中(37℃;5%CO2)培养48h,再加入20μL的MTS反应液,混匀后置于细胞培养箱中(37℃;5%CO2)孵育1-4h;采用酶标仪(VARIOSKAN FLASH,Thermo)测量490nm波长下的OD值。每组实验设置两个平行,以终浓度为0.1%DMSO为阴性对照,以不含细胞及化合物的培养基为空白对照。细胞生长抑制率由如下公式计算:
细胞抑制率%=1-(OD实验组-OD空白组)/(OD阴性组-OD空白组)*100%
4)IC50值计算:根据测量的细胞抑制率利用GradPad Prism 5软件计算化合物作用于细胞的半抑制浓度。
下表列出化合物对激酶稳转细胞系的生长抑制活性:
注:++++代表IC50≤50nM;+++代表50nM<IC50≤500nM;++代表500nM<IC50≤2500nM。
其余化合物同样对上述激酶稳转细胞系的生长具有优良的抑制活性。
Claims (9)
1.以下通式化合物:
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
其中:
R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-丙酰基-4-哌啶基,N-异丙酰基-4-哌啶基,N-环丙基甲酰基-4-哌啶基,N-甲基磺酰基-4-哌啶基,N-乙基磺酰基-4-哌啶基,N-丙基磺酰基-4-哌啶基,N-异丙基磺酰基-4-哌啶基,N-环丙基磺酰基-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-乙酰氨基环己基,4-丙酰氨基环己基,4-异丙基甲酰氨基环己基,4-甲基磺酰氨基环己基,4-乙基磺酰氨基环己基,4-丙基磺酰氨基环己基,4-异丙基磺酰氨基环己基,4-环丙基磺酰氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1,5-二乙基-3-吡唑基,1,5-二异丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1,3-二甲基-4-吡唑基,1-甲基-3-乙基-4-吡唑基,1-甲基-3-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二乙基-4-吡唑基,1-乙基-3-异丙基-4-吡唑基,1-异丙基-3-甲基-4-吡唑基,1-异丙基-3-乙基-4-吡唑基,1,3-二异丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基,2-***啉基乙氧基,2-硫啡啉基乙氧基,2-哌啶基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,3-N,N-二乙基氨基丙氧基,3-N,N-二异丙基氨基丙氧基,3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基,3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基,3-吗啉基丙氧基,3-硫啡啉基丙氧基,3-哌啶基丙氧基,2-吡啶基甲氧基,3-吡啶基甲氧基,4-吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,
(4)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-乙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-正丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-异丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-正丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基,N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基,N-叔丁氧羰基哌嗪基,N-乙酰基哌嗪基,N-丙酰基哌嗪基,N-异丁酰基哌嗪基,N-环丙基甲酰基哌嗪基,N-甲磺酰基哌嗪基,N-乙基磺酰基哌嗪基,N-正丙基磺酰基哌嗪基,N-异丙基磺酰基哌嗪基,N-环丙基磺酰基哌嗪基,2-氧代-哌嗪-4-基,
(5)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(6)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(7)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(8)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(9)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-叔丁氧羰基-4-哌啶基,N-甲磺酰基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(10)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,2-***啉基乙基氨基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,3-吗啉基丙基氨基,3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(11)氨基亚甲基,N,N-二甲基氨基亚甲基,N,N-二乙基氨基亚甲基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,
(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,
(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基-1-甲酰氨基,4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基,四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,吗啉基-1-甲酰氨基,3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基,4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基,
(16)Z3与Z4可以形成含氧的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
(17)Z3与Z4可以形成含氮的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
优选地,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1,5-二乙基-3-吡唑基,1,5-二异丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-4-吡唑基,1-甲基-3-乙基-4-吡唑基,1-甲基-3-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二乙基-4-吡唑基,1-乙基-3-异丙基-4-吡唑基,1-异丙基-3-甲基-4-吡唑基,1-异丙基-3-乙基-4-吡唑基,1,3-二异丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-乙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-正丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-异丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-正丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(7)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(8)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(9)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(10)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,
(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,
更优选地,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C3-C8环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基;
3)1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1,5-二乙基-3-吡唑基,1,5-二异丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-4-吡唑基,1-甲基-3-乙基-4-吡唑基,1-甲基-3-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二乙基-4-吡唑基,1-乙基-3-异丙基-4-吡唑基,1-异丙基-3-甲基-4-吡唑基,1-异丙基-3-乙基-4-吡唑基,1,3-二异丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C2-C6烯基,C3-C6环烷基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-乙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-正丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-异丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-正丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,
(7)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,
(8)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(9)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(10)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,
(11)环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,
6)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
9)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,Rx选自氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基;
最优选地,R1选自:
1)环丙基,2-N,N-二甲基氨基乙基,2-羟基乙基,N-甲基-4-哌啶基,4-氨基环己基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
氢,氟,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,甲基,乙基,异丙基,环丙基,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基,乙烯基,哌嗪-1-基,N-甲基哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,***啉基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,环丙胺基磺酰基,N-甲基哌嗪-1-磺酰基,
4)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基哌嗪基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
R2、R3各自独立地选自:
氢、C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6含氟环烷基;
优选地,R2、R3各自独立地选自氢,甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基;
R4、R5各自独立地选自:
氢、氟、氯、溴、C1-C6含氟烷基(例如,三氟甲基),氰基,硝基,C1-C6烷基(例如,甲基,乙基或异丙基),C1-C6烷氧基(例如,甲氧基或乙氧基),C3-C6环烷基(例如,环丙基),
或者,R4、R5和与它们相连的碳原子一起,形成含一个N、O或S原子的5元环;
优选地,R4为氢,R5选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基,氰基,硝基,甲基,乙基,异丙基,甲氧基,乙氧基或环丙基,
2.根据权利要求1的化合物,其为以下:
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
其中:
R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-丙酰基-4-哌啶基,N-异丙酰基-4-哌啶基,N-环丙基甲酰基-4-哌啶基,N-甲基磺酰基-4-哌啶基,N-乙基磺酰基-4-哌啶基,N-丙基磺酰基-4-哌啶基,N-异丙基磺酰基-4-哌啶基,N-环丙基磺酰基-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-乙酰氨基环己基,4-丙酰氨基环己基,4-异丙基甲酰氨基环己基,4-甲基磺酰氨基环己基,4-乙基磺酰氨基环己基,4-丙基磺酰氨基环己基,4-异丙基磺酰氨基环己基,4-环丙基磺酰氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1,5-二乙基-3-吡唑基,1,5-二异丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-4-吡唑基,1-甲基-3-乙基-4-吡唑基,1-甲基-3-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二乙基-4-吡唑基,1-乙基-3-异丙基-4-吡唑基,1-异丙基-3-甲基-4-吡唑基,1-异丙基-3-乙基-4-吡唑基,1,3-二异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基,2-***啉基乙氧基,2-硫啡啉基乙氧基,2-哌啶基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,3-N,N-二乙基氨基丙氧基,3-N,N-二异丙基氨基丙氧基,3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基,3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基,3-吗啉基丙氧基,3-硫啡啉基丙氧基,3-哌啶基丙氧基,2-吡啶基甲氧基,3-吡啶基甲氧基,4-吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,
(4)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-乙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-正丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-异丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-正丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基,N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基,N-叔丁氧羰基哌嗪基,N-乙酰基哌嗪基,N-丙酰基哌嗪基,N-异丁酰基哌嗪基,N-环丙基甲酰基哌嗪基,N-甲磺酰基哌嗪基,N-乙基磺酰基哌嗪基,N-正丙基磺酰基哌嗪基,N-异丙基磺酰基哌嗪基,N-环丙基磺酰基哌嗪基,2-氧代-哌嗪-4-基,
(5)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(6)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(7)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(8)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(9)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-叔丁氧羰基-4-哌啶基,N-甲磺酰基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(10)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,2-***啉基乙基氨基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,3-吗啉基丙基氨基,3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(11)氨基亚甲基,N,N-二甲基氨基亚甲基,N,N-二乙基氨基亚甲基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,
(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,
(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基-1-甲酰氨基,4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基,四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,吗啉基-1-甲酰氨基,3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基,4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基,
(17)Z3与Z4可以形成含氧的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
(18)Z3与Z4可以形成含氮的取代或未取代的五-七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,
优选地,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C8环烷基,C1-C6含杂原子烷基,C3-C8含杂原子环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙基,2-***啉基乙基,2-硫啡啉基乙基,2-哌啶基乙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2-甲氧基乙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-羟乙基-4-哌啶基,N-氰甲基-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,3-N,N-二甲基氨基环戊基,3-N,N-二乙基基氨基环戊基,3-N,N-二丙基氨基环戊基,3-N,N-异丙基氨基环戊基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基,4-羟基环己基,4-甲氧基环己基,4-乙氧基环己基,4-异丙氧基环己基;
3)1-甲基-3-吡咯基,1-乙基-3-吡咯基,1-异丙基-3-吡咯基,1-环丙基-3-吡咯基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1-羟乙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1,5-二乙基-3-吡唑基,1,5-二异丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1-羟乙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-4-吡唑基,1-甲基-3-乙基-4-吡唑基,1-甲基-3-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二乙基-4-吡唑基,1-乙基-3-异丙基-4-吡唑基,1-异丙基-3-甲基-4-吡唑基,1-异丙基-3-乙基-4-吡唑基,1,3-二异丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基,3-甲基-5-异噁唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-乙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-正丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-异丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-正丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(7)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(8)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(9)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(10)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,
(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,
更优选地,R1选自:
1)氢,C1-C6烷基,C3-C8环烷基;
2)2-N,N-二甲基氨基乙基,3-N,N-二甲基氨基丙基,2-N,N-二乙基氨基乙基,3-N,N-二乙基氨基丙基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-丙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,4-氨基环己基,4-N,N-二甲基氨基环己基,4-N,N-二乙基氨基环己基,4-N,N-二丙基氨基环己基,4-N,N-二异丙基氨基环己基;
3)1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1-环丙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1,5-二乙基-3-吡唑基,1,5-二异丙基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-4-吡唑基,1-甲基-3-乙基-4-吡唑基,1-甲基-3-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二乙基-4-吡唑基,1-乙基-3-异丙基-4-吡唑基,1-异丙基-3-甲基-4-吡唑基,1-异丙基-3-乙基-4-吡唑基,1,3-二异丙基-4-吡唑基,1-环丙基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C2-C6烯基,C3-C6环烷基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-乙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-正丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(N-异丙基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-正丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,
(7)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,
(8)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(9)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(10)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,
(11)环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,
6)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
9)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,Rx选自氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基;
最优选地,R1选自:
1)环丙基,2-N,N-二甲基氨基乙基,2-羟基乙基,N-甲基-4-哌啶基,4-氨基环己基,1-甲基-3-吡唑基,1-乙基-3-吡唑基,1-异丙基-3-吡唑基,1,5-二甲基-3-吡唑基,1-甲基-4-吡唑基,1-乙基-4-吡唑基,1-异丙基-4-吡唑基,1-乙基-3-甲基-4-吡唑基,1,3-二甲基-5-吡唑基,1-甲基-4-咪唑基;
Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:
氢,氟,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,甲基,乙基,异丙基,环丙基,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基,乙烯基,哌嗪-1-基,N-甲基哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,***啉基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,环丙胺基磺酰基,N-甲基哌嗪-1-磺酰基,
优选地,Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,氟,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基;且Z3和Z4之一选自以下,另一个为氢、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙烯基、苄基或环丙基亚甲基:
氟,2-羟基乙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,哌嗪-1-基,N-甲基哌嗪基,4-(N-甲基哌啶-4-)哌嗪基,4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基,***啉基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-氰基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,N-甲基哌嗪-1-甲酰基,环丙胺基磺酰基,N-甲基哌嗪-1-磺酰基,
Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基哌嗪基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
优选地,Z1,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基,Z3为甲基、N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基、N-甲基哌嗪基或4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基;
R2、R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6含氟环烷基;
优选地,R2、R3各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基;
更优选地,R2、R3各自独立地选自氢,甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基;
最优选地,R2选自甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基,R3选自氢,甲基,乙基,异丙基,环丙基;
R5选自氢、氟、氯、溴、C1-C6含氟烷基,氰基,硝基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C3-C6环烷基;
优选地,R5选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基,氰基,硝基,甲基,乙基,异丙基,甲氧基,乙氧基,环丙基。
3.根据权利要求1的化合物,其为以下:
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
其中:
各X独立地选自NH,O,S;
各R1独立地选自:
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基,2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基,2-***啉基乙氧基,2-硫啡啉基乙氧基,2-哌啶基乙氧基,3-N,N-二甲基氨基丙氧基,3-N,N-二乙基氨基丙氧基,3-N,N-二异丙基氨基丙氧基,3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基,3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基,3-吗啉基丙氧基,3-硫啡啉基丙氧基,3-哌啶基丙氧基,2-吡啶基甲氧基,3-吡啶基甲氧基,4-吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,
(4)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基,N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基,N-叔丁氧羰基哌嗪基,N-乙酰基哌嗪基,N-丙酰基哌嗪基,N-异丁酰基哌嗪基,N-环丙基甲酰基哌嗪基,N-甲磺酰基哌嗪基,N-乙基磺酰基哌嗪基,N-正丙基磺酰基哌嗪基,N-异丙基磺酰基哌嗪基,N-环丙基磺酰基哌嗪基,2-氧代-哌嗪-4-基,
(5)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(6)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(7)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(8)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(9)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-乙酰基-4-哌啶基,N-叔丁氧羰基-4-哌啶基,N-甲磺酰基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(10)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,2-***啉基乙基氨基,2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,3-吗啉基丙基氨基,3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(11)氨基亚甲基,N,N-二甲基氨基亚甲基,N,N-二乙基氨基亚甲基,4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,
(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基,
(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基-1-甲酰氨基,4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基,4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基,四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基,N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基,吗啉基-1-甲酰氨基,3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基,4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基,N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基;
优选地,各R1独立地选自:
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基,C1-C6含氟烷氧基,C3-C6环烷基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,N-环丙基哌嗪基,N-(2-羟基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基,N-(2-氰基乙基)哌嗪基,N-氰甲基哌嗪基,N-(3-羟基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基,
(4)***啉基,2,6-二甲基***啉基,硫啡啉基,
(5)四氢吡咯基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)咪唑基,4-甲基-1-咪唑基,
(7)哌啶基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-羟基哌啶基,4-甲氧基哌啶基,4-乙氧基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基,4-(四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基,
(8)哌啶-4-基,N-甲基-4-哌啶基,N-乙基-4-哌啶基,N-异丙基-4-哌啶基,N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基,N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基,N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基,N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基,N-氰基亚甲基-4-哌啶基,
(9)氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二乙基氨基,N,N-二正丙基氨基,N,N-二异丙基氨基,2-N,N-二甲基氨基乙基氨基,3-N,N-二甲基氨基丙基氨基,3-N,N-二乙基氨基丙基氨基,3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基,N-甲基哌啶-4-氨基,N-乙基哌啶-4-氨基,N-正丙基哌啶-4-氨基,N-异丙基哌啶-4-氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰胺基,2-羟基乙酰胺基,2-甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N-甲基-N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-(N-甲基-3-四氢吡咯基)氨基,N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基,
(10)4-甲基-1-哌嗪亚甲基,4-乙基-1-哌嗪亚甲基,4-丙基-1-哌嗪亚甲基,4-异丙基-1-哌嗪亚甲基,4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基,4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基,哌啶-1-亚甲基,4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基,4-羟基哌啶-1-亚甲基,四氢吡咯-1-亚甲基,3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N-二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,
四氢吡咯-1-甲酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基,
***啉基-4-甲酰基,硫啡啉基-4-甲酰基,2,6-二甲基***啉基-4-甲酰基,
哌啶基-1-甲酰基,4-羟基哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基,
N-甲基哌嗪-1-甲酰基,N-乙基哌嗪-1-甲酰基,N-异丙基哌嗪-1-甲酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基,
(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,
四氢吡咯-1-磺酰基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基,
***啉基-4-磺酰基,硫啡啉基-4-磺酰基,2 6-二甲基***啉基-4-磺酰基,
哌啶基-1-磺酰基,4-羟基哌啶-1-磺酰基,4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基,4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基,
N-甲基哌嗪-1-磺酰基,N-乙基哌嗪-1-磺酰基,N-异丙基哌嗪-1-磺酰基,N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基,
(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基;
更优选地,各R1独立地选自:
(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氟烷氧基,C2-C6烯基,
(3)哌嗪基,N-甲基哌嗪基,N-乙基哌嗪基,N-正丙基哌嗪基,N-异丙基哌嗪基,
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基,
(6)4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-N,N-二乙基氨基哌啶基,4-N,N-二异丙基氨基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,4-羟基哌啶基,
(9)苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,
2)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基,4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
最优选地,各R1独立地选自:
Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:
氢,甲基,乙基,甲氧基,三氟甲氧基,乙烯基,N-甲基哌嗪基,3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基,4-N,N-二甲基氨基哌啶基,4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,4-羟基哌啶基,苄基,环丙基亚甲基;
优选地,Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢、甲氧基、三氟甲氧基,Z4为氢、甲基、乙基、乙烯基、苄基、环丙基亚甲基或4-羟基哌啶基,Z3为氢、N-甲基哌嗪基、3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基或4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
优选地,Z1,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基,Z3为4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基;
R2、R3各自独立地选自:
氢、C1-C6烷基,C1-C6含氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6含氟环烷基;
优选地,R2、R3各自独立地选自氢,C1-C6烷基;
更优选地,R2、R3各自独立地选自甲基。
5.制备权利要求中1-4任一项所述的化合物的方法,包括下面步骤:
其中,R1、R2、R3、R4和R5的定义如权利要求1-3中任一项所述,
反应条件:
(a)酸性或碱性条件下的亲核取代反应;
(b)金属钯催化的偶联反应,或酸性条件下的亲核取代反应;
其中:
所述金属钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯;
所述碱性条件指以下任意物质存在的条件:三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾;
所述酸性条件指以下任意物质存在的条件:乙酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸。
6.药物组合物,其包含权利要求1-4中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物以及任选的药学上可以接受的赋形剂;
优选地,所述药物组合物进一步包含EGFR单抗;
优选地,所述EGFR单抗为西妥昔单抗或其生物类似物。
7.权利要求1-4中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者权利要求6所述的药物组合物在制备用于EGFR激酶介导的癌症及其他疾病的预防和/或治疗的药物的用途,尤其是在制备用于预防和/或治疗肺癌(优选非小细胞肺癌)的药物中的用途,特别是在制备用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其组合突变型肺癌(优选非小细胞肺癌)的药物中的用途,最优选在制备用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del单突变、L858R单突变、19Del/T790M双突变、L858R/T790M双突变、19Del/T790M/C797S三突变或L858R/T790M/C797S三突变肺癌(优选非小细胞肺癌)的药物中的用途。
8.预防和/治疗EGFR激酶介导的癌症及其他疾病的方法,其包括给予有需要的受试者预防和/或治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者权利要求6所述的药物组合物;
优选地,所述方法用于预防和/或治疗肺癌(优选非小细胞肺癌);
更优选地,所述方法用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其组合突变型肺癌(优选非小细胞肺癌);
最优选地,所述方法用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del单突变、L858R单突变、19Del/T790M双突变、L858R/T790M双突变、19Del/T790M/C797S三突变或L858R/T790M/C797S三突变肺癌(优选非小细胞肺癌)。
9.权利要求1-4中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者权利要求6所述的药物组合物,其用于预防和/或治疗EGFR激酶介导的癌症及其他疾病,优选用于预防和/或治疗肺癌(优选非小细胞肺癌),更优选用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其组合突变型肺癌(优选非小细胞肺癌),最优选用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del单突变、L858R单突变、19Del/T790M双突变、L858R/T790M双突变、19Del/T790M/C797S三突变或L858R/T790M/C797S三突变肺癌(优选非小细胞肺癌)。
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