WO2024072075A1 - 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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이구
천광우
임수민
심태보
산딥센굽타
김영훈
김남경
전은혜
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주식회사 테라펙스
연세대학교 산학협력단
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    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system

Definitions

  • the present invention provides compounds selected from novel trisubstituted pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitory activity, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, or stereoisomers thereof, a method for producing the compounds, and active ingredients containing the compounds. It relates to a pharmaceutical composition for preventing, alleviating, or treating cancer diseases caused by abnormal cell growth, including.
  • Protein kinases are enzymes that catalyze the phosphorylation reaction that transfers the gamma-phosphate group of ATP to the hydroxy groups of tyrosine, serine, and threonine in proteins. They are responsible for cellular metabolism, gene expression, cell growth, differentiation, and cell division. It plays an important role in signal transmission. Protein kinases make up about 2% of the eukaryotic genome, and about 518 species exist in the human genome. Protein kinases are classified into tyrosine protein kinases, which phosphorylate tyrosine, and serine/threonine kinases, which phosphorylate serine and threonine.
  • tyrosine kinases which are divided into receptor tyrosine kinases (RTKs) and non-receptor tyrosine kinases (NRTKs).
  • RTKs receptor tyrosine kinases
  • NRTKs non-receptor tyrosine kinases
  • Receptor tyrosine kinase is a membrane protein that has a domain that can accept growth factors on the cell surface and an active site that can phosphorylate tyrosine residues in the cytoplasm.
  • Protein kinases are molecular switches that must smoothly regulate the transition between active and inactive states within the cell. When abnormally regulated, intracellular signaling is excessively activated, leading to uncontrolled cell division and proliferation.
  • abnormal activation due to genetic mutation, amplification, and overexpression of protein kinases is associated with the development and progression of various tumors and plays a critical role in the growth and metastasis of cancer cells.
  • Lung cancer is a malignant tumor that occurs in the lungs, a respiratory organ. Depending on the size and shape of the cancer cells, it is divided into non-small cell lung cancer and small cell lung cancer. Non-small cell lung cancer accounts for 80% of all lung cancers. Non-small cell lung cancer can be cured through surgery if detected early, but 20 to 50% of patients who undergo surgery show recurrence, and metastasis to the brain, bones, liver, and other lungs is more common than other cancers.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • 30 to 40% of non-small cell lung cancer patients in Asia and 10 to 15% in the United States and Europe have mutations in the EGFR gene, and 40 to 50% of Asian non-smoking female patients have EGFR mutations.
  • Mutations in the EGFR gene cause lung cancer regardless of smoking status.
  • 90% of all EGFR mutations are activating mutations that enable EGFR activation without epidermal growth factor (43% exon 19 deletion mutation, 41% L858R point mutation).
  • EGFR a transmembrane tyrosine kinase
  • Activated EGFR creates conditions that make it easy to bind to downstream molecules and phosphorylates them, leading to downstream pathways (RAS-mitogen-activated protein kinase (MAPK), phosphotidylinosititol 3-kinase (PI3-K)-Akt, phospholipase-C ⁇ (PLC ⁇ )).
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • PI3-K phosphotidylinosititol 3-kinase
  • PLC ⁇ phospholipase-C ⁇
  • PLC protein kinase-C
  • STAT signal transducer and activator of transcription
  • first-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors that can be administered orally, extend the survival period by 10 months compared to cytotoxic anticancer drugs, the existing standard anticancer treatment. Although superiority has been proven, T790M mutation occurs in 60% of patients due to resistance to first-generation inhibitors.
  • Gilotrif (afatinib, Gilotrif ® , Boehringer Ingelheim), a second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor capable of suppressing the T790M mutation, was released and demonstrated good clinical efficacy, but failed to secure a therapeutic window.
  • Second-generation inhibitors have relatively narrow indications as they are approved only as first-line treatment for locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer with EGFR mutations.
  • Tagrisso (osimertinib, Targrisso ® , AstraZeneca), a third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor, introduced a michael acceptor capable of covalently binding to cysteine and was the first third-generation EGFR-targeted anticancer drug to receive FDA approval and be released, but was administered for about 10 months.
  • the patient developed acquired resistance to the C797S mutation.
  • the C797S mutation is a mutation in which the cysteine residue in the Tagrisso binding site is modified to serine, thereby disabling the covalent bond of Tagrisso.
  • Tagrisso can be used when the T790M mutation occurs after treatment with a first- or second-generation EGFR inhibitor
  • patients who develop resistance to Tagrisso have three mutations: EGFR activating mutation (exon 19 deletion or L858R), T790M, and C797S. have them all. Therefore, fourth-generation EGFR inhibitors are effective for triple mutations (exon 19 deletion/T790M/C797S or L858R/T790M/C797S) as well as double mutations (exon 19 deletion/C797S, L858R/C797S, exon 19 deletion/T790M or L858R/T790M).
  • Each activating mutation should also have adequate efficacy.
  • Lung cancer is a very fatal cancer that occurs in more than 20,000 people annually and has the highest mortality rate in Korea. In particular, if it metastasizes to other organs, the 5-year survival rate is very low at 8.9%.
  • the number of lung cancer patients in Korea is approximately 30,000, of which 30-40% are EGFR mutation positive.
  • EGFR mutations are also found in several cancer types, including glioblastoma (50%), triple-negative breast cancer (13% - 30%), and colon cancer (25% - 77%).
  • EGFR inhibitors are effective in a wide range of cancers, including lung cancer and head and neck cancer. Clinical trials are in progress.
  • the present inventors conducted research to develop a new material that can overcome the limitations of third-generation EGFR inhibitors and completed the present invention.
  • Patent Document 1 PCT Patent Publication WO/2018/230934/Al
  • Patent Document 2 US/2020/0207768/Al
  • Patent Document 3 Korean Patent Publication 10-2019-0114910
  • Patent Document 4 PCT Patent Publication WO/2019/112344/A1
  • Patent Document 5 PCT Patent Publication WO/2020/147702/A1
  • Non-patent Document 1 J. Med. Chem. 2018, 61, 4290-4300
  • Non-patent Document 2 J. Med. Chem. 2019, 62, 10272-10293
  • the purpose of the present invention is to provide a novel pyrimidine derivative compound that has protein kinase inhibitory activity.
  • another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition useful for the treatment, prevention and alleviation of cancer diseases containing a novel pyrimidine derivative compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof or a stereoisomer thereof as an active ingredient.
  • the purpose is to provide.
  • another object of the present invention is to provide a treatment for cancer diseases caused by EGFR mutations containing a novel pyrimidine derivative compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or an isomer thereof as an active ingredient. It is for that purpose.
  • one aspect of the present invention seeks to provide a method for producing the above-mentioned novel compound.
  • one aspect of the present invention seeks to provide a new intermediate compound synthesized during the process of carrying out the above-described production method.
  • one aspect of the present invention provides a compound selected from pyrimidine derivative compounds represented by the following formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, and stereoisomers thereof.
  • R 1 is hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; -C(O)O-(C 1 -C 6 alkyl) group; or C 1 -C 6 alkoxy group;
  • R 2 is hydrogen; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; or amino group (-NR 8 R 9 ); ego,
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen; C 1 -C 13 alkyl group; or C 3 -C 10 cycloalkyl group; sulfide group (-SR 8 ); A sulfone group (-S(O) 2 R 8 ); or a phospiryl group (-P(O)R 8 R 9 ),
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently carbon or nitrogen
  • A is an amino group (-NR 8 R 9 ); C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; Heteroaryl group of 3 to 10 atoms; Heterocyclyl group of 3 to 10 atoms; or a linear or branched heteroalkyl group of 3 to 15 atoms,
  • B is C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; Heteroaryl group of 3 to 10 atoms; Or a heterocyclyl group of 3 to 10 atoms,
  • Each of R 11 is independently hydrogen; hydroxyl group; halogen group; -CF 3 ; C 1 -C 6 alkyl group substituted or unsubstituted with a hydroxy group or -SO 2 (C 1 -C 3 alkyl) group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 1 -C 6 alkynyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; -N(C 1 -C 6 alkyl group)(C 1 -C 6 alkyl group); C 6 -C 10 aryl group; Heteroaryl group of 3 to 10 atoms; A heterocyclyl group of 3 to 10 atoms;
  • a spiro compound can be created in which two rings of the C 3 -C 10 cycloalkyl group or 3 to 10-membered heterocyclyl group are connected by sharing one atom,
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing, improving, or treating diseases caused by EGFR protein kinase, containing the above compound as an active ingredient.
  • the disease caused by the EGFR protein kinase includes metabolic disease caused by the EGFR protein kinase; or tumor diseases caused by abnormal cell proliferation caused by EGFR protein kinase; Phosphorus, pharmaceutical compositions are provided.
  • the disease includes lung cancer, liver cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, melanoma, breast cancer, oral cancer, brain tumor, thyroid cancer, parathyroid cancer, kidney cancer, cervical cancer, sarcoma, and prostate cancer. , urethral cancer, bladder cancer, testicular cancer, blood cancer, lymphoma, skin cancer, psoriasis, and fibroadenoma.
  • the active ingredient provides a pharmaceutical composition that prevents, improves, or treats the disease by inhibiting the activity of EGFR kinase or EGFR mutation.
  • the EGFR mutation may be the activity of del19, L858R, T790M, C797S, or a combination thereof.
  • a pharmaceutical composition in which the active ingredient can be administered in combination with a cytotoxic treatment agent.
  • a pharmaceutical composition in which the active ingredient and the cytotoxic treatment agent can be administered in combination at 10 to 1000 parts by weight of the cytotoxic treatment agent based on 100 parts by weight of the active ingredient.
  • the compound of the present invention has an excellent ability to inhibit the activity of EGFR protein kinase, it can be used as an active ingredient in a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases caused by abnormal cell growth and metabolism.
  • the compound according to the present invention is a disease caused by abnormal cell growth and metabolism, such as metabolic diseases such as diabetes and obesity, and endometrial cancer, bladder cancer, stomach cancer, lung cancer, liver cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreas cancer, and brain cancer.
  • metabolic diseases such as diabetes and obesity, and endometrial cancer
  • bladder cancer stomach cancer
  • lung cancer liver cancer
  • colon cancer small intestine cancer
  • pancreas cancer pancreas cancer
  • brain cancer bone cancer, melanoma, breast cancer, sclerosing adenoma, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, kidney cancer, sarcoma, prostate cancer, urethral cancer, leukemia, multiple myeloma, blood cancer such as myelodysplastic syndrome, Hodgkin's disease and non-Hodgkin's disease.
  • lymphoma such as lymphoma or fibroadenoma.
  • the variable when a range is stated for a variable, the variable will be understood to include all values within the stated range, including the stated endpoints of the range.
  • the range “5 to 10” includes the values 5, 6, 7, 8, 9, and 10, as well as any subranges such as 6 to 10, 7 to 10, 6 to 9, 7 to 9, etc. It will be understood that it also includes any values between integers that fall within the scope of the stated range, such as 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 to 8.5, and 6.5 to 9, etc.
  • the range “10% to 30%” includes values such as 10%, 11%, 12%, 13%, etc. and all integers up to and including 30%, as well as 10% to 15%, 12% to 12%, etc. It will be understood that it includes any subranges, such as 18%, 20% to 30%, etc., and any value between reasonable integers within the range of the stated range, such as 10.5%, 15.5%, 25.5%, etc.
  • the terms “individual(s)”, “subject(s)” and “patient(s)” refer to any mammal.
  • the mammal is a human.
  • the mammal is not a human. Neither term requires or is limited to situations characterized by supervision (e.g., full-time or intermittent) by a health care worker (e.g., physician, registered nurse, trainee nurse, physician assistant, handyman, or hospice worker). It doesn't work.
  • a health care worker e.g., physician, registered nurse, trainee nurse, physician assistant, handyman, or hospice worker. It doesn't work.
  • Treatment is an attempt made with the intention of preventing the lesions of a disease from developing or changing. Accordingly, “treatment” refers to both therapeutic and prophylactic treatment. Those that need to be treated include conditions in which the disease is to be prevented as well as those that already have the disease.
  • the therapeutic agent may mean directly reducing the pathology of the tumor cells or making the tumor cells more sensitive to treatment by other therapeutic agents, such as radiation and/or chemotherapy and/or immunotherapy. .
  • the terms “alleviation” or “cured” refer to signs approaching normalized values as measured by routine statistical tests.
  • An indication of approaching a normalized value herein is a value that differs by less than 50%, preferably by less than 25%, and more preferably a value that differs by less than 25% from the normalized value, for example, by a value obtained from a healthy patient or subject. It may be a value that differs by less than 10%, or, more preferably, a value that does not differ significantly from the normalized value.
  • Treatment of cancer means any one or more of the following effects; 1) Inhibition of tumor growth, including i) slowing or ii) complete growth arrest; 2) reduction in tumor cell number; 3) maintenance of tumor size; 4) reduction of tumor size; 5) Inhibition of tumor cell infiltration into peripheral organs, including i) reduction or ii) slowing or iii) complete prevention; 6) Inhibition of metastases, including i) reduction or ii) slowing or iii) complete prevention; 7) Enhancement of the anti-tumor immune response, which may result in i) maintaining tumor size or ii) reducing tumor size or iii) slowing tumor growth or iv) reducing, slowing or preventing invasion. increase.
  • an “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to a compound disclosed herein that alleviates to some extent the symptoms of the disease or condition being treated (e.g., cancer or inflammatory disease, periodontal disease, or soft tissue calcification). means a sufficient amount of In some embodiments, the result is 1) reduction and/or alleviation of signs, symptoms or causes of a disease, or 2) any other desirable alteration of a biological system in a clinical setting. In some embodiments, the appropriate “effective” amount in any individual case is determined using techniques such as dose escalation studies.
  • an “effective amount” is the amount of a compound disclosed in a monotherapy or combination therapy, i.e., when administered in one or more doses, compared to EGFR activity in an individual not treated with the compound, or before treatment with the compound, or Later, when compared to EGFR activity in the subject, reducing EGFR by about 20% (20% inhibition), at least about 30% (30% inhibition), at least about 40% (40% inhibition), or at least about 50% (50% inhibition).
  • the effective amount for inhibition is about 60% or more (60% inhibition), about 70% or more (70% inhibition), about 80% or more (80% inhibition), or about 90% or more (90% inhibition).
  • a “therapeutically effective amount” is the amount of a compound disclosed in monotherapy or combination therapy, i.e., when administered in one or more doses, compared to the tumor burden of a subject not treated with the compound, or treated with the compound.
  • increasing the subject's tumor burden by about 20%, about 30% or more, about 40% or more, about 50% or more, about 60% or more, about 70% or more, or about 80% or more , which is an effective amount to reduce by about 90% or more.
  • tumor burden is the total mass of tumor tissue carried by a subject with cancer.
  • a “therapeutically effective amount” is the amount of a compound disclosed in monotherapy or combination therapy, i.e., the dose of radiation therapy required to observe tumor shrinkage in subjects not treated with the compound when administered in one or more doses. Compared to , the amount of radiotherapy required to observe tumor shrinkage in the object is about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70%, about 80%. This is an effective amount to reduce it by about 90% or more.
  • compositions such as vehicles, adjuvants, carriers or diluents are readily available to those skilled in the art.
  • Pharmaceutically acceptable auxiliary substances such as pH adjusters and buffers, tonicity adjusters, stabilizers, wetting agents, etc. are readily available to those skilled in the art.
  • compounds of the invention are formulated in an aqueous buffer.
  • Suitable aqueous buffers include, but are not limited to, acetate, succinate, citrate and phosphate buffers, varying in strength from 5mM to 1000mM.
  • the aqueous buffer includes reagents that provide an isotonic solution. These reagents include, but are not limited to, sodium chloride, sugars such as mannitol, dextrose, sucrose, etc.
  • the aqueous buffer further includes a nonionic surfactant such as polysorbate 20 or 80.
  • the formulation may further comprise a preservative.
  • Suitable preservatives include, but are not limited to, benzyl alcohol, phenol, chlorobutanol, benzalkonium chloride, etc.
  • the formulation is stored at about 4°C.
  • Preparations can also be lyophilized, and they usually contain a cryoprotectant such as sucrose, trehalose, lactose, maltose, mannitol, etc. Freeze-dried preparations can be stored for long periods of time even at room temperature.
  • the pharmaceutical composition may contain or consist essentially of a compound disclosed in the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a tautomer thereof, and additionally the pharmaceutical composition may contain one or more additional active agents of interest.
  • a pharmaceutical composition that may include or consist essentially of. Any convenient active agent may be used in the present methods in conjunction with the compounds of the invention.
  • the compound of the invention and the immune checkpoint inhibitor, as well as the additional therapeutic agent as described herein for combination therapy may be administered orally, subcutaneously, intramuscularly, intranasally, parenterally, or by other routes.
  • a compound of the invention and a chemotherapy agent may be administered orally, subcutaneously, or intramuscularly. , can be administered intranasally, parenterally, or by other routes.
  • the compounds of the invention and the second active agent may be administered by the same or different routes of administration.
  • the therapeutic agent may be administered by any suitable means, including but not limited to oral, rectal, nasal, topical, vaginal, parenteral, intravenous, intranasal, or intratumoral injection into the affected organ.
  • the compounds of the present invention can be administered in unit dosage form and can be prepared by any method well known in the art. These methods include combining a compound of the invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent that constitutes one of one or more accessory ingredients.
  • Pharmaceutically acceptable carriers are selected based on the chosen route of administration and standard pharmaceutical practice. Each carrier must be “pharmaceutically acceptable” in the sense that it is compatible with the other ingredients of the formulation and does not cause harm to the subject or patient. This carrier can be solid or liquid, and the type is generally chosen depending on the type of administration used.
  • suitable solid carriers include lactose, sucrose, gelatin, agar, and bulk powders.
  • suitable liquid carriers include water, pharmaceutically acceptable fats and oils, alcohols or other organic solvents, such as esters, emulsions, syrups or elixirs, suspensions and solutions reconstituted from non-effervescent granules and/or Contains suspensions.
  • These liquid carriers may contain, for example, suitable solvents, preservatives, emulsifiers, suspending agents, diluents, sweeteners, thickeners and melting agents.
  • One aspect of the present invention provides a compound selected from pyrimidine derivative compounds represented by the following formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, and stereoisomers thereof.
  • R 1 is hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; -C(O)O-(C 1 -C 6 alkyl) group; or C 1 -C 6 alkoxy group;
  • R 2 is hydrogen; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; or amino group (-NR 8 R 9 ); ego,
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen; C 1 -C 13 alkyl group; or C 3 -C 10 cycloalkyl group; sulfide group (-SR 8 ); A sulfone group (-S(O) 2 R 8 ); or a phospiryl group (-P(O)R 8 R 9 ),
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently carbon or nitrogen
  • A is an amino group (-NR 8 R 9 ); C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; Heteroaryl group of 3 to 10 atoms; Heterocyclyl group of 3 to 10 atoms; or a linear or branched heteroalkyl group of 3 to 15 atoms,
  • B is C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; Heteroaryl group of 3 to 10 atoms; Or a heterocyclyl group of 3 to 10 atoms,
  • Each of R 11 is independently hydrogen; hydroxyl group; halogen group; -CF 3 ; C 1 -C 6 alkyl group substituted or unsubstituted with a hydroxy group or -SO 2 (C 1 -C 3 alkyl) group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 1 -C 6 alkynyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; -N(C 1 -C 6 alkyl group)(C 1 -C 6 alkyl group); C 6 -C 10 aryl group; Heteroaryl group of 3 to 10 atoms; A heterocyclyl group of 3 to 10 atoms;
  • a spiro compound can be created in which two rings of the C 3 -C 10 cycloalkyl group or 3 to 10-membered heterocyclyl group are connected by sharing one atom,
  • the pharmaceutically acceptable salt of the pyrimidine compound represented by Formula 1 according to the present invention can be prepared by a method conventional in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salts must have low toxicity to the human body and not adversely affect the biological activity and physicochemical properties of the parent compound.
  • Free acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable salts can be divided into inorganic acids and organic acids.
  • Inorganic acids may include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, bromic acid, etc.
  • Organic acids include acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, malonic acid, phthalic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, citric acid, gluconic acid, tartaric acid, salicylic acid, malic acid, oxalic acid, Benzoic acid, embonic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc. can be used.
  • Organic bases that can be used to prepare organic base addition salts include tris(hydroxymethyl)methylamine and dicyclohexylamine.
  • Amino acids that can be used to produce amino acid addition bases are natural amino acids such as alanine and glycine.
  • the pyrimidine compound represented by Formula 1 includes all hydrates and solvates in addition to the pharmaceutically acceptable salts. Hydrates and solvates are obtained by dissolving the compound represented by Formula 1 in a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, acetone, or 1,4-dioxane, and then crystallizing or recrystallizing after adding a free acid or free base. It can be. In such cases, solvates (especially hydrates) may be formed. Therefore, the compounds of the present invention include stoichiometric solvates, including hydrates, in addition to compounds containing various amounts of water that can be prepared by methods such as freeze-drying.
  • a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, acetone, or 1,4-dioxane
  • alkyl refers to an aliphatic hydrocarbon radical.
  • the alkyl may be a “saturated alkyl” that does not contain an alkenyl or alkynyl moiety, or an “unsaturated alkyl” that contains at least one alkenyl or alkynyl moiety.
  • Alkenyl means a group containing at least one carbon-carbon double bond
  • alkynyl means a group containing at least one carbon-carbon triple bond.
  • Alkyls, when used alone or in combination, may each be cyclic, branched or straight-chain.
  • aryl' refers to a carbocyclic group containing 6 carbon atoms, which may be further fused with a second 5- or 6-membered carbocyclic group, which may be aromatic, saturated or unsaturated. It refers to an aromatic monocyclic group or a polycyclic group in which at least one ring is aromatic.
  • aryl may include, but are not limited to, phenyl, indanyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, tephrahydronaphthyl, etc.
  • Aryl can be connected to other groups at appropriate positions on the aromatic ring.
  • alkoxy' refers to an alkyl group (i.e. -O-alkyl) connected to another group through an oxygen atom.
  • the alkoxy group may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents.
  • alkoxy groups include (C 1 -C 6 )alkoxy groups such as -O-methyl, -O-ethyl, -O-propyl, -O-isopropyl, -O-2-methyl-1-propyl, -O -2-methyl-2-propyl, -O-2-methyl-1-butyl, -O-3-methyl-1-butyl, -O-2-methyl-3-butyl, -O-2,2-dimethyl -1-propyl, -O-2-methyl-1-pentyl, 3-O-methyl-1-pentyl, -O-4-methyl-1-pentyl, -O-2-methyl-2-pentyl, -O -3-methyl-2-pentyl, -O-4-methyl-2-pentyl, -O-2,2-dimethyl-1-butyl, -O-3,3-dimethyl-butyl, -O-2-ethyl Including, but not limited to
  • 'phenoxy' refers to a phenyl group (i.e. -O-aryl) connected to another group through an oxygen atom.
  • the phenoxy group is unsubstituted or may be substituted with one or more halogens; Alkyl group; It may be substituted with an aryl group and a heteroaryl group, but is not limited thereto.
  • amino group' refers to an alkyl group (i.e. -NH- or -N-alkyl) connected to another group through a nitrogen atom.
  • the amino group may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents.
  • Examples of amino groups include (C1-C6) amino groups such as -NH-methyl, -NH-ethyl, -NH-propyl, -NH-isopropyl, -NH-2-methyl-1-propyl, -NH-2-methyl.
  • 'halogen group means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • heterocyclyl group' refers to an aromatic or non-aromatic compound containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, unless otherwise specified.
  • the heterocyclyl group is dioxalanyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, triazinyl group, and isothiazolyl group.
  • pyrrolidinyl group furyl group, It may include a morpholine group, a piperazinyl group, or a piperidinyl group, and more preferably, it may include a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, or a morpholine group, but is not limited thereto.
  • heteroaryl group' refers to a heteroaromatic compound or a fused bicyclic heteroaromatic compound containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S.
  • the heteroaryl group is furyl group, thienyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group, oxazolyl group, oxadiazolyl group, isoxazolyl group.
  • the term 'spiro compound' refers to a compound in which two rings of a cycloalkyl group and a heterocyclyl group are connected by sharing one atom.
  • the spiro compound may include a diazaspiro[5,5]undecane group and a diazaspiro[3,5]nonane group, but is not limited thereto.
  • R 1 is hydrogen; or halogen group; C 1 -C 3 alkyl group; C 3 -C 6 cycloalkyl group; or -C(O)O-(C 1 -C 3 alkyl) group;
  • R 2 is hydrogen; C 1 -C 3 alkyl group; Or an amino group (-NR 8 R 9 );
  • R 3 is hydrogen; or C 1 -C 3 alkyl group
  • R 4 is hydrogen; or C 1 -C 3 alkyl group
  • R 5 is hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 3 alkyl group; or C 1 -C 3 alkoxy group;
  • R 6 is hydrogen; halogen group; C 1 -C 3 alkyl group; C 2 -C 3 alkenyl group; Or a heteroaryl group of 5 to 6 atoms,
  • R 7 is hydrogen; C 1 -C 3 alkyl group; Or an amino group (-NR 8 R 9 );
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently carbon or nitrogen
  • A is an amino group (-NR 8 R 9 ); Heteroaryl group of 3 to 10 atoms; Heterocyclyl group of 3 to 10 atoms; or a linear or branched heteroalkyl group of 3 to 15 atoms,
  • B is C 6 -C 10 aryl group; Heteroaryl group of 3 to 10 atoms; Or a heterocyclyl group of 3 to 10 atoms,
  • the C 1 -C 3 alkoxy group, C 1 -C 3 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 2 -C 3 alkenyl group or 5 to 6-membered heteroaryl group is hydrogen; hydroxyl group; halogen group; and an amino group (-NR 8 R 9 ); and may include one or more substituents selected from the group consisting of,
  • the 3 to 10 atom heteroaryl group and the 3 to 10 atom heterocyclyl group may include one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S,
  • Each of R 11 is independently hydrogen; hydroxyl group; halogen group; -CF 3 ; C 1 -C 6 alkyl group substituted or unsubstituted with a hydroxy group or -SO 2 (C 1 -C 3 alkyl) group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 1 -C 6 alkynyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; -N(C 1 -C 6 alkyl group)(C 1 -C 6 alkyl group); C 6 -C 10 aryl group; Heteroaryl group of 3 to 10 atoms; A heterocyclyl group of 3 to 10 atoms;
  • a spiro compound can be created in which two rings of the C 3 -C 10 cycloalkyl group or 3 to 10-membered heterocyclyl group are connected by sharing one atom,
  • pyrimidine derivative compounds represented by Formula 1 pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, and stereoisomers thereof.
  • R 1 is hydrogen; halogen group; -CF 3 ; or -C(O)O-(C 1 -C 3 alkyl) group;
  • R 2 is hydrogen; or C 1 -C 3 alkyl group
  • R 3 is hydrogen; or C 1 -C 3 alkyl group
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen; halogen group; or C 1 -C 6 alkoxy group
  • R 6 is hydrogen; halogen group; C 1 -C 3 alkyl group; ethylene group; or 1-methyl-1 H -pyrazol-4-yl group,
  • R 7 is hydrogen; or -NH 2 ;
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently carbon
  • pyrimidine derivative compounds represented by Formula 1 pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, and stereoisomers thereof.
  • pyrimidine derivative compounds represented by Formula 1 pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, and stereoisomers thereof.
  • the above B is ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; and It is any one selected from the group consisting of ;,
  • R 10 is a sulfonamide group (-NR 8 S(O) 2 R 9 ); Or a phospiryl group (-P(O)R 8 R 9 );
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen; C 1 -C 6 alkyl group; or C 3 -C 6 cycloalkyl group;
  • pyrimidine derivative compounds represented by Formula 1 pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, and stereoisomers thereof.
  • R 1 is hydrogen; halogen group; -CF 3 ; or -C(O)O-(C 1 -C 3 alkyl) group;
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen; or C 1 -C 3 alkyl group
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen; halogen group; or C 1 -C 6 alkoxy group
  • R 6 is hydrogen; halogen group; C 1 -C 3 alkyl group; ethylene group; or 1-methyl-1 H -pyrazol-4-yl group,
  • R 7 is hydrogen; or -NH 2 ;
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently carbon
  • B is ; ; ; ; ; ; ;and ; It is any one selected from the group consisting of,
  • R 10 is a sulfonamide group (-NR 8 S(O) 2 R 9 ); Or a phospiryl group (-P(O)R 8 R 9 );
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen; C 1 -C 6 alkyl group; or C 3 -C 6 cycloalkyl group;
  • pyrimidine derivative compounds represented by Formula 1 pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, and stereoisomers thereof.
  • the compound is a pyrimidine derivative compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, wherein the compound is any one selected from the group consisting of Compound Nos. 1 to 101 below. and stereoisomers thereof:
  • the pharmaceutically acceptable salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, and selected from the group consisting of delic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, palmitic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer, which contains a compound according to any one aspect of the present invention as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer wherein the cancer is caused by an EGFR mutation.
  • the pharmaceutical composition provides a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer, applied to patients with EGFR mutations.
  • a pharmaceutical composition for preventing, alleviating, or treating cancer wherein the cancer is at least one selected from the group consisting of glioblastoma, triple-negative breast cancer, colon cancer, lung cancer, and head and neck cancer.
  • a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer, wherein the cancer is lung cancer.
  • the pharmaceutical composition is administered to a patient carrying a triple mutation of exon 19 deletion/T790M/C797S or a triple mutation of L858R/T790M/C797S, which are EGFR-related mutations, for the prevention and alleviation of cancer.
  • a pharmaceutical composition for treatment is provided.
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical for preventing, alleviating or treating cancer, characterized in that it is administered to a patient carrying an EGFR-related mutation, exon 19 deletion/T790M double mutation or L858R/T790M double mutation.
  • a composition is provided.
  • the pharmaceutical composition provides a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer, which is characterized in that it is administered to a patient carrying an EGFR-related mutation, exon 19 deletion mutation or L858R mutation.
  • the pharmaceutical composition may be applied to laboratory animals such as mice, rabbits, rats, guinea pigs, or hamsters, or primates including humans, but is not limited thereto, and is preferably applied to primates including humans, and more preferably to humans.
  • treatment refers to alleviation or improvement of symptoms, reduction of the extent of the disease, delay or alleviation of disease progression, improvement, alleviation or stabilization of the disease state, partial or complete recovery, extension of survival and other beneficial treatment results, etc. It can be used in a meaning that includes all of the following.
  • cancer refers to breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, prostate cancer, testicular cancer, urinary tract cancer, esophageal cancer, laryngeal cancer, glioblastoma, stomach cancer, skin cancer, keratoacanthoma, lung cancer, squamous cell carcinoma, large cell carcinoma, Small cell carcinoma, lung adenocarcinoma, bone cancer, colon cancer, adenoma, pancreatic cancer, adenocarcinoma, gonocarcinoma, follicular adenocarcinoma, undifferentiated carcinoma, papillary carcinoma, seminoma, melanoma, sarcoma, bladder cancer, liver cancer and biliary duct cancer, kidney cancer, myeloid disease, lymphoid Disease, Hodg
  • the content of the active ingredient, the compound represented by Formula 1, its pharmaceutically acceptable salt, or hydrate may be appropriately adjusted according to the selection of a person skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition contains the compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, or hydrate thereof in an amount of 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight, based on the total weight of the entire composition. It can be included.
  • the compound represented by Formula 1, its pharmaceutically acceptable salt, or hydrate may be included alone in the pharmaceutical composition, or may be included together with other pharmaceutically acceptable carriers, excipients, diluents, or auxiliary ingredients.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the pharmaceutical composition includes conventional fillers, extenders, binders, disintegrants, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, pH adjusters, nutrients, vitamins, electrolytes, alginic acid and its salts, pectic acid and its salts, protective chloride, and glycerin. , flavorings, emulsifiers, or preservatives may be additionally included.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can enhance the therapeutic effect of an anticancer agent by co-administering it with other anticancer agents for treating cancer or tumors.
  • the pharmaceutical composition can be administered either orally or parenterally, and for example, it can be administered through various routes including orally, transdermally, subcutaneously, intravenously, or intramuscularly.
  • the formulation of the composition may vary depending on the method of use, and may be formulated using methods well known in the art to provide rapid, sustained, or delayed release of the active ingredient after administration to a mammal. It can be.
  • solid preparations for oral administration include tablets, pills, soft or hard capsules, pills, powders, and granules, and these preparations include one or more It can be prepared by mixing excipients, such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, and gelatin.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • Liquid preparations for oral use include suspensions, oral solutions, emulsions, and syrups.
  • simple diluents such as water and liquid paraffin, they contain various excipients, such as wetting agents, Sweeteners, aromatics, preservatives, etc. may be included.
  • forms for parenteral administration include CREAM, LOTIONS, OINTMENTS, PLASTERS, LIQUIDS AND SOULTIONS, AEROSOLS, FRUIDEXTRACTS, and elixirs.
  • It may be in the form of (ELIXIR), INFUSIONS, SACHET, PATCH, or INJECTIONS, and if it is an injectable formulation, it may preferably be in the form of an isotonic aqueous solution or suspension. .
  • the pharmaceutical composition may further contain auxiliaries such as sterilants, preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for adjusting osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and may be subject to conventional mixing and granulation.
  • auxiliaries such as sterilants, preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for adjusting osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and may be subject to conventional mixing and granulation.
  • auxiliaries such as sterilants, preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for adjusting osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and may be subject to conventional mixing and granulation.
  • it can be formulated according to a coating method, and in addition, it can be formulated using a suitable method known in the art.
  • the dosage of the pharmaceutical composition can be determined considering the administration method, the age and gender of the recipient, the severity and condition of the patient, the absorption of the active ingredient in the body, the inactivation rate, and the drug used in combination, and can be administered once or several times. It can be administered in divided doses.
  • an active ingredient of a pharmaceutical composition it is preferably administered orally or parenterally to mammals, including humans, in an amount of 0.001 to 100 mg/kg body weight, preferably 0.01 to 35 mg/kg body weight, once a day or in divided doses. It can be administered by the old route.
  • Another embodiment of the present invention provides a method of treating cancer, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound represented by Formula 1 below, a pharmaceutically acceptable salt, or hydrate thereof.
  • the treatment method may further include the step of identifying patients in need of prevention or treatment of the cancer before the administration step.
  • “Therapeutically effective amount” of the present invention refers to the amount of an active ingredient for mammals that is effective in preventing or treating cancer, and the therapeutically effective amount refers to the type of disease, the severity of the disease, the active ingredient and other ingredients contained in the composition. It can be adjusted according to various factors, including the type and content, type of dosage form and patient's age, weight, general health condition, gender and diet, administration time, administration route and blood clearance of the composition, treatment period, and concurrently used drugs. However, preferably, as described above, it is administered by oral or parenteral route, once a day or divided in an amount of 0.001 to 100 mg/kg body weight per day, preferably 0.01 to 35 mg/kg body weight. can do.
  • the present invention is characterized by a method for producing a compound represented by the following formula (1).
  • R 1 is hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; -C(O)O-(C 1 -C 6 alkyl) group; or C 1 -C 6 alkoxy group;
  • R 2 is hydrogen; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; or amino group (-NR 8 R 9 ); ego,
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen; C 1 -C 13 alkyl group; or C 3 -C 10 cycloalkyl group; sulfide group (-SR 8 ); Sulfonic group (-S(O) 2 R 8 ); Or a phospiryl group (-P(O)R 8 R 9 ),
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently carbon or nitrogen
  • A is an amino group (-NR 8 R 9 ); C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; Heteroaryl group of 3 to 10 atoms; Heterocyclyl group of 3 to 10 atoms; or a linear or branched heteroalkyl group of 3 to 15 atoms,
  • B is C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; Heteroaryl group of 3 to 10 atoms; Or a heterocyclyl group of 3 to 10 atoms,
  • Each of R 11 is independently hydrogen; hydroxyl group; halogen group; -CF 3 ; C 1 -C 6 alkyl group substituted or unsubstituted with a hydroxy group or -SO 2 (C 1 -C 3 alkyl) group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 1 -C 6 alkynyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; -N(C 1 -C 6 alkyl group)(C 1 -C 6 alkyl group); C 6 -C 10 aryl group; Heteroaryl group of 3 to 10 atoms; A heterocyclyl group of 3 to 10 atoms;
  • a spiro compound can be created in which two rings of the C 3 -C 10 cycloalkyl group or 3 to 10-membered heterocyclyl group are connected by sharing one atom,
  • the present invention combines a commercially available pyrimidine compound represented by Formula 2 and an amine represented by Formula 3 to prepare a pyrimidine compound represented by Formula 1 below. It includes the process of
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 , X 3 , A and B are as defined in Formula 1 above.
  • Chemical Formula 4 can be obtained by combining a commercially available pyrimidine compound (Formula 2) with a commercially available Chemical Formula 3. It involves stirring at a temperature of 60°C, and at this time, the reaction solvent usually includes tetrahydrofuran, dioxane, N,N -dimethylformamide, N,N -dimethylsulfoxide, 2-butanol, 2-pentanol, etc. Organic solvents can be used.
  • the prepared formula 4 is reacted at room temperature in a solvent such as N,N -dimethylformamide under basic conditions such as sodium hydride using commercially available methane iodide to obtain formula 6 in which a sulfone group or methyl group is substituted. You can get it.
  • Formula 1 can be obtained by stirring the prepared amines represented by Formula 4 or Formula 6 and Formula 5 at 120°C in the presence of a 1.25 M hydrochloric acid methanol solution and acetic acid.
  • Reaction Scheme 2 is a reaction scheme for preparing the amine intermediate of Chemical Formula 5,
  • Chemical Formula 8 can be obtained by combining a commercially available nitro compound represented by Chemical Formula 7 with A.
  • Formula 8 can be obtained by stirring iron and ammonia chloride in a mixed solvent of tetrahydrofuran, methanol, and water at 85°C to reduce the nitro group to an amino group to obtain Formula 5.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing a pyrimidine compound represented by Formula 1 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has an excellent ability to inhibit the activity of EGFR protein kinase, it can be used as an active ingredient in a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases caused by abnormal cell metabolism and sugar metabolism. Therefore, the compound according to the present invention is a disease caused by abnormal cell metabolism and sugar metabolism, such as metabolic diseases such as diabetes and obesity, and endometrial cancer, bladder cancer, stomach cancer, lung cancer, liver cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreas cancer, and brain cancer.
  • metabolic diseases such as diabetes and obesity, and endometrial cancer, bladder cancer, stomach cancer, lung cancer, liver cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreas cancer, and brain cancer.
  • lymphoma such as lymphoma or fibroadenoma.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the pyrimidine compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, and a hydrate thereof as active ingredients, and a pharmaceutical composition for treating diseases caused by abnormal cell metabolism and sugar metabolism. It features preventive and therapeutic agents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains as an active ingredient at least one selected from the pyrimidine compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, and a hydrate thereof, and includes a conventional non-toxic pharmaceutical agent.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate thereof, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bi
  • Excipients that can be used in the pharmaceutical composition of the present invention may include sweeteners, binders, solubilizers, solubilizing agents, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, fragrances, etc.
  • Examples include lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, sterine, magnesium stearate, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, gum tragacanth, arginic acid, sodium.
  • Examples include alginate, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, agar, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, and vanilla flavor.
  • the administered dose of the compound according to the present invention to the human body may vary depending on the patient's age, weight, gender, form of administration, health condition, and degree of disease, and is generally 0.01 kg based on an adult patient weighing 70 kg. ⁇ 1,000 mg/day, and can be administered in divided doses once or several times a day at certain time intervals, depending on the judgment of the doctor or pharmacist.
  • 6-Nitro-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine (1 eq.) was dissolved in dichloromethane (0.3 M), triethylamine (4 eq.) was added at 0 °C, and methanesulfonyl chloride was added. MsCl (3 eq.) was added slowly. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and when the reaction was complete, the reaction mixture was diluted with hexane and stirred for an additional 15 minutes. The resulting yellow solid was filtered under reduced pressure to obtain the title compound.
  • step 1) The compound prepared in step 1) was dissolved in tetrahydrofuran:4 N NaOH solution (1:1, 0.2 M) and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was distilled under reduced pressure and the pH was adjusted to 5-6 with 1 N HCl solution at 0 °C. The resulting yellow solid was filtered under reduced pressure to obtain the title compound.
  • the compound (1 eq.) prepared in step 3) was diluted in isopropyl alcohol (0.3 M) and 2,4,5-trichloropyrimidine (2 eq.) and sodium bicarbonate (4 eq.) were added. It was stirred under nitrogen atmosphere at 65°C for 40 hours.
  • Step 2) N -(6-((5-bromo-2-((5-bromo-2-methoxy-4-(4-morpholinopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidine -4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methanesulfonamide
  • Example 16 N-(6-((2-((5-bromo-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl )Amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Step 4) N -(6-((2-((5-bromo-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) Preparation of amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- N -methylmethanesulfonamide
  • Example 17 N-(6-((2-((5-bromo-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl )Amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Step 2) N -(6-((2-((5-bromo-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) Preparation of amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- N -methylmethanesulfonamide
  • Example 19 N-(6-((5-chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-5 -vinylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Example 22 N-(5-((5-chloro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- yl)phenyl)amino)pyrimidin-4 -yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methanesulfonamide
  • step 1 The compound (4.5 mmol) prepared in step 1) was diluted in 9 ml ethanol, then concentrated hydrochloric acid (20 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80°C for 3 hours. When the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with distilled water to obtain 800 mg (yield: 99%) of the title compound.
  • Example 40 N-(6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1 -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4 -yl)amino)benzofuran-5-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • step 1) The compound prepared in step 1) (1.52 mmol) and 2.8 g (2.74 mmol) of 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine were diluted in 3 ml of isopropyl alcohol and mixed with N,N -diisopropylethylamine 3.8. ml (3.04 mmol) was added and stirred at 60°C for 12 hours.
  • ml 3.04 mmol
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with distilled water.
  • the obtained residue was separated by column chromatography (50% ethyl acetate / hexane) to obtain 450 mg of the title compound (yield: 68%).
  • step 2 The compound prepared in step 2) (1.42 mmol) and 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine (2.56 mmol) were diluted in 2 ml of isopropyl alcohol and added to N,N -diisopropylethylamine (2.84 mmol). ) was added and stirred at 60°C for 12 hours. When the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with distilled water. The obtained residue was separated by column chromatography (50% ethyl acetate/hexane) to obtain 420 mg (yield: 74%) of the title compound.
  • Step 3 (6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-(1-methyl-1 H -pyrazol-4-yl)-4-(4-(4-methylpipe Razin-1-yl) piperidin-1-yl) phenyl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)
  • dimethylphosphine oxide ((5-bromo-2-((2-methoxy-5-(1-methyl-1 H -pyrazol-4-yl)-4-(4-(4-methylpipe Razin-1-yl) piperidin-1-yl) phenyl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)
  • 6-Fluoro-7-nitroquinoxaline (18.1 mmol) was diluted in 36 ml of acetonitrile, potassium carbonate (36.2 mmol) and methanesulfonamide (21.7 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90°C for 24 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with distilled water.
  • the obtained residue was separated by column chromatography (50% ethyl acetate/hexane) to obtain 3.0 g of the title compound (yield: 62%).
  • N -(6-nitroquinoxalin-5-yl)methanesulfonamide (1.87 mmol) was diluted in dimethylformamide, potassium carbonate (3.74 mmol) and methyl iodide (2.24 mmol) were added, and stirred at room temperature for 3 hours. I ordered it.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with distilled water. The obtained residue was separated by column chromatography (50% ethyl acetate/hexane) to obtain 400 mg of the title compound (yield: 76%).
  • step 1) The compound prepared in step 1) (1.08 mmol) and 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine (1.94 mmol) were diluted in 2 ml of isopropyl alcohol and added to N,N -diisopropylethylamine (2.16 mmol). ) was added and stirred at 60°C for 12 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with distilled water.
  • the obtained residue was separated by column chromatography (50% ethyl acetate/hexane) to obtain 400 mg of the title compound (yield: 84%).
  • Step 2) N -(6-((5-fluoro-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- N -methylmethanesulfonamide
  • Example 56 N-(6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1 -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Benzo[d][1,3]dioxol-5-amine (1 eq.) was dissolved in dichloromethane (0.3 M), triethylamine (4 eq.) was added at 0°C, and methanesulfonyl chloride MsCl ( 3 eq.) was added slowly. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and when the reaction was complete, the reaction mixture was diluted with hexane and stirred for an additional 15 minutes. The resulting yellow solid was filtered under reduced pressure and then concentrated. The reaction mixture was dissolved in tetrahydrofuran:4 N NaOH solution (1:1, 0.2 M) and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was distilled under reduced pressure and the pH was adjusted to 5-6 with 1 N HCl solution at 0 °C. The resulting yellow solid was filtered under reduced pressure to obtain the title compound.
  • step 1 The compound (1.0 eq.) prepared in step 1) was dissolved in dichloroethane (0.5 M), iron(III) nitrate hydrate (1.2 eq.) was added, and the mixture was stirred at 50° C. for 1 hour. The mixture was diluted with hexane and stirred for an additional 15 minutes. The resulting yellow solid was filtered under reduced pressure to obtain the title compound.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with distilled water.
  • the reaction mixture was washed with dichloromethane through a filter filled with Celite, filtered under reduced pressure, and concentrated to obtain the title compound.
  • Example 61 N-(5-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1 -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)benzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Step 1) N -(5-((5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)benzo[ d ][1,3]dioxol-4-yl)- N -methylmethanesulfonamide manufacture of
  • the title compound was obtained by performing the same process as step 1) to step 4) of Example 56 using benzo[ d ][1,3]dioxol-4-amine.
  • Step 2) N -(5-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- Preparation of 1) phenyl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) benzo [ d ] [1,3] dioxol-4-yl) - N - methylmethanesulfonamide
  • Example 65 N-(6-((5-chloro-2-((5-chloro-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Example 56 The compound (1 eq.) prepared in step 3) of Example 56 was diluted in isopropyl alcohol (0.3 M) and mixed with 2,4,5-trichloropyrimidine (2 eq.) and N , N -diiso Propylethylamine (2 eq.) was added and stirred at 65°C for 40 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Step 2) N -(6-((5-chloro-2-((5-chloro-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl ) Phenyl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) benzo [ d ] [1,3] dioxol-5-yl) - N - Preparation of methylmethanesulfonamide
  • Example 68 N-(6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1 -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Step 2) N -(6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- N -methylmethanesulfonamide
  • Example 71 N-(5-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1 -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Step 2) N -(5-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)- N -methylmethanesulfonamide
  • Example 74 N-(6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1 -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methanesulfonamide
  • Example 77 N-(6-((2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) Amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Step 2) N -(6-((2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino )-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- N -preparation of methylmethanesulfonamide
  • Example 82 N-(6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1 -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)benzo[d]thiazol-5-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Step 2) N -(6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)benzo[d]thiazol-5-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Example 87 N-(6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1 -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4 -yl)(methyl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • step 1) of Example 17 was diluted in dimethylformamide (0.5 M), sodium hydride (1.2 eq.) and methyl iodide (1.2 eq.) were added, and then stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with distilled water.
  • the obtained residue was separated by column chromatography (50% ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (yield: 58%).
  • Step 2) N-(6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)(methyl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • 6-Nitro-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine (1 eq.) was dissolved in dichloromethane (0.3 M), triethylamine (4 eq.) was added at 0 °C, and methanesulfonyl chloride was added. Cyclopropanesulfonyl chloride (3 eq.) was added slowly. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and when the reaction was complete, the reaction mixture was diluted with hexane and stirred for an additional 15 minutes. The resulting yellow solid was filtered under reduced pressure, dissolved in tetrahydrofuran:4 N NaOH solution (1:1, 0.2 M), and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was distilled under reduced pressure and the pH was adjusted to 5-6 with 1 N HCl solution at 0 °C. The resulting yellow solid was filtered under reduced pressure to obtain the title compound.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with distilled water.
  • the reaction mixture was washed with dichloromethane through a filter filled with Celite, filtered under reduced pressure, and concentrated to obtain the title compound.
  • Step 4) N -(6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- Preparation of yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- N -methylcyclopropanesulfonamide
  • Example 94 N-(7-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1 -yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Step 2) N -(7-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- Preparation of 1) phenyl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2,3-dihydrobenzo [ b ] [1,4] dioxin-6-yl) - N -methylmethanesulfonamide
  • Example 98 Isopropyl 2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-4- ((5-(N-methylmethylsulfonamido)-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 1) Preparation of isopropyl 2-chloro-4-((5-( N -methylmethylsulfonamido)-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
  • Example 16 The title compound was obtained by performing the same process as step 3) of Example 16 using isopropyl 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate.
  • Step 2) Isopropyl 2-((2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-4-( Preparation of (5-( N -methylmethylsulfonamido)-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
  • Example Compounds structure Compound name MS [M+H]+ One N -(6-((2-((5-bromo-2-methoxy-4-(4-morpholinopiperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl )Amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methanesulfonamide 708 2 N -(6-((5-bromo-2-((5-bromo-2-methoxy-4-(4-morpholinopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidine-4- yl)amino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methanesulfonamide 752 3 N -(6-((2-((5-bromo-2-methoxy-4-(4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-chloro Py
  • the new compound represented by Formula 1 according to the present invention can be formulated in various forms depending on the purpose.
  • the following is an example of several formulation methods containing the compound represented by Formula 1 as an active ingredient according to the present invention, and the present invention is not limited thereto.
  • Formulation Example 2 Tablets (wet granulation)
  • the active ingredient After 5.0 mg of the active ingredient was sieved, it was mixed with 14.8 mg of lactose, 10.0 mg of polyvinyl pyrrolidone, and 0.2 mg of magnesium stearate. The mixture was mixed into solid No. 1 using a suitable device. Filled into 5 gelatin capsules.
  • An injection was prepared by containing 100 mg of the active ingredient, as well as 180 mg of mannitol, 26 mg of Na 2 HPO 4 ⁇ 12H 2 O, and 2974 mg of distilled water.
  • the compounds obtained in Examples 1 to 152 were EGFR-wt, del19/T790M/C797S/ (EGFR-DTC), L858R/T790M/C797S (EGFR-LTC), del19/C797S/ (EGFR-DC) , L858R/C797S (EGFR-LC), del19/T790M (EGFR-DT), and L858R/T790M (EGFR-LT)
  • the purpose was to confirm the growth inhibition ability of Ba/F3 cells expressing variants.
  • Partneal Ba/F3 cell line is a cell in which no EGFR mutation has been introduced. Specifically, 100,000 cells/1 ml of cell lines expressing each variant were placed in 100 ⁇ l of a 96 well plate. Prepare 2 mM compound by serial dilution in 10 points, 1/4 each. After 4 hours, 0.5 ⁇ l (0.5% DMSO) of the compound was added and cultured for 72 hours at 37°C with 5% CO2. After culturing, the number of living cells was measured using the Celltiter glo assay kit (Promega), and the 50% growth inhibition value (GI50, ⁇ M) of each compound was measured. The results are summarized and shown in Table 2.
  • the pyrimidine compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention exhibits inhibitory activity against EGFR protein kinase, and thus abnormal cell metabolism and abnormal cell metabolism caused by EGFR protein kinase.
  • Diseases caused by sugar metabolism include, for example, metabolic diseases such as diabetes and obesity, and endometrial cancer, bladder cancer, stomach cancer, lung cancer, liver cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, brain cancer, bone cancer, melanoma, breast cancer, sclerosing adenoma, A group consisting of head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, kidney cancer, sarcoma, prostate cancer, urethral cancer, leukemia, multiple myeloma, blood cancer such as myelodysplastic syndrome, lymphoma such as Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma, or fibroadenoma. It is useful as a preventive and therapeutic agent for tumor diseases selected from.
  • metabolic diseases such as diabetes and obesity, and endometrial cancer, bladder cancer, stomach cancer, lung cancer, liver cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, brain cancer, bone cancer, melanoma, breast

Abstract

본 발명은 EGFR을 포함한 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규 삼치환된 피리미딘 유도체와 이의 약학적으로 허용된 염을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장으로 유발되는, 폐암을 포함한 암 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물의 단백질 키나아제 저해 활성은 우수하다. 특히, 본 발명의 신규 화합물은 약물 내성을 갖는 다양한 EGFR 돌연변이종 (exon 19 deletion-T790M-C797S-EGFR, L858R-T790M-C797S-EGFR, exon 19 deletion-C797S-EGFR, L858R-C797S-EGFR, exon 19 deletion-T790M-EGFR, L858R-T790M-EGFR, 19 deletion-EGFR 및 L858R-EGFR을 포함하는 EGFR 돌연변이종들)들에 대하여 우수한 억제 효과를 보유하고 있으며, 이들 EGFR 돌연변이종들에 의해서 유발되는 암 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Description

단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규한 삼치환된 피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 유효성분으로 포함하는 비정상 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 ATP의 감마-인산기를 단백질의 타이로신, 세린 및 트레오닌의 히드록시 그룹에 전달하는 인산화 반응을 촉매하는 효소로서, 세포의 대사, 유전자 발현, 세포 성장, 분화 및 세포 분열 작용을 담당하며 세포 신호 전달에 중요한 역할을 하고 있다. 단백질 키나아제는 진핵 생물 유전체의 약 2% 정도 되며, 사람 유전체에는 약 518 종이 존재한다. 단백질 키나아제는 타이로신을 인산화하는 타이로신 단백질 키나아제와 세린, 트레오닌을 인산화하는 세린/트레오닌 키나아제로 분류된다. 그 중 약 90 종 이상은 타이로신 키나아제이며, 수용체 타이로신 키나아제 (RTK)와 비수용체 타이로신 키나아제 (NRTK)로 나뉜다. 수용체 타이로신 키나아제는 세포 표면에 성장 인자를 수용할 수 있는 도메인을 가지고 있고, 세포질에 타이로신 잔기를 인산화할 수 있는 활성부위를 갖고 있는 막단백질이다. 단백질 키나아제는 분자 스위치로 세포 내에서 활성과 비활성 상태 사이의 전이가 원활하게 조절되어야 한다. 비정상적으로 조절되면 세포 내 신호 전달을 과도하게 활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 된다. 또한, 단백질 키나아제의 유전자 변이, 증폭 및 과발현에 의한 비정상적인 활성화는 다양한 종양의 발생 및 진행과 관련이 있어 암세포의 성장과 전이에 결정적인 역할을 하게 된다.
폐암은 호흡기관인 폐에 생긴 악성 종양으로 암세포의 크기와 형태에 따라 비소세포폐암과 소세포 폐암으로 구분되며 비소세포폐암은 전체 폐암의 80%를 차지한다. 비소세포폐암은 조기 발견하면 수술로 완치가 가능하지만, 수술받은 환자의 20~ 50%가 재발을 보이며, 뇌, 뼈, 간과 다른 쪽 폐 등으로 전이가 다른 암보다 많다.
비소세포성폐암의 가장 큰 원인은 상피세포성장인자수용체 (EGFR) 티로신키나제 유전자의 돌연변이다. 아시아의 비소세포성폐암 환자 30 ~ 40%, 미국과 유럽의 10 ~ 15%가 EGFR 유전자에 돌연변이를 가지고 있고, 아시아 비흡연 여성 환자의 경우 40 ~ 50%가 EGFR 돌연변이를 가지고 있다. EGFR 유전자에 돌연변이는 흡연 여부와 상관없이 폐암의 원인이 된다. 전체 EGFR 돌연변이 중 90%는 상피세포성장인자 없이도 EGFR의 활성화가 가능한 activating 돌연변이 (19번 엑손 결손 돌연변이 43%, L858R 점돌연변이 41%)다.
막 관통 티로신키나제인 EGFR은 상피세포성장인자와 같은 리간드가 결합하면 이합체를 형성하고, 티로신 잔기가 인산화되면서 활성화된다. 활성화된 EGFR은 하위 분자들과 결합하기 쉬운 조건이 형성되고 이들을 인산화시키면서 하위 경로(RAS-mitogen-activated protein kinase(MAPK), phosphotidylinosititol 3-kinase(PI3-K)-Akt, phospholipase-Cγ(PLCγ)/protein kinase-C(PKC), signal transducer and activator of transcription(STAT) 등)를 활성화시켜 세포사멸을 억제, 세포 성장 및 증식 촉진, 유전자의 발현 등을 조절한다. 19번 엑손 결손 돌연변이나 L858R 점돌연변이와 같은 activating 돌연변이가 발생하면, 리간드 없이도 항상 활성화 구조를 유지하기 때문에 세포의 무한 증식을 야기하며 암을 형성한다.
경구 투여가 가능한 1세대 EGFR 티로신키나제 억제제인 이레사 (gefitinib, lressa®, 아스트라제네카)와 타쎄바 (erlotinib, Tarceva®, 로슈)는 기존의 항암 표준요법인 세포독성 항암제 대비 10개월 생존기간을 연장하며 우월성이 입증되었으나, 1세대 저해제 내성으로 60%의 환자에게서 T790M 돌연변이가 발생한다. T790M 돌연변이를 억제할 수 있는 2세대 EGFR 티로신키나제 억제제인 질로트리프 (afatinib, Gilotrif®, 베링거인겔하임)가 출시되어 임상에서 좋은 효과를 증명하였지만, therapeutic window를 확보하지 못하였다. 2세대 저해제는 EGFR 돌연변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암에 대한 1차 치료제로만 승인을 받아 적응증이 비교적 좁다. 3세대 EGFR 티로신키나제 억제제인 타그리소 (osimertinib, Targrisso®, 아스트라제네카)는 cysteine과 공유결합이 가능한 michael acceptor를 도입하여 3세대 EGFR 표적 항암제로는 최초로 FDA승인을 받고 출시되었으나, 약 10개월간 투약한 환자에게서 C797S 돌연변이 획득 내성이 발생하였다. C797S 돌연변이는 타그리소 결합 부위의 cysteine 잔기가 serine으로 변형된 돌연변이로 타그리소의 공유결합을 무력화시킨다. 타그리소는 1세대, 2세대 EGFR저해제로 치료 후 T790M 변이가 발생하였을 때 사용이 가능하기 때문에, 타그리소에 내성이 생기는 환자들은 EGFR activating 돌연변이 (엑손 19 결손 또는 L858R), T790M 및 C797S 세 개의 돌연변이를 모두 가지고 있다. 따라서 4세대 EGFR 저해제는 삼중 돌연변이 (엑손 19 결손/T790M/C797S 또는 L858R/T790M/C797S)는 물론, 이중 돌연변이 (엑손 19 결손/C797S, L858R/C797S, 엑손 19 결손/T790M 또는 L858R/T790M) 와 activating 돌연변이 (엑손 19 결손 또는 L858R) 각각에도 적당한 효능을 가지고 있어야 한다.
타그리소와 같이 Michael acceptor를 보유하고 있는 3세대 저해제들은 심각한 부작용 (Stevens-Johnson Syndrome, 표피 발진, 심장 질환 유발 등)을 이유로 임상에서 중단되었다. 3세대 저해제 내성을 극복하면서도 부작용이 경감된 4세대 EGFR 저해제 개발이 필요하다. 부작용 경감을 위해서는 EGFR 야생형과 돌연변이의 구별이 가능해야 한다. 현재까지 개발된 약물은 EGFR 야생형과 돌연변이간의 window가 크지 않아 효능이 있는 만큼 독성도 높은 한계점이 있다.
폐암은 연간 2만명 이상 발생하며 국내 사망률 1위로 매우 치명적인 암이다. 특히 다른 장기로 전이될 경우 5년 생존률이 8.9%로 매우 낮다. 2021년 국내 폐암 환자수는 약 3만명으로 이 가운데 30~40%가 EGFR 돌연변이 양성이다. 폐암 이외에도 교모세포종 (50%), 삼중음성유방암 (13% - 30%), 대장암 (25% - 77%) 등 여러 암종에서도 EGFR 돌연변이가 발견되고, EGFR 저해제는 폐암, 두경부암을 비롯한 광범위한 암종에 대해 임상시험이 진행되고 있다.
이에, 본 발명자들은 3세대 EGFR 저해제의 한계를 극복할 수 있는 신규 물질을 개발하기 위한 연구를 수행하여 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) PCT 특허공개공보 WO/2018/230934/Al
(특허문헌 2) US/2020/0207768/Al
(특허문헌 3) 한국공개특허 10-2019-0114910
(특허문헌 4) PCT 특허공개공보 WO/2019/112344/A1
(특허문헌 5) PCT 특허공개공보 WO/2020/147702/A1
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) J. Med. Chem. 2018, 61, 4290-4300
(비특허문헌 2) J. Med. Chem. 2019, 62, 10272-10293
따라서 본 발명의 목적은 단백질 키나아제의 저해활성을 가지는 신규의 피리미딘 유도체 화합물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규 피리미딘 유도체 화합물, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 입체 이성질체가 유효성분으로 함유되는 암질환의 치료, 예방 및 경감에 유용한 약학조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체가 유효성분으로 함유하는 EGFR 돌연변이로 유발되는 암 질환의 치료제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 일측면은 상기한 신규 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명의 일측면은 상기한 제조방법을 수행하는 과정에서 합성된 신규의 중간체 화합물을 제공하고자 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
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상기 화학식 1에서,
R1는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클로알킬기; -C(O)O-(C1-C6 알킬)기; 또는 C1-C6 알콕시기;이고,
R2는 수소; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클로알킬기; 또는 아미노기(-NR8R9); 이고,
R3는 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1-C13 알킬기; 또는 C3-C10 사이클로알킬기; 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8);또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고,
R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C2-C6 알케닐기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클로알킬기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8);또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고,
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
상기 X1 또는 X2가 각각 독립적으로 질소일 때, R2 또는 R7은 치환되지 않으며,
A는 아미노기(-NR8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클로알킬기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;이고,
B는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클로알킬기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기;이고,
상기 C1-C6 알콕시기, C1-C13 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 C3-C10 사이클로알킬기는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 및 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함할 수 있으며,
상기 C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;는 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R8R9); R11로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 및 R11로 치환 또는 비치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함할 수 있고,
상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 R8는 R9와 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성할 수 있고,
상기 R11은 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; -CF3; 히드록시기 또는 -SO2(C1-C3 알킬)기로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클로알킬기; -N(C1-C6 알킬기)(C1-C6 알킬기); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기;이며,
상기 C3-C10 사이클로알킬기 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기 중 2개의 고리가 하나의 원자를 공유하여 이어져 있는 스피로 화합물을 생성할 수 있고,
상기 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 및 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 상기의 화합물이 유효성분으로 포함된 EGFR 단백질 키나아제에 의해 유발되는 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 EGFR 단백질 키나아제에 의해 유발되는 질환은 EGFR 단백질 키나아제에 의해 유발되는 대사성 질환; 또는 EGFR 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상적 세포 서장에 의한 종양 질환; 인, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 질환은 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 건선 및 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 유효성분은 EGFR 키나아제 또는 EGFR 돌연변이의 활성 저해를 통해 상기 질환을 예방, 개선 또는 치료하는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 EGFR 돌연변이는, del19, L858R, T790M, C797S의 활성 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 유효성분은 세포독성치료제와 병용 투여할 수 있는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 유효성분과 세포독성치료제는 유효성분 100 중량부에 대하여 세포독성치료제 10 내지 1000 중량부로 병용 투여할 수 있는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 EGFR 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 성장 및 대사로 인해 유발되는 질환의 예방 및 치료를 위한 약제조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 비정상적인 세포 성장 및 대사로 인해 유발되는 질환으로서 예를 들면 당뇨, 비만 등의 대사성질환 및 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선택된 각종 종양 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들 뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들 뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 바의, 용어 "개체(들)", "대상(들)"및 "환자(들)"는 임의의 포유동물을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시 양태에서, 포유동물은 인간이 아니다. 어떤 용어도 건강 관리 종사자(예컨대, 의사, 정규 간호사, 견습 간호사, 의사 보조원, 잡역 또는 호스피스 작업자)의 감독(예컨대, 상시 또는 간헐적)에 의해 특징 지어지는 상황을 필요로하지 않고, 또는 그것으로 한정되지 않는다.
"치료"는 한 질환의 병변이 발전되거나 변경되는 것을 예방하는 의도로 수행되는 시도이다. 따라서, "치료"는 치료법적 치료 및 예방적인 차원의 것들 모두를 가리킨다. 치료할 필요가 있는 것들은 이미 질환을 가지고 있는 상태 뿐만 아니라 질환이 예방되어야 할 상태를 포함한다. 종양 치료에 있어서, 치료제는 종양 세포의 병리를 직접적으로 감소시키거나 종양 세포를 다른 치료제, 예를 들어 방사선 및/또는 화학 요법 및/또는 면역 요법에 의한 치료에 더욱 민감하게 하는 것을 의미할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어인 "경감" 또는 "치료됨"은 통상적인 통계 테스트로 측정된 정규화된 값에 접근하는 징후를 의미한다. 여기서 정규화된 값에 접근하는 징후는, 예를 들어, 건강한 환자 또는 개체에게서 수득된 값으로 정규화된 값과 50% 미만으로 차이를 보이는 값, 바람직하게 25% 미만으로 차이를 보이는 값, 더 바람직하게 10% 미만으로 차이를 보이는 값, 더욱 더 바람직하게 정규화된 값과 크게 차이를 보이지 않는 값일 수 있다.
"암의 치료"는 하기 효과들 중 어느 하나 이상을 의미한다; 1) i) 둔화 또는 ii) 완전한 성장 정지를 포함하는 종양 성장의 억제; 2) 종양 세포 수의 감소; 3) 종양 크기의 유지; 4) 종양 크기의 감소; 5) i) 감소 또는 ii) 둔화 또는 iii) 완전한 예방을 포함하는 말초 기관으로의 종양 세포 침윤 억제; 6) i) 감소 또는 ii) 둔화 또는 iii) 완전한 예방을 포함한 전이의 억제; 7) 항 종양 면역 반응의 향상으로, i) 종양 크기 유지 또는 ii) 종양 크기 감소 또는 iii) 종양의 성장 둔화 또는 iv) 침습의 감소, 둔화 또는 예방을 야기할 수 있는, 항-종양 면역반응의 증진.
본 명세서에서 사용된 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 치료해야 할 질환 또는 상태(예를 들어, 암 또는 염증성 질환, 치주 질환 또는 연조직 석회화 )의 증상을 어느 정도 경감시키는, 본 명세서에 개시된 화합물의 충분한 양을 의미한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 결과는 1) 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 2) 임상 환경에서 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경이다. 일부 구현예에 있어서, 어떤 개별 사례에 있어서 적절한 "유효"량은 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.
일부 구현예에서, "유효량"은 단일요법 또는 조합 요법에서 개시된 화합물의 양, 즉, 하나 이상의 용량으로 투여될 때, 화합물로 처리하지 않은 개체에서 EGFR 활성과 비교하거나, 또는 화합물로 처리하기 전 또는 후에 개체에서 EGFR 활성과 비교하였을 때, EGFR을 약 20 % (20 % 억제), 적어도 약 30 % (30 % 억제), 적어도 약 40 % (40 % 억제), 적어도 약 50 % (50 % 억제), 약 60 % 이상 (60 % 억제), 약 70 % 이상 (70 % 억제), 약 80 % 이상 (80 % 억제), 약 90 % 이상 (90 % 억제) 만큼 억제하는 데 효과적인 양이다.
일부 구현예에서, "치료학적 유효량"은 단일요법 또는 조합 요법에서 개시된 화합물의 양, 즉, 하나 이상의 용량으로 투여 될 때, 화합물로 치료하지 않은 객체의 종양 부담과 비교하거나, 또는 화합물로 처리하기 전 또는 후에 객체의 종양 부담과 비교하였을 때, 객체의 종양 부담을 약 20 %, 약 30 % 이상, 약 40 % 이상, 약 50 % 이상, 약 60 % 이상, 약 70 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상의 양만큼 감소시키기에 효과적인 양이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "종양 부담"은 암을 가진 객체가 지니고 있는 종양 조직의 총 질량이다.
일부 구현예에서, "치료학적 유효량"은 단일요법 또는 조합 요법에서 개시된 화합물의 양, 즉, 하나 이상의 용량으로 투여될 때, 화합물로 치료하지 않은 객체에서 종양 수축을 관찰하기 위해 필요한 방사선 요법의 용량과 비교하여, 객체에서 종양 수축을 관찰하기 위해 필요한 방사선요법의 양을 약 20 %, 약 30 % 이상, 약 40 % 이상, 약 50 % 이상, 약 60 % 이상, 약 70 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상 줄이기에 효과적인 양이다.
약학 조성물
비히클, 보조제, 담체 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제는 통상의 기술자가 쉽게 이용 가능하다. pH 조절제 및 완충제, 등장성 조절제, 안정제, 습윤제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 보조 물질은 통상의 기술자가 쉽게 이용 가능하다.
일부 구현예에서, 본원발명의 화합물은 수성 완충제로 제형화된다. 적합한 수성 완충제는 5mM 내지 1000mM의 강도가 다양한 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 수성 완충제는 등장 용액을 제공하는 시약을 포함한다. 이러한 시약은 염화나트륨, 당, 예를 들어 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 수성 완충제는 폴리소르 베이트 20 또는 80과 같은 비이온성 계면활성제를 추가로 포함한다. 임의로, 제제는 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 벤질알코올, 페놀, 클로로부탄올, 벤즈알코늄클로라이드 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 다른 구체 예에서, 제형은 약 4 ℃로 저장된다. 제제는 또한 동결 건조될 수 있으며, 이들은 일반적으로 자당, 트레할로스, 락토스, 말토오스, 만니톨 등과 같은 동결 방지제를 포함한다. 동결 건조 제제는 상온도에서도 장기간에 걸쳐 저장될 수있다.
본 명세서에서, 약학조성물은 본원 발명에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 이성질체, 그의 호변 이성질체를 포함하거나, 필수적으로 구성될 수 있으며, 추가적으로 약학조성물은 하나 이상의 추가의 관심있는 활성제를 포함하거나 필수적으로 구성될 수 있는 약학 조성물을 제공한다. 임의의 편리한 활성제가 본원발명 화합물과 함께 본 방법에 사용될 수있다. 일 구현예에서, 병용 요법에 대해 본원발명에 기재된 바와 같은 추가의 치료제 뿐만 아니라 본원발명의 화합물 및 면역관문억제제는 경구, 피하, 근육내, 비강내, 비경구 또는 다른 경로로 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 본원발명의 화합물 및 화학요법제제 (특히 생체 내에서 cGAMP의 생성을 유도할 수 있는 화학요법제제), 및 병용요법을 위한 본원발명에 기재된 추가의 치료제는 경구, 피하, 근육내, 비강내, 비경구 또는 기타 경로로 투여될 수 있다. 본원발명의 화합물 및 제 2 활성제 (존재하는 경우)는 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 치료제는 영향을 받는 기관으로 경구, 직장, 코, 국소, 질, 비경구, 정맥 내, 비강 내, 종양 내 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수있다.
본원발명 화합물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있고 당 업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 본원발명 화합물을 하나 이상의 보조 성분 중 하나를 구성하는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체는 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 기초하여 선택된다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 객체 또는 환자에 해를 끼치지 않는다는 점에서 "약학적으로 허용 가능"해야 한다. 이 담체는 고체 또는 액체 일 수 있으며, 유형은 일반적으로 사용되는 투여 유형에 따라 선택된다.
적합한 고체 담체의 예는 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 한천 및 벌크 분말을 포함한다. 적합한 액체 담체의 예는 물, 약학적으로 허용되는 지방 및 오일, 알코올 또는 기타 유기 용매, 예를 들어 에스테르, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 제(elixirs), 현탁액 및 비발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 이러한 액체 담체는 예를 들어 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융제를 함유할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
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상기 화학식 1에서,
R1는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클로알킬기; -C(O)O-(C1-C6 알킬)기; 또는 C1-C6 알콕시기;이고,
R2는 수소; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클로알킬기; 또는 아미노기(-NR8R9); 이고,
R3는 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1-C13 알킬기; 또는 C3-C10 사이클로알킬기; 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8);또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고,
R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C2-C6 알케닐기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클로알킬기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8);또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고,
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
상기 X1 또는 X2가 각각 독립적으로 질소일 때, R2 또는 R7은 치환되지 않으며,
A는 아미노기(-NR8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클로알킬기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;이고,
B는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클로알킬기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기;이고,
상기 C1-C6 알콕시기, C1-C13 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 C3-C10 사이클로알킬기는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 및 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함할 수 있으며,
상기 C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;는 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R8R9); R11로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 및 R11로 치환 또는 비치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함할 수 있고,
상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 R8는 R9와 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성할 수 있고,
상기 R11은 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; -CF3; 히드록시기 또는 -SO2(C1-C3 알킬)기로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클로알킬기; -N(C1-C6 알킬기)(C1-C6 알킬기); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기;이며,
상기 C3-C10 사이클로알킬기 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기 중 2개의 고리가 하나의 원자를 공유하여 이어져 있는 스피로 화합물을 생성할 수 있고,
상기 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 및 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 화합물은 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 수화물 및 용매화물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우, 용매화물(특히 수화물)이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물로서 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합된 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기 또는 적어도 하나의 고리가 방향족인 다환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라하이드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.
용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O-2-메틸-2-프로필, -O-2-메틸-1-뷰틸, -O-3-메틸-1-뷰틸, -O-2-메틸-3-뷰틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O-2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-뷰틸, -O-3,3-디메틸-뷰틸, -O-2-에틸-1-뷰틸, -O-뷰틸, -O-이소뷰틸, -O-t-뷰틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아미노기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 아미노기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH-2-메틸-2-프로필, -NH-2-메틸-1-뷰틸, -NH-3-메틸-1-뷰틸, -NH-2-메틸-3-뷰틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH-2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-뷰틸, -NH-3,3-디메틸-뷰틸, -NH-2-에틸-1-뷰틸, -NH-뷰틸, -NH-이소뷰틸, -NH-t-뷰틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-뷰틸, -N-메틸-N-이소뷰틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-뷰틸, -N-에틸-N-이소뷰틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, , -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-뷰틸, -N-프로필-N-이소뷰틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디뷰틸, -N-뷰틸-N-이소뷰틸, -N-뷰틸-N-펜틸, -N-뷰틸-N-이소펜틸, -N-뷰틸-N-헥실, -N-뷰틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '할로겐기'는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 '헤테로사이클릴기'는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 또는 비방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴기는 디옥살라닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기, 트리아지닐기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티오페닐기, 피라졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기 또는 테트라지닐기, 피롤리디닐기, 퓨릴기, 모르폴린기, 피페라지닐기 또는 피페리디닐기를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴린기를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로아릴기'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는, 퓨릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 아이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 벤조퓨릴기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 피리도피라지닐기, 벤즈옥사디아졸릴기, 벤즈티아디아졸릴기, 벤즈트리아졸릴기 또는 나프티리디닐기를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '스피로 화합물'은 다른 언급이 없으면, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클릴기 중 2개의 고리가 하나의 원자를 공유하여 이어져 있는 형태의 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 스피로 화합물은 디아자스피로[5,5]운데칸기, 디아자스피로[3,5]노난기를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일측면에서,
R1는 수소; 또는 할로겐기; C1-C3 알킬기; C3-C6 사이클로알킬기; 또는 -C(O)O-(C1-C3 알킬)기;이고,
R2는 수소; C1-C3 알킬기; 또는 아미노기(-NR8R9);이며,
R3는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;이고,
R4는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;이며,
R5는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C3 알킬기; 또는 C1-C3 알콕시기;이고,
R6는 수소; 할로겐기; C1-C3 알킬기; C2-C3 알케닐기; 또는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴기;이며,
R7는 수소; C1-C3 알킬기; 또는 아미노기(-NR8R9);이고,
X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며,
상기 X1 또는 X2가 각각 독립적으로 질소일 때, R2 또는 R7은 치환되지 않으며,
A는 아미노기(-NR8R9); 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;이고,
B는 C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기;이며,
상기 C1-C3 알콕시기, C1-C3 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, C2-C3 알케닐기 또는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴기는 수소; 히드록시기; 할로겐기; 및 아미노기(-NR8R9);로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함할 수 있으며,
상기 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기 및 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고,
상기 C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;는 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R8R9); R11로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 및 R11로 치환 또는 비치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함할 수 있고,
상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 R8는 R9와 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성할 수 있고,
상기 R11은 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; -CF3; 히드록시기 또는 -SO2(C1-C3 알킬)기로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클로알킬기; -N(C1-C6 알킬기)(C1-C6 알킬기); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기;이며,
상기 C3-C10 사이클로알킬기 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기 중 2개의 고리가 하나의 원자를 공유하여 이어져 있는 스피로 화합물을 생성할 수 있고,
상기 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 및 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서,
R1는 수소; 할로겐기; -CF3; 또는 -C(O)O-(C1-C3 알킬)기;이고,
R2는 수소; 또는 C1-C3 알킬기이며,
R3는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;이고,
R4는 수소;이며,
R5는 수소; 할로겐기; 또는 C1-C6 알콕시기;이고,
R6는 수소; 할로겐기; C1-C3 알킬기; 에틸렌기; 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일기이며,
R7는 수소; 또는 -NH2;이고,
X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 탄소인,
화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서,
상기 A는
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000003
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000004
;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000035
; 및
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000036
로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인,
화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서,
상기 B는
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000037
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000038
;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
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;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000066
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000067
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000068
; 및
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000069
;로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
상기 R10은 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 또는 포스피릴기(-P(O)R8R9);이고,
상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; 또는 C3-C6 사이클로알킬기;인,
화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서,
R1는 수소; 할로겐기; -CF3; 또는 -C(O)O-(C1-C3 알킬)기;이고,
R2는 수소;이며,
R3는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;이고,
R4는 수소;이며,
R5는 수소; 할로겐기; 또는 C1-C6 알콕시기;이고,
R6는 수소; 할로겐기; C1-C3 알킬기; 에틸렌기; 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일기이며,
R7는 수소; 또는 -NH2;이고,
X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 탄소이며,
상기 A는
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;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000071
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000072
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000073
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000074
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000075
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000076
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000077
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000078
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000079
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000080
;및
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000081
; 으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
B는
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000082
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000083
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000084
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000085
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000086
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000087
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000088
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000089
;
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000090
;및
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000091
; 으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
상기 R10은 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 또는 포스피릴기(-P(O)R8R9);이며,
상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; 또는 C3-C6 사이클로알킬기;인,
화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 101로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
화합물번호 1: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 2: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 3: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 4: N-(6-((2-((3-아미노-5-브로모-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 5: N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 6: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 7: N-(6-((2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 8: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4 -일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 9: N -(6-((2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 10: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 11: N-(6-((5-클로로-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 12: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 13: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 14: N-(6-((5-클로로-2-((2,5-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 15: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
화합물번호 16: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 17: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 18: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 19: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-비닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 20: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-비닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 21: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄술폰아미드
화합물번호 22: N-(5-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4 -일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드
화합물번호 23: N-(5-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4- 일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드
화합물번호 24: N-(5-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4- 일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드
화합물번호 25: N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 26: N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 27: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 28: N-(6-((5-클로로-2-((4-(4,4-디플루오로-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 29: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 30: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 31: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 32: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 33: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄)-2-일)피페리딘-1일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 34: N-(6-((5-클로로-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4 -일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 35: N-(5-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드
화합물번호 36: N-(5-((5-클로로-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드
화합물번호 37: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 38: N-(6-((2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 39: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 40: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 41: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 42: N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 43: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 44: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄술폰아미드
화합물번호 45: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 46:(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드
화합물번호 47:(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드
화합물번호 48:(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드
화합물번호 49:((6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드
화합물번호 50:(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드
화합물번호 51: N-(7-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 52: N-(7-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4 -일)아미노)퀴녹살린-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 53: N-(6-((5-플루오로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 54: N-(6-((2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 55: N-(6-((5-플루오로-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 56: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 57: N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 58: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 59: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 60: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 61: N-(5-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 62: N-(5-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 63: N-(5-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 64: N-(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 65: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 66: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 67: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 68: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 69: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 70: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 71: N-(5-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 72: N-(5-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 73: N-(5-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 74: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드
화합물번호 75: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드
화합물번호 76: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드
화합물번호 77: N-(6-((2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 78: N-(6-((2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 79: N-(6-((2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 80: N-(6-((2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 81: N-(6-((2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 82: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 83: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 84: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 85: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 86: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 87: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 88: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 89: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 90: N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 91: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸시클로프로판술폰아미드
화합물번호 92: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸시클로프로판술폰아미드
화합물번호 93: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸시클로프로판술폰아미드
화합물번호 94: N-(7-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 95: N-(7-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 96: N-(7-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 97: N-(7-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
화합물번호 98:이소프로필 2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((5-(N-메틸메틸술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
화합물번호 99:이소프로필 2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((5-(N-메틸메틸술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
화합물번호 100:이소프로필 2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((5-(N-메틸메틸술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
화합물번호 101:이소프로필 2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((5-(N-메틸메틸술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
본 발명의 일측면에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인, 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 사익 본 발명의 일측면 중 어느 하나의 측면에 따른 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암이 EGFR 돌연변이로 유발되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 EGFR 돌연변이를 갖는 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 교모세포종, 삼중음성 유방암, 대장암, 폐암 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 폐암인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 EGFR 관련 돌연변이인 엑손19결손/T790M/C797S의 삼중 돌연변이 또는 L858R/T790M/C797S의 삼중 돌연변이를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 EGFR 관련 돌연변이인 엑손19결손/T790M의 이중 돌연변이 또는 L858R/T790M의 이중 돌연변이를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 EGFR 관련 돌연변이인 엑손19결손 돌연변이 또는 L858R 돌연변이를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
또한 본 명세서에서 암의 치료는 모든 암세포에 대한 치료를 의미하며, 암이란, 내피 세포의 혈관신생 및 이의 유사분열 (고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양)도 포함한다. 예를 들어, 암이란 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생긱기관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 또는 화농성 육가종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
일예로, 상기 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 전체 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 상기 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 유효성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 "치료학적 유효량"은 암의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
한편, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000092
상기 화학식 1에서,
R1는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클로알킬기; -C(O)O-(C1-C6 알킬)기; 또는 C1-C6 알콕시기;이고,
R2는 수소; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클로알킬기; 또는 아미노기(-NR8R9); 이고,
R3는 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1-C13 알킬기; 또는 C3-C10 사이클로알킬기; 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8); 또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고,
R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C2-C6 알케닐기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클로알킬기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8);또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고,
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
상기 X1 또는 X2가 각각 독립적으로 질소일 때, R2 또는 R7은 치환되지 않으며,
A는 아미노기(-NR8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클로알킬기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;이고,
B는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클로알킬기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기;이고,
상기 C1-C6 알콕시기, C1-C13 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 C3-C10 사이클로알킬기는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 및 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함할 수 있으며,
상기 C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;는 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R8R9); 할로겐 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 및 R8로 치환 또는 비치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함할 수 있고,
상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 R8는 R9와 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성할 수 있고,
상기 R11는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; -CF3; 히드록시기 또는 -SO2(C1-C3 알킬)기로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클로알킬기; -N(C1-C6 알킬기)(C1-C6 알킬기); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기;이며,
상기 C3-C10 사이클로알킬기 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기 중 2개의 고리가 하나의 원자를 공유하여 이어져 있는 스피로 화합물을 생성할 수 있고,
상기 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 및 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
하기 반응식 1에 나타낸 제조방법에 의하면, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 상업적으로 입수 가능한 피리미딘 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 아민을 결합반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 화합물을 제조하는 과정을 포함한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000093
상기 반응식 1에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2, X3, A 및 B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법은 상업적으로 입수 가능한 피리미딘 화합물 (화학식 2)로부터 상업적으로 입수 가능한 화학식 3을 결합시키는 반응으로 화학식 4를 얻을 수 있다. 60 ℃ 온도에서 교반하는 것을 수반하며, 이때 반응용매로서는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다.
또는 이어서 제조된 화학식 4를 상업적으로 입수 가능한 요오드화 메테인을 이용하여 수소화나트륨과 같은 염기조건으로 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 상온에서 반응시켜 설폰기 또는 메틸기가 치환된 화학식 6을 얻을 수 있다.
제조된 화학식 4 또는 화학식 6과 화학식 5로 표기된 아민을 1.25 M 염산 메탄올 용액과 아세트산 존재하에 120 ℃에서 교반하여 화학식 1을 얻을 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000094
상기 반응식 2은 화학식 5의 아민 중간체를 제조하기 위한 반응식이며,
상기 반응식 2에서, R5, R6, R7, X1, X2, X3, 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal은 플루오로기, 브로마이드기 또는 클로로기이다.
상기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 상업적으로 입수 가능한 화학식 7로 표기되는 나이트로 화합물을 A와 결합반응을 통해 화학식 8을 얻을 수 있다.
또한 이어서 제조된 화학식 8을 철과 염화 암모니아를 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 물의 혼합 용매 하에서 85 ℃로 교반하여 나이트로기를 아미노기로 환원하여 화학식 5를 얻을 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 광학 이성질체가 유효성분으로 포함된 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 EGFR 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 대사 및 당 대사로 유발되는 질환의 예방 및 치료를 위한 약제조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 비정상적인 세포 대사 및 당 대사로 유발되는 질환으로서 예를 들면 당뇨, 비만 등의 대사성질환 및 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선택된 각종 종양 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 약제조성물과, 비정상적인 세포 대사 및 당 대사로 유발되는 질환의 예방 및 치료제를 특징으로 한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 및 이의 수화물로부터 선택된 1종 이상을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000095
단계 1) N-(메틸설포닐)-N-(6-나이트로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
6-나이트로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-아민 (1 eq.)을 다이클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 0 ℃에서 트라이에틸아민 (4 eq.)을 가한 후 메테인설포닐 클로라이드 MsCl (3 eq.)을 천천히 가하였다. 상온에서 30분 동안 교반시키고 반응이 완결되면 반응 혼합물을 헥세인으로 묽히고 15분간 추가로 교반시켰다. 결과로 생성된 노란색 고체를 감압 여과하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(6-나이트로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설포닐아마이드
상기 단계 1) 에서 제조된 화합물을 테트라하이드로퓨란 : 4 N NaOH 용액 (1:1, 0.2 M)에 녹인 후 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 감압 증류한 후 0 ℃에서 1 N HCl 용액으로 pH를 5~6으로 조절하였다. 결과로 생성된 노란색 고체를 감압 여과하여 표제화합물을 얻었다.
단계 3) N-(6-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 2) 에서 제조된 화합물을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말와 염화 암모늄을 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 (수율: 91%, 3 단계)를 얻었다.
단계 4) N-(6-((2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 3) 에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 2,4,5-트라이클로로피리미딘 (2 eq.)과 중탄산나트륨 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 62%)을 얻었다.
단계 5) N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1 : 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 31%)을 얻었다.
[M+H]+ = 708.
실시예 2: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000096
단계 1) N-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드의 제조
상기 실시예 1 단계 3) 에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘 (2 eq.)과 중탄산나트륨 (4 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 60%)을 얻었다.
단계 2) N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1 : 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 32%)을 얻었다. [M+H]+ = 752.
실시예 16: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000097
단계 1) N-메틸-N-(6-니트로-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄술폰아미드의 제조
N-(6-니트로-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄술폰아미드 6.0 g (23.3 mmol)을 다이메틸아마이드 48 ㎖에 묽히고 요오드화 메틸 3.9 g (27.9 mmol)와 탄산 칼륨 6.3 g (46.5 mmol)을 가한 후, 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 5.7 g (수율: 90%)을 얻었다.
단계 2) N-(6-아미노-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 5.7 g (21.0 mmol)을 14 ㎖ 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1 : 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말 11.7 g (209.7 mmol)와 염화 암모늄 11.1 g (209.7 mmol)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 4.5 g (수율: 89%)를 얻었다.
단계 3) N-(6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 1.5 g (6.2 mmol)과 2,4,5-트라이클로로피리미딘 1.28 ㎖ (11.2 mmol)을 아이소프로필알코올 54 ml에 묽히고 N,N-다이아이소프로필에틸아민 3.8 ㎖ (22.4 mmol)을 가한 후, 60 ℃에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 1.1 g (수율: 45 %)을 얻었다.
단계 4) N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 100 mg (0.26 mmol)과 상응하는 아닐린을 사용하여 1.5 ㎖ 아세트산 : 0.5 M HCl/메탄올 용액 = 2 : 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 21 mg (수율: 11%)을 얻었다. [M+H]+ = 735.
실시예 17: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000098
단계 1) N-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 실시예 16의 단계 1)에서 제조된 화합물 1.5 g (6.2 mmol)과 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 2.8 g (11.2 mmol)을 아이소프로필알코올 54 ml에 묽히고 N,N-다이아이소프로필에틸아민 3.8 ㎖ (22.4 mmol)을 가한 후, 60 ℃에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 1.3 g (수율: 48 %)을 얻었다.
단계 2) N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 100 mg (0.23 mmol)과 상응하는 아닐린을 사용하여 1.5 ㎖ 아세트산 : 0.5 M HCl/메탄올 용액 = 2 : 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 25 mg (수율: 16%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.18 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.66 (td, J = 12.3, 2.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.52 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H). [M+H]+ = 701.
실시예 19: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-비닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000099
단계 1) 1-플루오로-5-메톡시-4-니트로-2-비닐벤젠의 제조
1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 3.0 g (12.0 mmol)을 20 ㎖ 1,4-디옥산 : 물 = 4 : 1 (부피비)에 묽힌 후 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (14.4 mmol), 탄산세슘 (24.0 mmol) 가한 후 10 분 동안 degas하고 팔라듐 테트라키스 (1.2 mmol)을 가한 후 100 ℃에서 24시간 동안 교반시켰다.
반응이 완결되면 셀라이트가 충진된 필터로 감압 여과 한 후 에틸 아세테이트, 증류수, 포화염수로 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (1.7 g, 수율: 72%)를 얻었다.
단계 2) 2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-비닐아닐린의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1.7 g (6.8 mmol)과 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 (8.2 mmol)을 DMSO 14 ㎖에 묽히고 탄산칼륨 (13.6 mmol)을 가한 후 85 ℃에서 5시간 동안 교반시키고 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 증류수를 이용하여 추출 후 얻은 유기층을 황상 마그네슘으로 건조시키고 별도의 정제 없이 얻어진 잔사를 10 ml 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말 (68.0 mmol)와 염화 암모늄 (68.0 mmol)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 1.8 g (수율: 80%)를 얻었다.
단계 3) N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-비닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 실시예 16의 단계 3)에서 제조된 화합물 100 mg (0.23 mmol)과 상기 단계 3)에서 제조된 아닐린을 사용하여 1.5 ㎖ 아세트산 : 0.5 M HCl/메탄올 용액 = 2 : 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 25 mg (수율: 16%)을 얻었다. [M+H]+ = 683.
실시예 22: N-(5-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4 -일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000100
단계 1) N-(5-니트로-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아세트아미드의 제조
2,3-디하이드로벤조푸란-6-아민 (8.9 mmol)을 1,4-디옥산 18 ㎖에 묽히고 아세트산 무수물 (10.7 mmol)을 가한 후, 상온에서 3 시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 증류수를 이용하여 추출 후 얻은 유기층을 황상 마그네슘으로 건조시키고 별도의 정제 없이 얻어진 잔사에 18 ㎖ 농축 질산 : 아세트산 = 1 : 1 (부피비)를 가하고, 상온에서 3시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 1.0 g (수율: 51%)을 얻었다.
단계 2) 5-니트로-2,3-디하이드로벤조푸란-6-아민의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (4.5 mmol)을 9 ㎖ 에탄올에 묽힌 후, 농축 염산 (20 mmol)을 가한 후, 80 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하여 표제화합물을 800 mg (수율: 99%) 얻었다.
단계 3) N-(5-아미노-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 800 mg (4.5 mmol)을 9 ㎖ 다이클로로메탄에 묽히고 트라이에틸아민 (9.0 mmol) 과 메탄설포닐 클로라이드 (9.0 mmol)을 가한 후, 상온에서 3 시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 증류수를 이용하여 추출 후 얻은 유기층을 황상 마그네슘으로 건조시키고 별도의 정제 없이 얻어진 잔사를 9 ㎖ 테트라하이드로퓨란 : 물 = 1 : 1 (부피비)로 묽히고 수산화 나트륨 (45.0 mmol)을 가한 후, 상온에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물의 pH를 5~6로 맞추고 다이클로로메탄과 증류수를 이용하여 추출하여 표제화합물을 900 mg (수율: 78%) 얻었다.
단계 4) N-(5-아미노-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 900 mg (3.49 mmol)을 7 ㎖ 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말 (34.9 mmol)와 염화 암모늄 (34.9 mmol)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 720 mg (수율: 90%)를 얻었다.
단계 5) N-(5-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 720 mg (3.16 mmol)을 2,4,5-트라이클로로피리미딘 (5.68 mmol)을 아이소프로필알코올 6 ml에 묽히고 N,N-다이아이소프로필에틸아민 3.8 ㎖ (7.32 mmol)을 가한 후, 60 ℃에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 800 mg (수율: 68 %)을 얻었다.
단계 6) N-(5-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4 -일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 100 mg (0.27 mmol)과 상기 단계 3)에서 제조된 아닐린을 사용하여 1.5 ㎖ 아세트산 : 0.5 M HCl/메탄올 용액 = 2 : 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 18 mg (수율: 10%)을 얻었다. [M+H]+ = 657.
실시예 40: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4 -일)아미노)벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000101
단계 1) N-(6-아미노벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
6-니트로벤조푸란-5-아민 (5.61 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1)에서 단계 2) 및 실시예 16의 단계 1)에서 단계 2)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 340 mg (수율: 25%) 얻었다.
단계 2) N-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1.52 mmol)과 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 2.8 g (2.74 mmol)을 아이소프로필알코올 3 ㎖에 묽히고 N,N-다이아이소프로필에틸아민 3.8 ㎖ (3.04 mmol)을 가한 후, 60 ℃에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 450 mg (수율: 68%)을 얻었다.
단계 3) N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4 -일)아미노)벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 40 mg (0.09 mmol)과 상응하는 아닐린을 사용하여 1.2 ㎖ 아세트산 : 0.5 M HCl/메탄올 용액 = 2 : 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 13 mg (수율: 20%)을 얻었다. [M+H]+ = 714.
실시예 43: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000102
단계 1) 4-(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸의 제조
1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (8.0 mmol)을 16 ㎖ 1,4-디옥산 : 물 = 4 : 1 (부피비)에 묽힌 후 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (9.6 mmol), 탄산세슘 (16.0 mmol) 가한 후 10 분 동안 degas하고 팔라듐 테트라키스 (0.8 mmol)을 가한 후 100 ℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 셀라이트가 충진된 필터로 감압 여과한 후 에틸 아세테이트, 증류수, 포화염수로 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (1.8 g, 수율: 90%)를 얻었다.
단계 2) 2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-비닐아닐린의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (7.2 mmol)과 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 (8.6 mmol)을 DMSO 14 ㎖에 묽히고 탄산칼륨 (14.4 mmol)을 가한 후 85 ℃에서 5시간 동안 교반시키고 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 증류수를 이용하여 추출 후 얻은 유기층을 황상 마그네슘으로 건조시키고 별도의 정제 없이 얻어진 잔사를 10 ml 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1 : 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말 (72.0 mmol)와 염화 암모늄 (72.0 mmol)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 2.2 g (수율: 74%)를 얻었다.
단계 3) N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 실시예 17의 단계 1)에서 제조된 화합물 100 mg (0.23 mmol)과 상기 단계 2)에서 제조된 아닐린을 사용하여 1.5 ㎖ 아세트산 : 0.5 M HCl/메탄올 용액 = 2 : 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 21 mg (수율: 14%)을 얻었다. [M+H]+ = 782.
실시예 46:(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000103
단계 1) (6-아미노-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드의 제조
5-요오도-2,3-디하이드로벤조푸란-6-아민 (19.2 mmol)을 38 ㎖ 1,4-디옥산에 묽힌 후 디메틸포스핀 옥사이드 (23.0 mmol), 제3인산칼륨 (38.4 mmol) 가한 후 10 분 동안 degas하고 팔라듐 다이아세테이트 (1.9 mmol)와 Xantphos (1.9 mmol) 을 가한 후 110 ℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 셀라이트가 충진된 필터로 감압 여과한 후 에틸 아세테이트, 증류수, 포화염수로 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물(3.5 g, 수율: 86%)을 얻었다.
단계 2) (6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 (1.42 mmol)과 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (2.56 mmol)을 아이소프로필알코올 2 ㎖에 묽히고 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.84 mmol)을 가한 후, 60 ℃에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 420 mg (수율: 74 %)을 얻었다.
단계 3) (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 40 mg (0.1 mmol)과 상응하는 아닐린을 사용하여 1.2 ㎖ 아세트산 : 0.5 M HCl/메탄올 용액 = 2 : 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 16 mg (수율: 21%)을 얻었다. [M+H]+ = 751.
실시예 51: N-(7-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000104
단계 1) N-(7-니트로퀴녹살린-6-일)메탄술폰아미드의 제조
6-플루오로-7-니트로퀴녹살린 (18.1 mmol)을 아세토니트릴 36 ㎖에 묽히고 탄산칼륨 (36.2 mmol)과 메탄술폰아미드 (21.7 mmol) 을 가한 후, 90 ℃에서 24 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 3.0 g (수율: 62 %)을 얻었다.
단계 2) N-메틸-N-(6-니트로퀴녹살린-5-일)메탄술폰아미드의 제조
N-(6-니트로퀴녹살린-5-일)메탄술폰아미드(1.87 mmol)을 다이메틸포름아마이드에 묽히고 탄산칼륨 (3.74 mmol)과 요오드화 메틸 (2.24 mmol)을 가한 후, 상온에서 3시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 400 mg (수율: 76%)을 얻었다.
단계 3) N-(6-아미노퀴녹살린-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1.42 mmol)을 3 ㎖ 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비)에 녹인 후 철 분말 (14.2 mmol)와 염화 암모늄 11.1 g (14.2 mmol)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물 290 mg (수율: 76%)를 얻었다.
단계 4) N-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1.08 mmol)과 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (1.94 mmol)을 아이소프로필알코올 2 ㎖에 묽히고 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.16 mmol)을 가한 후, 60 ℃에서 12 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 400 mg (수율: 84 %)을 얻었다.
단계 5) N-(7-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 40 mg (0.09 mmol)과 상응하는 아닐린을 사용하여 1.2 ㎖ 아세트산 : 0.5 M HCl/메탄올 용액 = 2 : 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 18 mg (수율: 15%)을 얻었다. [M+H]+ = 726.
실시예 53: N-(6-((5-플루오로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000105
단계 1) N-(6-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여 상기 실시예 16의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(6-((5-플루오로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 40 mg (0.11 mmol)과 상응하는 아닐린을 사용하여 1.2 ㎖ 아세트산 : 0.5 M HCl/메탄올 용액 = 2 : 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 20 mg (수율: 27%)을 얻었다. [M+H]+ = 655.
실시예 56: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000106
단계 1) N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드의 제조
벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민 (1 eq.)을 다이클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 0 ℃에서 트라이에틸아민 (4 eq.)을 가한 후 메테인설포닐 클로라이드 MsCl (3 eq.)을 천천히 가하였다. 상온에서 30분 동안 교반시키고 반응이 완결되면 반응 혼합물을 헥세인으로 묽히고 15분간 추가로 교반시켰다. 결과로 생성된 노란색 고체를 감압 여과한 후 농축시켰다. 반응 혼합물을 테트라하이드로퓨란 : 4 N NaOH 용액 (1:1, 0.2 M)에 녹인 후 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 감압 증류한 후 0 ℃에서 1 N HCl 용액으로 pH를 5~6으로 조절하였다. 결과로 생성된 노란색 고체를 감압 여과하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1.0 eq.)을 디클로로에탄 (0.5 M)에 녹이고 질산철(III) 구수화물 (1.2 eq.)을 가한 후 50 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 헥세인으로 묽히고 15분간 추가로 교반시켰다. 결과로 생성된 노란색 고체를 감압 여과하여 표제화합물을 얻었다.
단계 3) N-(6-아미노벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 2)에서 얻어진 화합물(1.0 eq.)을 다이메틸아마이드(0.5 M)에 묽히고 요오드화 메틸 = (1.2 eq.)와 탄산 칼륨 (2.0 eq.)을 가한 후, 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비, 0.5 M)에 녹인 후 철 분말 (10.0 eq.)와 염화 암모늄 (10.0 eq.)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물을 얻었다.
단계 4) N-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (2 eq.)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 54%)을 얻었다.
단계 5) N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 28%)을 얻었다. [M+H]+ = 718.
실시예 61: N-(5-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000107
단계 1) N-(5-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
벤조[d][1,3]디옥솔-4-아민을 사용하여 상기 실시예 56의 단계 1)에서 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(5-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 25%)을 얻었다. [M+H]+ = 717.
실시예 65: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000108
단계 1) N-(6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 실시예 56의 단계 3)에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 2,4,5-트리클로로피리미딘 (2 eq.)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 56%)을 얻었다.
단계 2) N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 22%)을 얻었다. [M+H]+ = 693.
실시예 68: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000109
단계 1) N-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
2,3-디하이드로벤조푸란-7-아민을 사용하여 상기 실시예 56의 단계 1)에서 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2) N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 22%)을 얻었다. [M+H]+ = 716.
실시예 71: N-(5-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000110
단계 1) N-(5-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
2,3-디하이드로벤조푸란-4-아민을 사용하여 상기 실시예 16의 단계 1)에서 단계 3)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(5-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 26%)을 얻었다. [M+H]+ = 716.
실시예 74: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000111
단계 1) N -(6-아미노벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드의 제조
상기 실시예 56의 단계 2)에서 제조된 화합물 (1.0 eq.)을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비, 0.5 M)에 녹인 후 철 분말 (10.0 eq.)와 염화 암모늄 (10.0 eq.)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (2 eq.)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (40% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 51%)을 얻었다.
단계 3) N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 22%)을 얻었다. [M+H]+ = 704.
실시예 77: N-(6-((2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000112
단계 1) N-(6-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용하여 상기 실시예 16의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(6-((2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 20%)을 얻었다. [M+H]+ = 706.
실시예 82: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000113
단계 1) N-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
벤조[d]티아졸-5-아민을 사용하여 상기 실시예 56의 단계 1)에서 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 22%)을 얻었다. [M+H]+ = 731.
실시예 87: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4 -일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000114
단계 1) N-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 실시예 17의 단계 1)에서 제조된 화합물을 다이메틸포름아마이드 (0.5 M)에 묽히고 수소화나트륨 (1.2 eq.)와 요오드화 메틸 (1.2 eq.)를 가한 후 상온에서 3시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 58 %)을 얻었다.
단계 2) N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 25%)을 얻었다.
실시예 91: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸시클로프로판술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000115
단계 1) N-메틸-N-(6-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)시클로프로판술폰아미드의 제조
6-나이트로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-아민 (1 eq.)을 다이클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 0 ℃에서 트라이에틸아민 (4 eq.)을 가한 후 메테인설포닐 클로라이드 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (3 eq.)을 천천히 가하였다. 상온에서 30분 동안 교반시키고 반응이 완결되면 반응 혼합물을 헥세인으로 묽히고 15분간 추가로 교반시켰다. 결과로 생성된 노란색 고체를 감압 여과한 후 테트라하이드로퓨란 : 4 N NaOH 용액 (1:1, 0.2 M)에 녹인 후 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 감압 증류한 후 0 ℃에서 1 N HCl 용액으로 pH를 5~6으로 조절하였다. 결과로 생성된 노란색 고체를 감압 여과하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(6-아미노-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸시클로프로판술폰아미드의 제조
상기 단계 2)에서 얻어진 화합물(1.0 eq.)을 다이메틸포름아마이드(0.5 M)에 묽히고 요오드화 메틸 = (1.2 eq.)와 탄산 칼륨 (2.0 eq.)을 가한 후, 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 = 18 : 1: 1 (부피비, 0.5 M)에 녹인 후 철 분말 (10.0 eq.)와 염화 암모늄 (10.0 eq.)를 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 농축하여 표제화합물을 얻었다.
단계 3) N-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸시클로프로판술폰아미드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 (1 eq.)을 아이소프로필알코올 (0.3 M)에 묽히고 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (2 eq.)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2 eq.)를 가한 후 65 ℃에서 40 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충진된 필터에 다이클로로메탄으로 세척하여 감압 여과한 후 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)로 묽힌 후 증류수 세척하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (50% 테트라하이드로퓨란/헥세인)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 35%)을 얻었다.
단계 4) N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸시클로프로판술폰아미드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 12%)을 얻었다. [M+H]+ = 742.
실시예 94: N-(7-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000116
단계 1) N-(7-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-아민을 사용하여 상기 실시예 56의 단계 1)에서 단계 4)와 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) N-(7-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 27%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 6H), 2.40 - 2.35 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 12.7, 3.4 Hz, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 2H). [M+H]+ = 732.
실시예 98:이소프로필 2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((5-(N-메틸메틸술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000117
단계 1) 이소프로필 2-클로로-4-((5-(N-메틸메틸술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
이소프로필 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트을 사용하여 상기 실시예 16의 단계 3)과 동일한 공정으로 수행하여 표제화합물을 얻었다.
단계 2) 이소프로필 2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((5-(N-메틸메틸술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1 eq.)과 상응하는 아닐린 (0.6 eq)을 아세트산 (0.3 M) : 1.25 M HCl/메탄올 용액 = 1: 1 (부피비)에 녹인 후 밀폐하여 120 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아이소프로필알코올 : 클로로포름 = 1 : 4 (부피비)와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (10% 메탄올/다이클로로메탄)으로 분리하여 표제화합물 (수율: 26%)을 얻었다. [M+H]+ = 723.
상기 실시예 1~98와 유사한 방법으로 본 발명의 모든 실시예 화합물을 제조하였으며, 각 실시예 화합물의 화합물명, 화학구조식 및 LCMS 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 화합물 구조 화합물명 MS [M+H]+
1
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000118
 N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘- 4-일)아미노)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 708
2
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000119
 N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘- 4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 752
3
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000120
 N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일 )아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 707
4
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000121
 N-(6-((2-((3-아미노-5-브로모-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리 미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 722
5
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000122
 N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리 미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 675
6
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000123
 N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4- 일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 725
7
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000124
 N-(6-((2-((5-브로모-2-클로로- 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤 조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 725
8
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000125
 N-(6-((5-브 로모-2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4 -일)아미노 )-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 769
9
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000126
 N -(6 -((2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘- 4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 739
10
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000127
 N-( 6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 783
11
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000128
 N-(6-((5-클로로-2-((-2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미 딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 695
12
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000129
 N-(6-((5-브로모-2-((2 ,5-디클로로-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하 이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 739
13
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000130
 N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피 리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 779
14
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000131
 N-(6-((5-클로로-2-((2,5-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리 미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 709
15
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000132
 N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리 미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드 753
16
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000133
 N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미 딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 735
17
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000134
 N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미 딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 701
18
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000135
 N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미 딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 779
19
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000136
 N-(6-((5-클로로 -2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-비닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디 하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 683
20
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000137
 N-(6-((5-브로 모-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-비닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3 -디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 727
21
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000138
 N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피 리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄술폰아미드 739
22
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000139
 N-(5-((5-클로로-2-( (2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4 -일)아미노)-2,3-디하 이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드 657
23
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000140
 N-(5-((2-((5- 브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4- 일)아미노)- 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드 721
24
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000141
 N-(5-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미 딘-4- 일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드 657
25
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000142
 N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로 -4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노 )-2,3-디하이드로벤조푸란-5 -일)-N-메틸메탄술폰아미드 661
26
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000143
 N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아 미노 )-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 705
27
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000144
 N-(6-((5-브로모-2 -((2,5-디클로로-4-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)- 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 753
28
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000145
 N -(6-((5-클로로-2-((4-(4,4-디플루오로-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4- 일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 692
29
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000146
 N-(6-((5-클로로-2-( (2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일 )페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 697
30
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000147
 N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1] 옥탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메 탄술폰아미드 741
31
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000148
 N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노 )피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 713
32
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000149
 N -(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리 미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 757
33
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000150
 N -(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄) -2-일)피페리딘-1일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰 아미드 683
34
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000151
 N -(6-((5-클로로-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘- 4 -일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 675
35
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000152
 N-(5-((5-클로로-2-((5-클로로 -2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤 조푸란-6-일)메탄술폰아미드 677
36
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000153
 N-(5-((5-클로로-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노 )피리미딘-4-일 )아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드 681
37
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000154
 N-( 6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일 )아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 656
38
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000155
 N-(6-((2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미 딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 740
39
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000156
 N-(6- ((5-브로모-2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아 미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 784
40
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000157
 N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4 -일)아미노)벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 714
41
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000158
 N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로 -2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4 -일)아미노)벤조푸란-5-일)- N-메틸메탄술폰아미드 734
42
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000159
 N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4 -일)아미노)벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 718
43
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000160
 N-(6-((5-브로 모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노 )피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 782
44
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000161
 N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시 -5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일 )아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄술폰아미드 767
45
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000162
 N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시- 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일) 아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 737
46
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000163
 (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일) 페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드 751
47
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000164
 (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일) 아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드 684
48
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000165
 (6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일 )아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드 705
49
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000166
 ((6-((5-브로모-2-((2-클 로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로 벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드 689
50
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000167
 (6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4- 일)아미노 )-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드 709
51
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000168
 N-(7-(( 5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노 )퀴녹살린-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드 726
52
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000169
 N-(7-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미 딘-4 -일)아미노)퀴녹살린-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드 746
53
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000170
 N-(6-((5-플루오로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미 딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 655
54
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000171
 N -(6-((2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘- 4- 일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 675
55
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000172
 N-(6-((5-플루오로-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페 리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 721
56
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000173
 N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 718
57
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000174
 N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로 -5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3] 디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 722
58
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000175
 N-(6-((5-브로모-2-( (5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[ d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 738
59
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000176
 N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 784
60
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000177
 N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 742
61
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000178
 N-(5-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드 717
62
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000179
 N-(5-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미 딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드 738
63
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000180
 N-(5-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드 722
64
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000181
 N -(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일 )아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 732
65
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000182
 N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미 딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 693
66
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000183
 N-(6-((5- 클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노) 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 658
67
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000184
 N-(6-((5- 클로로-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아 미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 739
68
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000185
 N-(6-((5-브 로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2 ,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-N-메틸메탄술폰아미드 716
69
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000186
 N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로 -2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤 조푸란-7-일)-N-메틸메탄술폰아미드 736
70
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000187
 N -(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일 )페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-N-메틸메탄술폰아미드 782
71
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000188
 N-(5-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드 716
72
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000189
 N-(5-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미 딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드 736
73
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000190
 N -(5-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일 )페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드 782
74
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000191
 N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드 704
75
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000192
 N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리 미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드 724
76
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000193
 N -(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일 )페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드 770
77
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000194
 N-(6-((2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메 틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 706
78
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000195
 N-(6-((2-((5-클로로-2 -메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노 )-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 725
79
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000196
 N-(6-((2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메 틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 729
80
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000197
 N-(6-((2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메 틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 709
81
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000198
 N-(6-((2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일 )페 닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰 아미드 771
82
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000199
 N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 731
83
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000200
 N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리 미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 751
84
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000201
 N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 797
85
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000202
 N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 735
86
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000203
 N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 755
87
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000204
 N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4 -일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 730
88
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000205
 N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미 딘-4 -일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 750
89
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000206
 N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 796
90
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000207
 N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드 734
91
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000208
 N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸시클로프로판술폰아미드 742
92
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000209
 N-(6-((5-브 로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노) -2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸시클로프로판술폰아미드 762
93
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000210
 N-(6-((5-브로 모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노 )피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸시클로프로판술폰아미드 808
94
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000211
 N-(7-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미 딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드 732
95
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000212
 N-(7-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메 탄술폰아미드 798
96
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000213
 N-(7-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미 딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드 752
97
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000214
 N-( 7-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아 미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드 736
98
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000215
 이소프로필 2-(( 2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((5-(N-메틸메틸술폰아미도)-2, 3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 723
99
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000216
 이소프로필 2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((5-(N -메틸메틸술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 743
100
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000217
 이소프로필 2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((5-(N-메틸메틸 술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 727
101
Figure PCTKR2023014982-appb-img-000218
 이소프로필 2- ((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-( (5-(N-메틸메틸술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 789
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. EGFR 키나아제 저해 활성 측정
본 실험예에서는 상기 실시예 1 내지 152에서 얻어진 화합물이 EGFR-wt, del19/T790M/C797S/ (EGFR-DTC), L858R/T790M/C797S (EGFR-LTC), del19/C797S/ (EGFR-DC), L858R/C797S (EGFR-LC), del19/T790M (EGFR-DT), 및 L858R/T790M (EGFR-LT) 변이형을 발현하고 있는 Ba/F3 세포의 성장저해능을 확인하고자 하였다.
Partneal Ba/F3 세포주는 EGFR 변이형이 도입되지 않은 세포다. 구체적으로 각각의 변이형을 발현하는 100,000 cell/1 ml의 세포주를 96 well plate에 100 ㎕ 넣어 주었다. 2 mM의 화합물을 10 point, 1/4씩 연속 희석(serial dilution)하여 준비한다. 4 시간 후 화합물을 0.5 ㎕ (0.5% DMSO) 첨가하고, 5% CO2의 37℃ 조건에서 72시간 동안 배양하였다. 배양 후, Celltiter glo assay 키트(Promega)를 사용하여 살아있는 세포 수를 측정하고, 각각의 화합물의 50% 성장 억제 값(GI50, μM)을 측정하였다. 그 결과 정리하여 표 2에 나타내었다.
GI 50 Ba/F3( μ M)
실시예 Parental EGFR-wt EGFR-DTC EGFR-LTC EGFR-DT EGFR-LT
1 E B B A A A
2 D A B A A A
3 E C B A A A
4 E E E E C D
5 C D C C B B
6 C C A A A A
7 C C A B A A
8 C B A A A A
9 D C B B B B
10 D C B B A B
11 D C C B B B
12 D C C A B B
13 D C A A A A
14 C C A B A B
15 C C A A A B
16 C B B B A A
17 E C A A A A
18 D C A A A A
19 E C A A A A
20 F F F F F F
21 C C A A A A
22 E D C C B C
23 D D B B A A
24 D D C C C B
25 C C C D C C
26 C D C C C C
27 C D B C C B
28 E E C D C D
29 D C C D B C
30 D D A A B C
31 E E B C C C
32 E D A A A B
33 D D B C C C
34 D C A B B B
35 E D B C B B
36 E D C C B C
37 D D C D B C
38 D C A A A A
39 D C A A A A
40 C D C B B B
41 D D C C B B
42 C C A A A A
43 D C A A A A
44 C D C C A B
45 C C A A A A
46 E C C C C C
47 E C C C B C
48 E C B C B C
49 D C B C C D
50 D C C C C D
51 D C B B B B
52 E C B B B B
53 E C B B B B
54 D C B C C B
55 D C B C C C
56 D D A A A B
57 D D A A B B
58 C C A A A A
59 D B A A A A
60 C C A A A B
61 D D C C C C
62 D D C D C D
63 D E C D D D
64 D D B A A B
65 D B A A A A
66 D C B A B B
67 C C A A A A
68 D C D D D C
69 D D D D D B
70 D D D D D C
71 D D D D D D
72 D D C D D C
73 E E D D D D
74 C B A A A A
75 E C A B A A
76 E C C C B B
77 D D C B C C
78 D D C D C B
79 D D D D D C
80 D C D C D C
81 D C C C C C
82 E E E D D E
83 E E E E E D
84 F F F F F E
85 E C E E D D
86 F D E E F E
87 D D C B C B
88 D D E E F D
89 D E E E E D
90 E E D B E C
91 D D C B C B
92 D C A A A A
93 C B A A A A
94 C C A A A B
95 C C A A A A
96 C C A A A A
97 D D A A B A
98 E D E E E D
99 D C D E E D
100 D D D E E D
101 E D E E E D
TQB-3804 D D B B C C
[GI50의 분류]

A: 0.001 μM ~ 0.025 μM, B: 0.025 μM ~ 0.100 μM, C: 0.100 μM ~ 0.500 μM, D: 0.500 μM ~ 2.0 μM, E: 2.0 μM ~ 10.0 μM, F: > 10.0 Μm, nd: not determined
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 EGFR 단백질 키나아제에 대한 저해활성을 나타내므로, EGFR 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상적인 세포 대사 및 당 대사로 유발되는 질환으로서 예를 들면 당뇨, 비만 등의 대사성질환 및 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000219
    상기 화학식 1에서,
    R1는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클로알킬기; -C(O)O-(C1-C6 알킬)기; 또는 C1-C6 알콕시기;이고,
    R2는 수소; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클로알킬기; 또는 아미노기(-NR8R9); 이고,
    R3는 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1-C13 알킬기; 또는 C3-C10 사이클로알킬기; 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8);또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고,
    R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C2-C6 알케닐기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클로알킬기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8);또는 포스피릴기(-P(O)R8R9)이고,
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
    상기 X1 또는 X2가 각각 독립적으로 질소일 때, R2 또는 R7은 치환되지 않으며,
    A는 아미노기(-NR8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클로알킬기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기;또는 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;이고,
    B는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클로알킬기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기;이고,
    상기 C1-C6 알콕시기, C1-C13 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 C3-C10 사이클로알킬기는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 및 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함할 수 있으며,
    상기 C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;는 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R8R9); R11로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 및 R11로 치환 또는 비치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함할 수 있고,
    상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 R8는 R9와 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성할 수 있고,
    상기 R11는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; -CF3; 히드록시기 또는 -SO2(C1-C3 알킬)기로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클로알킬기; -N(C1-C6 알킬기)(C1-C6 알킬기); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기;이며,
    상기 C3-C10 사이클로알킬기 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기 중 2개의 고리가 하나의 원자를 공유하여 이어져 있는 스피로 화합물을 생성할 수 있고,
    상기 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 및 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1는 수소; 또는 할로겐기; C1-C3 알킬기; C3-C6 사이클로알킬기; 또는 -C(O)O-(C1-C3 알킬)기;이고,
    R2는 수소; C1-C3 알킬기; 또는 아미노기(-NR8R9);이며,
    R3는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;이고,
    R4는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;이며,
    R5는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C3 알킬기; 또는 C1-C3 알콕시기; 이고,
    R6 는 수소; 할로겐기; C1-C3 알킬기; C2-C3 알케닐기; 또는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴기;이며,
    R7는 수소; C1-C3 알킬기; 또는 아미노기(-NR8R9);이고,
    X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며,
    상기 X1 또는 X2가 각각 독립적으로 질소일 때, R2 또는 R7은 치환되지 않으며,
    A는 아미노기(-NR8R9); 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;이고,
    B는 C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기;이며,
    상기 C1-C3 알콕시기, C1-C3 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, C2-C3 알케닐기 또는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴기는 수소; 히드록시기; 할로겐기; 및 아미노기(-NR8R9);로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함할 수 있으며,
    상기 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기 및 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하고,
    상기 C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;는 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R8R9); R11로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR8R9); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9); 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 설피드기(-SR8); 술폰기(-S(O)2R8); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 및 R11로 치환 또는 비치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함할 수 있고,
    상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 또는 R8는 R9와 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성할 수 있고,
    상기 R11는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; -CF3; 히드록시기 또는 -SO2(C1-C3 알킬)기로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클로알킬기; -N(C1-C6 알킬기)(C1-C6 알킬기); C6-C10 아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기;이며,
    상기 C3-C10 사이클로알킬기 또는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기 중 2개의 고리가 하나의 원자를 공유하여 이어져 있는 스피로 화합물을 생성할 수 있고,
    상기 3 내지 10 원자의 헤테로아릴기; 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴기; 및 3 내지 15 원자의 선형 또는 분지형 헤테로알킬기;는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는,
    화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1는 수소; 할로겐기; -CF3; 또는 -C(O)O-(C1-C3 알킬)기;이고,
    R2는 수소; 또는 C1-C3 알킬기이며,
    R3는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;이고,
    R4는 수소;이며,
    R5는 수소; 할로겐기; 또는 C1-C6 알콕시기; 이고,
    R6는 수소; 할로겐기; C1-C3 알킬기; 에틸렌기; 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일기이며,
    R7는 수소; 또는 -NH2;이고,
    X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 탄소인,
    화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 A는
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000220
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000221
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000222
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000223
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000224
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000225
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000226
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000227
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000228
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000229
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000230
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000231
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000232
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000233
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000234
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000235
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000236
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000237
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000238
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000239
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000240
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000241
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000242
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000243
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000244
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000245
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000246
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000247
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000248
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000249
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000250
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000251
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000252
    ; 및
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000253
    로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인,
    화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 B는
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000254
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000255
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000256
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000257
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000258
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000259
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000260
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000261
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000262
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000263
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000264
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000265
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000266
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000267
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000268
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000269
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000270
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000271
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000272
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000273
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000274
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000275
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000276
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000277
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000278
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000279
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000280
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000281
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000282
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000283
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000284
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000285
    ; 및
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000286
    ;로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
    상기 R10은 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 또는 포스피릴기(-P(O)R8R9);이고,
    상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; 또는 C3-C6 사이클로알킬기;인,
    화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    R1는 수소; 할로겐기; -CF3; 또는 -C(O)O-(C1-C3 알킬)기;이고,
    R2는 수소;이며,
    R3는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;이고,
    R4는 수소;이며,
    R5는 수소; 할로겐기; 또는 C1-C6 알콕시기;이고,
    R6는 수소; 할로겐기; C1-C3 알킬기; 에틸렌기; 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일기이며,
    R7는 수소; 또는 -NH2;이고,
    X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 탄소이며,
    상기 A는
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000287
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000288
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000289
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000290
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000291
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000292
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000293
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000294
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000295
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000296
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000297
    ;및
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000298
    ; 으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
    B는
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000299
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000300
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000301
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000302
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000303
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000304
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000305
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000306
    ;
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000307
    ;및
    Figure PCTKR2023014982-appb-img-000308
    ; 으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    상기 R10은 술폰아미드기(-NR8S(O)2R9); 또는 포스피릴기(-P(O)R8R9);이며,
    상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; 또는 C3-C6 사이클로알킬기;인,
    화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 101로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    화합물번호 1: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 2: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 3: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 4: N-(6-((2-((3-아미노-5-브로모-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 5: N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 6: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 7: N-(6-((2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 8: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 9: N -(6-((2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 10: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 11: N-(6-((5-클로로-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 12: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 13: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 14: N-(6-((5-클로로-2-((2,5-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 15: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(3-(디메틸아미노)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄설폰아마이드
    화합물번호 16: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 17: N-(6-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 18: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 19: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-비닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 20: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-비닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 21: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄술폰아미드
    화합물번호 22: N-(5-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드
    화합물번호 23: N-(5-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드
    화합물번호 24: N-(5-((2-((5-브로모-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드
    화합물번호 25: N-(6-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 26: N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 27: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 28: N-(6-((5-클로로-2-((4-(4,4-디플루오로-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 29: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 30: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 31: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 32: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 33: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄)-2-일)피페리딘-1일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 34: N-(6-((5-클로로-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 35: N-(5-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드
    화합물번호 36: N-(5-((5-클로로-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메탄술폰아미드
    화합물번호 37: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 38: N-(6-((2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 39: N-(6-((5-브로모-2-((5-브로모-2-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 40: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 41: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 42: N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 43: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 44: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄술폰아미드
    화합물번호 45: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 46:(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드
    화합물번호 47:(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드
    화합물번호 48:(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드
    화합물번호 49:((6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드
    화합물번호 50:(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)디메틸포스핀 옥사이드
    화합물번호 51: N-(7-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 52: N-(7-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4 -일)아미노)퀴녹살린-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 53: N-(6-((5-플루오로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 54: N-(6-((2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 55: N-(6-((5-플루오로-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 56: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 57: N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 58: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 59: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 60: N-(6-((5-브로모-2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 61: N-(5-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 62: N-(5-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 63: N-(5-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 64: N-(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 65: N-(6-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 66: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 67: N-(6-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 68: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 69: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 70: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 71: N-(5-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 72: N-(5-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 73: N-(5-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 74: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드
    화합물번호 75: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드
    화합물번호 76: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄술폰아미드
    화합물번호 77: N-(6-((2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 78: N-(6-((2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 79: N-(6-((2-((2,5-디클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 80: N-(6-((2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 81: N-(6-((2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 82: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 83: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 84: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 85: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 86: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 87: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 88: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 89: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 90: N-(6-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 91: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸시클로프로판술폰아미드
    화합물번호 92: N-(6-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-N-메틸시클로프로판술폰아미드
    화합물번호 93: N-(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-N-메틸시클로프로판술폰아미드
    화합물번호 94: N-(7-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 95: N-(7-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 96: N-(7-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 97: N-(7-((5-브로모-2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-메틸메탄술폰아미드
    화합물번호 98:이소프로필 2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((5-(N-메틸메틸술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
    화합물번호 99:이소프로필 2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((5-(N-메틸메틸술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
    화합물번호 100:이소프로필 2-((2-클로로-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((5-(N-메틸메틸술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
    화합물번호 101:이소프로필 2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((5-(N-메틸메틸술폰아미도)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인, 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 암이 EGFR 돌연변이로 유발되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 EGFR 돌연변이를 갖는 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 암은 교모세포종, 삼중음성 유방암, 대장암, 폐암, 역형성대세포림프종, 위장관 간질종양, 다발성골수종, 급성골수성백혈병, 간암, 위암, 갑상선암 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 암은 폐암인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 EGFR 관련 돌연변이인 엑손19결손/T790M/C797S의 삼중 돌연변이 또는 L858R/T790M/C797S의 삼중 돌연변이를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 제9항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 EGFR 관련 돌연변이인 엑손19결손/C797S의 이중 돌연변이, 또는 L858R/C797S의 이중 돌연변이, 엑손19결손/T790M의 이중 돌연변이 또는 L858R/T790M의 이중 돌연변이를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  16. 제9항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 EGFR 관련 돌연변이인 엑손19결손 돌연변이 또는 L858R 돌연변이를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
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