WO2019015655A1 - 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物 - Google Patents

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WO2019015655A1
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吴凌云
刘希乐
丁照中
陈曙辉
胡利红
赵乐乐
潘威
胡国平
黎健
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正大天晴药业集团股份有限公司
南京明德新药研发股份有限公司
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to an arylphosphine oxide as an EGFR kinase inhibitor, and specifically discloses a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Lung cancer is one of the most common malignant tumors.
  • the number of newly diagnosed lung cancer cases is about 1.6 million per year worldwide.
  • the number of deaths due to lung cancer is 1.4 million per year.
  • non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for 80%-85% of the total number of lung cancers. Left and right (the 10th Lung Cancer Summit Forum).
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • TKI tyrosine kinase inhibitor
  • Osimertinib (Oztinib, AZD9291) is a third-generation EGFR-TKI targeting drug. Although it has a high response rate to resistance caused by T790M mutation, patients also develop drug resistance (Clin Cancer Res; 21 (17), 2015). 2015 Nature Medicine, 21, 560–562, 2015 first reported the drug resistance analysis of 15 patients with AZD9291, in which a third mutation, EGFR C797S mutation, was one of the main mechanisms leading to drug resistance to Osimertinib, accounting for 40%. %. At the same time, the resistance of AZD9291 was also reported in each meeting.
  • EAI045 is an allosteric inhibitor that shows better tumor inhibition in a pharmacodynamic model against L858R/T790M/C797S mutations in mice after combination with EGFR monoclonal antibody such as cetuximab; The compound failed to enter clinical studies.
  • Comparative Example 1 is disclosed in WO2012051587A1, but no effect data is given.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5- to 7-membered heterocycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, and C 5-7 cycloalkyl, wherein the phenyl, 5-6 a heteroaryl group, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group, a C 5-7 cycloalkenyl group, and a C 5-7 cycloalkyl group are optionally substituted by R 6 ;
  • Structural unit Not selected from:
  • R 1 is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyloxy, and C 3-6 cycloalkyloxy, wherein said C 1-6 alkyl, C 1- 6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl group and a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1, 2 or 3 R <
  • R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3- a 6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, wherein the NH 2 , C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkyne group a group, a C 3-14 cycloalkyl group, a C 3-6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
  • R a and R b are each independently selected from H, C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl, and the C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R a and R b are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, CN, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl and 5- to 6-membered hetero a cyclic group wherein the NH 2 , C 1-4 alkyl group, C 1-4 heteroalkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, phenyl group and 5- to 6-membered heterocyclic group are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R 4 and R 5 are joined together to form a 5- to 6-membered ring containing 1, 2 or 3 independently selected from N, S and O atoms, wherein the 5 to 6 membered ring is optionally 1. 2 or 3 R substitutions;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl
  • R 7 and R 8 are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring, and the 5- to 6-membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R is selected from the group consisting of halogen, CN, OH, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C a 4-6 cycloalkynyl group, a C 1-6 heteroalkyl group, a 3 to 6 membered heterocycloalkyl group, a phenyl group and a 5- to 6-membered heteroaryl group, wherein the C 1-6 alkyl group, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, C 1-6 heteroalkyl, 3 to 6-membered heterocycloalkyl , a phenyl group and a 5-6 membered heteroaryl group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R';
  • R' is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CF 3 , CHF 2 and CH 2 F;
  • Heter means a hetero atom or a hetero atom group, the 5- to 6-membered heterocyclic group, a 5- to 6-membered heterocyclic ring, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group, a 3 to 14-membered heterocyclic group, and a C 1-4 heterocycloalkyl group.
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2 or 3.
  • the above R is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, (CH 3 ) 2 N,
  • R 1 is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 heteroalkyl, C 2-5 alkenyloxy, and C 4-6 cycloalkyloxy.
  • said C 1-3 alkyl group, C 1-3 heteroalkyl group, C 2-5 alkenyloxy group and C 4-6 cycloalkyloxy group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R groups, R is as defined by the present invention.
  • the above R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CH 3 CH 2 O, CH 3 CH 2 CH 2 O, (CH 3 ) 2 CHO, The CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CH 3 CH 2 O, CH 3 CH 2 CH 2 O, (CH 3 ) 2 CHO, Optionally substituted by 1, 2 or 3 R, as defined in the present invention.
  • R 2 above is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 3-12 cycloalkyl, and 3 to 12 membered heterocycloalkyl, said NH 2 , C
  • the 3-12 cycloalkyl and 3-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R, as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHR, -N(R) 2 , R is as defined by the present invention.
  • R 2 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHCH 2 CH 3 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 and
  • ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl, and pyrrolyl
  • phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl are optionally substituted by R 6 , and R 6 is as in the present invention Defined.
  • R 3 is selected from
  • R 3 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CH 3 , CH 3 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH,
  • the above R 5 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, The CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, Optionally substituted by 1, 2 or 3 R, as defined in the present invention.
  • R 5 is selected from the group consisting of H, Cl, Br, CN, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH,
  • R 7 and R 8 above are each independently selected from H and CH 3 .
  • the above R is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, (CH 3 ) 2 N, Other variables are as defined above.
  • the above R 1 is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 heteroalkyl, C 2-5 alkenyloxy, and C 4-6 cycloalkyloxy.
  • said C 1-3 alkyl group, C 1-3 heteroalkyl group, C 2-5 alkenyloxy group and C 4-6 cycloalkyloxy group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R groups, R and other variables are as defined above.
  • the above R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CH 3 CH 2 O, CH 3 CH 2 CH 2 O, (CH 3 ) 2 CHO, The CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CH 3 CH 2 O, CH 3 CH 2 CH 2 O, (CH 3 ) 2 CHO, Optionally substituted by 1, 2 or 3 R, R and other variables are as defined above.
  • R 2 above is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 3-12 cycloalkyl, and 3 to 12 membered heterocycloalkyl, said NH 2 , C
  • the 3-12 cycloalkyl and 3-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R, and R and other variables are as defined above.
  • R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHR, -N(R) 2 , R and other variables are as defined above.
  • R 2 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHCH 2 CH 3 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 and Other variables are as defined above.
  • ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl, and pyrrolyl, said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone-yl, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl, and pyrrolyl optionally substituted by R 6, R 6, and other variables As defined above.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined above.
  • R 3 is selected from Other variables are as defined above.
  • R 3 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CH 3 , CH 3 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, Other variables are as defined above.
  • the above R 5 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, The CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, Optionally substituted by 1, 2 or 3 R, R and other variables are as defined above.
  • R 5 is selected from the group consisting of H, Cl, Br, CN, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, Other variables are as defined above.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined above.
  • R 7 and R 8 above are each independently selected from H and CH 3 , and other variables are as defined above.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined above.
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R and R′ are as defined above.
  • the present invention provides a compound of (I') or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyloxy, and C 3-6 cycloalkyloxy, wherein said C 1-6 alkyl, C 1- 6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl group and a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1, 2 or 3 R <
  • R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3- a 6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, wherein the NH 2 , C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkyne group a group, a C 3-14 cycloalkyl group, a C 3-6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
  • R a and R b are each independently selected from H, C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl, and the C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R a and R b are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, CN, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl and 5- to 6-membered hetero a cyclic group wherein the NH 2 , C 1-4 alkyl group, C 1-4 heteroalkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, phenyl group and 5- to 6-membered heterocyclic group are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R 4 and R 5 are joined together to form a 5- to 6-membered ring containing 1, 2 or 3 independently selected from N, S and O atoms, wherein said 1, 2 or 3 are independently selected
  • the 5- to 6-membered ring from the N, S and O atoms is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 9 and R 10 are joined together to form a ring A, and the structural unit Not selected from:
  • R 10 and R 11 are joined together to form a ring A;
  • R 11 and R 12 are joined together to form a ring A;
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5- to 7-membered heterocycloalkyl, and C 5-7 cycloalkyl, wherein the phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5-7 a metaheterocycloalkyl group and a C 5-7 cycloalkyl group are optionally substituted by R 6 ;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl
  • R 7 and R 8 are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring, and the 5- to 6-membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R is selected from the group consisting of halogen, CN, OH, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C a 4-6 cycloalkynyl group, a C 1-6 heteroalkyl group, a 3 to 6 membered heterocycloalkyl group, a phenyl group and a 5- to 6-membered heteroaryl group, wherein the C 1-6 alkyl group, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, C 1-6 heteroalkyl, 3 to 6-membered heterocycloalkyl , a phenyl group and a 5-6 membered heteroaryl group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R';
  • R' is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH3) 2 CH, CH 3 O, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F;
  • Heter means a hetero atom or a hetero atom group, the 5- to 6-membered heterocyclic group, a 5- to 6-membered heterocyclic ring, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group, a 3 to 14-membered heterocyclic group, and a C 1-4 heterocycloalkyl group.
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2 or 3.
  • the compound of the above (I') or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of Formula (I),
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5- to 7-membered heterocycloalkyl, and C 5-7 cycloalkyl, wherein the phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5-7 a metaheterocycloalkyl group and a C 5-7 cycloalkyl group are optionally substituted by R 6 ;
  • Structural unit Not selected from:
  • R 1 is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyloxy, and C 3-6 cycloalkyloxy, wherein said C 1-6 alkyl, C 1- 6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl group and a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1, 2 or 3 R <
  • R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3- a 6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, wherein the NH 2 , C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkyne group a group, a C 3-14 cycloalkyl group, a C 3-6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • n is selected from 0, 1, 2 and 3;
  • R a and R b are each independently selected from H, C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl, and the C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R a and R b are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, CN, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl and 5- to 6-membered hetero a cyclic group wherein the NH 2 , C 1-4 alkyl group, C 1-4 heteroalkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, phenyl group and 5- to 6-membered heterocyclic group are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R 4 and R 5 are joined together to form a 5- to 6-membered ring containing 1, 2 or 3 independently selected from N, S and O atoms, wherein the 5 to 6 membered ring is optionally 1. 2 or 3 R substitutions;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl
  • R 7 and R 8 are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring, and the 5- to 6-membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R is selected from the group consisting of halogen, CN, OH, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C a 4-6 cycloalkynyl group, a C 1-6 heteroalkyl group, a 3- to 6-membered heterocycloalkyl C 3-6 heterocycloalkyl group, a phenyl group and a 5- to 6-membered heteroaryl group, wherein the C 1 - 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, C 1-6 heteroalkyl, 3- to 6-membered heterocycloalkyl C 3-6 heterocycloalkyl, phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2
  • R' is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CF 3 , CF 2 H and CFH 2 ;
  • Heter means a hetero atom or a hetero atom group, the 5- to 6-membered heterocyclic group, a 5- to 6-membered heterocyclic ring, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group, a 3 to 14-membered heterocyclic group, and a C 1-4 heterocycloalkyl group.
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2 or 3.
  • the compound of the above (I') or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of formula (I a ),
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5- to 7-membered heterocycloalkyl, and C 5-7 cycloalkyl, wherein the phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5-7 a metaheterocycloalkyl group and a C 5-7 cycloalkyl group are optionally substituted by R 6 ;
  • R 1 is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyloxy, and C 3-6 cycloalkyloxy, wherein said C 1-6 alkyl, C 1- 6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl group and a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1, 2 or 3 R <
  • R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3- a 6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, wherein the NH 2 , C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkyne group a group, a C 3-14 cycloalkyl group, a C 3-6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
  • R a and R b are each independently selected from H, C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl, and the C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R a and R b are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, CN, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl and 5- to 6-membered hetero a cyclic group wherein the NH 2 , C 1-4 alkyl group, C 1-4 heteroalkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, phenyl group and 5- to 6-membered heterocyclic group are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R 4 and R 5 are joined together to form a 5- to 6-membered ring containing 1, 2 or 3 independently selected from N, S and O atoms, wherein said 1, 2 or 3 are independently selected
  • the 5- to 6-membered ring from the N, S and O atoms is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl
  • R 7 and R 8 are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring, and the 5- to 6-membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R is selected from the group consisting of halogen, CN, OH, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C a 4-6 cycloalkynyl group, a C 1-6 heteroalkyl group, a 3 to 6 membered heterocycloalkyl group, a phenyl group and a 5- to 6-membered heteroaryl group, wherein the C 1-6 alkyl group, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl , a phenyl group and a 5-6 membered heteroaryl group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R';
  • R' is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F;
  • Heter means a hetero atom or a hetero atom group, the 5- to 6-membered heterocyclic group, a 5- to 6-membered heterocyclic ring, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group, a 3 to 14-membered heterocyclic group, and a C 1-4 heterocycloalkyl group.
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2 or 3.
  • the compound of the above (I') or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of Formula ( Ib ),
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5- to 7-membered heterocycloalkyl, and C 5-7 cycloalkyl, wherein the phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5-7 a metaheterocycloalkyl group and a C 5-7 cycloalkyl group are optionally substituted by R 6 ;
  • R 1 is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyloxy, and C 3-6 cycloalkyloxy, wherein said C 1-6 alkyl, C 1- 6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl group and a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1, 2 or 3 R <
  • R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3- a 6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, wherein the NH 2 , C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkyne group a group, a C 3-14 cycloalkyl group, a C 3-6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
  • R a and R b are each independently selected from H, C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl, and the C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R a and R b are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, CN, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl and 5- to 6-membered hetero a cyclic group wherein the NH 2 , C 1-4 alkyl group, C 1-4 heteroalkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, phenyl group and 5- to 6-membered heterocyclic group are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R 4 and R 5 are joined together to form a 5- to 6-membered ring containing 1, 2 or 3 independently selected from N, S and O atoms, wherein said 1, 2 or 3 are independently selected
  • the 5- to 6-membered ring from the N, S and O atoms is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl
  • R 7 and R 8 are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring, and the 5- to 6-membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R is selected from the group consisting of halogen, CN, OH, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C a 4-6 cycloalkynyl group, a C 1-6 heteroalkyl group, a 3 to 6 membered heterocycloalkyl group, a phenyl group and a 5- to 6-membered heteroaryl group, wherein the C 1-6 alkyl group, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl , a phenyl group and a 5-6 membered heteroaryl group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R';
  • R' is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F;
  • Heter means a hetero atom or a hetero atom group, the 5- to 6-membered heterocyclic group, a 5- to 6-membered heterocyclic ring, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group, a 3 to 14-membered heterocyclic group, and a C 1-4 heterocycloalkyl group.
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2 or 3.
  • R is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, (CH 3 ) 2 N,
  • R 1 above is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 heteroalkyl, C 2-5 alkenyloxy, and C. a 4-6 cycloalkyloxy group, wherein the C 1-3 alkyl group and the C 1-3 heteroalkyl group, the C 2-5 alkenyloxy group and the C 4-6 cycloalkyloxy group are optionally 1 , 2 or 3 R substitutions.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CH 3 CH 2 O, CH 3 CH 2 CH 2 O, (CH 3 ) 2 CHO, The CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CH 3 CH 2 O, CH 3 CH 2 CH 2 O, (CH 3 ) 2 CHO, Optionally substituted by 1, 2 or 3 R.
  • R 2 above is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 3-12 cycloalkyl, and 3-12 -membered heterocycloalkane.
  • the NH 2 , C 3-12 cycloalkyl and 3-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R.
  • R 2 above is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHR, -N(R) 2 ,
  • R 2 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHCH 2 CH 3 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 and
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazole Base, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl, said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl
  • the thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl are optionally substituted by R 6 .
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazole Base, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl, said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl
  • the thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl are optionally substituted by R 6 .
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazole Base, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl, said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl
  • the thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl are optionally substituted by R 6 .
  • R 3 is selected from the group consisting of
  • R 3 above is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CH 3 , CH 3 CH 2 and
  • R 5 above is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH) 3 ) 2 CH, The CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, Optionally substituted by 1, 2 or 3 R.
  • R 5 is selected from the group consisting of H, Cl, Br, CN, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH,
  • R 7 and R 8 above are each independently selected from H and CH 3 .
  • R is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, (CH 3 ) 2 N, Other variables are as defined above.
  • R 1 above is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 heteroalkyl, C 2-5 alkenyloxy, and C. a 4-6 cycloalkyloxy group, wherein the C 1-3 alkyl group and the C 1-3 heteroalkyl group, the C 2-5 alkenyloxy group and the C 4-6 cycloalkyloxy group are optionally 1 , 2 or 3 R substitutions, other variables are as defined above.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CH 3 CH 2 O, CH 3 CH 2 CH 2 O, (CH 3 ) 2 CHO, The CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CH 3 CH 2 O, CH 3 CH 2 CH 2 O, (CH 3 ) 2 CHO, Optionally substituted by 1, 2 or 3 R, the other variables are as defined above.
  • R 2 above is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 3-12 cycloalkyl, and 3-12 -membered heterocycloalkane.
  • the NH 2 , C 3-12 cycloalkyl and 3-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R, and the other variables are as defined above.
  • R 2 above is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHR, -N(R) 2 , Other variables are as defined above.
  • R 2 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHCH 2 CH 3 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 and Other variables are as defined above.
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl. , cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl, said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl, and pyrrolyl optionally substituted by R 6, the other variables are as defined above.
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazole Base, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl, said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl
  • the thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl are optionally substituted by R 6 and the other variables are as defined above.
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazole Base, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl, said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl
  • the thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl groups are optionally substituted by R 6 and the other variables are as defined above.
  • R 3 is selected from the group consisting of Other variables are as defined above.
  • R 3 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CH 3 , CH 3 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, Other variables are as defined above.
  • R 5 above is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH) 3 ) 2 CH, The CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, Optionally substituted by 1, 2 or 3 R, the other variables are as defined above.
  • R 5 is selected from the group consisting of H, Cl, Br, CN, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, Other variables are as defined above.
  • R 7 and R 8 above are each independently selected from H and CH 3 , and other variables are as defined above.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined above.
  • the present invention provides a compound of (I") or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyloxy, and C 3-6 cycloalkyloxy, wherein said C 1-6 alkyl, C 1- 6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl group and a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1, 2 or 3 R <
  • R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3- a 6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, wherein the NH 2 , C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkyne group a group, a C 3-14 cycloalkyl group, a C 3-6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
  • R a and R b are each independently selected from H, C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl, and the C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R a and R b are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, CN, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl and 5- to 6-membered hetero a cyclic group wherein the NH 2 , C 1-4 alkyl group, C 1-4 heteroalkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, phenyl group and 5- to 6-membered heterocyclic group are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R 4 and R 5 are joined together to form a 5- to 6-membered ring containing 1, 2 or 3 independently selected from N, S and O atoms, wherein said 1, 2 or 3 are independently selected
  • the 5- to 6-membered ring from the N, S and O atoms is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 9 and R 10 are joined together to form a ring A;
  • R 10 and R 11 are joined together to form a ring A;
  • R 11 and R 12 are joined together to form a ring A;
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5- to 7-membered heterocycloalkyl, and C 5-7 cycloalkyl, wherein the phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5-7 a metaheterocycloalkyl group and a C 5-7 cycloalkyl group are optionally substituted by R 6 ;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl
  • R 7 and R 8 are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring, and the 5- to 6-membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R is selected from the group consisting of halogen, CN, OH, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C a 4-6 cycloalkynyl group, a C 1-6 heteroalkyl group, a 3 to 6 membered heterocycloalkyl group, a phenyl group and a 5- to 6-membered heteroaryl group, wherein the C 1-6 alkyl group, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl , a phenyl group and a 5-6 membered heteroaryl group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R';
  • R' is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , CH 3 O, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F;
  • Heter means a hetero atom or a hetero atom group, the 5- to 6-membered heterocyclic group, a 5- to 6-membered heterocyclic ring, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group, a 3 to 14-membered heterocyclic group, and a C 1-4 heterocycloalkyl group.
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2 or 3.
  • the compound represented by the above (I)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of Formula (I),
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5- to 7-membered heterocycloalkyl, and C 5-7 cycloalkyl, wherein the phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5-7 a metaheterocycloalkyl group and a C 5-7 cycloalkyl group are optionally substituted by R 6 ;
  • Structural unit Not selected from:
  • R 1 is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyloxy, and C 3-6 cycloalkyloxy, wherein said C 1-6 alkyl, C 1- 6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl group and a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1, 2 or 3 R <
  • R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3- a 6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, wherein the NH 2 , C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkyne group a group, a C 3-14 cycloalkyl group, a C 3-6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • n is selected from 0, 1, 2 and 3;
  • R a and R b are each independently selected from H, C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl, and the C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R a and R b are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, CN, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl and 5- to 6-membered hetero a cyclic group wherein the NH 2 , C 1-4 alkyl group, C 1-4 heteroalkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, phenyl group and 5- to 6-membered heterocyclic group are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R 4 and R 5 are joined together to form a 5- to 6-membered ring containing 1, 2 or 3 independently selected from N, S and O atoms, wherein the 5 to 6 membered ring is optionally 1. 2 or 3 R substitutions;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl
  • R 7 and R 8 are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring, and the 5- to 6-membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R is selected from the group consisting of halogen, CN, OH, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C a 4-6 cycloalkynyl group, a C 1-6 heteroalkyl group, a C 3-6 heterocycloalkyl group, a phenyl group and a 5- to 6-membered heteroaryl group, wherein the C 1-6 alkyl group, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl , a phenyl group and a 5-6 membered heteroaryl group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R';
  • R' is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , CH 3 O, CF 3 , CF 2 H and CFH 2 ;
  • Heter means a hetero atom or a hetero atom group, the 5- to 6-membered heterocyclic group, a 5- to 6-membered heterocyclic ring, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group, a 3 to 14-membered heterocyclic group, and a C 1-4 heterocycloalkyl group.
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2 or 3.
  • the compound represented by the above (I") or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of formula (I a ),
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5- to 7-membered heterocycloalkyl, and C 5-7 cycloalkyl, wherein the phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5-7 a metaheterocycloalkyl group and a C 5-7 cycloalkyl group are optionally substituted by R 6 ;
  • R 1 is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyloxy, and C 3-6 cycloalkyloxy, wherein said C 1-6 alkyl, C 1- 6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl group and a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1, 2 or 3 R <
  • R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3- a 6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, wherein the NH 2 , C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkyne group a group, a C 3-14 cycloalkyl group, a C 3-6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
  • R a and R b are each independently selected from H, C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl, and the C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R a and R b are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, CN, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl and 5- to 6-membered hetero a cyclic group wherein the NH 2 , C 1-4 alkyl group, C 1-4 heteroalkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, phenyl group and 5- to 6-membered heterocyclic group are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R 4 and R 5 are joined together to form a 5- to 6-membered ring containing 1, 2 or 3 independently selected from N, S and O atoms, wherein said 1, 2 or 3 are independently selected
  • the 5- to 6-membered ring from the N, S and O atoms is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl
  • R 7 and R 8 are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring, and the 5- to 6-membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R is selected from the group consisting of halogen, CN, OH, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C a 4-6 cycloalkynyl group, a C 1-6 heteroalkyl group, a 3 to 6 membered heterocycloalkyl group, a phenyl group and a 5- to 6-membered heteroaryl group, wherein the C 1-6 alkyl group, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl , a phenyl group and a 5-6 membered heteroaryl group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R';
  • R' is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , CH 3 O, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F;
  • Heter means a hetero atom or a hetero atom group, the 5- to 6-membered heterocyclic group, a 5- to 6-membered heterocyclic ring, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group, a 3 to 14-membered heterocyclic group, and a C 1-4 heterocycloalkyl group.
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2 or 3.
  • the compound represented by the above (I)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of Formula ( Ib ),
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5- to 7-membered heterocycloalkyl, and C 5-7 cycloalkyl, wherein the phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5-7 a metaheterocycloalkyl group and a C 5-7 cycloalkyl group are optionally substituted by R 6 ;
  • R 1 is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyloxy, and C 3-6 cycloalkyloxy, wherein said C 1-6 alkyl, C 1- 6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl group and a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1, 2 or 3 R <
  • R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3- a 6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, wherein the NH 2 , C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkyne group a group, a C 3-14 cycloalkyl group, a C 3-6 cycloalkenyl group, a C 4-6 cycloalkynyl group, a phenyl group and a 3 to 14 membered heterocyclic group, optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
  • R a and R b are each independently selected from H, C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl, and the C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R a and R b are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, CN, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl and 5- to 6-membered hetero a cyclic group wherein the NH 2 , C 1-4 alkyl group, C 1-4 heteroalkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, phenyl group and 5- to 6-membered heterocyclic group are optionally 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R 4 and R 5 are joined together to form a 5- to 6-membered ring containing 1, 2 or 3 independently selected from N, S and O atoms, wherein said 1, 2 or 3 are independently selected
  • the 5- to 6-membered ring from the N, S and O atoms is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl
  • R 7 and R 8 are joined together to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring, and the 5- to 6-membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R is selected from the group consisting of halogen, CN, OH, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C a 4-6 cycloalkynyl group, a C 1-6 heteroalkyl group, a 3 to 6 membered heterocycloalkyl group, a phenyl group and a 5- to 6-membered heteroaryl group, wherein the C 1-6 alkyl group, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3 heterocycloalkyl, The phenyl group and the 5-6 membered heteroaryl group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R';
  • R' is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , CH 3 O, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F;
  • Heter means a hetero atom or a hetero atom group, the 5- to 6-membered heterocyclic group, a 5- to 6-membered heterocyclic ring, a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group, a 3 to 14-membered heterocyclic group, and a C 1-4 heterocycloalkyl group.
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2 or 3.
  • R is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , CH 3 O, (CH 3 ) 2 N,
  • R 1 above is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 heteroalkyl, C 2-5 alkenyloxy, and C. a 4-6 cycloalkyloxy group, wherein the C 1-3 alkyl group and the C 1-3 heteroalkyl group, the C 2-5 alkenyloxy group and the C 4-6 cycloalkyloxy group are optionally 1 , 2 or 3 R substitutions.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , CH 3 O, CH 3 CH 2 O, CH 3 CH 2 CH 2 O, (CH 3 ) 2 CH 2 O,
  • R 2 above is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 3-12 cycloalkyl, and 3-12 -membered heterocycloalkane.
  • the NH 2 , C 3-12 cycloalkyl and 3-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R.
  • R 2 above is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHR, -N(R) 2 ,
  • R 2 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHCH 2 CH 3 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 and
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazole Base, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl, said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl
  • the thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl are optionally substituted by R 6 .
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazole Base, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl, said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl
  • the thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl are optionally substituted by R 6 .
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazole Base, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl, said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl
  • the thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl are optionally substituted by R 6 .
  • R 3 is selected from the group consisting of
  • R 3 above is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CH 3 , CH 3 CH 2 and
  • R 5 above is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH) 3 ) 2 CH 2 , The CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , Optionally substituted by 1, 2 or 3 R.
  • R 5 is selected from the group consisting of H, Cl, Br, CN, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 ,
  • R 7 and R 8 above are each independently selected from H and CH 3 .
  • R is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , CH 3 O, (CH 3 ) 2 N, Other variables are as defined above.
  • R 1 above is selected from the group consisting of H, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 heteroalkyl, C 2-5 alkenyloxy, and C. a 4-6 cycloalkyloxy group, wherein the C 1-3 alkyl group and the C 1-3 heteroalkyl group, the C 2-5 alkenyloxy group and the C 4-6 cycloalkyloxy group are optionally 1 , 2 or 3 R substitutions, other variables are as defined above.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , CH 3 O, CH 3 CH 2 O, CH 3 CH 2 CH 2 O, (CH 3 ) 2 CH 2 O, Other variables are as defined above.
  • R 2 above is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NH 2 , C 3-12 cycloalkyl, and 3-12 -membered heterocycloalkane.
  • the NH 2 , C 3-12 cycloalkyl and 3-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R, and the other variables are as defined above.
  • R 2 above is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHR, -N(R) 2 , Other variables are as defined above.
  • R 2 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHCH 2 CH 3 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 and Other variables are as defined above.
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl. , cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl, said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl, and pyrrolyl optionally substituted by R 6, the other variables are as defined above.
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazole Base, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl, said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl
  • the thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl are optionally substituted by R 6 and the other variables are as defined above.
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazole Base, cyclopentanone, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl, said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone, cyclopentenyl
  • the thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl are optionally substituted by R 6 and the other variables are as defined above.
  • R 3 is selected from the group consisting of Other variables are as defined above.
  • R 3 above is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CH 3 , CH 3 CH 2 and Other variables are as defined above.
  • R 5 above is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CN, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH) 3 ) 2 CH 2 , The CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , Optionally substituted by 1, 2 or 3 R, the other variables are as defined above.
  • R 5 is selected from the group consisting of H, Cl, Br, CN, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , Other variables are as defined above.
  • R 7 and R 8 above are each independently selected from H and CH 3 , and other variables are as defined above.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined above.
  • the present invention provides a compound of the formula (I"') or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Ring A is selected from the group consisting of optionally substituted by R 6 : phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5- to 7-membered heterocycloalkyl, C 5-7 cycloalkyl;
  • Structural unit Not selected from:
  • R 1 is selected from the group consisting of: H, halogen, or selected from C 1 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 alkenyloxy or C optionally substituted by 1, 2 or 3 R 3-6 cycloalkyloxy;
  • R 2 is selected from the group consisting of: H, halogen, CN, OH, NO 2 or selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R: NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, phenyl, 3 to 14 membered heterocyclic group;
  • R 4 is selected from the group consisting of: H or NH 2 ;
  • R 5 is selected from the group consisting of: H, halogen, or selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R: NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, phenyl, 5 to 6 Heterocyclic group;
  • R 4 and R 5 are joined together to form a 5- to 6-membered ring optionally substituted by 1, 2 or 3 R: 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, S and O. ;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from: H, C 1-6 alkyl
  • R is selected from: halogen, CN, OH, NH 2 or selected from C 1 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R' , C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, phenyl or 5- to 6-membered hetero Aryl;
  • R' is selected from the group consisting of: H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , CH 3 O;
  • Heter means a hetero atom or a hetero atom group, the 5- to 6-membered heterocyclic group, a C 1-6 heteroalkyl group, a 3 to 14 membered heterocyclic group, a C 1-4 heteroalkyl group, a C 1-6 heteroalkane.
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2 or 3.
  • R is selected from the group consisting of: F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , CH 3 O.
  • R 1 is selected: H, F, Cl, Br , I, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl.
  • R 1 is selected from:
  • R 2 above is selected from the group consisting of: H, halogen, CN, OH, NO 2 , or selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: C 3-14 cycloalkyl, 3 to 14 membered heterocyclic group.
  • R 2 is selected from the group consisting of: H, halogen, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHR, -NRR,
  • R 2 is selected from:
  • Ring A is selected from the group consisting of optionally substituted by R 6 : phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone base.
  • R 3 is selected from: H, Cl, CH 3.
  • R 4 is selected from: H.
  • R 5 is selected from: H, Cl.
  • R 6 is selected from: H, CH 3.
  • R 7 and R 8 above are each independently selected from: CH 3 .
  • R is selected from the group consisting of: F, Cl, Br, I, CN, OH, NH 2 , CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH 2 , CH 3 O, other variables are as defined above.
  • R 1 is selected from the group consisting of: H, F, Cl, Br, I, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, and other variables As defined above.
  • R 1 is selected from: Other variables are as defined above.
  • R 2 above is selected from the group consisting of: H, halogen, CN, OH, NO 2 , or selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: C 3-14 cycloalkyl, 3 to 14 membered heterocyclic group, and other variables are as defined above.
  • R 2 is selected from the group consisting of: H, halogen, CN, OH, NH 2 , NO 2 , -NHR, -NRR, Other variables are as defined above.
  • R 2 is selected from: Other variables are as defined above.
  • Ring A is selected from the group consisting of optionally substituted by R 6 : phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanone Base, other variables are as defined above.
  • R 3 is selected from: H, Cl, CH 3, other variables are as defined above.
  • R 4 is selected from: H, the other variables are as defined above.
  • R 5 is selected from: H, Cl, other variables are as defined above.
  • R 6 is selected from: H, CH 3, other variables are as defined above.
  • R 7 and R 8 above are each independently selected from: CH 3 , and other variables are as defined above.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined above.
  • the present invention also provides the following compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for treating cancer.
  • the present invention also provides the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above pharmaceutical composition for the preparation of a cancer.
  • the invention also provides a method of treating cancer comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention also provides the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with EGFR monoclonal antibody for the preparation of a medicament for treating cancer.
  • the invention also provides a method of treating cancer comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, and an EGFR monoclonal antibody.
  • the above EGFR mAb is cetuximab.
  • the invention also provides a method of treating cancer comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, and a MEK inhibitor.
  • the cancer is lung cancer.
  • the compounds of the present invention are excellent in the antiproliferative activity of the EGFR Ba/F3 ( ⁇ 19del/T790M/C797S) triple mutant cells and the phosphorylation activity of the EGFR Ba/F3 ( ⁇ 19del/T790M/C797S) triple mutant cell model.
  • the compound of the present invention exhibited unexpected inhibitory activity relative to Comparative Example 1.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention prepared from a compound having a particular substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a relatively acidic functional group is contained in the compound of the present invention
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral amount of such a compound with a sufficient amount of a base in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such a compound with a sufficient amount of an acid in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt include inorganic acid salts, organic acid salts, amino acid salts, and salts of organic acids such as glucuronic acid. Certain specific compounds of the invention contain both basic and acidic functional groups which can be converted to any base or acid addition salt.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in water or an organic solvent or a mixture of the two via a free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid.
  • a nonaqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile is preferred.
  • the compounds provided herein also exist in the form of prodrugs.
  • Prodrugs of the compounds described herein are readily chemically altered under physiological conditions to convert to the compounds of the invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo setting.
  • Certain compounds of the invention may exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are included within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including the cis and trans isomers, the (-)- and (+)-p-enantiomers, the (R)- and (S)-enantiomers, and the diastereomeric a conformation, a (D)-isomer, a (L)-isomer, and a racemic mixture thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, all of which belong to It is within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the invention.
  • enantiomer or “optical isomer” refer to stereoisomers that are mirror images of one another.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” is caused by the inability to freely rotate a single bond due to a double bond or a ring-forming carbon atom.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which the molecule has two or more chiral centers and the molecules are in a non-mirrored relationship.
  • wedge-shaped dashed keys Represents the absolute configuration of a solid center with straight solid keys
  • straight dashed keys Indicates the relative configuration of the stereocenter, using wavy lines Indicates a wedge solid key Or wedge-shaped dotted key Or with wavy lines Represents a straight solid key And straight dashed keys
  • tautomer or “tautomeric form” mean that the different functional isomers are in dynamic equilibrium at room temperature and can be rapidly converted into each other. If tautomers are possible (as in solution), the chemical equilibrium of the tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • prototropic tautomers include interconversions by proton transfer, such as keto-enol isomerization and imine-enes. Amine isomerization.
  • the valence tautomer includes the mutual transformation of some of the bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion between two tautomers of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the terms "enriched in one isomer”, “isomer enriched”, “enriched in one enantiomer” or “enantiomeric enriched” refer to one of the isomers or pairs
  • the content of the oligo is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is 60% or more, or 70% or more, or 80% or more, or 90% or more, or 95% or more, or 96% or more, or 97% or more, 98% or more, 99% or more, 99.5% or more, 99.6% or more, 99.7% or more, 99.8% or more, or greater than or equal to 99.9%.
  • the term “isomer excess” or “enantiomeric excess” refers to the difference between the two isomers or the relative percentages of the two enantiomers. For example, if one of the isomers or enantiomers is present in an amount of 90% and the other isomer or enantiomer is present in an amount of 10%, the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80%. .
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, and then by conventional methods well known in the art.
  • the diastereomers are resolved and the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine). Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C). Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to any formulation or carrier medium that is capable of delivering an effective amount of an active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxic side effects to the host or patient, including water, oil, Vegetables and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, etc. These bases include suspending agents, tackifiers, transdermal enhancers and the like. Their formulations are well known to those skilled in the cosmetic or topical pharmaceutical arts.
  • excipient generally refers to the carrier, diluent and/or vehicle required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • an "effective amount” or “therapeutically effective amount” with respect to a pharmaceutical or pharmacologically active agent refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but that achieves the desired effect.
  • an "effective amount” of an active substance in a composition refers to the amount required to achieve the desired effect when used in combination with another active substance in the composition. The determination of the effective amount will vary from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also on the particular active substance, and a suitable effective amount in a case can be determined by one skilled in the art based on routine experimentation.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in treating a target disorder, disease or condition.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, and may include variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable. of.
  • Oxygen substitution does not occur on the aromatic group.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with at most two R, and each case has an independent option.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of one linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it indicates that the linking group is a single bond.
  • one of the variables When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is attached are directly linked. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, the structure is actually A-Z.
  • a substituent When a substituent is vacant, it means that the substituent is absent. For example, when X is vacant in AX, the structure is actually A.
  • the substituent can be attached to more than one atom on a ring, the substituent can be bonded to any atom on the ring, for example, a structural unit. It is indicated that the substituent R can be substituted at any position on the cyclohexyl group or cyclohexadiene.
  • substituents When the listed substituents are not indicated by which atom is attached to the substituted group, such a substituent may be bonded through any atom thereof, for example, a pyridyl group as a substituent may be passed through any one of the pyridine rings. A carbon atom is attached to the substituted group.
  • the medium linking group L is -MW-, and at this time, -MW- can be connected in the same direction as the reading order from left to right to form ring A and ring B. It is also possible to connect the ring A and the ring B in a direction opposite to the reading order from left to right. Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • hetero denotes a hetero atom or a hetero atomic group (ie, a radical containing a hetero atom), including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), and radicals containing such heteroatoms, including, for example, oxygen (O).
  • ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl. So-called rings include single rings, interlocking rings, spiral rings, parallel rings or bridge rings. The number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring. For example, "5 to 7-membered ring” means 5 to 7 atoms arranged in a circle. Unless otherwise specified, the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • 5- to 7-membered ring includes, for example, phenyl, pyridine, and piperidinyl; on the other hand, the term “5- to 7-membered heterocycloalkyl ring” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • ring also includes ring systems containing at least one ring, each of which "ring” independently conforms to the above definition.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing a hetero atom or a hetero atom which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated ( Aromatic) which comprise a carbon atom and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocycles may be fused to a phenyl ring to form a bicyclic ring.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the heterocyclic ring can be attached to the side groups of any hetero atom or carbon atom to form a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocycles described herein can undergo substitutions at the carbon or nitrogen sites.
  • the nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized.
  • a preferred embodiment is that when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. Another preferred embodiment is that the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed one.
  • aromatic heterocyclic group or "heteroaryl” as used herein means a stable 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic or aromatic ring of a 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic group, It contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • bridged rings are also included in the definition of heterocycles.
  • a bridged ring is formed when one or more atoms (i.e., C, O, N, or S) join two non-adjacent carbon or nitrogen atoms.
  • Preferred bridged rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a single ring into a three ring. In the bridged ring, a substituent on the ring can also be present on the bridge.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to, acridinyl, anthracycline, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofurylfuranyl, benzindenylphenyl, benzoxazolyl, benzimidin Oxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, 4aH-carbazolyl, Porphyrin, chroman, chromene, porphyrin-decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b] Tetrahydrofuranyl, furyl, furfuryl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-carbazolyl, nonenyl, ind
  • hydrocarbyl or its subordinate concept (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, etc.), by itself or as part of another substituent, is meant to be straight-chain, branched or cyclic.
  • the hydrocarbon atom group or a combination thereof may be fully saturated (such as an alkyl group), a unit or a polyunsaturated (such as an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group), may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent (such as Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine), may include divalent or polyvalent radicals with a specified number of carbon atoms (eg, C 1 -C 12 represents 1 to 12 carbons) , C 1-12 is selected from C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 ; C 3-12 is selected from C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 .).
  • C 1-12 is selected from C 1
  • Hydrocarbyl includes, but is not limited to, aliphatic hydrocarbyl groups including chain and cyclic, including but not limited to alkyl, alkenyl, alkynyl groups including, but not limited to, 6-12 members.
  • An aromatic hydrocarbon group such as benzene, naphthalene or the like.
  • hydrocarbyl means a straight or branched chain radical or a combination thereof, which may be fully saturated, unitary or polyunsaturated, and may include divalent and multivalent radicals.
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, isobutyl, cyclohexyl, (cyclohexyl).
  • a homolog or isomer of a methyl group, a cyclopropylmethyl group, and an atomic group such as n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl.
  • the unsaturated hydrocarbon group has one or more double or triple bonds, and examples thereof include, but are not limited to, a vinyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, a crotyl group, a 2-isopentenyl group, and a 2-(butadienyl group). , 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and isomers body.
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concept (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.), by itself or in combination with another term, means a stable straight chain, branched chain. Or a cyclic hydrocarbon radical or a combination thereof having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • heteroalkyl by itself or in conjunction with another term denotes a stable straight chain, branched hydrocarbon radical or combination thereof, having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the hetero atom or heteroatom group may be located at any internal position of the heterohydrocarbyl group, including where the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkoxy", “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkoxy).
  • cycloalkyl refers to any heterocyclic alkynyl group, etc., by itself or in combination with other terms, denotes a cyclized “hydrocarbyl group” or “heterohydrocarbyl group”, respectively.
  • a hetero atom may occupy a position at which the hetero ring is attached to the rest of the molecule.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocyclic groups include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • alkyl is used to denote a straight or branched saturated hydrocarbon group, which may be monosubstituted (eg, -CH 2 F) or polysubstituted (eg, -CF 3 ), and may be monovalent (eg, Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine).
  • alkyl group include methyl (Me), ethyl (Et), propyl (e.g., n-propyl and isopropyl), butyl (e.g., n-butyl, isobutyl, s-butyl). , t-butyl), pentyl (eg, n-pentyl, isopentyl, neopentyl) and the like.
  • alkenyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon double bonds at any position of the chain, which may be mono- or poly-substituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • alkenyl group include a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a butadienyl group, a pentadienyl group, a hexadienyl group and the like.
  • alkynyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the chain, which may be mono- or poly-substituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and the like.
  • cycloalkyl includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon radical, any carbon atom which is saturated, may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • examples of such cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, norbornyl, [2.2.2]bicyclooctane, [4.4.0]bicyclononane, and the like.
  • cycloalkyloxy refers to those cycloalkyl groups attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, respectively, examples including but not limited to
  • cycloalkenyl includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon radical containing one or more unsaturated carbon-carbon double bonds at any position of the ring, which may be monosubstituted or polysubstituted. It can be one price, two price or multiple price. Examples of such cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like.
  • cycloalkynyl includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon radical containing one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the ring, which may be monosubstituted or polysubstituted, It is a price, a price or a price.
  • halo or “halogen”, by itself or as part of another substituent, denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl is intended to include both monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C 1 -C 4 )alkyl is intended to include, but is not limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. Wait.
  • examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • alkoxy represents attached through an oxygen bridge
  • C 1-6 alkoxy groups include C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5 , and C 6 alkoxy groups.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and S- Pentyloxy.
  • aryl denotes a polyunsaturated, aromatic hydrocarbon substituent which may be monosubstituted or polysubstituted, which may be monovalent, divalent or polyvalent, which may be monocyclic or polycyclic ( For example, 1 to 3 rings; at least one of which is aromatic), they are fused together or covalently linked.
  • heteroaryl refers to an aryl (or ring) containing one to four heteroatoms.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom.
  • Non-limiting examples of aryl or heteroaryl groups include phenyl, naphthyl, biphenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, phenyl-oxazolyl, isomerism Azyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzothiazolyl, indolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, 1 -naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenylyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-phenyl-4-oxazolyl,
  • aryl groups when used in conjunction with other terms (e.g., aryloxy, arylthio, aralkyl), include aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is intended to include those radicals to which an aryl group is attached to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, and the like), including wherein the carbon atom (eg, methylene) has been, for example, oxygen.
  • alkyl groups substituted by an atom such as phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy)propyl and the like.
  • leaving group refers to a functional group or atom which may be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for use in preventing hydroxy side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluoreny
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthetic methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention employs the following abbreviations: aq for water; eq for equivalent, equivalent; CDI for carbonyldiimidazole; DCM for methylene chloride; PE for petroleum ether; DMF for N,N-dimethylformamide; Represents dimethyl sulfoxide; EtOAc represents ethyl acetate; EtOH represents ethanol; MeOH represents methanol; BOC represents t-butylcarbonyl as an amine protecting group; HOAc represents acetic acid; Na(OAc) 3 BH represents sodium borohydride acetate; THF stands for tetrahydrofuran; Boc 2 O stands for di-tert-butyl dicarbonate; TFA stands for trifluoroacetic acid; Cu(acac) 2 stands for copper acetylacetonate; DIEA stands for diisopropylethylamine; Xantphos stands for 9,9-two Meth
  • 6-Nitro-1H-carbazole 25 g, 153.25 mmol was dissolved in 200 mL of DMF, and NaH (6.74 g, 168.57 mmol, 60% purity) was added portionwise at 0 ° C, then MeI was added portionwise at 0 ° C ( 23.93 g, 168.57 mmol, 10.49 mL). The reaction was carried out at 25 ° C for 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction mixture was poured into EtOAc EtOAc (EtOAc)EtOAc. The crude product was isolated by column chromatography to give compound 13A.
  • 2,3-Dihydro-1H-inden-1-one (10 g, 75.67 mmol, 9.09 mL) was dissolved in 100 mL of concentrated sulfuric acid, and KNO 3 (8.03 g, 79.45 mmol) was added at 0 °C. The reaction was carried out at 0 to 5 ° C for 1.5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 300 mL of water, filtered, and then filtered and evaporated and evaporated. The crude product was purified by column chromatography to afford compound 14A.
  • the compound 15A was replaced with the compound 7-nitroquinoline to obtain the compound 15B.
  • the compound 1C was replaced with the compound 15D to obtain the compound 15E.
  • the compound 1D was replaced with the compound 15G, and 1F was replaced with the compound 2B to obtain the compound 15.
  • the compound 20B was replaced with the compound 1E to obtain the compound 21A.
  • the compound 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and the compound 3-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undecane were prepared. Respectively substituted with the compound 1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and the compound 2-methyl-2,7-diazaspiro[3.5]decane.
  • Compound 32A was obtained. 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 2.44 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 4H), 3.19 (s, 8H), 3.98 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 8.23 (s , 1H).
  • the compound 2,4,5-trichloropyrimidine was replaced with the compound 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine, and the compound 1C was replaced with the compound 42B to obtain the compound 51A.

Abstract

一类新的作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物，其为式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。 (I)

Description

作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
本申请主张如下优先权：
CN201710592778.X，申请日2017,07.19；
CN201711277584.7，申请日2017,12.06；
CN201810130633.2，申请日2018,02.08；
CN201810355614.X，申请日2018,04.19。
技术领域
本发明涉及作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物，具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发肺癌病例数约160万，因肺癌导致的死亡患者每年140万,其中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80％-85％左右(第十届肺癌高峰论坛)。
EGFR(表皮生长因子受体，epidermal growth factor receptor)-TKI(酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitor)作为一种小分子抑制剂，通过内源性配体竞争结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，从而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应，是肺癌治疗的主要靶点之一。
Osimertinib(奥希替尼，AZD9291)是第三代EGFR-TKI靶向药，虽然其针对T790M突变导致的耐药具有较高的响应率，但患者也会出现耐药性(Clin Cancer Res；21(17),2015)。2015年《Nature Medicine,21,560–562,2015》首次报道了15例患者AZD9291的耐药分析，其中获得第三种突变，即EGFR C797S突变是导致药物Osimertinib耐药的主要机制之一，约占40％。同时各会议中也报道了AZD9291的耐药情况，其中2015WCLC，Oxnard GR报道了67例患者耐药分析，其中C797S占～22％；2017ASCO，Piotrowska也报道了23例，C797S同样约占22％；2017ASCO，周彩存等报道了99例患者耐药机制分析，其中C797S占～22％。因此，针对C797S突变克服AZD9291耐药，为患者提供更加安全有效的***EGFR C797S/T790M抑制剂具有重要的研究意义。
在2016年《Nature,534,129–132,2016》的文章中，报道了一种能够克服化合物Osimertinib针对C797S耐药的化合物EAI045。EAI045属于一种变构抑制剂，在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后，在针对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的肿瘤抑制效果；但该化合物未能进入临床研究。2017年《Nature Communications,8:14768,2017》文章报道，Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物Osimertinib的耐药，在PC9(EGFR-C797S/T790M/del19)小鼠药效模型结果显示，Brigatinib和帕尼单抗或西妥昔单抗联合使用均显示了良好的抗肿瘤药效。
Figure PCTCN2018096344-appb-000001
WO2012051587A1披露了对照例1，但未给出任何效果数据。
Figure PCTCN2018096344-appb-000002
发明内容
本发明提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018096344-appb-000003
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基、C 5-7环烯基和C 5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基、C 5-7环烯基和C 5-7环烷基任选被R 6取代；
且结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000004
不选自：
Figure PCTCN2018096344-appb-000005
R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基，其中，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基氧基、C 3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH 2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH 2) nNR aR b、C 1-6烷基、C 3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
R a和R b分别独立地选自H、C 1-5烷基和C 1-5杂烷基，所述C 1-5烷基和C 1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者R a和R b连接在一起形成5～6元杂环；
R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R 4和R 5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R 6分别独立地选自H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、＝O和＝S；
R 7和R 8分别独立地选自H和C 1-6烷基；
或者，R 7和R 8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CF 3、CHF 2和CH 2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C 1-4杂烷基、C 1-5杂烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O) 2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、(CH 3) 2N、
Figure PCTCN2018096344-appb-000006
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、卤素、C 1-3烷基和C 1-3杂烷基、C 2-5烯基氧基和C 4-6环烷基氧基，其中，所述C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、C 2-5烯基氧基和C 4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代，R如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3CH 2CH 2O、(CH 3) 2CHO、
Figure PCTCN2018096344-appb-000007
所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3CH 2CH 2O、(CH 3) 2CHO、
Figure PCTCN2018096344-appb-000008
任选被1、2或3个R取代，R如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代，R如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、卤素、CN、OH、NH 2、NO 2、-NHR、-N(R) 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000009
Figure PCTCN2018096344-appb-000010
R如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、NO 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000011
Figure PCTCN2018096344-appb-000012
-NHCH 2CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2和
Figure PCTCN2018096344-appb-000013
在本发明的一些方案中，上述R 6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、＝S和＝O。
在本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代，R 6如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000014
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000015
Figure PCTCN2018096344-appb-000016
在本发明的一些方案中，上述R a和R b分别独立地选自H、CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3，所述CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3任选被1、2或3个R取代，R如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R a和R b分别独立地选自H、
Figure PCTCN2018096344-appb-000017
和-S(＝O) 2CH 3。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000018
在本发明的一些方案中，上述R 3选自H、F、Cl、Br、CH 3、CH 3CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000019
在本发明的一些方案中，上述R 5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000020
所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000021
任选被1、2或3个R取代，R如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 5选自H、Cl、Br、CN、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000022
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000023
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000024
Figure PCTCN2018096344-appb-000025
在本发明的一些方案中，上述R 7和R 8分别独立地选自H和CH 3。
在本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、(CH 3) 2N、
Figure PCTCN2018096344-appb-000026
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、卤素、C 1-3烷基和C 1-3杂烷基、C 2-5烯基氧基和C 4-6环烷基氧基，其中，所述C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、C 2-5烯基氧基和C 4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代，R及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3CH 2CH 2O、(CH 3) 2CHO、
Figure PCTCN2018096344-appb-000027
所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3CH 2CH 2O、(CH 3) 2CHO、
Figure PCTCN2018096344-appb-000028
任选被1、2或3个R取代，R及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代，R及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、卤素、CN、OH、NH 2、NO 2、-NHR、-N(R) 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000029
Figure PCTCN2018096344-appb-000030
R及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、NO 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000031
Figure PCTCN2018096344-appb-000032
-NHCH 2CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2和
Figure PCTCN2018096344-appb-000033
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、＝S和＝O，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代，R 6及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000034
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000035
Figure PCTCN2018096344-appb-000036
Figure PCTCN2018096344-appb-000037
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R a和R b分别独立地选自H、CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3，所述CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3任选被1、2或3个R取代，R及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R a和R b分别独立地选自H、
Figure PCTCN2018096344-appb-000038
和-S(＝O) 2CH 3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000039
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自H、F、Cl、Br、CH 3、CH 3CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000040
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000041
所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000042
任选被1、2或3个R取代，R及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 5选自H、Cl、Br、CN、CH 3、CH 3CH 2、、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000043
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000044
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000045
Figure PCTCN2018096344-appb-000046
Figure PCTCN2018096344-appb-000047
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 7和R 8分别独立地选自H和CH 3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000048
其中，
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和R 8如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000049
其中，R 1、R 3、R 4、R 5、R 7、R 8、R和R’如上述所定义。
本发明提供(I’)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018096344-appb-000050
其中，
R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基，其中，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基氧基、C 3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH 2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)N(R) 2、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH 2) nNR aR b、C 1-6烷基、C 3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
R a和R b分别独立地选自H、C 1-5烷基和C 1-5杂烷基，所述C 1-5烷基和C 1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者R a和R b连接在一起形成5～6元杂环；
R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R 取代；
或者，R 4和R 5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R 9和R 10连接在一起形成环A，且结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000051
不选自：
Figure PCTCN2018096344-appb-000052
或者R 10和R 11连接在一起形成环A；
或者R 11和R 12连接在一起形成环A；
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基任选被R 6取代；
R 6选自H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、＝O和＝S；
R 7和R 8分别独立地选自H和C 1-6烷基；
或者，R 7和R 8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH3) 2CH、CH 3O、CF 3、CHF 2、CH 2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C 1-4杂烷基、C 1-5杂烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O) 2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式(I)，
Figure PCTCN2018096344-appb-000053
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7 元杂环烷基和C 5-7环烷基任选被R 6取代；
且结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000054
不选自：
Figure PCTCN2018096344-appb-000055
R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基，其中，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基氧基或C 3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH 2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH 2) nNR aR b、C 1-6烷基、C 3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2和3；
R a和R b分别独立地选自H、C 1-5烷基和C 1-5杂烷基，所述C 1-5烷基和C 1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者R a和R b连接在一起形成5～6元杂环；
R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R 4和R 5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R 6分别独立地选自H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、＝O和＝S；
R 7和R 8分别独立地选自H和C 1-6烷基；
或者，R 7和R 8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基C 3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基C 3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CF 3、CF 2H和CFH 2；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C 1-4杂烷基、C 1-5杂烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O) 2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、 -C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式(I a)，
Figure PCTCN2018096344-appb-000056
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基任选被R 6取代；
R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基，其中，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基氧基、C 3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH 2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)N(R) 2、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH 2) nNR aR b、C 1-6烷基、C 3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
R a和R b分别独立地选自H、C 1-5烷基和C 1-5杂烷基，所述C 1-5烷基和C 1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者R a和R b连接在一起形成5～6元杂环；
R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R 4和R 5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R 6选自H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、＝O和＝S；
R 7和R 8分别独立地选自H和C 1-6烷基；
或者，R 7和R 8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6 环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、C 3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CF 3、CHF 2、CH 2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C 1-4杂烷基、C 1-5杂烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O) 2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式(I b)，
Figure PCTCN2018096344-appb-000057
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基任选被R 6取代；
R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基，其中，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基氧基、C 3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH 2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)N(R) 2、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH 2) nNR aR b、C 1-6烷基、C 3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
R a和R b分别独立地选自H、C 1-5烷基和C 1-5杂烷基，所述C 1-5烷基和C 1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者R a和R b连接在一起形成5～6元杂环；
R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R 4和R 5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R 6选自H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、＝O和＝S；
R 7和R 8分别独立地选自H和C 1-6烷基；
或者，R 7和R 8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、C 3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CF 3、CHF 2、CH 2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C 1-4杂烷基、C 1-5杂烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O) 2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、(CH 3) 2N、
Figure PCTCN2018096344-appb-000058
Figure PCTCN2018096344-appb-000059
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 1选自H、卤素、C 1-3烷基和C 1-3杂烷基、C 2-5烯基氧基和C 4-6环烷基氧基，其中，所述C 1-3烷基和C 1-3杂烷基、C 2-5烯基氧基和C 4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3CH 2CH 2O、(CH 3) 2CHO、
Figure PCTCN2018096344-appb-000060
所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3CH 2CH 2O、(CH 3) 2CHO、
Figure PCTCN2018096344-appb-000061
任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 2选自H、卤素、CN、OH、NH 2、NO 2、-NHR、- N(R) 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000062
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、NO 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000063
Figure PCTCN2018096344-appb-000064
-NHCH 2CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2和
Figure PCTCN2018096344-appb-000065
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、＝S和＝O。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R 9和R 10连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R 9和R 10连接在一起形成环A时，结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000066
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000067
Figure PCTCN2018096344-appb-000068
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R 10和R 11连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻 吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R 10和R 11连接在一起形成环A时，结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000069
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000070
Figure PCTCN2018096344-appb-000071
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R 11和R 12连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R 11和R 12连接在一起形成环A时，结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000072
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000073
Figure PCTCN2018096344-appb-000074
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R a和R b分别独立地选自H、CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3，所述CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R a和R b分别独立地选自H、
Figure PCTCN2018096344-appb-000075
和-S(＝O) 2CH 3。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 3选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000076
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 3选自H、F、Cl、Br、CH 3、CH 3CH 2和
Figure PCTCN2018096344-appb-000077
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000078
所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000079
任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 5选自H、Cl、Br、CN、CH 3、CH 3CH 2、、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000080
Figure PCTCN2018096344-appb-000081
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000082
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000083
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 7和R 8分别独立地选自H和CH 3。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、(CH 3) 2N、
Figure PCTCN2018096344-appb-000084
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 1选自H、卤素、C 1-3烷基和C 1-3杂烷基、C 2-5烯基氧基和C 4-6环烷基氧基，其中，所述C 1-3烷基和C 1-3杂烷基、C 2-5烯基氧基和C 4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3CH 2CH 2O、(CH 3) 2CHO、
Figure PCTCN2018096344-appb-000085
所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3CH 2CH 2O、(CH 3) 2CHO、
Figure PCTCN2018096344-appb-000086
任选 被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 2选自H、卤素、CN、OH、NH 2、NO 2、-NHR、-N(R) 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000087
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、NO 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000088
Figure PCTCN2018096344-appb-000089
-NHCH 2CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2和
Figure PCTCN2018096344-appb-000090
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、＝S和＝O，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R 9和R 10连接在一起形成环A时上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R 9和R 10连接在一起形成环A时，结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000091
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000092
Figure PCTCN2018096344-appb-000093
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R 10和R 11连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R 10和R 11连接在一起形成环A时，结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000094
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000095
Figure PCTCN2018096344-appb-000096
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R 11和R 12连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、咪唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R 11和R 12连接在一起形成环A时，结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000097
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000098
Figure PCTCN2018096344-appb-000099
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R a和R b分别独立地选自H、CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3，所述CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R a和R b分别独立地选自H、
Figure PCTCN2018096344-appb-000100
和-S(＝O) 2CH 3，其他变量如上述所定义。在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 3选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000101
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 3选自H、F、Cl、Br、CH 3、CH 3CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000102
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000103
所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000104
任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 5选自H、Cl、Br、CN、CH 3、CH 3CH 2、、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
Figure PCTCN2018096344-appb-000105
Figure PCTCN2018096344-appb-000106
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000107
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000108
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R 7和R 8分别独立地选自H和CH 3，其他变量如上述 所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000109
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8如上述所定义。
本发明提供(I”)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018096344-appb-000110
其中，
R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基，其中，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、 C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基氧基、C 3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH 2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)N(R) 2、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH 2) nNR aR b、C 1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C 1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
R a和R b分别独立地选自H、C 1-5烷基和C 1-5杂烷基，所述C 1-5烷基和C 1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者R a和R b连接在一起形成5～6元杂环；
R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R 4和R 5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R 9和R 10连接在一起形成环A；
或者R 10和R 11连接在一起形成环A；
或者R 11和R 12连接在一起形成环A；
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基任选被R 6取代；
R 6选自H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、＝O和＝S；
R 7和R 8分别独立地选自H和C 1-6烷基；
或者，R 7和R 8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、C 3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、CH 3O、CF 3、CHF 2、CH 2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C 1-4杂烷基、C 1-5杂烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O) 2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述(I”)所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式(I)，
Figure PCTCN2018096344-appb-000111
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基任选被R 6取代；
且结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000112
不选自：
Figure PCTCN2018096344-appb-000113
R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基，其中，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基氧基、C 3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH 2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH 2) nNR aR b、C 1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C 1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2和3；
R a和R b分别独立地选自H、C 1-5烷基和C 1-5杂烷基，所述C 1-5烷基和C 1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者R a和R b连接在一起形成5～6元杂环；
R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R 4和R 5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R 6分别独立地选自H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、＝O和＝S；
R 7和R 8分别独立地选自H和C 1-6烷基；
或者，R 7和R 8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、 C 1-6杂烷基、C 3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、C 3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、CH 3O、CF 3、CF 2H和CFH 2；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C 1-4杂烷基、C 1-5杂烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O) 2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述(I”)所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式(I a)，
Figure PCTCN2018096344-appb-000114
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基任选被R 6取代；
R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基，其中，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基氧基、C 3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH 2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)N(R) 2、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH 2) nNR aR b、C 1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C 1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
R a和R b分别独立地选自H、C 1-5烷基和C 1-5杂烷基，所述C 1-5烷基和C 1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者R a和R b连接在一起形成5～6元杂环；
R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R 取代；
或者，R 4和R 5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R 6选自H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、＝O和＝S；
R 7和R 8分别独立地选自H和C 1-6烷基；
或者，R 7和R 8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、C 3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、CH 3O、CF 3、CHF 2、CH 2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C 1-4杂烷基、C 1-5杂烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O) 2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述(I”)所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式(I b)，
Figure PCTCN2018096344-appb-000115
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C 5-7环烷基任选被R 6取代；
R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基，其中，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基氧基、C 3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH 2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)N(R) 2、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH 2) nNR aR b、C 1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C 1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3 个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
R a和R b分别独立地选自H、C 1-5烷基和C 1-5杂烷基，所述C 1-5烷基和C 1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者R a和R b连接在一起形成5～6元杂环；
R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R 4和R 5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R 6选自H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、＝O和＝S；
R 7和R 8分别独立地选自H和C 1-6烷基；
或者，R 7和R 8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、C 3-杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、CH 3O、CF 3、CHF 2、CH 2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C 1-4杂烷基、C 1-5杂烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O) 2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、CH 3O、(CH 3) 2N、
Figure PCTCN2018096344-appb-000116
Figure PCTCN2018096344-appb-000117
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 1选自H、卤素、C 1-3烷基和C 1-3杂烷基、C 2-5烯基氧基和C 4-6环烷基氧基，其中，所述C 1-3烷基和C 1-3杂烷基、C 2-5烯基氧基和C 4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、 (CH 3) 2CH 2、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3CH 2CH 2O、(CH 3) 2CH 2O、
Figure PCTCN2018096344-appb-000118
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 2选自H、卤素、CN、OH、NH 2、NO 2、-NHR、-N(R) 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000119
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、NO 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000120
Figure PCTCN2018096344-appb-000121
-NHCH 2CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2和
Figure PCTCN2018096344-appb-000122
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、CH 3O、＝S和＝O。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R 9和R 10连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R 9和R 10连接在一起形成环A时，结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000123
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000124
Figure PCTCN2018096344-appb-000125
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R 10和R 11连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R 10和R 11连接在一起形成环A时，上述结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000126
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000127
Figure PCTCN2018096344-appb-000128
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R 11和R 12连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R 11和R 12连接在一起形成环A时，结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000129
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000130
Figure PCTCN2018096344-appb-000131
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R a和R b分别独立地选自H、CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3，所述CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R a和R b分别独立地选自H、
Figure PCTCN2018096344-appb-000132
和-S(＝O) 2CH 3。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 3选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000133
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 3选自H、F、Cl、Br、CH 3、CH 3CH 2和
Figure PCTCN2018096344-appb-000134
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000135
所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000136
Figure PCTCN2018096344-appb-000137
任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 5选自H、Cl、Br、CN、CH 3、CH 3CH 2、、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000138
Figure PCTCN2018096344-appb-000139
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000140
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000141
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 7和R 8分别独立地选自H和CH 3。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、CH 3O、(CH 3) 2N、
Figure PCTCN2018096344-appb-000142
Figure PCTCN2018096344-appb-000143
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 1选自H、卤素、C 1-3烷基和C 1-3杂烷基、C 2-5烯基 氧基和C 4-6环烷基氧基，其中，所述C 1-3烷基和C 1-3杂烷基、C 2-5烯基氧基和C 4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3CH 2CH 2O、(CH 3) 2CH 2O、
Figure PCTCN2018096344-appb-000144
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 2选自H、卤素、CN、OH、NH 2、NO 2、-NHR、-N(R) 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000145
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、NO 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000146
Figure PCTCN2018096344-appb-000147
-NHCH 2CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2和
Figure PCTCN2018096344-appb-000148
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、CH 3O、＝S和＝O，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R 9和R 10连接在一起形成环A时上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R 9和R 10连接在一起形成环A时，结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000149
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000150
Figure PCTCN2018096344-appb-000151
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R 10和R 11连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R 10和R 11连接在一起形成环A时，结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000152
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000153
Figure PCTCN2018096344-appb-000154
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R 11和R 12连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R 11和R 12连接在一起形成环A时，上述结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000155
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000156
Figure PCTCN2018096344-appb-000157
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R a和R b分别独立地选自H、CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3，所述CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R a和R b分别独立地选自H、
Figure PCTCN2018096344-appb-000158
和-S(＝O) 2CH 3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 3选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000159
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 3选自H、F、Cl、Br、CH 3、CH 3CH 2和
Figure PCTCN2018096344-appb-000160
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000161
所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000162
Figure PCTCN2018096344-appb-000163
任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 5选自H、Cl、Br、CN、CH 3、CH 3CH 2、、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、
Figure PCTCN2018096344-appb-000164
Figure PCTCN2018096344-appb-000165
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000166
选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000167
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R 7和R 8分别独立地选自H和CH 3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000168
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8如上述所定义。
本发明提供式(I”’)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018096344-appb-000169
Figure PCTCN2018096344-appb-000170
其中，
环A选自任选被R 6取代的：苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基、C 5-7环烷基；
且结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000171
不选自：
Figure PCTCN2018096344-appb-000172
R 1选自：H、卤素，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6烯基氧基或C 3-6环烷基氧基；
R 2选自：H、卤素、CN、OH、NO 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基、3～14元杂环基；
R 3选自：H、卤素、C 1-6烷氧基、C 3-6烯基氧基或C 3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH 2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH，或者选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基；
R 4选自：H或NH 2；
R 5选自：H、卤素，或者选自任选被1、2或3个R取代的：NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、苯基、5～6元杂环基；
或者，R 4和R 5连接在一起，形成任选被1、2或3个R取代的：含1、2或3个独立地选自N、S和O的杂原子的5～6元环；
R 6分别独立地选自：H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、＝O、＝S、；
R 7和R 8分别独立地选自：H、C 1-6烷基；
R选自：卤素、CN、OH、NH 2，或者选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、C 3-6杂环烷基、苯基或5～6元杂芳基；
R’选自：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、CH 3O；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、C 1-6杂烷基、3～14元杂环基、C 1-4杂烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自：-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O) 2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R选自：F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、CH 3O。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 1选自：H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 1选自：
Figure PCTCN2018096344-appb-000173
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 2选自：H、卤素、CN、OH、NO 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 3-14环烷基、3～14元杂环基。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 2选自：H、卤素、CN、OH、NH 2、NO 2、-NHR、-NRR、
Figure PCTCN2018096344-appb-000174
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 2选自：
Figure PCTCN2018096344-appb-000175
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述环A选自任选被R 6取代的：苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000176
选自：
Figure PCTCN2018096344-appb-000177
Figure PCTCN2018096344-appb-000178
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 3选自：H、Cl、CH 3。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 4选自：H。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 5选自：H、Cl。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 6选自：H、CH 3。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 7和R 8分别独立地选自：CH 3。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R选自：F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH 2、CH 3O，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 1选自：H、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 1选自：
Figure PCTCN2018096344-appb-000179
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 2选自：H、卤素、CN、OH、NO 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 3-14环烷基、3～14元杂环基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 2选自：H、卤素、CN、OH、NH 2、NO 2、-NHR、 -NRR、
Figure PCTCN2018096344-appb-000180
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 2选自：
Figure PCTCN2018096344-appb-000181
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述环A选自任选被R 6取代的：苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000182
选自：
Figure PCTCN2018096344-appb-000183
Figure PCTCN2018096344-appb-000184
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 3选自：H、Cl、CH 3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 4选自：H，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 5选自：H、Cl，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 6选自：H、CH 3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R 7和R 8分别独立地选自：CH 3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2018096344-appb-000185
Figure PCTCN2018096344-appb-000186
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8如上述所定义。本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐
Figure PCTCN2018096344-appb-000187
Figure PCTCN2018096344-appb-000188
Figure PCTCN2018096344-appb-000189
Figure PCTCN2018096344-appb-000190
Figure PCTCN2018096344-appb-000191
Figure PCTCN2018096344-appb-000192
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还提供上述的化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
本发明还提供上述的化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗癌症中的应用。
本发明还提供治疗癌症的方法，包括对受试者给予治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐与EGFR单抗联用在制备治疗癌症药物中的应用。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，包括对受试者给予治疗有效量上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物和EGFR单抗。
在本发明的一些方案中，上述EGFR单抗是指西妥昔单抗。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，包括对受试者给予治疗有效量上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物和MEK抑制剂。
在本发明的一些方案中，上述癌症为肺癌。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
技术效果
本发明系列化合物在EGFR Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)三突变细胞的抗增殖活性和EGFR Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)三突变细胞模型磷酸化活性方面均表现优良。
本发明化合物相对于对照例1表现出出乎意料的抑制活性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐、有机酸盐、氨基酸盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2018096344-appb-000193
和楔形虚线键
Figure PCTCN2018096344-appb-000194
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2018096344-appb-000195
和直形虚线键
Figure PCTCN2018096344-appb-000196
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2018096344-appb-000197
表示楔形实线键
Figure PCTCN2018096344-appb-000198
或楔形虚线键
Figure PCTCN2018096344-appb-000199
或用波浪线
Figure PCTCN2018096344-appb-000200
表示直形实线键
Figure PCTCN2018096344-appb-000201
和直形虚线键
Figure PCTCN2018096344-appb-000202
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来 制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键 合，例如，结构单元
Figure PCTCN2018096344-appb-000203
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2018096344-appb-000204
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2018096344-appb-000205
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2018096344-appb-000206
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即 C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基、1H-1,2,4-***基、4H-1,2,4-***基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C 1-C 12表示1至12个碳，C 1-12选自C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12；C 3-12选自C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。
除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组 合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。“杂烷基”实例包括但不限于-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-S(O) 2-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和–CH＝CH-N(CH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH 2F)或多取代的(如-CF 3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基,可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。但术语“烯基氧基”是指分别通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些烯基基团，实例包括但不限于CH 2＝CH 2-O-、CH 3CH＝CH 2-O-。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，“环烷基”包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。但术语“环烷基氧基”是指分别通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些环烷基基团，实例包括但不限于
Figure PCTCN2018096344-appb-000207
除非另有规定，“环烯基”包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，“环炔基”包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。 此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C 1-C 4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C 1-6烷氧基包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。
除非另有规定，术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；Na(OAc) 3BH代表醋酸硼氢化钠；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；Cu(acac) 2代表乙酰丙酮铜；DIEA代表二异丙基乙基胺；Xantphos代表9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽；Pd(OAc) 2代表乙酸钯；Pd(dppf)Cl 2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；K 3PO 4代表磷酸钾；K 2CO 3代表碳酸钾；NaHCO 3代表碳酸氢钠；Na 2CO 3代表碳酸钠；HCl代表氯化氢；Pd/C代表钯碳；ICl代表氯化碘；NaH代表氢化钠,DMAP代表4-二甲氨基吡啶，DIPEA/DIEA代表N,N'-二异丙基乙胺，DPPF代表1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，DCE代表1,2-二氯乙烷，DME代表乙二醇二甲醚。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2018096344-appb-000208
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
化合物1A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000209
在氮气保护下，将5-溴苯并噻吩(10g,46.93mmol)，K 3PO 4(9.96g,46.93mmol)和Cu(acac) 2(644毫克,1.16毫摩尔,0.05当量)溶于液氨的DMF溶液中(2M,50mL)。反应液在高压反应釜中于100℃下反应12小时。反应液过滤，滤液浓缩得到粗产品，粗产品经柱层析纯化得到化合物1A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝5.3Hz,1H),7.16(d,J＝5.3Hz,1H),7.11(s,1H),6.79(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),3.67(br s,2H)。
化合物1B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000210
将化合物1A(3.8g,25.47mmol)和NaHCO 3(4.28g,50.93mmol)溶入50mL的DCM中，再向其中滴加氯化碘(4.96g,30.56mmol,1.56mL)，反应液在20℃下反应1小时。反应完成后，加入100mL的DCM，分别用水和饱和食盐水洗涤。合并有机相，干燥后浓缩得化合物1B。
化合物1C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000211
将化合物1B(0.6g,2.18mmol)，二甲基氧磷(364.76mg,3.27mmol)，Xantphos(126.19mg,218.10μmol)，Pd(OAc) 2(48.96mg,218.10μmol)和K 3PO 4(694.41mg,3.27mmol)溶入10mL的DMF和2mL的H 2O中，氮气保护下在120℃下反应24小时。反应完毕后，反应液浓缩，层析柱纯化后得化合物1C。
化合物1D：
Figure PCTCN2018096344-appb-000212
将化合物1C(0.3g,1.33mmol)溶入5mL的EtOH中，加入2,4,5-三氯嘧啶(488.59mg,2.66mmol,303.47μL)和DIEA(688.54mg,5.33mmol,927.95μL)，氮气保护下回流24小时。反应完毕后，反应液浓缩，层析柱纯化后得化合物1D。
化合物1E：
Figure PCTCN2018096344-appb-000213
将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷溶入30mL的DMF中，加入K 2CO 3(5.04g,36.48mmol)，氮气保护下在60℃下反应8小时。反应完毕后反应液过滤，滤液浓缩，层析柱纯化后得化合物1E。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.05(s,1H),6.57(s,1H),3.96(s,3H),3.19-3.11(m,4H),2.42(m,4H),2.31(s,3H),1.71-1.67(m,4H),1.65-1.61(m,4H)。
化合物1F：
Figure PCTCN2018096344-appb-000214
将化合物1E(3.1g,8.76mmol)溶入30mL的EtOH中，加入铁粉(2.94g,52.57mmol)和氯化铵的水 溶液(4.69g氯化铵溶解于10mL水中)，氮气保护下在90℃下反应2小时。反应完毕后反应液过滤，滤液浓缩得化合物1F。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝6.71(s,1H),6.66(s,1H),4.73(br s,2H),3.77(s,3H),3.25(m,2H),3.06(m,2H),2.81(m,4H),2.74(s,3H),1.89(m,2H),1.74(m,2H),1.60(m,2H),1.49(m,2H)。
化合物1：
Figure PCTCN2018096344-appb-000215
将化合物1D(100mg,268.67μmol)和化合物1F(87.01mg,268.67μmol)溶入4mL的叔丁醇中，加入甲烷磺酸(103.28mg,1.07mmol,76.50μμL)。90℃下反应12小时。反应完成后将反应液浓缩，用饱和NaHCO 3调至pH值约为9，DCM萃取三次。收集有机相，干燥并浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化得到化合1(40.16mg,63.98μmol)。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝8.54(br s,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.91-7.80(m,3H),6.74(s,1H),3.88(s,3H),3.30-3.16(m,4H),2.96-2.88(m,4H),2.84(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H),1.83(br s,3H),1.73(br s,4H)。
实施例2
化合物2A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000216
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和化合物2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，得化合物2A。
化合物2B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000217
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物2A，得化合物2B。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.57(s,1H),6.53(s,1H),4.64(s,1H),3.86-3.82(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.37(s,4H),2.78-2.69(m,4H),2.58-2.49(m,3H),2.19(d,J＝15.8Hz,3H),1.97-1.89(m,4H)。
化合物2：
Figure PCTCN2018096344-appb-000218
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物2B，得化合物2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.54(br s,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.91-7.80(m,3H),6.74(s,1H),3.88(s,3H),3.30-3.16(m,4H),2.96-2.88(m,4H),2.84(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H),1.83(br s,3H),1.73(br s,4H)。
实施例3
化合物3A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000219
将化合物4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g，100.38mmol)和化合物1-甲基哌嗪(12.06g，120.45mmol，13.36mL)溶解于200mL乙醇中，加入AcOH(6.03g,100.38mmol,5.74mL)和NaBH(OAc) 3(42.55g,200.76mmol)。20℃反应下12小时，反应完毕后加甲醇(10mL)和水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(500mL)萃取。收集有机相并干燥，浓缩得化合物3A。
化合物3B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000220
将化合物3A(16g,56.46mmol)溶解于HCl/MeOH(50mL，4M)中，0℃反应下12小时，反应完毕后浓缩得化合物3B。
化合物3C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000221
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯和化合物1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪，得化合物3C。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.02-7.88(m,1H),6.40(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H),6.29(d,J＝2.5Hz,1H),3.99-3.84(m,5H),3.26-2.86(m,4H),2.65-2.41(m,8H),2.29(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.59(dq,J＝4.0,12.0Hz,2H)。
化合物3D：
Figure PCTCN2018096344-appb-000222
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物3C，得化合物3D。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝6.56(d,J＝8.3Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.45(br d,J＝12.2Hz,3H),2.75-2.47(m,7H),2.46-2.36(m,3H),2.31-2.20(m,5H),1.85(br d,J＝12.5Hz,2H),1.64(dq,J＝3.8,12.0Hz,2H)。
化合物3：
Figure PCTCN2018096344-appb-000223
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物3D，得化合物3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.04-7.87(m,4H),7.36(br d,J＝8.6Hz,1H),6.59(d,J＝2.2Hz,1H),5.98(br d,J＝8.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.64-3.57(m,3H),2.96-2.56(m,10H),2.47(s,4H),2.02(br d,J＝12.5Hz,2H),1.95(s,3H),1.91(s,3H),1.71-1.60(m,2H)。
实施例4
化合物4A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000224
在氮气保护下，将萘-2-胺(4g,27.94mmol)溶于120mL DCM和40mL MeOH的混合溶液中，加入苄基三甲基铵二氯碘酸盐(9.72g,27.94mmol)。反应液在20℃下反应0.5小时。反应完毕后用碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机相并浓缩，得粗产品，粗产品经柱层析纯化得到化合物4A。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,17.6Hz,2H),7.54(ddd,J＝1.2,7.2,8.4Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(br s,2H)。
化合物4B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000225
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物4A，得化合物4B。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.51-7.45(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.76(dd,J＝3.6,8.8Hz,1H),6.51(br s,2H),2.05(s,3H),2.01(s,2H)；LC-MS(ESI):m/z:220.1[M+1]。
化合物4C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000226
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物4B，得化合物4C。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.05(s,1H),8.62(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.04(d,J＝9.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz, 1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.48(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),2.18(s,3H),2.14(s,3H)。
化合物4：
Figure PCTCN2018096344-appb-000227
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物4C，得化合物4。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝8.45(s,1H),8.24-8.17(m,2H),8.11(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(ddd,J＝1.2,7.2,7.2Hz,1H),7.53(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.75(s,1H),3.89(s,3H),3.32-3.12(m,4H),2.98-2.90(m,4H),2.88(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),2.05-1.49(m,8H)；LC-MS(ESI):m/z:653.0[M+1]。
实施例5
化合物5：
Figure PCTCN2018096344-appb-000228
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物4C和2B，得化合物5。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.56(br s,1H),8.30-8.21(m,2H),8.06(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.61-7.53(m,2H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),6.11(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,4H),3.84(s,3H),3.09-2.97(m,4H),2.88(s,3H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),2.04-1.94(m,4H)；LCMS(ESI):m/z:591.1[M+1]。
实施例6
化合物6：
Figure PCTCN2018096344-appb-000229
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物4C和3D，得化合物6。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.54(br s,1H),8.30-8.22(m,2H),8.06(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.60-7.49(m,2H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.13(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.63(d,J＝12.4Hz,2H),2.79(br s,6H),2.71-2.61(m,3H),2.61-2.38(m,5H),2.11(s,3H),2.07(s,3H),2.02(br d,J＝12.8Hz,2H),1.72-1.61(m,2H)；LCMS(ESI):m/z:634.1[M+1]。
实施例7
化合物7A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000230
将7-硝基喹啉(7g,40.19mmol溶于120mL甲醇中，在氮气氛围下加入Pd/C(10％,1g)。氢气置换3次在，在氢气氛围中20下搅拌12小时。反应完毕后，过滤，滤液浓缩得化合7A。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.75(dd,J＝1.8,4.3Hz,1H),7.98(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.13(dd,J＝4.4,8.2Hz,1H),6.98(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),3.98(br s,2H)。
化合物7B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000231
将化合物7A(2.5g,17.34mmol)溶于75mL AcOH中，ICl(3.10g,19.07mmol,973.85μL)溶于25mL醋酸后滴加到反应液中，反应在20℃下搅拌1小时。反应完毕后，旋干醋酸，加乙酸乙酯萃取稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，收集有机相并干燥，浓缩后得到粗品，粗品经柱层析得化合物7B。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.88(dd,J＝1.5,4.3Hz,1H),7.95(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(dd,J＝4.3,8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),5.10-4.63(m,2H)。
化合物7C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000232
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物7B，得化合物7C。 1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ＝8.63(dd,J＝1.8,4.3Hz,1H),7.88(td,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.10(dd,J＝4.4,8.1Hz,1H),6.80(dd,J＝3.9,8.8Hz,1H),6.73-6.23(m,1H),2.07(s,3H),2.03(s,3H)。
化合物7D：
Figure PCTCN2018096344-appb-000233
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物7C，得化合物7D。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.31(s,1H),8.93(dd,J＝3.9,9.2Hz,1H),8.82(dd,J＝1.8,4.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝9.3Hz,1H),7.38(dd,J＝4.3,8.3Hz,1H),2.19(s,3H),2.15(s,3H)。
化合物7：
Figure PCTCN2018096344-appb-000234
根据化合物1的方法制备，将化合物3D替换为化合物7D，得化合物7。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.92-8.79(m,2H),8.50(br s,1H),8.23(br d,J＝8.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J＝9.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝4.3,8.2Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(br d,J＝12.2Hz,2H),2.99-2.65(m,10H),2.62-2.56(m,1H),2.55(s,3H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.04(br d,J＝12.5Hz,2H),1.76-1.65(m,2H)
实施例8
化合物8A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000235
将4-硝基苯-1,2-二胺(10g,65.30mmol)溶于100mL乙醇中，加入乙二醛(4.55g,78.36mmol,4.10mL)。80℃下搅拌15小时。反应完毕后，过滤，滤饼烘干后得化合物10A。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.18(s,2H),8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),8.36(d,J＝9.2Hz,1H)；LC-MS(ESI)(5-95AB):m/z:176.1[M+1]。
化合物8B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000236
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物8A，得化合物8B。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.60(d,J＝1.6Hz,1H),8.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.08(s,2H)。LC-MS(ESI)(5-95AB):m/z:146.2[M+1]。
化合物8C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000237
根据化合物7B的方法制备，将化合物7A替换为化合物8B，得化合物8C。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.76(d,J＝1.6Hz,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),6.38(br s,2H)。LC-MS(ESI)(5-95AB):m/z:271.9[M+1]。
化合物8D：
Figure PCTCN2018096344-appb-000238
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物8C，得化合物8D。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),6.38(br s,2H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。LC-MS(ESI)(5-95AB):m/z:222.1[M+1]。
化合物8E：
Figure PCTCN2018096344-appb-000239
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物8D，得化合物8E。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝13.20(s,1H),9.12(dd,J＝4.0,9.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.68(s,1H),8.23(s,1H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H),2.08(s,3H),2.05(s,3H)；LC-MS(ESI):m/z:367.9[M+1]。
化合物8：
Figure PCTCN2018096344-appb-000240
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物8E和2B，得化合物8。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝12.90(s,1H),9.09-8.96(m,1H),8.87(dd,J＝2.0,7.6Hz,2H),8.31-8.24(m,2H),8.20(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(s,1H),6.74(s,1H),3.78(s,3H),3.10(s,4H),2.77(t,J＝5.2Hz,4H),2.33(s,3H),2.12(s,3H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.84(t,J＝5.2Hz,4H)；LC-MS(ESI):m/z:607.1[M+1]。
实施例9
化合物9：
Figure PCTCN2018096344-appb-000241
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物4C和2B，得化合物9。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.57(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.24-8.19(m,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝9.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.68-7.53(m,3H),6.65(s,1H),3.84(s,3H),3.58-3.50(m,4H),2.79-2.71(m,4H),2.66(s,3H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),1.98-1.90(m,4H),1.79(s,3H).
实施例10
化合物10：
Figure PCTCN2018096344-appb-000242
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物7D，得化合物10。1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.83(dd,J＝1.7,4.4Hz,1H),8.71(dd,J＝3.7,9.0Hz,1H),8.49(br s,1H),8.20(br d,J＝8.1Hz,1H),8.11(s,1H),8.06(s,1H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.43(dd,J＝4.3,8.2Hz,1H),6.78(s,1H),3.89(s,3H),3.24(br s,4H),3.04-2.92(m,4H),2.86(s,3H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.93-1.59(m,8H).
实施例11
化合物11A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000243
根据化合物1E的方法制备，将1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷替换为化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪，得化合物11A。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝6.79(s,1H),6.68(s,1H),3.84(s,3H),3.24-2.76(m,8H),2.72(br s,1H),2.71-2.65(m,2H),2.02(br d,J＝10.8Hz,2H),1.89-1.71(m,2H)。
化合物11B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000244
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物11A，得化合物11B。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.04(s,1H),6.56(s,1H),4.02-3.91(m,3H),3.65(br d,J＝12.1Hz,2H),2.81-2.73(m,2H),2.66(br s,4H),2.56-2.37(m,5H),2.31(s,3H),1.98(br d,J＝12.2Hz,2H),1.84-1.71(m,2H)。
化合物11：
Figure PCTCN2018096344-appb-000245
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物4C和11B，得化合物11。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.23(br d,J＝8.7Hz,2H),8.16-8.10(m,1H),8.02(br d,J＝8.1Hz,1H),7.76-7.55(m,3H),6.85(s,1H),4.01(br s,2H),3.92(s,5H),3.73(br s,3H),3.69-3.56(m,2H),3.50(br d,J＝10.1 Hz,2H),3.08(s,3H),2.86(br t,J＝11.5Hz,2H),2.36(br d,J＝11.5Hz,2H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.11-2.02(m,2H)
实施例12
化合物12：
Figure PCTCN2018096344-appb-000246
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物2B和7D，得化合物12。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.84(br d,J＝2.7Hz,1H),8.79(br dd,J＝3.7,9.0Hz,1H),8.50(br s,1H),8.22(br d,J＝8.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.90(br d,J＝9.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.44(dd,J＝4.3,8.2Hz,1H),6.71(s,1H),4.01(br s,4H),3.84(s,3H),2.95(s,3H),2.82(br s,4H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),2.08(s,3H),2.03(br s,4H).
实施例13
化合物13A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000247
将6-硝基-1H-吲唑(25g,153.25mmol)溶于200mL DMF，在0℃下分批加入NaH(6.74g,168.57mmol,60％纯度)后，0℃下分批加入MeI(23.93g,168.57mmol,10.49mL)。25℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入500mL水中，EtOAc萃取，收集有机相并依次用20mL水、20mL饱和食盐水洗涤，收集有机相干燥并浓缩得粗品。粗品经柱层析分离得化合物13A。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.71(d,J＝0.7Hz,1H),8.29(d,J＝0.7Hz,1H),8.03-7.97(m,1H),7.96-7.92(m,1H),4.19(s,3H)。
化合物13B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000248
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物13A，得化合物13B。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝7.68(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),6.50(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),6.45(s,1H),5.32(s,2H),3.81(s,3H)。
化合物13C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000249
根据化合物7B的方法制备，将化合物7A替换为化合物13B，得化合物13C。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.76(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),4.38(s,3H)。
化合物13D：
Figure PCTCN2018096344-appb-000250
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物13C，得化合物10D。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝7.81(d,J＝1.7Hz,1H),7.50(dd,J＝1.1,8.7Hz,1H),6.55(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),6.50(s,2H),4.05(s,3H),1.93(s,3H),1.89(s,3H)。
化合物13E：
Figure PCTCN2018096344-appb-000251
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物13D，得化合物13E。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝10.38(s,1H),8.43(s,1H),8.22(s,1H),8.00(br d,J＝8.6Hz,1H),7.24(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),4.41(s,3H),1.88(s,3H),1.84(s,3H)。
化合物13：
Figure PCTCN2018096344-appb-000252
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物13E，化合物1F替换为化合物化合物2B，得化合物13。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.56(br s,1H),8.33(s,1H),8.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.96(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.25(s,1H),7.18(dd,J＝2.9,8.6Hz,1H),6.53(s,1H),4.37(s,3H),3.72(s,3H),3.21(s,4H),2.57(br s,4H),2.39(s,3H),1.79(s,3H),1.76(s,7H)。
实施例14
化合物14A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000253
将2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10g,75.67mmol,9.09mL)溶于100mL浓硫酸中，在0℃下加入KNO 3 (8.03g,79.45mmol)。0-5℃下反应1.5小时。反应完毕后，将反应液倒入300mL水中，过滤后滤饼用EtOAc溶解并干燥，浓缩后粗品。粗品经柱层析纯化得化合物14A。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),3.34-3.27(m,2H),2.90-2.83(m,2H)。
化合物14B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000254
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物14A，得化合物14B。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝7.29-7.25(m,1H),7.02(s,1H),6.98(br d,J＝8.3Hz,1H),3.81(br s,2H),3.09-3.00(m,2H),2.74-2.66(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:147.9[M+1]。
化合物14C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000255
根据化合物7B的方法制备，将化合物7A替换为化合物14B，得化合物14C。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),5.49(s,2H),2.86-2.81(m,2H),2.65-2.60(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:273.9[M+1]。
化合物14D：
Figure PCTCN2018096344-appb-000256
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物14C，得化合物14D。LCMS(ESI)m/z:223.9[M+1]。
化合物14E：
Figure PCTCN2018096344-appb-000257
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物14D，得化合物14E。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝13.09(s,1H),8.84(dd,J＝3.5,8.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),3.21-3.16(m,2H),2.80-2.75(m,2H),2.08(s,3H),2.04(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:369.9[M+1]。
化合物14：
Figure PCTCN2018096344-appb-000258
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物14E，得化合物14。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝12.60(s,1H),8.61(br d,J＝6.6Hz,1H),8.30(br s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.75(s,1H),7.63(br d,J＝8.6Hz,1H),6.87(s,1H),3.84(s,3H),3.08-3.01(m,2H),2.93(m,4H),2.74-2.67(m,2H),2.60(m,4H),2.36(s,3H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.60(m,8H)；LCMS(ESI)m/z:657.0[M+1]。
实施例15
化合物15A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000259
室温下，向5-硝基-1H-吲哚(10g,61.6mmol),和Boc2O(14.1g,64.7mmol,14.9mL)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入DMAP(376mg,3.08mmol)，搅拌1小时。反应完毕后将反应液浓缩，石油醚打浆后得到化合物15A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.52(d,J＝1.88Hz,1H),8.17-8.35(m,2H),7.76(d,J＝3.76Hz,1H),7.28(s,1H),6.74(d,J＝3.64Hz,1H),1.72(s,9H),1.59(s,7H)。
化合物15B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000260
根据化合物7A的制备方法，将化合物15A替换为化合物7-硝基喹啉，得化合物15B。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 1.58(s,13H),3.41(s,1H),3.52(br s,2H),6.32(d,J＝3.67Hz,1H),6.64(dd,J＝8.68,2.20Hz,1H),6.77(d,J＝2.20Hz,1H),7.19(s,1H),7.36-7.51(m,1H),7.74-7.93(m,1H)。
化合物15C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000261
根据化合物1B的制备方法，将化合物15B替换为化合物1A，得化合物15C。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.58(s,9H),6.34(d,J＝3.67Hz,1H),6.69(d,J＝8.68Hz,1H),7.19(s,1H),7.43-7.56(m,1H),7.83(br d,J＝8.44Hz,1H)。
化合物15D：
Figure PCTCN2018096344-appb-000262
根据化合物1C的制备方法，将化合物1B替换为化合物15C，得化合物15D。 1H NMR(400MHz,m)δppm 1.57(s,9H),2.88(s,3H),3.01(s,3H),6.47-6.56(m,1H),6.59(d,J＝3.91Hz,1H),6.75(dd,J＝9.05,4.16Hz,4H)。
化合物15E：
Figure PCTCN2018096344-appb-000263
根据化合物1D的制备方法，将化合物1C替换为化合物15D，得化合物15E。
化合物15F：
Figure PCTCN2018096344-appb-000264
将化合物15E(1.5g,3.29mmol)溶解于20mL DCM中，加入TFA(3.76g,32.9mmol,2.44mL)，室温下反应1小时。反应完毕后浓缩有机相，通过制备分离HPLC纯化得到化合物15F。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 11.88(s,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.41(s,1H),2.07(s,3H),2.03(s,3H)。
化合物15G：
Figure PCTCN2018096344-appb-000265
向化合物15F(0.53g,1.49mmol)的DMF(10ml)溶液中加入钠氢(59.9mg,1.49mmol,60％纯度)和碘甲烷(211mg,1.49mmol,92.9μL)，降温至0℃下反应1小时。反应完毕后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，通过薄层制备色谱纯化得化合物15G。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.52-8.49(m,1H),8.21(s,1H),7.61-7.59(m,1H),7.20(s,1H),6.31(s,1H),3.87(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,3H)。
化合物15：
Figure PCTCN2018096344-appb-000266
根据化合物1的制备方法，将化合物1D替换为化合物15G，1F替换为化合物2B，得化合物15。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 11.31(s,1H),8.59(s,1H),8.41(dd,J＝9.16,3.76Hz,1H),7.51(d,J＝9.29Hz,1H),7.37(s,1H),7.28(s,1H),6.34(d,J＝3.01Hz,1H),3.86(m,8H),3.72(s,3H),2.76(m,7H),2.11(s,3H),2.03-1.98(m,9H)。
实施例16
化合物16A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000267
根据化合物1B的方法制备，将化合物1A替换为化合物2,3-二氢-1H-茚-5-胺，得化合物16A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),2.96-2.96(m,4H),2.76-2.73(m,2H)。
化合物16B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000268
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物16A，得化合物16B。根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物16A，得化合物16B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),2.84-2.76(m,4H),2.08-2.06(m,2H),1.84(s,3H),1.81(s,3H)。
化合物16C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000269
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物16B，得化合物16C。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝12.18(s,1H),8.41(dd,J＝3.9,8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),2.93(t,J＝7.4Hz,4H),2.15(qμμin,J＝7.3Hz,2H),1.93(s,3H),1.89(s,3H)。
化合物16：
Figure PCTCN2018096344-appb-000270
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物16C，化合物1F替换为化合物2B，得化合物16。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝11.50(s,1H),8.33(br s,1H),8.09(br dd,J＝3.2,8.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.86(s,1H),7.47(s,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(s,1H),3.77(s,3H),3.45(br s,3H),2.97(br t,J＝7.1Hz,2H),2.80(br t,J＝7.3Hz,2H),2.73(br s,4H),2.56-2.52(m,4H),2.07(s,3H),2.05-1.97(m,2H),1.87(br s,4H),1.80(s,3H),1.76(s,3H)。
实施例17
化合物17A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000271
根据化合物1D的方法制备，将化合物2,4,5-三氯嘧啶替换为化合物2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，化合物1C替换为化合物4B，得化合物17A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 12.78(s,1H),8.65-9.42(m,1H),8.02(d,J＝9.29Hz,1H),7.68(d,J＝8.56Hz,1H),7.49-7.57(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.31-7.39(m,1H),7.36(s,1H),2.50(s,3H),2.09(s,3H),2.06(s,3H)。
化合物17B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000272
化合物17A(0.94g,2.60mmol)溶于25mL DCE中，加入BBr 3(6.51g,25.9mmol,2.50mL)，氮气置换3～5次，室温25℃左右搅拌2小时，升温到80℃搅拌1小时。将反应液冷却到0℃加饱和NaHCO 3溶液调至pH到7～8，过滤后滤液用DCM萃取，有机相干燥浓缩，得化合物17B。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 2.05(s,3H),2.08(s,3H),6.54(s,1H),7.47-7.53(m,1H),7.60(ddd,J＝8.50,6.91,1.47Hz,1H),7.78(s,1H),7.92-8.04(m,2H),8.13(d,J＝9.54Hz,1H),8.64(dd,J＝9.41,3.55Hz,1H),12.73(br s,1H)。LCMS(ESI):m/z:348.0[M+1]。
化合物17C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000273
将化合物17B(0.2g,575μmol)和N,N-二甲基氨基甲酰氯(92.7mg,862μmol,79.3μL)溶于4mL DMF中，加入K 2CO 3(158mg,1.15mmol)，25℃下搅拌2小时。反应完成后反应液加入EtOAc稀释，饱和食盐水洗涤两次，有机相干燥浓缩，得化合物17C。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 2.13(d,J＝13.05Hz,6H),3.07(s,3H),3.28(s,3H),7.46(t,J＝7.03Hz,1H),7.51-7.57(m,1H),7.69(d,J＝8.78Hz,1H),7.88(d,J＝8.03Hz,1H),8.04(d,J＝9.29Hz,1H),8.15(s,1H),8.80(dd,J＝9.16,3.89Hz,1H),12.87(s,1H)。LC-MS(ESI):m/z:419.0[M+1]。
化合物17：
Figure PCTCN2018096344-appb-000274
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物17C，化合物1F替换为化合物2B，得化合物17。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.85(br s,4H)，2.03(s,3H),2.07(br d,J＝10.03Hz,6H),2.40(s,3H),2.75(br s,4H),2.92(s,3H),3.12-3.18(m,4H),3.22(s,4H),3.80(s,3H),6.71(s,1H),7.43-7.51(m,1H),7.52-7.66(m,2H),7.80(s,1H),7.86-8.03(m,4H),8.33(s,1H),8.71(br d,J＝5.87Hz,1H),12.52(s,1H)。LCMS(ESI):m/z:658.1[M+1]。
实施例18
化合物18A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000275
将化合物4-甲氧基-3-硝基苯酚(1.25g,7.39mmol)和化合物2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.60g,8.13mmol)溶解于DMF(15mL)中，加入K2CO3(1.12g,8.13mmol)，在100℃下搅拌4小时。加10mL水 淬灭，100mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤两次，干燥浓缩得粗品。(400MHz,CDCl 3)δppm 1.28-1.25(m,6H),3.78-3.65(m,4H),3.92(s,3H),4.02-4.00(m,2H),4.85(m,1H),7.28-7.15(m,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(s,1H)。
化合物18B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000276
将化合物18A(1.95g,6.88mmol)溶解于THF(30mL)中，加入盐酸溶液(0.5M,223.80mL)，在70℃下搅拌12小时。加10mL水淬灭，100mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤两次，干燥浓缩得化合物18B。(400MHz,CDCl 3)δppm:3.95(s,3H),4.65(s,2H),7.09(m,1H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(s,1H),9.86(s,1H)。
化合物18C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000277
25℃下，将化合物18B(200mg,947μmol)溶解于10mL的DCE混合溶液中依次加入和吡嗪-2-基甲胺(206mg,1.89mmol)，醋酸(113mg,1.89mmol,108μL)和醋酸硼氢化钠(602mg,2.84mmol)，室温下搅拌12小时。反应完毕后向反应液中加入饱和NaHCO 3水溶液，调至pH约为9，DCM萃取三次，有机相用无水Na 2SO 4干燥后浓缩，薄层层析法纯化得化合物18C。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.64(s,1H),8.38–8.40(m,3H),7.24-7.42(m,1H),6.93-7.21(m,2H),4.03-4.30(m,4H),3.91(s,3H),3.01-3.18(m,2H),。
化合物18D：
Figure PCTCN2018096344-appb-000278
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物18C，得化合物18D。 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.67(s,1H),8.54-8.57(m,1H),8.49(d,J＝2.38Hz,1H),6.70(d,J＝8.78Hz,1H),6.37(d,J＝2.89Hz,1H),6.27(dd,J＝8.78,2.89Hz,1H),4.03-4.10(m,4H),3.82(s,3H),3.06(t,J＝5.21Hz,2H)。化合物18：
Figure PCTCN2018096344-appb-000279
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物18D，化合物1D替换为化合物4C，得化合物18。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 2.05-2.19(m,7H),2.79(br s,2H),3.61-3.75(m,2H),3.86(s,3H),4.04(s,2H),6.54(dd,J＝8.80,2.81Hz,1H),6.88(d,J＝8.93Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.60(br t,J＝7.70Hz,1H),7.82(d,J＝2.69Hz,1H),7.93(br d,J＝7.95Hz,1H),8.03(d,J＝9.05Hz,1H),8.11-8.22(m,2H),8.31(dd,J＝9.05,3.91Hz,1H),8.44-8.67(m,4H)。
实施例19
化合物19A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000280
根据化合物18A的方法制备，将化合物吡嗪-2-基甲胺替换为化合物吡啶-3-基甲胺，得化合物19A。
化合物19B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000281
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物19A，得化合物19B。
化合物19：
Figure PCTCN2018096344-appb-000282
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物19B，化合物1D替换为化合物4C，得化合物19。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.60-8.42(m,3H),8.29(dd,J＝3.9,9.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.85-7.79(m,2H),7.62(ddd,J＝1.5,6.9,8.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),3.89-3.84(m,5H),3.74-3.55(m,2H),2.67(br t,J＝5.0Hz,2H),2.19-2.06(m,7H)。
实施例20
化合物20A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000283
根据化合物1E的方法制备，将化合物化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和化合物2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯，得化合物20A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.48(s,9H),1.90-1.98(m,4H),2.26(s,3H),2.91-2.95(m,4H),3.73(s,4H),3.96(s,3H),6.54(s,1H),7.82-7.86(m,1H)。
化合物20B:
Figure PCTCN2018096344-appb-000284
将化合物20A(2.14g,5.47mmol)溶解于DCM(15mL)中，加入TFA(6.23g,54.67mmol,4.05mL,)， 25℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，即得化合物20B。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 2.05-2.09(m,4H),2.28(s,3H),2.98-3.02(m,4H),3.33(s,4H),3.94(s,3H),6.74(s,1H),7.78(s,1H)。
化合物20C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000285
将化合物20B和化合物2-氯乙醛溶解在5mL的DCM中，加入醋酸(43.19微升)和醋酸硼氢化钠(218.2毫克,1.03毫摩尔)，20℃下反应2小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取得有机相。有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品再经过薄层制备色谱板分离，得化合物20A。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.77(s,1H),6.72(s,1H),3.93-3.95(m,3H),3.60-3.64(m,2H),3.41(s,4H),3.04(t,J＝6.15Hz,2H),2.95-2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.03(s,2H),1.97-2.00(m,4H)。
化合物20D：
Figure PCTCN2018096344-appb-000286
将化合物20C溶解于5mL EtOH中，加入二甲胺的乙醇溶液(2M,10.8mL)，加热到90℃反应12小时。反应完毕后反应液浓缩得化合物20D。
化合物20E：
Figure PCTCN2018096344-appb-000287
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物20D，得化合物20E。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 1.94-1.97(m,3H),2.16(s,3H),2.41-2.46(m,6H),2.58-2.66(m,3H),2.67-2.79(m,4H),3.01(t,J＝6.53Hz,2H),3.50-3.56(m,4H),3.82(s,3H),6.62(d,J＝2.76Hz,2H)。
化合物20：
Figure PCTCN2018096344-appb-000288
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物20E，化合物1D替换为化合物4C，得化合物20。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝12.48(br s,1H),8.38(br d,J＝5.9Hz,1H),8.28(br s,2H),8.14(s,1H),8.05(br d,J＝8.6Hz,1H),7.98-7.94(m,2H),7.91(br d,J＝10.0Hz,2H),7.59(br t,J＝7.3Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.45(s,1H),6.70(s,1H),3.77-3.75(m,3H),3.38(s,4H),2.88(br t,J＝6.0Hz,2H),2.72(br s,4H),2.48-2.44(m,2H),2.28(s,6H),2.06(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,3H),1.86(br s,4H).
实施例21
化合物21A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000289
根据化合物1F的制备方法，将化合物20B替换为化合物1E，得化合物21A。
化合物21B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000290
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为21A，化合物1D替换为化合物4C，得化合物21B。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝12.46(s,1H),8.64(dd,J＝3.5,9.3Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J＝9.3Hz,1H),7.87(br d,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.41(s,1H),3.87(s,3H),3.71(s,3H),2.77(br s,4H),2.51(br s,4H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),2.01(br s,4H)。
化合物21：
Figure PCTCN2018096344-appb-000291
将化合物21B(0.1g,169μmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(392mg,1.69mmol)溶于5mL DMF中，加人DIPEA(87.4mg,676μmol)，加热到40℃搅拌2小时。反应完毕后浓缩反应液，加入饱和食盐水淬灭，EtOAc萃取，有机相干燥浓缩，粗品经制备HPLC纯化得化合物21。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 1.79(s,3H),1.87-1.97(m,4H),2.10(s,3H),2.13(s,2H),2.66-2.85(m,4H),3.20(q,J＝9.78Hz,2H),3.84(s,3H),4.65(br s,5H),4.78-4.85(m,2H),6.66(s,1H),7.54-7.67(m,3H),7.94(d,J＝8.29Hz,1H),8.01(d,J＝8.95Hz,1H),8.08(s,1H),8.22(dd,J＝9.17,4.03Hz,1H),8.27(d,J＝8.80Hz,1H)。LC-MS(ESI):m/z:673.0[M+1]。
实施例22
化合物22A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000292
将化合物2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和化合物4B溶解于25mL的异丁醇中，加入甲烷磺酸(842.54mg,8.77mmol,624.10μL)，在110℃反应12小时。反应完毕后反应液浓缩，粗品用柱层析分离得化合物22A。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.83(br d,J＝5.6Hz,1H),8.20(br d,J＝9.0Hz,1H),8.08(br d,J＝8.1Hz,1H),8.03-7.95(m,3H),7.77(br d,J＝3.7Hz,1H),7.62(br t,J＝7.5Hz,1H),7.55-7.47(m,3H),6.82(br d,J＝2.9Hz,1H),2.39(s,3H),2.11(br d,J＝13.2Hz,6H)。
化合物22B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000293
将化合物22A(100mg,190.49μmol)和化合物2B溶解于2mL甲苯和0.4mL叔丁醇的混合溶液中，依次加入Pd 2(dba) 3(17.4mg,19.1μmol)、XPhos(18.2mg,38.1μmol)和K 2CO 3(52.6mg,380μmol)，100℃下搅拌12小时。反应完毕后向反应液中加水，DCM萃取三次，有机相用无水Na 2SO 4干燥后浓缩，薄层层析法纯化得化合物22B。
化合物22：
Figure PCTCN2018096344-appb-000294
将化合物22B溶解于2mL i-PrOH和1mL THF的混合溶液中，NaOH(13.0mg,327μmol)溶解于2mL水中，加入混合溶液中，100℃反应8小时。反应完毕后加入水淬灭，EtOAc萃取，有机相浓缩。粗品用薄层制备色谱分离得化合物22。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.86(dd,J＝4.1,9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(s,1H),8.01(d,J＝9.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝3.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.55(d,J＝3.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.67(s,4H),2.84-2.78(m,4H),2.73(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.05(s,3H),2.01-1.96(m,4H)。
实施例23
化合物23A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000295
化合物5-溴-2,4-二氯-嘧啶(1.04g,4.56mmol)和化合物4B(0.5g,2.28mmol,1eq)溶于乙醇(10mL)中，加入DIEA(1.18g,9.12mmol,1.59mL)。升温到90℃左右搅拌12小时。反应液浓缩后加水淬灭，用EtOAc萃取三次，有机相浓缩后加得化合物23A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.48(dd,J＝9.16,3.89Hz,1H),8.38(s,1H),8.05(d,J＝9.29Hz,1H),7.91(d,J＝8.03Hz,1H),7.73(d,J＝8.53Hz,1H),7.54-7.61(m,1H),7.47-7.53(m,1H),2.16(s,3H),2.19(s,3H)。
化合物23：
Figure PCTCN2018096344-appb-000296
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物23A，化合物1F替换为化合物2B，得化合物23。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.83(br s,4H),1.94(s,3H),2.03(d,J＝13.20Hz,5H),2.00-2.06(m,1H),2.44(br s,3H),2.70(br s,4H),3.28(br s,4H),3.77(s,3H),6.68(s,1H),7.42(s,1H),7.47-7.53(m,1H),7.54-7.62(m,1H),7.87-7.97(m,3H),8.06(d,J＝8.80Hz,1H),8.18-8.24(m,2H),8.37(br s,1H)。
实施例24
化合物24A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000297
将化合物23(0.1g,153μmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(111mg,307μmol)溶解于3mL甲 苯中，依次分批加入Pd(PPh 3) 2Cl 2(10.8mg,15.4μmol)，CuBr(6.63mg,46.2μmol,1.41μL)和PPh 3(12.1mg,46.2μmol)，氮气保护下110℃下搅拌12小时。反应完毕后向反应液中加KF溶液淬灭，EtOAc萃取三次，有机相用无水Na 2SO 4干燥后浓缩，经薄层层析法纯化得化合物24A。
化合物24：
Figure PCTCN2018096344-appb-000298
将化合物24A溶解于HCl/二氧六环(4M,65.94μL)中，室温反应半小时。反应完毕后加入饱和NaHCO 3溶液调至pH至在9左右。EtOAc萃取三次，依次用水，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩。粗品经制备HPLC纯化得化合物24。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝11.17(s,1H),9.36-9.28(m,1H),8.85(s,1H),8.28(br d,J＝13.3Hz,2H),8.06(br d,J＝9.0Hz,1H),7.96(br s,1H),7.57(br dd,J＝3.3,6.3Hz,3H),7.25(br s,1H),6.55(br s,1H),3.74(s,3H),3.31(br s,3H),2.55(m,4H),2.53-2.52(m,6H),2.47(br s,4H),1.81(br s,4H),1.79-1.75(m,6H)。
实施例25
化合物25：
Figure PCTCN2018096344-appb-000299
将化合物24(0.1g,153μmol)和环丙基硼酸(52.9mg,615μmol)溶于5mL甲苯和0.5mL水的混合溶液中，依次加入Pd(OAc) 2(3.46mg,15.4μmol)，K 3PO 4(81.7mg,384μmol)，P(Cy) 3(8.63mg,30.8μmol,9.98μL)，反应液升温至110℃，搅拌12小时。反应完毕后反应液过滤浓缩，粗品经制备HPLC纯化得到化合物25。 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 0.55-0.66(m,2H),0.85-0.96(m,2H),1.71-1.78(m,1H),1.83(br s,4H),1.96-2.01(m,3H),2.03(s,3H),2.07(s,3H),2.45(br s,3H),2.70(br s,5H),3.30(br d,J＝7.09Hz,4H),3.79(s,3H),6.67(s,1H),7.44-7.53(m,2H),7.57(br t,J＝7.58Hz,1H),7.71(s,1H),7.85(s,1H),7.91(br d,J＝8.07Hz,1H),7.96(d,J＝9.17Hz,1H),8.03(d,J＝8.56Hz,1H),8.37(br s,1H), 8.56(dd,J＝9.17,3.55Hz,1H),12.25(s,1H)。LCMS(ESI):m/z:611.2[M+1]。
实施例26
化合物26：
Figure PCTCN2018096344-appb-000300
化合物24(0.1g,153μmol)溶于5mL DMF中，依次加入锌粉(5.03mg,76.9μmol)，Pd 2(dba) 3(28.2mg,30.7μmol)，DPPF(17.1mg,30.8μmol)和Zn(CN) 2(36.1mg,307μmol,19.5μL)。反应液升温至120℃，继续搅拌12小时。反应完毕后反应液过滤浓缩，粗品用制备HPLC纯化得化合物26。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.83(br s,4H),2.04(br d,J＝13.20Hz,8H),1.91-2.12(m,1H),2.40(br s,3H),2.73(br s,4H),3.21(br s,4H),3.76(s,3H),6.70(s,1H),7.24(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.88(br s,2H),8.10(br d,J＝8.31Hz,1H),8.33(br s,2H),8.46(s,1H),8.78(br s,1H)。LCMS(ESI):m/z:596.2[M+1]。
实施例27
化合物27A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000301
化合物24(0.1g,153μmol)溶于5mL EtOH中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(11.3mg,15.40μmol)和Et 3N(46.7mg,461μmol,64.2μL)。反应液80℃在一氧化碳(50psi)气氛下反应24小时。反应完毕后反应液过滤浓缩，粗品用制备TLC纯化得化合物27A。
化合物27B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000302
化合物27A(60mg,93.3μmol)溶解于2mL EtOH中，加入N 2H 4·H 2O(95.4mg,1.87mmol,92.6μL)。反应液升温至100℃，继续搅拌6小时。反应完毕后反应液过滤浓缩，不用继续纯化即得化合物27B。
化合物27：
Figure PCTCN2018096344-appb-000303
化合物27B(30mg,47.7μmol)和HOAc(210mg,3.50mmol)溶解于2mL原乙酸三乙酯。反应液升温至120℃，继续搅拌1小时。反应完毕后反应液过滤浓缩，粗品用制备HPLC纯化得化合物27。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝9.17(br d,J＝6.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.55(br s,1H),8.16(br d,J＝8.5Hz,1H),8.02(br d,J＝7.3Hz,1H),7.69-7.60(m,3H),7.42(br s,1H),6.58(s,1H),4.64(br s,4H),3.83(br s,3H),2.85(br s,3H),2.66(br s,6H),1.97(br d,J＝13.1Hz,6H),1.92(br s,4H),1.30(br s,4H)。
实施例28
化合物28A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000304
根据化合物18A的方法制备，将化合物吡嗪-2-基甲胺替换为化合物哌嗪-2-酮，得化合物28A。 1H  NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.44(d,J＝2.89Hz,1H)，7.23-7.34(m,1H),7.16(dd,J＝9.16,3.01Hz,1H),4.13(t,J＝5.21Hz,2H),3.95(s,3H),3.37-3.49(m,2H),3.33(s,2H),2.92(t,J＝5.27Hz,2H),2.84(br t,J＝5.27Hz,2H)。
化合物28B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000305
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物28A，得化合物28B。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 2.85(dt,J＝15.50,5.36Hz,4H)3.31(s,2H)3.35-3.51(m,2H)3.82(s,3H)3.89-4.17(m,2H),6.36(d,J＝2.89Hz,1H),6.70(d,J＝8.66Hz,1H),7.29(s,1H)。
化合物28：
Figure PCTCN2018096344-appb-000306
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物28B，化合物1D替换为化合物4C，得化合物28。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 2.18(s,3H),2.21(s,3H),3.45(br s,2H),3.53-3.73(m,4H),3.82(br s,2H),3.88(s,3H),3.97-4.24(m,2H),6.99(br d,J＝8.44Hz,1H),7.11(d,J＝8.98Hz,1H),7.31(br s,1H),7.65-7.78(m,2H),8.08(br d,J＝8.19Hz,2H),8.15-8.33(m,3H)。
实施例29
化合物29A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000307
根据化合物18A的方法制备，将化合物吡嗪-2-基甲胺替换为化合物甲烷磺酰胺，得化合物29A。 化合物29B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000308
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物29A，得化合物29B。
化合物29：
Figure PCTCN2018096344-appb-000309
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物29B，化合物1D替换为化合物4C，得化合物29。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 2.18(s,3H),2.21(s,3H),3.45(br s,2H),3.53-3.73(m,4H),3.82(br s,2H),3.88(s,3H),3.97-4.24(m,2H),6.99(br d,J＝8.44Hz,1H),7.11(d,J＝8.98Hz,1H),7.31(br s,1H),7.65-7.78(m,2H),8.08(br d,J＝8.19Hz,2H),8.15-8.33(m,3H)。
实施例30
化合物30A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000310
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物20B和化合物2-氯乙醇，得化合物30A。
化合物30B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000311
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物30A，得化合物30B。
化合物30：
Figure PCTCN2018096344-appb-000312
根据化合物1的方法制备，化合物1F替换为化合物30B，化合物1D替换为化合物4C，得化合物30。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 1.78(s,3H),1.95-2.06(m,4H),2.09(s,3H),2.13(s,3H),2.71-2.83(m,4H),3.24-3.31(m,1H),3.71-3.81(m,1H),3.85(s,3H),3.88-3.96(m,4H),4.58-4.86(m,7H),6.67(s,1H),7.53-7.59(m,1H),7.61-7.68(m,2H),7.94(d,J＝8.07Hz,1H),8.02(d,J＝9.17Hz,1H),8.09(s,1H),8.21(dd,J＝9.05,3.91Hz,1H),8.30(br d,J＝8.93Hz,1H),8.55(s,1H)。
实施例31
化合物31A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000313
20B(200mg,686μmol)和丙酮(199mg,3.43mmol,252.34μL)溶于4mL甲醇中，加入醋酸(82.4mg,1.37mmol,78.52μL)，25℃搅拌一小时。反应液冷却至加人NaBH 3CN(86.2mg,1.37mmol)，0℃继续搅拌一小时。反应完毕后将反应液浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液，DCM萃取三次。有机相无水Na 2SO 4 干燥，浓缩，得化合物31A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 1.15(d,J＝6.27Hz,6H),1.99-2.03(m,5H),2.25(s,4H),2.91-2.97(m,1H),2.91-2.97(m,1H),2.91-2.97(m,1H),2.91-2.97(m,3H),3.44(s,3H),3.96(s,3H),6.55-6.56(m,1H),7.83(s,1H)。LCMS(ESI):m/z:334.1[M+1]。
化合物31B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000314
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物31A，得化合物31B。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 1.33(d,J＝6.60Hz,5H),1.82(br d,J＝7.34Hz,4H),2.07(s,3H),2.25(br s,1H),2.72(br s,4H),3.28-3.53(m,4H),3.74(s,3H),4.00-4.14(m,2H),6.42(s,1H),7.96(s,1H)。LC-MS(ESI):m/z:304.1[M+1]
化合物31：
Figure PCTCN2018096344-appb-000315
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物32B，得化合物31。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.23(d,J＝6.60Hz,6H)1.66(s,2H)1.70(s,1H)1.93(s,3H)1.96(s,7H)2.75(br s,4H)4.58(s,8H)6.64(s,1H)7.48(s,1H)7.87(d,J＝5.38Hz,2H)8.07-8.17(m,3H)8.55(s,1H)。LC-MS(ESI):m/z:639.1[M+1]。
实施例32
化合物32A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000316
根据根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷。得化合物32A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 2.44(s,3H),3.15-3.22(m,4H),3.19(s,8H),3.98(s,3H),6.57(s,1H),8.23(s,1H)。
化合物32B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000317
根据化合物24A的方法制备，将化合物23替换为化合物32A，化合物三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷替换为化合物三丁基(乙烯基)锡烷，得化合物32B。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 1.27(s,2H),1.80-2.01(m,4H),2.39(s,3H),2.91(s,2H),2.96-3.03(m,4H),3.51(s,1H),3.93-4.04(m,3H),5.27-5.35(m,1H),5.71(d,J＝17.69Hz,1H),6.51(s,1H),6.72(dd,J＝17.63,10.98Hz,1H),8.04(s,1H),8.12(s,1H)。
化合物32C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000318
根据化合物49B的方法制备，将化合物49A替换为化合物32B，得化合物32C。
化合物32：
Figure PCTCN2018096344-appb-000319
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物32C，得化合物32，化合物1D替换为化合物23A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 0.58-0.55(m,3H)1.93-2.07(m,4H)2.11-2.05(s,9H)2.74-2.71(m,4H)2.76(s,3H),3.86(d,J＝2.89Hz,8H),7.19(d,J＝3.14Hz,1H),7.28(s,1H),7.37(s,1H),7.51(d,J＝9.29Hz,1H),8.06(s,1H),8.11(s,1H),8.41(dd,J＝9.16,3.76Hz,1H),8.59(s,1H),11.31(s,1H)。
实施例33
化合物33：
Figure PCTCN2018096344-appb-000320
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物23A，化合物1F替换为化合物31B，得化合物33。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 1.22(d,J＝6.36Hz,6H)1.70(s,3H)1.89-2.02(m,4H)2.10(d,J＝13.45Hz,6H)2.76(br s,4H)3.85(s,3H)4.64(s,4H)6.65(s,1H)7.55-7.60(m,2H)7.61-7.69(m,1H)7.96(d,J＝8.31Hz,1H)8.02-8.10(m,2H)8.19(s,1H)8.38(d,J＝8.80Hz,1H)8.56(s,1H)LCMS(ESI)m/z:677.0[M+1]。
实施例34
化合物34A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000321
根据化合物8E的方法制备，将化合物2,4,5-三氯嘧啶替换为化合物5-溴-2,4-二氯嘧啶，得化合物34A。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 2.17(s,3H),2.21(s,3H),8.28(d,J＝9.54Hz,1H),8.54(s,1H),8.87(d,J＝2.01Hz,1H),8.90(d,J＝2.01Hz,1H),9.04(dd,J＝9.41,4.14Hz,1H)。
化合物34B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000322
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物2-氟-4-甲氧基-5-硝基甲苯和化合物3B，得化合物34B。 1H NMR(400MHz,CDCl 3-d)δ＝7.74(s,1H),6.47(s,1H),3.86(s,3H),3.27(br d,J＝12.2Hz,2H),2.71-2.52(m,10H),2.44(br s,1H),2.37-2.29(m,1H),2.68-2.27(m,1H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.92(br d,J＝12.2Hz,2H),1.73-1.59(m,2H)。
化合物34C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000323
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物34B，得化合物34C。 1H NMR(400MHz,CDCl 3-d)δ＝6.57(d,J＝5.0Hz,2H),3.87-3.80(m,3H),3.08(br d,J＝12.0Hz,2H),2.84-2.41(m,11H),2.38-2.27(m,5H),2.21-2.13(m,3H),1.97-1.87(m,2H),1.76-1.61(m,2H)。
化合物34：
Figure PCTCN2018096344-appb-000324
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物34C，化合物1D替换为化合物34A，得化合物34。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 1.64-1.82(m,2H),2.09(s,3H),2.14(s,3H),2.18(s,3H),2.43(s,3H),2.50(br t,J＝11.43Hz,2H),2.72(br t,J＝11.13Hz,6H),2.82(br s,3H),3.15-3.25(m,2H),3.37(s,1H),3.86(s,3H),6.76(s,1H),7.61(s,1H),7.99(d,J＝9.41Hz,1H),8.23(s,1H),8.55(br s,1H),8.83(dd,J＝17.12,1.83Hz,2H),8.97(dd,J＝9.48,4.10Hz,1H)。
实施例35
化合物35：
Figure PCTCN2018096344-appb-000325
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物3D，化合物1D替换为化合物16C，得化合物35。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 1.71(br dd,J＝12.05,3.26Hz,2H),1.82(s,3H),1.85(s,3H),1.98-2.12(m,3H),2.17(quin,J＝7.34Hz,2H),2.61(s,3H),2.72(br t,J＝11.54Hz,3H),2.94-2.98(m,10H),3.15(br t,J＝7.15Hz,3H),3.68(br d,J＝12.55Hz,2H),3.86(s,3H),6.34(dd,J＝8.91,2.13Hz,1H),6.65(d,J＝2.26Hz,1H),7.43(d,J＝8.03Hz,1H),7.62(d,J＝8.78Hz,1H),8.00(s,1H),8.52(br s,1H)。
实施例36
化合物36：
Figure PCTCN2018096344-appb-000326
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物2B，化合物1D替换为化合物34A，得化合物36。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.00-2.05(m,4H),2.08(s,3H),2.14(s,3H),2.17(s,3H),2.85(s,7H),2.80-2.84(m,2H),3.85(d,J＝4.65Hz,5H),3.80-3.88(m,1H),3.85-3.87(m,1H),6.73(s,1H),7.62(s,1H),7.98(d,J＝9.54Hz,1H),8.22(s,1H),8.57(s,1H),8.83(dd,J＝18.95,1.71Hz,2H),8.95(dd,J＝9.48,4.10Hz,1H)。
实施例37
化合物37：
Figure PCTCN2018096344-appb-000327
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物20C，得化合物37。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.99-2.03(m,4H),2.06(s,3H),2.12(s,3H),2.16(s,3H),2.54(s,6H),2.77-2.80(m,2H),2.82(br d,J＝6.53Hz,4H),3.17(t,J＝6.02Hz,2H),3.71(s,4H),3.84(s,4H),6.70(s,1H),7.61(s,1H),7.95(br d,J＝9.54Hz,1H),8.19(d,J＝1.51Hz,1H),8.54(br s,1H),8.79(d,J＝1.26Hz,1H),8.84(s,1H),8.92(br dd,J＝9.16,3.39Hz,1H)。
实施例38
化合物38A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000328
根据化合物1D的方法制备，将化合物2,4,5-三氯嘧啶替换为化合物5-溴-2,4-二氯嘧啶，将化合物1C替换为16B，得化合物38A。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.89(s,2H),1.89-1.89(m,1H),1.92(s,3H),2.12-2.20(m,2H),2.95(t,J＝7.34Hz,2H),3.08-3.16(m,2H),7.49(d,J＝8.07Hz,1H),7.96(d,J＝3.91Hz,1H),8.37(s,1H)。
化合物38：
Figure PCTCN2018096344-appb-000329
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物3D，化合物1D替换为化合物38A，得化合物38。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.66-1.76(m,2H),1.82(d,J＝13.30Hz,6H),2.04(br d,J＝11.80Hz,2H),2.17(quin,J＝7.40Hz,2H),2.63(s,4H),2.70(br t,J＝11.80Hz,2H),2.97(br t,J＝7.28Hz,12H),3.17(br t,J＝7.28Hz,2H),3.67(br d,J＝12.30Hz,2H),3.85(s,3H),6.29(dd,J＝8.78,2.01Hz,1H),6.63(d,J＝2.26Hz,1H),7.44(d,J＝8.28Hz,1H),7.57(d,J＝8.78Hz,1H),8.09(s,1H),8.52(br s,1H)。
实施例39
化合物39：
Figure PCTCN2018096344-appb-000330
根据化合物20的方法制备，将化合物10E替换为化合物4C，得化合物39。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝9.11(dd,J＝9.54,4.27Hz,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.57(s,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J＝9.54Hz,1H),7.63(s,1H),6.73(s,1H),3.85(s,3H),3.55(s,4H),3.03(t,J＝6.53Hz,2H),2.82-2.88(m,4H),2.65(t,J＝6.65Hz,2H),2.46(s,6H),2.17(s,3H),2.12-2.15(m,1H),2.13(d,J＝3.51Hz,5H),1.98-2.03(m,4H).
实施例40
化合物40：
Figure PCTCN2018096344-appb-000331
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物32B，化合物1D替换为化合物34A，得化合物40。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 0.86(br t,J＝7.34Hz,3H),1.22-1.28(m,2H),2.03(s,4H),2.14(s,3H),2.18(s,3H),2.51(q,J＝7.46Hz,2H),2.85(br s,4H),2.89(s,3H),3.86(s,3H),3.90(s,4H),6.79(s,1H),7.67(s,1H),8.00(d,J＝9.54Hz,1H),8.26(s,1H),8.56(br s,1H),8.82(d,J＝1.83Hz,1H),8.87(d,J＝1.83Hz,1H)。
实施例41
化合物41A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000332
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯替换为化合物1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯，化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷溶替换为化合物1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪，得化合物41。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 1.72-1.83(m,2H),1.98(br d,J＝12.10Hz,4H),2.29(s,3H),2.64(br d,J＝4.28Hz,5H),2.70-2.79(m,4H),3.61(br d,J＝12.23Hz,2H),3.94(s,3H),6.54-6.60(m,1H),8.18-8.21(m,1H)。
化合物41B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000333
根据化合物24A的方法制备，将化合物23替换为化合物41A，化合物三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷替换为化合物三丁基(乙烯基)锡烷，得化合物41B。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 1.26-1.42(m,1H),1.27-1.41(m,1H),1.66(s,3H),1.68-1.78(m,2H),1.99(br d,J＝11.86Hz,2H),2.31(s,2H),2.39(ddt,J＝11.20,7.57,3.58,3.58Hz,2H),2.50(br s,2H),2.66(br s,2H),2.71-2.79(m,2H),3.48(br d,J＝12.59Hz,2H),3.96(s,3H),5.26-5.32(m,1H),5.69(d,J＝17.61Hz,1H),6.51(s,1H),6.71(dd,J＝17.67,10.94Hz,1H),8.10(s,1H)。
化合物41C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000334
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物41B，得化合物41C。
化合物41：
Figure PCTCN2018096344-appb-000335
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物41C，化合物1D替换为化合物34A，得化合物41。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.90(d,J＝1.8Hz,1H),8.87(d,J＝1.8Hz,1H),8.82(br s,1H),8.26(s,1H),8.05(br d,J＝9.7Hz,1H),7.48(s,1H),6.91(s,1H),3.87(s,3H),3.38(br s,6H),3.33(d,J＝1.7Hz,2H),3.26(br s,4H),3.12-3.02(m,1H),2.95(br t,J＝11.7Hz,2H),2.88(s,3H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),1.99-1.85(m,2H),0.96(br t,J＝7.2Hz,3H)
实施例42
化合物42A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000336
根据化合物1B的方法制备，将化合物1A替换为化合物苯并[d]噻唑-5-胺，得化合物42A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 4.37(br s,2H),6.91(d,J＝8.56Hz,1H),7.62-7.75(m,1H),9.00(s,1H)。
化合物42B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000337
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物42A，得化合物42B。
化合物42C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000338
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物42B，得化合物42C。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 2.02(s,3H),2.05(s,3H),8.43(d,J＝9.16Hz,1H),8.47(s,1H),8.67(dd,J＝9.16,3.26Hz,1H),9.53-9.60(m,1H),12.82(s,1H)。
化合物42：
Figure PCTCN2018096344-appb-000339
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物42C，化合物1F替换为化合物3D，得化合物42。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.61-1.73(m,2H),2.00-2.06(m,1H),2.04(br d,J＝14.43Hz,1H),2.08(s,2H),2.07-2.09(m,1H),2.12(s,3H),2.30(s,3H),2.34-2.44(m,2H),2.54(br s,4H),2.67-2.77(m,4H),3.73(br d,J＝12.47Hz,2H),3.85(s,3H),6.53(dd,J＝8.68,2.32Hz,1H),6.68(d,J＝2.32Hz,1H),7.66(d,J＝8.68Hz,1H),8.03(s,1H),8.08(d,J＝9.17Hz,1H),8.77(dd,J＝9.17,3.55Hz,1H),9.30(s,1H)。
实施例43
化合物43：
Figure PCTCN2018096344-appb-000340
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物7D，化合物1F替换为化合物3D，得化合 物43。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.67-1.79(m,2H),2.06(br d,J＝12.10Hz,2H),2.14(s,3H),2.17(s,3H),2.63(s,3H),2.77(br t,J＝11.37Hz,2H),2.95(br s,6H),3.76(br d,J＝12.35Hz,2H),3.86(s,3H),4.60(br s,2H),6.55(dd,J＝8.68,2.45Hz,1H),6.70(d,J＝2.32Hz,1H),7.45(dd,J＝8.13,4.34Hz,1H),7.71(d,J＝8.68Hz,1H),7.93(d,J＝9.29Hz,1H),8.08(s,1H),8.25(br d,J＝8.07Hz,1H),8.45(br s,1H),8.84(dd,J＝4.28,1.59Hz,1H),8.88(dd,J＝9.11,3.73Hz,1H)。
实施例44
化合物44A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000341
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和化合物N,N-二甲基哌啶-4-胺，得化合物44A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.83(s,1H),6.55(s,1H),3.94(s,3H),3.34(br d,J＝12.5Hz,2H),2.72(dt,J＝2.0,11.9Hz,2H),2.35(s,6H),2.32-2.27(m,1H),2.25(s,3H),1.97(br d,J＝12.5Hz,2H),1.70(dq,J＝3.8,12.0Hz,2H)。
化合物44B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000342
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物44A，得化合物44B。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝6.58(s,1H),6.57(s,1H),3.82(s,3H),3.56(br s,2H),3.08(brd,J＝12.0Hz,2H),2.61(dt,J＝1.6,11.6Hz,2H),2.34(s,6H),2.30-2.20(m,1H),2.18(s,3H),1.93-1.85(m,2H),1.73-1.64(m,2H)。
化合物44：
Figure PCTCN2018096344-appb-000343
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物44B，化合物1D替换为化合物34A，得化合物44。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.93(dd,J＝4.3,9.5Hz,1H),8.83(d,J＝1.8Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.95(d,J＝9.5Hz,1H),7.60(s,1H),6.72(s,1H),3.84(s,3H),3.16(br d,J＝11.8Hz,2H),2.69(br t,J＝11.0Hz,2H),2.53-2.47(m,1H),2.45(s,6H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.07(s,3H),2.04-1.99(m,2H),1.71(dq,J＝3.8,11.9Hz,2H)。
实施例45
化合物45A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000344
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和化合物1-甲基哌嗪，得化合物45A。
化合物45B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000345
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物45A，得化合物45B。
化合物45：
Figure PCTCN2018096344-appb-000346
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物45B，得化合物45。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.97(dd,J＝4.3,9.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(br s,1H),8.24(s,1H),8.01(d,J＝9.3Hz,1H),7.67(s,1H),6.78(s,1H),3.88(s,3H),3.30-3.12(m,2H),3.09-2.96(m,4H),2.82(br s,3H),2.51(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例46
化合物46A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000347
根据化合物1E的方法制备，将1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-氟-5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯和化合物N,N-二甲基哌啶-4-胺，得化合物46A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.12(s,1H),7.29(s,1H),6.84-6.63(m,1H),6.53(s,1H),5.71(dd,J＝1.0,17.6Hz,1H),5.30(dd,J＝1.0,11.0Hz,1H),4.00-3.96(m,3H),3.51(s,5H),3.00(br d,J＝6.6Hz,1H),2.82-2.72(m,2H),2.55(s,1H),2.39(s,6H),2.00(br d,J＝12.5Hz,2H),1.79-1.67(m,2H)。
化合物46B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000348
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物46A，得化合物46B。
化合物46：
Figure PCTCN2018096344-appb-000349
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物46B，得化合物46。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.84(s,2H),8.80(br s,1H),8.57(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.69(s,1H),6.79(s,1H),3.85(s,3H),3.22-3.08(m,3H),2.87-2.78(m,8H),2.50(q,J＝7.3Hz,2H),2.16(s,4H),2.12(s,4H),2.09-1.82(m,2H),0.85(br t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例47
化合物47A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000350
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺，得化合物47A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.80(s,1H),6.55(s,1H),3.93(s,3H),3.23-3.16(m,2H),2.87(s,3H),2.53-2.47(m,2H),2.24(s,9H)。
化合物47B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000351
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物47A，得化合物47B。 1H NMR(400MHz,CD 3OD-d4)δ＝6.70(s,1H),6.60(s,1H),5.00-4.78(m,1H),4.91(s,3H),3.81(s,3H),3.02-2.95(m,2H),2.60(s,3H),2.46-2.40(m,2H),2.24(s,5H),2.26-2.22(m,1H),2.15(s,3H)。
化合物47：
Figure PCTCN2018096344-appb-000352
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物47B，得化合物47。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.98(dd,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(br s,1H),8.25(s,1H),8.04(d,J＝9.4Hz,1H),7.71(s,1H),6.86(s,1H),3.88(s,3H),3.26(t,J＝6.6Hz,2H),3.08-2.99(m,2H),2.69(s,9H),2.17(s,3H),2.12(d,J＝7.6Hz,6H)。
实施例48
化合物48A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000353
将化合物34A(100mg,242umol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三环己烷溶于水和1,4-二氧六环中，加入Pd(dppf)Cl 2(8.87mg,12.1umol)和K 2CO 3(66.9mg,484umol)，升温至110℃，氮气氛围下搅拌1小时。反应完全后浓缩，加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后经制备薄层色谱纯化，得到化合物48A。
化合物48：
Figure PCTCN2018096344-appb-000354
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物34C，得化合物48。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 9.03(br s,1H),8.95(s,2H),8.18(d,J＝9.41Hz,1H),7.90(s,1H),7.59(s,1H),7.37(s,1H),3.98-4.00(m,1H),3.99(s,2H),3.97(s,1H),3.82(br d,J＝10.51Hz,5H),3.70(br d,J＝10.27Hz,3H),3.27-3.37(m,5H),3.09(s,3H),2.48-2.65(m,4H),2.36(d,J＝12.59Hz,6H),2.20(d,J＝14.55Hz,7H)。
实施例49
化合物49A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000355
将化合物34(150mg,215umol,1当量)和2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(72.5 mg,431umol,)加入到乙二醇二甲醚和水的混合溶剂中，加入Pd(PPh 3) 4(24.9mg,21.60umol)和Na 2CO 3(45.7mg,431umol,)，氮气保护下在90℃下搅拌6小时。反应完毕后向反应液加入DCM，水洗涤三次，有机相干燥浓缩得粗品，粗品用薄层制备色谱法分离得化合物49A。
化合物49B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000356
将化合物49A(90mg,113.71umol)溶于MeOH(10mL)，加入湿钯-碳(20mg,113.71umol,纯度10％，含水量50％)，反应体系用氢气球置换，在常压下，温度20～30℃下搅拌18小时。反应完毕后将反应体系过滤，滤液浓缩，得到化合物49B。
化合物49：
Figure PCTCN2018096344-appb-000357
向化合物49B(30毫克,45.33微摩尔,1当量)的甲苯溶液中加入MnO 2(39.4毫克,453微摩尔,10当量)，于30℃下搅拌12小时。反应完毕后加入DCM稀释，过滤，滤液浓缩得粗品，用薄层色谱制备法分离得化合物49。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝9.14(dd,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J＝9.8Hz,1H),7.71(s,1H),6.77(s,1H),3.87(s,3H),3.19(br d,J＝13.2Hz,2H),2.84-2.48(m,10H),2.47-2.38(m,1H),2.35(s,3H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),2.03(br d,J＝12.0Hz,2H),1.79-1.66(m,2H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例50
化合物50：
Figure PCTCN2018096344-appb-000358
将化合物34(0.1克,143微摩尔,1当量)和环丙基硼酸(49.4毫克,575.87微摩尔,4当量)加入到甲苯和水的混合溶剂中，加入Pd(OAc) 2(3.23毫克,14.4微摩尔,0.1当量)，三环己基膦(8.07毫克,28.7微摩尔,0.2当量)和K 2CO 3(76.4毫克,359.9微摩尔,2.5当量)，氮气保护下90℃加热搅拌6小时。反应完成后向反应体系加入DCM稀释，水洗涤一次，有机相干燥，浓缩得粗品，用酸性制备高效液相色谱法分离得化合物50。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝9.19(dd,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.82(d,J＝1.7Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(br s,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(s,1H),6.73(s,1H),3.85(s,3H),3.18(br d,J＝11.7Hz,2H),3.02(br s,8H),2.71(br t,J＝11.7Hz,3H),2.67(s,3H),2.18-2.09(m,9H),2.04(br d,J＝11.0Hz,2H),1.83-1.71(m,3H),1.08-1.01(m,2H),0.66-0.60(m,2H)。
实施例51
化合物51A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000359
根据化合物1D的方法制备，将化合物2,4,5-三氯嘧啶替换为化合物5-溴-2,4-二氯嘧啶，化合物1C替换为化合物42B，得化合物51A。
化合物51：
Figure PCTCN2018096344-appb-000360
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物51A，化合物1F替换为化合物34C，得化 合物51。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 9.31(s,1H),8.55(dd,J＝9.17,3.42Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J＝9.17Hz,1H),7.67(s,1H),6.72(s,1H),3.84(s,3H),3.31(dt,J＝3.21,1.64Hz,2H),2.63-2.98(m,10H),2.52-2.59(m,1H),2.48(s,3H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),2.01(br s,2H),1.64-1.76(m,2H)。
实施例52
化合物52A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000361
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物N,N-二甲基哌啶-4-胺，得化合物52A。
化合物52B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000362
将化合物52A(0.1克,279微摩尔,1当量)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(234毫克,1.40毫摩尔,5当量)溶于DME和H 2O的混合溶剂中，加入Pd(PPh 3) 4(32.2毫克,27.9微摩尔,0.1当量),Na 2CO 3(59.1毫克,558微摩尔,2当量)，氮气置换3次，氮气氛围下于110℃搅拌12小时。反应液用DCM稀释，用水洗涤三次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤旋干得化合物52B。
化合物52C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000363
根据化合物49B的方法制备，将化合物49A替换为化合物52B，得化合物52C。
化合物52:
Figure PCTCN2018096344-appb-000364
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物52C，得化合物52。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 0.96(d,J＝6.85Hz,6H),1.74-1.86(m,2H),2.10(br d,J＝12.47Hz,2H),2.14(s,3H)2.17(s,3H),2.64(s,6H),2.85(br t,J＝11.19Hz,3H),3.13(br d,J＝11.86Hz,3H),3.85(s,3H),6.86(s,1H),7.58(s,1H),7.96(d,J＝9.29Hz,1H),8.26(s,1H),8.80(d,J＝1.83Hz,1H),8.85(d,J＝1.83Hz,1H)。
实施例53
化合物53A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000365
根据化合物52B的方法制备，将化合物2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替换为化合物环丙基硼酸，得化合物53A。
化合物53B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000366
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物53A，得化合物53B。
化合物53:
Figure PCTCN2018096344-appb-000367
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物53B，得化合物53。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 0.28(br d,J＝3.91Hz,2H),0.59(br d,J＝7.83Hz,2H),1.81-1.97(m,2H),2.16(d,J＝14.43Hz,9H),2.78(s,6H),2.80-2.88(m,2H),3.05(br t,J＝11.86Hz,1H),3.47(br d,J＝12.23Hz,2H),3.86(s,3H),6.77(s,1H),7.17(s,1H),7.95(d,J＝9.54Hz,1H),8.24(s,1H),8.56(s,1H),8.80(d,J＝1.83Hz,1H),8.86(d,J＝1.83Hz,1H)。
实施例54
化合物54A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000368
根据化合物1E的方法制备，将1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷替换为化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪，得化合物54A。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝6.79(s,1H),6.68(s,1H),3.84(s,3H),3.24-2.76(m,8H),2.72(br s,1H),2.71-2.65(m,2H),2.02(br d,J＝10.8Hz,2H),1.89-1.71(m,2H)。
化合物54B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000369
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物54A，得化合物54B。 1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ＝8.04(s,1H),6.56(s,1H),4.02-3.91(m,3H),3.65(br d,J＝12.1Hz,2H),2.81-2.73(m,2H),2.66(br s,4H),2.56-2.37(m,5H),2.31(s,3H),1.98(br d,J＝12.2Hz,2H),1.84-1.71(m,2H)。
化合物54：
Figure PCTCN2018096344-appb-000370
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为11B，得化合物54。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.88(dd,J＝4.2,9.4Hz,1H),8.85(d,J＝1.7Hz,1H),8.81(d,J＝1.7Hz,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J＝9.4Hz,1H),7.97(s,1H),6.78(s,1H),3.90(s,3H),3.39(br d,J＝11.1Hz,2H),2.95-2.56(m,10H),2.48(br t,J＝11.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),2.01(br d,J＝11.6Hz,2H),1.82-1.67(m,2H)。
实施例55
化合物55A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000371
根据化合物52B的方法制备，将化合物52A替换为化合物1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯，得化合物55A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(d,J＝12.3Hz,1H),5.36-5.26(m,2H),3.97(s,3H),2.14(s,3H)。
化合物55B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000372
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物55A和化合物1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪，得化合物55B。
化合物55C:
Figure PCTCN2018096344-appb-000373
根据化合物49B的方法制备，将化合物49A替换为化合物55B，得化合物55C。
化合物55:
Figure PCTCN2018096344-appb-000374
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物55C，得化合物55。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.83(d,J＝1.8Hz,2H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.94(br d,J＝9.8Hz,1H),7.53(s,1H),6.84(s,1H),3.83(s,3H),3.45-3.37(m,2H),3.08(br d,J＝10.9Hz,2H),2.91-2.47(m,1H),2.79(br t,J＝11.1Hz,8H),2.41(br s,1H),2.33(s,3H),2.14(d,J＝14.4Hz,6H),2.03(br d,J＝11.0Hz,2H),1.77-1.64(m,2H),1.30(s,2H),0.95(br d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例56
化合物56A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000375
根据化合物53A的方法制备，将化合物52A替换为化合物1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯，得化合物56A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.57(d,J＝7.8Hz,1H),6.76(d,J＝11.4Hz,1H),3.94(s,3H),2.08-1.92(m,1H),1.09-0.94(m,2H),0.81-0.65(m,2H)。
化合物56B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000376
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物56A和化合物1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪，得化合物56B。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.51(s,1H),6.57-6.48(m,1H),3.94(s,3H),3.63(br d,J＝12.0Hz,2H),2.83-2.45(m,11H),2.43-2.36(m,1H),2.31(s,3H),2.06-1.93(m,4H),1.79-1.67(m,2H),1.34-1.21(m,1H),1.07-0.94(m,2H),0.78-0.69(m,2H)。
化合物56C:
Figure PCTCN2018096344-appb-000377
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物56B，得化合物56C。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝6.62-6.51(m,1H),6.13(s,1H),3.84-3.80(m,3H),3.33-3.21(m,2H),2.81-2.40(m,12H),2.32(s,3H),1.93(br d,J＝11.5Hz,2H),1.78-1.68(m,2H),1.31-1.17(m,1H),0.92-0.84(m,2H),0.67-0.53(m,2H)。
化合物56:
Figure PCTCN2018096344-appb-000378
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物56C，得化合物 56。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.85-8.79(m,2H),8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.98-7.86(m,1H),7.11(s,1H),6.73(s,1H),3.82(s,3H),3.38(br d,J＝11.7Hz,2H),2.87-2.49(m,10H),2.42(br t,J＝11.6Hz,1H),2.33(s,3H),2.13(d,J＝14.4Hz,6H),2.02(br d,J＝10.9Hz,2H),1.79-1.64(m,2H),1.42-1.07(m,2H),0.89-0.86(m,2H),0.56(br d,J＝7.8Hz,2H),0.25(br d,J＝3.8Hz,2H)。
实施例57
化合物57A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000379
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯替换为化合物1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯，得化合物57A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.75(s,1H),6.48(s,1H),3.87(s,3H),2.93-2.85(m,4H),2.33(br s,4H),2.23(s,3H),2.16(s,3H),1.61-1.53(m,8H).
化合物57B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000380
根据化合物1F的方法制备方法，将化合物1E替换为化合物57A，得化合物57B。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝6.62(s,1H),6.58(s,1H),3.85(s,3H),3.61-3.50(m,2H),2.82-2.75(m,4H),2.41(br s,4H),2.32(s,3H),2.19(s,3H),1.65-1.60(m,8H)。
化合物57
Figure PCTCN2018096344-appb-000381
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物57B，得化合物56。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.89(dd,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.81(d,J＝1.7Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.16(s,1H),7.91(d,J＝9.5Hz,1H),7.58(s,1H),6.73(s,1H),3.83(s,3H),3.16(br s,4H),2.89-2.82(m,4H),2.81(s,3H),2.12(d,J＝14.2Hz,6H),2.04(s,3H),1.84(br s,4H),1.73(br s,4H)。
实施例58
化合物58A
Figure PCTCN2018096344-appb-000382
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯替换为化合物1-氟-5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯，得化合物58A。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.03(s,1H),6.64(dd,J＝11.0,17.9Hz,1H),6.45(s,1H),5.61(dd,J＝1.1,17.7Hz,1H),5.19(dd,J＝1.1,10.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.02-2.93(m,4H),2.36-2.28(m,4H),2.23(s,3H),1.56(td,J＝5.5,15.1Hz,8H)。
化合物58B
Figure PCTCN2018096344-appb-000383
根据化合物49B的方法制备，将化合物49A替换为化合物58A，得化合物58B。
化合物58
Figure PCTCN2018096344-appb-000384
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物58B，得化合物58。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.88-8.82(m,2H),8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.57(s,1H),8.21(s,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.64(s,1H),6.83(s,1H),3.85(s,3H),3.13(br s,4H),2.92-2.83(m,4H),2.79(s,3H),2.49(q,J＝7.6Hz,2H),2.14(d,J＝14.4Hz,6H),1.85(br s,4H),1.74(br s,4H),0.84(br t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例59
化合物59
Figure PCTCN2018096344-appb-000385
根据化合物1的制备方法，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物8E和化合物3D，得化合物59。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝9.08(d,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.04(s,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),6.46(d,J＝2.3,8.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.74-3.66(m,6H),3.70(d,J＝12.2Hz,2H),2.69(t,J＝11.6Hz,3H),2.55(s,1H),2.52(s,3H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),2.00(d,J＝12.2Hz,2H),1.67(q,J＝3.7,12.0Hz,2H)。
实施例60
化合物60
Figure PCTCN2018096344-appb-000386
根据化合物1的制备方法，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物34A和化合物3D，得化合物59。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.98(dd,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.18(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.73(br d,J＝12.7Hz,2H),2.97-2.61(m,10H),2.60-2.52(m,1H),2.49 (s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),2.03(br d,J＝12.3Hz,2H),1.78-1.63(m,2H)。
实施例61
化合物61
Figure PCTCN2018096344-appb-000387
根据化合物1的制备方法，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物8E和化合物34C，得化合物59。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝9.05(dd,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.06(s,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.59(s,1H),6.69(s,1H),3.81(s,3H),3.14(br d,J＝11.7Hz,2H),3.01-2.54(m,11H),2.52(s,3H),2.13(s,2H),2.16-2.12(m,1H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),2.00(br d,J＝11.7Hz,2H),1.79-1.65(m,2H)。
实施例62
化合物62：
Figure PCTCN2018096344-appb-000388
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物8E，得化合物10。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝12.92(s,1H),9.08-8.94(m,1H),8.87(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),8.35(s,1H),8.29-8.21(m,2H),8.04(d,J＝9.6Hz,1H),7.72(s,1H),6.90(s,1H),3.84(s,3H),3.00-2.92(m,4H),2.56-2.53(m,4H),2.32(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,3H),1.65-1.54(m,8H)；LC-MS(ESI):m/z:655.0[M+1]。
对照例1
对照例1A：
Figure PCTCN2018096344-appb-000389
将4-硝基苯-1,2-二胺(10g,65.30mmol)溶于HCOOH(9.03g,187.92mmol,7.40mL)中，加入盐酸溶液(5M,100.00mL)。110℃下搅拌15小时。反应完毕后，用2M的氢氧化钠溶液调至中性，有大量固体析出。过滤，滤饼烘干后得粗品。粗品用水重结晶后得化合物62A。 1H NMR(400MHz,CD 3OD-d 6)δ＝8.55(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.22-8.19(m,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H)。
对照例1B：
Figure PCTCN2018096344-appb-000390
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物62A，得化合物62B。 1H NMR(400MHz,CD 3OD-d 6)δ＝7.93(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.78-6.75(m,1H)。
对照例1C：
Figure PCTCN2018096344-appb-000391
将化合物62B(7.8g,58.58mmol)溶于100mL AcOH中，加入单质碘(14.87g,58.58mmol)和醋酸钠(9.61g,117.16mmol)，反应在25℃下搅拌2小时。反应完毕后，减压浓缩除去醋酸，用1M的氢氧化钠溶液调至pH至大约到9。用二氯甲烷萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，收集有机相并干燥，浓缩后得到粗品，粗品经柱层析得化合物62C。 1H NMR(400MHz,CD 3OD-d 6)δ＝8.00(s,1H),7.34(m,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H)。
对照例1D：
Figure PCTCN2018096344-appb-000392
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物62C，得化合物62D。 1H NMR(400MHz,CD 3OD-d 6)δ＝7.88(s,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),6.61-6.58(m,1H),2.03(s,1H),1.99(s,1H)。
对照例1E：
Figure PCTCN2018096344-appb-000393
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物62D，得化合物62E。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.84(s,1H),12.33(s,1H),8.43-8.36(m,3H),7.82(d,J＝9.6Hz,,1H),2.03(s,3H),1.99(s,3H)。
对照例1：
Figure PCTCN2018096344-appb-000394
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物62E和化合物3D，得化合物62。 1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)d＝8.50(s,1H),8.36-8.08(m,2H),8.00(s,1H),7.82-7.68(m,1H),7.59(br s,1H),6.63(d,J＝1.8Hz,1H),6.24(br s,1H),3.84(s,3H),3.66(br d,J＝11.9Hz,2H),3.13-2.78(m,8H),2.76-2.56(m,6H),2.01(br d,J＝14.1Hz,8H),1.80-1.59(m,2H)。
试验例1酶活性实验(1)
实验步骤
1.化合物准备
1)取10μL稀释至10mM的待测化合物和参考化合物到Echo LDV板中，用Echo按照化合物分布图来稀释。
2.反应步骤
1)准备1×酶反应缓冲液：1×酶缓冲液，5mM MgCl 2，1mM DTT(二硫苏糖醇)，水。
2)用稀释好的酶反应缓冲液配制10nM酶(终浓度5nM)和2μM底物(终浓度1μM)混合液和只包含底物的溶液。
3)将A1-H1，J24-P24(孔位置号)加入5μL底物，其余孔中加入5μL酶和底物的混合液。
4)1000rpm,23℃离心30s。
5)23℃孵育15min.
6)加入5μL用1×酶缓冲溶液配制的40μM ATP(EGFR(Δ19del/T790M/C797S)，ATP终浓度20μM)。
7)1000rpm,23℃离心30s。
8)23℃孵育60min.
9)加入10μL用Detection缓冲液配置的250nM TK Antibody-Crypate(终浓度125nM)和1×D2(终浓度1/2倍)。
10)1000rpm,23℃离心30s。
11)23℃孵育60min.
12)用Envision读取数据，再通过计算得出比值即得化合物对酶活性抑制的IC 50。
试验结果：本发明化合物对EGFR(Δ19del/T790M/C797S)的酶活性抑制的IC 50在表1中展示。
结论：从表1中我们可以看出，本发明优选化合物对EGFR(Δ19del/T790M/C797S)的酶活性具有较强的抑制作用。
试验例2酶活性实验(2)
1.梯度稀释化合物:
分别取40μL稀释到0.1mM的测试化合物溶液和0.1mM&0.03mM的参考化合物到Echo 384孔PP板中，由Labcyte公司的Echo完成化合物的稀释转移，3倍稀释，共11个剂量点，每个反应孔100nL化合物。测试化合物在激酶反应液中的最高浓度为1000nM。参考化合物(Crizotinib&AP26113)在激酶反应液中的最高浓度为1000nM。参考化合物(AZD9291)在激酶反应液中的最高为300nM。
2.酶学反应
(1)在384孔检测板中，除了A1-H1和I24-P24孔，每孔加入5μL 2×EGFR WT和多肽TK混合液(0.1nM EGFR WT,2uM TK)或者5μL 2×EGFR C797S T790M L858R和多肽TK混合液(0.4nM EGFR C797S/T790M/L858R,2μM TK)；在A1-H1和I24-P24孔加入5μL的激酶反应缓冲溶液作为100％抑制对照。以1000转/分的速度离心60秒。将检测板在23℃孵育15分钟。
(2)在检测板中，每孔加入5μL 2×ATP溶液(EGFR WT:ATP为50uM；EGFR(C797S/T790M/L858R):ATP为20μM)，以1000转/分的速度离心60秒。
(3)将检测板封膜，在23℃孵育90分钟。
(4)在检测板加入2×检测液(4nM TK抗体和125nM XL665)，10μL每孔，以1000转/分的速度离心60秒，封膜。23℃孵育60分钟。
(5)在多标记检测仪Envision上读板。
数据分析：用XLfit软件205公式分析数据，得出化合物的IC50。
试验结果：本发明化合物对EGFR(WT)和EGFR(C797S/T790M/L858R)的酶活性抑制的IC 50在表1中展示。
结论：从表1中我们可以看出，本发明化合物对EGFR(WT)的酶活性有着较好的选择性，对EGFR(C797S/T790M/L858R)的酶活性有着较好的抑制。
表1
Figure PCTCN2018096344-appb-000395
Figure PCTCN2018096344-appb-000396
试验例3细胞抗增殖实验(1)
实验方法：
1)细胞培养及传代
⑴A431培养基：88％DMEM+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺+1％双抗
⑵每3-4天对A431细胞进行分离和传代，传代3天的细胞数为5e6个细胞每T75培养瓶，传代4天的细胞数为3e6个细胞每T75培养瓶。
2)第一天：铺细胞板
⑴磷酸盐缓冲液、胰酶、培养基放到37℃水浴锅中预热。
⑵除去细胞培养瓶中原有培养基，并用6mL PBS清洗一次。
⑶吸取5mL磷酸盐缓冲液加入到培养瓶中漂洗细胞(第17代)，然后弃去液体。
⑷向细胞培养瓶中加入3.5mL胰酶，轻轻晃动，使胰酶与细胞充分接触后除去胰酶，后将培养瓶放入含5％CO 2的37℃培养箱约1min；
⑸用10mL细胞培养基重悬细胞，取出约0.6mL细胞悬液计数(ViCell XR)；
⑹用培养基将细胞悬液稀释到铺板所需的细胞密度5e4个细胞每毫升(细胞浓度：2500个细胞每孔)；
⑺在细胞板四周每孔中加入100μL磷酸盐缓冲液，向其它孔中加入50μL细胞悬液，放入含5％CO 2的37℃培养箱中培养过夜。
3)第二天：加药
⑴取9μL化合物(浓度为1mM)到Echo用浅孔板中。
⑵1000rpm离心浅孔板10s并从培养箱中取出细胞板。
⑶按照上面的微孔板布局图，用Echo对化合物进行3倍梯度稀释，将每个化合物稀释10个浓度梯度并分别加250nL到细胞板中，然后将细胞板放回到培养箱中培养三天。
4)第五天：加CTG并读板
⑴培养72h后，向细胞板的每个孔中加入25μL CellTiter Glo，避光震荡10min。
⑵在Envision上读板。
数据分析：通过计算机拟合，读取50％抑制率时对应的化合物的浓度即得化合物对细胞活性抑制的IC 50。
试验结果：
本发明化合物对A431的细胞活性抑制的IC 50在表2中展示。
结论：
从表2中我们可以看出，本发明化合物在对A431细胞具有很好的选择性。
试验例4细胞抗增殖实验(2)
实验方法：
对于Ba/F 3(EGFRΔ19del/T790M/C797S)悬浮细胞
使用Echo将待测化合物做3倍梯度稀释，获得从10μM到0.508nM 10个剂量浓度，将化合物转移到384孔板中，每孔125nL化合物。调整细胞密度，每孔种2000个Ba/F 3(EGFRΔ19del/T790M/C797S)细胞，50μL体积。在CO 2 37℃培养箱中培养3天。3天后，加入25μL检测试剂。室温孵育10分钟，Envision读板。
数据分析：
通过下列公式将读数转化成抑制率(％) (Max-Sample)/(Max-Min)*100％((最大浓度-样品读数)/(最 大浓度-最小浓度)*100％)。参数曲线拟合(Model 205in Activity Base,IDBS)测得IC 50数据。
试验结果：
本发明化合物对Ba/F 3(EGFRΔ19del/T790M/C797S)细胞活性抑制的IC 50在表2中展示。
结论：
从表2中我们可以看出，本发明化合物对Ba/F 3(EGFRΔ19del/T790M/C797S)三突变的细胞具有很好的抑制效果。对照例1对Ba/F 3(EGFRΔ19del/T790M/C797S)三突变的细胞基本无抑制效果。
试验例5细胞磷酸化抑制实验
实验方法：
将受试化合物及参考化合物用100％DMSO分别稀释至10mM或者1mM，然后按照设计用Echo做梯度稀释，每孔150nL，三倍稀释，十点剂量的反应曲线，化合物终浓度为100μM或者10μM。将悬浮细胞1000rp离心5分钟，Hanks平衡盐溶液悬浮，按照10μL/120K/孔(细胞密度为1.2*10 7)加入含有化合物的384孔板中，1200rpm离心30s，37℃孵育30分钟。每孔加入5μL用0.1％BSA Hanks平衡盐溶液稀释好的EGF,EGF终浓度为1μM。1200rpm离心30s，37℃孵育20分钟。每孔加入5μL 4X的含有封闭液的裂解缓冲液，1200rpm离心30s，37℃孵育30分钟。每孔加入5μL 0.25×Eu和D2的混合液，1200rpm离心30s，避光膜封板子，室温(22-26℃孵育4h-24h，酶标仪读取信号665nm/620nm荧光信号。
实验结果：本发明化合物的pEGFR Ba/F 3(EGFRΔ19del/T790M/C797S)细胞磷酸化活性抑制的IC 50数据在表2中展示。
结论：
由于EGFR的自磷酸化即二聚化后可以激活它位于细胞内的激酶通路，而许多肿瘤在EGFR中存在高表达或异常表达，其在恶性肿瘤的演进中起着非常重要的作用。pEGFR Ba/F 3(Δ19del/T790M/C797S)细胞活性抑制能最直观的表现化合物对Ba/F 3(Δ19del/T790M/C797S)三突变细胞模型的磷酸化抑制作用，从而针对性的对化合物进行体外筛选。从表2中可以看出，本发明化合物对Ba/F 3(Δ19del/ T790M/C797S)细胞的磷酸化活性有着非常好的抑制作用。对照例1对对Ba/F 3(Δ19del/T790M/C797S)细胞的磷酸化基本无抑制活性。
表2
Figure PCTCN2018096344-appb-000397
Figure PCTCN2018096344-appb-000398
试验例6：体内药效研究(1)
实验方法：
在皮下植入Ba/F 3(Δ19del/T790M/C797S)来源的异种移植(CDX)BALB/c裸小鼠上进行体内药效实验。BALB/c裸鼠，雌性，6-8周，体重约18-22克，将小鼠饲养在SPF级的环境中，每个笼位单独送排风(5只小鼠每笼)。所有的笼子，铺垫和水在使用前进行消毒。所有的动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食。共有48只购于北京维通利华的小鼠用于研究。每只小鼠在右胁腹皮下植入细胞，用于肿瘤的生长。当平均肿瘤体积达到约80-120立方毫米时开始实验。将试验化合物每日口服给药，其中化合物Birgatinib(15毫克/千克)，化合物34(分别给药5毫克/千克，15毫克/千克，45毫克/千克)和化合物41(分别为5毫克/千克，15毫克/千克，45毫克/千克)，连续给药13天，数据列于表2。肿瘤体积一周两次用二维卡尺测量，体积以立方毫米计量，通过以下公式计算：V＝0.5a×b 2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。抗肿瘤药效是通过用化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。其中TGI(the tumor inhibition value，肿瘤体积抑制率)来评价体内中测试药物对肿瘤生长的抑制作用，其中化合物Birgatinib(15毫克/千克)组的TGI为8.6％，化合物34(分别给药45毫克/千克)组的TGI为101％，化合物34(分别给药45毫克/千克)组的TGI为109％。
在药效学实验分组给药后第14天，进行最后一次给药前及2h后，用颌下采血法分别收集小鼠的血浆，并分别于给药后1h、4h、8h和24h收集小鼠的血浆。每次采血约100ul左右，放置于抗凝管中，8000rpm，7min离心收集血浆，保存于-80℃。在给药后2h同时收集小鼠肺和肿瘤的组织，保存于-80℃。其中肿瘤分成两份(其中PD分析的肿瘤重量不超过100mg)，进行检测和数据分析。
实验结果：见表3和表4。
表3
Figure PCTCN2018096344-appb-000399
Figure PCTCN2018096344-appb-000400
表4
Figure PCTCN2018096344-appb-000401
结论：
本发明的化合物在在皮下植入Ba/F 3(Δ19del/T790M/C797S)来源的异种移植(CDX)BALB/c裸小鼠耐药模型上显示了较强的抗肿瘤活性。本发明化合物的半衰期和在血浆及组织中的曝露量显著提升，说明本发明化合物在小鼠体内有着良好的药代动力学效果。
试验例7：体内药效研究(2)
实验方法：
1.细胞培养：肺癌PC-9细胞体外单层培养，培养条件为RPMI-1640(细胞培养液)中加10％胎牛血清，100U/毫升青霉素和100μg/毫升链霉素，37℃、5％CO 2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数。密度为5×10 6个细胞。
2.细胞接种：将0.2毫升(含5×10 6个)PC-9细胞悬液(PBS:Matrigel＝1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，共接种64只小鼠。在接种后第7天，测量肿瘤平均体积达到169mm 3时，依据肿瘤体积和动物体重采用随机分层分组方法开始分组给药。PBS为磷酸缓冲液，Matrigel是基质胶。
3.给药：剂量为0-9天:50毫克/kg、10-21天:25毫克/kg；口服给药；给药频次：一天一次×3周。
肿瘤测量和实验指标
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。
根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝V t/V 0，其中V 0是分组给药时(即D 0)测量所得肿瘤体积，V t为对应小鼠某一次测量时的肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
在实验结束后将检测肿瘤重量，并计算TGI(％)
实验结果：见表5。化合物34第23天TGI为100％。
表5
Figure PCTCN2018096344-appb-000402
实验结论：
在小鼠皮下移植瘤PC-9(Δ19del)模型中，本发明化合物对肿瘤生长具有有显著抑制作用，并且具有缩小肿瘤的效果，显示了良好的抗肿瘤药效。

Claims (29)

  1. 式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2018096344-appb-100001
    其中，
    环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基、C 5-7环烯基和C 5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基、C 5-7环烯基和C 5-7环烷基任选被R 6取代；
    且结构单元
    Figure PCTCN2018096344-appb-100002
    不选自：
    Figure PCTCN2018096344-appb-100003
    R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基，其中，所述C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 2-6烯基氧基和C 3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
    R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
    R 3选自H、卤素、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基氧基、C 3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH 2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH 2) nNR aR b、C 1-6烷基、C 3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
    n选自0、1、2、3和4；
    R a和R b分别独立地选自H、C 1-5烷基和C 1-5杂烷基，所述C 1-5烷基和C 1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
    或者R a和R b连接在一起形成5～6元杂环；
    R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
    或者，R 4和R 5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述5～6元环任选被1、2或3个R取代；
    R 6分别独立地选自H、卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、＝O和＝S；
    R 7和R 8分别独立地选自H和C 1-6烷基；
    或者，R 7和R 8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
    R选自卤素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
    R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CF 3、CHF 2和CH 2F；
    “杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C 1-4杂烷基、C 1-5杂烷基、C 1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O) 2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
    以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、(CH 3) 2N、
    Figure PCTCN2018096344-appb-100004
    Figure PCTCN2018096344-appb-100005
  3. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、卤素、C 1-3烷基和C 1-3杂烷基、C 2-5烯基氧基和C 4-6环烷基氧基，其中，所述C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、C 2-5烯基氧基和C 4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代。
  4. 根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、F、Cl、Br、I、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3CH 2CH 2O、(CH 3) 2CHO、
    Figure PCTCN2018096344-appb-100006
    所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3CH 2CH 2O、(CH 3) 2CHO、
    Figure PCTCN2018096344-appb-100007
    Figure PCTCN2018096344-appb-100008
    任选被1、2或3个R取代。
  5. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、卤素、CN、OH、NO 2、NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH 2、C 3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代。
  6. 根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、卤素、CN、OH、NH 2、NO 2、 -NHR、-N(R) 2、
    Figure PCTCN2018096344-appb-100009
  7. 根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、NO 2、
    Figure PCTCN2018096344-appb-100010
    Figure PCTCN2018096344-appb-100011
    -NHCH 2CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2和
    Figure PCTCN2018096344-appb-100012
  8. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、CH 3O、＝S和＝O。
  9. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R 6取代。
  10. 根据权利要求9所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018096344-appb-100013
    选自
    Figure PCTCN2018096344-appb-100014
    Figure PCTCN2018096344-appb-100015
  11. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R a和R b分别独立地选自H、CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3，所述CH 3、CH 3CH 2和-S(＝O) 2CH 3任选被1、2或3个R取代。
  12. 根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R a和R b分别独立地选自H、
    Figure PCTCN2018096344-appb-100016
    Figure PCTCN2018096344-appb-100017
    和-S(＝O) 2CH 3。
  13. 根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自
    Figure PCTCN2018096344-appb-100018
    Figure PCTCN2018096344-appb-100019
  14. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自H、F、Cl、Br、CH 3、CH 3CH 2、(CH 3) 2CH、
    Figure PCTCN2018096344-appb-100020
  15. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
    Figure PCTCN2018096344-appb-100021
    Figure PCTCN2018096344-appb-100022
    所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
    Figure PCTCN2018096344-appb-100023
    Figure PCTCN2018096344-appb-100024
    任选被1、2或3个R取代。
  16. 根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 5选自H、Cl、Br、CN、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、(CH 3) 2CH、
    Figure PCTCN2018096344-appb-100025
    Figure PCTCN2018096344-appb-100026
  17. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018096344-appb-100027
    选自
    Figure PCTCN2018096344-appb-100028
  18. 根据权利要求1或2任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 7和R 8分别独立地选自H和CH 3。
  19. 根据权利要求1-18任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2018096344-appb-100029
    其中，
    R 1如权利要求1-4任意一项所定义，
    R 2如权利要求1-2或5-7任意一项所定义，
    R 3如权利要求1-2或13-14任意一项所定义，
    R 4如权利要求1-2或17所定义，
    R 5如权利要求1-2或15-17任意一项所定义，
    R 6如权利要求1-2或8任意一项所定义，
    R 7和R 8如权利要求1-2或18任意一项所定义。
  20. 根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2018096344-appb-100030
    其中，R 1、R 3、R 4、R 5、R 7、R 8、R和R’如权利要求19所定义。
  21. 化合物或其药学上可接受的盐，选自
    Figure PCTCN2018096344-appb-100031
    Figure PCTCN2018096344-appb-100032
    Figure PCTCN2018096344-appb-100033
    Figure PCTCN2018096344-appb-100034
    Figure PCTCN2018096344-appb-100035
    Figure PCTCN2018096344-appb-100036
    Figure PCTCN2018096344-appb-100037
  22. 一种药物组合物，包含有治疗有效量的根据权利要求1-21任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
  23. 根据权利要求1-21任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求22所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
  24. 根据权利要求23所述的应用，其中，所述癌症为肺癌。
  25. 根据权利要求1-21任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求22所述的药物组合物与EGFR单抗联用在制备治疗癌症药物中的应用。
  26. 一种治疗癌症的方法，包括对受试者给予治疗有效量权利要求1-21任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求22所述的药物组合物。
  27. 一种治疗癌症的方法，包括对受试者给予治疗有效量权利要求1-21任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求22所述的药物组合物和EGFR单抗。
  28. 根据权利要求27所述的方法，其中，EGFR单抗是指西妥昔单抗。
  29. 一种治疗癌症的方法，包括对受试者给予治疗有效量权利要求1-21任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求22所述的药物组合物和MEK抑制剂。
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EP18834412.1A EP3656769B1 (en) 2017-07-19 2018-07-19 Aryl-phosphorus-oxygen compound as egfr kinase inhibitor
KR1020207004522A KR102647277B1 (ko) 2017-07-19 2018-07-19 Egfr 키나제 억제제로써의 아릴-인-산소 화합물
CN201880047086.XA CN110944989B (zh) 2017-07-19 2018-07-19 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
IL272115A IL272115B (en) 2017-07-19 2018-07-19 An aryl-phosphorus-oxygen compound as an egfr kinase inhibitor
DK18834412.1T DK3656769T3 (da) 2017-07-19 2018-07-19 Aryl-phosphor-oxygen-forbindelse som egfr-kinase-inhibitor
ES18834412T ES2938899T3 (es) 2017-07-19 2018-07-19 Compuesto de aril-fósforo-oxígeno como inhibidor de la quinasa del EGFR
PL18834412.1T PL3656769T3 (pl) 2017-07-19 2018-07-19 Związek arylo-fosforowo-tlenowy jako inhibitor kinazy egfr
AU2018304757A AU2018304757B2 (en) 2017-07-19 2018-07-19 Aryl-phosphorus-oxygen compound as EGFR kinase inhibitor
US16/631,416 US11390625B2 (en) 2017-07-19 2018-07-19 Aryl-phosphorus-oxygen compound as EGFR kinase inhibitor
PH12020550034A PH12020550034A1 (en) 2017-07-19 2020-01-17 Aryl-phosphorus-oxygen compound as egfr kinase inhibitor
ZA2020/00395A ZA202000395B (en) 2017-07-19 2020-01-21 Aryl-phosphorus-oxygen compound as egfr kinase inhibitor

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WO (1) WO2019015655A1 (zh)
ZA (1) ZA202000395B (zh)

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020147838A1 (zh) * 2019-01-18 2020-07-23 正大天晴药业集团股份有限公司 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法
WO2020200191A1 (en) * 2019-04-04 2020-10-08 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Egfr inhibitors, compositions and methods there of
WO2020216371A1 (zh) * 2019-04-26 2020-10-29 江苏先声药业有限公司 Egfr抑制剂及其应用
WO2020253862A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
WO2021018009A1 (zh) * 2019-07-26 2021-02-04 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
WO2021018003A1 (zh) * 2019-07-26 2021-02-04 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN112538072A (zh) * 2019-09-21 2021-03-23 齐鲁制药有限公司 新型氨基嘧啶类egfr抑制剂
CN112824420A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 浙江同源康医药股份有限公司 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2021104441A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 江苏先声药业有限公司 作为egfr激酶抑制剂的多芳基化合物
WO2021160087A1 (zh) 2020-02-14 2021-08-19 贝达药业股份有限公司 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途
WO2021238827A1 (zh) * 2020-05-25 2021-12-02 南京红云生物科技有限公司 Egfr抑制剂、其制备方法及用途
WO2021244505A1 (zh) 2020-06-01 2021-12-09 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型吡嗪化合物
WO2021244502A1 (zh) * 2020-06-03 2021-12-09 江苏先声药业有限公司 多芳基化合物及应用
WO2021249324A1 (zh) * 2020-06-08 2021-12-16 南京红云生物科技有限公司 烯基嘧啶类化合物、其制备方法与应用
WO2022012623A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Beigene, Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2022012622A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Beigene, Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2022100688A1 (zh) * 2020-11-13 2022-05-19 南京红云生物科技有限公司 Hpk1激酶调节剂、其制备方法与应用
WO2022127807A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 江苏豪森药业集团有限公司 一种芳基磷氧化物类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
WO2022194269A1 (zh) * 2021-03-19 2022-09-22 上海齐鲁制药研究中心有限公司 新型egfr降解剂
EP4019021A4 (en) * 2019-08-23 2022-11-02 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. INHIBITING AND INDUCING DEGRADATION OF EGFR AND ALK
WO2022262857A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 微境生物医药科技(上海)有限公司 芳基氧膦类化合物
WO2023011610A1 (zh) * 2021-08-06 2023-02-09 南京红云生物科技有限公司 苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用
WO2023020600A1 (zh) * 2021-08-19 2023-02-23 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂的盐、晶型及其组合物和应用
WO2023138607A1 (en) * 2022-01-18 2023-07-27 Beigene , Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220136931A (ko) 2021-04-01 2022-10-11 주식회사 테라펙스 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
BR112023019370A2 (pt) 2021-04-01 2023-12-26 Univ Yonsei Iacf Composto, e, composição farmacêutica para prevenir, melhorar ou tratar câncer
CN114181159B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 南通大学 含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物及其制备方法与应用
WO2024005516A1 (ko) * 2022-06-28 2024-01-04 보로노이 주식회사 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2024072075A1 (ko) 2022-09-30 2024-04-04 주식회사 테라펙스 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1059278A (zh) 1990-07-20 1992-03-11 卡比制药有限公司 抗体共轭物
WO2012051587A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
WO2013169401A1 (en) * 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN103501612A (zh) * 2011-05-04 2014-01-08 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
CN106699810A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
WO2017086829A1 (ru) * 2015-11-19 2017-05-26 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Дихлорацетаты замещенных n4-[2-(диметилфосфиноил) фенил]-n2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенных для лечения рака
WO2017086832A1 (ru) * 2015-11-19 2017-05-26 Акционерное Общество "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм") Замещенные n2-(4-амино-2-метокси-фенил)- n4-[2-(диметилфосфиноил)-фенил]- 5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенные для лечения рака

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105601573B (zh) * 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
KR101705980B1 (ko) * 2015-06-12 2017-02-13 중앙대학교 산학협력단 신규 파조파닙 유도체 및 이를 함유하는 약학조성물
CN105017160B (zh) * 2015-06-24 2017-12-29 温州医科大学 一种嘧啶类egfrt790m抑制剂及其合成方法和应用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1059278A (zh) 1990-07-20 1992-03-11 卡比制药有限公司 抗体共轭物
WO2012051587A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN103153064A (zh) * 2010-10-14 2013-06-12 阿里亚德医药股份有限公司 抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法
CN103501612A (zh) * 2011-05-04 2014-01-08 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
WO2013169401A1 (en) * 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN106699810A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
WO2017086829A1 (ru) * 2015-11-19 2017-05-26 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Дихлорацетаты замещенных n4-[2-(диметилфосфиноил) фенил]-n2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенных для лечения рака
WO2017086832A1 (ru) * 2015-11-19 2017-05-26 Акционерное Общество "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм") Замещенные n2-(4-амино-2-метокси-фенил)- n4-[2-(диметилфосфиноил)-фенил]- 5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенные для лечения рака

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLIN CANCER RES, vol. 21, no. 17, 2015
NATURE COMMUNICATIONS, vol. 8, 2017, pages 14768
NATURE MEDICINE, vol. 21, 2015, pages 560 - 562
NATURE, vol. 534, 2016, pages 129 - 132
See also references of EP3656769A4

Cited By (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020147838A1 (zh) * 2019-01-18 2020-07-23 正大天晴药业集团股份有限公司 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法
WO2020200191A1 (en) * 2019-04-04 2020-10-08 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Egfr inhibitors, compositions and methods there of
CN113677680A (zh) * 2019-04-04 2021-11-19 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂及其组合物和应用
WO2020216371A1 (zh) * 2019-04-26 2020-10-29 江苏先声药业有限公司 Egfr抑制剂及其应用
CN113166103A (zh) * 2019-04-26 2021-07-23 江苏先声药业有限公司 Egfr抑制剂及其应用
CN112513029B (zh) * 2019-06-21 2023-10-24 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
WO2020253862A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
WO2020253860A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 江苏豪森药业集团有限公司 芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN112469713A (zh) * 2019-06-21 2021-03-09 江苏豪森药业集团有限公司 芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN112513029A (zh) * 2019-06-21 2021-03-16 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
CN112469713B (zh) * 2019-06-21 2023-09-01 江苏豪森药业集团有限公司 芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2021018009A1 (zh) * 2019-07-26 2021-02-04 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN114430740B (zh) * 2019-07-26 2023-12-29 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
WO2021018003A1 (zh) * 2019-07-26 2021-02-04 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN114430739A (zh) * 2019-07-26 2022-05-03 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN114430740A (zh) * 2019-07-26 2022-05-03 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
JP2022546375A (ja) * 2019-08-23 2022-11-04 北京泰徳製薬股▲フン▼有限公司 Ｅｇｆｒおよびａｌｋを阻害してそれらの分解を阻害する化合物
EP4019021A4 (en) * 2019-08-23 2022-11-02 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. INHIBITING AND INDUCING DEGRADATION OF EGFR AND ALK
CN112538072B (zh) * 2019-09-21 2024-02-06 齐鲁制药有限公司 氨基嘧啶类egfr抑制剂
CN112538072A (zh) * 2019-09-21 2021-03-23 齐鲁制药有限公司 新型氨基嘧啶类egfr抑制剂
CN112824420B (zh) * 2019-11-21 2022-04-26 浙江同源康医药股份有限公司 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2021098883A1 (zh) * 2019-11-21 2021-05-27 浙江同源康医药股份有限公司 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用
CN112824420A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 浙江同源康医药股份有限公司 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2021104441A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 江苏先声药业有限公司 作为egfr激酶抑制剂的多芳基化合物
CN114728932A (zh) * 2019-11-29 2022-07-08 江苏先声药业有限公司 作为egfr激酶抑制剂的多芳基化合物
EP4105207A4 (en) * 2020-02-14 2024-04-10 Betta Pharmaceuticals Co Ltd QUINOLYLPHOSPHINE OXIDE COMPOUND, COMPOSITION AND USE THEREOF
WO2021160087A1 (zh) 2020-02-14 2021-08-19 贝达药业股份有限公司 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途
CN114885607A (zh) * 2020-02-14 2022-08-09 贝达药业股份有限公司 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途
WO2021238827A1 (zh) * 2020-05-25 2021-12-02 南京红云生物科技有限公司 Egfr抑制剂、其制备方法及用途
WO2021244505A1 (zh) 2020-06-01 2021-12-09 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型吡嗪化合物
WO2021244502A1 (zh) * 2020-06-03 2021-12-09 江苏先声药业有限公司 多芳基化合物及应用
CN115715289A (zh) * 2020-06-03 2023-02-24 江苏先声药业有限公司 多芳基化合物及应用
WO2021249324A1 (zh) * 2020-06-08 2021-12-16 南京红云生物科技有限公司 烯基嘧啶类化合物、其制备方法与应用
WO2022012622A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Beigene, Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2022012623A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Beigene, Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2022100688A1 (zh) * 2020-11-13 2022-05-19 南京红云生物科技有限公司 Hpk1激酶调节剂、其制备方法与应用
WO2022127807A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 江苏豪森药业集团有限公司 一种芳基磷氧化物类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
CN116888108A (zh) * 2021-03-19 2023-10-13 上海齐鲁制药研究中心有限公司 新型egfr降解剂
WO2022194269A1 (zh) * 2021-03-19 2022-09-22 上海齐鲁制药研究中心有限公司 新型egfr降解剂
CN116888108B (zh) * 2021-03-19 2024-04-19 上海齐鲁制药研究中心有限公司 新型egfr降解剂
WO2022262857A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 微境生物医药科技(上海)有限公司 芳基氧膦类化合物
WO2023011610A1 (zh) * 2021-08-06 2023-02-09 南京红云生物科技有限公司 苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用
WO2023020600A1 (zh) * 2021-08-19 2023-02-23 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂的盐、晶型及其组合物和应用
WO2023138607A1 (en) * 2022-01-18 2023-07-27 Beigene , Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
ZA202000395B (en) 2023-06-28
EP3656769B1 (en) 2023-01-25
AU2018304757A1 (en) 2020-02-06
CN113480575A (zh) 2021-10-08
DK3656769T3 (da) 2023-02-13
CN113354685A (zh) 2021-09-07
CN110944989A (zh) 2020-03-31
JP2020527151A (ja) 2020-09-03
CA3069829A1 (en) 2019-01-24
MX2020000710A (es) 2020-07-29
CN113354685B (zh) 2022-12-20
PH12020550034A1 (en) 2021-02-15
AU2018304757B2 (en) 2022-02-10
BR112020001124A2 (pt) 2020-09-01
SG11202000470XA (en) 2020-02-27
US11390625B2 (en) 2022-07-19
EP3656769A4 (en) 2021-04-14
KR102647277B1 (ko) 2024-03-12
ES2938899T3 (es) 2023-04-17
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