WO2024005516A1 - 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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WO2024005516A1
WO2024005516A1 PCT/KR2023/008973 KR2023008973W WO2024005516A1 WO 2024005516 A1 WO2024005516 A1 WO 2024005516A1 KR 2023008973 W KR2023008973 W KR 2023008973W WO 2024005516 A1 WO2024005516 A1 WO 2024005516A1
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cancer
alkyl
halo
ring
membered
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PCT/KR2023/008973
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고이경
이영덕
이화
조서현
황동근
이승주
임혜림
한아름
남수빈
조세린
허명회
손정범
고은화
김남두
최환근
김성환
김대권
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보로노이 주식회사
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to heteroaryl derivative compounds and their medicinal uses. Specifically, the present invention relates to heteroaryl derivative compounds having EGFR inhibitory activity.
  • Protein kinases are involved in signal transduction pathways by acting as molecular switches, and the transition between the active and inactive states of the target protein by the kinase within the cell must be smoothly regulated. If the transition between the active and inactive states is abnormally regulated, intracellular signaling is excessively activated or deactivated, leading to uncontrolled cell division and proliferation. In particular, abnormal activation due to mutation, amplification, and/or overexpression of protein kinase genes causes the development and progression of various tumors or plays a critical role in the development of various diseases such as inflammatory diseases, degenerative brain diseases, and autoimmune diseases.
  • Epidermal growth factor receptor a receptor tyrosine kinase of the ErbB family
  • NSCLC non-small cell lung carcinoma
  • breast cancer glioma, squamous cell carcinoma of the head and neck, colorectal cancer, and rectal adenocarcinoma.
  • EGFR-tyrosine kinase is abnormally activated in many epithelial tumors, including head and neck cancer, stomach cancer, and prostate cancer, and activation of the EGFR-tyrosine kinase causes continuous cell proliferation, invasion into surrounding tissues, distant metastasis, blood vessel formation, and increases cell survival.
  • Sikkim is known.
  • EGFR Del19/T790M or EGFR L858R/T790M double mutation occurs, making existing treatments ineffective.
  • Osimertinib a third-generation EGFR-TKI targeting drug that shows high responsiveness to drug resistance due to the EGFR T790M mutation, has been developed, but it has also been reported to cause drug resistance (Clin Cancer Res, 2015, 17: 21).
  • the EGFR C797S mutation has been suggested as one of the main mechanisms causing drug resistance to osimertinib, and it has been reported that approximately 40% of clinical trial patients have the EGFR C797S mutation (Nature Medicine, 2015, 21:560-562).
  • the purpose of the present invention is to provide heteroaryl derivatives with novel structures, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the heteroaryl derivative compound.
  • Another object of the present invention is to provide a medicinal use of the heteroaryl derivative compound, specifically, a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of EGFR-related diseases comprising the heteroaryl derivative compound as an active ingredient, and EGFR-related disease using the compound.
  • a method for treating or preventing a disease or a method for treating or preventing an EGFR-related disease including the step of administering the compound.
  • the present invention was completed by confirming that heteroaryl derivative compounds represented by Chemical Formula 1 mentioned below inhibit the proliferation of EGFR-activated cells.
  • X 1 to X 3 are each independently CR 1 , NR 2 , O, or S;
  • R 1 is -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -OR c , -halo, or - C 3-6 cycloalkyl;
  • R 2 is -H or -C 1-6 alkyl
  • Y 1 to Y 4 are each independently CR 3 or N ⁇ here, Y 1 and Y 2 or Y 2 and Y 3 are connected to each other to form 6-membered aryl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl , or may form a 5-6 membered heterocycloalkenyl [In this case, one of the 6-membered aryl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heterocycloalkenyl ring.
  • R 3 is -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -OR c , -halo, or - C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl or 5-10 membered heteroaryl ⁇ wherein the -C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-10 membered
  • One or more H of the original heteroaryl ring may be substituted with -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, or -halo ⁇ ;
  • W 1 and W 2 are each independently -C 1-6 alkyl, or W 1 and W 2 may be linked to each other to form a 4-7 membered ring together with the P atom;
  • Z 1 is CH or N
  • V 1 is -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 1-6 haloalkyl, or -halo;
  • R a and R b are each independently -C 1-6 alkyl or -C 1-6 haloalkyl
  • R c is -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, or phenyl;
  • R d is -H, -C 1-6 alkyl, -OH, or -OC 1-6 alkyl
  • X 1 and X 2 are each independently CR 1 , NR 2 , O, or S;
  • R 2 is -H or -C 1-6 alkyl
  • R 3 is -H, -C 1-6 alkyl, -CN, -OR c , -halo, or -C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-10 membered heteroaryl; ⁇ Wherein, one or more H of the -C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-10 membered heteroaryl ring is -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, or -can be substituted with halo ⁇ ;
  • W 1 and W 2 are each independently -C 1-6 alkyl, or W 1 and W 2 may be linked to each other to form a 5-6 membered ring with the P atom;
  • Z 1 is CH or N
  • V 1 is -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 1-6 haloalkyl, or -halo;
  • Ring A is a single ring heterocycloalkyl or multiple ring heterocycloalkyl ⁇ wherein the single ring heterocycloalkyl or multiple ring heterocycloalkyl contains any one or more of N, O, or S atoms in the ring. And, at least one H of the single-ring heterocycloalkyl or multi-ring heterocycloalkyl is -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 halo.
  • R a and R b are each independently -H, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 haloalkyl;
  • R c is -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, or phenyl;
  • R d is -H, -C 1-6 alkyl, or -OC 1-6 alkyl
  • n 0, 1, or 2.
  • the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be in the following range:
  • X 1 and X 2 are each independently CR 1 , NH, O, or S;
  • X 3 is CR 1 ;
  • R 1 is -H, -C 1-4 alkyl or -halo.
  • the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be in the following range:
  • R 3 is -H, -C 1-4 alkyl, -CN, -OC 1-4 alkyl, -OC 1-4 haloalkyl, -O-phenyl, -halo, or -C 3-6 cycloalkyl, 4- 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-10 membered heteroaryl ⁇ wherein one or more H of the -C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-10 membered heteroaryl ring may be substituted with -C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, or -halo ⁇ .
  • the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be in the following range:
  • Z 1 is CH or N
  • V 1 is -C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, -OC 1-4 haloalkyl, or -halo;
  • Ring A is a single ring heterocycloalkyl or multiple ring heterocycloalkyl ⁇ wherein the single ring heterocycloalkyl or multiple ring heterocycloalkyl contains any one or more of N, O, or S atoms in the ring. And, at least one H of the single-ring heterocycloalkyl or multi-ring heterocycloalkyl is -C 1-4 alkyl, -C 1-4 aminoalkyl, -C 1-4 haloalkyl, -C 1-4 halo.
  • R a and R b are each independently -C 1-4 alkyl or -C 1-4 haloalkyl
  • n 0 or 1.
  • the compound represented by Formula 1 may be selected from the group consisting of compounds listed in Table 1 below.
  • alkyl may mean a straight-chain or branched-chain acyclic, cyclic, or saturated hydrocarbon in which these are combined.
  • C 1-6 alkyl can mean alkyl containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Acyclic alkyl may include, for example, methyl, ethyl, n -propyl, n -butyl, isopropyl, sec )-butyl, isobutyl, or tertiary ( tert )-butyl, etc. It is not limited to this.
  • Cyclic alkyl may be used interchangeably with “cycloalkyl” herein and may include, but is limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl, as examples. It doesn't work.
  • alkoxy may mean -(O-alkyl) as an alkyl ether group, where alkyl is as defined above.
  • C 1-6 alkoxy may mean alkoxy containing C 1-6 alkyl, that is, -(OC 1-6 alkyl).
  • alkoxy is methoxy (methoxy). ), ethoxy , n -propoxy, isopropoxy, n -butoxy , isobutoxy , sec -butoxy ), or tert -butoxy, etc., but is not limited thereto.
  • halo may be F, Cl, Br, or I.
  • haloalkyl may mean a straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having carbon atoms substituted with one or more halo as defined herein.
  • haloalkyls include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, or n -butyl independently substituted with one or more halogens, such as F, Cl, Br, or I. .
  • aminoalkyl may refer to a straight-chain or branched-chain alkyl (hydrocarbon) having a carbon atom substituted with amino (NR'R").
  • R' and R" are each independently hydrogen, It may be selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, and N protecting group (eg, Boc), and the selected R' and R" may each be independently substituted or unsubstituted.
  • cyanoalkyl may mean straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having a carbon atom substituted with cyano (CN).
  • unsaturated it may be referred to as cycloalkenyl.
  • cycloalkyls can be single rings or multiple rings such as spiro rings, bridged rings, or fused rings.
  • unsaturated it may be referred to as a heterocycloalkene.
  • heterocycloalkyl may be a single ring or multiple rings such as spiro rings, bridged rings, or fused rings.
  • heterocycloalkyl of 3 to 12 atoms may mean heterocycloalkyl containing 3 to 12 atoms forming a ring.
  • heterocycloalkyl includes pyrrolidine, piperidine, Imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, piperidine, pyrimidine-2,4 (1 H , 3 H ) -Dione, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine- S -oxide, thiomorpholine- S , S -oxide, piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline, thiophyte Ran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, tropane, 2-azaspiro[3.3]heptane, (1 R ,5 S )-3-azabicyclo[3.2.1]octane, ( It may include 1 S , 4 S ,
  • arene may mean an aromatic hydrocarbon ring.
  • the arenes may be monocyclic arenes or polycyclic arenes.
  • the number of ring-forming carbon atoms of the arene may be 5 or more and 30 or less, 5 or more and 20 or less, or 5 or more and 15 or less.
  • examples of arenes include benzene, naphthalene, fluorene, anthracene, phenanthrene, bibenzene, terbenzene, quarterbenzene, quincbenzene, sexybenzene, triphenylene, pyrene, benzofluoranthene, chrysene, etc. , but is not limited to these.
  • the residue obtained by removing one hydrogen atom from the “arene” is referred to as “aryl.”
  • heteroene may be a ring containing one or more of O, N, P, Si, and S as a heterogeneous element.
  • the number of ring-forming carbon atoms of the heteroarene may be 2 to 30 or 2 to 20.
  • the heteroarene may be a monocyclic heteroarene or a polycyclic heteroarene.
  • Polycyclic heteroarene may have, for example, a 2-ring or 3-ring structure.
  • pyrazine quinoline, quinazoline, quinoxaline, phenoxazine, phthalazine, pyrimidine, pyrido pyrimidine, pyrido pyrazine, pyrazino pyrazine, isoquinoline, indole, carbazole, imidazopyridazine, imidazopyridine.
  • stereoisomer refers to a compound that has the same chemical or molecular formula but is sterically different.
  • stereoisomers include optical isomers, enantiomers, diastereomers, cis/trans isomers, rotamers, and atropisomers. Includes, and each of these isomers, racemics, and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • Formula 1 of the present invention may include the stereoisomers of Formula 1 because the stereochemical structure is not specified. Solid bonds connecting asymmetric carbon atoms, unless otherwise noted. The solid wedge-shaped bond represents the absolute arrangement of the stereogenic centers. or wedge-dotted join may include.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may exist in the form of a “pharmaceutically acceptable salt.” Accordingly, the scope of the compound of the present invention includes pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by Formula 1 above.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to any of the compounds at a concentration that is relatively non-toxic and harmless to patients and has an effective effect, and side effects due to the salt do not reduce the beneficial efficacy of the compound represented by Formula 1. refers to all organic or inorganic acid addition salts.
  • These pharmaceutically acceptable salts include sulfate, sulfite, nitrate, phosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, and acrylate. , formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, benzoate, phthalate, benzenesulfonate, toluenesulfo. It may include nate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, glycolate, malate, tartrate, mandelate, etc.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base.
  • the alkali metal salt or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and then evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare metal salts, especially sodium, potassium, or calcium salts, but is not limited to these.
  • the corresponding silver salt can be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with an appropriate silver salt (e.g., silver nitrate).
  • the present invention provides the use of a compound represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention exhibits inhibitory activity against various kinases.
  • the heteroaryl derivative represented by Formula 1 exhibits excellent inhibitory activity against EGFR kinase and can be usefully used in the treatment or prevention of EGFR-related diseases, especially cancer.
  • the heteroaryl derivative compound of the present invention exhibits excellent inhibitory activity against EGFR mutations (e.g., EGFR Del19/C797S, EGFR L858R/C797S, EGFR Del19/T790M/C797S, or EGFR L858R/T790M/C797S, etc.) It can be useful in the treatment or prevention of carcinoma induced by EGFR.
  • the cancer includes all cancers that can exhibit therapeutic or preventive efficacy due to inhibition of EGFR kinase activity, and may be solid cancer or blood cancer.
  • the type of cancer is not limited, but includes, for example, pseudomyxoma, intrahepatic bile duct cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, oral cavity cancer, mycosis fungoides, acute myeloid leukemia, Acute lymphocytic leukemia, basal cell cancer, ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell cancer, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colon cancer, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, retinoblastoma, choroidal melanoma , ampulla of Vater cancer,
  • Carcinoid cancer vaginal cancer, spinal cancer, acoustic neuroma, pancreatic cancer, salivary gland cancer, Kaposi's sarcoma, Paget's disease, tonsil cancer, squamous cell carcinoma, lung adenocarcinoma, lung cancer, lung squamous cell carcinoma, skin cancer, anal cancer, rhabdomyosarcoma, laryngeal cancer , it may be one or more types selected from the group consisting of pleural cancer, blood cancer, and thymic cancer. Additionally, the cancer includes not only primary cancer but also metastatic cancer.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of EGFR-related diseases containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the EGFR-related disease may be cancer.
  • the types of cancer are as mentioned above.
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a medicament for the treatment or prevention of EGFR-related diseases.
  • the EGFR-related disease may be cancer.
  • the types of cancer are as mentioned above.
  • the present invention relates to the use of a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a drug for the treatment or prevention of cancer diseases.
  • a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a drug for the treatment or prevention of cancer diseases.
  • the types of cancer are as mentioned above.
  • administering a therapeutically effective amount of the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
  • a method of treating or preventing EGFR-related diseases including:
  • the subject may be a mammal, including humans.
  • the EGFR-related disease may be cancer.
  • the types of cancer are as mentioned above.
  • the present invention provides a step of administering a therapeutically effective amount of the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
  • a method of treating or preventing cancer including: The types of cancer are as mentioned above.
  • the present invention provides a step of administering a therapeutically effective amount of the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof. It provides a method of inhibiting EGFR, comprising:
  • therapeutically effective amount used in the present invention refers to the amount of the compound represented by Formula 1 that is effective in treating or preventing EGFR-related diseases.
  • therapeutically effective amount means an amount sufficient to treat the disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is determined by the type and severity of the individual, age, gender, type of disease, It can be determined based on factors including the activity of the drug, sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and excretion rate, duration of treatment, drugs used simultaneously, and other factors well known in the medical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with commercially available therapeutic agents.
  • the administered dose of the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by an expert depending on various factors such as the patient's condition, age, gender, and complications. Since the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has excellent safety, it can be used at a dose exceeding the determined dosage.
  • prevention refers to all actions that inhibit or delay the occurrence, spread, and recurrence of the disease by administering the compound
  • treatment means improving the symptoms of the disease or improving the symptoms of the disease by administering the compound. It refers to all actions that are beneficially changed.
  • the pharmaceutical composition may further include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • additives used in the pharmaceutical composition may include sweeteners, binders, solvents, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, absorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, flavoring agents, etc.
  • the additives include lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, stearin, magnesium stearate, magnesium aluminosilicate, starch, gelatin, gum tragacanth, It may contain alginic acid, sodium alginate, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, agar, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, vanilla flavor, etc.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in various formulation forms for oral administration (e.g., tablets, pills, powders, capsules, syrups or emulsions) or parenteral administration (e.g., intramuscular, intravenous or subcutaneous injection).
  • oral administration e.g., tablets, pills, powders, capsules, syrups or emulsions
  • parenteral administration e.g., intramuscular, intravenous or subcutaneous injection.
  • the pharmaceutical composition can be formulated into a formulation for oral administration, and additives used in this case include cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, magnesium stearate, It may contain calcium stearate, gelatin, talc, surfactants, suspending agents, emulsifiers, diluents, etc.
  • solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations contain at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, sucrose, and lactose. It can be formulated by mixing , gelatin, etc.
  • liquid preparations for oral administration include suspensions, emulsions, syrups, etc., and in addition to the commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, etc. may be included.
  • preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate.
  • injectables may contain conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, etc.
  • heteroaryl derivative compound of the present invention exhibits excellent inhibitory activity against EGFR, it can be usefully used in the treatment or prevention of the above-mentioned EGFR-related diseases.
  • room temperature or room temperature refers to a temperature of 5°C to 40°C, as an example, 10°C to 30°C, and as another example, 20°C to 27°C, and is not strictly limited to the above range.
  • Concentration or solvent distillation under reduced pressure was performed using a rotary evaporator.
  • tert-butyl (3,4-difluoro-2-iodophenyl) carbamate (1.0 equivalent) obtained in step 2 was dissolved in dichloromethane (DCM; 0.2 M) and then added to trifluoroacetic acid (TFA; 60.0 M). equivalent) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated and purified by MPLC (dichloromethane:methanol) to obtain the target compound as a yellow solid (yield: 54%, MS (ESI): m/z 255 [M+H] + ).
  • Example 1 (2,3-difluoro-6-((2-((4-(9-(1-fluoro-2-methylpropan-2-yl)-3,9-diazaspiro[ 5.5]undecan-3-yl)-2-methoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- Preparation of 4-yl) amino) phenyl) dimethylphosphine oxide
  • Step 2 (2,3-difluoro-6-((2-((4-(9-(1-fluoro-2-methylpropan-2-yl)-3,9-diazaspiro[ 5.5]undecan-3-yl)-2-methoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)
  • Step 3 (2,3-difluoro-6-((2-((4-(9-(1-fluoro-2-methylpropan-2-yl)-3,9-diazaspiro[ 5.5]undecan-3-yl)-2-methoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-
  • Example 2 The compounds of Examples 2 to 282 were prepared in a similar manner to Example 1, and the chemical structures, compound names, NMR, and LC-MS analysis results of the compounds of Examples 1 to 282 are summarized in Table 1 below.
  • the compound according to the present invention was reacted with purified human EGFR[Del19(d746-750)/T790M/C797S] (668-end, SignalChem) enzyme and a specific substrate to evaluate the enzyme inhibition ability in the following manner.
  • the reaction buffer was used in the composition of 40mM Tris-HCl pH 7.4, 2mM MgCl 2 , 0.5 mg/ml BSA, and 50 ⁇ M DTT, and reactions of all test substances were performed on the reaction buffer.
  • the enzyme activity reaction solution, ADP-Glo reaction solution, and enzyme activity detection solution were reacted at a ratio of 2:2:1, and the degree of enzyme activity inhibition was measured by Luminescence.
  • the degree of enzyme activity inhibition according to the treatment concentration of each compound was calculated based on the luminescence of the enzyme activity in the solvent control group that was not treated with the compound.
  • IC 50 ( ⁇ M) values were calculated using GraphPad Prism 8.4.3 (GraphPad software Inc., San Diego). The results are shown in Table 2 below.
  • Ba/F3 cells were cultured using RPMI-1640 containing 10% FBS, and 24 hours before treatment with the compound, 3000 cells were seeded into each well of a white clear bottom 96 well plate (Corning). .
  • the compound was diluted in dimethyl sulfoxide (diluted 3 times, total of 12 concentrations) and injected at 1 ⁇ l each so that the final concentration was 0.2 nM - 5 ⁇ M.
  • Measurement of living cells is done by reacting in a CO 2 incubator at 37°C for 72 hours after treatment with the compound, then using Cell Titer-Glo luminescent cell-viability reagent (Promega), storing it at room temperature for 10 minutes, and then using a reader (SynergyNeo2, Biotek). The luminescence intensity was measured using . The results were calculated as cell growth ratio (%) compared to the control group.
  • GI 50 values were calculated using GraphPad Prism 8.4.3 (GraphPad software Inc., San Diego), and the results are shown in Table 3

Abstract

본 발명은 헤테로아릴 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다 본 발명의 헤테로아릴 유도체는 EGFR에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 EGFR 관련 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도
본 발명은 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 EGFR 억제 활성을 갖는 헤테로아릴 유도체 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 분자 스위치로 작용하여 신호전달경로에 관여하는데, 세포 내에서 키나아제에 의한 표적 단백질의 활성과 비활성 상태 사이의 전환은 원활하게 조절되어야 한다. 만약, 상기 활성과 비활성 상태 사이의 전환이 비정상적으로 조절되면 세포 내 신호 전달을 과도하게 활성화하거나 비활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 된다. 특히, 단백질 키나아제 유전자의 변이, 증폭 및/또는 과발현에 의한 비정상적인 활성화는 다양한 종양의 발생 및 진행을 유발하거나 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 자가면역 질환 등 다양한 질병의 발병에 결정적인 역할을 하게 된다.
ErbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase)인 상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 비소세포폐암종(NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 대장암, 곧창자 샘암종, 두경부암, 위암 및 전립선암을 포함한 많은 상피세포 종양에서 비정상적으로 활성화되어 있고, 상기 EGFR-티로신 키나아제의 활성화가 지속적인 세포 증식, 주변 조직에 대한 침범, 원격 전이, 혈관 형성을 일으키며 세포 생존을 증가시킴이 알려진 바 있다.
한편, EGFR 돌연변이인 EGFR Del19 또는 EGFR L858R이 비소세포폐암과 두경부암의 주요한 원인이라는 것이 알려져 있었고, 이들의 치료제인 이레사, 타세바가 개발되어 현재 임상에서 사용되고 있다. 하지만, 이러한 약물을 환자에 사용하였을 때 약물의 구조에 기반을 두는 EGFR 2차 돌연변이가 생기는 획득내성(acquired resistance)이 관찰되었고, 이것이 실제 약제내성의 주요 원인이라는 것도 밝혀졌다. EGFR 1세대 저해제를 평균 10개월 정도 사용하게 되면 EGFR 키나아제의 게이트키퍼(gatekeeper)에 위치한 T790M 돌연변이라는 획득내성이 발생하여 EGFR 1세대 저해제들이 약효를 내지 못하는 것이다. 즉, EGFR Del19/T790M 또는 EGFR L858R/T790M 이중돌연변이가 발생하여 기존 치료제가 약효를 나타내지 못하게 된다. EGFR T790M 변이에 따른 약물 저항성에 대해 높은 반응성을 나타내는 3세대 EGFR-TKI 표적 약물인 오시머티닙(Osimertinib)이 개발되었으나, 이로부터 역시 약물 저항성이 생기는 것으로 보고되었다(Clin Cancer Res, 2015, 17:21). EGFR C797S 변이는 오시머티닙에 대한 약물 내성을 야기하는 주요 메커니즘 중 하나로 제시되었으며, 임상 시험 환자 중 약 40 %가 EGFR C797S 변이를 가지는 것으로 보고되었다(Nature Medicine, 2015, 21:560-562).
이와 같이 EGFR 활성(특히 EGFR Del19/T790M/C797S 또는 EGFR L858R/T790M/C797S와 같은 C797S 돌연변이)을 조절함으로써 EGFR 관련 질환의 치료에 유용하게 활용될 수 있는 신규 화합물에 대한 미충족된 수요가 증대되고 있다.
본 발명의 목적은 신규한 구조의 헤테로아릴 유도체, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 헤테로아릴 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 헤테로아릴 유도체 화합물의 의약용도를 제공하는 것으로서, 구체적으로 상기 헤테로아릴 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 상기 화합물을 이용한 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방 용도 또는 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들이 연구 노력한 결과, 아래에서 언급하는 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴 유도체 화합물들이 EGFR이 활성화된 세포의 증식을 저해하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
헤테로아릴 유도체 화합물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure PCTKR2023008973-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
X1 내지 X3는 각각 독립적으로 CR1, NR2, O, 또는 S이고;
R1은 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -ORc, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬이고;
R2는 -H 또는 -C1-6알킬이고;
Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고 {여기서, Y1 및 Y2 또는 Y2 및 Y3는 서로 연결되어 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성할 수 있음 [이때, 상기 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NRaRb, -ORc, =O, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있음]};
R3는 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -ORc, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 -C3-6사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
W1 및 W2는 각각 독립적으로 -C1-6알킬이거나, 또는 상기 W1 및 W2는 서로 연결되어 P 원자와 함께 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
Z1은 CH 또는 N이고;
V1은 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
V2는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -할로, 또는 5-10원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -할로, 또는 -S(=O)2-C1-6알킬로 치환될 수 있음};
고리 A는 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -C1-6알킬-CN, -C1-6할로알킬-CN, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -NRaRb, -ORc, =N-Rd, -할로, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, -C(=O)-4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-4-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, -C(=O)-4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-4-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, -NRaRb, -ORc, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -C1-6알킬 또는 -C1-6할로알킬이고;
Rc는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 페닐이고;
Rd는 -H, -C1-6알킬, -OH, 또는 -O-C1-6알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR1, NR2, O, 또는 S이고;
X3는 CR1이고;
R1은 -H, -C1-6알킬, 또는 -할로이고;
R2는 -H 또는 -C1-6알킬이고;
Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고 {여기서, Y1 및 Y2 또는 Y2 및 Y3는 서로 연결되어 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성할 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, =O, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있음]};
R3는 -H, -C1-6알킬, -CN, -ORc, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5-10원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 -C3-6사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
W1 및 W2는 각각 독립적으로 -C1-6알킬이거나, 또는 상기 W1 및 W2는 서로 연결되어 P 원자와 함께 5-6원 고리를 형성할 수 있고;
Z1은 CH 또는 N이고;
V1은 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
V2는 -C1-6알킬, -할로, 또는 5-10원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -할로, 또는 -S(=O)2-C1-6알킬로 치환될 수 있음};
고리 A는 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬은 고리 내 N, O, 또는 S 원자 중 어느 하나 이상을 포함하고, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-CN, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -NRaRb, -ORc, =N-Rd, -할로, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-4-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-4-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, -NRaRb, -ORc, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6할로알킬이고;
Rc는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 페닐이고;
Rd는 -H, -C1-6알킬, 또는 -O-C1-6알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR1, NH, O, 또는 S이고;
X3는 CR1이고;
R1은 -H, -C1-4알킬 또는 -할로이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고 {여기서, Y1 및 Y2 또는 Y2 및 Y3는 서로 연결되어 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성할 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-4알킬, =O, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있음]};
R3는 -H, -C1-4알킬, -CN, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, -O-페닐, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5-10원 헤테로아릴이다 {여기서, 상기 -C3-6사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음}.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
Z1은 CH 또는 N이고;
V1은 -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, 또는 -할로이고;
V2는 -C1-4알킬, -할로, 또는 5-10원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-4알킬, -C1-4하이드록시알킬, -C1-4할로알킬, -할로, 또는 -S(=O)2-C1-4알킬로 치환될 수 있음};
고리 A는 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬은 고리 내 N, O, 또는 S 원자 중 어느 하나 이상을 포함하고, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-4알킬, -C1-4아미노알킬, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알킬-CN, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -NRaRb, -O-C1-4알킬, =N-O-C1-4알킬, -할로, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-4-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-4-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -C1-4알킬-S(=O)2-C1-4알킬, -NRaRb, -ORc, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -C1-4알킬 또는 -C1-4할로알킬이고;
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기에 기재된 표 1에 나열된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, "알킬"은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형, 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 탄소 원자를 1 내지 6 개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 아이소프로필, 2급(sec)-부틸, 아이소부틸, 또는 3급(tert)-부틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 본 명세서에서 "사이클로알킬"과 교환적으로 사용될 수 있으며, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "알콕시"는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "C1-6의 알콕시"는 C1-6의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-6알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), 또는 tert-부톡시(tert-butoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "하이드록시알킬"은 하이드록시(OH)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 하이드록시알킬의 예로는 -OH로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "아미노알킬"은 아미노(NR'R")로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 N 보호기(예를 들어, Boc)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R' 및 R"은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서, "사이아노알킬"은 사이아노(CN)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, "사이클로알킬"은 고리 내에 헤테로 원자(N, O, P, P(=O), 또는 S 등)를 포함하지 않는 탄화수소 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 사이클로알케닐로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스피로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다.
본 발명에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 고리 내에 N, O, P, P(=O), 및 S로부터 선택된 1 이상을 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스피로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12 개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모폴린, 싸이오모폴린, 싸이오모폴린-S-옥사이드, 싸이오모폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1S,4S)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "아렌"은 방향족 탄화수소 고리를 의미할 수 있다. 아렌은 단환식 아렌 또는 다환식 아렌일 수 있다. 아렌의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아렌의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌, 바이벤젠, 터벤젠, 쿼터벤젠, 퀸크벤젠, 섹시벤젠, 트라이페닐렌, 피렌, 벤조 플루오란텐, 크리센 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 "아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "헤테로아렌"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1 개 이상을 포함하는 고리일 수 있다. 헤테로아렌의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아렌은 단환식 헤테로 아렌 또는 다환식 헤테로 아렌일 수 있다. 다환식 헤테로아렌은 예를 들어, 2 환 또는 3 환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로아렌의 예로는 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 비피리딜, 트라이아진, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진 또는 피라졸로피리딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 태양에서 헤테로아렌은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아렌 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아렌을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아렌을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 상기 "헤테로아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "헤테로아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "입체 이성질체(stereoisomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 입체적으로 다른 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 입체 이성질체는 광학 이성질체(optical isomer), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diasteromer), 시스(cis)/트랜스(trans) 이성질체, 회전 이성질체(rotamer), 및 회전장애 이성질체(atropisomer)를 포함하며, 이들 각각의 이성질체, 라세미, 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어 본 발명의 화학식 1은 입체 화학구조가 특정되지 않기 때문에 화학식 1의 상기 입체 이성질체들을 포함할 수 있다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합
Figure PCTKR2023008973-appb-img-000002
은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합
Figure PCTKR2023008973-appb-img-000003
또는 쐐기형 점선 결합
Figure PCTKR2023008973-appb-img-000004
을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 이에 본 발명의 화합물의 범주에는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
특히, 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 여기서, 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸다이오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트라이플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻을 수 있다.
이러한 약학적으로 허용가능한 염의 종류로는 설페이트, 설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 만델레이트 등을 포함할 수 있다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
헤테로아릴 유도체 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
Figure PCTKR2023008973-appb-img-000005
상기 화학식 1은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 키나아제에 대하여 억제 활성을 나타낸다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴 유도체는 EGFR 키나아제에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, EGFR 관련 질환, 특히, 암에 대하여 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 헤테로아릴 유도체 화합물은 EGFR 돌연변이(예컨대, EGFR Del19/C797S, EGFR L858R/C797S, EGFR Del19/T790M/C797S, 또는 EGFR L858R/T790M/C797S 등)에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, EGFR로 인해 유도되는 암종에 대하여 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 EGFR 키나아제 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　암을 포함하며, 고형암　또는 혈액암일 수 있다. 암의 종류는 제한되지 않으나, 예를 들어, 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다. 또한, 상기 암은 원발성 암뿐 아니라 전이성 암도 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 EGFR 관련 질환은 암일 수 있다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 임상 투여시에 이용될 수 있으며, 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있도록 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제(medicament)의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use)를 제공한다. 구체적으로, 상기 EGFR 관련 질환은 암일 수 있다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 암의 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, EGFR 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 인간을 포함하는 포유류일 수 있다. 구체적으로, 상기 EGFR 관련 질환은 암일 수 있다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, EGFR을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "예방"이란 상기 화합물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 상기 화합물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물에 사용되는 첨가제의 예는 감미제, 결합제, 용매, 용해 보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡수제, 붕해제, 산화방지제, 보존제, 윤활제, 충전제, 향미제 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 첨가제는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리신, 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아린, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 알루미노실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 한천, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 에센스, 딸기 에센스, 바닐라 향 등을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 투여(예컨대, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽 또는 에멀젼) 또는 비경구 투여(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)를 위한 다양한 제제 형태로 배합될 수 있다.
예를 들어 상기 약학적 조성물은 경구 투여용 제제로 배합될 수 있으며, 이때 사용되는 첨가제로는 셀룰로스, 칼슘 실리케이트, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 칼슘 포스페이트, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 젤라틴, 활석, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등이 포함될 수 있다. 구체적으로, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다. 또한, 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
또한, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
또한, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 헤테로아릴 유도체 화합물은 EGFR에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
1. HPLC 분석 조건
기기명: Waters e2695
컬럼: YMC-Pack ODS-AM, 150 x 4.6 mm, 3μm, 12nm, 40 ℃
이동상: 10 % → 90 % 아세토나이트릴/H2O + 0.1 % TFA
분석시간: 20 분, 유속: 1 mL/min
UV detector: 254 nm
2. LC-MS 분석 조건
기기명: Waters AQUITY UPLC
컬럼: AQUITY UPLC® BEH C18, 50 x 2.1 mm, 5 μm, 40 ℃
이동상: 아세토나이트릴/H2O + 0.1% TFA
유속: 0.6 mL/min
UV detector: 254 nm
3. MPLC 정제 조건
기기명: CombiFlash® Rf+
UV detector: 254 nm
4. Prep-HPLC 정제 조건 (A)
기기명: ACCQPrep HP125
컬럼 XBridge® Prep Shield RP18, 250 x 19 mm, 10 μm
이동상: 아세토나이트릴/0.1% TFA H2O
유속: 25 mL/min
UV detector: 254 nm
5. Prep-HPLC 정제 조건 (B)
기기명: ACCQPrep HP125
컬럼 XBridge® Prep Shield RP18, 250 x 19 mm, 10 μm
이동상: 아세토나이트릴/0.1 % FA H2O
유속: 25 mL/min
UV detector: 254 nm
6. 1 H NMR
기기명: Bruker Ascend™ 400 (400 MHz)
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온 또는 상온이란 5℃ 내지 40℃, 일 예로서, 10℃ 내지 30℃, 다른 예로서 20℃ 내지 27℃ 정도의 온도를 말하는 것으로, 상기 범위 내로 엄밀하게 한정되는 것은 아니다. 감압 하 농축 또는 용매 증류 제거는 회전식 증발기 (rotary evaporator)를 사용하였다.
제조예 1: (6-아미노-2,3-다이플루오로페닐)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2023008973-appb-img-000006
[단계 1] tert-부틸 (3,4-다이플루오로페닐)카바메이트의 제조
3,4-다이플루오로아닐린 (1.0 당량)을 테트라하이드로퓨란 (0.2 M)에 녹인 후, 다이-tert-부틸다이카보네이트 (1.1 당량)을 첨가하여 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸아세테이트를 이용하여 유기물을 추출하였다. 모아진 유기층은 황산마그네슘 (MgSO4)을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (헥세인:에틸아세테이트)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 96%, MS (ESI): m/z 230 [M+H]+).
[단계 2] tert-부틸 (3,4-다이플루오로-2-아이오도페닐)카바메이트의 제조
단계 1에서 얻어진 tert-부틸 (3,4-다이플루오로페닐)카바메이트 (1.0 당량)를 무수 테트라하이드로퓨란 (0.2 M)에 녹인 후, -78℃에서 헥세인에 녹여진 1.6M n-부틸리튬 (2.0 당량)을 첨가하여 -78℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 I2 (3.0 당량)을 -78℃에서 천천히 첨가한 후, 4 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. LC-MS를 이용하여 생성물을 확인한 후 포화 염화암모늄을 첨가하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기물을 추출하였다. 모아진 유기층은 황산마그네슘을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 얻어진 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다 (수율: 100%, MS (ESI): m/z 355 [M+H]+).
[단계 3] 3,4-다이플루오로-2-아이오도아닐린의 제조
단계 2에서 얻어진 tert-부틸 (3,4-다이플루오로-2-아이오도페닐)카바메이트 (1.0 당량)를 다이클로로메테인 (DCM; 0.2 M)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (TFA; 60.0 당량)을 첨가하여 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, MPLC (다이클로로메테인:메탄올)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 54%, MS (ESI): m/z 255 [M+H]+).
[단계 4] (6-아미노-2,3-다이플루오로페닐)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
단계 3에서 얻어진 3,4-다이플루오로-2-아이오도아닐린 (1.0 당량), 제삼인산포타슘 (K3PO4; 2.0 당량), 및 다이메틸포스핀 옥사이드 (1.5 당량)를 1,4-다이옥세인 (0.2 M)에 녹인 후, 질소 하에서 초산팔라듐 (Pd(OAc)2; 0.1 당량)과 잔트포스 (xantphos; 0.2 당량)를 첨가하고 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하한 후 농축하였다. MPLC (다이클로로메테인:메탄올)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 83%, MS (ESI): m/z 206 [M+H]+).
제조예 2: (7-아미노-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2023008973-appb-img-000007
[단계 1] 2-((3-브로모-2-플루오로-4-나이트로페닐)(아이소프로필)아미노)에탄-1-올의 제조
2-브로모-3,4-다이플루오로-1-나이트로벤젠 (1.0 당량)을 N-메틸피롤리돈 (NMP; 2.0M)에 녹인 후, 2-(아이소프로필아미노)에탄-1-올 (1.0 당량)과 탄산수소나트륨 (NaHCO3; 1.0 당량)을 첨가하여 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다. 모아진 유기층은 황산나트륨 (Na2SO4)을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (페트로늄에터:에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 액체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 35%, MS (ESI): m/z 321　[M+H]+).
[단계 2] 8-브로모-4-아이소프로필-7-나이트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진의 제조
단계 1에서 얻어진 2-((3-브로모-2-플루오로-4-나이트로페닐)(아이소프로필)아미노)에탄-1-올 (1.0 당량)을 NMP (0.16 M)에 녹인 후, 소듐t-부톡사이드(t-BuONa; 2.1 당량)를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄을 첨가하고, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다. 모아진 유기층은 황산나트륨을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC(페트로늄에터:에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 액체의 목적 화합물을 수득하였다(수율: 70%, MS (ESI): m/z 301　[M+H]+).
[단계 3] (4-아이소프로필-7-나이트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
단계 2에서 얻어진 8-브로모-4-아이소프로필-7-나이트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (1.0 당량), K3PO4(1.0 당량), 및 다이메틸포스핀 옥사이드 2.0 당량)를 1,4-다이옥세인:물=4:1(0.14 M)에 녹인 후, 질소 하에서 Pd(OAc)2 (0.2 당량)와 잔트포스 (0.2 당량)를 첨가하고, 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, MPLC (다이클로로메테인:메탄올)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 99%, MS (ESI): m/z 299　[M+H]+).
[단계 4] (7-아미노-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
단계 3에서 얻어진 (4-아이소프로필-7-나이트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)다이메틸포스핀 옥사이드 (1.0 당량)를 테트라하이드로퓨란:물=5:1 (0.2 M)에 녹인 후 철 (10.0 당량)과 염화암모늄 (10.0 당량)을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, MPLC (다이클로로메테인:메탄올)로 정제하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다 (수율: 62%, MS (ESI): m/z 269 [M+H]+).
제조예 3: (5-아미노-2-메틸-2H-인다졸-4-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
Figure PCTKR2023008973-appb-img-000008
[단계 1] 4-브로모-2-메틸-5-나이트로-2H-인다졸의 제조
4-브로모-5-나이트로-1H-인다졸 (1.0 당량)과 탄산 칼륨 (5.0 당량)을 아세토나이트릴 (0.2 M)에 녹인 후, 메틸아이오다이드 (1.5 당량)를 첨가한 다음, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출하고, 모아진 유기층은 황산마그네슘을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (헥세인:에틸아세테이트)로 정제하였고, 갈색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 20%, MS (ESI): m/z 256 [M+H]+).
[단계 2] 4-브로모-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 제조
단계 1에서 얻어진 4-브로모-2-메틸-5-나이트로-2H-인다졸 (1 당량), 철 (5 당량), 및 염화 암모늄 (5.0 당량)을 에탄올:물=10:3 (0.1M)에 녹인 후, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후 농축하여 MPLC (다이클로로메테인:메탄올)로 정제하였고, 회색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 35%, MS (ESI): m/z 226 [M+H]+).
[단계 3] (5-아미노-2-메틸-2H-인다졸-4-일)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
단계 2에서 제조한 4-브로모-2-메틸-2H-인다졸-5-아민 (1.0 당량)을 다이메틸포름아마이드:물=5:1 (0.1 M)에 녹인 후, 다이메틸포스핀 옥사이드 (1.5 당량)와 K3PO4 (2.0 당량)를 첨가한 후, 질소 하에서 Pd(OAc)2 (0.1 당량)와 잔트포스 (0.1 당량)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 뒤, 물과 소금물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다. 모아진 유기층은 황산나트륨을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (다이클로로메테인:메탄올)로 정제하여 갈색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 78%, MS (ESI): m/z 224[M+H]+).
제조예 4: (2-아미노-5-(2-메틸아이소옥사졸리딘-3-일)페닐)다이메틸포스핀옥사이드의 제조
Figure PCTKR2023008973-appb-img-000009
[단계 1] 메틸 3-((tert-부톡시카보닐)(하이드록시)아미노)-3-(4-나이트로페닐)프로파노에이트의 제조
4-나이트로벤즈알데하이드 (1.0 당량)를 에틸아세테이트 (0.5 M)에 녹인 후, 2,2-다이메틸-1,3-다이옥세인-4,6-다이온 (1.0 당량), tert-부틸 N-하이드록시카바메이트 (1.0 당량)와 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인 (DABCO; 0.1 당량)을 첨가한 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, MPLC (다이클로로메탄:메탄올)로 정제하여 노란색 액체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 44%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.58 (dd, J=6.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (dd, J=8.8 Hz, 15.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=6.4 Hz, 15.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
[단계 2] tert-부틸 하이드록시(3-하이드록시-1-(4-나이트로페닐)프로필)카바메이트의 제조
단계 1에서 얻어진 메틸 3-((tert-부톡시카보닐)(하이드록시)아미노)-3-(4-나이트로페닐)프로파노에이트 (1.0 당량)를 테트라하이드로퓨란 (0.2 M)에 녹인 후, 0℃에서 수소화붕소리튬 (LiBH4; 5.2 당량)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 온도를 낮춘 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 황산나트륨을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (페트로늄에터 /에틸아세테이트)로 정제하였고 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다 (수율: 75%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.31 (dd, J=4.8 Hz, 10.8 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
[단계 3] tert-부틸 3-(4-나이트로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트의 제조
단계 2에서 얻어진 tert-부틸 하이드록시(3-하이드록시-1-(4-나이트로페닐)프로필)카바메이트 (1.0 당량)를 테트라하이드로퓨란 (0.2 M)에 녹인 후, 트리페닐포스핀 (PPh3; 1.2 당량)과 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 (DIAD; 1.0 당량)을 0℃에서 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, MPLC (페트로늄에터/에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 93%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
[단계 4] 3-(4-나이트로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
단계 3에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-나이트로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트 (1.0 당량)를 다이클로로메테인 (0.2 M)에 녹인 후, 0℃에서 TFA (10.0 당량)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 황산나트륨을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (페트로늄에터/에틸아세테이트)로 정제하였고 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 86%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H).
[단계 5] 2-메틸-3-(4-나이트로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
단계 4에서 얻어진 3-(4-나이트로페닐)아이소옥사졸리딘 (1.0 당량)을 다이메틸포름아마이드 (DMF; 0.4 M)에 녹인 후, 0℃에서 아이오도메탄 (1.1 당량)과 탄산칼륨 (K2CO3; 1.5 당량)을 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 황산나트륨을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (페트로늄에터/에틸아세테이트)로 정제하였고 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 39%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.74 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H).
[단계 6] 4-(2-메틸아이소옥사졸리딘-3-일)아닐린의 제조
단계 5에서 얻어진 2-메틸-3-(4-나이트로페닐)아이소옥사졸리딘 (1.0 당량)을 테트라하이드로퓨란:물=3:1 (0.25 M)에 녹인 후, 0℃에서 염화암모늄 (15.0 당량)과 철 (15.0 당량)을 첨가하고 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과한 후, 여과액에 에틸아세테이트를 첨가하여 유기물을 추출하고, 모아진 유기층은 황산나트륨을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (페트로늄에터/에틸아세테이트)로 정제하였고 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 64%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 4H), 2.34-2.25 (m, 1H).
[단계 7] 2-브로모-4-(2-메틸아이소옥사졸리딘-3-일)아닐린의 제조
단계 6에서 얻어진 4-(2-메틸아이소옥사졸리딘-3-일)아닐린 (1.0 당량)을 다이클로로메테인 (0.5 M)에 녹인 후, -10℃에서 N-브로모숙신이미드 (NBS; 0.95 당량)를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, MPLC (페트로늄에터/에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 83%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J1=8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, , 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 4H), 2.29-2.22 (m, 1H).
[단계 8] (2-아미노-5-(2-메틸아이소옥사졸리딘-3-일)페닐)다이메틸포스핀옥사이드의 제조
단계 7에서 얻어진 2-브로모-4-(2-메틸아이소옥사졸리딘-3-일)아닐린 (1.0 당량)을 1,4-다이옥세인:물=5:1 (0.2 M)에 녹인 후, 다이메틸포스핀 옥사이드 (1.2 당량), Pd(OAc)2 (0.1 당량), 잔트포스 (0.1 당량), K3PO4(2.0 당량)을 질소 하에서 첨가하고, 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, MPLC(다이클로로메테인/메탄올)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 68%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J1=8.4 Hz, J2=4.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 4H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.79 (d, J=3.6 Hz, 3H), 1.76 (d, J=4.0 Hz, 3H).
제조예 5: 1-(2-아미노페닐)포스폴레인 1-옥사이드의 제조
Figure PCTKR2023008973-appb-img-000010
[단계 1] 포스폴레인 1-옥사이드의 제조
테트라하이드로퓨란 (1 M)에 녹인 1,4-다이브로모부탄 (1.0 당량)에 테트라하이드로퓨란 (2 M)에 녹인 마그네슘 (2.6 당량)과 1,2-다이브로모에탄 (0.1 당량)을 0℃에서 첨가하고 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란 (2 M)에 녹인 다이에틸포스포네이트 (0.5 당량)를 0℃에서 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 온도를 낮추고 3.6 M 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 얻어진 고체를 제거한 후, 여과액에 에틸아세테이트를 첨가하여 유기물을 추출하고, 모아진 유기층은 황산나트륨을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 얻어진 무색 액체의 목적 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (m, 0.5H), 8.90 (m, 0.5H), 2.02-1.99 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 4H).
[단계] 1-(2-아미노페닐)포스폴레인 1-옥사이드의 제조
단계 1에서 얻어진 포스폴레인 1-옥사이드 (3.0 당량)를 1,4-다이옥세인:물=5:1 (0.4 M)에 녹인 후, Pd(OAc)2 (0.1 당량), 잔트포스 (0.1 당량), K3PO4 (3.0 당량)를 첨가하여 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하여 모아진 유기층은 황산나트륨을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (페트로늄에터/에틸아세테이트)로 정제하고 농축한 다음, 페트로늄에터:에틸아세테이트=10:1 용액을 첨가하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 45%, MS (ESI): m/z 196 [M+H]+).
제조예 6: 3-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸의 제조
Figure PCTKR2023008973-appb-img-000011
[단계 1] 메틸 2-(9-벤질-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조
3-벤질-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸 (1.0 당량)을 아세토나이트릴 (0.4 M)에 녹인 후, 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (2.2 당량)와 탄산칼륨 (5.0 당량)을 첨가하여 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (다이클로로메테인:메탄올)로 정제하여 노란색 액체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 59%, MS (ESI): m/z 345 [M+H]+).
[단계 2] 2-(9-벤질-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-메틸프로판-1-올의 제조
단계 1에서 얻어진 메틸 2-(9-벤질-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (1.0 당량)를 무수 테트라하이드로퓨란 (0.29 M)에 녹인 후 0℃, 질소 하에서 테트라하이드로퓨란에 녹아 있는 2.5M 수소화알루미늄리튬 (LAH; 2.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 첨가한 후, 15% 수산화나트륨 용액과 물을 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 15분 동안 교반한 후, 황산나트륨으로 유기상을 건조하였고, 셀라이트로 여과한 뒤, 농축하였다. 반응 혼합물에 페트로늄에터와 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 필터를 통해 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 71%, MS (ESI): m/z 317 [M+H]+).
[단계 3] 3-벤질-9-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸의 제조
단계 2에서 얻어진 2-(9-벤질-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.0 당량)을 다이클로로메테인 (0.35 M)에 녹이고, 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드 (DAST; 2.0 당량)를 0℃에서 첨가한 후, 상온에서 20분 동안 교반하였다. 물과 탄산수소나트륨 (NaHCO3)을 넣고 다이클로로메테인으로 유기물을 추출하였다. 황산나트륨으로 유기상을 건조한 후, 셀라이트로 여과한 뒤, 농축하였다. 농축된 혼합물을 MPLC (다이클로로메테인:메탄올)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 70%, MS (ESI): m/z 319 [M+H]+).
[단계 4] 3-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸의 제조
단계 3에서 얻어진 3-벤질-9-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸 (1.0 당량)을 메탄올 (3.7 M)에 녹이고, 질소 하에서 Pd/C (0.001 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 50℃, 수소 하에서 48시간 동안 교반하였다. TLC를 이용하여 생성물을 확인한 후 셀라이트로 여과한 뒤, 농축하였다. 얻어진 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다 (수율: 91%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79-2.76 (m, 4H), 2.48-2.38 (m, 6H), 1.51-1.48 (m, 4H), 1.42-1.39 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
제조예 7: 4-(9-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린의 제조
Figure PCTKR2023008973-appb-img-000012
[단계 1] 4-(2-플루오로-4-메톡시-5-나이트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸의 제조
1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-나이트로벤젠 (1.0 당량), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.2 당량), 및 탄산세슘 (Cs2CO3; 2.0 당량)을 1,4-다이옥세인:물=4:1 (0.2 M)에 녹인 후, 질소 하에서 [1,1’-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (PdCl2(dppf); 0.1 당량)를 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다. 모아진 유기층은 황산나트륨을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (페트로늄에터:에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 83%, MS (ESI): m/z 252 [M+H]+).
[단계 2] 3-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-9-(5-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-나이트로페닐)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸의 제조
단계 1에서 얻어진 4-(2-플루오로-4-메톡시-5-나이트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (1.0 당량)을 아세토나이트릴 (0.4 M)에 녹인 후 제조예 6에서 얻어진 3-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸 (1.1 당량)과 탄산칼륨 (1.5 당량)을 첨가하고 90℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 MPLC (페트로늄에터:에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 78%, MS (ESI): m/z 460 [M+H]+).
[단계 3] 4-(9-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린의 제조
단계 2에서 얻어진 3-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-9-(5-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-나이트로페닐)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸 (1.0 당량)을 메탄올 (0.11 M)에 녹인 후, 질소 하에서 Pd/C (0.001 당량)을 첨가하고, 혼합용액을 20℃, 수소 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 얻어진 흰색 고체의 목적 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 93%, MS (ESI): m/z 430. [M+H]+).
실시예 1: (2,3-다이플루오로-6-((2-((4-(9-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
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[단계 1] (6-((2-클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이플루오로페닐)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
제조예 1에서 얻어진 (6-아미노-2,3-다이플루오로페닐)다이메틸포스핀 옥사이드 (1.0 당량)와 2,4-다이클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)을 다이메틸포름아마이드 (0.2 M)에 녹인 후, 0℃에서 칼륨t-부톡사이드 (KOtBu; 1.5 당량)를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 소금물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다. 모아진 유기층은 황산나트륨을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (다이클로로메테인:메탄올)를 이용해 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 28%, MS (ESI): m/z 487 [M+H]+).
[단계 2] (2,3-다이플루오로-6-((2-((4-(9-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
단계 1에서 제조한 (6-((2-클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2,3-다이플루오로페닐)다이메틸포스핀 옥사이드 (1.0 당량), 제조예 7에서 얻어진 4-(9-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린 (1.1 당량), K3PO4 (2.0 당량)를 t-부탄올 (tert-BuOH; 0.1 M)에 녹인 후, 질소 하에서 브레트포스 Pd G3 (Brettphos Pd(II) G3; 0.1 당량)와 브레트포스 (Brettphos; 0.1 당량)를 첨가하고 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트로 여과한 뒤 농축하였다. 반응 혼합물은 MPLC (다이클로로메테인:메탄올)로 정제하였고, 갈색 액체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율:69 %, MS (ESI): m/z 880 [M+H]+).
[단계 3] (2,3-다이플루오로-6-((2-((4-(9-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)다이메틸포스핀 옥사이드의 제조
단계 2에서 얻어진 (2,3-다이플루오로-6-((2-((4-(9-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)다이메틸포스핀 옥사이드 (1.0 당량)를 다이클로로메테인 (0.1 M)에 녹인 후, TFA (0.1M)를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 다이클로로메테인:메탄올:암모늄하이드록사이드=2:2:1에 녹인 후, 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 소금물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출한 후, 모아진 유기층은 황산나트륨을 이용해 남은 물을 제거하고 농축하였다. 반응 혼합물은 prep-HPLC를 통해 정제하였고, 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다 (수율: 65 %, MS (ESI): m/z 750 [M+H]+).
<실시예 2> 내지 <실시예 282>
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 2 내지 282의 화합물을 제조하였으며, 실시예 1 내지 282 화합물의 화학구조식, 화합물명, NMR, 및 LC-MS 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
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<실험예 1> EGFR C797S 효소 억제활성 평가
본 발명에 따른 화합물을 정제된 human EGFR[Del19(d746-750)/T790M/C797S] (668-end, SignalChem) 효소와 특이적 기질을 함께 반응하여 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다. 반응 버퍼는 40mM Tris-HCl pH 7.4, 2mM MgCl2, 0.5 mg/ml BSA, 50μM DTT 조성으로 사용하였으며, 모든 시험물의 반응은 반응 버퍼상에서 이루어졌다. 화합물은 10mM DMSO stock을 계열 희석법으로 12단계로 희석하였으며, 최종 화합물의 농도 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001, 0.0003, 0.0001, 0 μM에서 효소 활성을 측정하였다. 시험 시 human EGFR[Del19(d746-750)/T790M/C797S] (3ng) 효소와 정제된 ATP (5μM), 효소 기질 (0.2μg)과 25℃에서 1시간 동안 반응시킨 후 효소활성은 in vitro ADP-GloTM kinase assay (Promega)을 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소활성반응액과 ADP-Glo 반응 용액, 효소능 detection 용액을 반응시켜서 효소의 활성 저해도를 Luminescence로 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매 대조군 효소활성의 발광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소활성 저해 정도를 산출하였다. GraphPad Prism 8.4.3 (GraphPad software Inc., San Diego)을 이용하여 IC50(μM) 값을 계산하였다. 그 결과는 아래 표 2와 같다.
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<실험예 2> Ba/F3 세포 증식 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 EGFR WT (wild type), EGFR Del19/T790M/C797S, EGFR L858R/T790M/C797S, 및 EGFR Del19/C797S 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 증식에 대한 억제활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
Ba/F3 세포는 10% FBS을 넣은 RPMI-1640를 사용하여 배양하였으며, 세포는 화합물을 처리하기 24시간 전에, 3000 개 세포를 white clear bottom 96 well plate (Corning)의 웰(well)마다 분주하였다. 화합물은 다이메틸설폭사이드에 희석시켜 (3 배씩 희석, 총 12 개 농도) 최종농도가 0.2nM - 5μM이 되도록 1μl씩 주입하였다. 살아있는 세포의 측정은 화합물 처리 후 72시간 동안 37℃, CO2 배양기에서 반응한 뒤에 Cell Titer-Glo luminescent cell-viability reagent (Promega)를 사용하여 상온에서 10분 보관한 후에, 판독기 (SynergyNeo2, Biotek)를 이용하여 발광강도를 측정하였다. 결과값은 대조군과 비교한 세포성장비율(%)로 산출하였다. GraphPad Prism 8.4.3 (GraphPad software Inc., San Diego)을 이용하여 GI50 값을 계산하였으며, 그 결과는 아래 표 3과 같다.
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상기 표 2 및 표 3에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물이 EGFR C797S 돌연변이를 포함한 효소 혹은 세포주에 대하여 높은 억제능을 나타냄을 알 수 있다.
이상, 본 발명을 바람직한 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특정 실시예 화합물에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2023008973-appb-img-000132
    상기 화학식 1에서,
    X1 내지 X3는 각각 독립적으로 CR1, NR2, O, 또는 S이고;
    R1은 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -ORc, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬이고;
    R2는 -H 또는 -C1-6알킬이고;
    Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고 {여기서, Y1 및 Y2 또는 Y2 및 Y3는 서로 연결되어 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성할 수 있음 [이때, 상기 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NRaRb, -ORc, =O, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있음]};
    R3는 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -ORc, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 -C3-6사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 -C1-6알킬이거나, 또는 상기 W1 및 W2는 서로 연결되어 P 원자와 함께 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
    Z1은 CH 또는 N이고;
    V1은 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
    V2는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -할로, 또는 5-10원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -할로, 또는 -S(=O)2-C1-6알킬로 치환될 수 있음};
    고리 A는 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -C1-6알킬-CN, -C1-6할로알킬-CN, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -NRaRb, -ORc, =N-Rd, -할로, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, -C(=O)-4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-4-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, -C(=O)-4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-4-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, -NRaRb, -ORc, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -C1-6알킬 또는 -C1-6할로알킬이고;
    Rc는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 페닐이고;
    Rd는 -H, -C1-6알킬, -OH, 또는 -O-C1-6알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR1, NR2, O, 또는 S이고;
    X3는 CR1이고;
    R1은 -H, -C1-6알킬, 또는 -할로이고;
    R2는 -H 또는 -C1-6알킬이고;
    Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고 {여기서, Y1 및 Y2 또는 Y2 및 Y3는 서로 연결되어 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성할 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, =O, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있음]};
    R3는 -H, -C1-6알킬, -CN, -ORc, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5-10원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 -C3-6사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 -C1-6알킬이거나, 또는 상기 W1 및 W2는 서로 연결되어 P 원자와 함께 5-6원 고리를 형성할 수 있고;
    Z1은 CH 또는 N이고;
    V1은 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
    V2는 -C1-6알킬, -할로, 또는 5-10원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -할로, 또는 -S(=O)2-C1-6알킬로 치환될 수 있음};
    고리 A는 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬은 고리 내 N, O, 또는 S 원자 중 어느 하나 이상을 포함하고, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6할로알킬-CN, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -NRaRb, -ORc, =N-Rd, -할로, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-4-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-4-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, -NRaRb, -ORc, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6할로알킬이고;
    Rc는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 페닐이고;
    Rd는 -H, -C1-6알킬, 또는 -O-C1-6알킬이고;
    n은 0, 1, 또는 2인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR1, NH, O, 또는 S이고;
    X3는 CR1이고;
    R1은 -H, -C1-4알킬 또는 -할로인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고 {여기서, Y1 및 Y2 또는 Y2 및 Y3는 서로 연결되어 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성할 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-4알킬, =O, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있음]};
    R3는 -H, -C1-4알킬, -CN, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, -O-페닐, -할로, 또는 -C3-6사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5-10원 헤테로아릴인 {여기서, 상기 -C3-6사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Z1은 CH 또는 N이고;
    V1은 -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, 또는 -할로이고;
    V2는 -C1-4알킬, -할로, 또는 5-10원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-4알킬, -C1-4하이드록시알킬, -C1-4할로알킬, -할로, 또는 -S(=O)2-C1-4알킬로 치환될 수 있음};
    고리 A는 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬은 고리 내 N, O, 또는 S 원자 중 어느 하나 이상을 포함하고, 상기 단일 고리의 헤테로사이클로알킬 또는 다중 고리의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-4알킬, -C1-4아미노알킬, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알킬-CN, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -NRaRb, -O-C1-4알킬, =N-O-C1-4알킬, -할로, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-4-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-4-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -C1-4알킬-S(=O)2-C1-4알킬, -NRaRb, -ORc, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -C1-4알킬 또는 -C1-4할로알킬이고;
    n은 0 또는 1인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure PCTKR2023008973-appb-img-000133
    Figure PCTKR2023008973-appb-img-000134
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    Figure PCTKR2023008973-appb-img-000147
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    Figure PCTKR2023008973-appb-img-000150
    .
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    EGFR을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    EGFR Del19/T790M/C797S, EGFR L858R/T790M/C797S, EGFR Del19/C797S, 및 EGFR L858R/C797S로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 흉선암, 및 전이성암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 약학적 조성물.
  12. EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, EGFR 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 흉선암, 및 전이성암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
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