WO2022100688A1 - Hpk1激酶调节剂、其制备方法与应用 - Google Patents

Hpk1激酶调节剂、其制备方法与应用 Download PDF

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WO2022100688A1
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alkyl
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methyl
cycloalkyl
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邓贤明
黄伟
张建明
云彩红
黄鑫
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南京红云生物科技有限公司
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to the field of medicinal chemistry, in particular to an HPK1 kinase regulator, a preparation method and application thereof.
  • HPK1 hematopoietic progenitor kinase 1
  • HPK1 belongs to the MAP4K family and is mainly distributed in blood cells, such as T cells, B cells, macrophages, dendritic cells, and neutrophils.
  • HPK1 is involved in the regulation of various immune cell signaling pathways, and is a negative regulator of T cell receptor (TCR)-mediated signaling pathways.
  • TCR T cell receptor
  • TCR T cell receptor
  • HPK1 in the cytoplasm is recruited to the plasma membrane, and the activated HPK1 phosphorylates the adaptor protein SLP76, thereby activating SLP76 as a docking site for the negative regulatory protein 14-3-3p, and finally disrupting the TCR signaling complex stability (Hernandez et al Cell Rep. 2018 25:80).
  • Prostaglandin E2 can cause T cells to not efficiently produce cytokines such as IL-2, and to not proliferate normally and then undergo apoptosis. These phenomena can be reversed by knocking down HPK1. Moreover, in a mouse model, HPK1 knockout T cells can significantly inhibit the formation of Lewis lung cancer (Alzabin S. et al. Cancer Immunol. Immunother. 2010, 59:419). In addition, both in vitro and in vivo models, HPK1-deficient dendritic cells can more efficiently present antigens (Alzabin S. et al., J Immunol. 2009, 182:6187).
  • the present invention provides compounds shown below:
  • One object of the present invention is to provide a class of compounds or stereoisomers thereof, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutically acceptable solvates thereof, which have the activity of modulating HPK1.
  • Another object of the present invention is to provide a preparation method of the above compound.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned compound.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the above-mentioned compounds or pharmaceutical compositions comprising the above-mentioned compounds in cancer immunotherapy.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the above-mentioned compound or a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned compound in the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of cancer or other diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a method of treating cancer comprising administering to a subject an effective amount of a compound of the present invention or a composition comprising the same.
  • the present invention is achieved through the following technical solutions.
  • the present invention provides compounds of the following general formula:
  • R 1 is selected from and R 1 is not hydrogen
  • Each L is independently selected from direct bond, C1-C6 alkylene
  • Each Y is independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, HO-C1-C6 alkyl;
  • Each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-O-, HO-C1-C6 alkyl, R a R b N-, R a R b N-C1-C6 alkyl;
  • R a , R b are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • R 2 is selected from:
  • Z 1 and Z 2 are each independently selected from C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl;
  • Z 3 and Z 4 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, and Z 4 is not hydrogen ;
  • Z 5 is selected from C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 heteroatom-containing alkyl, C3-C8 heteroatom-containing cycloalkyl;
  • Z 6 and Z 7 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, or Z 6 , Z 7 together with the N atoms to which they are commonly attached to form a substituted or unsubstituted 4-8 membered heterocycle containing 1 to 2 heteroatoms, the substituents being selected from halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl ;
  • R is selected from hydrogen, halogen, halogenated C1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), cyano, nitro, C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C1-C6 alkoxy group (eg, methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl), C2-C6 alkenyl (eg, vinyl);
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-C6 alkyl, and R 4 and R 5 are not hydrogen at the same time.
  • each L is independently selected from a direct bond, methylene, ethylene.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Y is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, amino, N,N-dimethylamino, methoxy.
  • R a , R b are each independently selected from H, methyl.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, S.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, N.
  • Z 1 , Z 2 are each independently selected from C1-C6 alkyl.
  • Z 1 , Z 2 are methyl groups.
  • Z 3 , Z 4 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, haloC1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, and Z 4 is not hydrogen.
  • Z3, Z4 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, -CF3 , and Z4 is not hydrogen.
  • Z 3 is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • Z 4 is selected from C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • Z3 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl.
  • Z4 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, -CF3 , cyclopropyl.
  • Z 5 is selected from C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • Z5 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl.
  • Z 6 , Z 7 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • Z 6 , Z 7 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, and Z 6 , Z 7 are not both hydrogen.
  • Z 6 , Z 7 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, and Z 6 , Z 7 are not both hydrogen.
  • Z 6 , Z 7 are formed together with the N atom to which they are commonly attached (preferably ).
  • Z6 is hydrogen, methyl; Z7 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl; or, Z6 , Z7 are formed together with the N atom to which they are commonly attached
  • R3 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, nitro, methyl, ethyl, methoxy, cyclopropyl, vinyl.
  • R 4 , R 5 are each independently selected from hydrogen, fluoro, chloro, methyl, and R 4 , R 5 are not both hydrogen.
  • R4 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl
  • R5 is selected from hydrogen, methyl
  • R4 , R5 are not both hydrogen.
  • the present invention provides a compound of the general formula represented by formula (I), or a stereoisomer of the compound, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof solvates,
  • Z 1 and Z 2 are each independently selected from C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl;
  • R 1 is selected from and R 1 is not hydrogen
  • Each L is independently selected from direct bond, C1-C6 alkylene
  • Each Y is independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, HO-C1-C6 alkyl;
  • Each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-O-, HO-C1-C6 alkyl, R a R b N-, R a R b N-C1-C6 alkyl;
  • R a , R b are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • R is selected from hydrogen, halogen, halogenated C1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), cyano, nitro, C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C1-C6 alkoxy group (eg, methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl), C2-C6 alkenyl (eg, vinyl);
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-C6 alkyl, and R 4 and R 5 are not hydrogen at the same time.
  • Z 1 , Z 2 are each independently selected from C1-C6 alkyl.
  • Z 1 , Z 2 are methyl groups.
  • each L is independently selected from a direct bond, methylene, ethylene.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Y is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, amino, N,N-dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, HO-C1 -C6 alkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, preferably selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-di methylamino)ethyl.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N- Dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene.
  • R 1 is selected from , L is a direct key.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably selected from direct bond, methylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably selected from C1-C6 alkyl, or preferably selected from hydrogen , methyl, or more preferably methyl.
  • R 1 is , L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably direct bond, methylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably hydrogen, methyl.
  • R 1 is , L is a direct bond; Y is selected from hydrogen and C1-C6 alkyl, preferably from hydrogen and methyl.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably hydrogen and methyl.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably from C1-C6 alkyl, or preferably from hydrogen, methyl, or more preferably is methyl.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably selected from hydroxyl, methoxy, N,N- Dimethylamino.
  • R a , R b are each independently selected from H, methyl.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, S.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, N.
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl), C2-C6 alkenyl (eg, , vinyl).
  • R3 is selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, cyclopropyl, vinyl.
  • R 4 , R 5 are each independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, and R 4 , R 5 are not both hydrogen.
  • R 4 is chloro and R 5 is hydrogen.
  • the present invention provides a compound of the general formula represented by formula (II), or a stereoisomer of the compound, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof solvates,
  • Z 3 and Z 4 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, and Z 4 is not hydrogen;
  • R 1 is selected from and R 1 is not hydrogen
  • Each L is independently selected from direct bond, C1-C6 alkylene
  • Each Y is independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, HO-C1-C6 alkyl;
  • Each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-O-, HO-C1-C6 alkyl, R a R b N-, R a R b N-C1-C6 alkyl;
  • R a , R b are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • R is selected from hydrogen, halogen, halogenated C1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), cyano, nitro, C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C1-C6 alkoxy group (eg, methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl), C2-C6 alkenyl (eg, vinyl);
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-C6 alkyl, and R 4 and R 5 are not hydrogen at the same time.
  • Z 3 , Z 4 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, haloC1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, and Z 4 is not hydrogen.
  • Z3, Z4 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, -CF3 , and Z4 is not hydrogen.
  • Z 3 is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • Z 4 is selected from C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • Z3 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl.
  • Z4 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, -CF3 , cyclopropyl.
  • R 1 is selected from and R 1 is not hydrogen.
  • each L is independently selected from a direct bond, methylene, ethylene.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Y is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, amino, N,N-dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, HO-C1 -C6 alkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, preferably selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-di methylamino)ethyl.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N- Dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene.
  • R 1 is selected from , L is a direct key.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from a direct bond, a C1-C6 alkylene group, preferably a direct bond, a methylene group; each Y is independently selected from hydrogen, a C1-C6 alkyl group, preferably a C1-C6 alkyl group , or preferably selected from hydrogen, methyl, or more preferably methyl.
  • R 1 is , L is a direct bond; Y is selected from hydrogen and C1-C6 alkyl, preferably from hydrogen and methyl.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably hydrogen and methyl.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably from C1-C6 alkyl, or preferably from hydrogen, methyl, or more preferably is methyl.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; each Z is independently selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N - Dimethylamino.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably selected from hydroxyl, methoxy, N,N- Dimethylamino.
  • R a , R b are each independently selected from H, methyl.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, S.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from CH, N.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, N.
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, halogenated C1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), cyano, nitro, C1-C6 alkyl (eg, methyl), C1- C6 alkoxy (eg, methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl).
  • R3 is selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, cyano, nitro, methyl, methoxy, cyclopropyl.
  • R 4 , R 5 are each independently selected from hydrogen, fluoro, chloro, methyl, and R 4 , R 5 are not both hydrogen.
  • R4 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl
  • R5 is selected from H, methyl
  • R4 , R5 are not both hydrogen.
  • the present invention provides a compound of the general formula represented by formula (III), or a stereoisomer of the compound, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof solvates,
  • Z 5 is selected from C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 heteroatom-containing alkyl, C3-C8 heteroatom-containing cycloalkyl;
  • R 1 is selected from and R 1 is not hydrogen
  • Each L is independently selected from direct bond, C1-C6 alkylene
  • Each Y is independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, HO-C1-C6 alkyl;
  • Each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-O-, HO-C1-C6 alkyl, R a R b N-, R a R b N-C1-C6 alkyl;
  • R a , R b are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • R is selected from hydrogen, halogen, halogenated C1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), cyano, nitro, C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C1-C6 alkoxy group (eg, methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl), C2-C6 alkenyl (eg, vinyl);
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-C6 alkyl, and R 4 and R 5 are not hydrogen at the same time.
  • Z 5 is selected from C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • Z 5 is selected from C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • Z5 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl.
  • each L is independently selected from a direct bond, methylene, ethylene.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Y is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, amino, N,N-dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, HO-C1 -C6 alkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, preferably selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-di methylamino)ethyl.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N- Dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene.
  • R 1 is selected from , L is a direct key.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from a direct bond, a C1-C6 alkylene group, preferably a direct bond, a methylene group; each Y is independently selected from hydrogen, a C1-C6 alkyl group, preferably a C1-C6 alkyl group , or preferably selected from hydrogen, methyl, or more preferably methyl.
  • R 1 is , L is a direct bond;
  • Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably from C1-C6 alkyl, or preferably from hydrogen, methyl, or more preferably methyl.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably hydrogen and methyl.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably from C1-C6 alkyl, or preferably from hydrogen, methyl, or more preferably is methyl.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; each Z is independently selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N - Dimethylamino.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably selected from hydroxyl, methoxy, N,N- Dimethylamino.
  • R a , R b are each independently selected from H, methyl.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, S.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, N.
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, haloC1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), C1-C6 alkyl (eg, methyl), C1-C6 alkoxy (eg, , methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl).
  • R3 is selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, methyl, methoxy, cyclopropyl.
  • R 4 , R 5 are each independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, and R 4 , R 5 are not both hydrogen.
  • R 4 is selected from fluoro, chloro, and R 5 is hydrogen.
  • the present invention provides a compound of the general formula represented by formula (IV), or a stereoisomer of the compound, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof solvates,
  • Z 6 and Z 7 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, or, Z 6 , Z 7 and Their commonly connected N atoms together form a substituted or unsubstituted 4-8 membered heterocycle containing 1-2 heteroatoms, and the substituents are selected from halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl;
  • R 1 is selected from and R 1 is not hydrogen
  • Each L is independently selected from direct bond, C1-C6 alkylene
  • Each Y is independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, HO-C1-C6 alkyl;
  • Each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-O-, HO-C1-C6 alkyl, R a R b N-, R a R b N-C1-C6 alkyl;
  • R a , R b are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • R is selected from hydrogen, halogen, halogenated C1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), cyano, nitro, C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C1-C6 alkoxy group (eg, methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl), C2-C6 alkenyl (eg, vinyl);
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-C6 alkyl, and R 4 and R 5 are not hydrogen at the same time.
  • Z 6 , Z 7 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • Z 6 , Z 7 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, and Z 6 , Z 7 are not both hydrogen.
  • Z 6 , Z 7 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, and Z 6 , Z 7 are not both hydrogen.
  • Z 6 , Z 7 are formed together with the N atom to which they are commonly attached (preferably ).
  • Z 6 is hydrogen, methyl;
  • Z 7 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl; or, Z 6 , Z 7 are formed together with the N atom to which they are commonly attached
  • each L is independently selected from a direct bond, methylene, ethylene.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Y is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, amino, N,N-dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, HO-C1 -C6 alkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, preferably selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-di methylamino)ethyl.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N- Dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene.
  • R 1 is selected from , L is a direct key.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from a direct bond, a C1-C6 alkylene group, preferably a direct bond, a methylene group; each Y is independently selected from hydrogen, a C1-C6 alkyl group, preferably a C1-C6 alkyl group , or preferably selected from hydrogen, methyl, or more preferably methyl.
  • R 1 is , L is a direct bond;
  • Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably from C1-C6 alkyl, or preferably from hydrogen, methyl, or more preferably methyl.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably hydrogen and methyl.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably from C1-C6 alkyl, or preferably from hydrogen, methyl, or more preferably is methyl.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; each Z is independently selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N - Dimethylamino.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably selected from hydroxyl, methoxy, N,N- Dimethylamino.
  • R a , R b are each independently selected from H, methyl.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, S.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are each independently selected from C, CH, N.
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, haloC1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), C1-C6 alkyl (eg, methyl), C1-C6 alkoxy (eg, , methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl).
  • R3 is selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, methyl, methoxy, cyclopropyl.
  • R 4 , R 5 are each independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, and R 4 , R 5 are not both hydrogen.
  • R 4 is selected from fluoro, chloro, and R 5 is hydrogen.
  • the present invention provides compounds of the following general formula:
  • R 1 is selected from and R 1 is not hydrogen
  • Each L is independently selected from direct bond, C1-C6 alkylene
  • Each Y is independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, HO-C1-C6 alkyl;
  • Each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-O-, HO-C1-C6 alkyl, R a R b N-, R a R b N-C1-C6 alkyl;
  • R a , R b are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • R 2 is selected from:
  • Z 1 and Z 2 are each independently selected from C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl;
  • Z 3 and Z 4 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, and Z 4 is not hydrogen ;
  • Z 5 is selected from C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 heteroatom-containing alkyl, C3-C8 heteroatom-containing cycloalkyl;
  • Z 6 and Z 7 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, or Z 6 , Z 7 together with the N atoms to which they are commonly attached to form a substituted or unsubstituted 4-8 membered heterocycle containing 1 to 2 heteroatoms, the substituents being selected from halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl ;
  • R is selected from hydrogen, halogen, halogenated C1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), cyano, nitro, C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C1-C6 alkoxy (eg, methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl), C2-C6 alkenyl (eg, vinyl).
  • C1-C6 alkyl eg, methyl, ethyl
  • C1-C6 alkoxy eg, methoxy
  • C3-C6 cycloalkyl eg, cyclopropyl
  • C2-C6 alkenyl eg, vinyl
  • each L is independently selected from a direct bond, methylene, ethylene.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Y is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, amino, N,N-dimethylamino, methoxy.
  • R a , R b are each independently selected from H, methyl.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, S.
  • Z 1 , Z 2 are each independently selected from C1-C6 alkyl.
  • Z 1 , Z 2 are methyl groups.
  • Z 3 , Z 4 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, haloC1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, and Z 4 is not hydrogen.
  • Z3, Z4 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, -CF3 , and Z4 is not hydrogen.
  • Z 3 is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • Z 4 is selected from C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • Z3 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl.
  • Z4 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, -CF3 , cyclopropyl.
  • Z 5 is selected from C1-C6 alkyl.
  • Z5 is selected from methyl, ethyl, isopropyl.
  • Z 6 , Z 7 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl.
  • Z 6 , Z 7 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, and Z 6 , Z 7 are not both hydrogen.
  • Z 6 , Z 7 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, and Z 6 , Z 7 are not both hydrogen.
  • Z 6 , Z 7 are formed together with the N atom to which they are commonly attached (preferably ).
  • Z6 is hydrogen, methyl; Z7 is selected from methyl, ethyl, isopropyl; or, Z6 , Z7 are formed together with the N atom to which they are commonly attached
  • R3 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, nitro, methyl, ethyl, methoxy, cyclopropyl, vinyl.
  • the present invention provides a compound of the general formula represented by formula (I'), or a stereoisomer of the compound, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. accepted solvates,
  • Z 1 and Z 2 are each independently selected from C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl;
  • R 1 is selected from and R 1 is not hydrogen
  • Each L is independently selected from direct bond, C1-C6 alkylene
  • Each Y is independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, HO-C1-C6 alkyl;
  • Each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-O-, HO-C1-C6 alkyl, R a R b N-, R a R b N-C1-C6 alkyl;
  • R a , R b are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • R is selected from hydrogen, halogen, halogenated C1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), cyano, nitro, C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C1-C6 alkoxy (eg, methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl), C2-C6 alkenyl (eg, vinyl).
  • C1-C6 alkyl eg, methyl, ethyl
  • C1-C6 alkoxy eg, methoxy
  • C3-C6 cycloalkyl eg, cyclopropyl
  • C2-C6 alkenyl eg, vinyl
  • Z 1 , Z 2 are each independently selected from C1-C6 alkyl.
  • Z 1 , Z 2 are methyl groups.
  • each L is independently selected from a direct bond, methylene, ethylene.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Y is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, amino, N,N-dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, HO-C1 -C6 alkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, preferably selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-di methylamino)ethyl.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N- Dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene.
  • R 1 is selected from , L is a direct key.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably selected from direct bond, methylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably selected from C1-C6 alkyl, or preferably selected from hydrogen , methyl, or more preferably methyl.
  • R 1 is , L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably direct bond, methylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably hydrogen, methyl.
  • R 1 is , L is a direct bond; Y is selected from hydrogen and C1-C6 alkyl, preferably from hydrogen and methyl.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably hydrogen and methyl.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably from C1-C6 alkyl, or preferably from hydrogen, methyl, or more preferably is methyl.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably selected from hydroxyl, methoxy, N,N- Dimethylamino.
  • R a , R b are each independently selected from H, methyl.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, S.
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl), C2-C6 alkenyl (eg, , vinyl).
  • R3 is selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, cyclopropyl, vinyl.
  • the present invention provides a compound of general formula (II'), or a stereoisomer of the compound, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. accepted solvates,
  • Z 3 and Z 4 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, and Z 4 is not hydrogen;
  • R 1 is selected from and R 1 is not hydrogen
  • Each L is independently selected from direct bond, C1-C6 alkylene
  • Each Y is independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, HO-C1-C6 alkyl;
  • Each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-O-, HO-C1-C6 alkyl, R a R b N-, R a R b N-C1-C6 alkyl;
  • R a , R b are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • R is selected from hydrogen, halogen, halogenated C1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), cyano, nitro, C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C1-C6 alkoxy (eg, methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl), C2-C6 alkenyl (eg, vinyl).
  • C1-C6 alkyl eg, methyl, ethyl
  • C1-C6 alkoxy eg, methoxy
  • C3-C6 cycloalkyl eg, cyclopropyl
  • C2-C6 alkenyl eg, vinyl
  • Z 3 , Z 4 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, haloC1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, and Z 4 is not hydrogen.
  • Z3, Z4 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, -CF3 , and Z4 is not hydrogen.
  • Z 3 is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • Z 4 is selected from C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • Z3 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl.
  • Z4 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, -CF3 , cyclopropyl.
  • R 1 is selected from and R 1 is not hydrogen.
  • each L is independently selected from a direct bond, methylene, ethylene.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Y is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, amino, N,N-dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, HO-C1 -C6 alkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, preferably selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-di methylamino)ethyl.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N- Dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene.
  • R 1 is selected from , L is a direct key.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from a direct bond, a C1-C6 alkylene group, preferably a direct bond, a methylene group; each Y is independently selected from hydrogen, a C1-C6 alkyl group, preferably a C1-C6 alkyl group , or preferably selected from hydrogen, methyl, or more preferably methyl.
  • R 1 is , L is a direct bond; Y is selected from hydrogen and C1-C6 alkyl, preferably from hydrogen and methyl.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably hydrogen and methyl.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably from C1-C6 alkyl, or preferably from hydrogen, methyl, or more preferably is methyl.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; each Z is independently selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N - Dimethylamino.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably selected from hydroxyl, methoxy, N,N- Dimethylamino.
  • R a , R b are each independently selected from H, methyl.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, S.
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, halogenated C1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), cyano, nitro, C1-C6 alkyl (eg, methyl), C1- C6 alkoxy (eg, methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl).
  • R3 is selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, cyano, nitro, methyl, methoxy, cyclopropyl.
  • the present invention provides a compound of the general formula represented by formula (III'), or a stereoisomer of the compound, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. accepted solvates,
  • Z 5 is selected from C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 heteroatom-containing alkyl, C3-C8 heteroatom-containing cycloalkyl;
  • R 1 is selected from and R 1 is not hydrogen
  • Each L is independently selected from direct bond, C1-C6 alkylene
  • Each Y is independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, HO-C1-C6 alkyl;
  • Each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-O-, HO-C1-C6 alkyl, R a R b N-, R a R b N-C1-C6 alkyl;
  • R a , R b are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • R is selected from hydrogen, halogen, halogenated C1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), cyano, nitro, C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C1-C6 alkoxy (eg, methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl), C2-C6 alkenyl (eg, vinyl).
  • C1-C6 alkyl eg, methyl, ethyl
  • C1-C6 alkoxy eg, methoxy
  • C3-C6 cycloalkyl eg, cyclopropyl
  • C2-C6 alkenyl eg, vinyl
  • Z 5 is selected from C1-C6 alkyl.
  • Z5 is selected from methyl, ethyl, isopropyl.
  • each L is independently selected from a direct bond, methylene, ethylene.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Y is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, amino, N,N-dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, HO-C1 -C6 alkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, preferably selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-di methylamino)ethyl.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N- Dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene.
  • R 1 is selected from , L is a direct key.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from a direct bond, a C1-C6 alkylene group, preferably a direct bond, a methylene group; each Y is independently selected from hydrogen, a C1-C6 alkyl group, preferably a C1-C6 alkyl group , or preferably selected from hydrogen, methyl, or more preferably methyl.
  • R 1 is , L is a direct bond;
  • Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably from C1-C6 alkyl, or preferably from hydrogen, methyl, or more preferably methyl.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably hydrogen and methyl.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably from C1-C6 alkyl, or preferably from hydrogen, methyl, or more preferably is methyl.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; each Z is independently selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N - Dimethylamino.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably selected from hydroxyl, methoxy, N,N- Dimethylamino.
  • R a , R b are each independently selected from H, methyl.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, S.
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, haloC1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), C1-C6 alkyl (eg, methyl), C1-C6 alkoxy (eg, , methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl).
  • R3 is selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, methyl, methoxy, cyclopropyl.
  • the present invention provides a compound of the general formula represented by formula (IV'), or a stereoisomer of the compound, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. accepted solvates,
  • Z 6 and Z 7 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, or, Z 6 , Z 7 and Their commonly connected N atoms together form a substituted or unsubstituted 4-8 membered heterocycle containing 1-2 heteroatoms, and the substituents are selected from halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl;
  • R 1 is selected from and R 1 is not hydrogen
  • Each L is independently selected from direct bond, C1-C6 alkylene
  • Each Y is independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, HO-C1-C6 alkyl;
  • Each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-O-, HO-C1-C6 alkyl, R a R b N-, R a R b N-C1-C6 alkyl;
  • R a , R b are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from C, CH, CH 2 , N, NH, O, S;
  • R is selected from hydrogen, halogen, halogenated C1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), cyano, nitro, C1-C6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C1-C6 alkoxy (eg, methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl), C2-C6 alkenyl (eg, vinyl).
  • C1-C6 alkyl eg, methyl, ethyl
  • C1-C6 alkoxy eg, methoxy
  • C3-C6 cycloalkyl eg, cyclopropyl
  • C2-C6 alkenyl eg, vinyl
  • Z 6 , Z 7 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl.
  • Z 6 , Z 7 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, and Z 6 , Z 7 are not both hydrogen.
  • Z 6 , Z 7 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, and Z 6 , Z 7 are not both hydrogen.
  • Z 6 , Z 7 are formed together with the N atom to which they are commonly attached (preferably ).
  • Z6 is hydrogen, methyl; Z7 is selected from methyl, ethyl, isopropyl; or, Z6 , Z7 are formed together with the N atom to which they are commonly attached
  • each L is independently selected from a direct bond, methylene, ethylene.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-C6 alkoxy, R a R b N-.
  • each Y is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl.
  • each Z is independently selected from hydrogen, hydroxy, amino, N,N-dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, HO-C1 -C6 alkyl, R a R b N-C1-C6 alkyl, preferably selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(N,N-di methylamino)ethyl.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N- Dimethylamino, methoxy.
  • R 1 is When L is selected from direct bond, C1-C6 alkylene, preferably from direct bond, methylene, ethylene.
  • R 1 is selected from , L is a direct key.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from a direct bond, a C1-C6 alkylene group, preferably a direct bond, a methylene group; each Y is independently selected from hydrogen, a C1-C6 alkyl group, preferably a C1-C6 alkyl group , or preferably selected from hydrogen, methyl, or more preferably methyl.
  • R 1 is , L is a direct bond;
  • Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably from C1-C6 alkyl, or preferably from hydrogen, methyl, or more preferably methyl.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene.
  • R 1 is , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably hydrogen and methyl.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Y is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, preferably from C1-C6 alkyl, or preferably from hydrogen, methyl, or more preferably is methyl.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is When , L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N-dimethylamino.
  • R 1 is selected from , each L is independently selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; each Z is independently selected from hydrogen, hydroxyl, R a R b N-, preferably hydrogen, hydroxyl, amino, N,N - Dimethylamino.
  • R 1 is When L is selected from C1-C6 alkylene, preferably ethylene; Z is selected from hydroxyl, C1-C6 alkoxy, R a R b N-, preferably selected from hydroxyl, methoxy, N,N- Dimethylamino.
  • R a , R b are each independently selected from H, methyl.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, O, S.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from C, CH, N, S.
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, haloC1-C6 alkyl (eg, trifluoromethyl), C1-C6 alkyl (eg, methyl), C1-C6 alkoxy (eg, , methoxy), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl).
  • R3 is selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, methyl, methoxy, cyclopropyl.
  • the present invention provides compounds of the following general formula:
  • R1 is selected from :
  • L is selected from a direct bond, methylene or
  • Y is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl, 2-(N,N-diethylamino)ethyl base, 2-(N,N-dipropylamino)ethyl, 2-(N,N-diisopropylamino)ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethyl oxyethyl, 2-propoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 2-cyclopropoxyethyl;
  • Z is selected from hydrogen, hydroxyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, amino, N,N-dimethylamino, N,N-diethylamino, N,N- Dipropylamino, N,N-diisopropylamino;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 each independently selected from C, N, O, S;
  • R 2 is selected from:
  • Z 1 and Z 2 are each independently selected from C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl;
  • Z 3 and Z 4 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 fluorine-containing alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 fluorine-containing cycloalkyl, and Z 4 is not hydrogen ;
  • Z 5 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 fluorine-containing alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 heteroatom-containing alkyl, C3-C8 heteroatom-containing cycloalkyl;
  • Z 6 and Z 7 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 fluorine-containing alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 fluorine-containing cycloalkyl, or Z 6 , Z 7 together with N forms a substituted or unsubstituted 4-8 membered ring containing 1-2 heteroatoms, and the substituent is selected from halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl;
  • R3 is selected from:
  • C1-C6 fluoroalkyl eg, trifluoromethyl
  • the present invention also provides a method for preparing the compound described in any of the above-mentioned technical solutions, comprising the following steps:
  • the metal palladium catalyst is selected from palladium acetate, tetrakis(triphenylphosphine) palladium, bistriphenylphosphonium palladium dichloride, [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloride palladium , tris(dibenzylideneacetone)dipalladium;
  • the alkaline conditions refer to the conditions in which any of the following substances exist: triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide Potassium, sodium hydride, potassium hydride;
  • Described acidic condition refers to the condition that any of the following substances exist: acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid;
  • the present invention also provides a method for preparing the compound described in any of the above-mentioned technical solutions, comprising the following steps:
  • the metal palladium catalyst is selected from palladium acetate, tetrakis(triphenylphosphine) palladium, bistriphenylphosphonium palladium dichloride, [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloride palladium , tris(dibenzylideneacetone)dipalladium;
  • the alkaline conditions refer to the conditions in which any of the following substances exist: triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide Potassium, sodium hydride, potassium hydride;
  • Described acidic condition refers to the condition that any of the following substances exist: acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid;
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound described in any of the above technical solutions, its stereoisomer, its prodrug, or its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate substance, and optional pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the pharmaceutical composition further comprises other tumor immunotherapy drugs.
  • the other tumor immunotherapy drugs are selected from PD-1 mAb, PD-L1 mAb, CTLA-4 mAb, TIM-3 mAb, TGF ⁇ mAb, LAG3 antagonist, TLR4 agonist , TLR7 agonists, TLR8 agonists, TLR9 agonists, STING agonists, CAR-T cells, or any combination thereof.
  • Methods of preparing various pharmaceutical compositions containing amounts of active ingredients are known, or will be apparent to those skilled in the art in light of the present disclosure. Methods of preparing such pharmaceutical compositions include incorporating suitable pharmaceutical excipients, carriers, diluents, and the like, as described in REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995).
  • the pharmaceutical formulations of the present invention are manufactured by known methods, including conventional mixing, dissolving or lyophilization methods.
  • the compounds of the present invention can be formulated into pharmaceutical compositions and administered to a patient by various routes suitable for the chosen mode of administration, eg, orally or parenterally (by intravenous, intramuscular, topical or subcutaneous routes).
  • the compounds of the present invention can be administered systemically, eg, orally, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier such as an inert diluent or an assimilable edible carrier. They can be enclosed in hard or soft shell gelatin capsules and can be compressed into tablets.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as an inert diluent or an assimilable edible carrier.
  • the active compound may be incorporated with one or more excipients and presented in the form of swallowable tablets, buccal tablets, lozenges, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, and the like use.
  • Such compositions and preparations should contain at least 0.1% active compound.
  • the proportions of such compositions and formulations may, of course, vary and may range from about 1% to about 99% by weight of a given unit dosage form.
  • the active compound is in an amount such that an effective dosage level can be obtained.
  • Tablets, troches, pills, capsules, etc. may also contain: a binder, such as tragacanth, acacia, cornstarch, or gelatin; an excipient, such as dicalcium hydrogen phosphate; a disintegrant, such as cornstarch, Potato starch, alginic acid, etc.; lubricants, such as magnesium stearate; and sweeteners, such as sucrose, fructose, lactose, or aspartame; or flavoring agents, such as peppermint, oil of wintergreen, or cherry flavor.
  • a binder such as tragacanth, acacia, cornstarch, or gelatin
  • an excipient such as dicalcium hydrogen phosphate
  • a disintegrant such as cornstarch, Potato starch, alginic acid, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate
  • sweeteners such as sucrose, fructose, lactose, or aspartame
  • flavoring agents such as pepper
  • any materials may be present, as coatings, or to otherwise alter the physical form of the solid unit dosage form.
  • tablets, pills or capsules may be coated with gelatin, wax, shellac or sugar and the like.
  • a syrup or elixir may contain the active compound, sucrose or fructose as a sweetening agent, methyl or propylparaben as a preservative, a dye and a flavoring (such as cherry or orange flavor).
  • any materials used in the preparation of any unit dosage form should be pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic in the amounts to be used.
  • the active compounds can be incorporated into sustained release formulations and sustained release devices.
  • the active compound may also be administered intravenously or intraperitoneally by infusion or injection.
  • Aqueous solutions of the active compounds or salts thereof can be prepared, optionally mixed with nontoxic surfactants.
  • Dispersions in glycerol, liquid polyethylene glycols, triacetin, and mixtures thereof and in oils can also be prepared. Under ordinary conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.
  • compositions suitable for injection or infusion can include sterile aqueous solutions or dispersions of the active ingredient (optionally encapsulated in liposomes) containing the active ingredient suitable for extemporaneous preparation in sterile injectable or infusible solutions or dispersions. or sterile powder.
  • the liquid carrier can be a solvent or liquid dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, and the like), vegetable oils, nontoxic glycerides, and suitable mixtures thereof.
  • Proper fluidity can be maintained, for example, by the formation of liposomes, by the maintenance of the desired particle size in the case of dispersions, or by the use of surfactants.
  • Prevention of microorganisms can be brought about by various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like. In many cases it is preferred to include isotonic agents such as sugars, buffers or sodium chloride.
  • Prolonged absorption of the injectable compositions can be brought about by the use of compositions delaying absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • Sterile injectable solutions are prepared by incorporating the active compound in the required amount in an appropriate solvent with various of the other ingredients enumerated above as required, followed by filtered sterilization.
  • the preferred methods of preparation are vacuum drying and the freeze-drying techniques, which yield a powder of the active ingredient plus any additional required ingredients previously present in sterile-filtered solutions .
  • Useful solid carriers include pulverized solids (eg, talc, clays, microcrystalline cellulose, silica, alumina, and the like).
  • Useful liquid carriers include water, ethanol or ethylene glycol, or water-ethanol/ethylene glycol mixtures, in which the compounds of the present invention may be dissolved or dispersed at effective levels, optionally with the aid of non-toxic surfactants.
  • Adjuvants eg, fragrances
  • additional antimicrobial agents can be added to optimize properties for a given use.
  • Thickeners such as synthetic polymers, fatty acids, fatty acid salts and esters, fatty alcohols, modified celluloses or modified inorganic materials can also be used with liquid carriers to form coatable pastes, gels, ointments , soap, etc., directly on the user's skin.
  • unit dosage form which are physically discrete units containing unitary dosages, suitable for administration to the human and other mammalian bodies.
  • the unit dosage form can be a capsule or tablet, or a number of capsules or tablets.
  • the amount of active ingredient in a unit dose may vary or be adjusted from about 0.1 to about 1000 mg or more.
  • milk liposomes such as milk liposomes, microspheres and nanospheres
  • microparticle dispersion systems including polymeric micelles, nanoemulsion, submicroemuls
  • Pharmaceutical preparations such as microcapsules, microspheres, liposomes and niosomes (also known as nonionic surfactant vesicles).
  • the present invention also provides the compound described in any of the above technical solutions, its stereoisomer, its prodrug, or its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate or the above pharmaceutical composition Use in the preparation of a medicament for preventing and/or treating cancer or other diseases, or for modulating an immune response, or for modulating HPK1 kinase activity and/or function.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating cancer or other diseases, comprising administering to a subject in need thereof a preventive and/or therapeutically effective amount of the compound described in any of the above technical solutions, its stereoisomer body, its prodrug, or its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate or the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the present invention also provides a method for regulating HPK1 kinase activity and/or function, comprising administering to a subject in need thereof a prophylactically and/or therapeutically effective amount of the compound described in any of the above technical solutions, its stereoisomer body, its prodrug, or its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate or the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the present invention also provides a method for modulating an immune response, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound, its stereoisomer, its prodrug, or its pharmacy An acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvate or a pharmaceutical composition of the above.
  • the present invention also provides the compound described in any of the above technical solutions, its stereoisomer, its prodrug, or its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate or the above pharmaceutical composition , which is used to prevent and/or treat cancer or other diseases, or to modulate immune responses, or to modulate HPK1 kinase activity and/or function.
  • the present invention also provides the compound described in any of the above technical solutions, its stereoisomer, its prodrug, or its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate in combination with PD-1, Application of PD-L1, CTLA-4, TIM-3, TGF ⁇ and its receptors, LAG3 antagonists or TLR4, TLR7, TLR8, TLR9, STING agonists in cancer immunotherapy.
  • the present invention also provides the compound described in any of the above technical solutions, its stereoisomer, its prodrug, or its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate for immunization with CAR-T
  • the use of combination therapy in cancer immunotherapy The use of combination therapy in cancer immunotherapy.
  • the CAR-T immunotherapy refers to: chimeric antigen receptor T cell immunotherapy, the basic principle of which is to use the patient's own immune cells to remove cancer cells, which belongs to a type of cell therapy.
  • the present invention also provides the compound described in any of the above technical solutions, its stereoisomers, its prodrugs, or its pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutically acceptable solvates or the compounds comprising the compounds Use of a pharmaceutical composition in the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of cancer or other diseases.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating cancer or other diseases, comprising administering to a subject in need thereof a preventive and/or therapeutically effective amount of the above-mentioned compound or its stereoisomer, its prodrug, Its pharmaceutically acceptable salt or its pharmaceutically acceptable solvate or the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the present invention also provides the above-mentioned compound or its stereoisomer, its prodrug, its pharmaceutically acceptable salt or its pharmaceutically acceptable solvate or the above-mentioned pharmaceutical composition, which are used for prevention and treatment /or to treat cancer or other diseases.
  • modulating HPK1 kinase activity and/or function of the present invention is “inhibiting HPK1 kinase activity and/or function”.
  • HPK1 kinase modulators of the invention are “HPK1 kinase inhibitors”.
  • the "cancer or other disease” of the present invention is a “cancer or other disease associated with HPK1 kinase.”
  • Cancers described in the present invention include lymphoma, sarcoma, lung cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, gastric cancer, intestinal cancer, colon cancer, rectal cancer, lung adenocarcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, liver cancer, and skin cancer , epithelial cell carcinoma, glioblastoma, gastrointestinal stromal tumor, leukemia, nasopharyngeal carcinoma, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, kidney cancer, thyroid cancer, vulvar cancer, anal cancer, Cancer of the penis, esophagus, biliary tract, head and neck, and hematological malignancies.
  • CAR-T cells are cells used in CAR-T therapy (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy).
  • CAR-T therapy technicians activate T cells through genetic engineering technology, and install the positioning and navigation device CAR (Tumor Chimeric Antigen Receptor) to transform the ordinary "fighter” of T cells into a "super soldier”.
  • CAR-T cells using their "positioning navigation device” CAR, specifically identify tumor cells in the body, and release a large number of various effectors through immune action. They can efficiently kill tumor cells, so as to achieve the purpose of treating malignant tumors.
  • tumor immunotherapy drug should be understood in a broad sense, which not only includes traditional drugs, such as PD-1 monoclonal antibody, PD-L1 monoclonal antibody, CTLA-4 monoclonal antibody, TIM-3 monoclonal antibody, TGF ⁇ Monoclonal antibodies, LAG3 antagonists, TLR4 agonists, TLR7 agonists, TLR8 agonists, TLR9 agonists, STING agonists, also include "live drugs” that are different from traditional drugs, such as CAR-T cells.
  • modulating an immune response refers to the improvement of any immunogenic response to an antigen.
  • improvement of an immunogenic response to an antigen include enhanced maturation or migration of dendritic cells, improved activation of T cells (e.g., CD4 T cells, CD8 T cells), regulatory T cells (e.g., CD4 T cells, CD8 T cells) proliferation of T cells), regulation of B cell proliferation, improved survival of T cells and/or B cells, improved antigen presentation by antigen presenting cells (eg, dendritic cells), improved antigen clearance, modulation of cytokine production by T cells (eg , interleukin-2), improved resistance to prostaglandin E2-induced immunosuppression, and improved CD8 T cell priming and/or cytolytic activity.
  • treating generally refers to obtaining a desired pharmacological and/or physiological effect.
  • the effect may be prophylactic in terms of complete or partial prevention of the disease or its symptoms; and/or therapeutic in terms of partial or complete stabilization or cure of the disease and/or side effects due to the disease.
  • Treatment encompasses any treatment of a disease in a patient, including: (a) prevention of disease or symptoms in a patient susceptible to a disease or condition but not yet diagnosed; (b) suppression of symptoms of disease, That is, preventing its development; or (c) alleviating the symptoms of the disease, ie, causing the disease or symptoms to regress.
  • vertebrate refers to a mammal.
  • Mammals include, but are not limited to, livestock (such as cattle), pets (such as cats, dogs, and horses), primates, mice, and rats.
  • the mammal refers to a human.
  • an “effective amount” refers to an amount effective to achieve the desired therapeutic or prophylactic effect at the necessary dose and time, or an amount effective to achieve the desired effect of modulating the immune response, or an amount effective to achieve the desired modulating HPK1 kinase activity and /or the amount of functional effect.
  • a “therapeutically effective amount” of a substance/molecule of the invention may vary depending on factors such as the disease state, age, sex and weight of the individual and the ability of the substance/molecule to elicit a desired response in the individual.
  • a therapeutically effective amount also encompasses an amount in which any toxic or detrimental consequences of the substance/molecule are outweighed by the therapeutically beneficial effects.
  • a prophylactically effective amount refers to an amount effective at the dose and time necessary to achieve the desired prophylactic effect. Usually, but not necessarily, a prophylactically effective amount will be less than a therapeutically effective amount because the prophylactic dose is administered to the subject prior to the onset of the disease or at an early stage of the disease.
  • a therapeutically effective amount of the drug reduces the number of cancer cells; shrinks the tumor size; inhibits (ie, slows to some extent, preferably stops) infiltration of cancer cells into surrounding organs; inhibits (ie, slows to some extent, preferably stops) ) tumor metastasis; some degree of inhibition of tumor growth; and/or some degree of alleviation of one or more symptoms associated with cancer.
  • C1-C6 alkyl specifically refers to the independently disclosed methyl, ethyl, C3 alkyl, C4 alkyl, C5 alkyl and C6 alkyl, or the independently disclosed "C1-C4 alkyl", or Independently disclosed "C1-C3 alkyl”.
  • C1-C6 alkyl refers to any straight or branched chain group containing 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, tert-amyl, n-hexyl, etc., or eg "C1-C4 alkyl", or eg "C1-C3 alkyl”.
  • C1-C4 alkyl refers to any straight or branched chain group containing 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl base, tert-butyl, etc.
  • C1-C3 alkyl refers to any straight or branched chain group containing 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and the like.
  • alkylene refers to a saturated divalent hydrocarbon radical obtained by removing two hydrogen atoms from a linear or branched saturated hydrocarbon radical.
  • it can be "C1-C6 alkylene", “C1-C4 alkylene” or "C1-C3 alkylene”.
  • Specific examples include, but are not limited to, methylene ( -CH2- ), ethylene ( -CH2 -CH2-), isopropylidene ( -CH2 - CH ( CH3 )-), Ethane-1,1-diyl, 2-methoxypropane-1,1-diyl, 2-hydroxypropane-1,1-diyl, 2-methyl-2-hydroxypropane-1,1- Two bases and so on.
  • C1-C6 alkylene refers to any linear or branched saturated hydrocarbon group containing 1 to 6 carbon atoms, a saturated divalent hydrocarbon group obtained by removing two hydrogen atoms, such as methylene , ethylene, n-propylene, isopropylidene, etc.
  • C1-C4 alkylene refers to any linear or branched saturated hydrocarbon group containing 1 to 4 carbon atoms, a saturated divalent hydrocarbon group obtained by removing two hydrogen atoms, such as methylene , ethylene, n-propylene, isopropylidene, etc.
  • C1-C3 alkylene refers to any linear or branched saturated hydrocarbon group containing 1 to 3 carbon atoms, a saturated divalent hydrocarbon group obtained by removing two hydrogen atoms, such as methylene , ethylene, n-propylene, isopropylidene, etc.
  • C3-C8 cycloalkyl refers to a hydrocarbon with a 3-8 membered monocyclic ring system having a saturated ring, and the C3-C8 cycloalkyl can be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • C3-C6 cycloalkyl refers to a hydrocarbon having a 3-6 membered monocyclic ring system with a saturated ring, and the C3-C6 cycloalkyl can be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • cyano refers to a -CN residue.
  • nitro refers to the -NO 2 group.
  • Heteroatoms are N, O or S.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine.
  • alkoxy refers to any of the above-mentioned alkyl groups (eg C1-C6 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C3 alkyl, etc.), cycloalkane group (eg, C3-C8 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl), which is attached to the rest of the molecule through an oxygen atom (-O-).
  • alkyl groups eg C1-C6 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C3 alkyl, etc.
  • cycloalkane group eg, C3-C8 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl
  • heteroaryl refers to an aromatic heterocycle, typically a 5-, 6-, 7-, 8-membered heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S; heteroaryl
  • the base ring can optionally be further fused or attached to aromatic and non-aromatic carbocyclic and heterocyclic rings.
  • Non-limiting examples of such heteroaryl groups are eg pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thioxazolyl, pyrrolyl, benzene yl-pyrrolyl, furyl, phenyl-furyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thienyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzol,3-dioxolane (benzodioxin), isoindoline, benzimidazolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 1,2,3-triazolyl, 1-phenyl-1, 2,3-triazolyl, 2,3-indoline, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenz
  • heteroaryl may be, for example, thiazolyl, isothiazolyl, thioxazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, and the like.
  • halo-C1-C6 alkyl refers to one or more hydrogen atoms in the alkyl or cycloalkyl group Substituted by halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine.
  • the alkyl or cycloalkyl is as defined above.
  • the term "halo C1 - C6 alkyl” is preferably fluoro, eg -CF3 , -CHF2 , -CH2F , -CH2CH2F , -CH2CHF2 , -CH2CHF2 , -CH2 CF 3 etc.
  • Fluorine-containing alkyl refers to a group in which the alkyl backbone is substituted with one or more fluorine groups, for example, monofluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethyl, and the like.
  • the alkyl group is as defined above.
  • C1-C6 fluorine-containing alkyl refers to a group in which the C1-C6 alkyl backbone is substituted with one or more fluorine groups, for example, monofluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethyl and the like.
  • C1-C3 fluoroalkyl refers to a group in which the C1-C3 alkyl backbone is substituted with one or more fluoro groups, for example, monofluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethyl Base et al.
  • Fluorine-containing cycloalkyl refers to a group in which the cycloalkyl backbone is substituted with one or more fluorine groups, for example, 2-fluoro-cyclopropyl, 3-fluoro-cyclopropyl, 2,3-difluoro Cyclopropyl etc.
  • the cycloalkyl group is as defined above.
  • C3-C8 fluorine-containing cycloalkyl refers to a group in which the C3-C8 cycloalkyl backbone is substituted with one or more fluorine groups, for example, 2-fluoro-cyclopropyl, 3-fluoro-cyclopropyl base, 2,3-difluorocyclopropyl, etc.
  • C3-C6 fluorine-containing cycloalkyl refers to a group in which the C3-C6 cycloalkyl backbone is substituted with one or more fluorine groups, for example, 2-fluoro-cyclopropyl, 3-fluoro -Cyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, etc.
  • C1-C6 heteroatom-containing alkyl refers to a group formed by replacing one or more carbon atoms in the C1-C6 alkyl skeleton with one or more heteroatoms, such as "C1-C6 oxygen-containing "alkyl” or "C1-C6 sulfur-containing alkyl", etc., for example, Wait.
  • Oxygen-containing alkyl refers to a group in which the alkyl backbone is substituted with one or more alkoxy groups, eg, methoxyethyl, methoxyethoxymethyl, and the like.
  • C1-C6 oxyalkyl refers to a group in which the C1-C6 alkyl backbone is substituted with one or more C1-C6 alkoxy groups, for example, methoxyethyl, methoxyethoxy methyl, etc.
  • a C1-C3 oxyalkyl group refers to a group in which the C1-C3 alkyl backbone is substituted with one or more C1-C6 alkoxy groups.
  • C3-C8 heteroatom-containing cycloalkyl or "C3-C6 heteroatom-containing cycloalkyl” means that one or more carbon atoms in the C3-C8 cycloalkyl skeleton or C3-C6 cycloalkyl skeleton are The group formed by the substitution of one or more heteroatoms, for example, can be "C3-C8 oxygen-containing cycloalkyl", “C3-C6 oxygen-containing cycloalkyl”, “C3-C8 sulfur-containing cycloalkyl” or " C3-C6 sulfur-containing cycloalkyl”, specific examples are pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like.
  • C3-C8 oxygen-containing cycloalkyl refers to a group in which the C3-C8 cycloalkyl backbone is substituted with one or more C1-C6 alkoxy groups.
  • C3-C8 cycloalkyl or C1-C6 alkoxy is as described above.
  • C3-C6 oxygen-containing cycloalkyl refers to a group in which the C3-C6 cycloalkyl backbone is substituted with one or more C1-C6 alkoxy groups. Among them, the definition of C3-C6 cycloalkyl or C1-C6 alkoxy is as described above.
  • heterocycle refers to a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring in which one or more carbon atoms are replaced by heteroatoms such as nitrogen, oxygen, and sulfur alternative.
  • heterocycles are, for example, pyran, pyrrolidine, pyrroline, imidazoline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazoline, thiazoline, thiazolidine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, 1,3-dihydrofuran Oxolane, piperidine, piperazine, morpholine, morpholinyl, tetrahydropyrrolyl, thiomorpholinyl and the like.
  • 6-membered heterocycle refers to a 6-membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring in which one or more carbon atoms are replaced by heteroatoms such as nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • Non-limiting examples of 6-membered heterocyclyl groups are, for example, pyran, piperidine, piperazine, morpholine, morpholinyl, thiomorpholinyl, and the like.
  • 5-membered heterocycle refers to a 5-membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring in which one or more carbon atoms are replaced by heteroatoms such as nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • Non-limiting examples of 5-membered heterocyclyl groups are, for example, pyrrolidine, pyrroline, imidazoline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazoline, thiazoline, thiazolidine, 1,3-dioxolane, and the like.
  • any group whose name is a compound name such as "HO-C1-C6 alkyl” or "R a R b N-C1-C6 alkyl"
  • any group whose name is a compound name should refers to moieties conventionally derived therefrom such as constructed from hydroxy-substituted C1-C6 alkyl or from R a R b N-substituted C1-C6 alkyl, wherein C1-C6 alkyl is as defined above .
  • Other similar compound names can be understood with reference to the foregoing.
  • R 1 is selected from , if L is a direct bond, the structural formula of R 1 is Other similar definitions can be understood with reference to the foregoing.
  • prodrug refers to a derivative that can be hydrolyzed, oxidized, or otherwise reacted under biological conditions (in vitro or in vivo) to provide a compound of the present invention. Prodrugs only undergo this reaction under biological conditions to become the active compound, or they are active in their unreacted form. Prodrugs can generally be prepared using well-known methods, such as those described in Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Edited by Manfred E. Wolff, 5th ed.).
  • examples of the term "pharmaceutically acceptable salts of compounds” are organic acid addition salts formed from organic acids that form pharmaceutically acceptable anions, including but not limited to formate, acetate, Propionate, Benzoate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Citrate, Ascorbate, Alpha-Ketoglutarate, Alpha-Glycerophosphate, Alkyl Sulfonate acid salt or aryl sulfonate; preferably, the alkyl sulfonate is methyl sulfonate or ethyl sulfonate; the aryl sulfonate is benzene sulfonate or p-toluene sulfonate .
  • Suitable inorganic salts may also be formed including, but not limited to, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, bicarbonate and carbonate, sulfate or phosphate, and the like.
  • compositions can be obtained using standard procedures well known in the art, eg, by reacting a sufficient amount of a basic compound with a suitable acid to provide a pharmaceutically acceptable anion.
  • Thin-layer chromatography was performed on silica gel GF254 precoated plates (Qingdao Ocean Chemical Factory). Column chromatography on silica gel (300-400 mesh, Yantai Zhifu District Huangwu Silica Silica Development Reagent Factory) at medium pressure or by using an ISCO Combiflash Rf200 rapid purification system with prepacked silica cartridges (ISCO or Welch) Chromatographic separation. The components were developed by UV light (wavelength 254 nm) and by iodine vapor.
  • Electrospray (ESI) mass spectra were acquired on a Finnigan LCQ ion trap.
  • HPLC-UV-MS analysis for evaluating compound purity was performed by combining ion trap MS equipment with HPLC system SSP4000 (Thermo Separation Products) equipped with autosampler LC Pal (CTC Analytics) and UV6000LP diode array Detector (UV detection 215-400 nm). Device control, data acquisition and processing were performed with Xcalibur 1.2 software (Finnigan). HPLC chromatography was performed at room temperature and a flow rate of 1 mL/min using a Waters X Terra RP 18 column (4.6 x 50 mm; 3.5 ⁇ m).
  • Mobile phase A was ammonium acetate 5mM buffer (using acetic acid to give pH 5.5):acetonitrile 90:10, mobile phase B ammonium acetate 5mM buffer (using acetic acid to give pH 5.5):acetonitrile 10:90; gradient 0 to 100% B This was done for 7 minutes, then 100% B was held for 2 minutes before re-equilibration.
  • W, R 3 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , and Z 7 are as described above.
  • 5-Amino-6-nitro group was obtained by the reaction of 6-nitroquinoxaline (cas: 6639-87-8, Bide, Shanghai) and hydroxylamine hydrochloride (cas: 5470-11-1, Annagy, Shanghai) Quinoxaline, converted into 5-chloro-6-nitroquinoxaline, and further reacted with mesylmethylamide (cas: 1184-85-6, Bi De, Shanghai) to obtain The final reduction of nitro derived.
  • the following intermediates were obtained in a similar manner:
  • the raw materials involved are: methylamine (cas: 74-89-5, Annagy, Shanghai), ethylamine (cas: 75-04-7, Aladdin, Shanghai), cyclopropylamine (cas: 765- 30-0, Annagi, Shanghai), trifluoromethanesulfonyl chloride (cas: 421-83-0, Aladdin, Shanghai), ethylsulfonyl chloride (cas: 594-44-5, Annagi, Shanghai) , isopropylsulfonyl chloride (cas: 10147-37-2, TCI, Shanghai), cyclopropylsulfonyl chloride (cas: 139631-62-2, Annagy, Shanghai), methylsulfonyl chloride (cas: 124- 63-0, West Asia Reagents, Shandong).
  • the raw materials involved are:
  • Acetaldehyde (cas: 75-07-0, Sinopharm Reagent, Shanghai), bromoisopropane (cas: 75-26-3, McLean, Shanghai), bromocyclopropane (cas: 4333-56-6, Bi obtained, Shanghai), 2-dimethylaminochloroethane hydrochloride (cas: 4584-46-7, Aikang, Jiangsu), N-Boc-3-hydroxyazetidine (cas: 141699-55- 0, Bide, Shanghai), N-Boc-3-hydroxypyrrolidine (cas: 103057-44-9, Bide, Shanghai), tert-butyl 4-hydroxyazepane-1-carboxylate (cas : 478832-21-2, Bide, Shanghai), Tetrahydropyran-4-ol (cas: 2081-44-9, Bide, Shanghai), Tetrahydrothiopyran-4-ol (cas: 29683-23 -6, Bide, Shanghai), tetrahydro-2H-thiopyran-4-ol-1
  • the raw materials involved are: 4-dimethylaminopiperidine (cas: 50533-97-6, Shaoyuan, Shanghai), 4-methoxypiperidine (cas: 4045-24-3, Bide, Shanghai), N-methylhomopiperazine (cas: 4318-37-0, Bide, Shanghai), tetrahydropyrrole (cas: 123-75-1, Aladdin, Shanghai), 3-hydroxypyrrolidine (cas: 40499- 83-0, Bide, Shanghai), 3-N,N-dimethylaminopyrrolidine (cas: 64021-83-6, TCI, Shanghai), azetidine (cas: 503-29-7, Bide, Shanghai), azetidine-3-ol (cas: 45347-82-8, Bide, Shanghai), N,N-dimethylazeridin-3-amine (cas: 138022-85 -2, Bide, Shanghai), 3-Boc-aminoazetidine (cas: 91188-13-5, Bide, Shanghai), 2-bromoethanol (cas: 540-5
  • the first step Compound 1 (500 mg, 2.26 mmol) was dissolved in DMF (5 mL), NaH (60% content, dispersed in liquid paraffin, 180 mg, 4.52 mmol) was added in batches at 0 °C, and 2 , 4-Dichloro-5-bromopyrimidine (618 mg, 2.71 mmol), the reaction was carried out by heating for 1 hour, and the completion of the reaction was detected by TLC and LCMS. 100 mL of water was added, a solid was precipitated, filtered, and dried to obtain compound 2 (371 mg), which was directly used in the next step.
  • the second step Compound 2 (41.3 mg, 0.1 mmol), compound 3 (18.0 mg, 0.1 mmol) and methanesulfonic acid (19 ⁇ L, 0.3 mmol) were heated in t-BuOH (2 mL) at 80°C for 4 h, and detected by TLC and LCMS The reaction is complete. After cooling, the reaction mixture was concentrated, purified by silica gel column (eluted with dichloromethane/methanol), and then purified by preparative HPLC (with 0.35% trifluoroacetic acid in water and methanol as mobile phase) to obtain compound I-1 ( 25.8 mg).
  • the first step Compound 2 (82.5 mg, 0.2 mmol), compound 4 (53.2 mg, 0.2 mmol) and diisopropylethylamine (66 ⁇ L, 0.4 mmol) were heated in DMSO (2 mL) at 100 ° C for 12 h, TLC and The reaction was completed by LCMS detection. After cooling, add water (50 mL) to dilute, extract with DCM (30 mL ⁇ 3), combine the organic phases, wash with saturated brine (50 mL ⁇ 2), dry over anhydrous Na 2 SO 4 , filter and concentrate, and the residue is purified by silica gel column (with Dichloromethane/methanol elution) to give compound 5 (91 mg).
  • the first step compound 5 (0.062 mmol, 40 mg), vinylboronic acid pinacol ester (0.186 mmol, 31 ⁇ L), PdCl 2 (dppf) ⁇ CH 2 Cl 2 (0.0062 mmol, 5.0 mg), Na 2 CO 3 ( 0.186 mmol, 19.8 mg) was dispersed in 1,4-dioxane (1 mL) and water (0.5 mL), and the reaction system was heated at 100 degrees Celsius for 4 h after replacing nitrogen.
  • HPK1 The enzymatic activity of HPK1 was tested by ADP-Glo kit (Cat#V9102) of Promega Company, and the experimental buffer conditions were: 40mM HEPES, 150mM NaCl, 20mM MgCl 2 , pH 7.5.
  • the experimental conditions were 500 nM HPK1 (MAP4K1) kinase incubated with 10 ⁇ M ATP, 1 ⁇ M MBP Protein kinase substrate (SignalChem, Lot #E3237-5) and small molecule compounds for 90 minutes. The initial concentration of small molecule compounds was 10 ⁇ M, and there were 8 concentration points in 3-fold dilution.
  • Luminescence intensity data were read by Perkin Elmer's Envision microplate reader. The experimental results are shown in the table below.
  • ++++ represents IC 50 ⁇ 100 nM; +++ represents 100 nM ⁇ IC 50 ⁇ 500 nM; ++ represents 500 nM ⁇ IC 50 ⁇ 2000 nM.
  • the compounds of the present invention have very good HPK1 kinase inhibitory activity.

Abstract

提供了HPK1激酶调节剂、其制备方法与应用，具体提供了式(A)所示化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，该化合物的制备方法，包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物用于预防和/或治疗癌症或其他疾病，或者用于调节免疫应答，或者用于调节HPK1激酶活性和/或功能的用途。

Description

HPK1激酶调节剂、其制备方法与应用 技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及HPK1激酶调节剂、其制备方法与应用。
背景技术
HPK1(hematopoietic progenitor kinase 1)属于MAP4K家族，主要分布于血液细胞中，如T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞等。HPK1参与了多种免疫细胞内信号通路的调节,是T细胞受体(TCR)介导的信号通路的负调控因子。当TCR激活时，胞浆中的HPK1被招募到质膜上，活化的HPK1磷酸化衔接蛋白SLP76，从而激活SLP76作为负调节蛋白14-3-3p的对接位点，最终破坏了TCR信号复合体的稳定性(Hernandez等Cell Rep.2018 25:80)。
***素E2会导致T细胞不能有效地产生IL-2等细胞因子，并且不能正常增殖进而发生凋亡。敲除HPK1后可以逆转这些现象。并且，在小鼠模型上，HPK1敲除的T细胞能显著抑制Lewis肺癌的形成(Alzabin S.等，Cancer Immunol.Immunother.2010,59:419)。另外，在体外及体内模型上，HPK1缺失的树突状细胞均可以更加有效地呈递抗原(Alzabin S.等，J Immunol.2009,182:6187)。最近的研究表明，小分子HPK1抑制剂可以在小鼠模型上通过调节免疫而抑制肿瘤生长(Sawasdikosol等Immunol.Res.,2012,54:262；Si J.等，Cancer Cell,2020,38:1)。
由此可见，通过干预HPK1可以抑制肿瘤形成或生长，发展针对HPK1的小分子调节剂，具有很大的临床应用价值。
发明内容
本申请发明人经过深入研究，设计并合成了一系列结构新颖的小分子化合物，对HPK1活性具有很好的调节作用。
本发明提供如下所示化合物：
Figure PCTCN2021130283-appb-000001
或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
其中取代基和符号的定义下面详细说明。
本发明的一个目的是提供一类具有调节HPK1活性的化合物或其立体异构体，其前药，其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物或包含上述化合物的药物组合物在癌症免疫疗法中的应用。
本发明的另一个目的是提供上述化合物或包含上述化合物的药物组合物在制备用于癌症或其他疾病的预防和/或治疗的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本发明化合物或包含其的组合物。
发明详述
本文描述了各种具体实施方案，方式和实施例，包括为了理解所要求保护的本发明而采 用的示例性实施方式和定义。尽管以下详细描述给出了具体的优选实施方案，但是本领域技术人员将理解，这些实施方式仅是示例性的，并且本发明可以以其他方式实践。为了确定侵权的目的，本发明的范围将涉及所附权利要求中的任何一个或多个，包括其等同物，以及等同于所述的那些要素或限制。
本发明是通过下面的技术方案实现的。
在本发明的第一方面，本发明提供了以下通式化合物：
Figure PCTCN2021130283-appb-000002
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
其中：
W为
Figure PCTCN2021130283-appb-000003
R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000004
Figure PCTCN2021130283-appb-000005
Figure PCTCN2021130283-appb-000006
且R 1不为氢；
各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R aR bN-C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基；
各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Figure PCTCN2021130283-appb-000007
表示单键
Figure PCTCN2021130283-appb-000008
或双键
Figure PCTCN2021130283-appb-000009
R 2选自：
1)
Figure PCTCN2021130283-appb-000010
其中，Z 1、Z 2各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
2)
Figure PCTCN2021130283-appb-000011
其中，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基， C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，且Z 4不为氢；
3)
Figure PCTCN2021130283-appb-000012
其中，Z 5选自C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C1-C6含杂原子烷基，C3-C8含杂原子环烷基；
4)
Figure PCTCN2021130283-appb-000013
其中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，或者，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成取代或未取代的含1～2个杂原子的4-8元杂环，所述取代基选自卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)；
R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基，且R 4、R 5不同时为氢。
在一些实施方案中，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R a、R b各自独立地选自H、甲基。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，O，S。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S。
在一些实施方案中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N，O，S。
在一些实施方案中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000014
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000015
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000016
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000017
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000018
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000019
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000020
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000021
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000022
为
Figure PCTCN2021130283-appb-000023
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000024
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000025
在一些实施方案中，Z 1、Z 2各自独立地选自C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Z 1、Z 2为甲基。
在一些实施方案中，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z 4不为氢。
在一些实施方案中，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-CF 3，且Z 4不为氢。
在一些实施方案中，Z 3选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z 4选自C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z 3选自氢，甲基，乙基，环丙基。
在一些实施方案中，Z 4选自甲基，乙基，异丙基，-CF 3，环丙基。
在一些实施方案中，Z 5选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z 5选自甲基，乙基，异丙基，环丙基。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成含1-2个杂原子的4-8元杂环。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z 6、Z 7不同时为氢。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成含1-2个(优选1个)杂原子(优选氮原子)的4-6元饱和杂环。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，且Z 6、Z 7不同时为氢。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成
Figure PCTCN2021130283-appb-000026
(优选形成
Figure PCTCN2021130283-appb-000027
)。
在一些实施方案中，Z 6为氢，甲基；Z 7选自甲基，乙基，异丙基，环丙基；或者，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成
Figure PCTCN2021130283-appb-000028
在一些实施方案中，R 3选自氢，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，硝基，甲基，乙基，甲氧基，环丙基，乙烯基。
在一些实施方案中，R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基，且R 4、R 5不同时为氢。
在一些实施方案中，R 4选自氢、氟、氯、甲基，R 5选自氢、甲基，且R 4、R 5不同时为氢。
在本发明的第二方面，本发明提供了式(I)所示的通式化合物，或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
Figure PCTCN2021130283-appb-000029
其中：
W为
Figure PCTCN2021130283-appb-000030
Z 1、Z 2各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000031
Figure PCTCN2021130283-appb-000032
Figure PCTCN2021130283-appb-000033
且R 1不为氢；
各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R aR bN-C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基；
各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Figure PCTCN2021130283-appb-000034
表示单键
Figure PCTCN2021130283-appb-000035
或双键
Figure PCTCN2021130283-appb-000036
R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)；
R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基，且R 4、R 5不同时为氢。
在一些实施方案中，Z 1、Z 2各自独立地选自C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Z 1、Z 2为甲基。
在一些实施方案中，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000037
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基，优选选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000038
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000039
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000040
时，L为直接键。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000041
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000042
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000043
时，L为直接键；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000044
时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000045
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000046
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000047
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000048
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000049
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自羟基、甲氧基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R a、R b各自独立地选自H、甲基。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C、CH，N，O，S。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S。
在一些实施方案中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N，O，S。
在一些实施方案中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000050
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000051
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000052
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000053
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000054
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000055
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000056
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000057
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000058
为
Figure PCTCN2021130283-appb-000059
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000060
为
Figure PCTCN2021130283-appb-000061
在一些实施方案中，R 3选自氢，卤素，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)。
在一些实施方案中，R 3选自氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，环丙基，乙烯基。
在一些实施方案中，R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯，且R 4、R 5不同时为氢。
在一些实施方案中，R 4为氯，R 5为氢。
在本发明的第三方面，本发明提供了式(II)所示的通式化合物，或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
Figure PCTCN2021130283-appb-000062
其中：
W为
Figure PCTCN2021130283-appb-000063
Z 3、Z 4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，且Z 4不为氢；
R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000064
Figure PCTCN2021130283-appb-000065
Figure PCTCN2021130283-appb-000066
且R 1不为氢；
各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R aR bN-C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基；
各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Figure PCTCN2021130283-appb-000067
表示单键
Figure PCTCN2021130283-appb-000068
或双键
Figure PCTCN2021130283-appb-000069
R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)；
R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基，且R 4、R 5不同时为氢。
在一些实施方案中，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z 4不为氢。
在一些实施方案中，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-CF 3，且Z 4不为氢。
在一些实施方案中，Z 3选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z 4选自C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z 3选自氢，甲基，乙基，环丙基。
在一些实施方案中，Z 4选自甲基，乙基，异丙基，-CF 3，环丙基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000070
Figure PCTCN2021130283-appb-000071
Figure PCTCN2021130283-appb-000072
Figure PCTCN2021130283-appb-000073
且R 1不为氢。
在一些实施方案中，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000074
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基，优选选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000075
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z 选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000076
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000077
时，L为直接键。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000078
时，各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；各Y独立地选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000079
时，L为直接键；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000080
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000081
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000082
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000083
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000084
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000085
时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；各Z独立地选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000086
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自羟基、甲氧基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R a、R b各自独立地选自H、甲基。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C、CH，N，O，S。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自CH，N。
在一些实施方案中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N，O，S。
在一些实施方案中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000087
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000088
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000089
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000090
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000091
为
Figure PCTCN2021130283-appb-000092
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000093
为
Figure PCTCN2021130283-appb-000094
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000095
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000096
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000097
为
Figure PCTCN2021130283-appb-000098
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000099
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000100
在一些实施方案中，R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)。
在一些实施方案中，R 3选自氢，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，硝基，甲基，甲氧基，环丙基。
在一些实施方案中，R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基，且R 4、R 5不同时为氢。
在一些实施方案中，R 4选自氢、氟、氯、甲基，R 5选自H、甲基，且R 4、R 5不同时为氢。
在本发明的第四方面，本发明提供了式(III)所示的通式化合物，或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
Figure PCTCN2021130283-appb-000101
其中：
W为
Figure PCTCN2021130283-appb-000102
Z 5选自C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C1-C6含杂原子烷基，C3-C8含杂原子环烷基；
R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000103
Figure PCTCN2021130283-appb-000104
Figure PCTCN2021130283-appb-000105
且R 1不为氢；
各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R aR bN-C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基；
各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Figure PCTCN2021130283-appb-000106
表示单键
Figure PCTCN2021130283-appb-000107
或双键
Figure PCTCN2021130283-appb-000108
R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)；
R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基，且R 4、R 5不同时为氢。
在一些实施方案中，Z 5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，Z 5选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z 5选自甲基，乙基，异丙基、环丙基。
在一些实施方案中，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000109
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基，优选选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000110
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000111
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000112
时，L为直接键。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000113
时，各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；各Y独立地选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000114
时，L为直接键；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000115
时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000116
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000117
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000118
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000119
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000120
时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；各Z独立地选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000121
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自羟基、甲氧基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R a、R b各自独立地选自H、甲基。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C、CH，N，O，S。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S。
在一些实施方案中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N，O，S。
在一些实施方案中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000122
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000123
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000124
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000125
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000126
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000127
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000128
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000129
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000130
为
Figure PCTCN2021130283-appb-000131
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000132
为
Figure PCTCN2021130283-appb-000133
在一些实施方案中，R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，C1-C6烷基(例如，甲基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)。
在一些实施方案中，R 3选自氢，氟，氯，溴，三氟甲基，甲基，甲氧基，环丙基。
在一些实施方案中，R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯，且R 4、R 5不同时为氢。
在一些实施方案中，R 4选自氟、氯，R 5为氢。
在本发明的第五方面，本发明提供了式(IV)所示的通式化合物，或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
Figure PCTCN2021130283-appb-000134
其中：
W为
Figure PCTCN2021130283-appb-000135
Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，或者，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成取代或未取代的含1～2个杂原子的4-8元杂环，所述取代基选自卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000136
Figure PCTCN2021130283-appb-000137
Figure PCTCN2021130283-appb-000138
且R 1不为氢；
各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R aR bN-C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基；
各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Figure PCTCN2021130283-appb-000139
表示单键
Figure PCTCN2021130283-appb-000140
或双键
Figure PCTCN2021130283-appb-000141
R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)；
R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基，且R 4、R 5不同时为氢。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成含1-2个杂原子的4-8元杂环。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z 6、Z 7不同时为氢。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成含1-2个(优选1个)杂原子(优选氮原子)的4-6元饱和杂环。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，且Z 6、Z 7不同时为氢。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成
Figure PCTCN2021130283-appb-000142
(优选形成
Figure PCTCN2021130283-appb-000143
)。
在一些实施方案中，Z 6为氢，甲基；Z 7选自甲基，乙基，异丙基、环丙基；或者，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成
Figure PCTCN2021130283-appb-000144
在一些实施方案中，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000145
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基，优选选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000146
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000147
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000148
时，L为直接键。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000149
时，各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；各Y独立地选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000150
时，L为直接键；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000151
时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000152
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000153
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000154
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000155
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000156
时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；各Z独立地选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000157
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自羟基、甲氧基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R a、R b各自独立地选自H、甲基。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C、CH，N，O，S。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S。
在一些实施方案中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N，O，S。
在一些实施方案中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000158
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000159
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000160
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000161
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000162
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000163
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000164
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000165
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000166
为
Figure PCTCN2021130283-appb-000167
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000168
为
Figure PCTCN2021130283-appb-000169
在一些实施方案中，R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，C1-C6烷基(例如，甲基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)。
在一些实施方案中，R 3选自氢，氟，氯，溴，三氟甲基，甲基，甲氧基，环丙基。
在一些实施方案中，R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯，且R 4、R 5不同时为氢。
在一些实施方案中，R 4选自氟、氯，R 5为氢。
在本发明的第六方面，本发明提供了以下通式化合物：
Figure PCTCN2021130283-appb-000170
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
其中：
R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000171
Figure PCTCN2021130283-appb-000172
Figure PCTCN2021130283-appb-000173
且R 1不为氢；
各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R aR bN-C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基；
各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Figure PCTCN2021130283-appb-000174
表示单键
Figure PCTCN2021130283-appb-000175
或双键
Figure PCTCN2021130283-appb-000176
R 2选自：
1)
Figure PCTCN2021130283-appb-000177
其中，Z 1、Z 2各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
2)
Figure PCTCN2021130283-appb-000178
其中，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，且Z 4不为氢；
3)
Figure PCTCN2021130283-appb-000179
其中，Z 5选自C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C1-C6含杂原子烷基，C3-C8含杂原子环烷基；
4)
Figure PCTCN2021130283-appb-000180
其中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，或者，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成取代或未取代的含1～2个杂原子的4-8元杂环，所述取代基选自卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)。
在一些实施方案中，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R a、R b各自独立地选自H、甲基。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，O，S。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000181
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000182
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000183
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000184
在一些实施方案中，Z 1、Z 2各自独立地选自C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Z 1、Z 2为甲基。
在一些实施方案中，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z 4不为氢。
在一些实施方案中，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-CF 3，且Z 4不为氢。
在一些实施方案中，Z 3选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z 4选自C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z 3选自氢，甲基，乙基，环丙基。
在一些实施方案中，Z 4选自甲基，乙基，异丙基，-CF 3，环丙基。
在一些实施方案中，Z 5选自C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Z 5选自甲基，乙基，异丙基。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成含1-2个杂原子的4-8元杂环。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，且Z 6、Z 7不同时为氢。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成含1-2个(优选1个)杂原子(优选氮原子)的4-6元饱和杂环。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，且Z 6、Z 7不同时为氢。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成
Figure PCTCN2021130283-appb-000185
(优选形成
Figure PCTCN2021130283-appb-000186
)。
在一些实施方案中，Z 6为氢，甲基；Z 7选自甲基，乙基，异丙基；或者，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成
Figure PCTCN2021130283-appb-000187
在一些实施方案中，R 3选自氢，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，硝基，甲基，乙基，甲氧基，环丙基，乙烯基。
在本发明的第七方面，本发明提供了式(I’)所示的通式化合物，或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
Figure PCTCN2021130283-appb-000188
其中：
Z 1、Z 2各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000189
Figure PCTCN2021130283-appb-000190
Figure PCTCN2021130283-appb-000191
且R 1不为氢；
各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R aR bN-C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基；
各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Figure PCTCN2021130283-appb-000192
表示单键
Figure PCTCN2021130283-appb-000193
或双键
Figure PCTCN2021130283-appb-000194
R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)。
在一些实施方案中，Z 1、Z 2各自独立地选自C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Z 1、Z 2为甲基。
在一些实施方案中，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000195
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基，优选选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000196
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000197
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000198
时，L为直接键。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000199
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000200
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000201
时，L为直接键；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000202
时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000203
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000204
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000205
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000206
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000207
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自羟基、甲氧基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R a、R b各自独立地选自H、甲基。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C、CH，N，O，S。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000208
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000209
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000210
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000211
在一些实施方案中，R 3选自氢，卤素，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)。
在一些实施方案中，R 3选自氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，环丙基，乙烯基。
在本发明的第八方面，本发明提供了式(II’)所示的通式化合物，或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
Figure PCTCN2021130283-appb-000212
其中：
Z 3、Z 4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，且Z 4不为氢；
R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000213
Figure PCTCN2021130283-appb-000214
Figure PCTCN2021130283-appb-000215
且R 1不为氢；
各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R aR bN-C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基；
各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Figure PCTCN2021130283-appb-000216
表示单键
Figure PCTCN2021130283-appb-000217
或双键
Figure PCTCN2021130283-appb-000218
R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)。
在一些实施方案中，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z 4不为氢。
在一些实施方案中，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-CF 3，且Z 4不为氢。
在一些实施方案中，Z 3选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z 4选自C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z 3选自氢，甲基，乙基，环丙基。
在一些实施方案中，Z 4选自甲基，乙基，异丙基，-CF 3，环丙基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000219
Figure PCTCN2021130283-appb-000220
Figure PCTCN2021130283-appb-000221
且R 1不为氢。
在一些实施方案中，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000222
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基，优选选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000223
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000224
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000225
时，L为直接键。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000226
时，各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；各Y独立地选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000227
时，L为直接键；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000228
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000229
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000230
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000231
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000232
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000233
时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；各Z独立地选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000234
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自羟基、甲氧基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R a、R b各自独立地选自H、甲基。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C、CH，N，O，S。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000235
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000236
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000237
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000238
在一些实施方案中，R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)。
在一些实施方案中，R 3选自氢，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，硝基，甲基，甲氧基，环丙基。
在本发明的第九方面，本发明提供了式(III’)所示的通式化合物，或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
Figure PCTCN2021130283-appb-000239
其中：
Z 5选自C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C1-C6含杂原子烷基，C3-C8含杂原子环烷基；
R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000240
Figure PCTCN2021130283-appb-000241
Figure PCTCN2021130283-appb-000242
且R 1不为氢；
各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R aR bN-C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基；
各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Figure PCTCN2021130283-appb-000243
表示单键
Figure PCTCN2021130283-appb-000244
或双键
Figure PCTCN2021130283-appb-000245
R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)。
在一些实施方案中，Z 5选自C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Z 5选自甲基，乙基，异丙基。
在一些实施方案中，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000246
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基，优选选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000247
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000248
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直 接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000249
时，L为直接键。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000250
时，各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；各Y独立地选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000251
时，L为直接键；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000252
时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000253
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000254
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000255
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000256
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000257
时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；各Z独立地选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000258
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自羟基、甲氧基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R a、R b各自独立地选自H、甲基。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C、CH，N，O，S。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000259
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000260
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000261
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000262
在一些实施方案中，R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，C1-C6烷 基(例如，甲基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)。
在一些实施方案中，R 3选自氢，氟，氯，溴，三氟甲基，甲基，甲氧基，环丙基。
在本发明的第十方面，本发明提供了式(IV’)所示的通式化合物，或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
Figure PCTCN2021130283-appb-000263
其中：
Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，或者，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成取代或未取代的含1～2个杂原子的4-8元杂环，所述取代基选自卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000264
Figure PCTCN2021130283-appb-000265
Figure PCTCN2021130283-appb-000266
且R 1不为氢；
各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R aR bN-C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基；
各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
Figure PCTCN2021130283-appb-000267
表示单键
Figure PCTCN2021130283-appb-000268
或双键
Figure PCTCN2021130283-appb-000269
R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成含1-2个杂原子的4-8元杂环。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，且Z 6、Z 7不同时为氢。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成含1-2个(优选1个)杂原子(优选氮原子)的4-6元饱和杂环。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，且Z 6、Z 7不同时为氢。
在一些实施方案中，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成
Figure PCTCN2021130283-appb-000270
(优选形成
Figure PCTCN2021130283-appb-000271
)。
在一些实施方案中，Z 6为氢，甲基；Z 7选自甲基，乙基，异丙基；或者，Z 6、Z 7与它 们共同连接的N原子一起形成
Figure PCTCN2021130283-appb-000272
在一些实施方案中，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-。
在一些实施方案中，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000273
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基，优选选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000274
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基、甲氧基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000275
时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000276
时，L为直接键。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000277
时，各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；各Y独立地选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000278
时，L为直接键；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000279
时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000280
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000281
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自C1-C6烷基，或者优选选自氢、甲基，或者更优选为甲基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000282
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000283
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000284
时，各L独立地选自C1-C6亚 烷基，优选为亚乙基；各Z独立地选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021130283-appb-000285
时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自羟基、甲氧基、N,N-二甲基氨基。
在一些实施方案中，R a、R b各自独立地选自H、甲基。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C、CH，N，O，S。
在一些实施方案中，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000286
中含有至少1个双键，优选含有2个双键。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000287
为5元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021130283-appb-000288
选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000289
在一些实施方案中，R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，C1-C6烷基(例如，甲基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)。
在一些实施方案中，R 3选自氢，氟，氯，溴，三氟甲基，甲基，甲氧基，环丙基。
在本发明的另一方面，本发明提供了以下通式化合物：
Figure PCTCN2021130283-appb-000290
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
其中：
R 1选自：
1)
Figure PCTCN2021130283-appb-000291
其中，L选自直接键，亚甲基或
Figure PCTCN2021130283-appb-000292
Y选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，2-(N,N-二甲基氨基)乙基，2-(N,N-二乙基氨基)乙基，2-(N,N-二丙基氨基)乙基，2-(N,N-二异丙基氨基)乙基，2-羟基乙基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，2-丙氧基乙基，2-异丙氧基乙基，2-环丙氧基乙基；
2)
Figure PCTCN2021130283-appb-000293
其中，L，Y与1)中定义相同；
3)
Figure PCTCN2021130283-appb-000294
其中，L，Y与1)中定义相同；
4)
Figure PCTCN2021130283-appb-000295
其中，L，Y与1)中定义相同；
5)
Figure PCTCN2021130283-appb-000296
其中，L，Y与1)中定义相同；
6)
Figure PCTCN2021130283-appb-000297
其中，L，Y与1)中定义相同；
7)4-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基亚甲基，2-(4-四氢吡喃基)乙基，4-四氢噻喃基，4-(1,1-二氧化)四氢噻喃基，2-(4-***啉基)乙基，2-(4-硫啡啉基)乙基，2-(1,1-二氧化-4-硫啡啉基)乙基，
2-(N,N-二甲基氨基)乙基，2-(N,N-二乙基氨基)乙基，2-(N,N-二丙基氨基)乙基，2-(N,N-二异丙基氨基)乙基，2-羟基乙基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，2-丙氧基乙基，2-异丙氧基乙基，2-环丙氧基乙基；
8)
Figure PCTCN2021130283-appb-000298
其中，Z选自氢，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二丙基氨基，N,N-二异丙基氨基；
9)
Figure PCTCN2021130283-appb-000299
其中，Z与8)中定义相同；
10)
Figure PCTCN2021130283-appb-000300
其中，Z与8)中定义相同；
X 1，X 2，X 3，X 4，各自独立地选自C，N，O，S；
R 2选自：
1)
Figure PCTCN2021130283-appb-000301
其中，Z 1、Z 2各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
2)
Figure PCTCN2021130283-appb-000302
其中，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C1-C6含氟烷基，C3-C6环烷基，C3-C6含氟环烷基，且Z 4不为氢；
3)
Figure PCTCN2021130283-appb-000303
其中，Z 5选自C1-C6烷基，C1-C6含氟烷基，C3-C8环烷基，C1-C6含杂原子烷基，C3-C8含杂原子环烷基；
4)
Figure PCTCN2021130283-appb-000304
其中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C1-C6含氟烷基，C3-C6环烷基，C3-C6含氟环烷基，或者，Z 6、Z 7与N一起形成取代或未取代的含1～2个杂原子的4-8元环，所述取代基选自卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
R 3选自：
氢、氟、氯、溴、C1-C6含氟烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)。
另一方面，本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物的制备方法，包括下面步骤：
Figure PCTCN2021130283-appb-000305
反应条件：
(a)酸性或碱性条件下的亲核取代反应；
(b)金属钯催化的偶联反应，酸性条件下的亲核取代反应，或碱性条件下的亲核取代反应。
其中：
所述金属钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯；
所述碱性条件指以下任意物质存在的条件：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾；
所述酸性条件指以下任意物质存在的条件：乙酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸；
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、W、X 1，X 2，X 3，X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和
Figure PCTCN2021130283-appb-000306
的定义详见之前所述。
再一方面，本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物的制备方法，包括下面步骤：
Figure PCTCN2021130283-appb-000307
反应条件：
(a)酸性或碱性条件下的亲核取代反应；
(b)金属钯催化的偶联反应，酸性条件下的亲核取代反应，或碱性条件下的亲核取代反应。
其中：
所述金属钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯；
所述碱性条件指以下任意物质存在的条件：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾；
所述酸性条件指以下任意物质存在的条件：乙酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸；
R 1、R 2、R 3、X 1，X 2，X 3，X 4和
Figure PCTCN2021130283-appb-000308
的定义详见之前所述。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含上述任一技术方案所述的化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，和任选的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含其他肿瘤免疫治疗药物。
在一些实施方案中，所述其他肿瘤免疫治疗药物选自PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗、TIM-3单抗、TGFβ单抗、LAG3拮抗剂、TLR4激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂、TLR9激动剂、STING激动剂、CAR-T细胞，或其任意组合。
制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的，或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述，制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。
以已知的方法制造本发明的药物制剂，包括常规的混合、溶解或冻干方法。本发明的化合物可以制成药物组合物，并向患者以适于选定的施用方式的各种途径施用，例如，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。
因此，本发明的化合物结合药学上可以接受的载体(如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)可以全身施用，例如，口服。它们可以封闭在硬或软壳的明胶胶囊中，可以压为片剂。对于口服治疗施用，活性化合物可以结合一种或多种赋形剂，并以可吞咽的片剂、颊含片剂、含片、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆、圆片等的形式使用。这种组合物和制剂应该包含至少0.1％的活性化合物。这种组合物和制剂的比例当然可以变化，可以占给定的单位剂型重量 的大约1％至大约99％。在这种治疗有用的组合物中，活性化合物的量使得能够获得有效剂量水平。
片剂、含片、丸剂、胶囊剂等也可以包含：粘合剂，如黄蓍胶、***胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸氢二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃香味。当单位剂型是胶囊时，除了上面类型的材料，它还可以包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以存在，作为包衣，或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可以包含活性化合物，蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂(如樱桃香料或桔子香料)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药学上可以接受的且以应用的量基本上无毒。此外，活性化合物可以掺入缓释制剂和缓释装置中。
活性化合物也可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可以制备活性化合物或其盐的水溶液，任选地混和无毒的表面活性剂。也可以制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散剂。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可以包括包含适于无菌的可注射或可输注的溶液或分散剂的即时制剂的活性成分(任选封装在脂质体中)的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末。在所有情况下，最终的剂型在生产和储存条件下必须是无菌的、液体的和稳定的。液体载体可以是溶剂或液体分散介质，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其合适的混合物。可以维持合适的流动性，例如，通过脂质体的形成，通过在分散剂的情况下维持所需的粒子大小，或通过表面活性剂的使用。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)产生预防微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延缓吸收剂的组合物(例如，单硬脂酸铝和明胶)可以产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将合适的溶剂中的需要量的活性化合物与需要的上面列举的各种其他成分结合，然后进行过滤灭菌，制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这会产生活性成分加上任何另外需要的以前无菌过滤溶液中存在的成分的粉末。
有用的固体载体包括粉碎的固体(如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等)。有用的液体载体包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本发明的化合物可以任选在无毒的表面活性剂的帮助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐剂(如香味)和另外的抗微生物剂来优化对于给定用途的性质。
增稠剂(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料)也可和液体载体用于形成可涂覆的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，直接用于使用者的皮肤上。
上述制剂可以以单位剂型存在，该单位剂型是含有单位剂量的物理分散单元，适于向人体和其它哺乳动物体给药。单位剂型可以是胶囊或片剂，或是很多胶囊或片剂。根据所涉及的具体治疗，活性成分的单位剂量的量可以在大约0.1到大约1000毫克或更多之间进行变化或调整。
此外，还包括各种药物新剂型如乳脂质体、微球和纳米球的应用，如使用微粒分散体系包括聚合物胶束(polymeric micelles)、纳米乳(nanoemulsion)、亚微乳(submicroemuls微囊(microcapsule)、微球(microsphere)、脂质体(liposomes)和类脂囊泡(niosomes)(又称非离子表面活性剂囊泡)等制备的药剂。
另一方面，本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗癌症或其他疾病，或者用于调节免疫应答，或者用于调节HPK1激酶活性和/或功能。
另一方面，本发明还提供了预防和/治疗癌症或其他疾病的方法，其包括给予有需要的受试者预防和/或治疗有效量的上述任一技术方案所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者上述药物组合物。
另一方面，本发明还提供了调节HPK1激酶活性和/或功能的方法，其包括给予有需要 的受试者预防和/或治疗有效量的上述任一技术方案所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者上述药物组合物。
另一方面，本发明还提供了调节免疫应答的方法，其包括给予有需要的受试者有效量的上述任一技术方案所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者上述药物组合物。
另一方面，本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者上述药物组合物，其用于预防和/或治疗癌症或其他疾病，或者用于调节免疫应答，或者用于调节HPK1激酶活性和/或功能。
另一方面，本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物联合PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、TGFβ及其受体、LAG3拮抗剂或TLR4、TLR7、TLR8、TLR9、STING激动剂在癌症免疫疗法中的应用。
另一方面，本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物与CAR-T免疫疗法相结合在癌症免疫疗法中的应用。
所述CAR-T免疫疗法指：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，其基本原理是利用病人自身免疫细胞来清除癌细胞，属于一种细胞疗法。
另一方面，本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或包含该化合物的药物组合物在制备用于癌症或其他疾病的预防和/或治疗的药物的用途。
另一方面，本发明还提供了预防和/治疗癌症或其他疾病的方法，其包括给予有需要的受试者预防和/或治疗有效量的上述化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者上述药物组合物。
另一方面，本发明还提供了上述化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者上述药物组合物，其用于预防和/或治疗癌症或其他疾病。
在一些实施方案中，本发明的“调节HPK1激酶活性和/或功能”为“抑制HPK1激酶活性和/或功能”。类似地，在一些实施方案中，本发明的“HPK1激酶调节剂”为“HPK1激酶抑制剂”。
在一些实施方案中，本发明的“癌症或其他疾病”为“与HPK1激酶相关的癌症或其他疾病”。
本发明所述癌症包括淋巴瘤、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、成胶质细胞瘤、胃肠间质瘤、白血病、鼻咽癌、胶质细胞瘤、子***、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、外阴癌、***癌、***癌、食管癌、胆道肿瘤、头颈部癌和血液恶性肿瘤。
“CAR-T细胞”是CAR-T疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)中使用的细胞。CAR-T疗法中，技术人员通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，利用其“定位导航装置”CAR，专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，它们能高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
在本发明中，“肿瘤免疫治疗药物”应做广义的理解，其不仅包含传统的药物，如PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗、TIM-3单抗、TGFβ单抗、LAG3拮抗剂、TLR4激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂、TLR9激动剂、STING激动剂，也包含有别于传统药物的“活药”，如CAR-T细胞。
在本发明中，“调节免疫应答”是指对抗原的任何免疫原性应答的改善。对抗原的免疫原性应答的改善的非限制性实例包括增强树突细胞的成熟或迁移、改善T细胞(例如，CD4T细胞、CD8T细胞)的活化、调节T细胞(例如，CD4 T细胞、CD8 T细胞)的增殖、调节B细胞增殖、改善T细胞和/或B细胞的存活、改善抗原呈递细胞(例如，树突细胞)的抗原呈递、改善抗原清除、调节T细胞产生的细胞因子(例如，白细胞介素-2)、改善对***素E2诱导的免疫抑制的抵抗力，以及改善CD8 T细胞的引发和/或细胞溶解活性。
在本发明中，“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾 病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
在本发明中，“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。
在本发明中，“有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的治疗或预防效果的量，或者有效实现期望的调节免疫应答效果的量，或者有效实现期望的调节HPK1激酶活性和/或功能效果的量。本发明的物质/分子的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重及该物质/分子在个体中引发期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量还涵盖该物质/分子的治疗有益效果胜过任何有毒或有害后果的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的预防效果的量。通常而非必然，由于预防剂量是在疾病发作之前或在疾病的早期用于受试者的，因此预防有效量会低于治疗有效量。在癌症的情况中，药物的治疗有效量可减少癌细胞数；缩小肿瘤体积；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻与癌症有关的一种或多种症状。
除非特殊说明，上述基团和取代基具有药物化学领域的普通含义。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基，或者独立公开的“C1-C4烷基”，或者独立公开的“C1-C3烷基”。
术语“C1-C6烷基”指的是任意的含有1－6个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等，或者例如“C1-C4烷基”，或者例如“C1-C3烷基”。
术语“C1-C4烷基”指的是任意的含有1－4个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
术语“C1-C3烷基”指的是任意的含有1－3个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。例如，可以为“C1-C6亚烷基”、“C1-C4亚烷基”或者“C1-C3亚烷基”。具体的实例包括，但并不限于，亚甲基(-CH 2-)、亚乙基(-CH 2-CH 2-)、亚异丙基(-CH 2-CH(CH 3)-)、乙烷-1,1-二基、2-甲氧基丙烷-1,1-二基、2-羟基丙烷-1,1-二基、2-甲基-2-羟基丙烷-1,1-二基等等。
术语“C1-C6亚烷基”指的是任意的含有1－6个碳原子的直链或支链饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团，例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基等。
术语“C1-C4亚烷基”指的是任意的含有1－4个碳原子的直链或支链饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团，例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基等。
术语“C1-C3亚烷基”指的是任意的含有1－3个碳原子的直链或支链饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团，例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基等。
术语“C3-C8环烷基”是指具有饱和环的3-8元单环***的烃，C3-C8环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“C3-C6环烷基”是指具有饱和环的3-6元单环***的烃，C3-C6环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“氰基”指的是-CN残基。
术语“硝基”指的是-NO 2基团。
杂原子为N、O或S。
卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟、氯、溴。
术语“烷氧基”、“环烷基-O-”及其衍生物指的是任意上述烷基(例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基等)、环烷基(例如C3-C8环烷基，C3-C6环烷基)，其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。
术语"杂芳基"是指芳族的杂环，通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-、 6-、7-、8-元的杂环；杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述杂芳基的非限制性的实例为例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并1,3-二氧戊环(苯并二噁茂)、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-***基、1-苯基-1,2,3-***基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
5元“杂芳基”实例例如可以为噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基等。
Figure PCTCN2021130283-appb-000309
中含有1个双键，其指的是，
Figure PCTCN2021130283-appb-000310
可以为
Figure PCTCN2021130283-appb-000311
Figure PCTCN2021130283-appb-000312
中含有2个双键，其指的是，
Figure PCTCN2021130283-appb-000313
可以为
Figure PCTCN2021130283-appb-000314
Figure PCTCN2021130283-appb-000315
Figure PCTCN2021130283-appb-000316
中含有1个或2个双键的定义参照前述定义进行理解。
术语“卤代C1-C6烷基”、“卤代C3-C6环烷基”或“卤代C3-C8环烷基”，是指所述烷基或环烷基中一个或多个氢原子被卤素原子，如氟、氯、溴取代。所述烷基或环烷基的定义如上所述。在一些实施方案中，术语“卤代C1-C6烷基”优选氟代，例如-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3等。
“含氟烷基”是指烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团，例如，单氟甲基，二氟乙基，三氟甲基等。所述烷基的定义如上所述。
术语“C1-C6含氟烷基”是指C1-C6烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团，例如，单氟甲基，二氟乙基，三氟甲基等。
类似地，术语“C1-C3含氟烷基”是指C1-C3烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团，例如，单氟甲基，二氟乙基，三氟甲基等。
“含氟环烷基”是指环烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团，例如，2-氟-环丙基、3-氟-环丙基、2，3-二氟环丙基等。所述环烷基的定义如上所述。
术语“C3-C8含氟环烷基”是指C3-C8环烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团，例如，2-氟-环丙基、3-氟-环丙基、2，3-二氟环丙基等。
类似地，术语“C3-C6含氟环烷基”是指C3-C6环烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团，例如，2-氟-环丙基、3-氟-环丙基、2，3-二氟环丙基等。
术语“C1-C6含杂原子烷基”是指C1-C6烷基骨架中的一个或多个碳原子被一个或多个杂原子替代所成的基团，例如可以为“C1-C6含氧烷基”或“C1-C6含硫烷基”等，具体示例如，
Figure PCTCN2021130283-appb-000317
等。
“含氧烷基”是指是指烷基骨架被一个或多个烷氧基取代所成的基团，例如，甲氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。
术语“C1-C6含氧烷基”是指C1-C6烷基骨架被一个或多个C1-C6烷氧基取代所成的基团，例如，甲氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。类似地，C1-C3含氧烷基是指是指C1-C3烷基骨架被一个或多个C1-C6烷氧基取代所成的基团。
术语“C3-C8含杂原子环烷基”或“C3-C6含杂原子环烷基”是指C3-C8环烷基骨架或C3-C6环烷基骨架中的一个或多个碳原子被一个或多个杂原子替代所成的基团，例如可以为“C3-C8含氧环烷基”、“C3-C6含氧环烷基”、“C3-C8含硫环烷基”或“C3-C6含硫环烷基”，具体示例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、***啉基、硫吗啉基等。
术语“C3-C8含氧环烷基”是指C3-C8环烷基骨架被一个或多个C1-C6烷氧基取代所成的基团。其中，C3-C8环烷基或C1-C6烷氧基的定义如上所述。
类似地，术语“C3-C6含氧环烷基”是指C3-C6环烷基骨架被一个或多个C1-C6烷氧基取代所成的基团。其中，C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基的定义如上所述。
术语“杂环”指的是3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。杂环的非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、***啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基等。
“6元杂环”指的是6-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。6元杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、***啉基、硫吗啉基等。
“5元杂环”指的是5-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。5元杂环基的非限制性实例是，例如吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、1,3-二氧戊环等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp 2双键，其中烯基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”，“顺”或“E”，“Z”的定位，其中烯基可以为C 2-C 6烯基，具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH 2)、烯丙基(-CH 2CH＝CH 2)等等。
从所有上述描述中，对本领域技术人员显而易见的是，其名称是复合名称的任意基团，例如“HO-C1-C6烷基”或“R aR bN-C1-C6烷基”，应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被羟基取代的C1-C6烷基或者从被R aR bN-取代的C1-C6烷基来构建，其中C1-C6烷基如上文所定义。其他类似的复合名称可以参照前述内容进行理解。
术语“直接键”指的是其两端的基团直接相连。例如，R 1选自
Figure PCTCN2021130283-appb-000318
时，若L为直接键，则R 1的结构式为
Figure PCTCN2021130283-appb-000319
其余类似的定义可以参照前述内容进行理解。
如本文所使用，除非另外说明，术语“前药”是指可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或进行其他反应以提供本发明的化合物的衍生物。前药仅在生物学条件下经过该反应成为活性化合物，或者它们在它们不反应的形式中具有活性。通常可以使用公知的方法制备前药，例如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff编,第5版)中描述的那些方法。
如本文所使用，术语“化合物的药学上可以接受的盐”的例子是由形成药学上可以接受的阴离子的有机酸形成的有机酸加合盐，包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。也可形成合适的无机盐，包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。
药学上可以接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得，例如，通过将足量的碱性化合物和提供药学上可以接受的阴离子的合适的酸反应。
实验部分
就如下涉及的实施例而言，使用本文所述的方法或本领域众所周知的其他方法合成本发明的化合物。
通用纯化和分析方法：
在硅胶GF254预涂覆板(青岛海洋化工厂)上进行薄层色谱。在中压下经硅胶(300- 400目，烟台市芝罘区黄务硅胶开发试剂厂)进行柱色谱分离或通过使用ISCO Combiflash Rf200快速纯化***，用预装的硅胶筒(ISCO或Welch)进行柱色谱分离。成分通过UV光(波长254nm)和通过碘蒸气显影。当必要时，将化合物通过制备型HPLC经Waters Symmetry C18(19x 50mm,5μm)柱或经Waters X Terra RP 18(30x 150mm,5μm)柱纯化，使用装配有996Waters PDA检测器的Waters制备型HPLC 600和Micromass mod.ZMD单四级质谱(电喷雾离子化，阳离子模式)检测。方法1：相A:0.1％TFA/MeOH 95/5；相B:MeOH/H 2O 95/5。梯度：10％至90％B进行8min，保持90％B 2min；流速20mL/min。方法2：相A:0.05％NH 4OH/MeOH 95/5；相B:MeOH/H 2O 95/5。梯度：10％至100％B进行8min，保持100％B 2min；流速20mL/min。
1H-NMR谱在600MHz的Bruker Avance 600核磁共振波谱仪进行记录。化学位移(δ)以百万分率(ppm)进行报道且偶合常数(J)以Hz计。将四甲基硅烷信号用作参比(δ＝0ppm)。以下缩写用于峰裂分:s＝单；brs.＝宽信号；d＝双；t＝三；m＝多重；dd＝双双。
电喷雾(ESI)质谱经Finnigan LCQ离子阱获得。
除非另外说明，所有最终化合物均是均质的(纯度不低于95％)，由高效液相色谱(HPLC)所确定。用于评价化合物纯度的HPLC-UV-MS分析通过组合离子阱MS设备与HPLC***SSP4000(Thermo Separation Products)来进行，所述HPLC***装配有自动进样器LC Pal(CTC Analytics)和UV6000LP二极管阵列检测器(UV检测215-400nm)。用Xcalibur 1.2软件(Finnigan)进行设备控制、数据采集和处理。HPLC色谱法在室温和1mL/min流速下进行，其使用Waters X Terra RP 18柱(4.6x 50mm；3.5μm)。流动相A是乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH 5.5):乙腈90:10，流动相B乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH 5.5):乙腈10:90；梯度为0至100％B进行7分钟，然后在再平衡前保持100％B达2分钟。
试剂纯化参考Purification of Laboratory Chemicals(Perrin,D.D.,Armarego,W.L.F.and Perrins Eds,D.R.；Pergamon Press:Oxford,1980)一书进行。石油醚是60-90℃馏分、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷均为分析纯。
具体实施方式
下面通过具体实施例详细描述本发明的实施方式，但是无论如何它们不能解释为对本发明的限制。
化合物可分为以下四大类：
Figure PCTCN2021130283-appb-000320
其中，W、R 3、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7如前所述。
合成过程中涉及的部分原料及中间体描述如下：
1.
Figure PCTCN2021130283-appb-000321
由6-氨基喹喔啉(cas：6298-37-9，毕得，上海)与一氯化碘(cas：7790-99-0，阿拉丁，上海)反应得
Figure PCTCN2021130283-appb-000322
再与二甲基氧化膦(cas：7211-39-4，毕得，上海)反应而得。
2.
Figure PCTCN2021130283-appb-000323
由6-硝基喹喔啉(cas：6639-87-8，毕得，上海)、盐酸羟胺(cas：5470-11-1，安耐吉，上海)反应得到5-氨基-6-硝基喹喔啉，再转化为5-氯-6-硝基喹喔啉，进一 步与甲磺酰甲胺(cas：1184-85-6，毕得，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000324
最后还原硝基而得。以下中间体经类似的方法获得：
Figure PCTCN2021130283-appb-000325
所涉及的原料为：甲胺(cas：74-89-5，安耐吉，上海)，乙胺(cas：75-04-7，阿拉丁，上海)，环丙基胺(cas：765-30-0，安耐吉，上海)，三氟甲磺酰氯(cas：421-83-0，阿拉丁，上海)，乙基磺酰氯(cas：594-44-5，安耐吉，上海)，异丙基磺酰氯(cas：10147-37-2，TCI，上海)，环丙基磺酰氯(cas：139631-62-2，安耐吉，上海)，甲基磺酰氯(cas:124-63-0，西亚试剂，山东)。
3.
Figure PCTCN2021130283-appb-000326
由上述(2)中反应得到的5-氯-6-硝基喹喔啉与甲基亚磺酸钠(cas：20277-69-4，毕得，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000327
再与2,4-二甲氧基苄胺(cas：20781-20-8，毕得，上海)反应得
Figure PCTCN2021130283-appb-000328
再脱去2,4-二甲氧基苄基而得。
4.
Figure PCTCN2021130283-appb-000329
由上述(2)中反应得到的5-氯-6-硝基喹喔啉与异丙硫醇(cas：75-33-2，阿拉丁，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000330
再氧化得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000331
最后还原硝基而得；
Figure PCTCN2021130283-appb-000332
可经相似的方法获得，涉及的原料为乙硫醇钠(cas：811-51-8，毕得，上海)。
5.
Figure PCTCN2021130283-appb-000333
由6-氨基-5-溴喹喔啉(cas：50358-63-9，毕得，上海)与环丙基亚磺酸钠(cas：910209-21-1，毕得，上海)反应而得。
6.
Figure PCTCN2021130283-appb-000334
由6-氨基-5-溴喹喔啉(cas：50358-63-9，毕得，上海)与二碳酸二叔丁酯(cas：24424-99-5，毕得，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000335
脱去一个叔丁氧羰基转化为
Figure PCTCN2021130283-appb-000336
再与二苯甲酮亚胺(cas：1013-88-3，毕得，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000337
进一步转化为
Figure PCTCN2021130283-appb-000338
再与甲基磺酰氯(cas：124-63-0，西亚试剂，山东)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000339
再脱去一个甲磺酰基得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000340
最后脱去叔丁氧羰基而得。
7.
Figure PCTCN2021130283-appb-000341
由上述(6)中得到的
Figure PCTCN2021130283-appb-000342
与异丙基磺酰氯(cas：10147-37-2，毕得，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000343
最后脱去叔丁氧羰基而得。
8.
Figure PCTCN2021130283-appb-000344
由上述(6)中得到的
Figure PCTCN2021130283-appb-000345
与苄硫醇(cas：100-53-8，阿拉丁，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000346
再与1,3-二氯-5,5-二甲基海因(cas：118-52-5，毕得，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000347
再与甲胺(cas：74-89-5，安耐吉，上海)反应转化为
Figure PCTCN2021130283-appb-000348
最后脱去叔丁氧羰基而得。以下中间体经相似的方法获得，涉及的原料为乙胺(cas：75-04-7，安耐吉，上海)，异丙胺(cas：75-31-0，安耐吉，上海)，环丙基胺(cas：765-30-0，毕得，上海)，二甲胺(cas：124-40-3，安耐吉，上海)，氮杂环丁烷(cas：503-29-7，毕得，上海)，
Figure PCTCN2021130283-appb-000349
9.
Figure PCTCN2021130283-appb-000350
由4-硝基吡唑(cas：2075-46-9，毕得，上海)与N-Boc-4-羟基哌啶(cas：109384-19-2，安耐吉，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000351
再还原硝基而得。
Figure PCTCN2021130283-appb-000352
脱去Boc后得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000353
再与甲醛反应(cas：50-00-0，国药试剂，上海)得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000354
最后还原硝基得
Figure PCTCN2021130283-appb-000355
与(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(cas：86864-60-0，毕得，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000356
再脱去TBS并还原硝基得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000357
以下中间体经类似的方法获得：
Figure PCTCN2021130283-appb-000358
所涉及的原料为：
乙醛(cas：75-07-0，国药试剂，上海)，溴代异丙烷(cas：75-26-3，麦克林，上海)，溴代环丙烷(cas：4333-56-6，毕得，上海)，2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(cas：4584-46-7，艾康，江苏)，N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(cas：141699-55-0，毕得，上海)，N-Boc-3-羟基吡咯烷(cas：103057-44-9，毕得，上海)，4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(cas：478832-21-2，毕得，上海)，四氢吡喃-4-醇(cas：2081-44-9，毕得，上海)，四氢噻喃-4-醇(cas：29683-23-6，毕得，上海)，四氢-2H-硫代吡喃-4-醇-1,1-二氧化物(cas：194152-05-1，毕得，上海)，N-Boc-4-哌啶甲醇(cas：123855-51-6，毕得，上海)，4-羟甲基四氢吡喃(cas：14774-37-9，毕得，上海)，N-Boc-3-羟甲基吡咯烷(cas：114214-69-6，毕得，上海)，3-羟甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(cas：142253-56-3，毕得，上海)，N-Boc-4-哌啶乙醇(cas：89151-44-0，毕得，上海)，2-四氢吡喃-4-乙醇(cas：4677-18-3，毕得，上海)，1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪(cas：5464-12-0，毕得，上海)，2-吗啉乙醇(cas：622-40-2，毕得，上海)，N-羟乙基哌啶(cas：3040-44-6，毕得，上海)，叔丁基-4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯(cas：177279-24-4，毕得，上海)，2-(4-甲氧基哌啶)乙醇(cas：1153435-48-3，毕得，上海)，2-(4-(N,N-二甲基氨基)哌啶)乙醇(cas：103069-51-8，毕得，上海)。
10.
Figure PCTCN2021130283-appb-000359
由4-硝基吡唑(cas：2075-46-9，毕得，上海)与1,2-二溴乙烷(cas：106-93-4，阿拉丁，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000360
再进一步与4-羟基哌啶(cas：5382-16-1，毕得，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000361
最后还原硝基而得。
以下中间体经相似的方法获得：
Figure PCTCN2021130283-appb-000362
所涉及的原料为：4-二甲氨基哌啶(cas：50533-97-6，韶远，上海)，4-甲氧基哌啶(cas：4045-24-3，毕得，上海)，N-甲基高哌嗪(cas：4318-37-0，毕得，上海)，四氢吡咯(cas：123-75-1，阿拉丁，上海)，3-羟基吡咯烷(cas：40499-83-0，毕得，上海)，3-N,N-二甲基氨基吡咯烷(cas：64021-83-6，TCI，上海)，氮杂环丁烷(cas：503-29-7，毕得，上海)，氮杂环丁烷-3-醇(cas：45347-82-8，毕得，上海)，N,N-二甲基氮杂啶-3-胺(cas：138022- 85-2，毕得，上海)，3-Boc-氨基氮杂环丁烷(cas：91188-13-5，毕得，上海)，2-溴乙醇(cas：540-51-2，阿拉丁，上海)，2-溴乙基甲基醚(cas：6482-24-2，毕得医药，上海)，2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(cas：4584-46-7，艾康，江苏)，硫代吗啉(cas：123-90-0，毕得医药，上海)，硫代吗啉二氧化物(cas：39093-93-1，毕得医药，上海)。
11. 2,4-二氯-5-溴嘧啶(cas：36082-50-5，毕得，上海)。
12. 2,4,5-三氯嘧啶(cas：5750-76-5，安耐吉，上海)。
13. 2,4-二氯-5-氟嘧啶(cas：2927-71-7，毕得，上海)。
14. 2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(cas：3932-97-6，毕得，上海)。
15. 2,4-二氯-5-氰基嘧啶(cas：3177-24-0，毕得，上海)。
16. 2,4-二氯-5-硝基嘧啶(cas：49845-33-2，艾康，上海)。
17. 2,4-二氯-5-环丙基嘧啶(cas：1190379-86-2，毕得，上海)。
18. 2,4-二氯-5-甲基嘧啶(cas：1780-31-0，毕得，上海)。
19. 2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(cas：19646-07-2，毕得，上海)。
20. 2,4-二氯嘧啶(cas：3934-20-1，毕得，上海)。
21. 2,4-二氯-5-乙基嘧啶(cas：34171-40-9，毕得，上海)。
22.
Figure PCTCN2021130283-appb-000363
由N-Boc-2-氨基-5-溴噻唑(cas：405939-39-1，毕得，上海)与1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(cas：454482-11-2，毕得，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000364
再还原双键转化为
Figure PCTCN2021130283-appb-000365
最后脱去Boc而得。
23.
Figure PCTCN2021130283-appb-000366
由2-溴-5-硝基噻唑(cas：3034-48-8，毕得，上海)与N-甲基哌嗪(cas：109-01-3，安耐吉，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000367
再还原硝基而得。
24.
Figure PCTCN2021130283-appb-000368
由2-溴-5-硝基噻唑(cas：3034-48-8，毕得，上海)与3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(cas：287944-16-5，毕得，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000369
再还原硝基与双键而得。
25.
Figure PCTCN2021130283-appb-000370
由(9)中
Figure PCTCN2021130283-appb-000371
与双三甲基硅基胺基锂(cas：4039-32-1，百灵威，上海)及六氯乙烷(cas：67-72-1，阿拉丁，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000372
再还原硝基而得。
26.
Figure PCTCN2021130283-appb-000373
由(9)中
Figure PCTCN2021130283-appb-000374
与三氟乙酸酐(cas：407-25-0，阿拉丁，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000375
再与二异丙基氨基锂(cas：4111-54-0，阿拉丁，上海)及N-氟代双苯磺酰胺(cas：133745-75-2，毕得，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000376
再脱去三氟乙酰基而得。
27.
Figure PCTCN2021130283-appb-000377
与
Figure PCTCN2021130283-appb-000378
由1-甲基-4-哌啶醇(cas：106-52-5，毕得，上海)与甲基磺酰氯(cas：124-63-0，西亚，山东)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000379
进一步与3-甲 基-4-硝基吡唑(cas：5334-39-4，毕得，上海)反应得到
Figure PCTCN2021130283-appb-000380
与
Figure PCTCN2021130283-appb-000381
再还原硝基而得。
化合物I-1、I-2与I-45的合成：
Figure PCTCN2021130283-appb-000382
化合物I-1的合成：
第一步：将化合物1(500mg，2.26mmol)溶于DMF(5mL)中，0℃下分批次加入NaH(60％含量，分散于液体石蜡，180mg，4.52mmol)，5分钟后加入2,4-二氯-5-溴嘧啶(618mg，2.71mmol)，自热升温反应1小时，TLC及LCMS检测反应完毕。加水100mL，有固体析出，过滤，抽干，得化合物2(371mg)，直接用于下一步。
第二步：化合物2(41.3mg，0.1mmol)、化合物3(18.0mg，0.1mmol)及甲磺酸(19μL，0.3mmol)于t-BuOH(2mL)中80℃加热4h，TLC及LCMS检测反应完毕。冷却后将反应混合物浓缩，经硅胶柱纯化(以二氯甲烷/甲醇洗脱)，再经制备型HPLC(以含0.35％三氟乙酸的水和甲醇为流动相)纯化得化合物I-1(25.8mg)。
化合物I-2的合成：
第一步：化合物2(82.5mg，0.2mmol)、化合物4(53.2mg，0.2mmol)及二异丙基乙基胺(66μL，0.4mmol)于DMSO(2mL)中100℃加热12h，TLC及LCMS检测反应完毕。冷却后加水(50mL)稀释，DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤、浓缩后残留物经硅胶柱纯化(以二氯甲烷/甲醇洗脱)得化合物5(91mg)。
第二步：化合物5(30mg,0.047mmol)于TFA/DCM(1/2mL)中室温下搅拌2h，浓缩后经制备型HPLC(以含0.35％三氟乙酸的水和甲醇为流动相)纯化得化合物I-2(14.8mg)。
化合物I-45的合成：
第一步：化合物5(0.062mmol,40mg)、乙烯基硼酸频哪醇酯(0.186mmol,31μL)、PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(0.0062mmol,5.0mg)、Na 2CO 3(0.186mmol,19.8mg)分散于1,4-dioxane(1mL)和水(0.5mL)中，置换氮气后反应体系在100摄氏度下加热4h。TLC和LC-MS检测反应完毕，反应体系用50mL水稀释后使用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤、浓缩后残留物经硅胶柱纯化(以二氯甲烷/甲醇洗脱)得化合物6(27.1mg)。
第二步：化合物6(20mg,0.034mmol)于TFA/DCM(1/2mL)中室温下搅拌2h，浓缩后经制备型HPLC(以含0.35％三氟乙酸的水和甲醇为流动相)纯化得化合物I-45(11.3mg)。
其余化合物经类似的方法获得。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据：
系列1
Figure PCTCN2021130283-appb-000383
Figure PCTCN2021130283-appb-000384
Figure PCTCN2021130283-appb-000385
Figure PCTCN2021130283-appb-000386
Figure PCTCN2021130283-appb-000387
Figure PCTCN2021130283-appb-000388
Figure PCTCN2021130283-appb-000389
Figure PCTCN2021130283-appb-000390
Figure PCTCN2021130283-appb-000391
Figure PCTCN2021130283-appb-000392
Figure PCTCN2021130283-appb-000393
系列2
Figure PCTCN2021130283-appb-000394
Figure PCTCN2021130283-appb-000395
Figure PCTCN2021130283-appb-000396
Figure PCTCN2021130283-appb-000397
Figure PCTCN2021130283-appb-000398
Figure PCTCN2021130283-appb-000399
Figure PCTCN2021130283-appb-000400
Figure PCTCN2021130283-appb-000401
Figure PCTCN2021130283-appb-000402
Figure PCTCN2021130283-appb-000403
Figure PCTCN2021130283-appb-000404
Figure PCTCN2021130283-appb-000405
Figure PCTCN2021130283-appb-000406
Figure PCTCN2021130283-appb-000407
系列3
Figure PCTCN2021130283-appb-000408
Figure PCTCN2021130283-appb-000409
Figure PCTCN2021130283-appb-000410
Figure PCTCN2021130283-appb-000411
Figure PCTCN2021130283-appb-000412
Figure PCTCN2021130283-appb-000413
Figure PCTCN2021130283-appb-000414
Figure PCTCN2021130283-appb-000415
Figure PCTCN2021130283-appb-000416
Figure PCTCN2021130283-appb-000417
系列4
Figure PCTCN2021130283-appb-000418
Figure PCTCN2021130283-appb-000419
Figure PCTCN2021130283-appb-000420
Figure PCTCN2021130283-appb-000421
Figure PCTCN2021130283-appb-000422
Figure PCTCN2021130283-appb-000423
Figure PCTCN2021130283-appb-000424
Figure PCTCN2021130283-appb-000425
Figure PCTCN2021130283-appb-000426
Figure PCTCN2021130283-appb-000427
Figure PCTCN2021130283-appb-000428
活性测试
HPK1激酶活性抑制实验
HPK1酶活通过Promega公司的ADP-Glo kit(Cat#V9102)测试，实验Buffer条件为：40mM HEPES，150mM NaCl，20mM MgCl 2，pH 7.5。实验条件为500nM HPK1(MAP4K1)激酶与10μM ATP、1μM MBP Protein激酶底物(SignalChem，Lot#E3237-5)及小分子化合物共孵育90分钟。小分子化合物起始浓度10μM，3倍稀释共8个浓度点。发光强度数据通过Perkin Elmer公司的Envision酶标仪读取。实验结果如下表所示。
序列号 测试结果 序列号 测试结果
I-1 ++++ II-71 +++
I-2 +++ II-72 ++++
I-3 ++++ II-73 ++++
I-4 ++++ II-74 +++
I-5 +++ II-75 ++++
I-6 ++++ II-76 +++
I-7 ++++ II-77 +++
I-8 +++ II-78 +++
I-12 ++++ II-79 ++
I-13 +++ II-80 +++
I-14 +++ II-81 ++
I-15 ++ II-82 +++
I-18 +++ II-83 +++
I-19 ++ II-84 +++
I-20 +++ II-85 ++++
I-21 ++ III-1 ++++
I-23 ++ III-3 +++
I-24 ++ III-4 ++++
I-30 +++ III-6 ++++
I-33 +++ III-7 ++
I-34 ++ III-14 ++
I-35 ++ III-18 ++++
I-36 +++ III-19 ++
I-37 ++ III-20 ++
I-38 ++ III-21 ++
I-39 +++ III-23 ++
I-43 +++ III-24 ++
I-44 ++ III-25 +++
I-45 ++ III-26 ++
I-46 +++ III-31 ++
I-47 +++ III-33 ++
I-48 ++ III-34 ++
I-49 +++ III-35 +++
I-50 ++++ III-36 +++
I-51 +++ III-37 ++
I-52 +++ III-38 ++
I-53 ++ III-39 ++++
I-54 ++++ III-40 ++++
I-55 ++++ III-41 ++++
I-56 +++ III-42 ++
I-57 ++++ III-52 +++
I-58 +++ III-53 +++
I-59 +++ III-55 +++
I-60 +++ III-56 ++
I-62 +++ III-57 +++
I-63 ++ III-58 ++++
I-66 ++++ III-59 +++
I-67 +++ III-60 +++
II-2 +++ III-61 +++
II-3 ++++ III-62 +++
II-4 ++++ III-63 +++
II-5 ++++ IV-1 +++
II-6 ++++ IV-3 +++
II-7 +++ IV-4 ++++
II-8 ++++ IV-5 +++
II-12 +++ IV-6 ++
II-14 +++ IV-7 ++
II-15 ++ IV-14 ++++
II-16 ++++ IV-15 ++
II-17 +++ IV-18 ++++
II-18 ++++ IV-19 ++
II-20 ++ IV-20 +++
II-21 ++ IV-21 ++++
II-22 ++ IV-23 +++
II-31 +++ IV-24 +++
II-32 +++ IV-25 ++++
II-33 ++++ IV-26 ++
II-34 +++ IV-28 ++
II-40 ++++ IV-30 +++
II-43 ++++ IV-31 ++++
II-44 ++++ IV-37 ++++
II-45 ++++ IV-38 +++
II-46 +++ IV-39 ++++
II-47 +++ IV-40 +++
II-49 ++ IV-41 +++
II-52 ++ IV-42 ++++
II-55 +++ IV-43 +++
II-56 ++ IV-44 ++++
II-57 ++++ IV-54 +++
II-58 ++++ IV-55 ++
II-59 ++++ IV-56 ++
II-60 ++++ IV-57 ++
II-61 ++++ IV-58 ++
II-62 ++ IV-59 ++++
II-63 ++++ IV-60 ++++
II-64 +++ IV-61 ++++
II-65 +++ IV-62 ++++
II-66 +++ IV-63 ++++
II-67 ++ IV-64 +++
II-68 +++ IV-65 ++++
II-69 ++++ IV-66 ++++
II-70 ++++ IV-67 +++
注：++++代表IC 50≤100nM；+++代表100nM＜IC 50≤500nM；++表示500nM＜IC 50≤2000nM。
由上表可知，本发明的化合物具有很好的HPK1激酶抑制活性。

Claims (13)

  1. 以下通式化合物：
    Figure PCTCN2021130283-appb-100001
    或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
    其中：
    W为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100002
    R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100003
    Figure PCTCN2021130283-appb-100004
    Figure PCTCN2021130283-appb-100005
    且R 1不为氢；
    各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
    优选地，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基；
    各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基；
    优选地，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基；
    各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
    优选地，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-；
    更优选地，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-；
    最优选地，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基；
    R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
    优选地，R a、R b各自独立地选自H、甲基；
    X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
    优选地，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，O，S；
    更优选地，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S；
    Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
    优选地，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N，O，S；
    更优选地，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N；
    Figure PCTCN2021130283-appb-100006
    表示单键——或双键
    Figure PCTCN2021130283-appb-100007
    优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100008
    中含有至少1个双键，优选含有2个双键；
    更优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100009
    为5元杂芳基；
    进一步优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100010
    选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100011
    最优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100012
    选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100013
    优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100014
    中含有至少1个双键，优选含有2个双键；
    更优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100015
    为5元杂芳基；
    进一步优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100016
    为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100017
    最优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100018
    选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100019
    R 2选自：
    1)
    Figure PCTCN2021130283-appb-100020
    其中，Z 1、Z 2各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C8环烷基；优选地，Z 1、Z 2各自独立地选自C1-C6烷基；更优选地，Z 1、Z 2为甲基；
    2)
    Figure PCTCN2021130283-appb-100021
    其中，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，且Z 4不为氢；优选地，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z 4不为氢；更优选地，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-CF 3，且Z 4不为氢；或者优选地，Z 3选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；或者优选地，Z 4选自C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基；或者更优选地，Z 3选自氢，甲基，乙基，环丙基；或者更优选地，Z 4选自甲基，乙基，异丙基，-CF 3，环丙基；
    3)
    Figure PCTCN2021130283-appb-100022
    其中，Z 5选自C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C1-C6含杂原子烷基，C3-C8含杂原子环烷基；优选地，Z 5选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基；更优选地，Z 5选自甲基，乙基，异丙基，环丙基；
    4)
    Figure PCTCN2021130283-appb-100023
    其中，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，或者，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成取代或未取代的含1～2个杂原子的4-8元杂环，所述取代基选自卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；优选地，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；或者优选地，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成含1-2个杂原子的4-8元杂环；更优选地，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z 6、Z 7不同时为氢；或者更优选地，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成含1-2个(优选1个)杂原子(优选氮原子)的4-6元饱和杂环；进一步优选地，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，且Z 6、Z 7不同时为氢；或者进一步优选地，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成
    Figure PCTCN2021130283-appb-100024
    Figure PCTCN2021130283-appb-100025
    (优选形成
    Figure PCTCN2021130283-appb-100026
    )；最优选地，Z 6为氢，甲基；Z 7选自甲基，乙基，异丙基，环丙基；或者，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成
    Figure PCTCN2021130283-appb-100027
    R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)；
    优选地，R 3选自氢，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，硝基，甲基，乙基，甲氧基，环丙基，乙烯基；
    R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基，且R 4、R 5不同时为氢；
    优选地，R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基，且R 4、R 5不同时为氢；
    更优选地，R 4选自氢、氟、氯、甲基，R 5选自氢、甲基，且R 4、R 5不同时为氢。
  2. 权利要求1的化合物，或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，
    R 2为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100028
    Z 1、Z 2各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
    优选地，Z 1、Z 2各自独立地选自C1-C6烷基；
    更优选地，Z 1、Z 2为甲基；
    W为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100029
    R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100030
    Figure PCTCN2021130283-appb-100031
    Figure PCTCN2021130283-appb-100032
    且R 1不为氢；
    各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
    优选地，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基；
    各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基；
    优选地，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基；
    各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
    优选地，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-；
    更优选地，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-；
    最优选地，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基；
    优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100033
    时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基，优选选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100034
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基、甲氧基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100035
    时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；
    或者优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100036
    时，L为直接键；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100037
    时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100038
    时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100039
    时，L为直接键；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100040
    时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100041
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100042
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100043
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100044
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100045
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自羟基、甲氧基、N,N-二甲基氨基；
    R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
    优选地，R a、R b各自独立地选自H、甲基；
    X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
    优选地，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C、CH，N，O，S；
    更优选地，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S；
    Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
    优选地，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N，O，S；
    更优选地，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N；
    Figure PCTCN2021130283-appb-100046
    表示单键——或双键
    Figure PCTCN2021130283-appb-100047
    优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100048
    中含有至少1个双键，优选含有2个双键；
    更优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100049
    为5元杂芳基；
    进一步优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100050
    选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100051
    最优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100052
    选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100053
    优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100054
    中含有至少1个双键，优选含有2个双键；
    更优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100055
    为5元杂芳基；
    进一步优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100056
    为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100057
    最优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100058
    为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100059
    R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)；
    优选地，R 3选自氢，卤素，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)；
    更优选地，R 3选自氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，环丙基，乙烯基；
    R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基，且R 4、R 5不同时为氢；
    优选地，R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯，且R 4、R 5不同时为氢；
    更优选地，R 4为氯，R 5为氢。
  3. 权利要求1的化合物，或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，
    R 2为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100060
    Z 3、Z 4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，且Z 4不为氢；
    优选地，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z 4不为氢；
    更优选地，Z 3、Z 4各自独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-CF 3，且Z 4不为氢；
    或者优选地，Z 3选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
    或者优选地，Z 4选自C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
    或者更优选地，Z 3选自氢，甲基，乙基，环丙基；
    或者更优选地，Z 4选自甲基，乙基，异丙基，-CF 3，环丙基；
    W为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100061
    R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100062
    Figure PCTCN2021130283-appb-100063
    Figure PCTCN2021130283-appb-100064
    且R 1不为氢；
    优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100065
    Figure PCTCN2021130283-appb-100066
    且R 1不为氢；
    各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
    优选地，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基；
    各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基；
    优选地，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基；
    各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
    优选地，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-；
    更优选地，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-；
    最优选地，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基；
    优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100067
    时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基，优选选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100068
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基、甲氧基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100069
    时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；
    或者优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100070
    时，L为直接键；
    或者优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100071
    时，各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；各Y独立地选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100072
    时，L为直接键；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100073
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100074
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100075
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100076
    时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；各Z独立地选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100077
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自羟基、甲氧基、N,N-二甲基氨基；
    R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
    优选地，R a、R b各自独立地选自H、甲基；
    X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
    优选地，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C、CH，N，O，S；
    更优选地，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S；
    最优选地，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自CH，N；
    Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
    优选地，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N，O，S；
    更优选地，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N；
    Figure PCTCN2021130283-appb-100078
    表示单键——或双键
    Figure PCTCN2021130283-appb-100079
    优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100080
    中含有至少1个双键，优选含有2个双键；
    更优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100081
    为5元杂芳基；
    进一步优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100082
    选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100083
    更进一步优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100084
    为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100085
    最优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100086
    为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100087
    优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100088
    中含有至少1个双键，优选含有2个双键；
    更优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100089
    为5元杂芳基；
    进一步优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100090
    为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100091
    最优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100092
    选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100093
    R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)；
    优选地，R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)；
    更优选地，R 3选自氢，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，硝基，甲基，甲氧基，环丙基；
    R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基，且R 4、R 5不同时为氢；
    优选地，R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基，且R 4、R 5不同时为氢；
    更优选地，R 4选自氢、氟、氯、甲基，R 5选自H、甲基，且R 4、R 5不同时为氢。
  4. 权利要求1的化合物，或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，
    R 2为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100094
    Z 5选自C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C1-C6含杂原子烷基，C3-C8含杂原子环烷基；
    优选地，Z 5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基；
    更优选地，Z 5选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
    最优选地，Z 5选自甲基，乙基，异丙基、环丙基；
    W为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100095
    R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100096
    Figure PCTCN2021130283-appb-100097
    Figure PCTCN2021130283-appb-100098
    且R 1不为氢；
    各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
    优选地，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基；
    各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基；
    优选地，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基；
    各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
    优选地，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-；
    更优选地，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-；
    最优选地，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基；
    优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100099
    时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基，优选选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100100
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基、甲氧基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100101
    时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；
    或者优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100102
    时，L为直接键；
    或者优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100103
    时，各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；各Y独立地选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100104
    时，L为直接键；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100105
    时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100106
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100107
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选 自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100108
    时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；各Z独立地选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100109
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自羟基、甲氧基、N,N-二甲基氨基；
    R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
    优选地，R a、R b各自独立地选自H、甲基；
    X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
    优选地，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C、CH，N，O，S；
    更优选地，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S；
    Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
    优选地，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N，O，S；
    更优选地，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N；
    Figure PCTCN2021130283-appb-100110
    表示单键——或双键
    Figure PCTCN2021130283-appb-100111
    优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100112
    中含有至少1个双键，优选含有2个双键；
    更优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100113
    为5元杂芳基；
    进一步优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100114
    选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100115
    最优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100116
    选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100117
    优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100118
    中含有至少1个双键，优选含有2个双键；
    更优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100119
    为5元杂芳基；
    进一步优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100120
    为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100121
    最优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100122
    为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100123
    R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)；
    优选地，R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，C1-C6烷基(例如，甲基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)；
    更优选地，R 3选自氢，氟，氯，溴，三氟甲基，甲基，甲氧基，环丙基；
    R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基，且R 4、R 5不同时为氢；
    优选地，R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯，且R 4、R 5不同时为氢；
    更优选地，R 4选自氟、氯，R 5为氢。
  5. 权利要求1的化合物，或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，
    R 2为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100124
    Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C3-C6环烷基，或者，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成取代或未取代的含1～2个杂原子的4-8元杂环，所述取代基选自卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
    优选地，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
    或者优选地，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成含1-2个杂原子的4-8元杂环；
    更优选地，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z 6、Z 7不同时为氢；
    或者更优选地，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成含1-2个(优选1个)杂原子(优选氮原子)的4-6元饱和杂环；
    进一步优选地，Z 6、Z 7各自独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，且Z 6、Z 7不同时为氢；
    或者进一步优选地，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成
    Figure PCTCN2021130283-appb-100125
    (优选形成
    Figure PCTCN2021130283-appb-100126
    )；
    最优选地，Z 6为氢，甲基；Z 7选自甲基，乙基，异丙基、环丙基；或者，Z 6、Z 7与它们共同连接的N原子一起形成
    Figure PCTCN2021130283-appb-100127
    W为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100128
    R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100129
    Figure PCTCN2021130283-appb-100130
    Figure PCTCN2021130283-appb-100131
    且R 1不为氢；
    各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基；
    优选地，各L独立地选自直接键、亚甲基、亚乙基；
    各Y独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基；
    优选地，各Y独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基；
    各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-O-、HO-C1-C6烷基、R aR bN-、R aR bN-C1-C6烷基；
    优选地，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R aR bN-；
    更优选地，各Z独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-；
    最优选地，各Z独立地选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、甲氧基；
    优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100132
    时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、HO-C1-C6烷基、R aR bN-C1-C6烷基，优选选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100133
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、N,N-二甲基氨基、甲氧基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100134
    时，L选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基、亚乙基；
    或者优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100135
    时，L为直接键；
    或者优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100136
    时，各L独立地选自直接键、C1-C6亚烷基，优选选自直接键、亚甲基；各Y独立地选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100137
    时，L为直接键；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100138
    时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100139
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100140
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Y选自氢、C1-C6烷基，优选选自氢、甲基；
    或者优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100141
    时，各L独立地选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；各Z独立地选自氢、羟基、R aR bN-，优选选自氢、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基；
    或者优选地，R 1为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100142
    时，L选自C1-C6亚烷基，优选为亚乙基；Z选自羟基、C1-C6烷氧基、R aR bN-，优选选自羟基、甲氧基、N,N-二甲基氨基；
    R a、R b各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
    优选地，R a、R b各自独立地选自H、甲基；
    X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
    优选地，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C、CH，N，O，S；
    更优选地，X 1，X 2，X 3，X 4各自独立地选自C，CH，N，S；
    Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，CH 2，N，NH，O，S；
    优选地，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N，O，S；
    更优选地，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C，CH，N；
    Figure PCTCN2021130283-appb-100143
    表示单键——或双键
    Figure PCTCN2021130283-appb-100144
    优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100145
    中含有至少1个双键，优选含有2个双键；
    更优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100146
    为5元杂芳基；
    进一步优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100147
    选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100148
    最优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100149
    选自
    Figure PCTCN2021130283-appb-100150
    优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100151
    中含有至少1个双键，优选含有2个双键；
    更优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100152
    为5元杂芳基；
    进一步优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100153
    为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100154
    最优选地，
    Figure PCTCN2021130283-appb-100155
    为
    Figure PCTCN2021130283-appb-100156
    R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，氰基，硝基，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基(例如，乙烯基)；
    优选地，R 3选自氢，卤素，卤代C1-C6烷基(例如，三氟甲基)，C1-C6烷基(例如，甲基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)；
    更优选地，R 3选自氢，氟，氯，溴，三氟甲基，甲基，甲氧基，环丙基；
    R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基，且R 4、R 5不同时为氢；
    优选地，R 4、R 5各自独立地选自氢、氟、氯，且R 4、R 5不同时为氢；
    更优选地，R 4选自氟、氯，R 5为氢。
  6. 权利要求1-5任一项所述的化合物，选自以下：
    Figure PCTCN2021130283-appb-100157
    Figure PCTCN2021130283-appb-100158
    Figure PCTCN2021130283-appb-100159
    Figure PCTCN2021130283-appb-100160
    Figure PCTCN2021130283-appb-100161
    Figure PCTCN2021130283-appb-100162
    Figure PCTCN2021130283-appb-100163
    Figure PCTCN2021130283-appb-100164
    Figure PCTCN2021130283-appb-100165
    Figure PCTCN2021130283-appb-100166
    Figure PCTCN2021130283-appb-100167
    Figure PCTCN2021130283-appb-100168
    Figure PCTCN2021130283-appb-100169
    Figure PCTCN2021130283-appb-100170
    Figure PCTCN2021130283-appb-100171
    Figure PCTCN2021130283-appb-100172
    Figure PCTCN2021130283-appb-100173
    Figure PCTCN2021130283-appb-100174
    Figure PCTCN2021130283-appb-100175
    Figure PCTCN2021130283-appb-100176
    Figure PCTCN2021130283-appb-100177
    Figure PCTCN2021130283-appb-100178
    Figure PCTCN2021130283-appb-100179
    或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
  7. 制备权利要求中1-6任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
    Figure PCTCN2021130283-appb-100180
    反应条件：
    (a)酸性或碱性条件下的亲核取代反应；
    (b)金属钯催化的偶联反应，酸性条件下的亲核取代反应，或碱性条件下的亲核取代反应。
    其中：
    所述金属钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯；
    所述碱性条件指以下任意物质存在的条件：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾；
    所述酸性条件指以下任意物质存在的条件：乙酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸；
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、W、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和
    Figure PCTCN2021130283-appb-100181
    的定义如权利要求1-6任一项所述。
  8. 药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物以及任选的药学上可以接受的赋形剂；
    优选地，所述药物组合物还包含其他肿瘤免疫治疗药物；
    更优选地，所述其他肿瘤免疫治疗药物选自PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗、TIM-3单抗、TGFβ单抗、LAG3拮抗剂、TLR4激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂、TLR9激动剂、STING激动剂、CAR-T细胞，或其任意组合。
  9. 权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗癌症或其他疾病，或者用于调节免疫应答，或者用于调节HPK1激酶活性和/或功能；
    优选地，所述癌症选自淋巴瘤、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、成胶质细胞瘤、胃肠间质瘤、白血病、鼻咽癌、胶质细胞瘤、子***、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、外阴癌、***癌、***癌、食管癌、胆道肿瘤、头颈部癌、血液恶性肿瘤，或其任意组合。
  10. 预防和/治疗癌症或其他疾病的方法，其包括给予有需要的受试者预防和/或治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者权利要求8所述的药物组合物；
    优选地，所述癌症选自淋巴瘤、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、肠癌、 结肠癌、直肠癌、肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、成胶质细胞瘤、胃肠间质瘤、白血病、鼻咽癌、胶质细胞瘤、子***、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、外阴癌、***癌、***癌、食管癌、胆道肿瘤、头颈部癌、血液恶性肿瘤，或其任意组合。
  11. 调节HPK1激酶活性和/或功能的方法，其包括给予有需要的受试者有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者权利要求8所述的药物组合物。
  12. 调节免疫应答的方法，其包括给予有需要的受试者有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者权利要求8所述的药物组合物。
  13. 权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者权利要求8所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗癌症或其他疾病，或者用于调节免疫应答，或者用于调节HPK1激酶活性和/或功能；
    优选地，所述癌症选自淋巴瘤、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、成胶质细胞瘤、胃肠间质瘤、白血病、鼻咽癌、胶质细胞瘤、子***、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、外阴癌、***癌、***癌、食管癌、胆道肿瘤、头颈部癌、血液恶性肿瘤，或其任意组合。
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