WO2019070167A1 - Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста - Google Patents

Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста Download PDF

Info

Publication number
WO2019070167A1
WO2019070167A1 PCT/RU2018/050122 RU2018050122W WO2019070167A1 WO 2019070167 A1 WO2019070167 A1 WO 2019070167A1 RU 2018050122 W RU2018050122 W RU 2018050122W WO 2019070167 A1 WO2019070167 A1 WO 2019070167A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
egfr
methyl
ethyl
dimethylamino
Prior art date
Application number
PCT/RU2018/050122
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2019070167A8 (ru
Inventor
Кирилл Вадимович ЗАВЬЯЛОВ
Светлана Леонидовна ГОРБУНОВА
Артем Евгеньевич ШЕХОВЦОВ
Мария Андреевна КАСАТКИНА
Дарья Дмитриевна БЕКЕТОВА
Наталья Владимировна КОЖЕМЯКИНА
Кирилл Игоревич КУЛИШ
Елена Александровна МАКСИМЕНКО
Марина Викторовна МЕЛЕШИНА
Ольга Анатольевна МЕЛЬЧАЕВА
Алексей Леонидович МИНДИЧ
Дмитрий Валентинович МОРОЗОВ
Александра Владимировна ПОПКОВА
Илья Алексеевич СМЕТАНИН
Сергей Александрович СИЛОНОВ
Ярославна Александровна СОЛДАТОВА
Георгий Викторович ЯКОБСОН
Original Assignee
Закрытое Акционерное Общество "Биокад"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2017135686A external-priority patent/RU2017135686A/ru
Priority claimed from RU2018134159A external-priority patent/RU2786524C2/ru
Priority to CA3078602A priority Critical patent/CA3078602A1/en
Priority to BR112020006805-5A priority patent/BR112020006805A2/pt
Priority to KR1020207012890A priority patent/KR20200067856A/ko
Priority to CN201880078961.0A priority patent/CN111511727A/zh
Priority to JP2020519708A priority patent/JP2020536113A/ja
Priority to MX2020004025A priority patent/MX2020004025A/es
Priority to EA202090877A priority patent/EA202090877A1/ru
Priority to EP18864310.0A priority patent/EP3693365A4/en
Application filed by Закрытое Акционерное Общество "Биокад" filed Critical Закрытое Акционерное Общество "Биокад"
Priority to JOP/2020/0079A priority patent/JOP20200079A1/ar
Priority to US16/753,847 priority patent/US20200339544A1/en
Priority to MA49606A priority patent/MA49606B1/fr
Priority to AU2018346119A priority patent/AU2018346119A1/en
Publication of WO2019070167A1 publication Critical patent/WO2019070167A1/ru
Publication of WO2019070167A8 publication Critical patent/WO2019070167A8/ru
Priority to CONC2020/0004201A priority patent/CO2020004201A2/es
Priority to PH12020550228A priority patent/PH12020550228A1/en
Priority to ZA2020/02041A priority patent/ZA202002041B/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors, as well as to their pharmaceutically acceptable salts, solvates or stereoisomers, pharmaceutical compositions containing these compounds, to methods of treating and using these compounds as pharmaceutical preparations for treating diseases or disorders.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • the epidermal growth factor receptor is a transmembrane glycoprotein tyrosine kinase that is a member of the erbB family of the receptor.
  • EGFR consists of a glycosylated outer ligand-binding domain (621 residues) and a cytoplasmic domain
  • EGFR epidermal growth factor
  • the receptor can homodimerize with another EGFR molecule or heterodimerize with another family member, such as erbB2 (HER2), egbV3 (HER3), or erbB4 (HER4).
  • HER2 erbB2
  • HER3 egbV3
  • HER4 erbB4
  • EGFR regulates numerous cell processes through signal transduction pathways mediated by tyrosine kinase, including but not limited to controlling cell proliferation, differentiation, survival, apoptosis, tumor angiogenesis, mitogenesis and metastasis (Atalay et al., Ann. Oncology 14: 1346-1363 [2003]; Herbst RS Cancer. 2002; 94: 1593-1611; Modjtahedi et al., Br. J. Cancer. 1996; 73: 228-235).
  • EGFR overexpression has been confirmed in numerous human cancers, including cancer of the bladder, brain, head and neck, pancreas, lung, breast, ovary, colon, prostate, and kidney (Atalay et al., Ann. Oncology 14: 1346 -1363 [2003]; Herbst RS Cancer. 2002; 94: 1593-1611; Modjtahedi et al., Br. J. Cancer. 1996; 73: 228-235). EGFR is also expressed in normal tissue cells, especially epithelial skin tissue, liver and gastrointestinal tract, although usually at lower levels than in malignant cells (Herbst RS Cancer. 2002; 94: 1593-1611).
  • EGFR Low molecular weight tyrosine kinase inhibitors EGFR are known to be used to treat cancer, for example, to treat non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, antibodies to EGFR are used to treat colorectal cancer and head and neck cancer (Ping Wee. Cancers (Basel). 2017 May; 9 (5): 52).
  • Optionally substituted in one, two, three or several positions means that the described group can be substituted in one, two, three or from one to six positions with any one or any combination of radicals.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1 to 12 carbon atoms in the chain, more preferably with 1-6 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl” substituents.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl. Alkyl may have substituents that may be the same or different.
  • Cycloalkyl means a fully saturated carbocyclic ring containing 3-10 carbon atoms in the cycle.
  • Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, monocyclic groups, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, bicyclic groups such as bicycloheptyl or bicycloooctyl. Cycloalkyl may have substituents that may be the same or different.
  • Alkenyl means a straight or branched hydrocarbon group with 2 to 12 carbon atoms in the chain, more preferably 2 to 6 carbon atoms in the chain, which contains one or more carbon-carbon double bonds. Alkenyl may have substituents that may be the same or different.
  • Quinil means a hydrocarbon linear or branched group with 2 to 12 carbon atoms in the chain, more preferably with 2-6 carbon atoms in the chain, which contains one or more carbon-carbon triple bonds. Quinil may have substituents that may be the same or different.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • ariline groups include, but are not limited to, phenyl, phenylene, benzenetriyl, indanyl, naphthyl, naphthylene, naphtalentriyl, and anthrylen.
  • Aryl may have cyclic system substituents, which may be the same or different.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic cyclic system or heterocycle.
  • Alkyloxy means an alkyl-O-group in which alkyl is defined in this section.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t /? Et-butoxy, and topoxy.
  • Aryloxy or “aryloxy group” means an aryl-O-group in which aryl is defined in this section.
  • An example of an aryloxy group is, but is not limited to, a phenoxy group.
  • Cycloalkyloxy” or “cycloalkyloxy” means a cycloalkyl-O— group in which cycloalkyl is defined in this section. Examples of cycloalkyloxy groups include, but are not limited to, cyclohexyloxy, cyclopentyloxy, cyclobutyloxy or cyclopropyloxy.
  • Amino group means R'R "N-group.
  • R ′ and R ′′ include, but are not limited to, substituents selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, or R and R ′′ together with the nitrogen atom to which they are attached , can form 4-7 membered heterocyclyl or heteroaryl.
  • “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
  • Halo or “Halogen” (Hal) means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Heterocycle means a monocyclic or polycyclic system containing from 3 to 11 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom, such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • the heterocycle may be condensed with aryl or heteroaryl.
  • a heterocycle may have one or more substituents, which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocycle can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • a heterocycle may be saturated, partially unsaturated, or unsaturated. Examples of heterocycles include, but are not limited to, azetidine, pyrrolidine, piperidine, 2,8-diazaspiro [4.5] decane, piperazine, morpholine, etc.
  • Heteroaryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 1 1 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom, such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • the nitrogen atom in heteroaryl can be oxidized to Trader Why-oxide.
  • Heteroaryl may have one or more substituents, which may be the same or different.
  • heteroaryl The representatives of heteroaryl are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, imidazo [1, 2 a-pyridine, imidazo [2] , 4-triazinyl, thienopy rolil, furopirrolil et al.
  • Partially unsaturated means a ring system that includes at least one double or triple bond.
  • the term “partially unsaturated” refers to rings having multiple sites for saturation, but does not include aryl and heteroaryl systems, as defined above.
  • Deputy means a chemical radical that is attached to the molecular backbone (scaffold, fragment).
  • solvent molecules are those commonly used in pharmaceuticals that are known to be harmless to the recipient, for example, water, ethanol, ethylene glycol and the like.
  • solvent molecules can be used as intermediate solvates in the preparation of more desirable solvates, such as methanol, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, methyl acetate, (8) propylene glycol, (K) propylene glycol, 1,4-butanediol and the like.
  • hydrate refers to a complex in which the solvent molecule is water.
  • Solvates and / or hydrates preferably exist in crystalline form.
  • bond refers to a chemical bond between two atoms or two groups (groups, fragments) if two atoms connected by a bond are considered as part of a larger substructure.
  • stereoisomers refers to compounds that have an identical chemical composition and the same structure, but differ in the spatial arrangement of atoms or groups. Stereoisomers may include geometric isomers, enantiomers, diastereomers.
  • protecting group refers to groups that are used to block the reactivity of functional groups, such as an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group.
  • functional groups such as an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group.
  • protecting groups are tert-butoxycarbonyl (Boy), benzyloxycarbonyl (Cbz), 2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl acetal (SEM), trialkylsilyl, alkyl (diaryl) silyl, or alkyl.
  • excipient is used herein to describe any ingredient that is different from the compound (s) of this invention.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a compound according to the invention and at least one excipient.
  • the excipient may be selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, distributing and sensing agents, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, disintegrators, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickening agents sweeteners, fragrances, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, regulators of prolonged delivery, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and similar compounds.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged action of the composition can be provided with agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents, and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like.
  • grinders and dispensers are starch, alginic acid and its salts, silicates and the like.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • Suitable standard forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions. or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases, as claimed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation, or purification of compounds, or prepared specifically. In particular, salts of the bases can be obtained specifically, starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valerate, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (A detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" J.
  • Salts of the claimed acids can also be specifically prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal salts and amines can be synthesized.
  • the salts of metals include salts of sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum, the most desirable of which are the salts of sodium and potassium.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, bicarbonate and sodium hydride, hydroxide and potassium bicarbonate, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are chosen that have sufficient basicity to form a stable salt and are suitable for use in medical applications (in particular, they must have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • the basic amino acids lysine, ornithine and arginine can be used as amino acids.
  • Drug (drug) a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, granules, capsules, injections, ointments and other ready-made forms, designed to restore, correct or change the physiological functions in humans and animals, and also for the treatment and prevention of disease, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • Treatment refers to a method of alleviating or eliminating a biological disorder and / or at least one of its attendant symptoms.
  • alleviate means reducing the severity and / or frequency of symptoms of a disease, disorder, or condition.
  • references to “treatment” contained in this document include references to curative, palliative therapy.
  • Prevention refers to a set of measures aimed at preventing the occurrence, elimination of risk factors or at the early detection of a disease or disorder, their exacerbation, relapse, complications or other consequences.
  • the patient or subject of the treatment or prevention is a mammal, preferably a human subject.
  • the above subject may be male or female of any age.
  • disorder means any condition that can be improved as a result of the treatment of the present invention.
  • the definition of this term includes chronic and acute diseases or pathological conditions that cause the predisposition of a mammal to the occurrence of these diseases.
  • diseases to be treated include benign and malignant neoplasms or neoplasms of an unspecified nature, including tumors emanating from blood cells and lymphoid cells.
  • Examples include bladder cancer, ovarian cancer, cervical cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, prostate cancer, leukemia, lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma , lung cancer, non-small cell lung cancer, hepatocellular cancer, esophagus cancer, gastric cancer, stromal tumor of the gastrointestinal tract, thyroid cancer, bile duct cancer, endometrial cancer, kidney cancer, liver cancer, anaplastic large cell lymphoma, acute ieloidny leukemia, multiple myeloma, melanoma, mesothelioma, hematologic malignancies.
  • a “therapeutically effective amount” is defined as the amount of therapeutic agent administered during treatment that will relieve to some extent one or more of the symptoms of the disease being treated.
  • the present invention relates to a compound of formula I:
  • Xi is CH or N
  • A represents
  • X 2 , Xs, X 4 , X5, Hb each independently represent C, CH or N;
  • Ri each independently represents hydrogen; Hal; cyano; nitro; hydroxy group; Ci-C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, a hydroxy group, NR 2 R_3; Ci-C 6 alkyloxy group unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, NR 2 R_3, hydroxy groups, Ci-C 6 alkyloxy, aryl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, hydroxy groups, NR 2 R_3; aryloxy, unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, Ci-C 6 alkyl, hydroxy group, NR 2 R_3; Cz-C 6 cycloalkyloxy, unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, hydroxy group, NR 2 R_3; Ci-C 6 alkyloxy Ci-C 6 alkyl; NR 2 R_3; aryl, unsubsti
  • R 2 or R 3 each independently represents hydrogen; Ci-C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, hydroxy, Ci-C 6 alkyloxy;
  • k 0, 1, 2 or 3;
  • Hal is a fluorine, bromine, chlorine or iodine atom.
  • the present invention relates to mules I, where the fragment
  • Ri each independently represents hydrogen; Hal; cyano; nitro; hydroxy group; Ci-C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, hydroxy, -NR 2 R3; A Ci-C 6 alkyloxy group unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, -NR 2 R 3 , hydroxy groups, a Ci-C 6 alkyloxy, aryl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, hydroxy groups, —NR 2 R 3 ; aryloxy, unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, Ci — C 6 alkyl, hydroxy, —NR 2 R3; Cz-C 6 cycloalkyloxy, unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, hydroxy group, —NR 2 R 3 ; Ci-C 6 alkyloxy Ci-C 6 alkyl; —NR 2 R 3 ; ary
  • R 2 or R 3 each independently represents hydrogen, Ci-C 6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from Hal, hydroxy, Ci-C 6 alkyloxy;
  • k 0, 1, 2 or 3;
  • Hal is a fluorine, bromine, chlorine or iodine atom.
  • the present invention relates to soy inii formula I, where the fragment
  • Ri each independently represents hydrogen; Hal; cyano; nitro; hydroxy group; Ci-C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, hydroxy, -NR 2 R 3 ; A Ci-C 6 alkyloxy group unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, -NR 2 R 3 , hydroxy groups, a Ci-C 6 alkyloxy, aryl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, hydroxy groups, —NR 2 R 3 ; aryloxy, unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, Ci — C 6 alkyl, hydroxy, —NR 2 R3; Sz-C 6 cycloalkyloxy, unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from Hal, hydroxy, —NR 2 R 3 ; Ci-C 6 alkyloxy Ci-C 6 alkyl; —NR 2 R 3 ; ary
  • R 2 or R 3 each independently represents hydrogen, Ci-C 6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from Hal, hydroxy, Ci-C 6 alkyloxy;
  • k 0, 1, 2 or 3;
  • Hal is a fluorine, bromine, chlorine or iodine atom.
  • the present invention relates to a compound of formula I, where the fragment
  • Ri each independently represents hydrogen; Hal; cyano; nitro; hydroxy group; Ci-C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or several radicals selected from Hal, hydroxy, —NR 2 R 3 ; A Ci-C 6 alkyloxy group unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, —NR 2 R3, hydroxy groups, a Ci-Sa alkyloxy, aryl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, hydroxy groups, -NR 2 R 3 ; aryloxy, unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from Hal, Ci-C b alkyl, hydroxy, -NR 2 R3; Cz-C 6 cycloalkyloxy, unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, a hydroxy group, —NR 2 R3; Ci-C 6 alkyloxy Ci-Sat alkyl; -NR 2 R3; ary
  • R 2 or R3 each independently represents hydrogen, Ci-C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, hydroxy, Ci-C 6 alkyloxy;
  • k 0, 1, 2 or 3;
  • Hal is a fluorine, bromine or chlorine atom.
  • the present invention relates rmula I, where the fragment
  • Ri each independently represents hydrogen; Hal; cyano; nitro; hydroxy group; Ci-C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, hydroxy, -NR 2 R3; A Ci-C 6 alkyloxy group unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, -NR 2 R 3 , hydroxy groups, a Ci-C 6 alkyloxy, aryl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, hydroxy groups, —NR 2 R 3 ; aryloxy, unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, Ci — C 6 alkyl, hydroxy, —NR 2 R3; Cz-C 6 cycloalkyloxy, unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from Hal, a hydroxy group, —NR 2 R3; Ci-C 6 alkyloxy Ci-C 6 alkyl; -NR 2 R3; ary
  • R 2 or R 3 each independently represents hydrogen, Ci-C 6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from Hal, hydroxy, Ci-C 6 alkyloxy;
  • Hal is a fluorine, bromine or chlorine atom.
  • the compounds described in the present invention can be obtained in the form and / or they can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • Types of pharmaceutically acceptable salts include the following, but not limited to: acid addition salts, formed by reacting the compound in free base form with a pharmaceutically acceptable inorganic acid, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, metaphosphoric acids, etc .; or with an organic acid, such as acetic, propionic, caproic, cyclopentane propionic, glycolic, pyruvic, lactic, malonic, succinic, malic, maleic, fumaric, trifluoroacetic, tartaric, citric, benzoic, 3- (4-hydroxy-benzoic, acetic, acetic, tartaric, citric, benzoic, 3- (4-hydroxy-benzoic, acetic) Mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethaned
  • Appropriate counterions of pharmaceutically acceptable salts can be examined and identified using various methods, including but not limited to: ion exchange chromatography, ion chromatography, capillary electrophoresis, plasma induction binding, atomic absorption spectroscopy, or any combination thereof.
  • the salts are reduced using at least one of the following methods: filtration, precipitation with precipitant followed by filtration, evaporation of the solvent, or in the case of aqueous solutions by lyophilization.
  • a pharmaceutically acceptable salt includes solvent addition salt forms or crystalline forms thereof, in particular solvates or polymorphs.
  • Solvates contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent and can be formed during the crystallization process with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when water is the solvent, and alcoholates are formed when the solvent is alcohol.
  • Solvates of the compounds described in this patent can be easily prepared or formed in the methods described in the present invention.
  • the compounds provided by the present invention may exist in unsolvated as well as in solvated forms. In general, the solvated forms are considered as equivalent to the unsolvated forms when describing the compounds and methods provided by the present invention.
  • the compounds described in the present invention can be presented in various forms, including the following, but not limited to: structureless forms, ground forms and nanoparticles.
  • the compounds described herein include crystalline forms, also known as polymorphs.
  • Polymorphs include crystals with different structures of the same elemental compound composition. Polymorphs, as a rule, have different character of X-ray diffraction, different infrared spectra, melting point, different density, hardness, crystalline form, optical and electrical properties, stability and solubility.
  • Various factors such as a recrystallization solvent, degree of crystallization, and storage temperature, may determine the predominance of a single crystalline form.
  • thermoanalysis methods are aimed at studying thermochemical decomposition or thermophysical processes, including, but not limited to, polymorphic transitions, and such methods are used to analyze the relationship between polymorphic forms, determine the mass loss, to find the glass transition temperature or to study compatibility with the filler.
  • Such methods include, without limitation, differential scanning calorimetry (DSC), modulating differential scanning calorimetry (MDSC), thermogravimetric analysis (TGA), thermogravimetric and infrared analysis (TG / IR).
  • Crystallographic methods include, but are not limited to, single crystal and powder diffractometers and synchrotron sources.
  • the various spectroscopic methods used include the following, but not limited to: determination of the Raman spectrum (Raman scattering),
  • microscopy include, but are not limited to: polarized light microscopy, scanning electron microscopy (SEM) with energy dispersion X-ray analysis (EDX), scanning electron microscopy in a natural environment EDX (in the atmosphere of gas or water vapor), IR microscopy and Raman microscopy.
  • SEM scanning electron microscopy
  • EDX energy dispersion X-ray analysis
  • IR microscopy IR microscopy
  • Raman microscopy Raman microscopy.
  • the present invention relates to compounds selected from the group including:
  • the present invention also relates to a method of inhibiting the biological activity of an EGFR in a subject by contacting the EGFR with a compound described herein.
  • EGFR inhibiting compounds can be used to manufacture drugs for treating any of the pathological conditions described herein, for example, compounds of formula I, pharmaceutically acceptable salts, solvates or stereoisomers will be useful in treating diseases or medical conditions mediated solely or partly by EGFR activity For example, oncological diseases.
  • cancers that can be treated using the above compounds include bladder cancer, ovarian cancer, cervical cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, prostate cancer , leukemia, lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, lung cancer, non-small cell lung cancer, hepatocellular cancer, esophageal cancer, stomach cancer, stromal tumor of the gastrointestinal tract, thyroid cancer, cancer Christmas tree ducts, endometrial cancer, kidney cancer, cancer liver, anaplastic large cell lymphoma, acute myeloid leukemia, multiple myeloma, melanoma, mesothelioma, hematological malignant tumors, but not limited to them.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising in a therapeutically effective amount at least one of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate, a stereoisomer, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical composition comprising the compounds of this invention is intended for the prevention or treatment of a disease or disorder mediated by EGFR activity.
  • the pharmaceutical composition comprising the compounds of the present invention is intended to prevent or treat a disease or disorder mediated by EGFR activity with a mutation L858R and / or a mutation T790M and / or a deletion in exon 19 and / or a mutation C797S.
  • the pharmaceutical composition comprising the compounds of the present invention is intended for the prevention or treatment of oncological diseases, including bladder cancer, ovarian cancer, cervical cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer , glioma, glioblastoma, melanoma, prostate cancer, leukemia, lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, lung cancer
  • oncological diseases including bladder cancer, ovarian cancer, cervical cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer , glioma, glioblastoma, melanoma, prostate cancer, leukemia, lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, lung cancer
  • the pharmaceutical composition comprising the compounds of the present invention is intended for the prevention or treatment of cancer, which is non-small cell lung cancer
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains, for example, from about 5% to about 100% may. active ingredients, preferably from about 10% may. up to about 60% May. active ingredients. It is understood that the content of the active ingredient or ingredients in an individual dose of each dosage form does not necessarily constitute an effective amount, since the required effective amount can be achieved with the administration of several unit dosage forms.
  • a typical composition is prepared by mixing the compound of the present invention and a carrier, diluent, or excipient.
  • Suitable carriers, diluents and excipients are well known to those skilled in the art and include substances such as carbohydrates, waxes, water-soluble and / or swelling polymers, hydrophilic or hydrophobic substances, gelatin, oils, solvents, water, and the like.
  • the specific carrier, diluent or excipient used will depend on the means and the purpose for which the compound of the present invention is used. Solvents are generally selected based on solvents recognized by those skilled in the art as safe (GRAS) for administration to a mammal.
  • GRAS safe
  • safe solvents are non-toxic aqueous solvents, such as water and other non-toxic solvents that are soluble in water or miscible with water.
  • Suitable aqueous solvents include water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols (eg, PEG400, PEG300), etc. and mixtures thereof.
  • compositions may also include one or more buffers, stabilizing agents, surfactants, wetting agents, lubricating agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, matting agents, lubricants, technological additives, dyes, sweeteners, fragrances, flavors and other known additives to obtain a good appearance of the drug (ie the compound of the present invention or its pharmaceutical composition) or to facilitate the manufacture of a pharmaceutical product (i.e. drug).
  • the manufacture of pharmaceutical compositions should preferably comply with GMP (Good Manufacturing Practice) requirements.
  • compositions also include solvates and hydrates of the compounds of the present invention, or a stabilized form of the compound (for example, a complex with a derivative of cyclodextrin or another known complexing agent).
  • compositions of the present invention are generally suitable for oral administration.
  • Oral administration may include swallowing, so that the compound enters the gastrointestinal tract and / or buccally, lingually or sublingually enters the bloodstream directly from the oral cavity.
  • Dosage forms suitable for oral administration include solid, semi-solid, and liquid systems, such as tablets; soft or hard capsules containing multi- or nanoparticles, liquids or powders; granules; lozenges (including fluid filled); chewable forms; gels; rapidly soluble dosage forms; films; suppositories; sprays; and buccal / mucoadhesive patches. More preferred oral dosage forms are tablets, granules, and capsules.
  • Liquid dosage forms include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such dosage forms can be used as fillers in soft or hard capsules (for example, from gelatin or hydroxypropyl methylcellulose) and usually contain a carrier, for example, water, ethanol, polyethylene glycol, propyl glycol, methylcellulose, or a suitable oil and one or more emulsifiers and / or suspending agents. Liquid dosage forms can also be made by reducing a solid, for example, from sachets.
  • parenteral administration of a pharmaceutical composition includes any route of administration characterized by physical violation of the integrity of the subject’s tissue and the introduction of the pharmaceutical composition through the violation into the tissue, which usually results in a direct release into the bloodstream, muscle, or internal organ.
  • parenteral administration includes, inter alia, administering the pharmaceutical composition by injecting the composition by administering the composition through a surgical incision, by applying the composition with a non-surgical wound penetrating tissue, and the like.
  • parenteral administration includes, inter alia, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravenous, intraarterial, intrathecal, intragastricular, intraurethral, intracranial, intraarticular injection or infusion; and renal dialysis infusion techniques.
  • Intratumoral delivery for example, intratumoral injection, may also be helpful.
  • a regional perfusion is also provided.
  • Dosage forms of pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration typically contain the active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, for example, sterile water or sterile isotonic solution. Such dosage forms can be manufactured, packaged or sold in a form suitable for bolus administration or for continuous administration. Injectable dosage forms can be manufactured, packaged or sold in a standard dosage form, for example, in ampoules or in multi-dose formulations. containers containing a preservative. Dosage forms for parenteral administration include, but are not limited to, suspensions, solutions, emulsions in oily or aqueous bases, pastes, and the like.
  • the compounds of the present invention may also be administered intranasally or by inhalation, usually in the form of a dry powder (alone, as a mixture or as particles with mixed components, for example, mixed with a suitable pharmaceutically acceptable excipient) from a dry powder inhaler, such as an aerosol container pressure, pump, spray, spray (preferably a spray, in which the principle of electrohydrodynamics is used to obtain fine mist) or a nebulizer, which uses and and not using a suitable propellant, or as nasal drops.
  • a dry powder inhaler such as an aerosol container pressure, pump, spray, spray (preferably a spray, in which the principle of electrohydrodynamics is used to obtain fine mist) or a nebulizer, which uses and and not using a suitable propellant, or as nasal drops.
  • a pressurized container, pump, spray, nebulizer or nebulizer usually contains a solution or suspension of a compound according to this invention, including, for example, a suitable substance for dispersing, dissolving or prolonging the release of the active substance, a propellant as a solvent.
  • the drug Prior to use as a dry powder or suspension, the drug is usually micronized to a size suitable for delivery by inhalation (usually less than 5 microns).
  • a size suitable for delivery by inhalation usually less than 5 microns.
  • This can be achieved by any suitable grinding method, such as grinding in a spiral jet mill, grinding in a fluidized bed jet mill, supercritical fluid cleaning to form nanoparticles, high pressure homogenization or spray drying.
  • Capsules, blisters and cartridges for use in an inhaler or insufflator can be made to contain a powder mix of the compound of the invention, a suitable powder base, and an activity modifier.
  • a suitable solution formula for use in a sprayer that uses the principle of electro-hydrodynamics to produce fine mist can contain a suitable dose of the compound of this invention at one click, and the volume per click can vary, for example, from 1 ⁇ l to 100 ⁇ l.
  • Suitable dosage forms such as menthol and levomenthol, or sweeteners, such as saccharin or sodium saccharin, may be added to the dosage forms of this invention for inhalation / intranasal administration.
  • sweeteners such as saccharin or sodium saccharin
  • Dosage forms can be made for immediate and / or modified release.
  • Modified release dosage forms include delayed, delayed, pulsating, controlled, targeted, and programmed release.
  • the present invention relates to a method for treating a disease or disorder mediated by EGFR activity, which comprises administering in a therapeutically effective amount of any compound described above, or a pharmaceutical composition according to the invention, to a subject in need of such treatment.
  • the invention relates to a treatment method as described above, wherein said disease or disorder is a disease or disorder mediated by EGFR activity with a mutation L858R and / or a mutation T790M and / or a deletion in exon 19 and / or a mutation C797S.
  • the invention relates to a treatment method as described above, wherein the disease or disorder mediated by EGFR activity is cancer.
  • the invention relates to a treatment method as described above, wherein the oncological diseases are selected from the group comprising cancer bladder, ovarian cancer, cervical cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, prostate cancer, leukemia, lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin lymphoma, lung cancer, non-small cell lung cancer, hepatocellular cancer, esophagus cancer, gastric cancer, stromal tumor of the gastrointestinal tract, thyroid cancer, bile duct cancer, endometrial cancer, kidney cancer, liver cancer, anaplastic large cell lymphoma, acute myeloid leukemia, many Twain myeloma, melanoma, mesothelioma
  • the invention relates to a treatment method as described above, wherein the oncological disease is non-small cell lung cancer.
  • the present invention relates to the use of a compound of the present invention or a pharmaceutical composition described above for treating a disease or disorder mediated by EGFR activity in a subject in need of such treatment.
  • the present invention relates to the use described above, wherein said disease or disorder is a disease or disorder mediated by EGFR activity with a mutation L858R and / or a mutation T790M and / or a deletion in exon 19 and / or a mutation C797S.
  • the present invention relates to the use described above, wherein the disease or disorder mediated by EGFR activity is cancer.
  • the invention relates to the use described above, where oncological diseases are selected from the group including bladder cancer, ovarian cancer, cervical cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, glioma, glioblastoma , melanoma, prostate cancer, leukemia, lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, lung cancer (eg, non-small cell lung cancer), hepatocellular cancer, esophageal cancer, stomach cancer, stromal tumor of the gastrointestinal tract, thyroid cancer, bile duct cancer, endometrial cancer, kidney cancer liver cancer, anaplastic large cell lymphoma, acute myeloid leukemia, multiple myeloma, melanoma, mesothelioma, hematological malignant tumor
  • the invention relates to the use described above, where the cancer is non-small cell lung cancer.
  • compositions, methods and uses of the invention also encompass embodiments of combinations (co-administration) with other active agents.
  • joint appointment As used in this document, the terms “joint appointment”, “jointly appointed” and “in combination with” referring to these compounds with one or more other therapeutic agents are intended to mean, refer to or include:
  • therapeutically effective dosages may vary with the use of drugs in the combined treatment.
  • Methods for the experimental determination of therapeutically effective dosages of drugs and other agents for use in combination treatment regimens are described in the literature.
  • Combined treatment also includes intermittent treatment, which starts and stops at different times in accordance with the patient’s treatment plan.
  • the dosages of co-administered compounds undoubtedly, they vary depending on the type of auxiliary drug used, the specificity of the drug used, the disease or condition being treated, etc.
  • antitumor treatment described above can be used as a single therapy, either in combination with surgery, radiation therapy, or drug therapy.
  • Such therapy may be administered concurrently, simultaneously, sequentially or separately with a compound of the invention treatment and may include one or more agents from the following categories of anticancer agents: antiproliferative / anticancer drugs and their combinations used in medical oncology, such as alkylating agents (for example , cisplatin, oxaliplatin, carboplatin, cyclophosphamide, chlormethine, melphalan, chlorambucil, busulfan, treosulfan, temozolomide, bendamustin, prospidin, spirobromin, p ednimustin, estramustine, pafentsil, lofenal, ifosfamide, mafosfamid, trofosfamide, Glufosfamide and preparations nitrosoureas including carmustine, lomustine
  • anti-neuropathy and antibiotics antimitotic agents for example, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vinflunine, vindesine and vinorelbine, taxoids such as paclitaxel and docetaxel, cabazitaxel, tesetaxel, polokinase inhibitors
  • topoisomerase inhibitors for example, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan, belotecan, voreloxin, amonafid and camptothecin
  • cytostatic agents such as antiestrogens
  • antiandrogens for example, bicalutamide, flutamide, nilutamide, topilutamide, enzalutamide and cyproterone acetate, chlormadinone a))
  • LHRH LHRH or LHRH agonists
  • progestogens for example, chlormadinone, gestonorone caproate, medroxyprogesterone, megestrol acetate
  • aromatase inhibitors for example, anestrozole, letrozole, erasemol, and esemester
  • aromatase inhibitors for example, anestrozole, letrozole, ecromestrose, and eczemesol
  • aromatase inhibitors for example, anestrozole, letrozole, eczemone, and eczemone acetate
  • aromatase inhibitors for example, anestrozole, letrozole, ecromestrose, and eczemone acetate
  • aromatase inhibitors for example, anastrozole, letrozole, ecromestrose, and eczemone acetate
  • aromatase inhibitors for example, an
  • anti-invasive agents for example, finasteride, dutasteride, epristeride
  • anti-invasive agents for example, finasteride, dutasteride, epristeride
  • inhibitors of the c-Src kinase family for example, Saracatinib, Dasatinib and Bosutinib
  • metalloproteinase inhibitors for example, Marimastat
  • inhibitors of the function of urokinase receptors of activators for example, inhibitors of the c-Src kinase family (for example, Saracatinib, Dasatinib and Bosutinib), metalloproteinase inhibitors (for example, Marimastat), inhibitors of the function of urokinase receptors of activators
  • growth factor function inhibitors include antibodies to growth factors and antibodies to growth factor receptors (for example, trastuzumab, panitumumab, cetuximab, and any antibodies to growth factors and growth factor receptors disclosed by Stern et al. Critical reviews in oncology / haematology ,
  • inhibitors also include tyrosine kinase inhibitors, including inhibitors of the epidermal growth factor family (for example, EGFR tyrosine kinase inhibitors, such as gefitinib, erlotinib, canertinib (CI 1033), afatinib, osimertinib, rocyletinib, icotinib, izetinib, docitinib, ikotinib, ikotinib, azythinib, aphatinib, osimertinib, rocietinib, icotinib, ikotinib, ikotinib, ikotinib, ikotinib, ikotinib, ikotinib, ikotinib, ikotinib, ikotinib, ikotinib, ikotinib,
  • VX-680 MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 and AX39459 and cyclin-dependent kinase inhibitors, such as CDK2 and / or CDK4 inhibitors
  • anti-angiogenic agents such as agents that inhibit the effects of vascular endothelial growth factor (eg, bevatcubema, vandetanib, vatalanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, crisotinib, and tedyranib (AZD2171), linomid, avr3, citerinib, inhibitors, inhibitor function, ethereinib, crizotinib, and tedyranib (AZD2171), linomid, avr3, etherapin, citotinib, and tedyranib , sirolimus, itraconazole, suramin, semaxanib, thrombospond
  • vessel-damaging agents for example, combretastatin A4, ombrabulin and compounds disclosed in publications of international applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO
  • antisense therapies for example, that target the targets listed above, such as ISIS 2503, antisense anti-ras, antisense anti-EGFR, custirsen, apatorsen, ISIS-STAT3Rx (ISIS 481464 /
  • AZD9150 ISIS-ARRx (AZD5312), Trabedersen (AP 12009), EZN-2968,
  • LErafAON-ETU gene therapy approaches, including, for example, approaches for replacing aberrant genes (eg, aberrant p53 or aberrant
  • GDEPT approaches gene-directed enzyme-prodrug therapy, for example, approaches using cytosine deaminase, thymidine kinase or bacterial enzyme nitroreductase
  • approaches to increasing the patient's tolerance to chemotherapy or radiotherapy for example, gene therapy for multidrug resistance
  • immunotherapeutic approaches including, for example, control point inhibitors such as PD-1 / PD-L1 (nivoluumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, pidilizumab, and others), as well as drugs that affect CTLA-4 (including ipilimumab, tremelimumab), OH-40, VISTA, ICOS, TIGIT, LAG-3, 4-lBB, GITR, CD40, CCR4 and others; other ex-vivo and in-vivo approaches to increase the immunogenicity of the patient's tumor cells, such as transfection
  • a pharmaceutical product comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, as defined above, in combination with an antitumor agent, as defined above, for the joint treatment of cancer.
  • Drug regimens can be adjusted to provide the optimum desired response. For example, a single dose may be administered, several divided doses may be administered over a period of time, or the dose may be proportionally reduced or increased depending on the severity of the therapeutic situation. Especially useful is the manufacture of oral compositions in a standard dosage form for ease of administration and uniformity of dosing.
  • the unit dosage form when used in this document, refers to physically discrete units suitable as unit doses for patients / subjects to be treated; each unit contains a given amount of active compound calculated to obtain the desired therapeutic effect in combination with the desired pharmaceutical carrier.
  • the specification for the standard dosage forms of the present invention is generally dictated and directly depends on (a) the unique characteristics of the therapeutic agent and the particular therapeutic or prophylactic effect to be achieved, and (b) the limitations inherent in compounding technology of such active compound for treating sensitivity in subjects.
  • dosages and dosage regimens are adjusted in accordance with methods well known in the therapeutic field. This means that a maximum tolerated dose can be easily established and an effective amount can also be determined that provides a detectable therapeutic effect for the patient, as well as the time requirements for the administration of each agent to achieve a visible therapeutic effect for the patient.
  • a maximum tolerated dose can be easily established and an effective amount can also be determined that provides a detectable therapeutic effect for the patient, as well as the time requirements for the administration of each agent to achieve a visible therapeutic effect for the patient.
  • dosage values may vary, depending on the type and severity of the condition, which should be alleviated, and may include one or more doses.
  • the specific regimens should be adjusted over time according to the individual need and at the discretion of the medical professional who administers or controls the administration of the compositions, and that the concentration ranges given in this description are only as an example, and are not intended to limit the scope or practice of the claimed compositions.
  • the dosage regimen with the compositions of this invention may be based on various factors, including the type of disease, age, weight, sex, patient health conditions, severity of the condition, route of administration, and the specific compound used in the present invention.
  • the dosing regimen can vary widely, but can be determined regularly using standard methods. For example, doses may be adjusted based on pharmaco-kinetic and pharmaco-dynamic parameters, which may include clinical effects, such as toxic effects or laboratory values. Thus, the present invention encompasses an individual dose increase, which is determined by a qualified technician. Determining the required dose and modes are well known in the relevant field of technology and will be clear to the person skilled in the art after becoming acquainted with the ideas disclosed in this document.
  • the doses used to treat an adult are usually in the range of 0.02-5000 mg per day, or from about 1 to 1500 mg per day.
  • the maintenance dose is entered, if it is necessary. Subsequently, the dosage or frequency of administration, or and the other can be reduced, depending on the symptoms, to a level at which the facilitated state of the disease, disorder or condition is maintained. Patients may, however, require intermittent treatment for a long time with any recurrence of symptoms.
  • Example 2 The method of obtaining compounds EGFR_3365_3, EGFR 3365 4, EGFR 3365 50, EGFR 3365 51, EGFR 3365 52, EGFR 3365 54, EGFR 3365 56, EGFR 3365 57, EGFR 3365 EGFR 3365 85, EGFR 3365 87, EGFR 3365 88, EGFR 3365 93.
  • the resulting mixture was stirred for 1 hour at -78 ° C, then the temperature of the mixture was adjusted to -30 ° C and 100 ml of 2M HC1 was added.
  • the reaction mixture was stirred for 1 h, then neutralized with 1M NaOH solution, the product was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic fractions were dried over Na 2 S0 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the product was isolated using silica gel column chromatography using ethyl acetate / hexane (1: 4) as eluent. The yield of the connection amounted to 7.04 g (90%).
  • NaHCC (0.214 g, 2.54 mmol) was added to a solution of compound 6a (0.127 g, 0.28 mmol) in 9 ml of tetrahydrofuran / methanol / water (3: 1: 5). To the mixture was added Na 2 S 2 0 4 (0.442 g, 2.54 mmol) in portions over 30 minutes at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, the mixture was diluted with water, the product was extracted with ethyl acetate. The combined organic fractions were dried over Na 2 S0 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • DIPEA (0.035 g, 0.27 mmol) was added to a solution of compound 7a (0.107 g, 0.26 mmol) in 5 ml of dichloromethane.
  • acryloyl chloride (0.024 g, 0.26 mmol) in 3 ml of dichloromethane at -70 ° C in 1 hour.
  • the temperature of the reaction mixture was brought to -30 ° C and stirred at this temperature for 30 minutes.
  • To the mixture was added a saturated solution of NaHC0 3 , the product was extracted with dichloromethane. The combined organic fractions were washed with a saturated solution of NaCl, dried over Na 2 S0 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the product was isolated using silica gel column chromatography using eluant dichloromethane / hexane / ethyl acetate (3: 1: 1) with a triethylamine gradient (from 0.5% O. to 3% 0 b).
  • the yield of the compound EGFR_3365_3 was 0.055 g (45%).
  • the compound EGFR_3365_4 was obtained analogously from the corresponding intermediate 7b (the product was further purified by preparative chromatography).
  • Compound EGFR_3365_4a was obtained by re-lyophilization of compound EGFR_3365_4.
  • compound 5a obtained EGFR_3365_50 candidates, EGFR 3365 51, EGFR 3365 52, EGFR 3365 54, EGFR 3365 56, EGFR 3365 57, EGFR 3365 77, EGFR 3365 85, EGFR 3365 87, EGFR_3365_88, EGFR_3365_93 using 4b aniline instead 4a of the respective source reagents through the corresponding intermediate compounds listed in table 1.
  • Example 3 The method of obtaining compounds EGFR_3365_5, EGFR 3365 15, EGFR 3365 26, EGFR 3365 73, EGFR 3365 101, EGFR_3365_102, EGFR_3365_103, EGFR_3365_104, EGFR_3365_116, EGFR_33
  • Aryl bromide 1c (0.5 g, 2.06 mmol) and a catalytic amount of dibromoethane were added to a suspension of magnesium (0.061 g, 2.52 mmol) in 20 ml of tetrahydrofuran.
  • the resulting suspension was boiled for 2.5 h, then cooled to room temperature and nitrile 2a (0.277 g, 2.0 mmol) was added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for two days, then diluted with a saturated solution of NH 4 Cl, the organic layer was separated and concentrated. The residue was dissolved in 10 ml of diethyl ether, 40 ml of 1M HCl were added to the solution, and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature.
  • the aqueous layer was separated and neutralized with a saturated solution of NaHCC, the product was extracted with dichloromethane, the combined organic fractions were washed with a saturated solution of NaCl, dried over Na 2 S0 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the product was isolated using silica gel column chromatography using ethyl acetate / hexane (1: 4) as eluent. The yield of the compound ZS was 0.407 g (65%).
  • Compound EGFR_3365_5 was obtained analogously to compound 5a (stage 2), using compound Cc instead of compound Za and aniline 4b instead aniline 4a.
  • Compound EGFR_3365_5a was obtained by re-lyophilization of compound EGFR_3365_5.
  • EGFR_3365_15 compounds were prepared similarly, EGFR 3365 26, EGFR 3365 73, EGFR 3365 101, EGFR 3365 102, EGFR_3365_103, EGFR_3365_104, EGFR_3365_116, EGFR_3365_124 from the corresponding starting reagents through the corresponding intermediates listed in Table 2.
  • Example 4 The method of obtaining [ia connection EGFR 3365 10, EGFR_3365_11, EGFR_3365_12, EGFR 3365 13, EGFR_3365_14, EGFR 3365 14a, EGFR 3365 16, EGFR 3365 17, EGFR 3365 28, EGFR_33 of neutral, Ethan E65F, 3365, 20 bye of Ethics, EGFR 3365_12 32, EGFR 3365 33, EGFR 3365 34, EGFR 3365 36, EGFR 3365, EGFR 3365 64, EGFR 3365 66, EGFR 3365 67, EGFR 3365 68, EGFR 3365 69, EGFR 3365 70, EGFR 3365 71, EGFR 3365 EGFR 3365 86 EGFR 3365 91, EGFR 3365 92, EGFR 3365 94.
  • the product was isolated using silica gel column chromatography using eluant dichloromethane / hexane / ethyl acetate (3: 1: 1) with a triethylamine gradient (from 0.5% O. to 3% 0 b).
  • the yield of the compound EGFR_3365_10 was 54 mg (23%).
  • the product was further purified by preparative chromatography.
  • EGFR_3365_12 EGFR 3365 13, EGFR 3365 14, EGFR 3365 14a, EGFR 3365 16 EGFR 3365 17, EGFR 3365 28, EGFR_3365_29, EGFR 3365 30 EGFR 3365 31, EGFR 3365 32, EGFR 33 Azerbaijan, EGFR 3365 30 EGFR 3365 31, EGFR 3365 13, EGFR 3365 14, EGFR 3365 14, EGFR 3365 13, EGFR 3365 13, EGFR 3365 , EGFR 3365 64, EGFR 3365 66 EGFR 3365 67, EGFR 3365 68, EGFR 3365 69, EGFR 3365 70 EGFR 3365 71, EGFR 3365 78, EGFR 3365 86,
  • Example 5 The method of obtaining compounds of EGFR 3365 EGFR 3365 30a
  • Compound 5c was obtained in a manner similar to compound EGFR_3365_10, using compound 3p instead of compound 3d and aniline 4a instead of aniline 4b.
  • the product was isolated by column chromatography on silica gel using eluent dichloromethane / methanol (gradient from 99: 1 to 90: 1).
  • the yield of the compound EGFR_3365_31a was 0.81 g (37%), white powder.
  • Example 6 The method of obtaining compounds EGFR_3365_63, EGFR 3365 58, EGFR 3365 61, EGFR 3365 62, EGFR 3365 62a, EGFR 3365 72, EGFR 3365 90, EGFR 3365 97, EGFR 3365 98, EGFR 3365 105, EGFR 3365 106, EGFR 3365 97, EGFR 3365 97, EGFR 3365 97, EGFR 3365 97, EGFR 3365 97, EGFR 3365 62a 106a, EGFR 3365 108, EGFR_3365_109, EGFR_3365_110, EGFR_3365_111, EGFR_3365_112, EGFR_3365_112a, EGFR_3365_113, EGFR_3365_114, EGFR_3365_115, EGFR 3365 121a
  • Example 7 The method of obtaining compounds EGFR_3365_120, EGFR 3365_122, EGFR_3365_123, EGFR_3365_127
  • Example 8 The method of producing compounds EGFR 3365 E FR 3365 126
  • Compound 10 was prepared analogously to compound EGFR_3365_63 using the compound t /? Et-butyl-piperidine-4-ylcarbamate instead of pyrrolidine.
  • the obtained sample was treated with a saturated solution of Na 2 CC> 3 (degassed) to a weak alkaline medium, the product was extracted with ethyl acetate (degassed) (3 x 15 ml). The combined organic fractions were washed with brine (1 x 10 ml). The extract obtained was dried over Na 2 S0 4 , filtered and concentrated in vacuo. After lyophilization, 0.03 g (75%) of a yellow crystalline substance was obtained.
  • a candidate candidate stock solution (10 mM in DMSO) was diluted with a working solution of SGF to a concentration of 10 ⁇ M (test solution). The test solution was kept in a solid thermostat for 2 hours at a temperature of 37 ° C.
  • the initial solution of the candidate (10 mm in DMSO) was diluted with a working solution of SIF to a concentration of 10 ⁇ M (the test solution). The test solution was kept in a solid thermostat for 2 hours at a temperature of 37 ° C.
  • HPLC using an Agilentl200 chromatograph (Agilent, USA) determined the peak areas of the compounds in the test samples corresponding to the initial test time (before aging) and the final test time (after incubation in a solid-state thermostat for 2 hours at 37 ° C). Chromatographic analysis was performed in a gradient elution mode at a flow rate of 1 ml / min. Determined the amount of substance in the sample in% after incubation.
  • the compounds described in the present invention had chemical stability values in artificial biological media of more than 80% (see Table 9), i.e. are chemically stable in the acidic environment of artificial gastric juice and the weakly acidic environment of artificial intestinal juice. Table 9. The results of determining the chemical stability of compounds in artificial biological media.
  • the determination of stability in human blood plasma was carried out using human pooled blood plasma taken from ten healthy donors.
  • the candidate's initial solution (10 mM in DMSO) was diluted with pooled blood plasma to a concentration of 10 ⁇ M (test solution).
  • the test solution was kept in a solid thermostat for 4 hours at a temperature of 37 ° C.
  • HPLC using an Agilentl200 chromatograph (Agilent, USA) determined the peak areas of the compounds in the test samples corresponding to the initial test time (before aging) and the final test time (after incubation in a solid-state thermostat for 4 hours at 37 ° C) with preliminary precipitation of acetone proteins nitrile.
  • Chromatographic analysis was performed in a gradient elution mode at a flow rate of 1 ml / min. Determined the amount of substance in the sample in% after incubation. Evaluated the stability of the compounds.
  • the compounds described in the present invention had the values of chemical stability in human plasma more than 60% (see table 10).
  • the claimed compounds of the formula I are sufficiently stable in the acidic environment of artificial gastric juice, in the weakly acidic medium of artificial intestinal juice, and in human blood plasma.
  • Example 12 The definition of enzymatic stability.
  • the reaction was stopped with acetonitrile at the rate of 100 ⁇ l of acetonitrile per 100 ⁇ l the reaction mixture. After stopping the reaction, the samples were centrifuged for 10 minutes at 10,000 rpm.
  • the supernatant was analyzed by the chromatographic method using an Agilentl200 chromatograph (Agilent, United States). Chromatographic analysis was performed in a gradient elution mode at a flow rate of 1 ml / min. Build a graph of the logarithm of the peak area of the substance of time. The dependent coefficient of this direct corresponded to the elimination constant k, on the basis of which the half-life of the preparation T1 / 2 and the decomposition rate CLint were calculated:
  • Elioimatioii aie eonstsmt (k) (- gradient)
  • Example 12 it can be seen that the claimed compounds of formula I showed sufficient resistance to the action of liver enzymes and had an enzymatic degradation rate of Clint of less than 24 ⁇ l / min / mg.
  • Example 13 Determination of the permeability of compounds.
  • Passive permeability was determined using an artificial membrane, where the role of the lipid bilayer is played by the membrane of L-a-phosphotidylcholine.
  • the compounds showed a high speed of passive transport (see Table 12), i.e. compounds are able to penetrate the cell through the membrane.
  • the upper chamber was filled with pH 6.5 buffer, and the solutions of the studied substances were introduced in pH 7.4 buffer at a concentration of 10 ⁇ M into the lower chamber.
  • propranolol was used as a substance of high permeability.
  • the amounts of the studied substances in the upper and lower chambers were determined by HPLC using an Agilentl200 chromatograph (Agilent, USA) with preliminary precipitation of proteins with acetonitrile. Chromatographic analysis was performed in a gradient elution mode at a flow rate of 1 ml / min. On the chromatograms, the peak areas corresponding to the compounds were determined. Based on the compound peak area values in the calibration standards, the concentration of the compound in the initial solution and in samples from the wells of the upper and lower chambers was determined.
  • the efflux coefficient showed the ability of cells to eliminate the substance from the bloodstream. The value was calculated by the formula:
  • the compounds showed a high speed of direct transport “intestinal lumen” - “blood flow”, while the efflux coefficient did not exceed 2 (see Table 13), which indicates that the Pgp transporter does not impose restrictions on the bioavailability of the tested compounds.
  • Table 13 The results of determining the permeability of compounds through a monolayer of Caco-2 cells.
  • Example 14 Inhibitory activity against EGFR in vitro.
  • IC 50 values of the compounds described in the present invention were determined using a biochemical test for inhibiting kinase activity in a non-cellular system and using a functional cell anti-proliferative test.
  • WT EGFR kinase activity WT EGFR kinase activity
  • DM EGFR DoubleMutantEGFR, L828R / T790M
  • V9102 ADP-Glo TM Kinase Assay detection kit
  • the enzyme and inhibitor were preincubated for 10 minutes in a reaction buffer containing 25 MM MOPS, pH 7.2, 12.5 mM B-glycerol phosphate, 27 mM MgC12, 2 mM MpS12, 5 mM EGTA, 2 mM EDTA, 0.3 mM DTT, 1, 2 mg / ml bovine serum albumin.
  • Staurosporine S4400, Sigma
  • a 0.1% solution of DMSO in the reaction buffer was used as a negative control.
  • a solution of the peptide substrate 0.5 mg / ml and 50 ⁇ M ATP in the same buffer was added, incubated for 180 minutes at 37 ° C, the amount of ATP consumed in the kinase reaction was detected using the ADP-Glo TM detection system (V9102, Promega).
  • the luminescence signal was measured on an Infinite M200Pgo plate spectrophotometer (Tesap, Switzerland).
  • the IC 50 value was determined using the Magellan 7.2 program (Tesap, Switzerland), approximating the experimental points using a four-parameter model optimized for Levenberg-Markart (table 14).
  • the antiproliferative activity of EGFR inhibitors was measured in a cell test on transplantable cultures of A549 epithelial cells (lung adenocarcinoma, ATCC® CRM-CCL-185 TM - WT), HCC827 (lung adenocarcinoma, ATCC® CRL-2868 TM - SM SingleMutantEGFR, exonl9delE746-A750)) and H1975 (lung adenocarcinoma, ATCC® CRL-5908 TM - DM (DoubleMutantEGFR, L828R / T790M)) using the in vivo dye Alamar Blue (ThermoFisher, # DAL1100).
  • the cells were subcultured in RPMI-1640 medium (Paneco, SZZop) supplemented with 10% FBS (Gibco, # 16140071) at least 1 passage after defrosting, washed and re-seeded in 96-well in-person culture plates (3599, Corning) in RPMI culture medium -1640 with the addition of 2% FBS in the amount of 5 * 10 3 cells / well for A549, 10 * 10 3 cells / well for HCC827 and 15 * 10 3 cells / well for H1975 in 100 ⁇ l. Incubated 16-18 hours in C0 2 incubator (Thermo Forma, USA) at 37 ° C with an atmosphere of 5% C0 2 for attaching cells.
  • C0 2 incubator Thermo Forma, USA
  • the compounds under study were dissolved in DMSO in selected concentration ranges and transferred to RPMI-1640 medium (PanEco, SZZoP) with the addition of 2% FBS. After adding 50 ⁇ l of the prepared dilutions to the cells, the incubation mixture contained the final concentrations of the test substances and not more than 1% DMSO. The contents of the plates were incubated at 37 ° C for 72 hours, after which 15 ⁇ l of Alamar Blue vital dye (ThermoFisher, # DAL1100) was added to the wells, mixed on an orbital shaker (Biosan, Lithuania) and additionally incubated for 3-5 hours at 37 ° C in C0 2 incubator (Thermo Forma, USA).
  • Alamar Blue vital dye ThermoFisher, # DAL1100
  • the number of living cells was detected on an Infinite M200Pgo plate spectrophotometer (Tesap, Switzerland), measuring the fluorescent signal at an excitation wavelength ( ⁇ ) of 540 nm and a detection wavelength ( ⁇ ) of 590 nm.
  • the IC 50 value was determined using the Magellan 7.2 program (Tesap, Switzerland), approximating the experimental points using a four-parameter model optimized for Levenberg-Markart.
  • cytotoxicity was determined in a test on HepG2 cells (hepatocellular carcinoma, ATCC® HB-8065 TM) (table 16).
  • the cells were subcultured in DMEM (Paneco, C420p) supplemented with 10% FBS (Gibco, # 16140071) for at least 1 passage after defrosting, washed and re-seeded in 96-lunar in-situ culture plates (3599, Corning) at a concentration of 2 * 10 4 cells / 100 ⁇ l per well. Incubated for 16-18 hours.
  • the analytes were titrated in DMSO and transferred to DMEM (PanEco, C420p) with 2% FBS, added to the cells and incubated at 37 ° C for 72 hours, after which cell viability was detected using Alamar Blue vital dye (ThermoFisher, # DAL1100).
  • the CC50 value was determined similarly to the IC50.
  • Therapeutic Index (Therapeutic Index - TI) was defined as the ratio of CC 50 on the HepG2 line to IC 50 on the HI 975 cell line:
  • Therapeutic index , C1 P - C ,
  • the selectivity index (Selectivity Index - SI) was determined as the ratio of IC50 for lines containing wild type EGFR (A549) to IC50 for the line with the target mutation L828R / T790M (H1975):
  • the compounds of the present invention have demonstrated effective inhibition of kinase activity with a target EGFR mutation (L828R / T790M), and also showed low wild type EGFR activity.
  • the compounds of the present invention showed high selectivity for EGFR with mutations.
  • compounds of the present invention showed high antiproliferative activity against target cell lines (EGFR with a mutation L828R / T790M and with a deletion in exon 19).
  • test results for total cytotoxicity of the compounds of the present invention showed low toxicity.
  • EGFR_3365_104 257.58 - 3780 15 EGFR 3365 127 8.45 _> 10000 * > 166 **
  • Table 16 The test results for specific activity and total cytotoxicity of the compounds on cell lines HI 975 and HepG2. The data are presented as average activity values obtained in several productions.

Abstract

Настоящая группа изобретений относится к новым соединениям формулы (I), их солям, сольватам или стереоизомерам, а также к фармацевтической композиции, способу ингибирования биологической активности рецептора эпидермального фактора роста (EFGR), способу лечения заболеваний или нарушений, опосредованных активностью EFGR, и применении заявляемых соединений или указанной композиции для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EFGR.

Description

Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам рецептора эпидермального роста фактора (EGFR), а также к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или стереоизомерам, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, к способам лечения и применению данных соединений в качестве фармацевтических препаратов для лечения заболеваний или нарушений.
Уровень техники
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой трансмембранный гликопротеин - тирозинкиназу, являющуюся членом семейства erbB рецептора. EGFR состоит из гликозилированного наружного лиганд-связывающего домена (621 остаток) и цитоплазматического домена
(542 остатка), связанных коротким трансмембранным линкером из 23 аминокислот. Внеклеточная часть EGFR содержит 25 дисульфидных мостиков, 12 Ν-связанных сайтов гликозилирования и обычно считается состоящей из четырех суб доменов. Рентгеновские кристаллические структуры
EGFR позволяют полагать, что рецептор может принимать как аутоингибированную связанную конформацию, которая неспособна связывать эпидермальный фактор роста (EGF) (Ferguson et al., Mol Cell, 2003, vol 11 :507-517), так и активную конформацию, которая может опосредовать связывание лиганда EGF и димеризацию рецептора (Garrett et al., Cell 2002, vol
110:763-773; Ogiso et al., Cell, 2002, vol 110:775-787). При связывании лиганда фактора роста, такого как EGF, рецептор может гомодимеризоваться с другой молекулой EGFR или гетеродимеризоваться с другим членом семейства, таким как erbB2 (HER2), егЬВЗ (HER3) или erbB4 (HER4). Гомо- и/или гетеро- димеризация erbB рецепторов приводит к фосфорилированию ключевых тирозиновых остатков во внутриклеточном домене и ведет к стимуляции огромного количества внутриклеточных путей передачи сигнала, вовлеченных в клеточную пролиферацию и выживание. Подробное описание передачи сигнала erbB рецептора и его вовлеченности в онкогенез представлено в статьях Ciardiello F. N. Engl J Med 2008; 358: 1160-1174 и Robert Roskoski Jr. Biochemical and Biophysical Research Communications 319 (2004) 1-11.
Связь EGFR с онкологическими заболеваниями впервые была признана, когда трансформирующий онкоген v-ErbB вируса птичьего эритроблатоза был признан мутантным гомологом EGFR человека (Downward J. Nature. 1984; 307:521-527). Было обнаружено, что онкоген v-ErbB содержит рекомбинации трансмембранных и цитоплазматических доменов EGFR (Olofsson В. Eur. J. Biochem. 1986; 160:261-266), что приводит к онкогенным аберрациям EGFR. В дополнение к мутациям была определена повышенная экспрессия EGFR, способствующая прогрессированию ряда злокачественных опухолей (Gusterson В. Cell Biol. Int. Rep. 1984; 8:649-658), в том числе сарком (Gusterson В. Int. J. Cancer. 1985; 36:689-693), немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) (Veale D. Br. J. Cancer. 1987; 55:513-516) и злокачественных глиом (Wong A.J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987; 84:6899-6903).
В настоящее время известно, что EGFR регулирует многочисленные процессы в клетке посредством путей сигнальной трансдукции, опосредуемых тирозинкиназой, включая, но не ограничиваясь контролем клеточной пролиферации, дифференцировки, выживаемости, апоптоза, опухолевого ангиогенеза, митогенеза и метастазирования (Atalay et al., Ann. Oncology 14: 1346-1363 [2003]; Herbst R.S. Cancer. 2002; 94: 1593-1611 ; Modjtahedi et al., Br. J. Cancer. 1996; 73 : 228-235). Гиперэкспрессия EGFR подтверждена при многочисленных злокачественных опухолях у человека, включая рак мочевого пузыря, головного мозга, головы и шеи, поджелудочной железы, легкого, молочной железы, яичников, толстой кишки, простаты и почек (Atalay et al., Ann. Oncology 14: 1346-1363 [2003]; Herbst R.S. Cancer. 2002; 94: 1593-1611; Modjtahedi et al., Br. J. Cancer. 1996; 73: 228-235). EGFR экспрессируется также в клетках нормальных тканей, особенного эпителиальных тканей кожи, печени и желудочно-кишечного тракта, хотя обычно на более низких уровнях, чем в злокачественных клетках (Herbst R.S. Cancer. 2002; 94: 1593-1611).
Известно, что низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы EGFR применяются для лечения онкологических заболеваний, например, для лечения немелкоклеточного рака лёгкого, рака поджелудочной железы, антитела к EGFR применяются при лечении колоректального рака и рака головы и шеи (Ping Wee. Cancers (Basel). 2017 May; 9(5): 52).
При множестве онкологических заболеваний наблюдаются частые мутации и гиперэкспрессия EGFR, поэтому сохраняется актуальность разработки новых эффективных и безопасных препаратов, направленных на ингибирование активности EGFR.
Описание изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Необязательно замещенный в одном, двух, трех или нескольких положениях обозначает, что описанная группа может быть замещена в одном, двух, трех или от одного до шести положениях любым одним или любой комбинацией радикалов.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1 - 12 атомами углерода в цепи, более предпочтительно с 1-6 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил. Алкил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными.
«Циклоалкил» означает полностью насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-10 атомов углерода в цикле. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, моноциклические группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, бициклические группы, такие как бициклогептил или бициклооктил. Циклоалкил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными.
«Алкенил» означает углеводородную линейную или разветвленную группу с 2 - 12 атомами углерода в цепи, более предпочтительно с 2-6 атомами углерода в цепи, которая содержит одну или несколько двойных связей углерод-углерод. Алкенил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными.
«Алкинил» означает углеводородную линейную или разветвленную группу с 2 - 12 атомами углерода в цепи, более предпочтительно с 2-6 атомами углерода в цепи, которая содержит одну или несколько тройных связей углерод-углерод. Алкинил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Примеры ар ильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, фенилен, бензолтриил, инданил, нафтил, нафтилен, нафталентриил и антрилен. Арил может иметь заместители циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Алкилокси», «Алкокси» или «алкилокси-группа» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Примеры алкокси групп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси, н-бутокси, т/?ет-бутокси, обутокси.
«Арилокси» или «арилокси-группа» означает арил-О- группу, в которой арил определен в данном разделе. Примером арилокси-группой является, но не ограничивается, фенокси группа. «Циклоалкилокси» или «циклоалкилокси-группа» означает циклоаклкил-О- группу, в которой циклоалкил определен в данном разделе. Примеры циклоалкилокси групп включают, но не ограничиваются ими, циклогексилокси, циклопентилокси, циклобутилокси или циклопропилокси.
«Аминогруппа» означает R'R"N- группу.
«Аминокарбонил» означает -C(=0)NR'R" группу.
Примеры R' и R" включают, но не ограничиваются ими, заместители, выбранные из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, или R и R" совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7- членный гетероциклил или гетероарил.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1 -4 атомами углерода.
«Гало» или «Галоген» (Hal) означает фтор, хлор, бром или йод.
«Гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклическое кольцо» означает моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 11 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Гетероцикл может быть конденсирован с арилом или гетероарилом. Гетероцикл может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикле могут быть окислены до N- оксида, S-оксида или S-диоксида. Гетероцикл может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, азетидин, пирролидин, пиперидин, 2,8- диазаспиро[4.5]декан, пиперазин, морфолин и др.
«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 1 1 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или несколько атомов углерода замещены на гетероатом, такой как азот, сера или кислород. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до Ν-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1 ,2,4-тиадиазолил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1 ,2-а]пиридинил, имидазо[2,1 -Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, пиразолил, тиенопиридил, хиназолинил, нафтиридинил, тиенопиримидинил, пирролопиридинил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1 ,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.
«Частично ненасыщенный» означает кольцевую систему, которая включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин «частично ненасыщенный» относится к кольцам, имеющим множество сайтов для насыщения, но не включает арильные и гетероарильные системы, как они определены выше.
Термин «оксо», используемый в настоящем документе, относится к радикалу =0.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту).
«Сольват» означает молекулярный комплекс соединения по настоящему изобретению, включая его фармацевтически приемлемые соли, с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно используемые в фармацевтике, которые известны как безвредные для реципиента, например, воду, этанол, этиленгликоль и подобные. Другие растворители можно использовать как промежуточные сольваты в получении более желательных сольватов, такие как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (8)-пропиленгликоль, (К)-пропиленгликоль, 1,4-бутандиол и подобные. Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.
Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме.
Термин «связь», «химическая связь» или «одинарная связь» относится к химической связи между двумя атомами или двумя группировками (группами, фрагментами), если два атома, соединенные связью, рассматриваются как часть более крупной субструктуры.
Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав и одинаковое строение, но отличаются пространственным расположением атомов или групп. Стереоизомеры могут включать в себя геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры.
Термин "защитная группа" относится к группам, которые применяются для блокирования реакционной способности функциональных групп, таких как аминогруппа, карбоксильная группа или гидроксигруппа. Примерами, без ограничения, защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Вое), бензилоксикарбонил (Cbz), 2- (триметилсилил)этокси) метилацеталь (SEM), триалкилсилил, алкил(диарил)силил или алкил.
Термин «эксципиент» используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличающегося от соединения(-ий) по данному изобретению.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение согласно изобретению и, по крайней мере, один эксципиент. Эксципиент может быть выбран из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат).
Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты и им подобные. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, транс дермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений, или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1 - 19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К солям металлов относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых, являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, гранул, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Лечить», «лечение» и «терапия» относятся к методу смягчения или устранения биологического расстройства и/или по меньшей мере одного из сопутствующих ему симптомов. Термин «облегчить» болезнь, заболевание или состояние, означает уменьшение тяжести и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, содержащиеся в данном документе ссылки на «лечение» включают ссылки на лечебную, паллиативную терапию.
«Профилактика», «профилактическая терапия» относится к комплексу мероприятий, направленных на предупреждение возникновения, устранение факторов риска или на ранее выявление заболевания или нарушения, их обострения, рецидивов, осложнений или других последствий.
В одном аспекте пациент или субъект лечения, или профилактики является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста. Термин "нарушение" означает любое состояние, которое можно улучшить в результате лечения по настоящему изобретению. В определение данного термина входят хронические и острые заболевания или патологические состояния, которые вызывают предрасположенность млекопитающего к возникновению этих заболеваний. Неограничивающие примеры подлежащих лечению заболеваний включают в себя доброкачественные и злокачественные новообразования или новообразования неуточненной природы, в том числе опухоли, исходящие из клеток крови и лимфоидных клеток. Примером могут быть: рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиома, глиобластома, меланома, рак предстательной железы, лейкоз, лимфома, неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическая крупноклеточная лимфома, острый миелоидный лейкоз, множественная миелома, меланома, мезотелиома, гематологические злокачественные опухоли.
«Терапевтически эффективным количеством» считается количество вводимого в процессе лечения терапевтического агента, которое избавит в определенной степени от одного или нескольких симптомов заболевания, по поводу которого проводится лечение.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых. Подробное описание изобретения
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
Figure imgf000014_0001
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или стереоизомеру, где L представляет собой -С(О)- или -СНОН-;
Xi представляет собой СН или N;
А представляет собой
Figure imgf000014_0002
Х2, Хз, Х4, Х5, Хб каждый независимо представляют собой С, СН или N;
Ri каждый независимо представляет собой водород; Hal; циано; нитро; гидроксигруппу; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, NR2R_3; Ci-C6 алкилокси-группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, NR2R_3, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, NR2R_3 ; арилокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, NR2R_3 ; Сз-С6 циклоалкилокси, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, NR2R_3 ; Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкил; NR2R_3; арил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, NR2R_3 ; 5-6 членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, NR2R_3; 4-7 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, гидроксигруппы, оксо, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси, NR2R_3 ;
R2 или R3 каждый независимо представляет собой водород; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси;
к представляет собой 0, 1 , 2 или 3;
Hal представляет собой атом фтора, брома, хлора или йода.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится мулы I, где фрагмент
Figure imgf000015_0001
выбран из группы, включающей:
Figure imgf000016_0001
где Ri каждый независимо представляет собой водород; Hal; циано; нитро; гидроксигруппу; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-C6 алкилокси-группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, -NR2R3, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; арилокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, -NR2R3; Сз-С6 циклоалкилокси, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкил; -NR2R3; арил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, - R2R3; 5-6 членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3; 4-7 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, гидроксигруппы, оксо, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3;
R2 или R3 каждый независимо представляет собой водород, Ci-C6 алкил незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси;
к представляет собой 0, 1 , 2 или 3;
Hal представляет собой атом фтора, брома, хлора или йода.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к сое инению формулы I, где фрагмент
Figure imgf000017_0001
выб ан из группы, включающей:
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
где Ri каждый независимо представляет собой водород; Hal; циано; нитро; гидроксигруппу; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-C6 алкилокси-группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, -NR2R3, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; арилокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, -NR2R3; Сз-С6 циклоалкилокси, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкил; -NR2R3; арил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, - R2R3; 5-6 членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3; 4-7 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, гидроксигруппы, оксо, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3;
R2 или R3 каждый независимо представляет собой водород, Ci-C6 алкил незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси;
к представляет собой 0, 1 , 2 или 3;
Hal представляет собой атом фтора, брома, хлора или йода.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где фрагмент
Figure imgf000019_0001
выбран из группы, включающей:
Figure imgf000019_0002
где Ri каждый независимо представляет собой водород; Hal; циано; нитро; гидроксигруппу; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-C6 алкилокси-группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, -NR2R3, гидроксигруппы, Ci-Сб алкилокси, арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; арилокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, Ci-Сб алкила, гидроксигруппы, -NR2R3; Сз-С6 циклоалкилокси, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-C6 алкилокси Ci-Сб алкил; -NR2R3; арил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, - R2R3; 5-6 членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3; 4-7 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, гидроксигруппы, оксо, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3;
R2 или R3 каждый независимо представляет собой водород, Ci-C6 алкил незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси;
к представляет собой 0, 1 , 2 или 3;
Hal представляет собой атом фтора, брома или хлора.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится рмулы I, где фрагмент
Figure imgf000020_0001
выбран из группы, включающей:
Figure imgf000021_0001
где Ri каждый независимо представляет собой водород; Hal; циано; нитро; гидроксигруппу; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-C6 алкилокси-группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, -NR2R3, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; арилокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, -NR2R3; Сз-С6 циклоалкилокси, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкил; -NR2R3; арил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, - R2R3; 5-6 членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3; 4-7 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, гидроксигруппы, оксо, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3;
R2 или R3 каждый независимо представляет собой водород, Ci-C6 алкил незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси;
Hal представляет собой атом фтора, брома или хлора.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде и/или их можно применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей включают следующие, но не ограничены ими: соли присоединения кислот, образованные при взаимодействии соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная, метафосфорная кислоты и т.п.; или с органической кислотой, такой как уксусная, пропионовая, капроновая, циклопентанпропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая, трифторуксусная, винная, лимонная, бензойная, 3-(4- гидроксибензоил)бензойная, коричная, миндальная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2- гидроксиэтандисульфокислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, 2 -нафталинсульфокислота, 4 -метил бицикл о [2.2.2] окт-2 -ен- 1 -кар боновая, глюкогептоновая, 4,4'-метилен-бис-3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая, 3- фенилпропионовая, триметилуксусная, третбутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая кислоты и т.п. Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей можно исследовать и идентифицировать с использованием различных методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: ионнообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индукционное связывание плазмы, атомно-абсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.
Соли восстанавливают с применением по меньшей мере одной из следующих методик: фильтрация, осаждение с осадителем с последующей фильтрацией, выпариванием растворителя или в случае водных растворов лиофилизацией. Следует понимать, что упоминание фармацевтически приемлемой соли включает формы аддитивной соли с растворителем или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт. Сольваты соединений, описанных в настоящем патенте, могут быть легко получены или образованы в способах, описанных в настоящем изобретении. Кроме того, соединения, предусмотренные настоящим изобретением, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах. В целом, сольватированные формы рассматриваются как эквивалент несольватированных форм при описании соединений и способов, предусмотренных настоящим изобретением.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть представлены в различных формах, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: бесструктурные формы, молотые формы и наночастицы.
Кроме того, описанные в настоящем изобретении соединения включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой одинакового элементного состава соединения. Полиморфы, как правило, имеют различный характер рентгеновской дифракции, различные инфракрасные спектры, температуру плавления, различную плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость.
Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обусловливать доминирование одной кристаллической формы.
Скрининг и определение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморфов и/или сольватов можно осуществлять рядом методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: термический анализ, рентгено-дифракционный метод, спектроскопию, сорбцию пара и микроскопию. Термические методы анализа направлены на исследование термохимического разложения или термофизических процессов, включая, но не ограничиваясь, полиморфные переходы, и такие методы применяют для анализа связи между полиморфными формами, определения потери в массе, для нахождения температуры стеклования или исследования совместимости с наполнителем. Такие способы включают, без ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулирующую дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), термогравиметрический и инфракрасный анализ (ТГ/ИК). Кристаллографические методы включают перечисленные, но не ограничиваются ими: монокристаллические и порошковые дифрактометры и синхротронные источники. Различные используемые спектроскопические методы включают перечисленные, но не ограничены ими: определение спектра Рамана (комбинационного рассеяния),
FTIR, UVIS и ЯМР (жидкого и твердого состояния). Различные методы микроскопии включают перечисленные, но не ограничены ими: микроскопию в поляризованном свете, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) с рентгеновским анализом методом энергетической дисперсии (EDX), сканирующую электронную микроскопию в режиме естественной среды с EDX (в атмосфере газа или водяного пара), ИК-микроскопию и микроскопию комбинационного рассеяния.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
1 1 фенил)акриламид
Figure imgf000027_0001
метоксифенил)акриламид
Figure imgf000028_0001
1 N фенил)акриламид
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
метоксифенил)акриламид
Figure imgf000031_0001
ил)амино)фенил)акриламид
Figure imgf000032_0001
формиат
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
метоксифенил)акриламид
Figure imgf000035_0001
метил- 1Н-пиразол-4-
Figure imgf000036_0001
оксопирролидин- 1 -
Figure imgf000037_0001
метоксифенил)акриламид
Figure imgf000038_0001
метоксифенил)акриламид
Figure imgf000039_0001
метоксифенил)акриламид
Figure imgf000040_0001
ил)амино)фенил)акриламид (S)-N-(2-((2- EGFR_3365_ (диметиламино)этил)(метил)а 112 мино)-5-((4-(4-(3- гидроксипирролидин- 1 - ил)бензоил)пиримидин-2- ил)амино)-4- метоксифенил)акриламид
формиат
(S)-N-(2-((2- EGFR_3365_ (диметиламино)этил)(метил)а 112а мино)-5-((4-(4-(3- гидроксипирролидин- 1 - ил)бензоил)пиримидин-2- ил)амино)-4- метоксифенил)акриламид
(R)-N-(2-((2- EGFR_3365_ (диметиламино)этил)(метил)а 113 мино)-5-((4-(4-(3- гидроксипирролидин- 1 - ил)бензоил)пиримидин-2- ил)амино)-4- метоксифенил)акриламид
(S)-N-(2-((2- EGFR_3365_ (диметиламино)этил)(метил)а 114 мино)- 4-метокси-5-((4-(4-(3- метоксипирролидин- 1 - ил)бензоил)пиримидин-2- ил)амино)фенил)акриламид
Figure imgf000042_0001
метоксифенил)акриламид
Figure imgf000043_0001
2-ил)амино)-2-((2- (диметиламино)этил)(метил)а
мино)-4- метоксифенил)акриламид
N-2-((2- EGFR_3365_
-о о °
rYrvSn'" (диметиламино)этил)(метил)а 127 мино)-5-((4-(4-(4-
1 диметиламинопиперидин- 1 - ил)-2- метоксибензоил)пиримидин- 2-ил)амино)-4- метоксифенил)акриламид
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования у субъекта биологической активности EGFR, заключающемуся в контактировании EGFR с соединением, описанном в настоящем документе.
Соединения, ингибирующие EGFR, можно применять для производства лекарственных препаратов для лечения любого из описанных в настоящем документе патологических состояний, например, соединения формулы I, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или стереоизомеры будут полезны в лечении заболеваний или медицинских состояний, опосредованных исключительно или отчасти активностью EGFR, например, онкологических заболеваний. Примеры онкологических заболеваний, которые могут поддаваться лечению с использованием вышеуказанных соединений, включают рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мезотелиому, гематологические злокачественные опухоли, но не ограничены ими.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в терапевтически эффективном количестве по меньшей мере одно из соединений, описанных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, стереоизомер и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном варианте настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединения по данному изобретению, предназначена для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активностью EGFR.
В еще одном варианте настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединения по настоящему изобретению, предназначена для профилактики или лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR с мутацией L858R и/или мутацией Т790М и/или делецией в экзоне 19 и/или мутацией C797S.
В еще одном варианте настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединения по настоящему изобретению, предназначена для профилактики или лечения онкологических заболеваний, включающих рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, рак легкого
(например, немелкоклеточный рак легкого), гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мезотелиому, гематологические злокачественные опухоли. В еще одном варианте настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединения по настоящему изобретению, предназначена для профилактики или лечения онкологического заболевания, которое представляет собой немелкоклеточный рак легкого
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит, например, от приблизительно 5% до приблизительно 100% мае. активных ингредиентов, предпочтительно от приблизительно 10% мае. до приблизительно 60% мае. активных ингредиентов. Подразумевается, что содержание активного ингредиента или ингредиентов в индивидуальной дозе каждой лекарственной формы не обязательно составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может достигаться при введении нескольких стандартных лекарственных форм.
Типичную композицию получают посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя, или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и включают такие вещества, как углеводы, воска, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и подобное. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от средств и цели, для которой применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители в общем случае выбирают на основании растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными (GRAS) для введения млекопитающему. В общем случае безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.д. и их смеси. Композиции также могут включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно- активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиокислителей, матирующих агентов, скользящих веществ, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для получения хорошего внешнего вида лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или чтобы способствовать изготовлению фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства). Производство фармацевтических композиций предпочтительно должно соответствовать требованиям GMP (надлежащей производственной практики).
Фармацевтические композиции также включают сольваты и гидраты соединений по настоящему изобретению, или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как правило, пригодны для перорального введения. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт и/или буккально, лингвально или сублингвально поступает в кровоток непосредственно из полости рта.
Лекарственные формы, пригодные для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости или порошки; гранулы; пастилки (включая заполненные жидкостью); жевательные формы; гели; быстро растворимые лекарственные формы; пленки; суппозитории; спреи; и щечные/мукоадгезивные пластыри. Более предпочтительными лекарственными формами для перорального введения являются таблетки, гранулы и капсулы.
Жидкие лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы могут быть использованы как наполнители в мягких или жестких капсулах (например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и обычно содержат носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропил енгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие лекарственные формы могут быть также изготовлены путем восстановления твердого вещества, например, из саше.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться парентерально. Используемый в данном документе термин «парентеральное введение» фармацевтической композиции включает любой способ введения, для которого характерно физическое нарушение целостности ткани субъекта и введение фармацевтической композиции через нарушение в ткани, что обычно приводит к прямому попаданию в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Таким образом, парентеральное введение включает, помимо прочего, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции посредством введения композиции через хирургический разрез, путем нанесения композиции с помощью проникающей в ткани нехирургической раны и т.п. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, помимо прочего, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, интратекальную, внутрижелуд очковую, интрауретральную, внутричерепную, внутрисуставнную инъекцию или инфузии; и почечные диализные инфузионные методики. Внутриопухолевая доставка, например, внутриопухолевая инъекция, также может оказаться полезной. Также предусмотрена региональная перфузия.
Лекарственные формы фармацевтических композиций, подходящие для парентерального введения, обычно содержат активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, например, стерильной водой или стерильным изотоническим раствором. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в форме, подходящей для болюсного введения или для непрерывного введения. Инъекционные лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах, или в многодозовых контейнерах, содержащих консервант. Лекарственные формы для парентерального введения включают, помимо прочего, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных основах, пасты и тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться интраназально или ингаляционно, обычно в форме сухого порошка (самостоятельно, в виде смеси или в виде частиц со смешанными компонентами, например, смешанными с подходящим фармацевтически приемлемым наполнителем) из ингалятора с сухим порошком, такого как аэрозольный контейнер под давлением, помпа, спрей, распылитель (предпочтительно распылитель, в котором использован принцип электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзер, в котором используется или не используется подходящий пропеллент, или в виде назальных капель.
Контейнер под давлением, помпа, спрей, распылитель или небулайзер обычно содержит раствор или суспензию соединения по данному изобретению, включая, например, подходящее вещество для диспергирования, растворения или продления высвобождения активного вещества, пропеллент в качестве растворителя.
До использования в виде сухого порошка или суспензии, лекарственный препарат обычно микронизируют до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 микрон). Этого можно достичь любым подходящим способом измельчения, таким как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, сверхкритическая очистка жидкости для формирования наночастиц, гомогенизация высоким давлением или распылительная сушка.
Капсулы, блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуфляторе могут быть выполнены так, чтобы содержать порошковую смесь соединения по данному изобретению, подходящей порошковой основы и модификатор активности. Подходящая формула раствора для использования в распылителе, в котором использован принцип электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана, может содержать подходящую дозу соединения по данному изобретению на одно нажатие, и объем на нажатие может варьироваться, например, от 1 мкл до 100 мкл.
В лекарственные формы по данному изобретения, предназначенные для ингаляции/интраназального введения, могут быть добавлены подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрия сахарин.
Лекарственные формы могут быть выполнены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, нацеленное и программируемое высвобождение.
В одном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR, который включает введение в терапевтически эффективном количестве любого соединения, описанного выше, или фармацевтической композиции по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Еще в одном варианте изобретение относится к способу лечения, описанному выше, где указанное заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR с мутацией L858R и/или мутацией Т790М и/или делецией в экзоне 19 и/или мутацией C797S.
В еще одном варианте изобретение относится к способу лечения, описанному выше, где заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR, представляет собой онкологические заболевания. В еще одном варианте изобретение относится к способу лечения, описанному выше, где онкологические заболевания выбирают из группы, включающей рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мезотелиому, гематологические злокачественные опухоли.
В еще одном варианте изобретение относится к способу лечения, описанному выше, где онкологическое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
В одном варианте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, описанной выше, для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению, описанному выше, где указанное заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR с мутацией L858R и/или мутацией Т790М и/или делецией в экзоне 19 и/или мутацией C797S.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению, описанному выше, где заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR, представляет собой онкологические заболевания. В еще одном варианте изобретение относится к применению, описанному выше, где онкологические заболевания выбирают из группы, включающей рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого), гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мезотелиому, гематологические злокачественные опухоли.
В еще одном варианте изобретение относится к применению, описанному выше, где онкологическое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
Соединения по настоящему изобретению могут назначаться отдельно или в сочетании с одним или более другими препаратами или антителами (или в любой их комбинации). Таким образом, фармацевтические композиции, способы и использование изобретения также охватывает варианты осуществления комбинаций (совместное назначение) с другими активными агентами.
Используемые в данном документе термины «совместное назначение», «совместно назначенный» и «в сочетании с» относящиеся к данным соединениям с одним или более другими терапевтическими агентами, как предполагается, означают, ссылаются или включают:
• одновременное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в одной лекарственной форме, из которой указанные компоненты высвобождаются практически одновременно указанному пациенту,
• одновременное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно в разных лекарственных формах, введение которых происходит практически в одно и то же время указанному пациенту, после чего указанные компоненты высвобождаются практически одновременно указанному пациенту,
• последовательное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые принимаются в последовательно по времени указанным пациентом со значимым временным интервалом между каждым введением, после чего указанные компоненты высвобождаются в практически разное время указанному пациенту; а также
• последовательное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в единый лекарственной форме, из которой высвобождение указанных компонентов происходит контролируемым образом, после чего они одновременно, последовательно или совместно высвобождаются в одно и то же время и/или разное время указанному пациенту, где каждая часть может быть введена одним или разными путями.
Специалистам в данной области известно, что терапевтически эффективные дозировки могут меняться при применении препаратов в комбинированном лечении. Способы для экспериментального определения терапевтически эффективных дозировок препаратов и других агентов для применения в режимах комбинированного лечения описаны в литературе.
Например, применение равномерного дозирования, т.е. введение более частых и меньших доз для минимизации токсичных побочных эффектов, описано в литературе. Комбинированное лечение, кроме того, включает периодическое лечение, которое начинается и останавливается в различное время в соответствии с планом лечения пациента. В комбинированной терапии, описанной в настоящем патенте, дозировки совместно вводимых соединений, несомненно, меняются в зависимости от типа применяемого вспомогательного лекарственного средства, специфики применяемого лекарственного средства, болезни или состояния, подвергаемого лечению, и т.д.
Противоопухолевое лечение, описанное выше, можно применять в качестве единственной терапии, либо в сочетании с хирургическим вмешательством, или лучевой терапией, или лекарственной терапией. Такая терапия может быть введена параллельно, одновременно, последовательно или раздельно с лечением соединением по изобретению и может включать один или более агентов из следующих категорий противоопухолевых агентов: антипролиферативные/ противоопухолевые лекарственные средства и их комбинации, применяемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты (например, цисплатина, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, треосульфан, темозоломид, бендамустин, проспидин, спиробромин, преднимустин, эстрамустин, пафенцил, лофенал, ифосфамид, мафосфамид, трофосфамид, глюфосфамид и препараты нитрозомочевины, в т.ч. кармустин, ломустин, нимустин, фотемустин, араноза, стрептозоцин); антиметаболиты
(например, гемцитабин, фторурацил, флоксуридин, тегафур, ралтитрексид, метотрексат, триметрексат, пеметрексед, пралатрексат, кальция левофолинат, цитозинарабинозид, гидроксимочевина, азатиоприн, кладрибин, флударабин, пентостатин, меркаптопурин, неларабин, тиогуанин, фопурин, азацитидин, капецитабин, флударабин, кладрибин, неларабин, азатиоприн, клофарабин, цитарабин, эноцитабин, кармофур, гемцитабин, сапацитабин, элацитарабин, доксифлуридин); противоопухолевые антибиотики (например, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицина, дактиномицин, митрамицин, даунорубицин, карубицин, эпирубицин, валрубицин, зорубицин, акларубицин, пирарубицин, неморубицин, амрубицин, зиностатин, стрептозоцин, митоксантрон); антимитотические агенты (например, винкаалкалоиды типа винкристина, винбластина, винфлунина, виндезина и винорелбина, таксоиды типа паклитаксела и доцетаксела, кабазитаксела, тезетаксела, ингибиторы полокиназы); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины типа этопозида и тенипозида, амсакрина, топотекана, иринотекан, белотекан, ворелоксин, амонафид и камптотецин); цитостатические агенты, такие как антиэстрогены
(например, тамоксифен, клостилбегит, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид, топилутамид, энзалутамид и ципротерона ацетат, хлормадинон), антагонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона
(LHRH) или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестагены (например, хлормадинон, гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрола ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5а-редуктазы
(например, финастерид, дутастерид, эпристерид); антиинвазивные агенты
(например, ингибиторы семейства c-Src-киназ (например, саракатиниб, дазатиниб и босутиниб), ингибиторы металлопротеиназы (например, маримастат), ингибиторы функции урокиназных рецепторов активаторов
(например, плазминоген или антитела к гепараназе); ингибиторы функции фактора роста: например, такие ингибиторы включают антитела к факторам роста и антитела к рецепторам фактора роста (например, трастузумаб, панитумумаб, цетуксимаб и любые антитела к факторам роста и рецепторам фактора роста, раскрытые Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology,
2005, Vol. 54, p. 11-29); такие ингибиторы также включают ингибиторы тирозинкиназы, в том числе ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, ингибиторы тирозинкиназы EGFR, такие как гефитиниб, эрлотиниб, канертиниб (CI 1033), афатиниб, осимертиниб, роцилетиниб, икотиниб, дакомитиниб; ингибиторы егЬВ2 тирозинкиназы, такие как лапатиниб); ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов; ингибиторы семейства инсулиноподобных факторов роста; ингибиторы семейства тромбоцитарных факторов роста, такие как иматиниб, нилотиниб; ингибиторы серин/треонинкиназ (например, ингибиторы передачи сигнала Ras/Raf, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например сорафениб, типифарниб и лонафарниб), ингибиторы передачи сигнала через МЕК- и/или АКТ-киназы, ингибиторы c-kit, ингибиторы abl-киназы, ингибиторы Р13-киназы, ингибиторы РпЗ-киназы, ингибиторы CSF-lR-киназы, ингибиторы IGF рецепторной (инсулиноподобный фактор роста) киназы; ингибиторы aurora- киназы (например, barasertib (AZD1152), danusertib (РНА-739358), tozasertib
(VX-680), MLN8054, R763, МР235, МР529, VX-528 и AX39459) и ингибиторы циклинзависимой киназы, такие как CDK2 и/или CDK4 ингибиторы; антиангиогенные агенты, такие как агенты, которые ингибируют эффекты сосудистого эндотелиального фактора роста (например, бевацизумаб, вандетаниб, ваталаниб, сунитиниб, акситиниб, пазопаниб, кризотиниб и цедираниб (AZD2171), линомид, ингибиторы функции avp3 интегрина, ангиостатин, эндостатин, талидомид, эверолимус, сиролимус, итраконазол, сурамин, semaxanib, тромбоспондин, рамуцирумаб, tasquinimod, ранибизумаб, сорафениб, соединения, раскрытые в публикациях международных заявок WO
97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354); сосудоповреждающие агенты (например, комбретастатин А4, омбрабулин и соединения, раскрытые в публикациях международных заявок WO 99/02166, WO 00/40529, WO
00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213; антагонист эндотелиновых рецепторов (например, бозентан, ситаксентан, амбризентан,
BQ-123, BQ-788, мацитентан, tezosentan, зиботентан, атрасентан); антисмысловые терапии (например, которые направлены на мишени, перечисленные выше, такие как ISIS 2503, антисмысловая anti-ras, антисмысловая анти-EGFR, custirsen, apatorsen, ISIS-STAT3Rx (ISIS 481464/
AZD9150), ISIS-ARRx (AZD5312), Trabedersen (AP 12009), EZN-2968,
LErafAON-ETU); подходы генной терапии, включая, например, подходы для замещения аберрантных генов (например, аберрантный р53 или аберрантный
BRCA1 или BRCA2), подходы GDEPT (ген-направленная фермент- пролекарственная терапия, например, подходы, использующие цитозиндеаминазу, тимидинкиназу или бактериальный фермент нитроредуктазу), и подходы увеличения толерантности пациента к химиотерапии или радиотерапии (например, генная терапия множественной лекарственной устойчивости); и иммуннотерапевтические подходы, включая, например, ингибиторы контрольных точек, таких как PD-1/PD-L1 (ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб, пидилизумаб и другие), а также препараты, воздействующие на CTLA-4 (в том числе ипилимумаб, тремелимумаб), ОХ-40, VISTA, ICOS, TIGIT, LAG-3, 4-lBB, GITR, CD40, CCR4 и другие; другие ex-vivo и in-vivo подходы для увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4, интерлейкин 15 или гранулоцитарно-макрофагеальный колониестимулирующий фактор, подходы для уменьшения анергии Т-клеток, подходы, использующие трансфицированные иммунные клетки, такие как цитокин- трансфицированные дендритные клетки, подходы, использующие цитокинтрансфицированные опухолевые клеточные линии, подходы, использующие анти-идиотипические антитела, подходы к снижению функции иммуносупрессивных клеток, таких как регуляторные Т-клетки, миелоидные супрессорные клетки или IDO (индоламин-2,3,-дезоксигеназа)- экспрессирующие дендритные клетки, и подходы, использующие вакцины против рака, состоящие из белков или пептидов, имеющих происхождение из опухолеассоциированных антигенов, таких KaK NY-ESO-1, MAGE-3, WT1 или Her2/neu.
Таким образом, в еще одном варианте изобретения описан фармацевтический продукт, содержащий соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер, как определено выше, в сочетании с противоопухолевым средством, как определено выше, для совместного лечения рака. Схемы приема лекарственных средств можно регулировать, чтобы обеспечить оптимальный желаемый ответ. Например, может быть введена одна доза, несколько разделенных доз могут быть введены в течение некоторого времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в зависимости от остроты терапевтической ситуации. Особенно полезным является изготовление пероральных композиций в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозирования. Стандартная лекарственная форма при использовании в данном документе, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для пациентов/субъектов, подлежащих лечению; каждая единица содержит заданное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация для стандартных лекарственных форм по настоящему изобретению, как правило, диктуется и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик терапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, которые должны быть достигнуты, и (Ь) ограничений, присущих в технике компаундирования такого активного соединения для лечения чувствительности у субъектов.
Таким образом, квалифицированным специалистам понятно, исходя из раскрытия, представленного в данном документе, что дозы и режим дозирования корректируются в соответствии со способами, хорошо известными в терапевтической области. Это означает, что может быть легко установлена максимально переносимая доза и может быть также определено эффективное количество, обеспечивающее обнаруживаемый терапевтический эффект для пациента, так же как и требования к времени введения каждого агента для достижения видимого терапевтического эффекта для пациента. Таким образом, хотя некоторые дозы и схемы режима введения приведены в качестве примеров в данном документе, эти примеры никоим образом не ограничивают дозы и режимы введения, которые могут понадобиться для пациента в практике применения настоящего изобретения.
Следует отметить, что значения дозировки могут изменяться, в зависимости от типа и тяжести состояния, которое следует облегчить, и может включать одну или более доз. Кроме того, необходимо понимать, что для любого конкретного пациента, конкретные схемы введения должны быть скорректированы через некоторое время согласно индивидуальной потребности и на усмотрение медицинского работника, который осуществляет введение или контролирует введение композиций, и что диапазоны концентрации, приведенные в данном описании, приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или практики заявленных композиций. Кроме того, режим дозирования с композициями по данному изобретению может быть основан на различных факторах, включая тип заболевания, возраст, вес, пол, состояния здоровья пациента, тяжесть состояния, путь введения и конкретное используемое соединение по настоящему изобретению. Таким образом, режим дозирования может широко варьироваться, но может определяться регулярно с помощью стандартных методов. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармако кинетических и фармако динамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает индивидуальное повышение дозы, которое определяется квалифицированным специалистом. Определение необходимой дозы и режимы хорошо известны в соответствующей области техники и будут понятны специалисту в данной области после ознакомления с идеями, раскрытыми в данном документе.
Как правило, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно находятся в диапазоне 0,02-5000 мг в день или приблизительно от 1 - 1500 мг в день.
При улучшении состояния пациента вводится поддерживающая доза, если это необходимо. Впоследствии, дозировка или частота введения, или то и другое могут быть уменьшены, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором поддерживается облегченное состояние болезни, нарушения или состояния. Пациентам может, однако, потребоваться периодическое лечение в течение долгого времени при любом рецидиве симптомов.
Вышеизложенный спектр является только предположительным, поскольку количество переменных в отношении индивидуального режима лечения велико, и значительные отклонения от этих рекомендованных значений являются весьма обычными. Эти дозировки могут быть изменены в зависимости от множества переменных, не ограниченных активностью применяемого соединения, болезни или состояния, подвергаемого лечению, способа введения, потребности индивидуального субъекта, тяжести болезни или состояния, подвергаемого лечению, и мнения лечащего врача.
Для наилучшего понимания изобретения приводятся следующие примеры. Эти примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие сферу применения изобретения в любой форме.
Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в этой спецификации включены в данный документ путем отсылки. Хотя вышеупомянутое изобретение было довольно подробно описано путем иллюстрации и примера в целях исключения двусмысленного толкования, специалистам в данной области на основе идей, раскрытых в данном изобретении, будет вполне понятно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемых вариантов осуществления изобретения. Примеры
П имер 1. Способ получения соединения 4Ь.
Figure imgf000061_0001
Стадия 1. Получение соединения 4 2.
К раствору 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина 4 1 (10.0 г, 53.7 ммоль) и DMAP (0.33 г, 2.66 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0 °С по каплям в течение 30 мин добавили раствор ди-т/?ет-бутилдикарбоната (16.2 г, 74.3 ммоль) в 30 мл дихлорметана. Реакционную смесь довели до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Полученную смесь сконцентрировали в вакууме, продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента дихлорметан/гексан (градиент от 1 : 1 до 1 :0). Выход соединения 4_2 составил 6.40 г (42%).
Стадия 2. Получение соединения 4_3.
К раствору анилина 4_2 (6.10 г, 20.9 ммоль) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре добавили ^-триметилэтилендиамин (3.59 мл, 27.2 ммоль) и DIPEA (5.24 мл, 31.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 60 °С. Полученную смесь вылили в воду, продукт экстрагировали этилацетатом. Объединённые органические фракции промыли водой и насыщенным раствором NaCl, высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Выход соединения 4_3 составил 7.62 г (99%).
Стадия 3. Получение соединения 4_4. К раствору соединения 4 3 (7.50 г, 20.2 ммоль) в метаноле (90 мл) добавили Pd/C (1.30 г, 3.02 ммоль) и восстанавливали под давлением водорода (2 атм.) в течение 1 ч. Реакционную смесь профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Выход соединения 4 4 составил 6.69 г (98%).
Стадия 4. Получение соединения 4_5.
К смеси соединения 4_4 (6.69 г, 19.8 ммоль) и DIPEA (3.59 мл, 27.2 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при 0 °С по каплям (в течение 30 мин) добавили раствор акролоил хлорида (3.59 мл, 27.2 ммоль) в дихлорметане (80 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3.5 ч добавили дополнительные количества акролоил хлорида (0.38 мл, 4.60 ммоль) и DIPEA (0.80 мл, 4.60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К полученной смеси добавили насыщенный раствор Na2CC>3, органический слой промыли насыщенным раствором NaCl, высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделилули с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента этилацетат/гексан/триэтиламин (градиент от 8:2:0 до 8:2:0.05). Выход соединения 4_5 составил 5.04 г (65%).
Стадия 5. Получение соединения 4Ь.
Соединение 4_5 (5.04 г, 12.8 ммоль) растворили в трифторуксусной кислоте (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь по каплям добавили к насыщенному раствору Na2CC>3, продукт экстрагировали этилацетатом. Объединённые органические фракции промыли водой и насыщенным раствором NaCl, высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента этилацетат/гексан/триэтиламин (градиент от 8:2:0 до 8:2:0.07). Выход соединения 4Ь составил 3.23 г (85%).
Пример 2. Способ получения соединений EGFR_3365_3, EGFR 3365 4, EGFR 3365 50, EGFR 3365 51, EGFR 3365 52, EGFR 3365 54, EGFR 3365 56, EGFR 3365 57, EGFR 3365 EGFR 3365 85, EGFR 3365 87, EGFR 3365 88, EGFR 3365 93.
Figure imgf000063_0001
Стадия 1. Получение соединения За.
К раствору йодбензола 1а (8.35 г, 39.7 ммоль) в 350 мл диэтилового эфира добавили по каплям 2.5 М раствор н-бутиллития в гексане (15.9 мл, 39.7 ммоль) за 15 мин при -78 °С в атмосфере азота. Затем температуру реакционной смеси довели до 0 °С и перемешивали при данной температуре в течение 30 мин. Далее реакционную смесь вновь охладили до -78 °С и медленно добавили раствор нитрила 2а (5.00 г, 36.1 ммоль) в 50 мл диэтилового эфира. Полученную смесь перемешивали 1 час при -78 °С, затем температуру смеси довели до -30 °С и добавили 100 мл 2М НС1. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем нейтрализовали 1М раствором NaOH, продукт экстрагировали этилацетатом. Объединённые органические фракции высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента этилацетат/гексан (1 :4). Выход соединения За составил 7.04 г (90%).
Аналогично получено соединение ЗЬ из соответствующего исходного реагента lb.
Стадия 2. Получение соединения 5а.
К раствору соединения За (0.100 г, 0.46 ммоль) в 2 мл 1 ,4-диоксана добавили Cs2C03 (0.300 г, 0.92 ммоль), BINAP (0.057 г, 0.09 ммоль) и анилин 4а (0.094 г, 0.51 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор дегазировали азотом в течение 10 мин. Затем к реакционной смеси при перемешивании добавили Pd(OAc)2 (0.010 г, 0.05 ммоль). Полученную смесь кипятили 3 ч в атмосфере азота. Затем смесь разбавили 10 мл дихлорметана и профильтровали через целит. Фильтрат сконцентрировали в вакууме, продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента. Выход соединения 5а составил 0.112 г (66%).
Аналогично получено соединение 5Ь из соответствующего промежуточного ЗЬ.
Стадия 3. Получение соединения 6а.
К раствору соединения 5а (0.110 г, 0.3 ммоль) в 3 мл диметилформамида добавили N y F -триметилэтан- 1 ,2-диамин (0.034 г, 0.33 ммоль) и DIPEA (0.077 г, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Полученную смесь сконцентрировали, продукт выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента дихлорметан/этилацетат (8: 1) с градиентом триэтиламина (от 0%Об. до 10%Об ). Выход соединения 6а составил 0.127 г (95%). Аналогично получено соединение 6b из соответствующего промежуточного 5Ь.
Стадия 4. Получение соединения 7а.
К раствору соединения 6а (0.127 г, 0.28 ммоль) в 9 мл смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (3: 1 :5) добавили NaHCC (0.214 г, 2.54 ммоль). К полученной смеси добавили Na2S204 (0.442 г, 2.54 ммоль) по частям в течение 30 мин при 0 °С. Полученную смесь перемешивали 15 мин при комнатной температуре. Далее смесь разбавили водой, продукт экстрагировали этилацетатом. Объединённые органические фракции высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента дихлорметан/этилацетат (3: 1) с градиентом триэтиламина (от 0.5%Об. до 5%0б ). Выход соединения 7а составил 0.107 г (90%).
Аналогично получено соединение 7Ь из соответствующего промежуточного 6Ь.
Стадия 5. Получение соединения EGFR_3365_3.
К раствору соединения 7а (0.107 г, 0.26 ммоль) в 5 мл дихлорметана добавили DIPEA (0.035 г, 0.27 ммоль). К полученной смеси добавили по каплям раствор акрилоил хлорида (0.024 г, 0.26 ммоль) в 3 мл дихлорметана при -70 °С за 1 ч. Температуру реакционной смеси довели до -30 °С и перемешивали при данной температуре в течение 30 мин. К полученной смеси добавили насыщенный раствор NaHC03, продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединённые органические фракции промыли насыщенным раствором NaCl, высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента дихлорметан/гексан/этилацетат (3: 1 : 1) с градиентом триэтиламина (от 0.5%Об. до 3%0б ). Выход соединения EGFR_3365_3 составил 0.055 г (45%). Аналогично получено соединение EGFR_3365_4 из соответствующего промежуточного 7Ь (продукт был дополнительно очищен с помощью препаративной хроматографии). Соединение EGFR_3365_4a было получено с помощью повторной лиофилизации соединения EGFR_3365_4.
Аналогично соединению 5а получены кандидаты EGFR_3365_50, EGFR 3365 51, EGFR 3365 52, EGFR 3365 54, EGFR 3365 56, EGFR 3365 57, EGFR 3365 77, EGFR 3365 85, EGFR 3365 87, EGFR_3365_88, EGFR_3365_93 с использованием анилина 4b вместо 4a из соответствующих исходных реагентов через соответствующие промежуточные соединения, указанные в таблице 1.
Таблица 1.
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Пример 3. Способ получения соединения EGFR_3365_5, EGFR 3365 15, EGFR 3365 26, EGFR 3365 73, EGFR 3365 101, EGFR_3365_102, EGFR_3365_103, EGFR_3365_104, EGFR_3365_116, EGFR_3365_124.
Figure imgf000068_0001
Стадия 1. Получение соединения Зс.
К суспензии магния (0.061 г, 2.52 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана добавили арилбромид 1с (0.5 г, 2.06 ммоль) и каталитическое количество дибромэтана. Полученную суспензию кипятили в течение 2.5 ч, затем охладили до комнатной температуры и добавили нитрил 2а (0.277 г, 2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре двое суток, затем разбавили насыщенным раствором NH4C1, органический слой отделили и сконцентрировали. Остаток растворили в 10 мл диэтилового эфира, к раствору добавили 40 мл 1М НС1, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Водный слой отделили и нейтрализовали насыщенным раствором NaHCC , продукт экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фракции промыли насыщенным раствором NaCl, высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента этилацетат/гексан (1 :4). Выход соединения Зс составил 0.407 г (65%).
Стадия 2. Получение соединения EGFR_3365_5.
Соединение EGFR_3365_5 было получено аналогично соединению 5а (стадия 2), используя соединение Зс вместо соединения За и анилин 4Ь вместо анилина 4a. Соединение EGFR_3365_5a было получено с помощью повторной лиофилизации соединения EGFR_3365_5.
Аналогично были получены соединения EGFR_3365_15, EGFR 3365 26, EGFR 3365 73, EGFR 3365 101, EGFR 3365 102, EGFR_3365_103, EGFR_3365_104, EGFR_3365_116, EGFR_3365_124 из соответствующих исходных реагентов через соответствующие промежуточные соединения, указанные в таблице 2.
Таблица 2.
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Пример 4. Способ получе [ия соединения EGFR 3365 10, EGFR_3365_11, EGFR_3365_12, EGFR 3365 13, EGFR_3365_14, EGFR 3365 14a, EGFR 3365 16, EGFR 3365 17, EGFR 3365 28, EGFR_3365_29, EGFR 3365 30, EGFR 3365 31, EGFR 3365 32, EGFR 3365 33, EGFR 3365 34, EGFR 3365 36, EGFR 3365, EGFR 3365 64, EGFR 3365 66, EGFR 3365 67, EGFR 3365 68, EGFR 3365 69, EGFR 3365 70, EGFR 3365 71, EGFR 3365 EGFR 3365 86 EGFR 3365 91, EGFR 3365 92, EGFR 3365 94.
Figure imgf000071_0001
Стадия 1. Получение соединения 3d.
К раствору альдегида Id (0.478 г, 3.85 ммоль) в 10 мл ДМФА добавили 2,4-дихлорпиримидин 2Ь (0.500 г, 3.35 ммоль) и Ν,Ν'-диметилимидазолий йодид (0.375 г, 1.67 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавили NaH (60% масс, 0.201 г, 5.02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь вылили в холодную воду, продукт экстрагировали этилацетатом. Объединённые органические фракции промыли водой и насыщенным раствором NaCl, высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента этилацетат/гексан (1 :4). Выход соединения 3d составил 0.166 г (21%).
Аналогично были получены соединения Зе - Зи (приведены в таблице 2). Для синтеза соединений 3f и 3g в качестве растворителя использовалась смесь 1 ,4-диоксана и ДМСО в соотношении 10: 1.
Стадия 2. Получение соединения EGFR_3365_10.
К раствору соединения 3d (0.114 г, 0.48 ммоль) в 2 мл изопропилового спирта добавили анилин 4Ь (0.115 г, 0.53 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0.185 мл, 2.64 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили в течение 24 часов. К полученной смеси добавили насыщенный раствор NaHCOs и дихлорметан. Органический слой промыли насыщенным раствором NaCl, высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента дихлорметан/гексан/этилацетат (3: 1 : 1) с градиентом триэтиламина (от 0.5%Об. до 3%0б ). Выход соединения EGFR_3365_10 составил 54 мг (23%). Продукт был дополнительно очищен с помощью препаративной хроматографии.
Аналогично были получены соединения EGFR_3365_11,
EGFR_3365_12 EGFR 3365 13, EGFR 3365 14, EGFR 3365 14a, EGFR 3365 16 EGFR 3365 17, EGFR 3365 28, EGFR_3365_29, EGFR 3365 30 EGFR 3365 31, EGFR 3365 32, EGFR 3365 33, EGFR 3365 34 EGFR 3365 36, EGFR 3365, EGFR 3365 64, EGFR 3365 66 EGFR 3365 67, EGFR 3365 68, EGFR 3365 69, EGFR 3365 70 EGFR 3365 71, EGFR 3365 78, EGFR 3365 86,
EGFR 3365 91, EGFR 3365 92, EGFR 3365 94 из соответствующих исходных реагентов через соответствующие промежуточные соединения, указанные в таблице 3.
Таблица 3.
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Пример 5. Способ получения соединения EGFR 3365 EGFR 3365 30a
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0001
Стадия 1. Получение соединения 5с.
Соединение 5с было получено аналогично соединению EGFR_3365_10, используя соединение Зр вместо соединения 3d и анилин 4а вместо анилина 4Ь.
Аналогично было получено соединение 5d из соответствующего исходного Зо.
Стадия 2. Получение соединения 6с.
Соединение 6с было получено аналогично соединению 6а, используя соединение 5с вместо соединения 5а.
Аналогично было получено соединение 6d из соответствующего промежуточного 5d.
Стадия 3. Получение соединения 7аа.
К раствору соединения 6с (4.1 г, 7.82 ммоль) в 120 мл смеси метанол/вода (1 :2) добавили Na2S204 (13.75 г, 78.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 час при 40 °С. Полученную смесь сконцентрировали, продукт экстрагировали дихлорметаном, объединённые органические фракции высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента дихлорметан/метанол (градиент от 9: 1 до 1 : 1). Выход соединения 7аа составил 3.6 г (96%), коричневое маслообразное вещество.
Аналогично было получено соединение 7ab из соответствующего промежуточного 6d. Стадия 4. Способ получения соединения EGFR_3365_31a.
К раствору соединения 7аа (2.0 г, 4.03 ммоль) в 40 мл дихлорметана при -70 °С в атмосфере азота добавили по каплям раствор Ν,Ν- диизопропилэтиламина (0.63 г, 4.84 ммоль) в 5 мл дихлорметана, затем раствор акрилоилхлорида (0.33 г, 3.63 ммоль) в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -40 °С, затем при этой же температуре добавили воду, продукт экстрагировали дихлорметаном, объединённые органические фракции высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента дихлорметан/метанол (градиент от 99: 1 до 90: 1). Выход соединения EGFR_3365_31a составил 0.81 г (37%), белый порошок.
Аналогично было получено соединение EGFR_3365_30a из соответствующего промежуточного 7ab.
Пример 6. Способ получения соединения EGFR_3365_63, EGFR 3365 58, EGFR 3365 61, EGFR 3365 62, EGFR 3365 62а, EGFR 3365 72, EGFR 3365 90, EGFR 3365 97, EGFR 3365 98, EGFR 3365 105, EGFR 3365 106, EGFR 3365 106a, EGFR 3365 108, EGFR_3365_109, EGFR_3365_110, EGFR_3365_111, EGFR_3365_112, EGFR_3365_112a, EGFR_3365_113, EGFR_3365_114, EGFR_3365_115, EGFR 3365 121a
Figure imgf000079_0001
К раствору соединения EGFR_3365_10 (102 мг, 0.21 ммоль) и пирролидина (17 мкл, 0.21 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (1 мл) добавили К2СОз (36 мг, 0.258 ммоль, 1.25 экв.). Полученную суспензию перемешивали при 80 °С в течение 12 часов. Реакционную массу вылили в воду, продукт экстрагировали этилацетатом. Объединённые органические фракции высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента этилацетат/триэтиламин (1/0.075). Выход соединения EGFR_3365_63 составил 72 мг. Продукт был дополнительно очищен с помощью препаративной ВЭЖХ, в результате было получено 48 мг (43%).
Аналогично были получены соединения EGFR_3365_58, EGFR 3365 61, EGFR 3365 62, EGFR 3365 62а, EGFR 3365 72, EGFR 3365 90, EGFR 3365 97, EGFR 3365 98, EGFR 3365 105, EGFR 3365 106, EGFR 3365 106a, EGFR 3365 108, EGFR 3365 109, EGFR_3365_110, EGFR_3365_111, EGFR_3365_112, EGFR_3365_112a, EGFR 3365 113, EGFR 3365 114, EGFR 3365 115, EGFR 3365 121a из соответствующих исходных реагентов, указанных в таблице 4.
Таблица 4.
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Пример 7. Способ получения соединения EGFR_3365_120, EGFR 3365_122, EGFR_3365_123, EGFR_3365_127
Figure imgf000083_0002
Стадия 1. Получение соединения 5.
4-Фтор-2-метоксианилин (2.50 г, 17.5 ммоль) растворили в 14 мл НС1Конц., охладили до 0 С затем: прибавили при перемепшвании раствор NaN02 (1.45 г, 21 .0 ммоль) в 13 мл воды. Перемешивание продолжали в течение 40 мин, полученный раствор прибавили по каплям к раствору KI (8.73 г, 52.6 ммоль) в 30 мл воды при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 35-40 °С в течение 1 ч, продукт экстрагировали этилацетатом (3 x70 мл), экстракт промыли раствором МагЗгОз, высушили над Na2S04. Продукт был выделен при помощи хроматографии на силикагеле с использованием гексана в качестве элюента. Получили 3.46 г (78%) 2-иод-5- фторанизола 5 в виде твердой бесцветной массы.
Стадия 2. Получение соединения 6.
2-Иод-5-фторанизол 5 (3.46 г, 13.0 ммоль) растворили в 70 мл ТГФ, охладили реакционную массу в атмосфере азота до -10° С, прибавили 2 М раствор изопропилмагний хлорида в ТГФ (8.50 мл, 17.0 моль), продолжали перемешивание 30 мин, прибавили ДМФ (2.89 г, 39.1 ммоль), продолжали перемешивание в течение 30 мин, нагрели реакционную массу до комнатной температуры, прибавили 20 мл насыщенного водного раствора NH4C1. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3 x70 мл), экстракт промывали водой (5x20 мл), высушили над Na2S04. Продукт был выделен при помощи хроматографии на силикагеле, элюент этилацетат-гексан (1 :9). Получили 1.9 г (94%) 2-метокси-4-фторбензальдегида 6.
Стадия 3. Получение соединения 7.
2-Метокси-4-фторбензальдегид (0.40 г, 2.60 ммоль), 2,4- дихлорпиримидин (0.59 г, 3.89 ммоль), 1,3-диметилимидазолий иодид (0.31 г, 1.30 ммоль) растворили в 9 мл ДМФ, пропускали ток азота через реакционную массу в течение 2 мин, прибавили NaH в виде 60% суспензии в парафине (0.13 г, 2.24 ммоль), полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 75 °С в течение 4 ч. Затем прибавили к реакционной массе 2,4-дихлорпиримидин (0.3 г, 1.95 ммоль), 1,3-диметилимидазолий иодид (0.16 г, 0.65 ммоль) и NaH (0.065 г, 1.12 ммоль) и продолжали нагревание при перемешивании в течение 1 ч, прибавили NaH (0.065 г, 1.12 ммоль) и продолжали нагревание еще 2 ч. К полученной смеси прибавили 20 мл воды, продукт экстрагировали этилацетатом (3 x50 мл), экстракт промыли водой (4x 10 мл), высушили над Na2S04 Продукт был выделен при помощи хроматографии на силикагеле, элюент этилацетат-гексан (1 :9). Получили 0.21 г (30%) соединения 7.
Стадия 4. Получение соединения 9.
Соединение 7 (0.12 г, 0.45 ммоль), анилин 8 (0.28 г, 0.90 ммоль), BINAP (0.057 г, 0.09 ммоль), Cs2C03 (0.44 г, 1.35 ммоль) и Pd(OAc)2 (10 мг, 0.05 ммоль, 10 мольн. %) растворили в 3.6 мл диоксана и поместили в сосуд с завинчивающейся крышкой. Реакционную массу дегазировали током азота в течение 5 мин, перемешивали в атмосфере азота при 90 °С в течение 4 ч. Продукт был выделен при помощи хроматографии на силикагеле, элюент триэтиламин-этилацетат-гексан (2:40: 10). Получили 0.18 г (69%) соединения 9.
Стадия 5. Получение соединения EGFR_3365_120.
В сосуд с завинчивающейся крышкой поместили соединение 9 (0.10 г, 0.17 ммоль), К2СОз (0.029 г, 0.21 ммоль), 1 мл ДМСО и Ν-метилпиперазин (0.019 г, 0.19 ммоль) в указанной последовательности. Реакционную массу перемешивали при 80 °С в течение 5 ч. К полученной смеси прибавили 5 мл воды, продукт экстрагировали этилацетатом (3 x30 мл), экстракт промыли водой (3 x5 мл), высушили над Na2S04. Продукт был выделен при помощи хроматографии на силикагеле, элюент - метанол, затем метанол-триэтиламин (100: 1). Получили 0.054 г (52%) соединения EGFR_3365_120.
Аналогично были получены соединения EGFR_3365_122, EGFR_3365_123 и EGFR_3365_127 из соответствующих исходных реагентов, указанных в таблице 5. Таблица 5.
Figure imgf000086_0002
Пример 8. Способ получения соединения EGFR 3365 E FR 3365 126
Figure imgf000086_0001
Стадия 1. Получение соединения 10.
Соединение 10 было получено аналогично соединению EGFR_3365_63, используя соединение т/?ет-бутил-пиперидин-4-илкарбамат вместо пирролидина.
Стадия 2. Получение соединения EGFR_3365_121.
К раствору соединения 9 (0.051 г, 0.07 ммоль) в дихлорметане (7 мл) при комнатной температуре добавили трифторуксусную кислоту (1.8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь аккуратно вылили в насыщенный раствор Na2CC>3 (дегазированный). Продукт экстрагировали этилацетатом (3 x 15 мл), объединённые органические фракции промыли водой (2x 10 мл), насыщенным раствором NaCl (1 x 10 мл), высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Полученную субстанцию (0.032 г, 80%) очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. Полученный образец обработали насыщенным раствором Na2CC>3 (дегазирован) до слабощелочной среды, продукт экстрагировали этилацетатом (дегазирован) (3 x 15 мл). Объединённые органические фракции промыли насыщенным раствором соли (1 x 10 мл). Полученный экстракт высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. После лиофилизации получили 0.03 г (75%) кристаллического вещества желтого цвета.
Аналогично было получено соединение EGFR_3365_126 из соответствующего промежуточного соединения 9 и т/?ет-бутил-пиперидин- 4-илкарбамата.
П имер 9. Способ получения соединения EGFR_3365_53.
Figure imgf000087_0001
Стадия 1. Получение соединения 11.
К смеси, содержащей кетон 4d (200 мг, 0.65 ммоль), 3-метоксиазетидин гидрохлорид (74 мг, 0.58 ммоль, 0.9 экв), rac-BINAP (82 мг, 0.013 ммоль, 0.2 экв), Cs2C03 (646 мг, 1.96 ммоль, 3 экв) в сухом 1,4-диоксане (14 мл) под током аргона добавили Pd(OAc)2 (15 мг, 0.06 ммоль, 0.1 экв). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 90 °С. К полученной смеси добавили воду (45 мл), продукт экстрагировали этилацетатом (3 x 15 мл). Объединённые органические фракции высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента этилацетат/гексан (10/90). Выход соединения 7 составил 110 мг (45%), желтый порошок.
Стадия 2. Получение соединения EGFR_3365_53.
К смеси, содержащей соединение 11 (100 мг, 0.29 ммоль), блок 5 (79 мг, 0.27 ммоль, 0.9 экв), гас-ВШАР (37 мг, 0.059 ммоль, 0.2 экв), Cs2C03 (293 мг, 0.89 ммоль, 3 экв) в сухом 1,4-диоксане (7 мл) под током аргона добавили Pd(OAc)2 (7 мг, 0.03 ммоль, 0.1 экв). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 90 °С. К полученной смеси добавили воду (30 мл), продукт экстрагировали этилацетатом (3 x 10 мл). Объединённые органические фракции высушили над Na2S04, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента этилацетат/триэтиламин (98/2). Выход EGFR_3365_53 составил 40 мг (24%), желтый порошок.
Пример 10. Анализ полученных соединений.
Чистота и строение полученных соединений была подтверждена методом хромато-масс-спектрометрии LC/MS и спектроскопии 1Н ЯМР (Табл. 6).
Данные на оборудование:
Таблица 6. Хромато-масс-спектрометрия
Figure imgf000088_0001
Производитель,
Наименование
страна
Термостат автосемплера Agilent 1200
МС-детектор Agilent 6410 QQQ
УФ- детектор Agilent 1200
Насос Agilent 1200
Таблица 7. Спектрометр ЯМР
Figure imgf000089_0001
Таблица 8. Аналитические данные для примеров соединений
Figure imgf000089_0002
ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
5.73 (d, J = 11.7 Hz, IH), 3.80 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 4H), 2.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 7H)
9.57 (s, IH), 9.28 (s, IH), 8.68 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.19 (d, J = 5.3 Hz, IH), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (s, IH), 6.96 (s, IH), 6.84 (d, J = 5.3 Hz, IH),
EGFR 3365 4 474.3 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz,
IH), 6.30 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, IH), 5.79 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 4H), 3.05 (s, 7H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 7H), 2.59 (s, 3H)
EGFR 3365 4a 474.3 -
9.57 (s, IH), 9.31 (s, IH), 8.71 (s, IH), 8.45 (s, IH), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, IH), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (s, IH), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.97 (s, IH), 6.87 (d, J= 6.5 Hz, IH), 6.62 (dd, J= 16.9, 10.2 Hz,
EGFR 3365 5 559.3
IH), 6.31 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, IH), 5.80 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 2.80 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 2.60 (s, 3H)
EGFR 3365 5a 559.3 -
10.03 (s, IH), 8.69 (d, J= 15.5 Hz, 2H), 8.48 (s, IH), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.16
EGFR 3365 10 493.3
(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.00 (s, IH), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.20 (d, J = 16.9 Hz, IH), 5.74 (d, J = ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
12.0 Hz, IH), 3.79 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)
9.96 (s, IH), 8.75 (s, IH), 8.68 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.43 (s, IH), 7.89-7.77 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.19 (d, J = 4.9 Hz, IH), 6.99 (s, IH), 6.44-6.32 (m,
EGFR_3365_11 493.2
IH), 6.24-6.14 (m, IH), 5.78-5.69 (m, IH), 3.79 (s, 3H), 2.95-2,85 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.30 (s, 6H)
9.93 (s, IH), 8.70 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.53 (s, IH), 8.28 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.69 - 7.64 (m, IH), 7.58 - 7.54 (m, IH), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, IH), 6.91 (s, IH), 6.43 (dd, У = 16.9, 10.1 Hz,
EGFR_3365_12 555.1
IH), 6.24 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, IH), 5.76 (dd, J = 10.1 , 1.9 Hz, IH), 3.74 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H)
10.01 (s, IH), 8.73 (s, IH), 8.68 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.46 (s, IH), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.18 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.02 (s, IH), 6.39 (dd,
EGFR 3365 13 555.1 J = 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.22 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz,
IH), 5.75 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, IH), 3.79 (s, 3H), 2.90 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.25 (s, 6H)
9.43 (s, IH), 9.22 (s, IH), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, IH),
EGFR_3365_14 500.2
8.69 (s, IH), 8.21 - 8.11 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.3 ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
Hz, 2H), 7.28 (d, J= 4.8 Hz, IH), 6.99 (s, IH), 6.59 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, IH), 6.28 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.80 (d, J = 10.9 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.40 - 3.19 (m, 4H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 2.59 (s, 3H)
EGFR 3365 14a 500.2 -
10.02 (s, IH), 9.15 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.78-8.55 (m, 2H), 8.70 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.46 (s, IH), 8.40 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, IH), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, IH), 6.99 (s, IH), 6.4-6.25 (m,
EGFR 3365 15 476.3
IH), 6.18 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, IH), 5.73 (dd, J = 10.1 , 1.9 Hz, IH), 3.79 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
10.02 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.50 (s, IH), 8.05 - 8.01 (m, IH), 7.49 - 7.31 (m, IH), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, IH), 6.99 (s, IH), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, IH),
EGFR 3365 16 581.3
6.21 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, IH), 5.72 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, IH), 5.20 (s, IH), 3.78 (s, IH), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, IH), 2.70 (s, IH), 2.29 (t, J = 5.8 Hz, IH), 2.17 (s, lH)
10.02 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.65 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.51 (s, IH), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53-7.43 (m,
EGFR 3365 17 567.3
2H), 7.31-7.22 (m, IH), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.05- 6.96 (m, 3H), 6.41-6.28 (m, IH), 6.23-6.12 (m, IH), ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
5.71-5.65 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 2.91 -2.80 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.23 (s, 6H)
10.00 (s, IH), 8.98 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.72 (s, IH),
8.69 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.61 (d, J = 1.7 Hz, IH), 8.48 (s, IH), 8.20-8.16 (m, IH), 7.22 (d, J= 4.9 Hz, IH), 6.98 (s, IH), 6.35 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, IH),
EGFR 3365 26 490.3
6.15 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, IH), 5.72 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, IH), 3.79 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H),
2.70 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 6H)
10.02 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.51 (s, IH), 8.05 - 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.05 - 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (s, IH), 6.37 (dd, J =
EGFR 3365 28 505.4
16.9, 10.1 Hz, IH), 6.20 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, IH), 5.73 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, IH), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H)
10.02 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.50 (s, IH), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.01 - 6.96 (m, 3H), 6.37 (dd, J = 16.9,
EGFR_3365_29 519.3 10.1 Hz, IH), 6.20 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, IH), 5.73
(dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
10.02 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.50 (s, IH), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.01 - 6.98 (m, 3H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.20 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, IH), 5.76 -
EGFR 3365 30 533.3
5.69 (m, IH), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
IH NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, IH), 9.03 (s, IH), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, IH), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, IH), 6.00 (d, J = 4.3 Hz, IH),
EGFR 3365 30a 535.3
5.76 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, IH), 5.48 (d, J = 4.0 Hz, IH), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
9.90 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.42 (s, IH), 8.15 (s, IH), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.01 - 6.97 (m, 3H), 6.42
EGFR 3365 31 533.3 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, IH), 6.23 (dd, J = 16.9, 1.8
Hz, IH), 5.79 - 5.71 (m, IH), 4.74 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, IH), 3.80 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.54 (s, IH), 2.35 (s, 6H) ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.26
EGFR 3365 31a 535.3 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H),
5.76 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
10.00 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.2, 2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.9
EGFR 3365 32 505.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz,
1H), 6.19 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1 , 1.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 5.1 Hz, 7H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.31 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
9.98 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (td, J = 9.1, 1.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1H),
EGFR 3365 33 505.2 6.40 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9,
1.9 Hz, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 4H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H) ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
9.92 (s, IH), 8.77-8.71 (m, 2H), 8.67 (s, IH), 8.52- 8.40 (m, 3H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, IH), 6.97 (s, IH), 6.38-6.28 (m, IH), 6.15-
EGFR 3365 34 520.2
6.06 (m, IH), 5.73-5.67 (m, IH), 3.79 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (t, J = 5. 6 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H)
9.95 (s, IH), 8.70 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.49 (s, IH), 8.11 (s, IH), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.85 (m, IH), 7.75 (m, IH), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, IH), 7.37 (d,
EGFR 3365 36 520.2 J= 4.9 Hz, IH), 6.84 (s, IH), 6.37 (m, IH), 6.21 (dd,
J = 16.9, 2.0 Hz, IH), 5.76 (dd, J = 10.1 , 2.0 Hz, IH), 3.62 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H)
δ 10.06 (s, IH), 8.79 - 8.77 (m, IH), 8.38 (s, IH), 8.24 (d, J = 4.7 Hz, IH), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 - 7.03 (m, IH), 6.98 (s, IH), 6.84 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, IH), 6.40 (dd, J =
EGFR 3365 50 531.3 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.23 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, IH),
5.74 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, IH), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.32 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
δ 10.06 (s, IH), 8.78 (s, IH), 8.37 (s, IH), 8.24 (d, J
EGFR 3365 51 503.3 = 5.1 Hz, IH), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J =
8.9 Hz, 2H), 7.04 (s, IH), 6.98 (s, IH), 6.84 (dd, J = ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
5.1, 1.2 Hz, IH), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, IH), 6.23 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, IH), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
δ 10.05 (s, IH), 8.76 (s, IH), 8.39 (s, IH), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, IH), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, IH), 6.97 (s, IH), 6.84 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, IH), 6.41 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, IH),
EGFR 3365 52 517.3
6.23 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, IH), 5.74 (dd, J = 10.1,
1.9 Hz, IH), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.36 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H) δ 10.06 (s, IH), 8.77 (s, IH), 8.30 (s, IH), 8.20 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 5.1 , 1.1 Hz, IH), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, IH),
EGFR 3365 53 558.7 6.23 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, IH), 5.74 (dd, J = 10.1,
1.8 Hz, IH), 4.37 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, IH), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80- 3.76 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
δ 10.07 (s, IH), 8.78 (s, IH), 8.29 (s, IH), 8.19 (d, J
EGFR 3365 54 544.3 = 5.1 Hz, IH), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.98 - 6.97
(m, 2H), 6.78 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, IH), 6.74 (d, J = ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
9.1 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 6H)
δ 10.05 (s, 1H), 8.82-8.70 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08- 6.94 (m, 4H), 6.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.48-6.33 (m,
EGFR 3365 55 571.3 1H), 6.23 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J =
10.1 , 1.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.32 (m, 4H), 2.97-2.78 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 4H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 9H)
δ = 10.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J =
EGFR 3365 56 542.3
16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.98 (t, J = 6.5 Hz, 4H)
δ 10.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m,
EGFR 3365 57 487.6 2H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 5.1, 1.1
Hz, 1H), 6.34 - 6.43 (m, 1H), 6.20 - 6.27 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.86 (t, ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
δ 10.01 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.46 - 6.38 (m, 1H), 6.36 (d, J = 8.9 Hz,
EGFR 3365 58 529.6 2H), 6.23 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 11.7
Hz, 1H), 3.97 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H)
δ 10.02 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.48 - 6.35 (m, 3H), 6.30 - 6.17 (m, 1H), 5.75
EGFR 3365 61 559.7 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.11
(m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
δ 9.85 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H),
EGFR 3365 62 609.5 6.70 - 6.57 (m, 1H), 6.30 - 6.19 (m, 1H), 5.74 (d, J
= 11.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 6H), 3.08 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.48-2.46 (m, 8H), 2.26 (s, 3H)
EGFR 3365 62a 609.5 - ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+ δ 10.01 (s, IH), 8.58 - 8.55 (m, 3H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.21 (dd, J =
EGFR 3365 63 543.3 16.9, 2.0 Hz, IH), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, IH),
3.79 (s, 3H), 3.35 - 3.32 (m, 4H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.00 - 1.97 (m, 4H)
δ 10.04 (s, IH), 9.23 (s, IH), 8.37 - 8.22 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (s, IH), 6.67 (d, J = 4.5 Hz, IH), 6.37 (dd, J =
EGFR 3365 64 488.3 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, IH),
5.81 - 5.68 (m, IH), 3.79 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)
δ 10.06 (s, IH), 8.68 (s, IH), 8.63 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.51 (s, IH), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.03 - 6.98 (m, 3H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, IH), 6.21 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, IH),
EGFR 3365 66 546.3 5.74 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, IH), 4.06 (t, J = 6.5 Hz,
2H), 3.79 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
δ 10.06 (s, IH), 8.63 (m, 2H), 8.52 (s, IH), 8.51 (s,
EGFR 3365 67 572.7
IH), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
IH), 7.04 - 6.94 (m, 3H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.21 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, IH), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, IH), 4.48 (m, IH), 3.79 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.21 (m, 6H)
δ 10.00 (s, IH), 8.58 - 8.49 (m, 2H), 8.32 (s, IH), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.87 (d, J = 4.9 Hz, IH), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, IH), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, IH), 6.36 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, IH),
EGFR 3365 68 562.7 6.21 (dd, J = 17.0, 2.2 Hz, IH), 5.73 (dd, J = 9.9, 2.2
Hz, IH), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H) δ 10.00 (s, IH), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.53 (s, IH), 8.32 (s, IH), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.66 - 6.60 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 16.9,
EGFR 3365 69 534.6 10.0 Hz, IH), 6.21 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, IH), 5.73
(dd, J = 10.0, 2.2 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.31 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H)
δ 10.00 (s, IH), 8.56 - 8.48 (m, 2H), 8.33 (s, IH),
EGFR 3365 70 590.3 7.62 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.94 (s, IH), 6.89 (dd, J =
4.9, 2.2 Hz, IH), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, IH), 6.56 ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.77 - 5.69 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
δ 10.01 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9,
EGFR 3365 71 590.7 10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.73
(dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
δ 10.02 (s, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 3H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9,
EGFR 3365 72 545.7 1.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H),
3.43 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 6H)
δ 10.02 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 3H), 7.89
EGFR 3365 73 517.6
(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.71 (d, J = ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
9.1 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, IH), 5.72 (s, IH), 3.79 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
δ 10.04 (s, IH), 8.76 (s, IH), 8.37 (s, IH), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (s, IH), 6.98 (s, IH), 6.84 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, IH), 6.40 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, IH),
EGFR 3365 77 545.3
6.23 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, IH), 5.74 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, IH), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.42 - 2.12 (m, 8H), 2.06 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, IH), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H) δ 10.04 (s, IH), 9.21 (s, IH), 8.31 - 8.30 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 3H), 6.67 (s, IH), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.27 - 6.14
EGFR 3365 78 546.3 (m, IH), 5.74 (d, J = 11.7 Hz, IH), 3.84 (d, J = 6.5
Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.35 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.08 - 2.01 (m, IH), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
δ 10.05 (s, IH), 8.80 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, IH), 8.01 (s, IH), 7.82 - 7.76 (m, 4H), 7.10 (s, IH), 6.98 (s, IH), 6.89 (dd, J
EGFR 3365 85 553.3
= 5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.23 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, IH), 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, IH), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.86 (t, J = ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
δ 10.00 (s, 1H), 8.74 - 8.67 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.03
EGFR 3365 86 540.6 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.17 (dd, J
= 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.25 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H)
δ 10.05 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m,
EGFR 3365 87 533.6 2H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J =
16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 4H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H) δ 10.05 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H),
EGFR 3365 88 503.6
6.38 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, lH), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H) ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+ δ 10.04 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 11.2, 9.1 Hz, 3H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22
EGFR 3365 90 557.7 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.79 - 5.67 (m, 1H), 3.79
(s, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 4H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (, J = 5.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.65-1.55 (m, J = 3.9 Hz, 6H)
δ 9.96 (s, 1H), 8.67 - 8.63 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.69
EGFR_3365_91 557.7
(m, 1H), 3.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.15 - 2.04 (m, 2H)
δ 10.04 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (s,
EGFR_3365_92 548.6 1H), 6.41-6.34 (m, 1H), 6.23-6.16 (m, 1H), 5.75- 5.71 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H) δ 10.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, J
EGFR 3365 93 547.7 = 5.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m,
2H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 5.1, 1.4 ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
Hz, IH), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.22 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, IH), 5.73 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, IH), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)
9.97 (s, IH), 8.74 (s, IH), 8.65 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.49 (s, IH), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, IH), 7.17 (d, J = 4.9 Hz,
EGFR 3365 94 527.6 IH), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.03 (s, IH), 6.38 (dd,
J = 16.9, 10.2 Hz, IH), 6.19 (d, J = 16.9 Hz, IH), 5.72 (d, J = 10.4 Hz, IH), 4.08 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.23 (s, 6H)
10.04 (s, IH), 8.60 - 8.59 (m, 2H), 8.55 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, IH), 6.22 (d, J = 15.6 Hz, IH), 5.75 (d, J = 11.5
EGFR 3365 97 582.7
Hz, IH), 3.79 (s, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, IH), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H)
10.04 (s, IH), 8.62 - 8.51 (m, 3H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz,
EGFR 3365 98 587.7 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.27 - 6.18
(m, IH), 5.75 (d, J = 11.6 Hz, lH), 3.79 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, IH), 3.28 (s, 3H), ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H)
10.03 (s, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 5.74 (d, J = 10.0 Hz,
EGFR_3365_101 562.7
1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
9.99 (s, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd,
EGFR_3365_102 562.7 J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 - 5.69 (m, 1H), 3.85 (s,
3H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.31 - 1.26 (m, 2H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
10.03 (s, 1H), 8.57 - 8.55 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz,
EGFR 3365 103 562.7 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
4.80 - 4.74 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
10.01 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.28 (s, IH), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.85 (d, J = 4.9 Hz, IH), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, IH), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, IH), 6.36 (dd, J = 16.9, 10.0
EGFR_3365_104 562.7 Hz, IH), 6.21 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, IH), 5.73 (dd, J
= 10.0, 1.9 Hz, IH), 4.63 - 4.57 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
10.03 (s, IH), 8.59 - 8.50 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (s, IH), 6.95 (d, J = 4.9 Hz, IH), 6.88 (t, J = 5.6 Hz, IH), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, IH), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz,
EGFR 3365 105 547.7
IH), 5.77 - 5.70 (m, IH), 3.79 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
10.03 (s, IH), 8.56 - 8.54 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (s, IH), 6.95 (d, J = 4.9 Hz, IH), 6.83
579.7
EGFR 3365 106 (t, J = 5.5 Hz, IH), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.38 (dd,
J = 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, IH), 5.76 - 5.72 (m, IH), 4.77 (t, J = 5.3 Hz, IH), ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
3.79 (s, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)
EGFR 3365 106 579.7
- a
10.03 (s, 1H), 8.59 - 8.58 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 4.86
EGFR 3365 108 573.7 (s, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.32 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.92 -1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 2H)
10.03 (s, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 3H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.73 (m, 1H), 4.93 (s, 1H),
EGFR_3365_109 573.7 3.79 (s, 4H), 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.51
(m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.33 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H)
10.04 (s, 1H), 8.64 - 8.48 (m, 3H), 7.87 (d, J = 9.1
EGFR_3365_110 587.7
Hz, 2H), 7.00 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
2H), 6.39 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.75 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.29 (s, 3H+1H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 2H)
10.03 (s, 1H), 8.59 - 8.58 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H),
EGFR_3365_111 587.7 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.75 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m,
1H), 3.29 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 3H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.33 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H)
9.99 (s, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz,
EGFR_3365_112 605.7
1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 4H), 3.20 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H) ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
EGFR_3365_112
605.7 - a
9.97 (s, IH), 8.58 - 8.51 (m, 3H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.50 - 6.38 (m, IH), 6.23 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, IH), 5.74 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, IH), 5.05 (s, IH),
EGFR_3365_113 559.7
4.43 (s, IH), 3.80 (s, 3H), 3.52 - 3.38 (m, 3H), 3.21 (d, J = 11.0 Hz, IH), 2.93 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.10 - 2.01 (m, IH), 1.98 - 1.89 (m, IH)
9.92 (s, IH), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.55 (s, IH), 8.48 (s, IH), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.51 (s, IH), 6.23
EGFR_3365_114 573.7 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 11.8 Hz, IH),
4.12 (d, J = 2.5 Hz, IH), 3.81 (s, 3H), 3.52 - 3.32 (m, 6H), 3.28 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.14 - 2.05 (m, 2H)
9.96 (s, IH), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.55 (s, IH), 8.51 (s, IH), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 - 6.98 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.44 (s, IH), 6.23
EGFR 3365 115 573.7 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 11.7 Hz, IH),
4.12 (d, J = 2.4 Hz, IH), 3.80 (s, 3H), 3.52 - 3.32 (m, 6H), 3.28 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.15 - 2.04 (m, 2H) ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
10.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.9,
EGFR_3365_116 530.6
1.9 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 0.87 - 0.82 (m, 2H), 0.71 - 0.67 (m, 2H)
10.03 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.0
EGFR_3365_120
602.7 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J
= 10.0, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 6H)
10.05 (s, 1H), 8.59 - 8.54 (m, 3H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.88 (d,
EGFR_3365_121 572.7
J = 13.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99 - 2.94 (m, J = 11.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 2H) ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
10.03 (s, IH), 8.62 - 8.56 (m, 2H), 8.53 (s, IH), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.00 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, IH), 6.22
EGFR_3365_121 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, IH), 5.75 (d, J = 11.8 Hz, IH),
600.8
a 3.97 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.93 - 2.85
(m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.20 (s, 6H), 1.82 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H)
10.04 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.25 (s, IH), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, IH), 6.96 (s, IH), 6.80 (d, J = 4.9 Hz, IH), 6.59 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, IH), 6.45 - 6.31 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz,
EGFR_3365_122 587.7
IH), 5.78 - 5.69 (m, IH), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.43 - 3.41 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.61 (s, 6H)
10.03 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.20 (s, IH), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, IH), 6.96 (s, IH), 6.76 (d, J = 4.9 Hz, IH), 6.37 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz,
EGFR_3365_123 573.7 IH), 6.26 - 6.19 (m, 2H), 6.04 (d, J = 1.7 Hz, IH),
5.73 (d, J = 11.7 Hz, IH), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38 - 3.34 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.97 (m, 4H)
10.02 (s, IH), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.46 (s, IH),
EGFR_3365_124 564.6
8.34 (s, IH), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, IH), 6.93 (s, IH), ESI- MS
Шифр Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), δ
[M+H]
+
6.38 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 6H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.81 (d,J=4.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J =9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.50 - 6.39 (m, 2H), 6.22 (dd, У = 17.0, 2.0 Hz, 1H),
EGFR_3365_126 602.74
5.74 (dd,J= 10.1, 1.9 Hz, 1H),4.03 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.98 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.41 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.96 (d,J= 10.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H)
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.53 (d,J=8.8Hz, 1H),6.96 (s, 1H),6.80 (d,J=4.9Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 - 6.32 (m, 2H),
EGFR 3365 127 630.79 6.22 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 5.74 (d,J= 10.4 Hz, 1H),
3.99 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 3H),2.21 (s, 12H), 1.84 (d,J=11.9 Hz, 2H), 1.50- 1.35 (m, 2H) Пример 11. Определение химической стабильности в искусственных биологических средах.
1) Определение химической стабильности в искусственном кишечном соке, искусственном желудочном соке и плазме крови человека.
В качестве искусственного желудочного сока использовали SGF без ферментов концентрат, рН=1,4 (Sigma Ireland, cat#01651). Исходный раствор кандидата (10 мМ в ДМСО) разводили рабочим раствором SGF до концентрации 10 мкМ (испытуемый раствор). Испытуемый раствор выдерживали в твердотельном термостате 2 часа при температуре 37°С. В качестве искусственного кишечного сока использовали SIF без ферментов концентрат, рН=6.5 (Sigma Ireland, cat#55331). Исходный раствор кандидата (10 мМ в ДМСО) разводили рабочим раствором SIF до концентрации 10 мкМ (испытуемый раствор). Испытуемый раствор выдерживали в твердотельном термостате 2 часа при температуре 37°С. Методом ВЭЖХ с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США) определяли площади пиков соединений в испытуемых образцах, соответствующие начальному времени испытания (до выдерживания) и конечному времени испытания (после выдерживании в твердотельном термостате 2 часа при температуре 37°С). Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Определяли количество вещества в образце в % после термостатирования.
Оценивали стабильность соединений. Соединения, описанные в настоящем изобретении, имели значения химической стабильности в искусственных биологических средах более 80% (см. табл.9), т.е. являются химически стабильными в кислой среде искусственного желудочного сока и слабокислой среде искусственного кишечного сока. Таблица 9. Результаты определения химической стабильности соединений в искусственных биологических средах.
Figure imgf000116_0001
EGFR 3635 61 100,0 98,8
EGFR 3635 62 100,0 100,0
EGFR 3635 63 100,0 100,0
EGFR 3635 64 100,0 100,0
EGFR 3635 66 100,0 96,5
EGFR 3635 68 100,0 98,2
EGFR 3635 69 100,0 100,0
EGFR 3635 70 100,0 98,6
EGFR 3635 71 100,0 100,0
EGFR 3635 72 100,0 91 ,5
EGFR 3635 73 100,0 100,0
EGFR 3635 78 91,1 91 ,1
EGFR 3635 85 100,0 98,4
EGFR 3635 86 99,7 99,4
2) Определение химической стабильности в плазме крови человека.
Определение стабильности в плазме крови человека приводили с использованием пулированной плазмы крови человека, взятой у десяти здоровых доноров. Исходный раствор кандидата (10 мМ в ДМСО) разводили пулированной плазмой крови до концентрации 10 мкМ (испытуемый раствор). Испытуемый раствор выдерживали в твердотельном термостате 4 часа при температуре 37°С. Методом ВЭЖХ с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США) определяли площади пиков соединений в испытуемых образцах, соответствующие начальному времени испытания (до выдерживания) и конечному времени испытания (после выдерживании в твердотельном термостате 4 часа при температуре 37°С) с предварительным осаждением белков ацето нитрилом. Хромато графический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Определяли количество вещества в образце в % после термостатирования. Оценивали стабильность соединений. Соединения, описанные в настоящем изобретении, имели значения химической стабильности в плазме крови человека более 60% (см. табл.10).
Таблица 10. Результаты определения химической стабильности соединений в плазме крови человека.
Figure imgf000118_0001
EGFR 3635 63 100,0
EGFR 3635 64 87,2
EGFR 3635 66 97,0
EGFR 3635 67 92,8
EGFR 3635 68 78,4
EGFR 3635 69 100,0
EGFR 3635 70 90,0
EGFR 3635 71 100,0
EGFR 3635 72 94,6
EGFR 3635 73 90,5
EGFR 3635 78 81,7
EGFR 3635 85 100,0
EGFR 3635 86 100,0
EGFR 3635 87 73,3
EGFR 3635 88 68,2
EGFR 3635 90 98,1
EGFR_3635_91 95,4
EGFR_3635_92 99,1
EGFR 3635 93 96,3
EGFR 3635 94 83,3
EGFR 3635 97 99,3
EGFR 3635 98 96,1
EGFR_3635_101 99,2
EGFR_3635_102 82,7
EGFR 3635 103 96,2
EGFR_3635_104 77,2
EGFR 3635 105 89,4
EGFR 3635 106 95,2
EGFR 3635 108 100,0 EGFR_3635_109 98,2
EGFR_3635_110 95,7
EGFR_3635_111 100,0
EGFR_3635_112 96,9
EGFR_3635_113 94,0
EGFR_3635_114 93,9
EGFR 3635 115 94,6
EGFR_3635_116 86,0
EGFR_3635_120 100,0
EGFR_3635_121 98,3
EGFR 3635 121a 99,0
EGFR_3635_122 92,2
EGFR_3635_123 87,3
EGFR_3635_124 90,7
Таким образом, из примера 11 видно, что заявляемые соединения формулы I являются достаточно стабильными в кислой среде искусственного желудочного сока, в слабокислой среде искусственного кишечного сока и в плазме крови человека.
Пример 12. Определение ферментативной стабильности.
Определение ферментативной стабильности кандидатов позволило оценить устойчивость соединений к действию ферментов печени.
Скорость ферментативного разложения соединения определяли путем выдерживания в твердотельном термостате при температуре 37°С реакционной смеси, содержащей 0,5 мг/мл пулированных S9 фракций печени человека (XenoTech, США, cat# Н0610), Юмкм соединения, 2 мМ β- никотинамидадениндинуклеотида (Carbosynth,UK, cat#N 10871) и 4 мМ хлорида магния в 0,1М натрий-фосфатном буфере рН=7,4. Реакцию останавливали ацетонитрилом из расчета 100 мкл ацетонитрила на 100 мкл реакционной смеси. После остановки реакции образцы центрифугировали 10 минут при 10000 об/мин. Надосадочную жидкость анализировали хромато графическим методом с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США). Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Строили график зависимости логарифма площади пика вещества от времени. Зависимый коэффициент этой прямой соответствовал константе элиминирования к, на основе которой рассчитывали период полураспада препарата Т1/2 и скорость разложения CLint:
Elioimatioii aie eonstsmt (k) = (— gradient)
0.69.1
Half life f tj mn ) *= — vohune of i cub ti n (|iL)
V ( Σ/ing)
protein in the iiifi«batioit(fflg)
Intrinsic Clearance
Figure imgf000121_0001
На основе полученных данных делали вывод о ферментативной стабильности кандидатов в S9 фракциях печени человека (см. табл.11).
Таблица 11. Результаты определения ферментативной стабильности соединений.
Figure imgf000121_0002
EGFR 3635 52 16,6
EGFR 3635 53 10,1
EGFR 3635 54 12,3
EGFR 3635 55 5,0
EGFR 3635 56 9Д
EGFR 3635 58 17,7
EGFR 3635 61 12,8
EGFR 3635 62 3,7
EGFR 3635 63 15,6
EGFR 3635 64 16,6
EGFR 3635 66 1,3
EGFR 3635 67 18,7
EGFR 3635 68 14,5
EGFR 3635 69 14,4
EGFR 3635 70 0,7
EGFR 3635 72 20,2
EGFR 3635 73 11 ,1
EGFR 3635 85 17,8
EGFR 3635 87 11 ,6
EGFR 3635 88 17,0
EGFR 3635 90 23,1
EGFR 3635 93 19,5
EGFR_3635_101 21 ,3
EGFR_3635_102 21 ,9
EGFR 3635 103 20,4
EGFR_3635_104 21 ,8
EGFR 3635 105 11 ,3
EGFR 3635 106 6,7
EGFR 3635 108 12,8 EGFR_3635_109 14,8
EGFR_3635_112 6,8
EGFR_3635_113 10,5
EGFR_3635_114 16,0
EGFR 3635 115 19,8
EGFR_3635_120 3,8
EGFR_3635_121 1,4
EGFR 3635 121a 2,1
EGFR_3635_123 9,2
EGFR_3635_124 22,2
Таким образом, из примера 12 видно, что заявляемые соединения формулы I показали достаточную устойчивость к действию ферментов печени и имели скорость ферментативного разложения Clint менее 24 мкл/мин/мг.
Пример 13. Определение проницаемости соединений.
1) Определение пассивной проницаемости через искусственную мембрану.
Пассивную проницаемость определяли при помощи искусственной мембраны, где роль липидного бислоя выполняет мембрана из L-a- фосфотидилхолина.
5 мкл раствора L-a-фосфотидилхолина соевого (Sigma, Ирландия, cat#8002- 43-5) в концентрации 20 мг/мл в ДМСО наносили на мембрану акцепторного фильтрующего планшета, в лунки акцепторного фильтрующего планшета вносили по 150 мкл 0,01М натрий-фосфатного буфера рН=7,4. В лунки донорного планшета вносили по 300 мкл испытуемого раствора соединения (10 мМ в ДМСО). Собранную систему выдерживали 20 часов при комнатной температуре. Образцы из донорного и акцепторного планшетов анализировали хроматографическим методом с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США). Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. На хроматограммах определяли площади пиков аналитов в доноре и акцепторе, рассчитывали концентрации соединения. Пассивную проницаемость через искусственную мембрану Ре рассчитывали по формуле:
Figure imgf000124_0001
Pe - эффективная константа проницаемости, м/с
VD - объем раствора донора (0,3 мл), мл
VA - объем раствора акцептора (0,15 мл), мл
Area - площадь поверхности мембраны (0,24 см2), см2
t1 - время выдерживания (72000 сек), сек
t0 - время необходимое на заполнение мембраны (1140 сек), сек
Cd(o)~ концентрация раствора акцептора в начальный момент времени, мкМ
Cd(0) " концентрация раствора донора в начальный момент времени, мкМ
Cd(t)~ концентрация раствора акцептора после 20 часов, мкМ
d(t) - концентрация раствора донора после 20 часов, мкМ
Соединения показали высокую скорость пассивного транспорта (см. табл.12), т.е. соединения способны проникать внутрь клетки через мембрану.
Таблица 12. Результаты определения пассивной проницаемости соединений.
Figure imgf000124_0002
EGFR 3365 16 12,5
EGFR 3365 17 22,0
EGFR 3365 28 7Д
EGFR_3365_29 14,1
EGFR 3365 31 14,9
EGFR 3365 32 ПД
EGFR 3365 34 17,2
EGFR 3635 4 12,8
EGFR 3635 10 21,1
EGFR 3635 30 14,9
EGFR 3635 50 7,2
EGFR 3635 51 10,3
EGFR 3635 52 17,0
EGFR 3635 53 4,8
EGFR 3635 54 10,2
EGFR 3635 56 7,8
EGFR 3635 57 21,1
EGFR 3635 58 3,9
EGFR 3635 63 5,6
EGFR 3635 66 6,1
EGFR 3635 67 11,8
EGFR 3635 68 9,5
EGFR 3635 70 11,7
EGFR 3635 71 13,0
EGFR 3635 78 2,9
2) Определение проницаемости через монослой клеток Сасо-2. Определение проницаемости через монослой клеток Сасо-2 позволило оценить способность веществ проникать через биологические мембраны как посредством активного, так и пассивного транспорта.
Клетки кишечного эпителия Сасо-2 культивировали во вставках с фильтрами (с порами 0,4 мкм, BD Falcon with High Density) в течение 21 дня, после чего проверяли целостность монослоя с помощью красителя Lucifer Yellow ( Sigma- Aldrich, США) по стандартному протоколу. При постановке переноса А->В (перенос «просвет кишечника» - «кровоток»), растворы исследуемых веществ вносили в буфере рН 6.5 (HBSS, 10 мМ HEPES, 15мМ р-р Глюкозы) в концентрации 10 мкМ в верхнюю камеру; нижнюю камеру при этом заполняли буфером с рН 7.4 (HBSS, 10 мМ HEPES, 15мМ р-р Глюкозы, 1% BSA). При постановке переноса В->А (перенос «кровоток»- «просвет кишечника»), верхнюю камеру заполняли буфером рН 6.5, а растворы исследуемых веществ вносили в буфере рН 7.4 в концентрации 10 мкМ в нижнюю камеру. В качестве контроля использовали пропранолол, как вещество высокой проницаемости.
После инкубации в течение 2 ч при 37°С в атмосфере с 5% С02, определяли количества исследуемых веществ в верхних и нижних камерах методом ВЭЖХ с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США) с предварительным осаждением белков ацетонитрилом. Хромато графический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. На хроматограммах определяли площади пиков, соответствующие соединениям. На основе значений площади пиков соединения в калибровочных стандартах, определяли концентрацию соединения в исходном растворе и в образцах из лунок верхней и нижней камер.
Проницаемость через слой клеток Рарр рассчитывали по формуле:
Рарр = (Ст * V)/ (Ст * t * Area)
, где
Р app - эффективная константа проницаемости, м/с
V - объем раствора (в тесте А->В - 0,8 мл, в тесте В->А - 0,2 мл), мл Area - площадь поверхности мембраны (0,33см2), см2
t - время выдерживания (7200 сек), сек
С(о) " концентрация исходного раствора, мкМ
C(t)- концентрация раствора после 2 часов (в тесте А->В - концентрация в образце из лунки нижней камеры; в тесте В->А - концентрация в образце из лунки верхней камеры), мкМ
Коэффициент эффлюкса показал способность клеток элиминировать вещество из кровотока. Значение рассчитывали по формуле:
efflux = Рарр В-А/ Р« р А- в
, где
Рарр А- в — значение проницаемости прямого анализа А— > В ;
Рарр в-А ~ значение проницаемости обратного анализа В— > А .
Соединения показали высокую скорость прямого транспорта «просвет кишечника» - «кровоток», при этом коэффициент эффлюкса не превышал 2 (см. табл. 13), что указывает на то, что транспортер Pgp не накладывает ограничения на био доступность испытуемых соединений.
Таблица 13. Результаты определения проницаемости соединений через монослой клеток Сасо-2.
Figure imgf000127_0001
EGFR 3635 51 3,20 1 ,70
EGFR 3635 52 3,00 1 ,20
EGFR 3635 54 1,80 1 ,00
EGFR 3635 56 1,80 1 ,70
EGFR 3635 58 5,80 1 ,10
EGFR 3635 61 5,50 1 ,80
EGFR 3635 63 4,90 1 ,00
EGFR 3635 66 1,30 0,40
EGFR 3635 70 2,50 0,40
EGFR 3635 72 3,50 1 ,50
EGFR 3635 73 5,10 1 ,60
EGFR 3635 90 2,20 1 ,49
EGFR 3635 94 6,54 0,86
EGFR_3635_102 27,52 1 ,62
EGFR_3635_121 1,87 0,87
Таким образом, из примера 13 видно, что заявляемые соединения формулы I имеют достаточно высокую скорость пассивного и активного транспорта, из чего следует, что соединения по настоящему изобретению потенциально имеют хорошую био доступность.
Пример 14. Ингибирующая активность в отношении EGFR in vitro.
Значения IC50 соединений, описанных в настоящем изобретении, определяли с помощью биохимического теста на ингибирование киназной активности в неклеточной системе и с помощью функционального клеточного антипролиферативного теста.
Ингибирование активности киназ WT EGFR (Wild-TypeEGFR), DM EGFR(DoubleMutantEGFR, L828R/T790M) определяли с помощью киназной системы SignalChem и набора для детекции ADP-Glo™ Kinase Assay (V9102, Promega). Измерения проводили в 96-луночном формате в реакционном объеме 25 мкл. Фермент и ингибитор прединкубировали в течение 10 минут в реакционном буфере, содержащем 25 MM MOPS, рН 7.2, 12.5 мМ В-глицерол- фосфата, 27 мМ MgC12, 2 мМ МпС12 5 мМ EGTA, 2 мМ EDTA, 0.3 мМ DTT, 1 ,2 мг/мл бычьего сывороточного альбумина. В качестве контрольного ингибитора использовали стауроспорин (S4400, Sigma), в качестве отрицательного контроля - 0,1% раствор ДМСО в реакционном буфере. Добавляли раствор пептидного субстрата 0,5 мг/мл и 50 мкМ АТФ в том же буфере, инкубировали 180 минут при 37°С, детектировали количество израсходованной в киназной реакции АТФ с помощью системы детекции ADP-Glo™ (V9102, Promega). Измерение сигнала люминесценции проводили на планшетном спектрофотометре Infinite М200Рго (Тесап, Швейцария). Величину IC50 определяли с использованием программы Magellan 7.2 (Тесап, Швейцария), аппроксимируя экспериментальные точки по четырехпараметрической модели с оптимизацией по Левенбергу-Маркарту (таблица 14).
Антипролиферативную активность ингибиторов EGFR (таблицы 15 и 16) измеряли в клеточном тесте на перевиваемых культурах эпителиальных клеток А549 (аденокарцинома легкого, АТСС® CRM-CCL-185™ - WT), НСС827 (аденокарцинома легкого, АТСС® CRL-2868™ - SM (SingleMutantEGFR, exonl9delE746-A750)) и Н1975 (аденокарцинома легкого, АТСС® CRL-5908™ - DM (DoubleMutantEGFR, L828R/T790M)) с помощью прижизненного красителя Alamar Blue (ThermoFisher, #DAL1100). Клетки субкультивировали в среде RPMI-1640 (ПанЭко, СЗЗОп) с добавлением 10% FBS (Gibco, #16140071) не менее 1 пассажа после разморозки, промывали и повторно высевали в 96-лун очные культуральные планшеты (3599, Corning) в питательную среду RPMI-1640 с добавлением 2% FBS в количестве 5* 103 клеток/лунку для А549, 10* 103 клеток/лунку для НСС827 и 15* 103 клеток/лунку для Н1975 в 100 мкл. Инкубировали 16- 18 часов в С02 инкубаторе (Thermo Forma, США) при 37°C с атмосферой 5% С02 для прикрепления клеток.
Исследуемые соединения растворяли в ДМСО в выбранных концентрационных диапазонах и переносили в среду RPMI-1640 (ПанЭко, СЗЗОп) с добавлением 2% FBS. После добавления 50 мкл приготовленных разведений к клеткам, инкубационная смесь содержала конечные концентрации исследуемых веществ и не более 1% ДМСО. Содержимое планшетов инкубировали при 37°С в течение 72 ч, после чего в лунки добавляли по 15 мкл витального красителя Alamar Blue (ThermoFisher, #DAL1100), перемешивали на орбитальном шейкере (Biosan, Латвия) и дополнительно инкубировали 3-5 часов при 37°С в С02-инкубаторе (Thermo Forma, США). Количество живых клеток детектировали на планшетном спектрофотометре Infinite М200Рго (Тесап, Швейцария), измеряя флуоресцентный сигнал при длине волны возбуждения (λΕχ) 540 нм и длине волны детектирования (λΕπι) 590 нм.
Величину IC50 определяли с использованием программы Magellan 7.2 (Тесап, Швейцария), аппроксимируя экспериментальные точки по четырехпараметрической модели с оптимизацией по Левенбергу-Маркарту.
Общую цитотоксичность (СС50) определяли в тесте на клетках HepG2 (гепатоцеллюлярная карцинома, АТСС® НВ-8065™) (таблица 16). Клетки субкультивировали в среде DMEM (ПанЭко, С420п) с добавлением 10% FBS (Gibco, #16140071) не менее 1 пассажа после разморозки, промывали и повторно высевали в 96-лун очные культуральные планшеты (3599, Corning) в концентрации 2* 104 клеток / 100 мкл на лунку. Инкубировали 16-18 часов. Исследуемые вещества титровали в ДМСО и переносили в среду DMEM (ПанЭко, С420п) с 2% FBS, добавляли к клеткам и инкубировали при 37°С в течение 72 часов, после чего проводили детекцию жизнеспособности клеток с помощью витального красителя Alamar Blue (ThermoFisher, #DAL1100). Величину CC50 определяли аналогично IC50. Терапевтический индекс (Therapeutic Index - TI) определяли как отношение СС50 на линии HepG2 к IC50 на клеточной линии HI 975:
CC50 (HepG2)
Терапевтический индекс = ,Ц1 П-С,
Индекс селективности (Selectivity Index - SI) определяли как отношение IC50 для линий, содержащих EGFR дикого типа (А549) к IC50 для линии с целевой мутацией L828R/T790M (Н1975):
1С5004549)
Индекс селективности =—
Figure imgf000131_0001
Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективное ингибирование активности киназы с целевой мутацией EGFR (L828R/T790M), а также показали низкую активность к EGFR дикого типа. Соединения по настоящему изобретению показали высокую селективность в отношении EGFR с мутациями.
В клеточных тестах соединения по настоящему изобретению показали высокую антипролиферативную активность в отношении целевых клеточных линий (EGFR с мутацией L828R/T790M и с делецией в экзоне 19).
По результатам теста на общую цитотоксичность соединения по настоящему изобретению проявили низкую токсичность.
Таблица 14. Результаты теста на ингибирование киназной активности.
Figure imgf000131_0002
EGFR 3365-28 6,27 127,52 20,33
EGFR_3365-29 10,73 201 ,58 18,79
EGFR 3365-31 8,65 130,77 15,12
EGFR 3365-32 5,26 202,09 38,41
EGFR 3365-33 6,79 75,78 11 ,16
EGFR 3365-34 6,95 514,46 74,07
EGFR 3365-4 21,35 230,43 10,79
EGFR 3365-5 22,04 463,61 21 ,03
EGFR 3365-10 7,28 211 ,48 29,06
EGFR 3365-30 7,69 613,49 79,77
EGFR 3365-36 18,90 360,00 19,05
EGFR 3365-50 3,29 32,00 9,74
EGFR 3365-66 1 ,86 46,82 25,13
EGFR 3365-70 14,74 250,00 16,96
EGFR 3365-77 4,97 49,88 10,04
EGFR 3365-51 4,72 50,78 10,75
EGFR 3365-52 6,41 67,87 10,58
EGFR 3365-54 5,53 144,98 26,20
EGFR 3365-55 25,39 76,63 3,02
EGFR 3365-56 6,30 120,57 19,14
EGFR 3365-63 0,94 22,86 24,32
EGFR 3365-85 8,36 59,96 7,17
EGFR 3365-57 6,24 49,69 7,96
EGFR 3365-58 2,36 39,69 16,81
EGFR 3365-62 6,58 127,37 19,37
EGFR 3365-67 10,52 97,51 9,27
EGFR 3365-68 9,03 93,90 10,40
EGFR 3365-69 2,59 23,63 9,12
EGFR 3365-73 2,35 32,68 13,89 EGFR 3365-53 7,31 183,11 25,06
EGFR 3365-61 2,76 53,09 19,27
EGFR 3365-72 3,71 55,92 15,09
EGFR 3365-87 2,75 67,36 24,50
EGFR 3365-88 5,09 78,19 15,37
EGFR 3365-90 0,75 32,33 43,40
EGFR_3365-91 4,55 107,46 23,60
EGFR_3365-92 7,57 132,95 17,56
EGFR 3365-93 < 1 41,48 >41 ,48
EGFR 3365-115 1 ,99 126,32 63,44
EGFR 3365-94 1 ,41 25,43 18,02
EGFR_3365-110 2,32 97,74 42,20
EGFR 3365-105 2,93 108,92 37,17
EGFR_3365-114 2,02 51,35 25,37
EGFR 3365-106 5,50 108,22 19,68
EGFR 3365-97 2,30 84,18 36,55
EGFR 3365-98 1 ,86 83,21 44,62
EGFR 3365-103 2,14 22,64 10,60
EGFR 3365-108 1 ,71 25,41 14,85
EGFR_3365-109 3,14 25,23 8,03
EGFR_3365-111 2,33 185,82 79,88
EGFR_3365-112 2,05 23,55 11 ,48
EGFR_3365-116 1 ,75 34,99 19,99
EGFR_3365-124 3,57 76,35 21 ,41
EGFR_3365-121 0,89 21,62 24,30
EGFR 3365-12 la 0,96 29,59 30,92
EGFR_3365-101 2,54 29,32 11 ,55
EGFR_3365-102 11,17 205,58 18,40
EGFR_3365-120 2,37 30,88 13,01 EGFR_3365-122 2,67 19,66 7,35
EGFR_3365-123 2,65 51,98 19,58
EGFR_3365-113 2,54 43,39 17,09
EGFR_3365-104 6,42 113,09 17,61
EGFR_3365-126 1 ,86 19,75 10,62
EGFR 3365-127 2,96 24,54 8,29
*После знака «>» и «<» приводятся значения IC50, которые находятся выше предела диапазона исследуемых концентраций.
**После знака «<» и «>»приводятся ориентировочные значения, рассчитанные на основании значения IC50, находящегося вне диапазона исследуемых концентраций.
Таблица 15. Результаты теста на специфическую активность соединений в антипролиферативном тесте на клеточных линиях (HI 975 (DM),
Figure imgf000134_0001
EGFR 3365 33 5,6 5,9 >10000* >1786**
EGFR 3365 34 164,5 111 ,2 16162 98,26
EGFR 3365 4 35,3 15,3 5378 152,17
EGFR 3365 5 57,3 28,6 7590 132,56
EGFR 3365 10 211,3 5,9 13247 62,70
EGFR 3365 30 16,4 2,0 5545 337,72
EGFR 3365 36 183,7 - 73924 402,37
EGFR 3365 50 47,51 26,85 4922 104
EGFR 3365 66 34,73 12,80 4640 134
EGFR 3365 70 203,08 36,79 4390 22
EGFR 3365 77 249,28 23,51 2167 9
EGFR 3365 51 33,78 8,60 11488 340
EGFR 3365 52 66,08 22,54 10824 164
EGFR 3365 54 34,22 13,87 4424 129
EGFR 3365 55 211 ,30 20,07 11636 55
EGFR 3365 56 29,22 29,89 4544 156
EGFR 3365 63 5,79 4,27 10816 5383
EGFR 3365 85 138,17 18,02 1410 10
EGFR 3365 57 69,39 5,64 8638 124
EGFR 3365 58 10,47 6,23 >10000 >1235
EGFR 3365 62 60,79 12,10 12268 539
EGFR 3365 67 220,67 26,27 2471 11
EGFR 3365 68 34,61 19,05 8141 235
EGFR 3365 69 7,93 2,46 >10000 >1261
EGFR 3365 73 10,28 4,47 16014 1678
EGFR 3365 53 44,94 26,55 8235 183
EGFR 3365 61 8,12 5,77 23418 2884
EGFR 3365 72 11,52 13,52 10732 932
EGFR 3365 87 57,59 - 8020 139 EGFR 3365 88 62,64 - 14877 238
EGFR 3365 90 7,58 4,39 5305 1060
EGFR_3365_91 >200 - 31571 <158
EGFR_3365_92 35,06 - 22853 652
EGFR 3365 93 103,68 - 9152 88
EGFR 3365 115 19,11 - 12810 670
EGFR 3365 94 6,65 - 6895 1037
EGFR_3365_110 21,66 - 9514 439
EGFR 3365 105 21,57 - 84086 3898
EGFR_3365_114 12,09 - 14208 1175
EGFR 3365 106 33,31 - >20000 >601
EGFR 3365 97 22,95 - 13798 601
EGFR 3365 98 13,65 - 14542 1065
EGFR 3365 103 13,17 - 12569 954
EGFR 3365 108 4,35 - 21410 4925
EGFR_3365_109 8,66 - 17705 2043
EGFR_3365_111 36,59 - 11241 307
EGFR_3365_112 15,26 - 37286 2443
EGFR_3365_116 29,47 - 11795 400
EGFR_3365_124 66,31 - 19726 298
EGFR_3365_121 4,21 15,19 8354 1983
EGFR 3365 121a 2,55 13,52 3268 1284
EGFR_3365_101 12,90 - 8324 645
EGFR_3365_102 80,48 - 5569 69
EGFR_3365_120 4,50 5Д9 16395 3644
EGFR_3365_122 2,21 - 5307 2398
EGFR_3365_123 1,18 - 7194 6105
EGFR_3365_113 4,42 - 13589 3073
EGFR_3365_104 257,58 - 3780 15 EGFR 3365 127 8,45 _ >10000* >166**
*После знака «>» приводятся значения IC50, которые находятся выше предела диапазона исследуемых концентраций.
**После знака «>» приводятся ориентировочные значения, рассчитанные на основании значения IC50, находящегося вне диапазона исследуемых концентраций.
Таблица 16. Результаты теста на специфическую активность и общую цитотоксичность соединений на клеточных линиях HI 975 и HepG2. Данные представлены в виде средних значений активности, полученных в нескольких постановках.
Figure imgf000137_0001
EGFR 3365 10 211,26 30388 144
EGFR 3365 30 16,42 10942 666
EGFR 3365 36 183,72 36549 199
EGFR 3365 50 47,5 12432 262
EGFR 3365 66 34,7 9640 278
EGFR 3365 70 203,1 11470 56
EGFR 3365 77 249,3 8342 33
EGFR 3365 51 33,8 20941 620
EGFR 3365 52 66,1 15635 237
EGFR 3365 54 34,2 7823 229
EGFR 3365 55 211 ,3 13298 63
EGFR 3365 56 29,2 9512 325
EGFR 3365 63 2,0 12968 2239
EGFR 3365 85 138,2 21168 153
EGFR 3365 57 69,4 22787 328
EGFR 3365 58 8Д 44405 4241
EGFR 3365 62 22,8 31149 512
EGFR 3365 67 220,7 9456 43
EGFR 3365 68 34,6 28560 825
EGFR 3365 69 7,9 51929 6549
EGFR 3365 73 9,5 35637 3465
EGFR 3365 53 44,9 20559 457
EGFR 3365 61 8,1 43010 5296
EGFR 3365 72 11,5 16225 1408
EGFR 3365 87 57,6 19469 338
EGFR 3365 88 62,6 26857 429
EGFR 3365 90 5,0 12804 1689
EGFR 3365 93 103,7 23557 227
EGFR 3365 115 19,11 22048 1154 EGFR 3365 94 6,65 11974 1801
EGFR_3365_110 21 ,66 18531 855
EGFR 3365 105 21 ,57 45604 2114
EGFR_3365_114 12,09 23812 1970
EGFR 3365 106 33,31 >50000* >1501 **
EGFR 3365 97 22,95 21632 943
EGFR 3365 98 13,65 24158 1770
EGFR 3365 103 13,17 29392 2232
EGFR 3365 108 4,35 47934 11026
EGFR_3365_109 8,66 45448 5245
EGFR_3365_111 36,59 27143 742
EGFR_3365_112 15,26 >50000 >3267
EGFR_3365_116 29,47 22079 749
EGFR_3365_124 66,31 >50000 >754
EGFR_3365_121 4,21 75129 17832
EGFR 3365 121a 2,55 11832 4649
EGFR_3365_101 12,90 15975 1238
EGFR_3365_102 80,48 27519 342
EGFR_3365_120 4,50 29309 6514
EGFR_3365_122 2,21 12638 5710
EGFR_3365_123 1 ,18 40021 33959
EGFR_3365_113 4,42 46343 10481
EGFR_3365_104 257,58 18722 73
*После знака «>» приводятся значения IC50, которые находятся выше предела диапазона исследуемых концентраций.
**После знака «>» приводятся ориентировочные значения, рассчитанные на основании значения IC50, находящегося вне диапазона исследуемых концентраций.

Claims

Формула изобретения
1. Соединение формулы I:
Figure imgf000140_0001
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или стереоизомер, где L представляет собой -С(О)- или -СНОН-;
Xi представляет собой СН или N;
А представляет собой
Figure imgf000140_0002
Х2, Хз, Х4, Х5, Хб каждый независимо представляет собой С, СН или N, Ri каждый независимо представляет собой водород; Hal; циано; нитро; гидроксигруппу; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-Сб алкилокси-группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, -NR2R3, гидроксигруппы, Ci-Сб алкилокси, арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; арилокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, -NR2R3; Сз-С6 циклоалкилокси, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-Сб алкилокси Ci-C6 алкил; -NR2R3; арил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, - R2R3; 5-6 членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, Ci-Сб алкила, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3; 4-7 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, гидроксигруппы, оксо, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3;
R2 или R3 каждый независимо представляет собой водород, Ci-C6 алкил незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси;
к представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Hal представляет собой атом фтора, брома, хлора или йода.
2. Сое инение по п.1, где фрагмент
Figure imgf000141_0001
выбран из группы, включающей:
Figure imgf000141_0002
Figure imgf000142_0001
где Ri каждый независимо представляет собой водород; Hal; циано; нитро; гидроксигруппу; Ci-Сб алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-Сб алкилокси-группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, -NR2R3, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; арилокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, -NR2R3; Сз-С6 циклоалкилокси, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-Сб алкилокси Ci-C6 алкил; -NR2R3; арил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, - R2R3; 5-6 членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3; 4-7 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, гидроксигруппы, оксо, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3;
R2 или R3 каждый независимо представляет собой водород, Ci-C6 алкил незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси;
к представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Hal представляет собой атом фтора, брома, хлора или йода.
3. Соединение по п.1, где фрагмент
Figure imgf000143_0001
141
Figure imgf000144_0001
где Ri каждый независимо представляет собой водород; Hal; циано; нитро; гидроксигруппу; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-Сб алкилокси-группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, -NR2R3, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; арилокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, -NR2R3; Сз-С6 циклоалкилокси, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкил; -NR2R3; арил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, - R2R3; 5-6 членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3; 4-7 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, гидроксигруппы, оксо, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3;
R2 или R3 каждый независимо представляет собой водород, Ci-C6 алкил незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси; к представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Hal представляет собой атом фтора, брома, хлора или йода.
ение по п.1, где фрагмент
Figure imgf000145_0001
выбран из группы, включающей:
Figure imgf000145_0002
где Ri каждый независимо представляет собой водород; Hal; циано; нитро; гидроксигруппу; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-C6 алкилокси-группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, -NR2R3, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; арилокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, -NR2R3; Сз-С6 циклоалкилокси, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкил; -NR2R3; арил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, - R2R3; 5-6 членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3; 4-7 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, гидроксигруппы, оксо, Ci-Сб алкила, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3;
R2 или R3 каждый независимо представляет собой водород, Ci-C6 алкил незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси;
к представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Hal представляет собой атом фтора, брома или хлора.
5. Сое инение по п.1, где фрагмент
Figure imgf000146_0001
выб ан из группы, включающей:
Figure imgf000146_0002
Figure imgf000147_0001
где Ri каждый независимо представляет собой водород; Hal; циано; нитро; гидроксигруппу; Ci-C6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-C6 алкилокси-группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, -NR2R3, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; арилокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, -NR2R3; Сз-С6 циклоалкилокси, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, -NR2R3; Ci-C6 алкилокси Ci-C6 алкил; -NR2R3; арил, незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, - R2R3; 5-6 членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, Ci-C6 алкила, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3; 4-7 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Hal, циано, гидроксигруппы, оксо, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкилокси, -NR2R3;
R2 или R3 каждый независимо представляет собой водород, Ci-C6 алкил незамещенный или замещённый одним или несколькими радикалами, выбранными из Hal, гидроксигруппы, Ci-C6 алкилокси;
Hal представляет собой атом фтора, брома или хлора.
6. Соединения по пп.1-5, представляющие собой:
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2-(трифтор метил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365) М-(5-((4-бензоилпиридин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил) (метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 3)
М-(5-((4-(диметиламино)бензоил)пиридин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино) этил)(метил)амино)-4 -метоксифенил)акриламид 2 ,2 ,2 -трифторацетат
(EGFR 3365 4)
] -(5-((4-(диметиламино) бензоил)пиридин-2-ил) амино)-2-((2-
(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
(EGFR_3365_4a)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-морфолино бензоил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид 2,2,2-трифторацетат
(EGFR 3365 5)
М-(2-((2-(диметиламино)этил) (метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-морфолино бензоил) пиридин-2-ил)амино)фенил) акриламид (EGFR_3365_5a)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-фторбензоил)
пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 10)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(3-фторбензоил)
пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 11)
М-(5-((4-(2-бромбензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино) этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)проп -2-енамид (EGFR 3365 12) М-(5-((4-(4-бромбензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино) этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)проп -2-енамид (EGFR 3365 13) М-(5-((4-(4-цианобензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино) этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)проп-2-енамид 2,2,2-трифторацетат (EGFR 3365 14)
] -(5-((4-(4-цианобензоил) пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино) этил) (метил)амино)-4-метокси фенил)проп-2-енамид (EGFR_3365_14a) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)амино)-4-метокси-5-((4- (пиридин-3-карбонил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)проп-2-енамид
(EGFR 3365 15) М-(5-((4-(4-(бензилокси)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-диметил амино)этил)метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 16) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-феноксибензоил) пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 17) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(5-метил пиридин)-3-карбонил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)проп-2-енамид (EGFR 3365 26)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-метокси бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 28) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-этоксибензоил) пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 29) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-пропокси бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 30) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)- 5-((4-(гидрокси(4-пропокси фенил)метил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
(EGFR_3365_30a)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-изопропоксибензоил) пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 31) М-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(гидрокси(4-изопропокси фенил)метил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
(EGFR_3365_31a)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(3-метокси бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 32) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2-метокси бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 33) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(3-нитробензоил) пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 34) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2-нитро бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 36) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-пропокси бензоил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 50)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-метокси бензоил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 51)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-этоксибензоил) пиридин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 52)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-(3-метокси азетидин- 1 -ил)бензоил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 53)
М-(5-((4-(4-диэтиламино)бензоил)пиридин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино) этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 54)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-(4-метил пиперазин- 1 -ил)бензоил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 55)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-(пирролидин- 1 -ил)бензоил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 56)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-метил бензоил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 57)
М-(5-((4-(4-(азетидин-1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметил амино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 58) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-(3-метокси азетидин- 1 -ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 61)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-(4-метил пиперазин- 1 -ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 62)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-(4-метил пиперазин- 1 -ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламида
(EGFR_3365_62a) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-(пирролидин- 1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 63) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-метил бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 64)
М-(5-((4-(4-бутоксибензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино) этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 66)
М-(5-((4-(4-(циклогексилокси)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2- (диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
(EGFR 3365 67)
М-(5-((4-(2,4-диэтоксибензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино) этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 68)
М-(5-((4-(2,4-диметоксибензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметил амино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 69) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(2,4-дипропоксибензоил) пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 70)
М-(5-((4-(2,4-диизопропоксибензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметил амино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 71) М-(5-((4-(4-(диэтиламино)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметил амино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 72) М-(5-((4-(4-(диметиламино)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметил амино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 73) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-изобутоксибензоил) пиридин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 77)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-изобутоксибензоил) пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 78)
М-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-(1 -метил- 1Н- пиразол-4-ил)бензоил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 85) М-(5-((4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2- (диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
(EGFR 3365 86)
М-(5-((4-(2,4-диметоксибензоил)пиридин-2-ил)амино)-2-((2-диметиламино) этил)(метил)амино-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 87)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2- метоксибензоил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 88) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-(пиперидин- 1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 90) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-(2-оксо пирролидин- 1 -ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 91)
М-[2-{[2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-({4-[4-(2-метокси этокси)бензоил] пиридин-2 -ил } амино)фенил] проп-2 -енамид (EGFR 3365 92)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-(2-метокси этокси)бензоил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 93)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(1-метил-1Н- индол-2-карбонил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 94)
М-(5-((4-(4-(4-цианопиперидин-1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2- (диметиламино)этил)(метил)амино)- 4-метоксифенил)акриламид
(EGFR 3365 97)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)- 4-метокси-5-((4-(4-(4-метокси пиперидин- 1 -ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 98)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2-метокси-4- пропоксибензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 101) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-метокси-2- пропоксибензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 102)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-изопропокси-2-метокси бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
(EGFR 3365 103)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(2-изопропокси-4-метокси бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
(EGFR 3365 104)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(4-((2-метокси этил)амино)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 105)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)- 5-((4-(4-((2-гидроксиэтил) амино) бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид формиат (EGFR 3365 106)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)- 5-((4-(4-((2-гидроксиэтил) амино)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
(EGFR_3365_106a)
(8)-М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-(3-гидрокси пиперидин- 1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил) акриламид (EGFR 3365 108)
(R)-N-(2-((2-(димeτилaминo)эτил)(мeτил)aминo)-5-((4-(4-(3-гидpoκcи пиперидин- 1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил) акриламид (EGFR 3365 109)
(8)-М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)- 4-метокси-5-((4-(4-(3- метоксипиперидин-1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 110)
(R)-N-(2-((2-^HMeT^aMHHo)3Tra)(MeTra)aMHHo)- 4-метокси-5-((4-(4-(3- метоксипиперидин-1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 111) (8)-М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-(3-гидрокси пирролидин-1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил) акриламид формиат (EGFR 3365 112)
(8)-М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-(3-гидрокси пирролидин-1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил) акриламид (EGFR_3365_112a)
(К)-М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-(3-гидрокси пирролидин-1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил) акриламид (EGFR 3365 113)
(8)-М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)- 4-метокси-5-((4-(4-(3- метоксипирролидин-1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 114)
^)-М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)- 4-метокси-5-((4-(4-(3- метоксипирролидин-1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 115)
М-(5-((4-(4-циклопропоксибензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметил амино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 116) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2-метокси-4-(4- метилпиперазин- 1 -ил) бензоил)пиримидин-2 -ил)амино)фенил)акриламид (EGFR 3365 120)
М-(5-((4-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-
(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
(EGFR 3365 121)
М-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-(4-диметиламино пиперидин- 1-ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)
акриламид (EGFR_3365_121a)
М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2-метокси-4- (пиперидин- 1 -ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 122) М-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-(2-метокси-4- (пирролидин- 1 -ил)бензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 123)
М-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-(5-((4-(2,4,6- триметоксибензоил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид
(EGFR 3365 124)
М-(5-((4-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-метоксибензоил)пиримидин-2-ил) амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 126)
М-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-((4-(4-(4-диметиламино пиперидин- 1-ил)-2-метоксибензоил)пиримидин-2-ил)амино)-4- метоксифенил)акриламид (EGFR 3365 127)
7. Способ ингибирования биологической активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у субъекта, заключающийся в контактировании EGFR с соединением по любому из пп.1-6.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1 -6 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и предназначенная для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активностью EGFR.
9. Композиция по п. 8, где указанное заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR с мутацией L858R и/или мутацией Т790М и/или делецией в экзоне 19 и/или мутацией C797S.
10. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR, включающий введение в терапевтически эффективном количестве соединения по любому из пп. 1-6 или фармацевтической композиции по п. 8 субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
11. Способ по п. 10, где указанное заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR с мутацией L858R и/или мутацией Т790М и/или делецией в экзоне 19 и/или мутацией C797S.
12. Способ по п. 11, где заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR, представляет собой онкологическое заболевание.
13. Способ по п. 12, где заболевание или нарушение представляет собой рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, рак легкого, гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мезотелиому, гематологические злокачественные опухоли.
14. Способ по п. 13, где онкологическое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
15. Применение соединения по любому из пп. 1 -6 или фармацевтической композиции по п. 8 для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
16. Применение по п. 15, где указанное заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR с мутацией L858R и/или мутацией Т790М и/или делецией в экзоне 19 и/или мутацией C797S.
17. Применение по п. 16, где заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR, представляет собой онкологическое заболевание.
18. Применение по п. 17, где заболевание или нарушение представляет собой рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, рак легкого, гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мезотелиому, гематологические злокачественные опухоли.
19. Применение по п. 18, где онкологическое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
PCT/RU2018/050122 2017-10-06 2018-10-05 Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста WO2019070167A1 (ru)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MA49606A MA49606B1 (fr) 2017-10-06 2018-10-05 Inhibiteurs du récepteur de facteur de croissance épidermique
AU2018346119A AU2018346119A1 (en) 2017-10-06 2018-10-05 Epidermal growth factor receptor inhibitors
JOP/2020/0079A JOP20200079A1 (ar) 2017-10-06 2018-10-05 مثبطات مستقبل عامل نمو البشرة
KR1020207012890A KR20200067856A (ko) 2017-10-06 2018-10-05 상피 성장 인자 수용체 저해제
CN201880078961.0A CN111511727A (zh) 2017-10-06 2018-10-05 表皮生长因子受体抑制剂
JP2020519708A JP2020536113A (ja) 2017-10-06 2018-10-05 上皮成長因子受容体阻害剤
MX2020004025A MX2020004025A (es) 2017-10-06 2018-10-05 Inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidermico.
EA202090877A EA202090877A1 (ru) 2018-09-28 2018-10-05 Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста
EP18864310.0A EP3693365A4 (en) 2017-10-06 2018-10-05 EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR INHIBITORS
CA3078602A CA3078602A1 (en) 2017-10-06 2018-10-05 Epidermal growth factor receptor inhibitors
BR112020006805-5A BR112020006805A2 (pt) 2017-10-06 2018-10-05 inibidor do receptor de fator de crescimento epidérmico
US16/753,847 US20200339544A1 (en) 2017-10-06 2018-10-05 Epidermal growth factor receptor inhibitors
CONC2020/0004201A CO2020004201A2 (es) 2017-10-06 2020-04-03 Inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico
PH12020550228A PH12020550228A1 (en) 2017-10-06 2020-04-06 Epidermal growth factor receptor inhibitors
ZA2020/02041A ZA202002041B (en) 2017-10-06 2020-05-04 Epidermal growth factor receptor inhibitors

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017135686A RU2017135686A (ru) 2017-10-06 2017-10-06 Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста
RU2017135686 2017-10-06
RU2018134159A RU2786524C2 (ru) 2018-09-28 Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста
RU2018134159 2018-09-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2019070167A1 true WO2019070167A1 (ru) 2019-04-11
WO2019070167A8 WO2019070167A8 (ru) 2019-05-16

Family

ID=65995204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2018/050122 WO2019070167A1 (ru) 2017-10-06 2018-10-05 Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20200339544A1 (ru)
EP (1) EP3693365A4 (ru)
JP (1) JP2020536113A (ru)
KR (1) KR20200067856A (ru)
CN (1) CN111511727A (ru)
AU (1) AU2018346119A1 (ru)
BR (1) BR112020006805A2 (ru)
CA (1) CA3078602A1 (ru)
CL (1) CL2020000933A1 (ru)
CO (1) CO2020004201A2 (ru)
JO (1) JOP20200079A1 (ru)
MX (1) MX2020004025A (ru)
PH (1) PH12020550228A1 (ru)
TW (1) TWI702205B (ru)
UY (1) UY37921A (ru)
WO (1) WO2019070167A1 (ru)
ZA (1) ZA202002041B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020253862A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
WO2022101184A1 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Bayer Aktiengesellschaft N-[2-({4-[3-(anilino)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl)oxy)ethyl]prop-2-enamide derivatives and similar compounds as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2023213882A1 (en) 2022-05-04 2023-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Irreversible mutegfr inhibitors
WO2024028316A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Bayer Aktiengesellschaft 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives as irreversible inhibitors of mutant egfr for the treatment of cancer

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997022596A1 (en) 1995-12-18 1997-06-26 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1997030035A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
WO1997032856A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
WO1998013354A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1999002166A1 (en) 1997-07-08 1999-01-21 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2000040529A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2000041669A2 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole vascular damaging agents
WO2001092224A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
WO2002004434A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
US20110207736A1 (en) * 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
WO2011140338A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
EP3181559A1 (en) * 2014-08-15 2017-06-21 Changzhou Runnor Biological Technology Co., Ltd 2-(2,4,5-substituted aniline) pyrimidine derivative, pharmaceutical composition and use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111171000B (zh) * 2014-10-11 2023-09-01 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997022596A1 (en) 1995-12-18 1997-06-26 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1997030035A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
WO1997032856A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
WO1998013354A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1999002166A1 (en) 1997-07-08 1999-01-21 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2000040529A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2000041669A2 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole vascular damaging agents
WO2001092224A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
WO2002004434A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
US20110207736A1 (en) * 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
WO2011140338A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
EP3181559A1 (en) * 2014-08-15 2017-06-21 Changzhou Runnor Biological Technology Co., Ltd 2-(2,4,5-substituted aniline) pyrimidine derivative, pharmaceutical composition and use thereof

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ATALAY ET AL., ANN. ONCOLOGY, vol. 14, 2003, pages 1346 - 1363
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: 10.1002/jps.2600660104
CIARDIELLO F. N., ENGL J MED, vol. 358, 2008, pages 1160 - 1174
DOWNWARD J., NATURE, vol. 307, 1984, pages 521 - 527
FERGUSON ET AL., MOL CELL, vol. 11, 2003, pages 507 - 517
GARRETT ET AL., CELL, vol. 110, 2002, pages 775 - 787
GUSTERSON B., CELL BIOL. INT. REP., vol. 8, 1984, pages 649 - 658
GUSTERSON B., INT. J. CANCER., vol. 36, 1985, pages 689 - 693
HERBST R.S., CANCER, vol. 94, 2002, pages 1593 - 1611
MODJTAHEDI ET AL., BR. J. CANCER, vol. 73, 1996, pages 228 - 235
OLOFSSON B., EUR. J. BIOCHEM., vol. 160, 1986, pages 261 - 266
PING WEE, CANCERS (BASEL, vol. 9, no. 5, May 2017 (2017-05-01), pages 52
ROBERT ROSKOSKI JR., BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 319, 2004, pages 1 - 11
See also references of EP3693365A4
STERN ET AL., CRITICAL REVIEWS IN ONCOLOGY/HAEMATOLOGY, vol. 54, 2005, pages 11 - 29
VEALE D., BR. J. CANCER, vol. 55, 1987, pages 513 - 516
WONG A.J., PROC. NATL. ACAD. SCI. USA., vol. 84, 1987, pages 6899 - 6903

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020253862A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
CN112513029A (zh) * 2019-06-21 2021-03-16 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
CN112513029B (zh) * 2019-06-21 2023-10-24 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
WO2022101184A1 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Bayer Aktiengesellschaft N-[2-({4-[3-(anilino)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl)oxy)ethyl]prop-2-enamide derivatives and similar compounds as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2023213882A1 (en) 2022-05-04 2023-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Irreversible mutegfr inhibitors
WO2024028316A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Bayer Aktiengesellschaft 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives as irreversible inhibitors of mutant egfr for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
TW201922709A (zh) 2019-06-16
BR112020006805A2 (pt) 2020-10-06
CN111511727A (zh) 2020-08-07
CO2020004201A2 (es) 2020-04-24
CA3078602A1 (en) 2019-04-11
WO2019070167A8 (ru) 2019-05-16
PH12020550228A1 (en) 2021-02-08
ZA202002041B (en) 2022-11-30
TWI702205B (zh) 2020-08-21
EP3693365A1 (en) 2020-08-12
JOP20200079A1 (ar) 2020-04-30
AU2018346119A1 (en) 2020-05-14
UY37921A (es) 2019-04-30
US20200339544A1 (en) 2020-10-29
JP2020536113A (ja) 2020-12-10
MX2020004025A (es) 2020-08-13
KR20200067856A (ko) 2020-06-12
CL2020000933A1 (es) 2020-10-16
EP3693365A4 (en) 2021-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5977779B2 (ja) ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
CN113214278B (zh) 新型Jak1选择性抑制剂及其用途
AU2014259477B2 (en) 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-5-(3-hydroxypropynyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as NIK inhibitors for the treatment of cancer
JP5415403B2 (ja) ９−（ピラゾール−３−イル）−９ｈ−プリン−２−アミンおよび３−（ピラゾール−３−イル）−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン誘導体および癌の処置のためのそれらの使用
CA3118330A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
JP2019518059A (ja) ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのアザベンゾイミダゾール誘導体
KR102390276B1 (ko) 마크로사이클릭 피리미딘 유도체
TW201620896A (zh) 苯并咪唑衍生物及其醫藥組合物及使用方法
WO2019070167A1 (ru) Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста
TW201219383A (en) Chemical compounds
CA2967551A1 (en) Imidazopyridazine derivatives as pi3k.beta. inhibitors
KR20170095243A (ko) Pi3kbeta 저해제로서의 헤테로사이클릴 연결된 이미다조피리다진 유도체
RU2786524C2 (ru) Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста
US20220098160A1 (en) Novel cdk 8/19 inhibitors
WO2022146201A1 (en) Epidermal growth factor receptor inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18864310

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3078602

Country of ref document: CA

Ref document number: 2020519708

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20207012890

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018346119

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20181005

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018864310

Country of ref document: EP

Effective date: 20200506

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112020006805

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112020006805

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20200403