WO2009087305A1 - Derives de 6-aryl/heter0alkyl0xy benzothiazole et benzimidazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet - Google Patents

Derives de 6-aryl/heter0alkyl0xy benzothiazole et benzimidazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet Download PDF

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WO2009087305A1
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benzothiazol
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Conception Nemecek
Sylvie Wentzler
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Sanofi-Aventis
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to novel 6-aryl / heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole derivatives, process for their preparation, novel intermediates obtained, their use as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the novel use of such derivatives.
  • aryl / heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole are novel 6-aryl / heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole.
  • the present invention relates more particularly to novel 6-aryl / heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole derivatives having anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases.
  • Protein kinase is a family of enzymes that catalyze the
  • protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, proliferation
  • the present invention relates to novel derivatives with inhibitory effects vis-à-vis protein kinases.
  • the products according to the present invention can thus notably be used for the prevention or the treatment of diseases that can be modulated by the inhibition of protein kinases.
  • the products according to the present invention exhibit in particular an anticancer activity, via the modulation of the activity of kinases.
  • kinases for which modulation of activity is desired MET and RON as well as mutants of MET and RON proteins are preferred.
  • the present invention also relates to the use of said derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of humans.
  • compositions having anticancer activity in particular by acting against to kinases.
  • kinases for which modulation of activity is desired MET and RON are preferred.
  • MET or Hepatocyte Growth Factor Receptor
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • MET is a receptor with tyrosine kinase activity expressed in particular by epithelial and endothelial cells.
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • HGF is described as the specific ligand of MET.
  • HGF is secreted by the mesenchymal cells and activates the MET receptor that moderates.
  • the receptor autophosphorylates on tyrosines of catalytic domain Y1230, Y1234 and Y1235.
  • MET stimulation by HGF induces proliferation, scattering (or dispersion), cell motility, resistance to apoptosis, invasion and angiogenesis.
  • MET like HGF, are found to be overexpressed in many human tumors and a wide variety of cancers. MET is also found amplified in gastric tumors and glioblastomas. Numerous point mutations of the MET gene have also been described in tumors, in particular in the kinase domain, but also in the juxtamembrane domain and the SEMA domain. Overexpression, amplification or mutations cause constitutive activation of the receptor and deregulation of its functions.
  • RON receptor of France origin
  • c-MET and RON are the only members of the existing MET family in humans and the only tyrosine kinase receptors to possess a SEMA domain in their extracellular part.
  • RON protein is ubiquitously expressed in different cell types but mainly in cells of epithelial origin.
  • the RON ligand is the hepatocyte growth factor-like protein (HGFL) also known as the macrophage-stimulating protein (MSP).
  • MSP is mainly produced inactive form by hepatocytes.
  • MSP activates RON by autophosphorylation of two tyrosines of the catalytic domain Y1238 and Y1239 and two tyrosines in the C-terminal portion (Y1353 and Y1360).
  • Activation of RON induces a panel of pleiotropic effects including proliferation, tubular morphogenesis, angiogenesis, cell motility, invasion and resistance to apoptosis and anoikis.
  • RON Overexpression of RON and its mutations appear to play a potential role in tumorigenesis and metastasis formation. Overexpression of the receptor and alternative transcripts have both been identified in breast, colon, and ovarian cancers. RON, as well as MSP are overexpressed in non-small cell lung cancers and pancreatic cancers.
  • the present invention also relates to novel inhibitors of MET and RON protein kinases and mutants thereof, which can be used for anti-proliferative and anti-metastatic treatment, in particular in oncology.
  • the present invention also relates to novel inhibitors of MET and RON protein kinases and mutants thereof, which can be used for anti-angiogenic treatment, in particular in oncology.
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical
  • A represents NH or S
  • R5 represents a hydrogen atom or an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms
  • R 6 represents an aryl or heteroaryl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy and NR 3 R 4 radicals, and alkyl, phenyl and phenylalkyl radicals, these last three radicals themselves being optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH2, NHaIk and N (alk) 2 radicals;
  • W represents a hydrogen atom or the COR7 radical in which R7 represents:
  • a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by an alkoxy, hydroxyl, phenyl, heteroaryl, NR3R4, CONR3R4 or heterocycloalkyl radical, themselves optionally substituted as indicated below; an alkoxy radical optionally substituted with a hydroxyl, alkoxy, phenyl, heteroaryl, NR3R4, CONR3R4 or heterocycloalkyl radical, themselves optionally substituted as indicated below;
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from the hydroxyl, alkoxy, phenylalkoxy and cycloalkylalkoxy radicals and the heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, CONR3R4 and optionally phenyl radicals; substituted as indicated below; or else R 1 and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH 4 it contains being optionally substituted as indicated below; with NR3R4, such that either R3 and R4, which are identical or different, are such that one of R3 and R4 represents a hydrogen atom or
  • R6 bears at least one halogen atom
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical
  • A represents NH or S
  • R5 represents a hydrogen atom or an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms
  • R 6 represents an aryl or heteroaryl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy and NR 3 R 4 radicals, and alkyl, phenyl and phenylalkyl radicals, these last three radicals themselves being optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH2, NHaIk and N (alk) 2 radicals;
  • W represents a hydrogen atom or the COR7 radical in which R7 represents:
  • alkoxy radical optionally substituted by an alkoxy, phenyl, heteroaryl, NR3R4 or heterocycloalkyl radical, themselves optionally substituted as indicated below;
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from the hydroxyl, alkoxy, phenylalkoxy and cycloalkylalkoxy radicals, and the heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, CONR3R4 and optionally substituted phenyl radicals as indicated below; or else R 1 and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH 4 it contains being optionally substituted as indicated below; with NR3R4, such that either R3 and R4, which are identical or different, are such that one of R3 and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and
  • R6 bears at least one halogen atom
  • R 6 represents a heteroaryl radical and R 5 represents hydrogen, then the heteroaryl represented by R 6 is monocyclic
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical
  • A represents NH or S
  • R5 represents a hydrogen atom or an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms
  • R 6 represents an aryl or heteroaryl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy and NR 3 R 4 radicals, and alkyl, phenyl and phenylalkyl radicals, these last three radicals themselves being optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH2, NHaIk and N (alk) 2 radicals; W represents a hydrogen atom or the COR7 radical in which R7 represents:
  • a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with an alkoxy, hydroxyl, phenyl, heteroaryl, NR3R4 or heterocycloalkyl radical, themselves optionally substituted as indicated below;
  • alkoxy radical optionally substituted with a phenyl, heteroaryl, NR3R4 or heterocycloalkyl radical, themselves optionally substituted as indicated below;
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of
  • R 1 and R 2 represent a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from the hydroxyl, alkoxy, phenylalkoxy and cycloalkylalkoxy radicals, and the heteroaryl, heterocycloalkyl, NR 3 R 4, CONR 3 R 4 and optionally substituted phenyl radicals as indicated in -after; or else R 1 and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH 4 it contains being optionally substituted as indicated below; with NR3R4, such that either R3 and R4, which are identical or different, are such that one of R3 and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R3 and R4 represents a hydrogen atom, a radical cycloalkyl, CO2Alk or an alkyl radical optional
  • R6 bears at least one halogen atom
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical, A represents NH or S;
  • R5 represents a hydrogen atom or an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms
  • R6 represents a phenyl or heteroaryl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy and NR3R4 radicals, and alkyl, phenyl and phenylalkyl radicals, these last three radicals themselves being optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH2, NHaIk and N (alk) 2 radicals; W represents a hydrogen atom or the COR7 radical in which R7 represents:
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a cycloalkyl radical or an optionally alkyl radical; substituted by one or more identical or different radicals selected from hydroxyl, alkoxy, phenylalkoxy, cycloalkylalkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, CONR3R4 and optionally substituted phenyl radicals as indicated below; or else R 1 and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O and NH, this radical including any NH that it contains possibly being substituted as indicated below; with NR3R4, such that either R3 and R4, which are identical or different, are such that one of R3 and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R3 and R4 represents a cycloalkyl radical or
  • NH 2, NHaIk, N (alk) 2 and phenyl itself optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals; or else R 3 and R 4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O and NH, this radical including any NH that it contains possibly being substituted as indicated below; the radicals defined above heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that can form R1 and R2 or R3 and R4 with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted by one or more radicals selected from the atoms of halogen, the hydroxyl, oxo, alkoxy, NH 2, NHaIk, N (alk) 2, carboxy or esterified radicals and the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl,
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical
  • A represents NH or S
  • R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted with one or more fluorine atoms
  • R6 represents a phenyl or pyridyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, NH2, NHaIk, N (alk) 2, alkyl or phenyl radicals optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH2, NHaIk and N (alk) 2 radicals;
  • W represents a hydrogen atom or the COR7 radical in which R7 represents a cycloalkyl radical or the NR1R2 radical in which R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and another of R1 and R2 represents an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, phenylalkoxy, cycloalkylalkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, CONR3R4 and optionally substituted phenyl radicals as indicated below; or else R 1 and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a radical chosen from the pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, azepinyl, morpholino or piperazinyl radicals, optionally substituted as indicated below; with NR3R4, such that either R3 and R4, which
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom, A represents NH or S;
  • R5 represents a hydrogen atom or an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms
  • R 6 represents an aryl or heteroaryl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy and NR 3 R 4 radicals, and alkyl, phenyl and phenylalkyl radicals, these last three radicals themselves being optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH2, NHaIk and N (alk) 2 radicals;
  • W represents a hydrogen atom or the COR7 radical in which R7 represents:
  • a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with an alkoxy, hydroxyl, phenyl, heteroaryl, NR3R4 or heterocycloalkyl radical, themselves optionally substituted as indicated below;
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a cycloalkyl radical or an alkyl radical; optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy radicals and heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4 and optionally substituted phenyl radicals as indicated below; or else R 1 and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O 1 S, N and NH, this radical including the optional NH 4 it contains being optionally substituted as indicated below; with NR3R4, such that either R3 and R4, which are identical or different, are such that one of R3 and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R3 and R4 represents a hydrogen atom, a radical cycloalkyl or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxy
  • R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including any NH that it contains being possibly substituted as indicated below; the radicals defined above heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and phenyl as well as the cyclic radicals that can form R1 and R2 or R3 and R4 with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, NH 2, NHaIk, N (alk) 2, free or esterified carboxy radicals and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, heteroaryl, (heterocycloalkyl) alkyl, (phenyl) alkyl radicals; (Heteroaryl) alkyl, -CO-heterocycloalkyl,
  • R 6 represents a heteroaryl radical and R 5 represents hydrogen, then the heteroaryl represented by R 6 is monocyclic
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom, A represents NH or S;
  • R5 represents a hydrogen atom or an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms
  • R6 represents a phenyl or heteroaryl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy and NR3R4 radicals, and alkyl, phenyl and phenylalkyl radicals, these last three radicals themselves being optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH2, NHaIk and N (alk) 2 radicals;
  • W represents a hydrogen atom or the COR7 radical in which R7 represents: a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with a phenyl, heteroaryl, NR3R4 or heterocycloalkyl radical, themselves optionally substituted as indicated below;
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl and NR3R4 radicals; and phenyl optionally substituted as indicated below; or else R 1 and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O and NH, this radical including any NH that it contains possibly being substituted as indicated below; with NR3R4, such that either R3 and R4, which are identical or different, are such that one of R3 and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R3 and R4 represents a hydrogen atom, a radical cycloalkyl or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from the hydroxyl, alkoxy,
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • A represents NH or S
  • R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted with one or more fluorine atoms
  • R6 represents a phenyl or pyridyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, NH2, NHaIk, N (alk) 2, alkyl or phenyl radicals optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH2, NHaIk and N (alk) 2 radicals;
  • W represents a hydrogen atom or the COR7 radical in which R7 represents a cycloalkyl radical or the NR1R2 radical in which R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and another of R1 and R2 represents an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4 and phenyl radicals optionally substituted as indicated below
  • R represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl radical
  • A represents NH or S
  • R5 represents a hydrogen atom or a methyl radical optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms
  • R6 represents a phenyl or pyridyl radical optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents chosen from halogen atoms and alkyl radicals themselves optionally substituted with one or more halogen atoms;
  • W represents a hydrogen atom or the COR7 radical in which R7 represents:
  • R represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • A represents NH or S
  • R5 represents a hydrogen atom or a methyl radical optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms
  • R6 represents a phenyl or pyridyl radical optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents chosen from halogen atoms and alkyl radicals themselves optionally substituted with one or more halogen atoms;
  • X1, X2 and X3, which are identical or different, are such that one represents a halogen atom and the two other identical or different ones are chosen from hydrogen and the possible substituents.
  • the subject of the present invention is, in particular, the products of formula (I) as defined above corresponding to the formula (Ib) defined above in which R, A and W have any of the definitions indicated above. and X1, X2 and X3, which are identical or different, are such that one represents a halogen atom and the two other identical or different are chosen from hydrogen and halogen atoms, said products of formula (I) ) being in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • alkyl radical denotes the linear and, if appropriate, branched radicals, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl and nonyl; and decyl and their linear or branched positional isomers: alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms and more particularly alkyl radicals containing from 1 to 4 carbon atoms of the above list are preferred;
  • alkoxy radical denotes the linear and, if appropriate, branched, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy or hexoxy radicals, as well as their linear or branched positional isomers: alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms from the above list;
  • halogen atom denotes the chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom.
  • cycloalkyl radical denotes a saturated carbocyclic radical containing 3 to 10 carbon atoms and thus particularly denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals, and especially the cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals;
  • heterocycloalkyl radical thus denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms; for example, morpholinyl, thiomorpholinyl, aziridyl, azetidyl, azepanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydro
  • heterocycloalkyl radicals as defined above represent especially the morpholinyl, azepanyl, piperidyl, pyrrolidinyl and piperazinyl radicals themselves optionally substituted, as defined above or below.
  • aryl and heteroaryl denote unsaturated or partially unsaturated, respectively carbocyclic and heterocyclic, monocyclic or bicyclic radicals, containing at most 12 members, which may optionally contain a -C (O) - chain, heterocyclic radicals containing one or more identical heteroatoms or different selected from O, N, or S with N, if appropriate, optionally substituted;
  • aryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 6 to 12 members, such as, for example, the phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, fluorenyl and anthracenyl radicals, more particularly the phenyl and naphthyl radicals and even more particularly the phenyl radical.
  • a carbocyclic radical containing a -C (O) - linkage is, for example, the tetralone radical;
  • heteroaryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 5 to 12 ring members: monocyclic heteroaryl radicals such as, for example, thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, 3-furyl, pyrannyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl such as 3- or 4-isoxazolyl, furazannyl, free or salified tetrazolyl,
  • monocyclic heteroaryl radicals there may be mentioned more particularly the pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl or pyrazolyl radicals, optionally substituted by one or more identical or different substituents as indicated above.
  • the carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified with the various groups known to those skilled in the art. It may be recalled that the stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives. However, there is another type of stereoisomerism, due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism. The term stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) as defined above in which A represents NH, the other substituents R, R5, R6 and W being chosen from all the values defined for these radicals above or hereinafter, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) as defined above in which A represents S, the other substituents R, R5, R6 and W being chosen from all the values defined for these radicals above or hereinafter, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I ).
  • the subject of the present invention is also any process for the preparation of the products of formula (I) as defined above
  • the subject of the present invention is thus any process for the preparation of the products of formula (I) as defined above in which A represents NH.
  • the subject of the present invention is thus any process for the preparation of the products of formula (I) as defined above in which A represents S.
  • the present invention thus also relates to the process for preparing the products of formula (I) according to Scheme 1 as defined below.
  • the present invention thus also relates to the process for preparing the products of formula (I) according to Scheme 2 as defined below.
  • the benzimidazoles of the general formula (1a), (1b) and (1c) can be prepared from 4-amino-3-nitrophenol derivatives (A) or 4-fluoro derivatives. -1,2-dinitrobenzene (E) or derivatives of 4-fluoro-1,2-nitroaniline (G).
  • HODGETTS 1 (Tetrahedron 2005, 61 (28), 6860-6870) in the presence of triphenylphosphine and bis (1-methylethyl) (E) -diazene-1,2-dicarboxylate, in a solvent such as tetrahydrofuran at a similar temperature of 20 ° C. with a halide of formula (Z) with R 5 and R 6 as defined above, in a solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as potassium hydroxide and at a temperature of temperature close to 20 ° C.
  • the alcohols of formula (Y) may be obtained from ketones of formula (X) for example by reduction with lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran and at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the halides of formula (Z) can be obtained from alcohols of formula (Y) for example by reaction with 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine in a solvent such as N, N dimethylformamide at a temperature in the region of 20 ° C. R 6x ⁇ OH
  • the alcohols of formula (Y ') can be obtained from aldehydes of formula (X') for example by reaction of trimethyl (trifluoromethyl) silane in a solvent such as dimethoxyethane in the presence of cesium fluoride and at a temperature of 20 0 C.
  • the compounds (F) can be obtained from derivatives of 4-fluoro-1,2-dinitrobenzene (E) for example by reaction with the alcohols of formula (Y) or (Y ') in the presence of sodium hydride in a solvent such as N 1 N-dimethylformamide at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the compounds (H) can be obtained from derivatives of 4-fluoro-1,2-nitroaniline (G) for example by reaction with the alcohols of formula (Y) or (Y ') in the presence of sodium hydride in a solvent such as N 1 N- dimethylformamide at a temperature of 2O 0 C.
  • the diamines (C) with R, R5 and R6 as defined above can be obtained for example by reduction of derivatives (B) or (F) or (H) in the presence of hydrogen and potassium oxide.
  • carbamates (D) with R, R5, R6 and R8 as defined above may in particular be prepared as described in the patent WO03028721A2, but from diamines of formula (C) and a pseudothio urea of formula (I) in the presence of acetic acid and in a protic solvent such as methanol, at a temperature in the region of 80 ° C.
  • the benzimidazoles of general formula (1a) can be prepared, for example, by reaction of an amine NHR1 R2 of formula (J) (with R1 and R2 as defined above) on a carbamate of formula (D ) in the presence of an aprotic solvent such as 1-methyl-pyrrolidin-2-one.
  • the reaction may be carried out for example at a temperature in the vicinity of 120 ° C. in a tube sealed under microwaves.
  • 2-amino benzimidazoles of general formula (1b) can be prepared, for example, by hydrolysis of carbamates of formula (D) with, for example, potassium hydroxide in a solvent such as N, N-dimethylformamide at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the benzimidazoles of general formula (1c) can be obtained for example: by reaction of an acid chloride of formula (K ') with 2-aminobenzimidazoles of formula (1b) in the presence of, for example, a solvent such as pyridine at a temperature of 20 0 C. by coupling 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl with an acid of formula (K) under the conditions, for example, described by D. D.
  • benzothiazoles of general formula (2a), (2b), (2c) can be prepared from either 2-aminobenzothiazole derivatives of formula (P) prepared as described in WO2007 / 036630A1 or from 1-fluoro-4-nitrobenzene derivatives of formula (L).
  • the compounds of general formula (M) can be obtained from compounds of formula L, for example, by reaction with alcohols of formula (Y) or (Y ') in the presence of sodium hydride in a solvent such as N N-dimethylformamide at a temperature in the region of 20 ° C.
  • anilines of formula (N) with R, R5 and R6 as defined above can be obtained for example by reduction of the derivatives (M) in the presence of hydrogen and platinum oxide in a solvent such as ethanol and at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the 2-aminobenzothiazol-6-ol of formula (Q) can be prepared for example as described in patent WO2007 / 036630A1, by dealkylation of compounds of formula (P) with aqueous hydrobromic acid in solution in acetic acid .
  • 2-aminobenzothiazoles of formula (2b) can be obtained, for example, by reaction of 2-aminobenzothiazol-6-ol of formula (Q) with:
  • the 2-aminobenzothiazoles of formula (2b) can also be obtained, for example, by reaction of anilines of formula (N) with potassium thiocyanate and bromine in the presence of acetic acid at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the carbamates (O) with R, R5, R6 and R8 as defined above can be obtained, for example, by reaction with a chlorocarbonate of formula (R) on 2-aminobenzothiazoles of formula (2b) in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the benzothiazoles of general formula (2a) can be prepared, for example, by reaction of an amine NHR1 R2 of formula (J) (with R1 and R2 as defined above) on a carbamate of formula (O ) in the presence of an aprotic solvent such as 1-methyl-pyrrolidin-2-one.
  • the reaction may be carried out, for example, at a temperature of about 120 ° C. in a tube sealed under microwaves.
  • the benzothiazoles of general formula (2c) can be obtained for example by reaction on 2-amino benzothiazoles of formula (2b): an acid chloride of formula (K ') in the presence, for example of a solvent such as pyridine at a temperature of 20 ° C. by coupling with an acid of formula (K) under the conditions, for example, described by D. D. DESMARTEAU; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and in the presence of a base such as triethylamine at a temperature of about 40 0 vs.
  • the carbamates of general formula (2d) can be obtained, for example, by reaction of alcohols of formula (S) with benzimidazoles of formula D or with benzothiazoles of formula (O) in a solvent such as tetrahydrofuran at a similar temperature. 65 ° C.
  • hydroxyl groups may be protected, for example, by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl,
  • alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl
  • amino groups may be protected for example by the acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in the peptide chemistry,
  • esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in peptide chemistry.
  • intermediate products or products of formula (I) thus obtained can be subjected, if desired and if necessary, to the processes described above, to obtain other intermediates or other products of formula (I), one or more reactions of transformations known to those skilled in the art such as for example: a) an esterification reaction of acid function, b) a saponification reaction of ester function in acid function, c) a reduction reaction of the free or esterified carboxy function in alcohol function, d) an alkoxy function-to-hydroxyl function conversion reaction, or an alkoxy-functional hydroxyl function, e) an elimination reaction of the protective groups that can be carried by the protected reactive functions, f) a salification reaction with a mineral acid or organic or with a base to obtain the corresponding salt, g) a resolving reaction of the racemic forms into split products, said products of formula (I) thus obtained being in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers.
  • the saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane
  • the optional free or esterified carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the optional esterified carboxy functions may, if desired, be reduced depending on the alcohol by the methods known to those skilled in the art and in particular by lithium hydride and aluminum in a solvent such as for example tetrahydrofuran or dioxane or ethyl ether.
  • the optional alkoxy functions, such as in particular methoxy, of the products described above may, if desired, be converted into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux.
  • a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux.
  • the phthalimido group can be removed by hydrazine.
  • the products described above may, if desired, be the subject of salification reactions, for example by a mineral or organic acid or by a mineral or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art: such salification reaction can be performed by example in the presence of hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol.
  • hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol.
  • the products of the present invention are especially useful for tumor therapy.
  • the products of the invention can also increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents.
  • the subject of the invention is particularly suitable, as medicaments, the products corresponding to the following formulas: - 1- ⁇ 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ -3 1- (6- [1- (2,6-Dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ -3- (2- (morpholin-4-ylethyl)) trifluoroacetate; morpholin-4-ylethyl) urea 1- ⁇ 6- [1- (2,6-Dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention thus extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the drugs as defined above.
  • compositions of the present invention may also, if appropriate, contain active principles of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cisplatin, intercalating agents of DNA and others.
  • compositions may be administered orally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes or by intravenous or intramuscular injection.
  • compositions may be solid or liquid and may be in any of the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, pills, lozenges, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, the fat body of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dosage, variable according to the product used, the subject treated and the condition in question, may be, for example, from 0.05 to 5 g per day in the adult, or preferably from 0.1 to 2 g. per day.
  • the subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament intended for inhibiting the activity of a protein kinase.
  • the subject of the present invention is also the use of products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the dysregulation of a protein kinase.
  • Such a medicament may especially be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is a protein tyrosine kinase.
  • the subject of the present invention is also the use defined above in which the protein tyrosine kinases are MET and RON or their mutant forms.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a cell culture.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a mammal.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of diseases related to uncontrolled proliferation.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease selected from the following group: disorders proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system diseases, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • the present invention thus particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in oncology and in particular for treatment of cancers.
  • the products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases, particularly in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung cancers (NSCLC and SCLC), glioblastomas, thyroid, bladder, breast cancers, in melanomas, in lymphoid hematopoietic tumors or myeloid, in sarcomas, in cancers of the brain, larynx, lymphatic system, cancers of the bones and pancreas.
  • NSCLC and SCLC lung cancers
  • glioblastomas thyroid, bladder, breast cancers
  • melanomas in lymphoid hematopoietic tumors or myeloid
  • sarcomas in cancers of the brain, larynx, lymphatic system, cancers of the bones and pancreas.
  • the subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.
  • Such drugs for cancer chemotherapy may be used alone or in combination.
  • the products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or in combination with other therapeutic agents, for example.
  • the present invention thus relates in particular to pharmaceutical compositions as defined above additionally containing active principles of other cancer chemotherapy drugs.
  • Such therapeutic agents may be anti-tumor agents commonly used.
  • inhibitors of protein kinases include butyrolactone, flavopiridol, 2- (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine, olomucine, Glivec and Iressa.
  • the products of formula (I) according to the present invention can thus also advantageously be used in combination with anti-proliferative agents: by way of examples of such anti-proliferative agents but without however being limited to this list, mention may be made of the aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase inhibitors, microtubule-active agents, alkylating agents, histone deacetylase inhibitors, farnesyl transferase inhibitors, COX-2 inhibitors, MMP inhibitors , mTOR inhibitors, antineoplastic antimetabolites, platinum compounds, proteasome inhibitors, Histone Decalactylase Inhibitors (HDACs), and in particular HDAC6 inhibitors, compounds which decrease the activity of protein kinases and also antiangiogenic compounds, gonadorelin agonists, antiandrogens.
  • HDACs Histone Decalactylase Inhibitors
  • Microwave oven used Biotage, lnitiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz Stem parallel synthesis reactor (25 stations)
  • the 1 H NMR spectra at 400 MHz and 1 H at 300 MHz were carried out on BRUKER AVANCE DRX-400 or BRUKER AVANCE DPX-300 spectrometer with chemical shifts ( ⁇ in ppm) in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6). ) referenced at 2.5ppm at a temperature of 303K.
  • DMSO-d6 solvent dimethylsulfoxide-d6 solvent
  • a) 1- ⁇ 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea can be prepared in the following manner: a microwave reactor, a solution of 250mg of methyl ⁇ 6- [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ carbamate and 178mg of 2-morpholin-4- is placed Yethanamine in 3 cm 3 of 1-methylpyrrolidin-2-one. After sealing the reactor, it is placed 25 minutes at 125 ° C in the microwave cavity.
  • reaction medium is then evaporated to dryness under reduced pressure (0.2 kPa) with a bath temperature of 85 ° C.
  • the residue is taken up in 30 cm 3 of water and then extracted with three times 180 cm 3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed three times
  • Methyl ⁇ 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ carbamate may be prepared as follows: to a solution of 1g of 4 - [(2.6 dichlorobenzyl) oxy] benzene-1,2-diamine in a mixture of 60 cm 3 of methanol and 212 mg of glacial acetic acid are added 728 mg of dimethyl [(Z) - (methylsulfanyl) methylylidene] biscarbamate. The mixture is refluxed for 5.5 hours and then concentrated under reduced pressure (0.2 kPa).
  • c) 4 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] benzene-1,2-diamine can be prepared in the following manner: to a solution of 1.4 g of 4 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -2-nitroaniline in 80cm 3 of methanol and 7cm 3 of glacial acetic acid are added 1.75 g of iron powder. The reaction medium is refluxed for three hours. The mixture is concentrated under reduced pressure (0.2 kPa). The residue is taken up in 30 cm 3 of water and the pH of the suspension thus obtained is brought to 10-11 by addition of a 2N aqueous solution of sodium hydroxide; 350 cm 3 of dichloromethane are then added.
  • d) 4 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -2-nitroaniline can be prepared in the following manner: to a solution of 1. 54 g of 4-amino-3-nitrophenol in 6 cm 3 of N 1 N- dimethylformamide are added 561 mg of anhydrous potassium hydroxide. To the violet solution obtained, 2.4 g of 2- (bromomethyl) -1,3-dichlorobenzene dissolved in 2 cm 3 of N, N-dimethylformamide are poured dropwise without exceeding 20 ° C. After stirring the reaction mixture for about twenty hours at a temperature in the vicinity of 20 0 C, the reaction mixture is poured into 200 cm 3 of water.
  • the mixture obtained is extracted with three times 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with five times 50 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (0.2 kPa).
  • the residue is taken up successively with a 50/50 mixture of diethyl ether and diisopropyl ether, and finally filtered off, washed with three times 2 cm 3 of diisopropyl ether, and then dried under reduced pressure in the presence of sodium hydroxide. potassium.
  • a) 1- ⁇ 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea can be prepared as in Example 1a but from 300mg of methyl ⁇ 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -1H-benzimidazol-2-yl] carbamate and 308mg of 2-morpholin-4-ylethanamine.
  • 1,3-Dichloro-2- (1-chloroethyl) benzene can be obtained as follows: a solution of 5 g of 2 l 4,6-trichloro-1,3,5-triazine in 5.5 cm 3 N 1 N-dimethylformamide is stirred for about 3 hours at a temperature of 2O 0 C. a white precipitate formed. A solution of 5 g of 1- (2,6-dichlorophenyl) ethanol in 72 cm 3 of dichloromethane is added dropwise without exceeding 25 ° C. After about 48 hours at a temperature in the region of 20 ° C., the suspension is solubilized by adding 150 cm 3 of dichloromethane.
  • Methyl ⁇ 6- [1- (2-chloro-5-fluorophenyl) ethoxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ carbamate can be prepared as in Example 1b but from 2.5 g of 4- [1- (2-chloro-5-fluorophenyl) ethoxy] benzene-1,2-diamine and 1.2 g of [(Z) - (methylsulfanyl) methyllylidene] biscarbamate.
  • d) 4- [1- (2,6-dichloro-5-fluorophenyl) ethoxy] -2-nitroaniline may be prepared in the following manner: to a solution of 2 g of 1- (2,6-dichloro-3- fluorophenyl) -ethanol in 70 cm 3 of tetrahydrofuran are added, at a temperature of 20 0 a 1 1 62g of 4-amino-3-nitrophenol and after completely dissolved, 3.7 g of triphenylphosphine. After an hour of agitation at a nearby temperature at 20 ° C., the orange-brown solution is cooled to about 0 ° C.
  • 100 cm 3 of tetrahydrofuran is poured drop by drop, maintaining the temperature at about 20 0 C, 50 cm 3 of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran. After stirring the reaction mixture for about twenty hours at the same temperature, this mixture is cooled to about 0 0 C and successively and dropwise then added 2.5 cm 3 of water, 2.5 cm 3 of a solution 5N sodium hydroxide solution, then after about 30 minutes, 7.5 cm 3 of the 5N solution of sodium hydroxide. To the resulting suspension, 100 cm 3 of tetrahydrofuran are added and after stirring about 10 mm, 5 g of magnesium sulfate are added in turn.
  • a) 4- ⁇ 2 - [( ⁇ 6- [1- (2,6-Dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ carbamoyl) amino] ethyl ⁇ morpholin-4 trifluoroacetate -ium can be prepared as in Example 1a but from 180 mg of methyl ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ carbamate and 118mg of 2-morpholin-4-ylethanamine.
  • c) 4- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] benzene-1,2-diamine can be prepared in the following manner: in an autoclave, 36 mg of platinum oxide are covered by 5 cm 3 of ethanol; a solution of 600 mg of 4- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,2-dinitrobenzene in 67 cm 3 of ethanol is added. This mixture is hydrogenated under 20OkPa of hydrogen and at a temperature in the region of 20 ° C. After about twenty hours of reaction, the mixture is filtered and concentrated under vacuum under reduced pressure (0.2 kPa).
  • d) 4- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,2-dinitrobenzene can be prepared in the following manner: to a suspension of 115 mg of sodium hydride (60% in oil) in 2 cm 3 of N, N-dimethylformamide is added dropwise at a temperature of about 20 ° C. a solution of 547 mg of 6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol in 5 cm 3 of N, N-dimethylformamide. The resulting mixture is stirred for 30 minutes at about 20 ° C.
  • the solution obtained is then poured, drop by drop while maintaining the temperature at about 20 ° C., on a solution of 536 mg of 4-fluoro- 1, 2-dinitrobenzene in 8 cm 3 of N, N-dimethylformamide. After stirring for 20 hours at a temperature in the region of 20 ° C., 5 cm 3 of water are added and the mixture obtained is concentrated under reduced pressure (0.2 kPa). The residue is taken up in 20 cm 3 of water and then extracted with three times 40 cm 3 of dichloromethane, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (0.2 kPa).
  • a) 1- ⁇ 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea can be prepared as in example 1a but from 300 mg of ⁇ 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1H- benzimidazol-2-yl ⁇ methyl carbamate and 196 mg of 2-morpholin-4-ylethanamine.
  • Methyl ⁇ 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl] carbamate can be prepared as in Example 1b but from 1 g of 4- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -5-fluorobenzene-1,2-diamine and 561 mg of dimethyl [(Z) - (methylsulfanyl) methylylidene] biscarbamate.
  • d) 5- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -4-fluoro-2-nitroaniline may be prepared in the following manner: on a suspension of 115 mg of sodium hydride (60% in oil) in 4 cm 3 of tetrahydrofuran is poured dropwise at a temperature of 20 ° C 1 solution of 500 mg of 1- (2,6 -dichlorophenyl) ethanol in 10 cm 3 of tetrahydrofuran. The suspension obtained is stirred for 2.5 hours at around 20 ° C. A solution of 456 mg of 4,5-difluoro-2-nitroaniline in 15 cm 3 of tetrahydrofuran is then poured dropwise at about 20 ° C.
  • c) 4- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-benzene-1,2-diamine can be prepared in the following manner: in an autoclave, 32 mg of platinum are coated with 5 cm 3 of methanol and a solution of 510 mg of 5- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -4-fluoro-2-nitroaniline is added. The mixture is hydrogenated under 30OkPa of hydrogen pressure and at a temperature of about 20 ° C. for about twenty hours. The mixture is filtered and the filtrate containing the expected is used as it is for the next step.
  • N- ⁇ 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ cyclopropane carboxamide may be prepared in the following manner: a solution of 270 mg of hexafluorophosphate of 1
  • b) 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -1H-benzimidazol-2-aminium trifluoroacetate may be prepared in the following manner: to a solution of 580 mg of ⁇ 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) ⁇ 1, 1-dimethylethyl oxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ carbamate in 30 cm 3 of dichloromethane is added 1.95 g of trifluoroacetic acid. The solution obtained is stirred for approximately 20 hours at around 20 ° C.
  • c) ⁇ 1,1-Dimethylethyl ⁇ 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -1H-benzimidazol-2-yl ⁇ carbamate can be prepared in the following manner: at a solution of 600 mg of 4- [ (2,6-dichlorobenzyl) oxy] benzene-1,2-diamine in a mixture of 30 cm 3 of methanol and 127 mg of pure acetic acid are added 615 mg of bis [(Z) - (methylsulfanyl) methylylidene] biscarbamate ( 1,1-dimethylethyl). The mixture is refluxed for about 3 hours and then concentrated under reduced pressure (0.2 kPa).
  • the reaction mixture is poured into 30 cm 3 of water, extracted with three times 50 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined and washed with three times 50 cm 3 of an aqueous solution of sodium hydroxide 0.1 N 1 and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (0,2ka).
  • the residue is taken up in 10 cm 3 of a dichloromethane / methanol mixture (98/2 by volume), drained and washed with twice 5 cm 3 of the same mixture, dried in an oven under reduced pressure (0.2 kPa) and at room temperature. temperature around 35 ° C. 339 mg of 6 - [(2-chloro-6-fluorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2- are obtained.
  • amine in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
  • N- ⁇ 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ cyclopropane carboxamide can be prepared as follows: to a solution of 70 mg of 6 - [(2 6-dichlorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-amine in 1.5 cm 3 of anhydrous pyridine are added 23 mg of cyclopropanecarboxylic acid. After stirring for one hour at around 20 ° C., the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (0.2 kPa). The residue is taken up in 25 cm 3 of water, then the mixture obtained is extracted with three times 20 cm 3 of dichloromethane.
  • b) 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as follows: to a solution of 200 mg of 2-amino-1,3-benzothiazol-6 -ol in 12.1 cm 3 of a 0.1 N aqueous solution of sodium hydroxide are added 289 mg of 2- (bromomethyl) -1,3-dichlorobenzene. The suspension obtained is stirred for 24 hours at around 20 ° C. The pH is then brought to about 4-5 by addition of glacial acetic acid and then to 6-7 by addition of solid sodium hydrogen carbonate. The mixture obtained is extracted with 3 times 40 cm 3 of dichloromethane.
  • the mixture is diluted with 10 cm 3 of dichloromethane.
  • the solution obtained is washed with twice 10 cm 3 of a 0.1 N aqueous solution of sodium hydroxide and then with twice 10 cm 3 of water before being dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (0.2 kPa).
  • Phenyl ⁇ 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate can be prepared in the following manner: a mixture of 1.88 g of 6 - [(2 6-dichlorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-amine, 1.81 g of phenyl chlorocarbonate, 0.97 g of sodium hydrogencarbonate in 25 cm 3 of tetrahydrofuran and
  • 1- ⁇ 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (3-morpholin-4-ylpropyl) urea can be prepared as in Example 10a but from 0.3 g of phenyl ⁇ 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate and 97 mg of 3-morpholin-4-ylpropan-1-amine.
  • 6 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in Example 8 but from 1 g of 2-amino-1,3-benzothiazol-6- and 1, 24 g of 2- (bromomethyl) -1,3-difluorobenzene. After purification of the residue by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (92/8 by volume)], 317 mg of 6 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2 are obtained.
  • -amine in the form of a white solid whose characteristics are as follows: Melting point: 178 ° C. (B ⁇ chi)
  • a) 1- ⁇ 6 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea can be prepared as in the example 10a but from 160mg of phenyl ⁇ 6 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate and 0.051cm 3 of 2-morpholin-4-ylethanamine.
  • Phenyl [6- (1-phenylethoxy) -1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate can be prepared as in Example 10b but from 0.3 g of 6- (1- phenylethoxy) -1,3-benzothiazol-2-amine and 0.695g phenyl chlorocarbonate. 0.344 g of phenyl [6- (1-phenylethoxy) -1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate are obtained under beige powder, the characteristics of which are as follows: Melting point: 173-175 ° C. (Kofler)
  • 6- (1-phenylethoxy) -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in Example 8 but from 0.5 g of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-ol and 0.555 g of (1-bromoethyl) benzene.
  • a) 1- ⁇ 6 - [(2-Chloro-6-fluorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea can be prepared as in Example 10a, but starting from 0.2 g of phenyl ⁇ 6 - [(2-chloro-6-fluorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate and 0.061 cm 3 of 2-morpholine. 4-ylethanamine.
  • Phenyl ⁇ 6 - [(2-chloro-6-fluorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate can be prepared as in Example 10b but from 0.374 g of 6- [(2-chloro-6-fluorobenzyl) oxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 0.379 g phenyl chlorocarbonate.
  • a) 1- ⁇ 6 - [(2,6-dichloropyridin-4-yl) methoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea can be prepared as in Example 10a but from 0.4 g of ⁇ 6- [1- (2,6-dichloropyridin-4-yl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate of phenyl and 0.14 g of 2-morpholin-4-ylethanamine.
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (2,6-dichloropyridin-4-yl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate can be prepared as in Example 10b but from 0 30 g of 6- [1- (2,6-dichloropyridin-4-yl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 0.309 g of phenyl chlorocarbonate.
  • c) 6- [1- (2,6-dichloropyridin-4-yl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in Example 8 but from 0.50 g of 2- amino-1,3-benzothiazol-6-ol and 0.723 g of 4- (bromomethyl) -2,6-dichloropyridine. After purification of the residue by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 306 mg of [1- (2,6-dichloropyridin-4-yl) ethoxy] -1 are obtained.
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate can be prepared as in Example 10b but from 0.35 g of 6 - [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 0.646 g of phenyl chlorocarbonate.
  • 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in Example 8 but from 0.5 g of 2-amino-1, 3-Benzothiazol-6-ol and 1.24 g of 1,3-dichloro-2- (1-chloroethyl) benzene. After purification of the residue by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 362 mg of 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazole are obtained.
  • -2-amine in the form of a pink solid whose characteristics are as follows: Melting point: 188 ° C (Kofler)
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (2,6-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate can be prepared as in Example 10b but from 0.22 g of 6 - [1- (2,6-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 0.241 g of phenyl chlorocarbonate.
  • 6- [1- (2,6-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in Example 8 but from 0.5 g of 2-amino-1, 3-Benzothiazol-6-ol and 1.24 g of 2- (1-chloroethyl) -1,3-difluorobenzene. After purification of the residue by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (92/8 by volume)], 222 mg of 6- [1- (2,6-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazole are obtained.
  • -2-amine in the form of a pink solid whose characteristics are as follows:
  • 2- (1-chloroethyl) -1, 3-difluorobenzene may be prepared as in Example 2 but starting from 2.45 g of 2 l 4,6-trichloro-1, 3,5-triazine and 2 g of 1- (2,6-difluoro-phenyl) ethanol.
  • Phenyl ⁇ 6 - [(1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) methoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate can be prepared as in Example 10b but from 0.445 g of 6 - [(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) methoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 1.016 g of phenyl chlorocarbonate.
  • d) 6 - [(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) methoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as follows: on a solution of 0.44 g of 4 - [(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) methoxy] aniline and 0.787 g of potassium thiocyanate in 6 cm 3 of glacial acetic acid is poured, drop to taste a solution of 0.103 cm 3 of bromine in 3 cm 3 of glacial acetic acid at about 20 ° C. After stirring for twenty hours, the reaction mixture is poured into 50 cm 3 of water. The pH of the solution obtained is brought to 8-9 by addition of solid potassium carbonate. An eraser is formed.
  • e) 4 - [(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) methoxy] aniline can be prepared in the following manner: in an autoclave, 0.046 g of platinum oxide are covered with 10 cm 3 of methanol; a solution of 0.5 g of 1,3-dimethyl-5 - [(4-nitrophenoxy) methyl] -1H-pyrazole in 60 cm 3 of methanol is added. The mixture is hydrogenated under 30OkPa of hydrogen and at a temperature of about 20 ° C. for about 14 hours.
  • 1,3-Dimethyl-5 - [(4-nitrophenoxy) methyl] -1H-pyrazole can be prepared in the following manner: on a suspension of 0.312 g of sodium hydride (60% in oil) ) in 10 cm 3 of tetrahydrofuran is poured dropwise at about 20 ° C, a solution of 0.894 g of (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) methanol in 8 cm 3 of tetrahydrofuran. The reaction mixture is then stirred for approximately three hours at approximately 20 ° C. The solution obtained is poured dropwise onto a solution of 1.1 g of 1-fluoro-4-nitrobenzene in 10 cm 3 of tetrahydrofuran.
  • a) 1- ⁇ 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea can be prepared as in Example 10a but from 0.18 g of phenyl ⁇ 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate and 0.056 mg of 2-morpholine -4-ylethanamine.
  • Phenyl ⁇ 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate may be prepared as in Example 10b but from 0.165 g of 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine and 0.301 g of phenyl chlorocarbonate.
  • d) 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in Example 8 but from 0.30 g of 2-amino 5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-ol and 0.391 g of 2- (bromomethyl) -1,3-dichlorobenzene.
  • N- ⁇ 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ cyclopropanecarboxamide can be prepared as in Example 9a but from 0.35 g of 6 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine and 0.107 g of cyclopropanecarboxylic acid.
  • a) 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in Example 20d but from 2.9 g of 4- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] aniline, 3.75 g of potassium thiocyanate and 0.494 cm 3 of bromine.
  • c) 1,3-Dichloro-4-fluoro-2- [1- (4-nitrophenoxy) ethyl] benzene can be prepared as in Example 20f, but from 92 g of sodium hydride (at 60.degree. % in the oil), 9.13 g of 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol and 6.8 g of 1-fluoro-4-nitrobenzene.
  • a) 1- ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea may be prepared as in Example 10a but starting from 0.160 g of ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ phenyl carbamate and 0.048 g of 2-morpholin-4-ylethanamine.
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate may be prepared as in Example 10b but from 0.240 g of 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 0.421 g of phenyl chlorocarbonate.
  • 6- [1- (2-chloro-6-fluoro-3-methylphenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in Example 20d but from 2 g of 4- [1- (2-chloro-6-fluoro-3-methylphenyl) ethoxy] aniline, 2.78 g of potassium thiocyanate and 0.366 cm 3 of bromine. After purification of the residue by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.287 g of 6- [1- (2-chloro-6-fluoro-3-methylphenyl) ethoxy) are obtained.
  • Example 28 1 - ⁇ 6- [1- (2-chloro-6-fluoro-3-methylphenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea
  • a) 1 - ⁇ 6- [1- (2-chloro-6-fluoro-3-methylphenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea can be prepared as in Example 10a but from 0.9 g of ⁇ 6- [1- (2-chloro-6-fluoro-3-methylphenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate of phenyl and 0.513 g of 2-morpholin-4-ylethanamine.
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (2-chloro-6-fluoro-3-methylphenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate can be prepared as in Example 10b but from 1 g. 6- [1- (2-chloro-6-fluoro-3-methylphenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 1.86 g of phenyl chlorocarbonate.
  • a) 1- ⁇ 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea may be prepared as in Example 10a but from 0.4 g of ⁇ 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1, 3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate of phenyl and 0.12 g of 2-morpholin-4-ylethanamine.
  • e) 4- [1- (2,6-dichlorophenyl) ethoxy] -3-fluoroaniline may be prepared as in Example 20e but from 0.05 g of platinum oxide and 0.73 g of 1, 3-dichloro-2- [1- (2-fluoro-4-nitrophenoxy) ethyl] benzene in 190 cm 3 of methanol.
  • 1,3-Dichloro-4-fluoro-2- [1- (2-fluoro-4-nitrophenoxy) ethyl] benzene can be prepared as in Example 20f but from 2.1 g of hydride sodium (60% in oil), 10 g of 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol and 8.37 g of 1,2-difluoro-4-nitrobenzene.
  • We thus obtain 16.6 g of 1,3-dichloro-4-fluoro-2- [1- (2-fluoro-4-nitrophenoxy) ethyl] benzene in the form of an orange powder, the characteristics of which are as follows: Melting point: 110 ° C. (Kofler ) Mass spectrum: MS-EI: 347 (+) M (+)
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate can be prepared as in Example 10b but from 0.35 g of 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-en benzothiazol-2-amine and 0.584 g of phenyl chlorocarbonate.
  • Example 33 1- ⁇ 6 - [(1 R) - (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) ) urea or 1- ⁇ 6 - [(1S) - (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4) - ylethyl) urea
  • 1- ⁇ 6- [1- (2,6-Dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-piperazin-1-ylethyl) urea trifluoroacetate may be prepared in the following manner: to a solution of 0.250 g of 4- ⁇ 2 - [( ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2- trifluoroacetate 1,1-Dimethylethyl (carbamoyl) amino] ethyl ⁇ piperazine-1-carboxylate in 5 cm 3 of dichloromethane are added 0.376 cm 3 of trifluoroacetic acid.
  • the mixture is left stirring for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the reaction medium is then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa).
  • the residue is taken up in 10 cm 3 of water.
  • the mixture obtained is brought to pH 9 with a 1N sodium hydroxide solution and then extracted with three times 20 cm 3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulphate and then filtered and evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa).
  • the white solid obtained is concreted in 5 cm 3 of diisopropyl ether, filtered and then dried under reduced pressure.
  • 1,1-dimethylethyl may be prepared as in Example 10a, but from 0.4 g of ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3- phenyl benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate and 0.191 g of 1,1-dimethylethyl 4- (2-aminoethyl) piperidine-1-carboxylate.
  • 1- ⁇ 6- [1- (2,6-Dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-piperidin-4-ylethyl) urea trifluoroacetate may be prepared as in Example 37 but starting from 0.250 g of 1- ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3-trifluoroacetate - (2-Piperidin-4-ylethyl) urea and 0.376cm 3 of trifluoroacetic acid.
  • a) 1- (2-Mo ⁇ olin-4-ylethyl) -3- ⁇ 6- [1- (2,3,6-trifluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ urea can be prepared as in Example 10a but from 0.26 g of phenyl ⁇ 6- [1- (2,3,6-trifluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate and 0.152 g of 2-morpholine -4-ylethanamine.
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (2,3,6-trifluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate can be prepared as in Example 10b but from 0.9 g 6- [1- (2,3,6-trifluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 1.74 g of phenyl chlorocarbonate.
  • 6- [1- (2,3,6-trifluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in Example 20d but from 0.85 g of 4- [1 (2,3,6-trifluorophenyl) ethoxy] aniline, 1.24 g of potassium thiocyanate and
  • a) 1- ⁇ 6- [1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea may be prepared as in Example 10a but from 0.3 g of ⁇ 6- [1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate of phenyl and 0.164 g of 2-morpholin-4-ylethanamine.
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate can be prepared as in Example 10b but from 1.7 g. 6- [1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 2.98 g of phenyl chlorocarbonate.
  • 6- [1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in Example 20d but from 1.5 g of 4- [1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethoxy] aniline, 1.94 g of potassium thiocyanate and 0.256 cm 3 of bromine.
  • 1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethanol can be prepared as in Example 3e but from 5 g of 1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethanone and 24.1 cm 3 of a 1M solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran. 4.8 g of 1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethanol are thus obtained in the form of a colorless oil, the characteristics of which are as follows:
  • a) 1- ⁇ 6- [1- (3,5-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea can be prepared as in Example 10a but from 2 g of phenyl ⁇ 6- [1- (3,5-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate and 1.22 g of 2-morpholin-4- ylethanamine.
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (3,5-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate can be prepared as in Example 10b but from 1.7 g of 6 - [1- (3,5-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 3.48 g of phenyl chlorocarbonate.
  • a) 1- ⁇ 6- [1- (3-Chloro-2,6-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea may be prepared as in Example 10a but starting from 1.5 g of ⁇ 6- [1- (3-chloro-2,6-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ phenyl carbamate and 0.847 g of 2-morpholin-4-ylethanamine.
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (3-chloro-2,6-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate can be prepared as in Example 10b but from 3 g of 6 - [1- (3-chloro-2,6-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2- 1
  • 6- [1- (3-chloro-2,6-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in Example 20d but from 4.5 g of 4- [1- (3-chloro-2,6-difluorophenyl) ethoxy] aniline, 6.17 g of potassium thiocyanate and 0.813 cm 3 of bromine. After concretion of the solid obtained in 30 cm 3 of diisopropyl ether and filtration and drying, 3.07 g of 6- [1- (3-chloro-2,6-difluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2 are obtained.
  • -amine in the form of cream crystals the characteristics of which are as follows: Melting point: 160 ° C. (Kofler)
  • 1- (3-Chloro-2,6-difluorophenyl) ethanol can be prepared as in Example 3e but from 5 g of 1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethanone and 27 cm 3 of a 1M solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran. 5 g of 1- (3-chloro-2,6-difluorophenyl) ethanone are thus obtained in the form of a colorless oil, the characteristics of which are as follows:
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) -2,2,2-trifluoroethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate may be prepared as in Example 10b but at from 1.7 g of 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) -2,2,2-trifluoroethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 2.71 g of phenyl chlorocarbonate.
  • 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) -2,2,2-trifluoroethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in Example 20d but from 1.5 g of 4- [1- (2,6-dichlorophenyl) -2,2,2-trifluoroethoxy] aniline, 1.74 g of potassium thiocyanate and and 0.229 cm 3 of bromine.
  • 4- [1- (2,6-dichlorophenyl) -2,2,2-trifluoroethoxy] aniline can be prepared as in Example 20e but from 0.105 g of platinum oxide and 1.7 g 1,3-dichloro-2- [2,2,2-trifluoro-1- (4-nitrophenoxy) ethyl] benzene in 370 cm 3 of methanol. 0.45 g of 4- [1- (2,6-dichlorophenyl) -2,2,2-trifluoroethoxy] aniline are obtained in the form of an orange-colored oil, the characteristics of which are as follows:
  • 1,3-Dichloro-2- [2,2,2-trifluoro-1- (4-nitrophenoxy) ethyl] benzene can be prepared as in Example 20f but from 0.269 of sodium hydride ( 60% in oil), 1.5 g of 1- (2,6-dichlorophenyl) -2,2,2-trifluoroethanol and 0.864 g of 1-fluoro-4-nitrobenzene.
  • e) 1- (2,6-dichlorophenyl) -2,2,2-trifluoroethanol can be prepared in the following manner: a solution of 2.1 g of 2,6-dichlorobenzaldehyde in 60 cm 3 of dimethoxyethane is added 1, 75 g of methyl (trifluoromethyl) silane. The reaction mixture becomes clear with yellow reflections and then cooled by a water / ice bath at about 15 ° C. 0.055g of cesium fluoride are added at once. The mixture is stirred for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction medium is then poured onto 7.2 cm 3 of a 4N aqueous hydrochloric acid solution.
  • N- ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl] cyclopropanecarboxamide can be prepared as in Example 9a but from 0.5 g of 6 - [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 0.161 g of cyclopropanecarbonyl chloride.
  • N- ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl] cyclopropanecarboxamide can be prepared as in Example 9a but from 500 mg 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine and 139 mg of cyclopropanecarbonyl chloride. This gives 117 mg of a white solid whose characteristics are as follows:
  • N- ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -4- (pyrrolidin-1-yl) butanamide may be prepared as in Example 7a but from 500 mg of 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine, 1 g of hexafluorophosphate from 1-
  • N- ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -2- (piperazin-1-yl) acetamide may be prepared in the following manner: to a solution of 0.385 g of 4- [2 - ( ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazole 2-yl ⁇ amino) -2-oxoethyl] piperazine-1-carboxylate of 1,1-dimethylethyl in 45 cm 3 of dichloromethane is added 0.73 cm 3 of trifluoroacetic acid.
  • the mixture is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the reaction medium is then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa).
  • the residue is taken up in 15 cm 3 of water.
  • the mixture obtained is brought to pH 8-9 by an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then extracted with three times 40 cm 3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulphate and then filtered and evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa).
  • the white solid obtained is concretized in 5 cm 3 of acetonitrile, filtered and then dried under reduced pressure.
  • the 2-methoxyethyl ⁇ 6- [1 - (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate can be prepared as in Example 70 but from of 0.35 g of phenyl ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1, 3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate and 0.107 g of 2-methoxyethanol.
  • 2- (Morpholin-4-yl) ethyl ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate can be prepared as in Example 70 but starting from 0.5 g of ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ phenyl carbamate and 0.152 g of 2- ( morpholin-4-yl) ethanol.
  • Examples 75, 78, 79, 80, 81, 84, 86, 87, 91, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 100, 103, 104, 105, 129, 130, 131 were prepared according to the method described in Example 10a. from phenyl ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1, 3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate and corresponding amines (J) (table -above).
  • Examples 82 and 83 were prepared according to the method described in Example 24a starting from ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3
  • Phenyl benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate and corresponding amines (J) (table above).
  • Examples 108, 110, 120 were prepared according to the method described in Example 61a from ⁇ 6- [1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethoxy] -1,3
  • Phenyl benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate and corresponding amines (J) (table above).
  • Examples 111, 114, 115, 118 were prepared according to the method described in Example 61a starting from ⁇ 6- [1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoromers.
  • Phenyl 1, 3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate and corresponding amines J.
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate was prepared according to the method described in Example 10b but from 2.3 g of 6- [1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine and 3.84 g of phenyl chlorocarbonate.
  • 6- [1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine was prepared according to the method described in Example 20d but from 2 g of 4- [1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethoxy] -3-fluoroaniline, 2.44 g of potassium thiocyanate and 0.322 cm 3 of bromine.
  • 2.3 g of 6- [1- (2,3-dichloro-6-fluorophenyl) ethoxy] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine are obtained in the form of a cream-colored powder whose characteristics are as follows:
  • Examples 124 and 125 were prepared according to the method described in Example 61a from ⁇ 6- [1- (2,3,6-trichlorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate. of phenyl and corresponding amines (J) (table above).
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (2,3,6-trichlorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate was prepared according to the method described in Example 10b but starting from 1.7 g of 6- [1- (2,3,6-trichlorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 2.85 g of phenyl chlorocarbonate. There is thus obtained 1,8g ⁇ 6- [1- (2,3,6-trichlorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ phenyl carbamate in the form of a cream-colored powder whose characteristics are the following:
  • 6- [1- (2,3,6-trichlorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine was prepared according to the method described in Example 20d but from 1.5 g of 4 - [1- (2,3,6-trichlorophenyl) ethoxy] aniline, 1.84 g of potassium thiocyanate and 0.243 cm 3 of bromine. 1.7 g of 6- [1- (2,3,6-trichlorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine are obtained in the form of an orange-colored resin, the characteristics of which are as follows:
  • 1,2,4-Chloro-3- [1- (4-nitrophenoxy) ethyl] benzene was prepared according to the method described in Example 20f but from 0.351 g of sodium hydride (at 60.degree. % in the oil), 1.8 g of 1- (2,3,6-trichlorophenyl) ethanol and 1,13 g of 1-fluoro-4-nitrobenzene. 1. 74 g of 1,2,4-trichloro-3- [1- (4-nitrophenoxy) ethyl] benzene are thus obtained in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows: Melting point: 151 ° C. (K ⁇ fler)
  • Example 126 was prepared according to the method described in Example 61a from ⁇ 5-fluoro-6- [1- (2,3,6-trichlorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate phenyl and 2- (pyrrolidin-1-yl) ethanamine (table above).
  • Phenyl ⁇ 5-fluoro-6- [1- (2,3,6-trichlorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate was prepared according to the method described in Example 10b, but from 1.1 g of 5-fluoro-6- [1- (2,3,6-trichlorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 1.76 g of phenyl chlorocarbonate.
  • Phenyl ⁇ 5-chloro-6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate was prepared according to the method described in Example 10b but starting with 0.85 g of 5-chloro-6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 1.35 g of chlorobarbonate. phenyl.
  • 3-Chloro-4- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] aniline was prepared according to the following method: 1.34 g of 1,3-dichloro-2- [1- (2-chloro-4-nitrophenoxy) ethyl] -4-fluorobenzene are dissolved in 370 cm 3 of ethyl acetate. The solution is passed through an H-cube with a Pt / C catouche at 1 ml / min at atmospheric pressure. The solution obtained is evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa). Thus, 19 g of 3-chloro-4- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] aniline is obtained in the form of a yellow oil, the characteristics of which are as follows:
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate was prepared according to the method described in Example 10b but from 0.85 g of 6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine and 1.35 g of phenyl chlorocarbonate.
  • (Morpholin-4-yl) ethyl] urea can be prepared as in Example 10a but from 0.3 g of ⁇ 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) propoxy] -1,3-benzothiazol-2 phenyl carbamate and 0.165 g of 2-morpholin-4-ylethanamine. 0.235 g of 1- ⁇ 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) propoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea are obtained.
  • the shape of a cream-colored powder the characteristics are as follows: Melting point: 200 ° C. (Kofler)
  • Example 10b but from 1.1 g of 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) propoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 1.95 g of phenyl chlorocarbonate. 1.35 g of phenyl ⁇ 6- [1- (2,6-dichlorophenyl) propoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ carbamate are thus obtained in the form of a cream-colored powder whose characteristics are the following:
  • Phenyl ⁇ 6- [1- (2,6-difluoro-3-methylphenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate was prepared according to the method described in Example 10b but from 2 g of 6- [1- (2,6-difluoro-3-methylphenyl) ethoxy] -1,3-benzothiazol-2-amine and 3.91 g of phenyl chlorocarbonate.
  • Excipient for a tablet finished at 1 g (detail of the excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate).
  • Examples 1 and 4 are taken as examples of a pharmaceutical preparation, this preparation can be carried out if desired with other products as examples in the present application.
  • the SF21 cell cultures are harvested by centrifugation and the cell pellets are stored at -80 ° C.
  • the cell pellets are resuspended in the lysis buffer (buffer A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10% glycerol, 1 mM TECP] + Roche Diagnostics protease inhibitor cocktail without EDTA, ref 1873580 ), stirred at 4 ° C until homogeneous, then mechanically lysed using a "Dounce" type apparatus.
  • buffer A 50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10% glycerol, 1 mM TECP
  • the lysis supernatant is incubated for 2 h at 40 ° C. with Nickel Chelate resin (His-Trap 6Flow Flow TM, GE HealthCare). After washing with 20 volumes of Tp A, the suspension is packaged in a 1
  • the fractions containing the protein of interest in view of the electrophoretic analysis are pooled, concentrated by ultrafiltration (cut-off 1OkDa) and injected on an exclusion chromatography column (Superdex TM 200, GE HealthCare) balanced. in buffer A. After enzymatic cleavage of the Histidine tag, the protein is reinjected onto a new IMAC Nickel Chelate chromatography column (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare) equilibrated in Buffer A. The fractions eluted by a buffer B gradient and containing the protein after electrophoresis (SDS PAGE), are finally collected and stored at -80 ° C.
  • the preceding fractions are incubated for 1 hour at room temperature after addition of 2 mM ATP, 2 mM MgCl 2, and 4 mM Na 3 O 4. .
  • the reaction mixture is injected onto a HiPrep desalting column (GE HealthCare) previously equilibrated with 4mM A + Na3VO4 buffer, the fractions containing the protein of interest (SDS PAGE analysis) are pooled. and stored at -80 ° C.
  • the phosphorylation level is verified by mass spectrometry (LC-MS) 1 and by peptide mapping.
  • c-MET 5nM final is incubated in the presence of the test molecule (for a final concentration range of 0.17 nM to 10 ⁇ M, final DMSO 3%) in 10 mM MOPS buffer pH 7.4 , DTT 1mM, Tween 20 0.01%.
  • the reaction is initiated by the substrate solution to obtain the final concentrations of poly- (GAT) 1 ⁇ g / ml, 10 ⁇ M ATP and 5mM MgCl 2. After a 10 min incubation at room temperature, the reaction is stopped by a 30 ⁇ l mix to obtain a final solution of 50 mM Hepes pH 7.5, 50 mM potassium fluoride, 0.1% BSA and EDTA.
  • the inhibitory power (IC50) of molecules on the enzymatic phosphorylation activity of the RON kinase is determined by the HTRF technique.
  • the activity of the kinase is evaluated by measuring the phosphorylation of the polyGAT substrate by the enzyme, in the presence of ATP.
  • Final 5 nM RON is incubated in the presence of the test molecule (for a final concentration range of 0.17nM to 10 ⁇ M, 3% final DMSO) in 10mM MOPS buffer pH 7, 1mM DTT, 0.01% Tween 20. This preincubation is performed in black half-well plates in a volume of 35 ⁇ l for 30 minutes at room temperature.
  • the reaction is initiated by the addition of 15 ⁇ l of a mixture of substrates consisting of biotinylated poly- (GAT) 1 ⁇ g / ml final and final ATP 10 ⁇ M in the presence of 5 mM final MgCl 2 for a final volume of 50 ⁇ l.
  • GAT biotinylated poly-
  • reaction is stopped with 30 ⁇ l of a mixture of Hepes 10OmM final pH 7, potassium fluoride 40 mM final, BSA 0.1% and EDTA 133 mM in the presence of 80 ng per well of Streptavidin antibody SA-XL665 Cis-Bio Int. and 18ng per well of anti-phosphotyrosine PT66 labeled with europium cryptate.
  • the reading is made at 2 wavelengths 620nm and 665nm on a Genios TECAN reader for the TRACE / HTRF technique and the percentage inhibition is calculated according to the 665/620 ratios. . 1
  • the cells are treated the day after seeding with the products at 6 concentrations in duplicate for 1 hour. At least 3 control wells are treated with the same amount of final DMSO.
  • Lysis buffer 10mM Ths.HCl pH7.4, 10OmM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 20mM NaF, 2mM Na3VO4, 1mM PMSF and cocktail anti proteases.
  • Lysates of 100 .mu.l are transferred into a polypropylene plate V-bottom ELISA and is formed on or the plate is frozen at -8O 0 C.
  • kit plate In each well of the kit plate, add 70 ⁇ l of kit dilution buffer + 30 ⁇ l of cell lysate or 30 ⁇ l of lysis buffer for the blanks. Incubate for 2h with gentle shaking at room temperature.
  • kit wash buffer Put 100 ⁇ l of chromogen and incubate 30 minutes in the dark at room temperature.
  • the cells are seeded in 96-well Cytostar plates at 180 ⁇ l for 4 hours at 37 ° C. and 5% CO 2: HCT116 cells at a rate of 2500 cells per well in DMEM medium + 10% fetal calf serum + 1% L Glutamine and MKN45 cells at the rate of 7500 cells per well in RPMI medium + 10% fetal calf serum + 1% L-Glutamine.
  • HCT116 cells at a rate of 2500 cells per well in DMEM medium + 10% fetal calf serum + 1% L Glutamine
  • MKN45 cells at the rate of 7500 cells per well in RPMI medium + 10% fetal calf serum + 1% L-Glutamine.
  • the products are added under 10 ⁇ l in 20-fold concentrated solution according to the dilution method mentioned for the ELISA.
  • the products are tested at 10 concentrations in duplicate from 1000OnM to 0.3nM with a pitch of 3.
  • results obtained for the exemplary products in the experimental part are given in the table of pharmacological results below, as follows: for test A 1, the sign + corresponds to less than 10 ⁇ M and the sign ++ corresponds to less than 10 ⁇ M. . for tests B, C, D the sign + corresponds to less than 10 ⁇ M and the sign ++ corresponds to less than 50 ⁇ M.

Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I); dans laquelle R représente H1 HaI ou AIk; A représente NH ou S; R5 représente H ou alk éventuellement substitué par un ou plusieurs HaI; R6 représente aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués; W représente H ou COR7 dans lequel R7 représente cycloalkyle, alkyle éventuellement substitué, alcoxy éventuellement substitué ou NR1R2 avec l'un de R1 et R2 représente H ou alk et l'autre de R1 et R2 représente cycloalkyle ou aikyle éventuellement substitué; ou bien R1 et R2 forment avec N auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs O, S, N et NH, éventuellement substitué; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de CMet for the treatment of cancer.

Description

DERIVES DE 6-ARYL/HETER0ALKYL0XY BENZOTHIAZOLE ET BENZIMIDAZOLE , LEUR PROCEDE
DE PREPARATION , LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS , COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMET
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6-aryl/hétéroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels 10 dérivés de 6-aryl/hétéroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole.
La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de 6-aryl/hétéroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
15 A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions
20 pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la
25 phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération
30 cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des événements du cycle cellulaire.
Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.
Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET et RON ainsi que des mutants des protéines MET et RON sont préférées.
La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis- à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET et RON sont préférées.
Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et de RON et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET et de RON ou de leurs formes mutantes.
MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235. La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse.
MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions.
RON (récepteur d'origine nantais) est un récepteur à activité tyrosine kinase, membre de la famille des proto-oncogènes de MET. c-MET et RON sont les seuls membres de la famille de MET existant chez l'homme et les seuls récepteurs tyrosine kinases à posséder un domaine SEMA dans leur partie extracellulaire. La protéine RON est exprimée de façon ubiquitaire dans différents types cellulaires mais principalement dans les cellules d'origine épithéliale.
Le ligand de RON est l'hepatocyte growth factor-like protein (HGFL) également connu sous le nom de macrophage-stimulating protein (MSP). MSP est principalement produite sous forme inactive par les hépatocytes. En se fixant à son récepteur, MSP active RON par autophosphorylation de deux tyrosines du domaine catalytique Y1238 et Y1239 et de deux tyrosines dans la partie C-terminale (Y1353 et Y1360). L'activation de RON induit un panel d'effets pléïotropiques dont la prolifération, la morphogénèse tubulaire, l'angiogénèse, la motilité cellulaire, l'invasion et la résistance à l'apoptose et à l'anoikis.
La surexpression de RON et ses mutations semblent jouer un rôle potentiel dans la tumorigénèse et la formation de métastases. Surexpression du récepteur et transcrits alternatifs ont tous deux été identifiés dans les cancers du sein, du colon, des ovaires. RON, de même que MSP sont surexprimés dans les cancers du poumon non à petites cellules et les cancers du pancréas.
La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs des protéines kinase MET et RON et de leurs mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie.
La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs des protéines kinase MET et RON et de leurs mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :
Figure imgf000006_0001
(I) dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle,
A représente NH ou S; R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4, CONR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, phényle, hétéroaryle, NR3R4, CONR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ,un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO- hétérocycloalkyle, -CO-phényle , -CO-hétéroaryle , -S-hétérocycloalkyle, -S- aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -O-aryle et -O-hétéroaryle , tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; étant entendu que :
- R6 porte au moins un atome d'halogène ;
- lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique - R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle,
A représente NH ou S; R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical alcoxy , phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO- hétérocycloalkyle, -CO-phényle , -CO-hétéroaryle , -S-hétérocycloalkyle, -S- aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -O-aryle et -O-hétéroaryle , tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; étant entendu que :
- R6 porte au moins un atome d'halogène ;
- lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique
- R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle,
A représente NH ou S; R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
- ou le radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de
R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO- hétérocycloalkyle, -CO-phényle , -CO-hétéroaryle , -S-hétérocycloalkyle, -S- aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -O-aryle et -O-hétéroaryle , tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; étant entendu que :
- R6 porte au moins un atome d'halogène ;
- lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique - R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle, A représente NH ou S;
R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R6 représente un radical phényle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle,
CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy,
NH2, NHaIk, N(alk)2 et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci- après ; les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétéroaryle, ces derniers radicaux hétérocycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle;
A représente NH ou S; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, alkyle ou phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente un radical cycloalkyle ou le radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, éventuellement substitués comme indiqué ci-après; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié, alkyle, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). les substituants Ra1 X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou bien un atome d'halogène, A représente NH ou S;
R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O1 S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2,
NHaIk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et
R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO- hétérocycloalkyle, -CO-phényle , -CO-hétéroaryle , -S-hétérocycloalkyle, -S- aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -O-aryle et -O-hétéroaryle , tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; étant entendu que : - R6 porte au moins un atome d'halogène ;
- lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique
- R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou bien un atome d'halogène, A représente NH ou S;
R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R6 représente un radical phényle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente : - un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4 ; - ou le radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci- après ; les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétéroaryle, ces derniers radicaux hétérocycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; A représente NH ou S;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, alkyle ou phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente un radical cycloalkyle ou le radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, éventuellement substitués comme indiqué ci- après ; avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, éventuellement substitués comme indiqué ci- après; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié, alkyle, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle ; A représente NH ou S;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle éventuellement susbtitué par 1 à 3 atomes de fluor ;
R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical alcoxy , ou NR3R4;
- ou le radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle ; alcoxy ; phénylalcoxy éventuellement substitué sur phényle ; cycloalkylalcoxy ; CONR3R4 ; et les radicaux pyrrolyle, pyridyle , morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, ou azépanyle , ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués sur des atomes de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo =0, carboxy libre ou estérifié, alkyle ou phénylalkyle avec phényle éventuellement substitué ; - avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement substitué; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués sur des atomes de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo =0, carboxy libre ou estérifié, alkyle ou phénylalkyle avec phényle éventuellement substitué ; les radicaux définis ci-dessus phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle ; NH2, NHaIk, N(alk)2 et carboxy libre ou estérifié ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène ou bien un atome de fluor A représente NH ou S;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor ;
R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène; W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente un radical cycloalkyle ou un radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical pyrrolyle, pyridyle , morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, ou azépanyle , ces radicaux étant eux- mêmes éventuellement substitués sur des atomes de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo =0, carboxy libre ou estérifié, alkyle ou phénylalkyle avec phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant à la formule (la):
Figure imgf000026_0001
dans laquelle R1 A, R6 et W ont l'une quelconque des définitions indiquées ci- dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les produits de formule (la) correspondent donc aux produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R5 représente un radical méthyle. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant à la formule (Ib) :
Figure imgf000027_0001
(Ib) dans laquelle R1 A et W ont l'une quelconque des définitions indiquées ci- dessus et X1 , X2 et X3 identiques ou différents sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les éventuels substituants de R6 tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les produits de formule (Ib) correspondent donc aux produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R5 représente méthyle et R6 représente un radical phényle portant X1 , X2 et X3 tels que définis ci-dessus.
Ainsi dans les produits de formule (Ib), X1 , X2 et X3 identiques ou différents sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les éventuels substituants du radical phényle que peut représenter R6, tels que définis ci-dessus, et notamment parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2, avec NR3R4 tel que défini ci-dessus. La présente invention a ainsi notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant à la formule (Ib) définie ci-dessus dans laquelle R, A et W ont l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus et X1 , X2 et X3 identiques ou différents sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les atomes d'halogène , lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme radical alkyle désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyl, cyclopentyle et cyclohexyle ; - le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, ??azépanyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, hexahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ;
Les radicaux hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus représentent notamment les radicaux morpholinyle, azépanyle, pipéridyle, pyrrolidinyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués, tels que définis ci-dessus ou ci-après.
- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ;
- le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ;
- le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ;
Comme exemples de radicaux hétéroaryles monocycliques , on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, ou pyrazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis- trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle A représente NH , les autres substituants R, R5, R6 et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle A représente S, les autres substituants R, R5, R6 et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes :
- 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 H- benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée
- 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl}- 3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée
1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[(1 R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
- 1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée
- 1 -{6-[(1 R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée
1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3- morpholin-4-ylpropyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[3-
(diméthylamino)propyl]urée
1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3- pipéridin-1 -ylpropyl)urée
- 1-{3-[4-(2-chloro-6-fluorobenzyl)pipérazin-1-yl]propyl}-3-{6-[1-(2,6-dichloro- 3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée
1 -(3-azépan-1 -ylpropyl)-3-{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzoth iazol-2-yl}u rée
1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- pipéridin-1-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- pyrrolidin-1 -yléthyl)urée
1-[2-(1-benzylpipéridin-4-yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée
1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(1- méthylpyrrolidin-2-yl)éthyl]urée - 1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4- méthylpipérazin-1 -yl)éthyl]urée
- 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(2,6- diméthylpipéridin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée,
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-(2-hydroxyéthyl)urée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-(2-hyd roxyéthyl) u rée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-[2-(4-éthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(4-éthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3- [2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1 -{6-[(1 R*)-1 -(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus
La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente NH.
La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente S .
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Les schémas 1 et 2 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1 et 2 ci-dessous.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après.
Schéma 1 : synthèses de dérivés benzimidazoles de formules 1a, 1b, 1c
Figure imgf000035_0001
Dans le schéma 1 ci-dessus, les substituants R, R5, R6, R7, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) et CO2R8 représentant un groupement protecteur d'aminé choisi parmi ceux connus de l'homme du métier tels que par exemple R8 représente un radical alkyle ou aryle et notamment phényle.
Dans le schéma ci-dessus 1 , les benzimidazoles de formule générale (1a), (1b) et (1c) peuvent être préparés à partir de dérivés du 4-amino-3- nitrophénol (A) ou bien de dérivés du 4-fluoro-1 ,2-dinitrobenzène (E) ou bien de dérivés du 4-fluoro-1 ,2-nitroaniline (G).
Figure imgf000035_0002
B Les composés (B) avec que R, R5 et R6 tels que définis ci-dessus, peuvent être obtenus à partir de dérivés du 4-amino-3-nitrophénol (A) par exemple par réaction :
- avec un alcool de formule (Y) ou (Y') avec R5 et R6 tels que définis ci- dessus, dans les conditions décrites par exemple par K. J.
HODGETTS1 (Tetrahedron 2005, 61 (28), 6860-6870) en présence de triphénylphosphine et de (E)-diazène-1 ,2-dicarboxylate de bis(1- méthyléthyle), dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 200C. - avec un halogénure de formule (Z) avec R5 et R6 tels que définis ci- dessus, dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide en présence d'une base telle l'hydroxyde de potassium et à une température voisine de 200C.
R 6^OH R6 .0
R5 R5
Y X Les alcools de formule (Y) peuvent être obtenus à partir de cétones de formule (X) par exemple par réduction par de l'hydrure d'aluminium lithium dans un solvant tel le tétrahydrofurane et à une température voisine de 200C.
R6-^x
R5
Z Les halogénures de formule (Z) peuvent être obtenus à partir d'alcools de formule (Y) par exemple par réaction avec le 2,4,6-trichloro-1 ,3,5-triazine dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide à une température voisine de 20°C. R6x^OH
CF3 Y1
Les alcools de formule (Y') peuvent être obtenus à partir d'aldéhydes de formule (X') par exemple par réaction de triméthyl(trifluorométhyl)silane dans un solvant tel le diméthoxyéthane en présence de fluorure de césium et à une température voisine de 200C.
Figure imgf000037_0001
Les composés (F) peuvent être obtenus à partir de dérivés du 4-fluoro-1 ,2- dinitrobenzène (E) par exemple par réaction avec les alcools de formule (Y) ou (Y') en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel la N1N- diméthylformamide à une température voisine de 200C.
Figure imgf000037_0002
H
Les composés (H) peuvent être obtenus à partir de dérivés du 4-fluoro-1 ,2- nitroaniline (G) par exemple par réaction avec les alcools de formule (Y) ou (Y') en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel la N1N- diméthylformamide à une température voisine de 2O0C.
Figure imgf000037_0003
Les diamines (C) avec R, R5 et R6 tels que définis ci-dessus, peuvent être obtenues par exemple par réduction de dérivés (B) ou bien (F) ou bien (H) en présence d'hydrogène et d'oxyde de platine dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 200C.
Figure imgf000038_0001
Plus particulièrement, les carbamates (D) avec R, R5, R6 et R8 tels que définis ci-dessus, peuvent être notamment préparés comme décrit dans le brevet WO03028721A2, mais à partir de diamines de formule (C) et d'une pseudothio urée de formule (I) en présence d'acide acétique et dans un solvant protique tel le méthanol, à une température voisine de 8O0C.
Figure imgf000038_0002
1a
Plus particulièrement, les benzimidazoles de formule générale (1a) peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'une aminé NHR1 R2 de formule (J) (avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus) sur un carbamate de formule (D) en présence d'un solvant aprotique tel la 1-méthyl-pyrrolidin-2-one. La réaction peut être effectuée par exemple à une température voisine de 12O0C dans un tube scellé sous microondes.
Figure imgf000038_0003
Plus particulièrement, les 2-amino benzimidazoles de formule générale (1b) peuvent être préparés, par exemple, par hydrolyse de carbamates de formule (D) avec, par exemple, de l'hydroxyde de potassium dans un solvant tel la N.N-diméthylformamide à une température voisine de 200C.
Figure imgf000039_0001
Plus particulièrement, les benzimidazoles de formule générale (1c) peuvent être obtenus par exemple : par réaction d'un chlorure d'acide de formule (K') sur les 2- aminobenzimidazoles de formule (1b) en présence, par exemple d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 200C. par couplage du 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle avec un acide de formule (K) dans les conditions, par exemple, décrites par D. D .
DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052) en présence de 1-hydroxybenzotriazole et de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine à une température voisine de 40°C.
Schéma 2 : synthèses de dérivés benzothiazoles de formules 2a, 2b, 2c
Figure imgf000040_0001
Dans le schéma 2 ci-dessus, les substituants R, R5, R6, R7, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) et CO2R8 représentant un groupement protecteur d'aminé comme indiqué ci-dessus.
Dans le schéma ci-dessus 2, les benzothiazoles de formule générale (2a), (2b), (2c) peuvent être préparés à partir soit de dérivés 2- aminobenzothiazoles de formule (P) préparés comme décrit dans le brevet WO2007/036630A1 soit à partir de dérivés 1-fluoro-4-nitrobenzène de formule (L).
Figure imgf000040_0002
M
Les composés de formule générale (M) peuvent être obtenus à partir de composés de formule L, par exemple, par réaction avec les alcools de formule (Y) ou (Y') en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide à une température voisine de 200C.
Figure imgf000041_0001
N
Les anilines de formule (N) avec R, R5 et R6 tels que définis ci-dessus, peuvent être obtenues par exemple par réduction des dérivés (M) en présence d'hydrogène et d'oxyde de platine dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 200C.
Figure imgf000041_0002
Q
Les 2-aminobenzothiazol-6-ol de formule (Q) peuvent être préparés par exemple comme décrit dans le brevet WO2007/036630A1 , par déalkylation de composés de formule (P) avec de l'acide bromhydrique aqueux en solution dans l 'acide acétique.
Figure imgf000041_0003
2b
Plus particulièrement les 2-aminobenzothiazoles de formule (2b) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des 2-aminobenzothiazol-6-ol de formule (Q) avec :
- les alcools de formule (Y) ou (Y') avec R5 et R6 tels que définis ci- dessus, dans les conditions décrites par exemple par K. J. HODGETTS, (Tetrahedron 2005, 61 (28), 6860-6870) en présence de triphénylphosphane et de (E)-diazène-1 ,2-dicarboxylate de bis(1- méthyléthyle), dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 2O0C. - des halogénures de formule (Z) avec R5 et R6 tels que définis ci- dessus, dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide en présence d'une base telle l'hydroxyde de potassium et à une température voisine de 200C.
Les 2-aminobenzothiazoles de formule (2b) peuvent également être obtenus, par exemple, par réaction d'anilines de formule (N) avec du thiocyanate de potassium et du dibrome en présence d'acide acétique à une température voisine de 200C.
Figure imgf000042_0001
Plus particulièrement, les carbamates (O) avec R, R5, R6 et R8 tels que définis ci-dessus, peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (R) sur les 2-aminobenzothiazoles de formule (2b) dans un solvant tel le tétrahydrofurane en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium à une température voisine de 2O0C.
Figure imgf000042_0002
2a
Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (2a) peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'une aminé NHR1 R2 de formule (J) (avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus) sur un carbamate de formule (O) en présence d'un solvant aprotique tel la 1-méthyl-pyrrolidin-2-one. La réaction peut être effectuée, par exemple, à une température voisine de 1200C dans un tube scellé sous microondes.
Figure imgf000043_0001
Les benzothiazoles de formule générale (2c) peuvent être obtenus par exemple, par réaction sur les 2-amino benzothiazoles de formule (2b): d'un chlorure d'acide de formule (K') en présence, par exemple d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 20°C. par couplage avec un acide de formule (K) dans les conditions, par exemple, décrites par D. D . DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052) en présence de 1-hydroxybenzotriazole et de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine à une température voisine de 400C.
Schéma 3 : synthèses de dérivés de formules 2d
Figure imgf000043_0002
Les carbamates de formule générale (2d) peuvent être obtenus par exemple, par réaction d'alcools de formule (S) sur les benzimidazoles de formule D ou bien sur les benzothiazoles de formule (O) dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 65°C.
Parmi les produits de départs de formule A, E, G1 I1 J, K, L, P1 R, S, X, X' certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux. II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,
Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci- après.
a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol .
g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier ou par séparation HPLC préparative sur phase chirales.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.
Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : - 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 H- benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}- 3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée
- 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
- 1-{6-[(1 R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
1 -{6-[1 -(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
- 1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée
- 1-{6-[(1 R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3- morpholin-4-ylpropyl)urée
1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[3- (diméthylamino)propyl]urée
1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3- pipéridin-1-ylpropyl)urée
- 1-{3-[4-(2-chloro-6-fluorobenzyl)pipérazin-1-yl]propyl}-3-{6-[1-(2,6-dichloro- 3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée
1-(3-azépan-1-ylpropyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- pipéridin-1 -yléthyl)urée
1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- pyrrolidin-1 -yléthyl)urée
1 -[2-(1 -benzylpipéridin-4-yl)éthyl]-3-{6-[1 -(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(1- méthylpyrrolidin-2-yl)éthyl]urée
- 1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4- méthylpipérazin-1 -yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(2,6- diméthylpipéridin-1-yl)éthyl]urée
1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1 -yl)éthyl]urée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-(2-hyd roxyéthy I) u rée - 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-(2-hyd roxyéthyl) u rée
- 1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-[2-(4-éthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)éthyl]urée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3- [2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-[2-(4-méthylpipérazi n- 1 -yl)éthyl] u rée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1 -yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou une prodrogue de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis- platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra- musculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase. La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine ty rosi ne kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle les protéines tyrosine kinases sont MET et RON ou leurs formes mutantes.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.
Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.
Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6- benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les inhibiteurs de protéasome, les inhibiteurs d'Histone Déactylase (HDACs), et notamment les inhibiteurs d'HDAC6, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti- androgènes.
Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Partie expérimentale
La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0. et ACD name version 11.
Four micro-onde utilisé: Biotage, lnitiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz Réacteur de synthèse parallèle de type Stem (25 postes) Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz et 1 H à 300 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6(DMSO-d6) référencé à 2,5ppm à la température de 303K.
Les spectres de Masse ont été réalisés soit par analyse:
- LC-MS-DAD-ELSD ( MS=Waters ZQ )
- LC-MS-DAD-ELSD ( MS=Platform II Waters Micromass)
- UPLC-MS-DAD-ELSD (MS=Quattro Premier XE Waters) DAD longueur d'onde considérée λ=210-400 nm
ELSD : Sedere SEDEX 85 ; nébulisation temperature=35°C ;nébulisation pressure=3,7 bars
Les séparations chirales ont été réalisées par la technique Prochrom 2 sur des phases stationnâmes du type Chiracel OJ, Chiralpak Les points de fusion ont été mesurés sur des bancs Kôfler ou bien des Bϋchi.
Exemple 1
1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée
a) La 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée peut être préparé de la manière suivante : dans un réacteur pour micro-ondes, on place une solution de 250mg de {6- [(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle et de 178mg de 2-morpholin-4-yléthanamine dans 3cm3 de 1-méthylpyrrolidin-2- one. Après fermeture hermétique du réacteur, celui-ci est placé 25 minutes à 125°C dans la cavité micro-ondes. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec sous pression réduite (0,2kPa) avec une température de bain de 85°C. Le résidu est repris par 30cm3 d'eau, puis extrait par trois fois 180cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois
30 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite (2kPa). Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], le produit obtenu est concrète dans 20cm3 d'oxyde de diéthyle, filtré, lavé par trois fois 3cm3 d'oxyde de diéthyle et séché sous pression réduite en présence d'hydoxyde de potassium. On obtient 241 mg de 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée sous forme d'une poudre rosée dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 256-259X (Kόfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.37 - 2.47 (m, 6 H) 3.23 - 3.33 (m partiellement masqué, 2H) 3.61 (m, 4 H) 5.20 (s, 2 H) 6.73 (d large, J=8.5 Hz, 1 H) 7.07 (s large, 1 H) 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.39 (m étalé, 1 H) 7.45 (dd, J=9.0, 7.5 Hz, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 2 H) 9.86 (m étalé , 1 H) 11.35 (métalé , 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 464(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 1g de 4-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]benzène-1 ,2-diamine dans un mélange de 60cm3 de méthanol et 212mg d'acide acétique glacial sont ajoutés 728mg de [(Z)-(méthylsulfanyl)méthylylidène]biscarbamate de diméthyle. Le mélange est porté au reflux 5,5 heures puis concentré sous pression réduite (0,2kPa). Le résidu est repris par 80cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et le mélange obtenu est extrait par cinq fois 150cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est repris par 25cm3 d'acetonitrile, lavé par deux fois 5cm3 d'acetonitrile, puis séché sous pression réduite sur hydoxyde de sodium. On obtient 834mg de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol- 2-yl}carbamate de méthyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 2100C (Kôfler)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 366(+)=(M+H)(+)
c) La 4-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]benzène-1 ,2-diamine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 1 ,4g de 4-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-2-nitroaniline dans 80cm3 de méthanol et 7cm3 d'acide acétique glacial, sont ajoutés 1 ,75g de fer en poudre. Le milieu réactionnel est porté au reflux durant trois heures. Le mélange est concentré sous pression réduite (0,2kPa). Le résidu est repris par 30cm3 d'eau et le pH de la suspension ainsi obtenue est amené à 10-11 par addition d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium ; 350cm3 de dichlorométhane sont alors ajoutés. Après agitation vigoureuse pendant 15mn, l'insoluble est filtré. Le filtrat est décanté, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (0,2kPa). On obtient 1 ,11g de 4-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]benzène-1 ,2- diamine sous forme d'une résine noire dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,37 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 283(+)=(M+H)(+)
d) La 4-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-2-nitroaniline peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 1 ,54g de 4-amino-3-nitrophénol dans 6cm3 de N1N- diméthylformamide sont ajoutés 561 mg d'hydroxyde de potassium anhydre. A la solution violette obtenue, 2,4g de 2-(bromométhyl)-1 ,3-dichlorobenzène en solution dans 2cm3 de N.N-diméthylformamide sont coulés goutte à goutte sans dépasser 200C. Après agitation du mélange réactionnel pendant environ une vingtaine d'heures à une température au voisinage de 200C, le mélange réactionnel est versé dans 200cm3 d'eau. Le mélange obtenu est extrait par trois fois 100cm3 d 'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par cinq fois 50cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite (0,2 kPa). Le résidu est repris successivement par un mélange 50/50 d'oxyde de diéthyle et d'oxyde de diisopropyle, et finalement essoré, lavé par trois fois 2cm3 d'oxyde de diisopropyle, puis séché sous pression réduite en présence d'hydroxyde de potassium. On obtient 2,4g de 4-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-2-nitroaniline sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 155°C (Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 313(+)=(M+H)(+)
Exemple 2
1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée
a) La 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 1a mais à partir de 300mg de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2- yljcarbamate de méthyle et de 308mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (92/8 en volumes)], on obtient 243mg de 1-{6-[1- (2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 215-2200C (Kόfler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.71 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.41 (m, 6 H) 3.39 (m partiellement masqué, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.98 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 6.79 (m étalé, 1 H) 7.15 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.47 (m étalé, 1 H) 9.83 (m étalé, 1 H) 11.35 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 478(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle peut être préparé comme dans l'exemple 1b mais à partir de 1g de 4- [1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]benzène-1 ,2-diamine et de 580mg de[(Z)- (méthylsulfanyl)méthylylidène]biscarbamate de diméthyle. On obtient ainsi 1 ,06g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle sous forme de solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,36 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : MS (El) : LC-MS-DAD-ELSD : 380(+)=(M+H)(+)
c) La 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]benzène-1 ,2-diarnine peut être préparée de la manière suivante : dans un autoclave, 70mg d'oxyde de platine est recouvert par 5cm3 d'acide acétique glacial; une solution de 920mg de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]- 2-nitroaniline dans 130cm3 d'acide acétique glacial est ajoutée. Le mélange obtenu est hydrogéné sous 30OkPa d'hydrogène et à une température voisine de 22°C. Après 2Oh heures de réaction, le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous vide sous pression réduite (0,2kPa). On obtient 1g de 4-[1- (2,6-dichlorophényl)éthoxy]benzène-1 ,2-diamine sous forme d'une résine orange foncé dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,10 [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] Spectre de masse : MS (El) : LC-MS-DAD-ELSD : 297(+)=(M+H)(+)
d) La 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-2-nitroaniline peut être préparée comme dans l'exemple 1d mais à partir de 1g de 4-amino-3-nitrophénol et de 1 ,36g de 1 ,3-dichloro-2-(1-chloroéthyl)benzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice (éluant :dichlorométhane), on obtient 724mg de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-2-nitroaniline sous forme d'un solide rouge dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 135°C (Kôfler) Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : 327(+)=(M+H)(+)
e) Le 1 ,3-dichloro-2-(1-chloroéthyl)benzène peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 5g de 2l4,6-trichloro-1 ,3,5-triazine dans 5,5cm3 de N1N- diméthylformamide est agitée pendant environ 3 heures à une température voisine de 2O0C. Un précipité blanc se forme. Une solution de 5g de 1-(2,6- dichlorophényl)-éthanol dans 72cm3 de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte sans dépasser 25°C. Après environ 48 heures à une température voisine de 200C, la suspension est solubilisée par ajout de 150cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est lavée par cinq fois 40cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Après filtration du résidu sur 100cm3 de silice [ éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 en volumes)], on obtient 5,5g de 1 ,3- dichloro-2-(1-chloroéthyl)benzène sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,80 [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 en volumes)] Spectre de masse : MS (El) : LC-MS-DAD-ELSD : 209(+)=(M+H)(+)
Exemple 3
1 -{6-[1 -(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
a) La 1 -{6-[1 -(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 1a mais à partir de 300mg de {6-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2- yljcarbamate de méthyle et de 215mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 309mg de 1-{6-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2- yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme 'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 2100C (Kôfler)
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.41 (m, 6 H) 3.30 (m partiellement masqué, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 6.77 (m étalé, 1 H) 7.11 -7.49 (m, 4 H) 7.52 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 1 H) 9.79 (m, 1 H) 11.3 (m, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 462(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle peut être préparé comme dans l'exemple 1b mais à partir de 2,5g de 4-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]benzène-1 ,2-diamine et de 1 ,2g de [(Z)-(méthylsulfanyl)méthylylidène]biscarbamate. On obtient 1 ,6g de {6-[1-(2- chloro-5-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle sous forme d'un solide ocre clair dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 162-1650C(KOf 1er) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 364(+)=(M+H)(+)
c) La 4-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]benzène-1 ,2-diamine peut être préparée comme dans l'exemple 2c mais à partir de 2g de 4-[1-(2,6-dichloro-
5-fluorophényl)éthoxy]-2-nitroaniline. On obtient 2,5g de 4-[1-(2-chloro-5- fluorophényl)éthoxy]benzène-1 ,2-diamine sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 281(+)=(M+H)(+)
d) La 4-[1-(2,6-dichloro-5-fluorophényl)éthoxy]-2-nitroaniline peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 2g de 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)-éthanol dans 70cm3 de tétrahydrofurane, sont ajoutés, à une température voisine de 200C1 1 ,62g de 4-amino-3-nitrophénol puis après solubilisation complète, 3,7g de triphénylphosphane. Après une heure d'agitation à une température voisine de 20°C, la solution brun-orangée est refroidie à environ 00C et 2,9g de (E)- diazène-1 ,2-dicarboxylate de bis(i-méthyléthyle) sont coulés goutte à goutte en maintenant la température entre 0 et 30C. Le mélange est agité 20 heures en laissant remonter la température lentement aux environs de 200C. Après concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite (0,2kPa) et flash chromatographie sur silice du résidu( éluant : dichlorométhane ), on obtient 2,07g de 4-[1-(2-chloro-5-fluorophényl)éthoxy]- 2-nitroaniline sous forme d'un solide rosé foncé dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1100C (Kôfler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 5.58 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=8.5Hz, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 5 H) 7.29 (dd, J=9.0, 3.2 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=9.0, 5.4 Hz, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 311(+)=(M+H)(+)
e) Le 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)-éthanol peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 10,28g de 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)-éthanone dans
100cm3 de tétrahydrofurane, est coulée goutte à goutte, en maintenant la température aux environs de 200C, 50cm3 d'une solution 1 M d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane. Après agitation du mélange réactionnel pendant environ vingt heures à cette même température, ce mélange est refroidi aux environs de 00C et successivement et goutte à goutte sont alors ajoutés 2,5cm3 d'eau, 2,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N, puis après environ 30mn, 7,5 cm3 de la solution 5N d'hydroxyde de sodium. A la suspension résultante, 100cm3 de tétrahydrofurane sont additionnés et après agitation environ 10mn, 5g de sulfate de magnésium sont additionnés à leur tour. Après filtration du mélange et concentration sous pression réduite (0,2kPa) du filtrat, on obtient 6,29g de 1-(2,6-dichloro-3-fluoro-phényl)-éthanol sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,30 (éluant : dichlorométhane)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 209(+)=(M+H)(+)
Exemple 4
Trifluoroacétate de 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 H- benzimidazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}morpholin-4-ium
a) Le trifluoroacétate de 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 H- benzimidazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}morpholin-4-ium peut être préparé comme dans l'exemple 1a mais à partir de 180mg de {6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle et de 118mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. La purification du mélange obtenu s'effectue par chromatographie LCMS préparative (chromatographie en phase liquide couplée à la spectroscopie de masse), système Waters; colonne de phase inverse C18 SunFire (Waters) avec un gradient d'acétonitrile (+ 0.07 % TFA) dans l'eau (+ 0.07 % TFA). Apres lyophilisation du mélange, on obtient ainsi 158mg de trifluoroacétate de 4-{2-[({6-[1-(2,6- dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2- yl}carbamoyl)amino]éthyl}morpholin-4-ium sous forme d'un lyophylisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.73 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.00 - 4.10 (m étalé partiellement masqué,8H) 3.26 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.57 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 6.00 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.78 (d large, J=8.0 Hz, 1 H)6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.6, 4.9 Hz, 1 H) 7.72(m étalé, 1 H) 9.10 - 11.5 (m très étalé, 2 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 496(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2- yl}carbamate de méthyle peut être préparé comme dans l'exemple 1 a mais à partir de 300mg de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]benzène-1 ,2- diamine et de 196mg de [(Z)-(méthylsulfanyl)méthylylidène]biscarbamate de diméthyle. On obtient 205mg de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]- 1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle sous forme d'une poudre rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 210-215°C(Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 398(+)=(M+H)(+)
c) La 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]benzène-1 ,2-diamine peut être préparée de la manière suivante : dans un autoclave, 36mg d'oxyde de platine sont recouverts par 5cm3 d'éthanol; une solution de 600mg de 4-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-1 ,2-dinitrobenzène dans 67cm3 d'éthanol est ajoutée. Ce mélange est hydrogéné sous 20OkPa d'hydrogène et à une température voisine de 200C. Après une vingtaine d'heures de réaction, le mélange est filtré et concentré sous vide sous pression réduite (0,2kPa). Après filtration sur silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 316mg de 4-[1-(2,6- dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]benzène-1 ,2-diamine sous forme d'une résine brune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.63 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.98 (s large, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 5.79 (q,J=6.8 Hz, 1 H) 5.88 (dd, J=8.3, 2.9 Hz, 1 H) 6.14 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=8.9Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1 H) Spectre de masse : MS (El) : LC-MS-DAD-ELSD : 315(+)=(M+H)(+)
d) Le 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,2-dinitrobenzène peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 115mg d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) dans 2cm3 de N.N-diméthylformamide, est ajoutée goutte à goutte à une température d'environ 2O0C une solution de 547mg de 1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)-éthanol dans 5cm3 de N.N-diméthylformamide. Le mélange résultant est agité 30 minutes aux environs de 200C.
La solution obtenue est alors coulée, goutte à goutte en maintenant la température aux environs de 200C, sur une solution de 536mg de 4-fluoro- 1 ,2-dinitrobenzène dans 8cm3 de N.N-diméthylformamide. Après une vingtaine d'heures d'agitation à une température voisine de 200C, 5cm3 d'eau sont ajoutés et le mélange obtenu est concentré sous pression réduite (0,2kPa). Le résidu est repris par 20cm3 d'eau puis extrait par trois fois 40cm3 de dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous pression réduite (0,2kPa). Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétated'éthyle (75/25 en volumes)], on obtient 600mg de 4-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-1 ,2-dinitrobenzène sous forme d'une huile jaune épaisse dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 6.27 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.5,2.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=9.1 , 4.9 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.5Hz, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 375(+)=(M+H)(+)
Exemple 5
1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
a) La 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 1a mais à partir de 300mg de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle et de 196mg de 2-morpholin-4- yléthanamine. On obtient 333mg de 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 210-2160C (Kόfler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.75 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.27 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.96 (q, J=6.6 Hz1 1 H) 6.68 - 7.27 (m étalé, 2 H) 7.14 (d, J=10.3 Hz1 1 H) 7.32 (t, J=7.5Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 9.83 (m étalé, 1 H) 11.44 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 494(-)=(M-H)(-); 496(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2- yljcarbamate de méthyle peut être préparé comme dans l'exemple 1b mais à partir de 1g de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluorobenzène-1 ,2-diamine et de 561 mg de [(Z)-(méthylsulfanyl)méthylylidène]biscarbamate de diméthyle. On obtient ainsi 397g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle sous forme d'une poudre rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 240-2450C (Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 396(-)=(M-H)(-); 398(+)=(M+H)(+)
c) La 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluorobenzène-1 ,2-diamine peut être préparée comme dans l'exemple 2c mais à partir de 940mg de 5-[1-(2,6- dichlorophényl)éthoxy]-4-fluoro-2-nitroaniline. On obtient 1g de 4-[1-(2,6- dichlorophényl)éthoxy]-5-fluorobenzène-1 ,2-diamine sous forme d'une résine orange foncé qui est utilisée telle quel pour l'étape suivante.
d) La 5-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-4-fluoro-2-nitroaniline peut être préparée de la manière suivante : sur une suspension de 115mg d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) dans 4cm3 de tétrahydrofurane est coulée, goutte à goutte à une température voisine de 200C1 une solution de 500mg de 1-(2,6-dichlorophényl)-éthanol dans 10cm3 de tétrahydrofurane. La suspension obtenue est agitée 2,5heures aux environs de 200C. Une solution de 456mg de 4,5-difluoro-2- nitroaniline dans 15cm3 de tétrahydrofurane est alors coulée, goutte à goutte aux environs de 200C. Après environ 1 ,5 heure d'agitation à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est additionné de 150cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Le mélange résultant est extrait par cinq fois 50cm3 d'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite (0,2kPa). On obtient aisi 953mg de 5-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-4- fluoro-2-nitroaniline sous forme d'un solide orange foncé dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 188°C (Kôfler)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 343(-)=(M-H)(-); 345(+)=(M+H)(+)
Exemple 6
1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}-3- (2-morpholin-4-yléthyl)urée
a) La 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2- yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple
1a mais à partir de 300mg de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de méthyle et de 188mg de 2- morpholin-4-yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 224mg de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]- 5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 190-1920C (Kδfler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.76 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.28 (m, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.94 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.81 (s large, 1 H) 7.15 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 7.30 (m étalé, 1 H) 7.42 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 9.85 (m étalé, 1 H) 11.5 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 512(-)=(M-H)(-); 514(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2- yljcarbamate de méthyle peut être préparé comme dans l'exemple 1 b mais à partir de 468mg de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro- benzène-1,2-diamine et de 290mg de [(Z)-
(méthylthio)méthylylidène]biscarbamate de diméthyle. On obtient 400mg de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1H-benzimidazol-2- yljcarbamate de méthyle sous forme d'un solide rosé pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 245-250°C(Kόfler)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 414(-)=(M-H)(-); 416(+)=(M+H)(+)
c) La 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-benzène-1 ,2-diamine peut être préparée de la manière suivante : dans un autoclave, 32mg d'oxyde de platine sont recouverts de 5cm3 de méthanol et une solution de 510mg de 5-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-4-fluoro-2-nitroaniline est ajoutée. Le mélange est hydrogéné sous 30OkPa de pression d'hydrogène et à une température voisine de 200C pendant une vingtaine d'heures. Le mélange est filtré et le filtrat contenant l'attendu est utilisé tel quel pour l'étape suivante. Rf CCM silice= 0,21 (éluant : toluène) d) La 5-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-4-fluoro-2-nitroaniline peut être préparée comme dans l'exemple 5d mais à partir de 600mg de 1-(2,6- dichloro-3-fluorophényl)-éthanol et 550mg de 4,5-difluoro-2-nitroaniline. On obtient 520mg de 5-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-4-fluoro-2- nitroaniline sous forme d'une poudre orangée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 163°C(Kόfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 361(-)=(M-H)(-); 363(+)=(M+H)(+)
Exemple 7
N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}cyclopropane carboxamide
a) Le N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl} cyclopropane carboxamide peut être préparé de la manière suivante : une solution de 270mg d'hexafluorophosphate de 1-
[bis(diméthylamino)méthylidène]-2,3-dihydro-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin- 1-ium-3-oxyde, 61 mg d'acide cyclopropanecarboxylique et 176mg de diisopropyléthylamine dans 40cm3 de N,N-diméthylformamide est agitée une heure à une température voisine de 200C. Sont alors ajoutés 250mg de trifluoroacétate de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-aminium et la solution orange obtenue est agitée pendant une vingtaine d'heures aux environs de 20°C. Après concentration sous pression réduite (0,2kPa), le résidu est repris par 40cm3 d'eau et le mélange obtenu est extrait par trois fois 40cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 40cm3 d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après purification du résidu par flash chromatographie sur silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 64mg de N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1H- benzimidazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 133-135°C (Kόfler)
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 0.91 (d, J=6.1 Hz, 4 H) 1.97 (quin, J=6.1 Hz, 1 H) 5.21 (s large, 2H) 6.79 (m étalé, 1 H) 7.13 (s large, 1 H) 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.8, 7.1 Hz, 1 H) 7.57 (m, 2H) 11.67 - 11.90 (m étalé, 2 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 376(+)=(M+H)(+)
b) Le trifluoroacétate de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1H-benzimidazol-2- aminium peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 580mg de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2- yl}carbamate de 1 ,1-diméthyléthyle dans 30cm3 de dichlorométhane est ajouté 1 ,95g d'acide trifluoroacétique. La solution obtenue est agitée une vingtaine d'heures aux environs de 200C. Après concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite (0,2kPa), le résidu est repris par 25cm3 d'éther diéthylique, essoré puis lavé par trois fois 5cm3 d'éther diéthylique. On obtient ainsi 546mg de trifluoroacétate de 6-[(2,6- dichlorobenzyl)oxy]-1H-benzimidazol-2-aminium sous forme de poudre grise dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 193°C(Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 422(+)=(M+H)(+)
c) Le {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}carbamate de 1 ,1- diméthyléthyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 600mg de 4-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]benzène-1 ,2-diamine dans un mélange de 30cm3 de méthanol et de 127mg d'acide acétique pur sont ajoutés 615mg de [(Z)-(méthylsulfanyl)méthylylidène]biscarbamate de bis(1 ,1 -diméthyléthyle). Le mélange est porté au reflux pendant environ 3 heures puis concentré sous pression réduite (0,2kPa). Le résidu est repris par 20cm3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium et le mélange est extrait par trois fois 100cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, puis filtrées et évaporées sous pression réduite. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 586mg de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1H- benzimidazol-2-yl}carbamate de 1 ,1-diméthyléthyle sous forme d'une résine orange dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,50 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 408(+)=(M+H)(+)
Exemple 8
6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine
La 6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 1g de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-ol dans 5cm3 de N, N- diméthylformamide, sont ajoutés 337mg d'hydroxyde de potassium anhydre. Après une heure d'agitation à une température voisine de 200C, une solution de 1 ,08g de 1-chloro-2-(chlorométhyl)-3-fluorobenzène dans 2cm3 de N, N- diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte. Le mélange résultant est agité une vingtaine d'heures aux environs de 2O0C. Le mélange réactionnel est versé dans 30cm3 d'eau, extrait par trois fois 50cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et lavées par trois fois 50cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N1 puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite (0,2ka). Le résidu est repris par 10cm3 d'un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes), essoré et lavé par deux fois 5cm3 du même mélange, séché à l'étuve sous pression réduite (0,2kPa) et à une température voisine de 35°C. On obtient 339mg de 6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2- aminé sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 1750C (Kôfler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 5.12 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.90 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H) 7.24 (m, 3H) 7.31 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.41 (m, 2 H) 7.51 (td, J=8.8, 6.4 Hz, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 309(+)=(M+H)(+)
Le 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-ol est préparé comme décrit dans le brevet WO 2007/036630 A1.
Exemple 9
N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropane carboxamide
a) La N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropane carboxamide peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 70mg de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2- amine dans 1 ,5cm3 de pyridine anhydre, sont ajoutés 23mg d'acide cyclopropanecarboxylique. Après une heure d'agitation au voisinage de 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (0,2kPa). Lie résidu est repris par 25cm3 d'eau, puis le mélange obtenu est extrait par trois fois 20cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 20cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (92/8 en volumes)], on obtient 51 mg de N-{6-[(2,6- dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1780C (Kôfler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 0.94 (d, J=5.9 Hz, 4 H) 1.98 (quin, J=5.9 Hz, 1 H) 5.27 (s, 2 H)7.10 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=8.5, 7.7 Hz, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.73 (d,J=2.0 Hz, 1 H) 12.5 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 392(+)=(M+H)(+)
b) La 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 200mg de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-ol dans 12,1cm3 d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium sont ajoutés 289mg de 2-(bromométhyl)-1 ,3-dichlorobenzène. La suspension obtenue est agitée 24heures aux environs de 20°C. Le pH est alors amené au voisinage de 4-5 par addition d'acide acétique glacial puis à 6-7 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Le mélange obtenu est extrait par 3 fois 40cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, traitées au noir végétal, puis filtrées et concentrées sous pression réduite (0,2kPa). Après purification du résidu par filtration sur silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 70mg de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une meringue grise dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 5.20 (s, 2 H) 6.91 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.25 (m, 3 H) 7.45 (m, 2 H) 7.55 (m, 2 H)
Exemple 10
1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée a) La 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée peut être préparée de la manière suivante : une solution de 300mg de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de phényle et de 0,088cm3 de 2-morpholin-4-yléthanamine dans 7cm3 de tétrahydrofurane est agitée une vingtaine d'heures au voisinage de 200C. Le mélange est dilué par 10cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est lavée par deux fois 10cm3 d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium, puis par deux fois 10cm3 d'eau avant d'être séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (0,2kPa). Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 171mg de 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 268-2710C (Bϋchi)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 2.38 - 2.46 (m, 6 H) 3.29 (m partiellement masqué, 2 H) 3.60 (m,4 H) 5.26 (s, 2 H) 6.79 (t large, J=5.6 Hz 1 H) 7.04 (dd, J=8.5, 2.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 7.8 Hz, 1 H)7.52 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.65 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 10.7 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 481(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé de la manière suivante: un mélange de 1 ,88g de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2- aminé, de 1 ,81g de chlorocarbonate de phényle, de 0,97g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 25cm3 de tétrahydrofurane et de
2,5cm3 d'eau est agité au voisinage de 200C pendant environ 70 heures. La suspension grise obtenue est filtrée, le gâteau lavé par deux fois 5cm3 d'eau, puis séché à l'étuve ventilée aux environs de 5O0C. On obtient 608mg de {6- [(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,57 [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 445(+)=(M+H)(+)
Exemple 11
1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3-morpholin-4- ylpropyl)urée
La 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3-morpholin-4- ylpropyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,3g de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 97mg de 3-morpholin-4-ylpropan-1 -aminé. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 182mg de1-{6-[(2,6- dichlorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3-morpholin-4-ylpropyl)urée sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 162-166°C (Bϋchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.63 (m, 2 H) 2.28 - 2.37 (m, 6 H) 3.19 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 5.25 (s, 2 H) 6.80 (t large, J=6.4 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 7.5 Hz, 1 H) 7.51 (d,J=8.8 Hz, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 10.66 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 495(+)=(M+H)(+)
Exemple 12
6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine
La 6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 1g de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6- ol et de 1 ,24g de 2-(bromométhyl)-1 ,3-difluorobenzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (92/8 en volumes)], on obtient 317mg de 6-[(2,6- difluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 178°C (Bϋchi)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 5.08 (s, 2 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=7.8 Hz, 2 H)7.23 (m, 3 H) 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.51 (m, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 293(+)=(M+H)(+)
Exemple 13
1-{6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée
a) La 1-{6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 160mg de {6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,051cm3 de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 225mg de 1-{6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 219°C (Bϋchi)
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2.40 (m, 6 H) 3.20 - 3.35 (m partiellement masqué, 2 H) 3.58 (m,4 H) 5.11 (s, 2 H) 6.76 (t large, J=6.0 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.51 (m, 1 H) 7.58 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 10.65 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 449(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,25g de 6- [(2,6-difluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 0,268g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,347g de {6-[(2,6- difluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 216°C (Bϋchi) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 413(+)=(M+H)(+)
Exemple 14
1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-[6-(1-phényléthoxy)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]urée
a) La 1-(2-moφholin-4-yléthyl)-3-[6-(1-phényléthoxy)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]urée peut être préparée comme décrit dans l'exemple 10a mais à partir de 0,34g de [6-(1-phényléthoxy)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]carbamate de phényle et de 0,14g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (92,5/7,5 en volumes)], on obtient 0,32g de 1-(2- morpholin-4-yléthyl)-3-[6-(1-phényléthoxy)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1610C (Kofler) Spectre de RMN1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.25 (q, J=5.9 Hz, 2 H)3.59 (m, 4 H) 5.51 (q,J=6.4 Hz, 1 H) 6.81 (t large, J=5.9 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.25 (t, large, J=7.6 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.42 (m, 4 H) 10.65 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 427(+)=(M+H)(+)
b) Le [6-(1-phényléthoxy)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,3g de 6-(1- phényléthoxy)-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 0,695g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,344g de [6-(1-phényléthoxy)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]carbamate de phényle sous de poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 173-175°C (Kofler)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 391(+)=(M+H)(+)
c) La 6-(1-phényléthoxy)-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 0,5g de 2-amino-1 ,3-benzothiazol- 6-ol et de 0,555g de (i-bromoéthyl)benzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,308g de 6-(1- phényléthoxy)-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une huile épaisse brune dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice≈ 0,22 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 271(+)=(M+H)(+)
Exemple 15
1-{6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée
a) La 1-{6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,2g de {6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de phényle et de 0,061cm3 de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 0,196g de 1-{6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3- (2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 2100C (Bϋchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 2.42 (m, 6 H) 3.18 - 3.42 (m masqué, 2 H) 3.60 (m, 4 H) 5.17 (s,2 H) 6.79 (s large, 1 H) 7.02 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=8.8 Hz1 1 H) 7.43 (d,J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (m, 2 H) 7.62 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 10.67 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 465(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,374g de 6-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 0,379g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,375g de {6-[(2-chloro-6- fluorobenzyl)oxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 227°C (Bϋchi) Spectre de RMN 1 H (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 5.19 (s, 2 H) 7.10 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 4 H) 7.46 (m, 3 H) 7.53 (m, 1 H) 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.52 (s large, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 429(+)=(M+H)(+)
Exemple 16
1-{6-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)méthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin- 4-yléthyl)urée
a) La 1-{6-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)méthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,4g de {6-[1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle et de 0,14g de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 0,338g de 1-{6-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)méthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1930C (Kofler)
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 2.42 (m, 6 H) 3.28 (m partiellement masqué, 2 H) 3.60 (m, 4 H) 5.24 (s, 2 H) 6.79 (s large, 1 H) 7.07 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.62 (s, 2 H) 10.75 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 482(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,30g de 6-[1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 0,309g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,406g de 6-[1-(2,6- dichloropyridin-4-yl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 210-2150C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 446(+)=(M+H)(+)
c) La 6-[1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 0,50g de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-ol et de 0,723g de 4-(bromométhyl)-2,6-dichloropyridine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 306mg de- [1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 165-1700C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 326(+)=(M+H)(+)
Exemple 17
1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,36g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle et de 0,112mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 0,187g de1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3- (2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 165-168°C (Kofler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.73 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.26 (m, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 6.06 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.76 (s large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 2 H) 7.43 (d, J=7.8Hz, 3 H) 10.5 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 493(+)=(M-H)(-); 495(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,35g de 6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 0,646g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,460g de {6-[1-(2,6- dichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 2300C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 459(+)=(M+H)(+)
c) La 6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 0,5g de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-ol et de 1 ,24g de 1 ,3-dichloro-2-(1-chloroéthyl)benzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 362mg de 6-[1-(2,6- dichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 188°C (Kofler)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 339(+)=(M+H)(+)
Exemple 18
1-{6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée
a) La 1-{6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,26g de {6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle et de 0,873mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (92/8 en volumes)], on obtient 0,260g de1- {6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice≈ 0,18 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.71 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 5.79 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.76 (t large, J=5.9 Hz 1 H) 6.93 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 (m, 1 H) 7.42 (m, 2 H) 10.64 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 463(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,22g de 6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 0,241g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,266g de {6-[1-(2,6- difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 190-1950C (Kofler)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 427(+)=(M+H)(+)
c) La 6-[1-(2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 0,5g de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-ol et de 1 ,24g de 2-(1-chloroéthyl)-1 ,3-difluorobenzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (92/8 en volumes)], on obtient 222mg de 6-[1-(2,6- difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 307(+)=(M+H)(+)
d) Le 2-(1-chloroéthyl)-1 ,3-difluorobenzène peut être préparé comme dans l'exemple 2e mais à partir de 2,45g de 2l4,6-trichloro-1 ,3,5-triazine et de 2g de 1-(2,6-difluoro-phényl)éthanol. Après filtration sur 150cm3 de silice (éluant : dichlorométhane), on obtient 1 ,92g de 2-(1-chloroéthyl)-1 ,3- difluorobenzène sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de RMN 1 H (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.90 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 5.58 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.9 Hz,2 H) 7.48 (m, 1 H) Spectre de masse : SM-EI : 176(+)=M(+)
Exemple 19
1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1 ,3- benzoth iazol-2-yl) u rée
a) La 1-(2-moφholin-4-yléthyl)-3-(6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,28g de (6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de phényle et de 0,875mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (93/7 en volumes)], on obtient 0,147g de 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)urée sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.60 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.26 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 5.70 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.78 (m large, 1 H) 6.90 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 2 H) 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 10.7 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 495(+)=(M+H)(+)
b) La (6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle peut être préparée comme dans l'exemple 10b mais à partir de
0,21g de 6-{1-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 0,388g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,280g de (6-{1-[2- (trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 200-2050C (Kofler)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 459(+)=(M+H)(+)
c) La 6-{1-[2-(thfluorométhyl)phényl]éthoxy}-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 0,5g de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-ol et de 0,761g de 1-(1-bromoéthyl)-2- (trifluorométhyl)benzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 223mg de 6-{1-[2- (trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 339(+)=(M+H)(+) Exemple 20
1-{6-[(1 ,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
a) La 1-{6-[(1 ,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3- (2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,240g de {6-[(1 ,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,158g de 2-morpholin-4- yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,240g de 1-{6-[(1 ,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1600C (Kofler)
Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 2.11 (s, 3 H) 2.42 (m, 6 H) 3.28 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 3.60 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 5.11 (s, 2 H) 6.14 (s, 1 H) 6.85 (m large, 1 H) 7.03 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.8 Hz,1 H) 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 10.67 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 431(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[(1 ,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,445g de 6-[(1 ,3-diméthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-amine et de 1 ,016g de chlorocarbonate de phényle. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,250g de {6-[(1 ,3- diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 215°C (Kofler)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 393(-)=(M-H)(-) ; 395(+)=(M+H)(+)
d) La 6-[(1 ,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée de la manière suivante : sur une solution de 0,44g de 4-[(1 ,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]aniline et de 0,787g de thiocyanate de potassium dans 6 cm3 d'acide acétique glacial, est coulée, goutte à goûte une solution de 0,103cm3 de dibrome dans 3cm3 d'acide acétique glacial aux environs de 2O0C. Après agitation pendant une vingtaine d'heures, le mélange réactionnel est versé sur 50cm3 d'eau. Le pH de la solution obtenue est amené à 8-9 par addition de carbonate de potassium solide. Une gomme se forme. Après agitation pendant environ une heure, le solide beige formé est essoré, lavé par trois fois 20cm3 d'eau, puis séchées au dessicateur sous pression réduite (0,2kPa) en présence d'anhydride phosphorique. On obtient 0,448g de 6-[(1 ,3-diméthyl-1 H-pyrazol- 5-yl)méthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 2080C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 275(+)=(M+H)(+)
e) La 4-[(1 ,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthoxy]aniline peut être préparée de la manière suivante : dans un autoclave, 0,046g d'oxyde de platine sont recouverts par 10cm3 de méthanol; une solution de 0,5g de 1 ,3-diméthyl-5-[(4-nitrophénoxy)méthyl]- 1H-pyrazole dans 60cm3 de méthanol est ajoutée. Le mélange est hydrogéné sous 30OkPa d'hydrogène et à une température voisine de 200C pendant environ 14heures.
Après filtration et évaporation à sec du mélange réactionnel sous pression réduite, on obtient 0,44g de 4-[(1 ,3-diméthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]aniline sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 1450C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 218(+)=(M+H)(+)
f) Le 1 ,3-diméthyl-5-[(4-nitrophénoxy)méthyl]-1H-pyrazole peut être préparé de la manière suivante : sur une suspension de 0,312g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) dans 10cm3 de tétrahydrofurane est coulée, goutte à goutte à environ 20°C, une solution de 0,894g de (1 ,3-diméthyl-1 H-pyrazol-5-yl)méthanol dans 8cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité ensuite environ trois heures à environ 2O0C. La solution obtenue est coulée goutte à goutte sur une solution de 1 ,1g de 1-fluoro-4-nitrobenzène dans 10cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel résultant est agité environ 60 heures puis versé sur 50cm3 d'eau. Le mélange obtenu est extrait par trois fois 50cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, puis filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré puis lavé par trois fois 5cm3 d'oxyde de diisopropyle et finalement séché. On obtient ainsi1 ,12g de 1 ,3-diméthyl-5-[(4-nitrophénoxy)méthyl]-1 H-pyrazole sous forme poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1410C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 248(+)=(M+H)(+)
Exemple 21
1 -{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin- 4-yléthyl)urée
a) La 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,18g de {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle et de 0,056mg de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 0,159g de 1-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 2060C (Kofler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 2.40 (m, 6 H) 3.20 - 3.37 (m masqué, 2 H) 3.60 (m, 4 H) 5.32 (s, 2 H) 6.83 (m large, 1 H) 7.35 - 7.52 (m, 2 H) 7.58 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 10.8 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 499(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,165g de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 0,301g de chlorocarbonate de phényle. On obtient 0,188g de {6-[(2,6- dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 245-250X (Bϋchi) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 463(+)=(M+H)(+)
d) La 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 8 mais à partir de 0,30g de 2-amino-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-ol et de 0,391g de 2-(bromométhyl)-1 ,3- dichlorobenzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,165g de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- amine sous forme d'un solide gris dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,56 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD :343(+)=(M+H)(+)
Le 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-ol peut être préparé comme décrit dans J. Med. Chem 1991 , 34, 7, 1975 Exemple 22
N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcyclopropanecarboxamide
Le N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 9a mais à partir de 0,35g de 6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-amine et de 0,107g d'acide cyclopropanecarboxylique. On obtient 0,302g de N-{6-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 215°C (Kofler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 0.94 (m, 4 H) 1.99 (m, 1 H) 5.35 (s, 2 H) 7.50 (dd, J=8.8, 7.5 Hz, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.62 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 12.6 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 411(+)=(M+H)(+)
Exemple 23
6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine
a) La 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 2Od mais à partir de 2,9g de 4-[1-(2,6- dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]aniline, de 3,75g de thiocyanate de potassium et de 0,494cm3 de dibrome. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,964g de 6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 186-194X (Bϋchi) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 357(+)/=(M+H)(+) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 5.99 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.24 (s, 2 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 1 H)
b) La 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,129g d'oxyde de platine et de 1 ,88g de 1 ,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 160cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 1 ,63g de 4-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]aniline sous forme d'une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,42 [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 300(+)/=(M+H)(+)
c) Le 1 ,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 2Of mais à partir de 1 ,92g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 9,13g de 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)- éthanol et de 6,8g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 en volumes)], on obtient 12,85g de 1 ,3-dichloro-4-fluoro-2-[1- (4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme d'une huile jaune qui cristallise et dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,60 [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 en volumes)]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 331(+)/=(M+H)(+) Exemple 24
1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
a) La 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,160g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,048g de 2-morpholin-4- yléthanamine. On obtient ainsi 0,160g de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 11O0C (Kofler) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.20 - 3.37 (m partiellement masqué, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 6.05 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.80 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 10.65 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 511(-)=(M-H)(-) ; 513(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,240g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-amine et de 0,421g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 0,168g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,73 [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 478(+)=(M+H)(+) Exemple 25
i^β-KIRHa.e-dichloro-S-fluorophényOéthoxyl-i .a-benzothiazol^-ylJ-S-Ca- morpholin-4-yléthyl)urée ou 1-{6-[(1 S)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée
0,891g de 1-{6-[(1R,S)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ont été séparés par HPLC chirale sur Chiralcel OJ 20μm (8X35cm). On obtient ainsi 0,433g de l'énantiomère dextrogyre 1-{6-[(1 R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: PR=+10,1° +/-0,7° C=1 ,799mg/ 0,5ml DMSO sur 589nM Spectre de RMN 1 H (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.20 - 3.40 (m partiellement masqué, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.82 (t large, J=5.8 Hz 1 H) 6.89 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H) 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 10.7 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 513(+)=(M+H)(+)
Exemple 26
1 -{6-[(1 R)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée ou 1-{6-[(1S)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée
0,891g de 1-{6-[(1 RS)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-
2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ont été séparés par HPLC chirale sur Chiralcel OJ 20μm (8X35cm). On obtient ainsi 0,432g de l'énantiomère levogyre 1-{6-[(1S*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: PR=-6, 1 ° +/-0,6° C=1 ,916mg/ 0,5ml DMSO sur 589nM Spectre de RMN 1 H (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.20 - 3.40 (m partiellement masqué, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 6.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.80 (t large, J=5.6 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 10.7 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 513(+)=(M+H)(+)
Exemple 27
6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine
a) La 6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- amine peut être préparée comme dans l'exemple 2Od mais à partir de 2g de 4-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]aniline, de 2,78g de thiocyanate de potassium et de 0,366cm3 de dibrome. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,287g de 6-[1-(2- chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 17O0C (Kôfler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 337(+)=(M+H)(+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 5.87 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=10.8, 8.3 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.31 (dd, J=8.3, 5.9 Hz, 1 H) b) La 4-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,183g d'oxyde de platine et de 2,5g de 2-chloro-4-fluoro-1-méthyl-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 190cm3 de méthanol. On obtient ainsi 2,2g de 4-[1-(2-chloro-6-fluoro-3- méthylphényl)éthoxy]aniline sous forme d'une résine verte dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,26 [éluant : dichlorométhane] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 280(+)=(M+H)(+)
c) Le 2-chloro-4-fluoro-1-méthyl-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 2Of mais à partir de 0,466g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 0,5g de 1-(2-chloro-6-fluoro-3- méthylphényl)éthanol et de 0,458g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 2,56g de 2-chloro-4-fluoro-1-méthyl-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 125°C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ESD : 310(+)=(M+H)(+)
d) Le 1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthanol peut être préparé comme dans l'exemple 3e mais à partir de 10g de 1-(2-chloro-6-fluoro-3- méthylphényl)éthanone et 53cm3 d'une solution 1 M d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane. On obtient ainsi 10,1g de 1-(2-chloro-6- fluoro-3-méthylphényl)éthanol sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3 H)
2.30 (s, 3 H) 5.28 (s large, 2 H) 7.06 (dd,J=10.8, 8.3 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.3,
5.9 Hz, 1 H)
Spectre de masse : SM-EI : 188(+)=M(+)
Exemple 28 1 -{6-[1 -(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
a) La 1 -{6-[1 -(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,9g de {6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,513g de 2-morpholin-4- yléthanamine. On obtient ainsi 0,884g de 1-{6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3- méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 165-17O0C (Kofler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.70 (d, J=6.7 Hz1 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.40 ( m, 6 H) 3.26 (q, J=5.4Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.94 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.75 (m large, 1 H) 6.90 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.10 (dd,J=10.8, 8.3 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.3, 5.9 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 10.48 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 491(-)=(M-H)(-); 493(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 1g de 6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-amine et de 1 ,86g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 0,97g de {6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 2050C (Kofler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 457(+)=(M+H)(+) Exemple 29
1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
a) La 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,4g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,12g de 2-morpholin-4- yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,379g de 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 200-2050C (Kofler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.77 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.39 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.9 Hz, 2 H)3.58 (m, 4 H) 6.07 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.74 (s large, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, 3 H) 10.84 (m, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 511 (-)=(M-H)(-); 513(+)=(M+H)(+) b) Le {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,35g de 6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-amine et de 0,614g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 0,46g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 2500C (Kofler)
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 477(+)=(M+H)(+) d) La 6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 2Od mais à partir de 0,566g de 4-[1- (2,6-dichlorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline, de 0,733g de thiocyanate de potassium et 0,097cm3 de dibrome. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,39g de 6-[1-(2-chloro-6-fluoro-3- méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme de cristaux crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : fondant à 225°C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 357(+)=(M+H)(+)
e) La 4-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,05g d'oxyde de platine et de 0,73g de 1 ,3-dichloro-2-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 190cm3 de méthanol. On obtient ainsi 0,566g de 4-[1-(2,6- dichlorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline sous forme d'une résine orange dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,39 [éluant : dichlorométhane] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 300(+)=(M+H)(+)
f) Le 1 ,3-dichloro-2-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 2Of mais à partir de 0,115g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 0,5g de 1-(2-chloro-6-fluoro-3- méthylphényl)éthanol et de 1 ,5g de 1 ,2-difluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 2,56g de 1,3-dichloro-2-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1200C (Kofler) Spectre de masse : SM-EI : 329(+)=M(+)
Exemple 30 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-amine
a) La 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- aminé peut être préparée comme dans l'exemple 2Od mais à partir de 2,6g de
4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline, de 3,17g de thiocyanate de potassium et 0,418cm3 de dibrome. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,186g de 6-[1- (2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 2230C (Kôfler)
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 375(+)=(M+H)(+) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.76 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 5.96 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=12.2Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.3 Hz1 1 H) 7.43 (m, 3 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 1 H)
b) La 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,196g d'oxyde de platine et de 3g de 1 ,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(2-fluoro-4- nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 200cm3 de méthanol. On obtient ainsi 2,62g de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline sous forme d'une huile verte dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,31 [éluant : dichlorométhane] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 318(+)=(M+H)(+)
c) Le 1 ,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 2Of mais à partir de 2,1g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 10g de 1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)- éthanol et de 8,37g de 1 ,2-difluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 16,6g de 1 ,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme d'une poudre orangée dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1100C (Kôfler) Spectre de masse : SM-EI : 347(+)=M(+)
Exemple 31
1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-f luorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3- (2-morpholin-4-yléthyl)urée
a) La 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,35g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,101g de 2- morpholin-4-yléthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (93/7 en volumes)], on obtient 0,318g de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 226-228°C (Kofler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.78 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.25 (q, J=5.9 Hz, 2 H)3.58 (m, 4 H) 6.04 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.69 (m large, 1 H) 7.30 - 7.49 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1 H) 10.78 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 529(-)=(M-H)(-) ; 531(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,35g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-amine et de 0,584g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 0,401g {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 240-2450C (Kofler)
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 495(+)=(M+H)(+)
Exemple 32
1-{6-[(1 R)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ou 1-{6-[(1S)-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée
0,248g de 1-{6-[(1 RS)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ont été séparés par HPLC chirale sur Chiralcel OJ 10μm (20X250mm). On obtient ainsi 0,122g de l'énantiomère dextrogyre 1-{6-[(1R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: PR=+137° C=2,073mg/ 1 ,5ml DMSO sur 589nM Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 6.04 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.70 (m large, 1 H) 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=12.2 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 1 H) 10.76 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 531(+)=(M+H)(+)
Exemple 33 1-{6-[(1 R)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ou 1-{6-[(1S)-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée
0,248g de 1 -{6-[(1 RS)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée ont été séparés par HPLC chirale sur Chiralcel OJ 20μm (8X35cm). On obtient ainsi 0,12g de l'énantiomère levogyre 1-{6-[(1S*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: PR=-87,61 ° +/-1 ,5° C=1 ,854mg/ 0,5ml DMSO sur 589nM Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.78 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.39 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 6.04 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.67 (m large, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.78 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 531(+)=(M+H)(+)
Exemple 34
1 -[2-(4-benzylpipéridin-1 -yl)éthyl]-3-{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée
La 1 -[2-(4-benzylpipéridin-1 -yl)éthyl]-3-{6-[1 -(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,2g de {6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,091g de 2-(4-benzylpipéridin-1-yl)éthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,172g de 1-[2-(4- benzylpipéridin-1-yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 133-139°C (Bϋchi)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.20 (m, 2 H) 1.43 - 1.59 (m, 3 H) 1.74 (d,
Figure imgf000101_0001
Hz, 2 H) 2.84 (m, 2 H) 3.22 (m, 2 H) 3.29 (m masqué, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.69 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 3 H) 7.28 (t, J=7.Z Hz, 2 H) 7.34 (d, J=2.4Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.64 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 601(+)=(M+H)(+)
Exemple 35
1-[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl]-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée
La 1 -[2-(4-benzylpipérazin-1 -yl)éthyl]-3-{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,2g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,092g de 2-(4- benzylpipérazin-1-yl)éthanamine. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,174g de 1-[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl]-3- {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 125-139°C (Bϋchi) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.74 (d, J=6.8 Hz1 3 H) 2.28 - 2.54 (m partiellement masqué, 10H) 3.24 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.71 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.7Hz, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 5 H) 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.64 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 602(+)=(M+H)(+)
Exemple 36
4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamoyl)amino]éthyl}pipérazine-1-carboxylate de 1 ,1-diméthyléthyle
Le 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl} carbamoyl)amino]éthyl}pipérazine-1-carboxylate de 1 ,1-diméthyléthyle peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,4g de {6-[1-(2,6- dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,192g de 4-(2-aminoéthyl)pipérazine-1-carboxylate de 1 ,1- diméthyléthyle. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,42g de 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}pipérazine-1-carboxylate de 1 ,1- diméthyléthyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 870C (Bϋchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.39 (s, 9 H) 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.36 (m, 4 H) 2.42 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.20 - 3.44 (m partiellement masqué, 6 H) 6.05 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.76 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 1 H) 10.69 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 610(-)=(M-H)(-); 612(+)=(M+H)(+) Exemple 37
Trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipérazin-1 -yléthyl)urée
Le trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipérazin-1-yléthyl)urée peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 0,250g de trifluoroacétate de 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}pipérazine- 1-carboxylate de 1 ,1-diméthyléthyle dans 5cm3 de dichlorométhane sont ajoutés 0,376cm3 d'acide trifluoroacétique. On laisse sous agitation 4 heures à une température voisine de 200C. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec sous pression réduite (2kPa). Le résidu est repris par 10cm3 d'eau. Le mélange obtenu est amené à pH 9 par une solution de soude 1 N puis extrait par trois fois 20cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (2kPa). Le solide blanc obtenu est concrète dans 5cm3 d'oxyde de diisopropyle, filtré puis séché sous pression réduite. On obtient 0,117g de trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipérazin-1-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 138-169X (Bϋchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.38 - 2.53 (m partiellement masqué, 6 H) 2.87 (m, 4 H) 3.18 - 3.40 (m partiellement masqué, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.71 (t large, J=5.8 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.25 (m très étalé, 1 H)
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 512(+)=(M+H)(+) Exemple 38
4-{2-[({6-[ 1 -(2 ,6-d ich loro-3-f luorophényl)éthoxy]- 1 , 3-benzoth iazol-2- yl}carbamoyl)amino]éthyl}pipéridine-1-carboxylate de 1 ,1-diméthyléthyle
Le 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamoyl)amino]éthyl}pipéridine-1-carboxylate de 1 ,1-diméthyléthyle peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,4g de {6-[1-(2,6- dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,191g de 4-(2-aminoéthyl)pipéridine-1-carboxylate de 1 ,1- diméthyléthyle. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,174g de 4-{2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}pipéridine-1-carboxylate de 1 ,1- diméthyléthyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 95-1050C (Bϋchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 0.98 (m, 2 H) 1.23 - 1.50 (m, 3 H) 1.39 (s, 9 H) 1.64 (m, 2 H) 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.35 - 2.75 (m partiellement masqué, 2 H) 3.17 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 3.91 (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.74 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.53 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 611(+)=(M+H)(+)
Exemple 39 1
Trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipéridin-4-yléthyl)urée
Le trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipéridin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme à l'exemple 37 mais à partir de 0,250g de trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6- dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipéridin-4- yléthyl)urée et 0,376cm3 d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 0,12g de trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-(2-pipéridin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 136-152°C (Bϋchi)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.00 (m, 2 H) 1.36 (m, 3 H) 1.58 (m, 2 H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.38 - 2.55 (m partiellement masqué, 2 H) 2.90 (m, 2 H) 3.16 (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.72 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 625(+)=(M+H)(+)
Exemples de 40 à 59
a) Les dérivés des exemples 40 à 59 ont été préparés en synthèse parallèle de la manière suivante:
Dans un réacteur de synthèse parallèle de type Stem (25 postes), on place dans chaque tube sous agitation, une solution de 0,1g {6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle dans 3 cm3 de tétrahydrofuranne. Dans chaque tube, on ajoute 1 équivalent d'aminé et 0,029cm3 de triéthylamine dans le cas 40. Le mélange est ensuite agité environ 48 heures à une température voisine de 200C.
Figure imgf000106_0001
Dans chaque tube, on ajoute alors 5cm3 de dichlorométhane et 5cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 0,1 N. Après agitation pendant environ 2minutes, les phases aqueuses sont prélevées. 3cm3 d'eau sont ajoutés aux phases organiques résiduelles et après 2minutes d'agitation, les phases aqueuses sont prélevées. Cette opération est répétée une nouvelle fois pour chaque tube. Les phases organiques sont séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Les résidus sont purifiés par flash chromatographie sur colonne de silice et les composés suivants sont obtenus :
Figure imgf000107_0001
105
Figure imgf000108_0001
Les résultats obtenus en RMN pour les produits des exemples 40 à 59 sont indiqués comme suit :
Exemple 40 : Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.87 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 3.09 (q, J≈β.δHz, 2 H) 3.90 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 5.98 (t, J=2.0 Hz1 2 H) 6.05 (q, J=Ql Hz, 1 H) 6.75 (t, J=2.0 Hz, 2 H) 6.77 (m large,
1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d,J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.5 (m étalé, 1 H)
Exemple 41 :
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.10 - 1.70 (m étalé, 7 H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.30 - 3.50 (mtrès étalé partiellement masqué, 8 H) 3.16 (q, J=5.5 Hz, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.76 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.17 (m, 3 H) 7.27 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.9Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1 H) 10.63 (m, 1 H)
Exemple 42 : Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.61 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.29 (t, J=6.9Hz, 2 H) 2.33 (m, 4 H) 3.17 (q, J=6.9 Hz,
2 H) 3.57 (m, 4 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.72 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz,
1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1 H) 10.56 (m étalé, 1 H)
Exemple 43 :
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.57 (quin, J=6.9 Hz, 2 H)
1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.13 (s, 6 H) 2.23 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.16 (q, J=6.9 Hz,
2 H) 6.05 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.80 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8,2.7 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51
(dd, J=8.8, 4.9Hz, 1 H) 10.56 (m étalé, 1 H) Exemple 44 :
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.10 - 1.90 (m très étalé, 8H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.30 - 3.50(m très étalé, partiellement masqué, 6 H) 3.19 (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.79 (m large, 1 H) 6.89 (dd,J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8,4.9 Hz1 1 H) 10.63 (m étalé, 1 H)
Exemple 45 : Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.63 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.92 (quin,J=7.5 Hz, 2 H) 2.21 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 3.10 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 3.20 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.32 (t, J=7.5 Hz, 2H) 6.05 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.76 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t,J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.63 (m étalé, 1 H)
Exemple 46 :
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.57 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.20 - 2.52 (m partiellement masqué, 8 H) 2.26 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.15 (q, J=6.5 Hz, 2 H) 3.58 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.05 (q,J=6.6 Hz, 1 H) 6.70 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.39 (t,J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.52 (m étalé, 1 H)
Exemple 47 :
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 0.65 - 1.87 (m, 14 H) 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.90 - 3.36 (m partiellement masqué, 6 H) 6.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.00 (m étalé, 1 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.74 (m étalé, 1 H) 1
Exemple 48 :
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.40 - 1.97 (m, 10 H) 1.74 (d, J=6.6 Hz1 3 H) 2.35 - 3.40 (m partiellement masqué, 8 H) 6.05 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 6.75 (m étalé, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz1 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.73 (m étalé, 1 H)
Exemple 49 :
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.59 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.20 2.60 (m partiellement masqué, 8 H) 2.28 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.14 (m, 2 H) 3.44 (s, 2 H) 6.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.71 (m étalé, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.14 - 7.33 (m, 5 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz,1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 1 H) 10.53 (m étalé, 1 H)
Exemple 50 :
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.40 (m, 2 H) 1.52 (m, 4 H) 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.37 (m, 6 H)3.19 - 3.36 (m partiellement masqué, 2 H) 6.05 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.72 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.9Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.63 (m étalé, 1 H)
Exemple 51 :
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.69 (m, 4 H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.40 - 2.57 (m partiellement masqué, 6 H) 3.25 (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.77 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4Hz1 1 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.1 Hz,1 H) 10.53 (m, 1 H)
Exemple 52 : Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.16 (m, 2 H) 1.33 (m, 1 H) 1.39 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 1.64 (m, 2 H)1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.89 (m, 2 H) 2.78 (m, 2 H) 3.16 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 3.43 (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.6Hz, 1 H) 6.66 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.18 - 7.33 (m, 5 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H)7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 1 H) 10.44 (m étalé, 1 H)
Exemple 53 :
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.33 - 1.49 (m, 2 H) 1.61 (m, 2 H) 1.74 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.76(m, 1 H) 1.88 (m, 1 H) 2.03 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.93 (m, 1 H) 3.17 (q, J=6.5 Hz, 2 H) 6.05 (q, J=6.5Hz, 1 H) 6.77 (m large, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.58 (m étalé, 1 H)
Exemple 54 :
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.40 - 1.90 (m large, 8 H) 1.73 (d,J=6.8 Hz, 3 H) 2.40 - 3.70 (m partiellement masqué, 8 H) 6.06 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.71 (m étalé, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.35(d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.72 (m étalé, 1 H)
Exemple 55 :
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.25 - 2.55 (m partiellement masqué, 10 H) 3.23 (m, 2 H) 6.05 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.70 (m large, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz1 1 H) 7.34(d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.69 (m étalé, 1 H)
Exemple 56 : 1
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 0.80 - 1.95 (m, 14 H) 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.00 - 3.55 (mpartiellement masqué, 4 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.72 (m étalé, 1 H) 6.90 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.33(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.46 (d large, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz1 1 H) 10.65 (m étalé, 1 H)
Exemple 57 :
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.39 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.06 (q, J=6.4Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.32 (m large, 1 H) 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1 H)7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.51 (d large, J=5.9 Hz, 2 H)10.84 (m étalé, 1 H)
Exemple 58 : Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 4.47 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 6.06 (q, J=6.7Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=7.7, 5.5 Hz, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz,1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 1 H) 7.78 (td, J=7.7, 2.0 Hz, 1 H) 8.53 (d large, J=5.5Hz, 1 H) 10.79 (m étalé, 1 H)
Exemple 59 :
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-CZe) δ ppm: 1.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.38 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.05 (q, J=6.6Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 (m large, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 1 H)7.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.71 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=4.9, 2.0Hz, 1 H) 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 10.75 (m étalé, 1 H)
Exemple 60 1
1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-{6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}urée
a) La 1-(2-moφholin-4-yléthyl)-3-{6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,26g de {6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle et de 0,152g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après concrétion de la résine obtenue dans 6cm3 d'acétonitrile, on obtient 0,24g de 1 -(2-morpholin-4-yléthyl)-3-{6-[1 -(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 187°C (Kofler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.41 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.81 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 6.77 (t large, J=5.9 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.12 (tdd, J=9.6, 3.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.46 (m, 3 H) 10.68 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 479(-)=(M-H)(-) ; 481(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 0,9g de 6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 1 ,74g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 1 ,26g de {6-[1 -(2,3,6- trifluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1900C (Kofler)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 445(+)=(M+H)(+)
d) La 6-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 2Od mais à partir de 0,85g de 4-[1 -(2,3,6- trifluorophényl)éthoxy]aniline, de 1 ,24g de thiocyanate de potassium et de
0,163cm3 de dibrome. On obtient ainsi 1g de 6-[1 -(2,3,6- 1
trifluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme de cristaux orange dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1500C (Kόfler)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 325(+)=(M+H)(+)
e) La 4-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,115g d'oxyde de platine et 1 ,5g de 1 ,2,4-trifluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 150cm3 de méthanol. Après purification du résidu par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,865g de 4-[1-(2,3,6-trifluorophényl)éthoxy]aniline sous forme d'une résine orange dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,27 [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 268(+)=(M+H)(+)
f) Le 1 ,2,4-trifluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 2Of mais à partir de 0,499g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 2g de 1-(2,3,6-trifluorophényl)éthanol et de 1 ,6g de 1- fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 2,56g de 1 ,2,4-trifluoro-3-[1-(4- nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1200C (Kofler) Spectre de masse : SM-EI : 329(+)=M(+)
e) Le 1-(2,3,6-trifluorophényl)éthanol peut être préparé comme dans l'exemple 3e mais à partir de 5g de 1-(2,3,6-trifluorophényl)éthanone et de 28,7cm3 d'une solution 1M d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane. On obtient ainsi 4,66g de 1-(2,3,6-trifluorophényl)éthanol sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,27 [éluant: dichlorométhane]
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 159(+)=(M+H)(+)- H20 Exemple 61
1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
a) La 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,3g de {6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,164g de 2-morpholin-4- yléthanamine. Après cristallisation de la poudre obtenue dans 60cm3 d'acétonitrile, on obtient 0,213g de 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6- fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 2000C (Kofler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.78 (m étalé, 1 H) 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H) 7.41 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 10.68 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 511(-)=(M-H)(-); 513(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 1 ,7g de 6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol- 2-amine et de 2,98g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 2,28g de {6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 210 - 2200C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 477(+)=(M+H)(+)
d) La 6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 2Od mais à partir de 1 ,5g de 4-[1-(2,3- dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]aniline, de 1 ,94g de thiocyanate de potassium et de 0,256cm3 de dibrome. On obtient ainsi 1 ,75g de 6-[1-(2,3-dichloro-6- fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme de cristaux ocre dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 25O0C (Kôfler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 357(+)=(M+H)(+)
e) La 4-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,117g d'oxyde de platine et 1 ,7g de 1 ,2-dichloro-4-fluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 150cm3 de méthanol. On obtient 1 ,5g de 4-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]aniline sous forme d'une résine orange dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,59 [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 300(+)=(M+H)(+); 341(+)=( M+ acetonitrile)(+)
f) Le 1 ,2-dichloro-4-fluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 2Of mais à partir de 0,499g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 2,37g de 1-(2,3-dichloro-6- fluorophényl)éthanol et de 1 ,6g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1 ,75g de 1 ,2-dichloro-4-fluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme de cristaux orange dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.77 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 6.18 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=9.0Hz, 2 H) 7.46 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=9.0 Hz, 2 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 330(+)=(M+H)(+) 1
e) Le 1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthanol peut être préparé comme dans l'exemple 3e mais à partir de 5g de 1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthanone et 24,1cm3 d'une solution 1 M d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane. On obtient ainsi 4,8g de 1-(2,3-dichloro-6- fluorophényl)éthanol sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,61 [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] Spectre de masse : SM-EI : 208(+)=M(+)
Exemple 62
1-{6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée
a) La 1-{6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 2g de {6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de phényle et de 1 ,22g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après cristallisation de la poudre obtenue dans 35cm3 d'acétonitrile, on obtient 1 ,6g de 1-{6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin- 4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1790C (Kofler) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.41 (m, 6 H) 3.27 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.55 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.76 (m large, 1 H) 6.97 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.04 - 7.19 (m, 3 H) 7.45 (m, 2 H) 10.60 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 461(-)=(M-H)(-) ; 463(+)=(M+H)(+) 1
b) Le {6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 1 ,7g de 6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 3,48g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 2,28g de {6-[1-(3,5- difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 175-1800C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 427(+)=(M+H)(+)
d) La 6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 2Od mais à partir de 1 ,5g de 4-[1-(3,5- difluorophényl)éthoxy]aniline, de 2,33g de thiocyanate de potassium et 0,308cm3 de dibrome. On obtient ainsi 1 ,85g 6-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]- 1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 132°C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 307(+)=(M+H)(+)
e) La 4-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,147g d'oxyde de platine et de 1 ,8g de 1 ,3- difluoro-5-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 150cm3 de méthanol. On obtient 1 ,6g de 4-[1-(3,5-difluorophényl)éthoxy]aniline sous forme d'une huile orange dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.47 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.59 (s large, 2 H) 5.28 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.62 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.07 (m, 3 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 250(+)=(M+H)(+)
f) Le 1 ,3-difluoro-5-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 2Of mais à partir de 0,499g d'hydrure de sodium (à
60% dans l'huile), de 1 ,8g de 1-(3,5-difluorophényl)éthanol et de 1 ,6g de 1- fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1 ,98g de 1 ,3-difluoro-5-[1-(4- nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,49 [éluant: éther de pétrole/ acétate d'éthyle (95/5 en volumes)]
Spectre de masse : SM-EI : 279(+)=M(+)
Exemple 63
1-{6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
a) La 1-{6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 1 ,5g de {6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,847g de 2-morpholin-4- yléthanamine. Après cristallisation de la résine obtenue dans 15cm3 d'acétonitrile, on obtient 1 ,2g de 1-{6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 154°C (Kofler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.72 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.27 (q, J=5.9 Hz, 2 H)3.59 (m, 4 H) 5.82 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.77 (m large, 1 H) 6.94 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.17 (td, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.45 (m, 2 H) 7.59 (td, J=8.5, 5.6 Hz, 1 H) 10.68 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 497(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 3g de 6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- 1
aminé et de 5,51g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 4g de {6- [1 -(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 175°C (Kofler)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 461(+)=(M+H)(+)
d) La 6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparée comme dans l'exemple 2Od mais à partir de 4,5g de 4-[1-(3- chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]aniline, de 6,17g de thiocyanate de potassium et de 0,813cm3 de dibrome. Après concrétion du solide obtenu dans 30cm3 de d'oxyde de diisopropyle puis filtration et séchage, on obtient 3,07g de 6-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme de cristaux crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1600C (Kofler)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 341(+)=(M+H)(+)
e) La 4-[1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,362g d'oxyde de platine et de 5g de 1-chloro-2,4-difluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 370cm3 de méthanol. On obtient 4,5g de 4-[1-(3-chloro-2,6- difluorophényl)éthoxy]aniline sous forme d'une résine beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,22 [éluant: dichlorométhane] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 284(+).=(M+H)(+)
f) Le 1-chloro-2,4-difluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 2Of mais à partir de 1 ,14g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 5g de 1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthanol et de 3,66g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 5g de 1-chloro-2,4- 1
difluoro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,29 [éluant: éther de pétrole/ acétate d'éthyle (95/5 en volumes)] Spectre de masse : SM-EI : 313(+)=M(+)
e) Le 1-(3-chloro-2,6-difluorophényl)éthanol peut être préparé comme dans l'exemple 3e mais à partir de 5g de 1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthanone et de 27cm3 d'une solution 1M d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane. On obtient ainsi 5g de 1-(3-chloro-2,6- difluorophényl)éthanone sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,15 [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 216(+)=(M+H)(+)-H20+CH3CN
Exemple 64
1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée a) La 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,5g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,254g de 2-morpholin-4- yléthanamine. Après cristallisation du produit obtenu dans 3cm3 d'acétonitrile puis addition de 30 cm3 d'eau, on obtient 0,479g de 1-{6-[1-(2,6- dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 150-1600C (Kofler) 1
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 2.40 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 6.63 (q,J=6.8 Hz, 1 H) 6.77 (m large, 1 H) 6.95 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.45 - 7.67 (m, 5 H) 10.77 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 547(-) =(M-H)(-); 549(+)=(M+H)(+)
b) Le {6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de phényle peut être préparé comme dans l'exemple 10b mais à partir de 1 ,7g de 6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-amine et de 2,71g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 2g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de phényle sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1940C (Kofler) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 511(-)=(M-H)(-); 513(+)=(M+H)(+)
d) La 6-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- amine peut être préparée comme dans l'exemple 2Od mais à partir de 1 ,5g de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]aniline, de 1 ,74g de thiocyanate de potassium et et 0,229cm3 de dibrome. On obtient ainsi 1 ,76g de 6-[1-(2,6- dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme de cristaux crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,34 [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : 393(+)=(M+H)(+)
e) La 4-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthoxy]aniline peut être préparée comme dans l'exemple 20e mais à partir de 0,105g d'oxyde de platine et de 1 ,7g de 1 ,3-dichloro-2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 370cm3 de méthanol. On obtient 1 ,55g de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2- trifluoroéthoxy]aniline sous forme d'une huie orangée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,64 [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : 336(+)=(M+H)(+)
f) Le 1 ,3-dichloro-2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène peut être préparé comme dans l'exemple 2Of mais à partir de 0,269 d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 1 ,5g de 1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2- trifluoroéthanol et de 0,864g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1 ,75g de 1 ,3-dichloro-2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous forme de poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1080C (Kofler) Spectre de masse : SM-EI : 365(+)= M(+)
e) Le 1-(2,6-dichlorophényl)-2,2,2-trifluoroéthanol peut être préparé de la manière suivante : a une solution de 2,1g de 2,6-dichlorobenzaldéhyde dans 60cm3 de diméthoxyéthane sont ajoutés 1 ,75g de thméthyl(trifluorométhyl)silane. Le mélange réactionnel devient limpide avec des reflets jaune, puis on le refroidit par un bain eau/ glace à environ 15°C. 0,055g de fluorure de césium sont ajoutés d'un coup. On laisse sous agitation 4 heures à une température voisine de 200C. Le milieu réactionnel est ensuite coulé sur 7,2 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4N. La phase aqueuse est décantée puis extraite par trois fois 40 cm3 d'oxyde de diéthyle. Les phases organiques sont réunies puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (2kPa). On obtient 2,9g de 1-(2,6-dichlorophényl)- 2,2,2-trifluoroéthanol sous forme d'une huile à reflets jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice≈ 0,27 [éluant: éther de pétrole/ acétate d'éthyle (95/5 en volumes)]
Spectre de masse : SM-EI : 244(+)=M(+)
Exemple 65
N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-4-
(morpholin-4-yl)butanamide Le N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-4-
(morpholin-4-yl)butanamide peut être préparé comme dans l'exemple 7a mais à partir de 800mg de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-amine, 1 ,7g d'hexafluorophosphate de 1-
[bis(diméthylamino)méthylidène]-2,3-dihydro-1H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin- 1-ium-3-oxyde et 0,939g d' acide 4-(morpholin-4-yl)butanoïque d'acide. On obtient ainsi 0,408g de N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-4-(morpholin-4-yl)butanamide sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 141-1450C (Bϋchi)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.75 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.81 (m étalé, 2 H) 2.19 - 2.52 (m étalé partiellement masqué, 8 H) 3.53 (m étalé, 4 H) 6.08 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.33 -7.46 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 12.19 (s large, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 512
Exemple 66 N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide
Le N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 9a mais à partir de 0,5g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-amine et 0,161g de chlorure de cyclopropanecarbonyle.
On obtient ainsi 0,218g d'un solide couleur sable dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 194-199X (Bϋchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.84 - 0.97 (m, 4 H) 1.75
(d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.95 (m, 1 H) 6.08 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.58 (d,J=8.8 Hz, 1
H) 12.67 (s large, 1 H)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 425 ; [M-H]- m/z = 423
Exemple 67
N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcyclopropanecarboxamide
Le N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 9a mais à partir de 500mg de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-amine et 139 mg de chlorure de cyclopropanecarbonyle. On obtient ainsi 117mg d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 186-189°C (Bϋchi)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.88 - 0.98 (m, 4 H) 1.79 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.96 (m, 1 H) 6.07 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 12.57 (slarge, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 443 ; [M-H]- m/z = 441
Exemple 68
N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-4- (pyrrolidin-i-yl)butanamide
Le N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-4-(pyrrolidin-1-yl)butanamide peut être préparé comme dans l'exemple 7a mais à partir de 500mg de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-amine, 1g d'hexafluorophosphate de 1-
[bis(diméthylamino)méthylidène]-2,3-dihydro-1H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin- 1-ium-3-oxyde et 414mg d'acide 4-(pyrrolidin-1-yl)butanoïque. On obtient 1
114mg de N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-4-(pyrrolidin-1-yl)butanamide sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 153-157°C (Bϋchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.66 (m, 4 H) 1.77 (m, 2H) 1.79 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.40 - 2.54 (m partiellement masqué, 8 H) 6.07 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 12.38 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 514 ; [M-H]- m/z = 512
Exemple 69
N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2- (pipérazin-1 -yl)acétamide
a) Le N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(pipérazin-1-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 0,385g de 4-[2-({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}amino)-2-oxoéthyl]pipérazine-1 -carboxylate de 1 ,1-diméthyléthyle dans 45cm3 de dichlorométhane est ajouté 0,73cm3 d'acide trifluoroacétique. On laisse sous agitation 16 heures à une température voisine de 200C. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec sous pression réduite (2kPa). Le résidu est repris par 15cm3 d'eau. Le mélange obtenu est amené à pH 8- 9 par une solution aqueuse d'hydrogéno carbonate de sodium puis extrait par trois fois 40cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (2kPa). Le solide blanc obtenu est concrète dans 5cm3 d'acétonitrile, filtré puis séché sous pression réduite. On obtient 0,178g N-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(pipérazin-1-yl)acétamide sous la forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes: 1
Point de fusion : 188-1900C (Kôfler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.79 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.43 (m, 4 H) 2.71 (m, 4 H) 3.25 (s, 2 H)6.07 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=11.7 Hz, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 501
b) Le 4-[2-({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}amino)-2-oxoéthyl]pipérazine-1-carboxylate de 1 ,1- diméthyléthyle peut être préparé comme dans l'exemple 7a mais à partir de 0,5g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- amine, 1 ,01g d'hexafluorophosphate de 1-[bis(diméthylamino)méthylidène]- 2,3-dihydro-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxyde et 0,747g de d'acide (4-{[(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}pipérazin-1-yl)acétique. On obtient 0,387g de 4-[2-({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}amino)-2-oxoéthyl]pipérazine-1-carboxylate de 1 ,1- diméthyléthyle sous la forme d'une meringue de couleur orangée dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,21 [éluant : dichlorométhane/MeOH 98/2] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+: m/z 601 ; [M-H]" m/z 599
Exemple 70
{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de 3-(diéthylamino)propyle
Le {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de 3-(diéthylamino)propyle peut être préparé de la manière suivante :
0,35g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de phényle sont mis en suspension dans 25cm3 de tétrahydrofurane puis 0,185g de 3-(diéthylamino)propan-1-ol sont ajoutés. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 16 heures. Un insoluble est 1
ensuite filtré et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (2kPa). Le résidu est dissout dans 15cm3 d'acétonitrile bouillant puis le milieu est refroidi. Les cristaux obtenus sont filtrés puis séchés sous pression réduite. On obtient 0,279g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de 3-(diéthylamino)propyle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 188-1900C (Kôfler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.94 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.73 (m, 2 H) 1.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 6 H) 4.19 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 6.06 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.50 - 7.56 (m, 2H) 12.20 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 532 ; [M-H]- m/z = 530
Exemple 71
{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de 2-(diéthylamino)éthyle
Le {6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de 2-(diéthylamino)éthyle peut être préparé comme à l'exemple 70 mais à partir de 0,4g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et 0,189g de 2- (diéthylamino)éthanol. On obtient ainsi 0,213g de de {6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2- (diéthylamino)éthyle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 184-186°C (Kôfler)
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.79 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.47 - 2.55 (m partiellement masqué, 4 H) 2.67 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 4.21 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 6.06 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 7.39 -7.47 (m, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 11.97 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 518 ; [M-H]- m/z = 516 Exemple 72
{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de 2-méthoxyéthyle
Le {6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de 2-méthoxyéthyle peut être préparé comme à l'exemple 70 mais à partir de 0,35g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et 0,107g de 2-méthoxyéthanol. On obtient ainsi 0,214g de de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-méthoxyéthyle sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 200-2050C (Kôfler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.58 ( m, 2 H) 4.31 (m, 2 H) 6.06 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 12.02 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 477
Exemple 73
{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de 2-(pyrrolidin-1-yl)éthyle
Le {6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 2-(pyrrolidin-1-yl)éthyle peut être préparé comme à l'exemple 70 mais à partir de 0,5g de {6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et 0,232g de 2-(pyrrolidin-1-yl)éthanol. On obtient ainsi 0,37g de {6-[1-(2,6- dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1
2-(pyrrolidin-1-yl)éthyle sous la forme d'une meringue de couleur orangée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 5.92 (q, J=6.7Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 2 H) 7.21 (s, 2 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 399
Exemple 74 {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle
Le {6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle peut être préparé comme à l'exemple 70 mais à partir de 0,5g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de phényle et 0,152g de 2-(morpholin-4-yl)éthanol. On obtient ainsi 0,23g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.74 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.43 (m, 4 H) 2.59 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.55 (m, 4 H) 4.27 (m, 2 H) 6.07 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 6.93 (d large, J=8.8 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H) 7.48- 7.56 (m, 2 H) 11.91 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 514
Les exemples décrits ci-dessous ont été synthétisés selon le schéma suivant:
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0002
Figure imgf000133_0001
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- Les exemples 75, 78, 79, 80, 81 , 84, 86, 87, 91 , 92, 93, 94, 95, 97, 98, 100, 103, 104,105,129,130,131 ont été préparés selon la méthode décrite à l'exemple 10a à partir du {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et des aminés correspondantes (J) (tableau ci-dessus).
- Les exemples 82 et 83 ont été préparés selon la méthode décrite à l'exemple 24a à partir du {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-
10 benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et des aminés correspondantes (J) (tableau ci-dessus).
- Les exemples 108,110, 120 ont été préparés selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du {6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-
15 benzothiazol-2-yl} carbamate de phényle et des aminés correspondantes (J) (tableau ci-dessus).
- Les exemples 111,114, 115, 118 ont été préparés selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du {6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-
20 1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et des aminés correspondantes (J). a) Le {6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 10b mais à partir de 2,3g de 6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 3,84g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 2,3g {6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 235-24O0C (Kofler)
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+: m/z = 495
b) La 6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- amine a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 2Od mais à partir de 2g de 4-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline, de 2,44g de thiocyanate de potassium et de 0,322cm3 de dibrome. On obtient 2,3g de 6- [1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 215-2200C (Kofler)
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 375
c) La 4-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20e mais à partir de 0,143g d'oxyde de platine et de 2,2g de 1 ,2-dichloro-4-fluoro-3-[1-(2-fluoro-4- nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 115cm3 de méthanol. On obtient ainsi 2g de 4-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-3-fluoroaniline sous la forme d'une résine de couleur orangée dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,35 [éluant : dichlorométhane] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 318
d) Le 1 ,2-dichloro-4-fluoro-3-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 2Of mais à partir de 0,421g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 2g de 1-(2,3-dichloro-6- fluorophényl)-éthanol et de 1 ,67g de 1 ,2-difluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 2,27g de 1 ,2-dichloro-4-fluoro-3-[1-(2-fluoro-4- nitrophénoxy)éthyl]benzène sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 116-117°C (Kôfler)
Spectre de masse : SM-EI : [M] + : m/z 347 ; m/z 191 (pic de base)
- Les exemples 124 et 125 ont été préparés selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du {6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et des aminés correspondantes (J) (tableau ci-dessus).
a) Le {6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 10b mais à partir de 1 ,7g de 6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 2,85g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 1 ,8g {6-[1-(2,3,6- trichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 198-2000C (Kofler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 493
b) La 6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 2Od mais à partir de 1 ,5g de 4- [1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]aniline, de 1 ,84g de thiocyanate de potassium et de 0,243cm3 de dibrome. On obtient 1 ,77g de 6-[1-(2,3,6- trichlorophényl)éthoxy]-1,3-benzothiazol-2-amine sous la forme d'une résine couleur orangée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,15 [éluant : dichlorométhane/ MeOH 98/2] Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 373
c) La 4-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]aniline a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20e mais à partir de 0,111g d'oxyde de platine et de 1 ,7g de 1 ,2,4-trichloro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 90cm3 de méthanol. On obtient ainsi 1 ,5g de 4-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]aniline sous la forme d'une résine de couleur verte dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,24 [éluant : dichlorométhane] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 316
d) Le 1 ,2,4-thchloro-3-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 2Of mais à partir de 0,351g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 1 ,8g de 1-(2,3,6-trichlorophényl)éthanol et de 1 ,13g de 1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1 ,74g de 1,2,4-trichloro-3- [1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1510C (Kόfler)
Spectre de masse : SM-EI : [M] + : m/z 345 ; m/z 207 (pic de base) e) Le 1-(2,3,6-thchlorophényl)éthanol a été préparé de la manière suivante : à une solution de 0,184g de bis[(2E)-4-oxopent-2-én-2-olate] de nickel(2+) dans 30 cm3 de tétrahydrofurane refroidit à 00C, est coulée goutte à goutte une solution de 3g de 2,3,6-trichlorobenzaldéhyde et 0,376g de triphénylphosphine dans 40 cm3 de tétrahydrofurane, en maintenant la température inférieure à 4-5°C. Après agitation du mélange réactionnel pendant environ 15min à 00C, sont ajoutés goutte à goutte 28 cm3 d'une solution 1 M de triméthylaluminium, en maintenant la température inférieure à 4-50C. Le mélange réactionnel est agité à 00C pendant 4 heures. On coule ensuite lentement 75cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. Après 15 minutes d'agitation le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 100 cm3 d'éther diéthylique. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et concentrées sous pression réduite (0,2kPa). L'huile obtenue est purifiée par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane]. On obtient ainsi 2,68g de 1 -(2,3,6- trichlorophényl)éthanol sous la forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,51 (éluant : dichlorométhane)
Spectre de masse : El : [M] + : m/z 224 ; m/z 209 (pic de base)
L'exemple 126 a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du {5-fluoro-6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle et de 2-(pyrrolidin-1-yl)éthanamine (tableau ci- dessus).
a) Le {5-fluoro-6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 10b mais à partir de 1 ,1g de 5-fluoro-6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-amine et de 1 ,76g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 1 ,4g {5-fluoro-6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de phényle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 225-2300C (Kόfler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 511
b) La 5-fluoro-6-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 2Od mais à partir de 1 ,35g de 3-fluoro-4-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]aniline, de 1 ,56g de thiocyanate de potassium et de 0,207cm3 de dibrome. On obtient 1 ,18g de 5-fluoro-6-[1- (2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous la forme d'une poudre de couleur orangée dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 205-2100C (Kôfler) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 391 c) La 3-fluoro-4-[1-(2,3,6-trichlorophényl)éthoxy]aniline a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20e mais à partir de 0,093g d'oxyde de platine et de 1 ,5g de 1 ,2,4-trichloro-3-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène dans 100cm3 de méthanol. On obtient ainsi 1 ,35g de 3-fluoro-4-[1 -(2,3,6- trichlorophényl)éthoxy]aniline sous la forme d'une résine de couleur orangée dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,33 [éluant : dichlorométhane] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 334
d) Le 1 ,2,4-trichloro-3-[1-(2-fluoro-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 2Of mais à partir de 0,254g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 1 ,3g de 1 -(2,3,6- trichlorophényl)éthanol et de 0,917g de 1 ,2-difluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1 ,56g de 1 ,2,4-trichloro-3-[1-(2-fluoro-4- nitrophénoxy)éthyl]benzène sous la forme d'une poudre de couleur beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 1200C (Kofler)
Spectre de masse : SM-EI : [M] + : m/z 363 ; m/z 207 (pic de base)
Exemple 88
1-(2-aminoéthyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzoth iazol-2-yl}u rée
a) La 1-(2-aminoéthyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-
1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 69a mais à partir de 0,4g de {2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamoyl)amino]éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle et de 1 ,22g d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 0,298g de 1-(2-aminoéthyl)-3-{6-[1- 1
(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 178°C (Kôfler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.78 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.67 (t, J=QA Hz, 2 H) 3.15 (m, 2 H) 5.43 (m très étalé, 2 H) 6.04 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 6.78 (t large, J=5.5 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.40 -7.50 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=9.3, 5.4 Hz, 1 H) 12.44 (m très étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 461 ; [M-H]- m/z = 459
b) Le {2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du 6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de (2-aminoéthyl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle (J) (Ex: 87)(tableau ci- dessus).
Exemple 96 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3- [2-(méthylamino)éthyl]urée
a) La 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-3-[2-(méthylamino)éthyl]urée a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 69a mais à partir de 0,158g de {2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamoyl)amino]éthyl}méthylcarbamate de 2-méthylpropan-2-yle et de 0,47g d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 0,039g de 1-{6-[1-(2,6- dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2- (méthylamino)éthyl]urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 173-188X (Bϋchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.78 (d, J=6.5 Hz1 3 H) 2.30 (d, vV=3.4 Hz, 3 H) 2.59 (m, 2 H) 3.20 (m, 2 H) 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 6.75 (m large, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=9.3, 4.9 Hz, 1 H)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 475 ; [M-H]- m/z = 473
b) Le {2-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamoyl)amino]éthyl}méthylcarbamate de 2-méthylpropan-2-yle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du 6-[1-(2,6- dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de (3-aminopropyl)méthylcarbamate de 2-méthylpropan-2-yle (J) (Ex: 95 tableau ci-dessus).
Exemple 127
1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-
[3-(méthylamino)propyl]urée
a) La 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-3-[3-(méthylamino)propyl]urée a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du 0,55g de 3-[({6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamoyl)amino]propyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle et de 1,59g d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 0,296g de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[3-
(méthylamino)propyl]urée sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 183°C (Kôefler) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ. ppm: 1.58 (m, 2 H) 1.78 (d,
J=6.8 Hz, 3 H) 2.27 (s large, 3 H) 2.49 (m,2 H) 3.18 (m, 2 H) 6.04 (q, J=6.8
Hz, 1 H) 6.79 (m large, 1 H) 7.32 - 7.48 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz,1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 489 ; [M-H]- m/z = 487
b) Le 3-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamoyl)amino]propyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du 6-[1-(2,6- dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de (3-aminopropyl)méthylcarbamate de 2-méthylpropan-2-yle de (J) (tableau ci-dessus).
Exemple 128
1-(3-aminopropyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3- benzoth iazol-2-yl}u rée
a) La 1-(3-aminopropyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du 0,5g de {3-[({6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamoyl)amino]propyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle et de 1 ,49g d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 0,339g de 1-(3-aminopropyl)-3-{6- [1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 163°C (Kôefler)
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.56 (m, 2 H) 1.78 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.63 (t, J=6.7 Hz1 2 H)3.11 - 3.24 (m partiellement masqué, 2 H) 6.03 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.97 (m étalé, 1 H) 7.30 - 7.49 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 475 ; [M-H]- m/z = 473 1
b) Le {3-[({6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamoyl)amino]propyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 61a à partir du 6-[1-(2,6- dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de (3-aminopropyl) carbamate de 2-méthylpropan-2-yle de (J) (tableau ci-dessus).
Tableau récapitulatif des caractéristiques des exemples : 75,76,77,78,79,80,81 ,82,83,84,85,86,87,89,90,91 ,92,93,94,95,97,98,99,100,1 01 ,102,103,104,105,108,109,110,111 ,112,113,114,115,116,117,118,119,120, 121 ,124,125,126,129,130,131
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Exemple 106
1-{5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3- 5 [2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) La 1-{5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,4g de {5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-
10 fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,203g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ methanol 95/5], on obtient 0,348g de 1-{5- chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée sous la forme d'un solide blanc dont les
15 caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 196-1980C (Bϋchi) 1
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.79 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.40 (m, 6 H) 3.27 (m partiellement masqué, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 6.03 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.69 (m large, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.45 (t, J=8.Q Hz, 1H) 7.55 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 10.84 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 547 ; [M-H]- m/z = 545
b) Le {5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yl} carbamate de phényle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 10b mais à partir de 0,85g de 5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 1 ,35g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 0,83g de {5-chloro-6-[1-(2,6- dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl} carbamate de phényle sous la forme d'un solide de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.79 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 6.06 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 7.24- 7.33 (m, 3H) 7.42 - 7.48 (m, 4 H) 7.55 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 12.60 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 511 ; [M-H]- m/z = 509
c) La 5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- amine a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 2Od mais à partir de 1 ,19g de 3-chloro-4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]aniline, de 1 ,38g de thiocyanate de potassium et de 0,182cm3 de dibrome. On obtient 0,85g de 5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol- 2-amine sous la forme d'un solide de couleur jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,33 [éluant : dichlorométhane/ méthanol 95/5] Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+: m/z = 391
d) La 3-chloro-4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]aniline a été préparée selon la méthode suivante: 1 ,34g de 1 ,3-dichloro-2-[1-(2-chloro-4-nitrophénoxy)éthyl]-4-fluorobenzène sont dissouts dans 370cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est passée sur un H-cube avec une catouche de Pt/C à 1 ml/min à pression atmosphérique. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite (2kPa). On obtient ainsi 1 ,19g de 3-chloro-4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]aniline sous la forme d'une huile de couleur jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,35 [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle 75/25] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+: m/z = 334 ; [M+CH3CN+H]+ : m/z= 375
e) Le 1 ,3-dichloro-2-[1-(2-chloro-4-nitrophénoxy)éthyl]-4-fluorobenzène a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 2Of mais à partir de 0,211g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 1g de 1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)-éthanol et de 0,843g de 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1 ,35g de 1 ,3-dichloro-2-[1-(2-chloro-4-nitrophénoxy)éthyl]-4- fluorobenzène sous la forme d'un solide de couleur jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,69 [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle 75/25] Spectre de masse : SM-EI : El : [M] + : m/z 363 ; m/z 191 (pic de base)
Exemple107
1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-méthyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3- [2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
a) La 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-méthyl-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,765g de {5-chloro-6-[1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,402g de 2-morpholin-4-yléthanamine. Après chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ methanol 95/5], on obtient 0,49g de 1-{6- 1
[ 1 -(2 ,6-d ich loro-3-fluorophény l)éthoxy]-5-méthyl- 1 , 3-benzoth iazol-2-yl}-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 270-2760C (Bϋchi) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.76 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.36 - 2.43 (m, 6 H) 3.25(q, J=6.3 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 6.00 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.72 (m large, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.40 (s, 1 H)7.43 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1 H) 10.63 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 527 ; [M-H]- m/z = 525
b) La {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-méthyl-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 10b mais à partir de 0,85g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5- méthyl-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 1 ,35g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 0,765g de {6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5- méthyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous la forme d'un solide de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.77 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 6.03 (q, J=6.8 Hz, 1 H)7.16 (s, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 3 H) 7.42 - 7.49 (m, 3 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 12.15 - 12.54 (s large, 1 H) Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 491
c) La 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-méthyl-1 ,3-benzothiazol-2- amine a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 2Od mais à partir de 3,12g de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-3-méthylaniline, de 3,86g de thiocyanate de potassium et 0,509cm3 de dibrome. On obtient 0,644g de 6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-méthyl-1 ,3- benzothiazol-2-amine sous la forme d'un solide de couleur jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,20 [éluant : dichlorométhane/ méthanol 95/5] Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 371 1
d) La 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-3-méthylaniline a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 106d mais à partir de 3,5g de 1 ,3- dichloro-4-fluoro-2-[1 -(2-méthyl-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène. On obtient ainsi 3,12g de 4-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-3-méthylaniline sous la forme d'une huile de couleur brune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf CCM silice= 0,22 [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle 75/25] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 314 ; m/z 355 (pic de base)
e) Le 1 ,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(2-méthyl-4-nitrophénoxy)éthyl]benzène a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 2Of mais à partir de 0,422g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 2g de 1-(2,6-dichloro-3- fluorophényl)-éthanol et de 1 ,49g de 2-méthyl-1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 3,5g de 1,3-dichloro-4-fluoro-2-[1-(2-méthyl-4- nitrophénoxy)éthyl]benzène sous la forme d'un solide de couleur orange dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,65 [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle 75/25]
Spectre de masse : SM-EI : El : [M] + : m/z 343 ; m/z 191 (pic de base)
Exemple 122
1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4- yl)éthyl]urée
La 1 -{6-[1 -(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-
(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 0,3g de {6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de phényle et de 0,165g de 2-morpholin-4-yléthanamine. On obtient 0,235g de 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous la forme d'une poudre de couleur crème les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 2000C (Kôfler)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.05 (m, 1 H) 2.29 (m, 1 H) 2.35 - 2.44 (m, 6 H) 3.26 (q, J=5.8 Hz, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.82 (dd, J=I. Q, 6.6 Hz, 1 H) 6.75 (t large, J=5.8 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=7.8 Hz1 1 H) 7.33 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.42 - 7.45 (m, 3 H) 10.58 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 509 ; [M-H]- m/z = 507 b) Le {6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 10b mais à partir de 1 ,1g de 6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 1 ,95g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 1,35g de {6-[1-(2,6- dichlorophényl)propoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 185-1900C (Kôfler)
Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 473 c) La 6-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 2Od mais à partir de 1g de 4-
[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]aniline, de 1 ,31g de thiocyanate de potassium et de 0,173cm3 de dibrome. On obtient ainsi 1 ,2g de 6-[1-(2,6- dichlorophényl)propoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous la forme d'une résine de couleur orange dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,14 [éluant : dichlorométhane/ méthanol 98/2] Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [[M+H]+ : m/z 353
d) La 4-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]aniline a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20e mais à partir de 1 ,1g de 1 ,3-dichloro-2-[1-(4- nitrophénoxy)propyl]benzène et de 0,076g d'oxyde de platine dans 150cm3 de méthanol . On obtient ainsi 1g de 4-[1-(2,6-dichlorophényl)propoxy]aniline sous la forme d'une huile de couleur orange dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,23 [éluant : dichlorométhane
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 296
e) Le 1 ,3-dichloro-2-[1-(4-nitrophénoxy)propyl]benzène a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 2Of mais à partir de 0,236g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 1 ,1g de 1-(2,6-dichlorophényl)propan-1-ol et de 0,832g de 1 -fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 1 ,18g de 1 ,3-dichloro-2- [1-(4-nitrophénoxy)propyl]benzène sous la forme d'une huile incolore qui cristallise dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,41 [éluant : éther de pétrole/ acétate d'éthyle 95/5] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+ : m/z 326
Le 1-(2,6-dichlorophényl)propan-1-ol a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 124-125e mais à partir de 0,123g de bis[(2E)-4-oxopent-2-én-2- olate] de nickel(2+) , de 1 ,67g de 2,6-dichlorobenzaldéhyde, de 0,25g de triphénylphosphine et 19 cm3 d'une solution 1M de triméthylaluminium. Après chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25], on obtient ainsi 1 ,28g de 1-(2,6-dichlorophényl)propan-1-ol sous la forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,68 (éluant : dichlorométhane/ méthanol 98/2)
Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD: [M+H- H2O] + : m/z 187 [M+H- H2O-C2H4] +: m/z 159 ; m/z 200 (pic de base)
Exemple 123
1-{6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée
La 1-{6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée comme dans l'exemple 10a mais à partir de 1g de {6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de phényle et de 0,591g de 2-morpholin-4- 1
yléthanamine. On obtient 0,5g de 1-{6-[1-(2,6-difluoro-3- méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 92-95X (Kôfler)
Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.17 (s large, 3 H) 2.37 - 2.46 (m, 6 H)3.27 (m, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 5.78 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.78 (m large, 1 H) 6.90 - 7.00 (m, 2 H) 7.24 (m, 1 H)7.42 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 10.67 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 477 ; [M-H]- m/z = 475
b) Le {6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 10b mais à partir de 2g de 6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-amine et de 3,91g de chlorocarbonate de phényle. On obtient ainsi 2,1g de {6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2- yljcarbamate de phényle sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,23 [éluant : dichlorométhane] Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 441
c) La 6-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 2Od mais à partir de 3,5g de 4-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]aniline, de 5,2g de thiocyanate de potassium et de 0,681cm3 de dibrome. On obtient 4,2g de 6-[1-(2,6-difluoro- 3-méthylphényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous la forme d'un solide de couleur brune dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,14 [éluant : dichlorométhane/ méthanol 98/2] Spectre de masse : UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+: m/z = 321
d) La 4-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]aniline a été préparée selon la méthode décrite à l'exemple 20e mais à partir de 0,31g d'oxyde de platine et 1
de 4g de 1 ,3-difluoro-4-méthyl-2-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène. On obtient ainsi 3,6g de 4-[1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthoxy]aniline sous la forme d'une huile de couleur brune dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,22 [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle 75/25] Spectre de masse : LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 264; [M+CH3CN+H]+ : m/z 305 (pic de base)
e) Le 1 ,3-difluoro-4-méthyl-2-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 2Of mais à partir de 1 ,28g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile), de 5g de 1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthanol et de 1 ,49g de 2-méthyl-1-fluoro-4-nitrobenzène. On obtient ainsi 4,63g de 1 ,3-difluoro-4-méthyl-2-[1-(4-nitrophénoxy)éthyl]benzène sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,38 [éluant : oxyde de diéthyle/ acétate d'éthyle 95/5] Spectre de masse : SM-EI : El : [M] + : m/z 293 ; m/z 155 (pic de base)
f) Le 1-(2,6-difluoro-3-méthylphényl)éthanol a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 3e mais à partir de 5g de 1-(2,6-difluoro-3-méthyphényl)- éthanone et de 30,4cm3 d'une solution 1M d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane. On obtient ainsi 5g de 1-(2,6-difluoro-3- méthylphényl)éthanol sous la forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf CCM silice= 0,54 [éluant : dichlorométhane/ méthanol 98/2]
Spectre de masse : SM-EI : El : [M] + : m/z 172; m/z : 157 (pic de base)
Exemple 132 : Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 1 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). 1 I
Exemple 133: Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 4 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Les exemples 1 et 4 sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Partie pharmacologique : Protocoles expérimentaux
I) Expression et Purification de MET, domaine cvtoplasmique
Expression en Baculovirus: L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(lnvitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt.
Après infection pendant 72h à 27°C avec le virus recombinant, les cultures de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -800C.
Purification :
Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glycérol 10%, TECP 1 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4°C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type « Dounce ».
Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 40C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare). Après lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une 1
colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole).
Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrés par Ultrafiltration (cut-off 1OkDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex ™ 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A . Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -800C. Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCI2 2mM, et Na3VO4 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3VO4 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -800C. Le taux de phosphorylation est vérifié par spectrométrie de masse (LC-MS)1 et par peptide mapping.
II) Test A. B. C. D
A) Essai HTRF Met en format 96 puits
Dans un volume final de 50μl de réaction enzymatique, c-MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration finale de 0,17 nM à 10 μM, DMSO 3% final) en tampon MOPS 1OmM pH 7.4 , DTT 1mM, Tween 20 0.01%. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 μg/ml, ATP 10μM et MgCI2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 μl pour obtenir une solution finale d' Hepes 5OmM pH 7.5, fluorure de potassium 50OmM, BSA 0,1% et EDTA
133mM en présence de 80ng Streptavidine 61 SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng 1
anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620. Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 5μM.
B) Essai HTRF RON en format 96 puits
Le pouvoir inhibiteur (CI50) de molécules sur l'activité enzymatique de phosphorylation de la kinase RON est déterminé par la technique HTRF. L'activité de la kinase est évaluée par une mesure de la phosphorylation du substrat polyGAT par l'enzyme, en présence d'ATP.
RON 5 nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme de concentration finale de 0,17nM à 10μM, DMSO 3% final) en tampon MOPS 1OmM pH 7, DTT 1mM, Tween 20 0.01%. Cette préincubation est réalisé en plaques noires 96 demi-puits dans un volume de 35μl pendant 30 minutes à température ambiante.
La réaction est initiée par l'ajout de 15μl d'un mélange de substrats constitué de poly-(GAT) biotinylé 1 μg/ml final et d'ATP 10μM final en présence de MgCI2 5mM final pour un volume final de 50μl.
Après 30 min d'incubation à température ambiante, la réaction est arrêtée par 30μl d'un mélange d'Hepes 10OmM final pH 7, de potassium fluoride 40OmM final, BSA 0,1% et EDTA 133mM en présence de 80ng par puits d'anticorps Streptavidine SA-XL665 Cis-Bio Int. et de 18ng par puits d'anti- phosphotyrosine PT66 marqué au cryptate d'europium.
Après 2 heures d'incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueurs d'ondes 620nm et 665nm sur un lecteur Genios TECAN pour la technique TRACE / HTRF et le pourcentage d'inhibition est calculé d'après les ratios 665/620. 1
C) Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA (pppY1230, 1234, 1235) a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (CeII coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200μl en milieu RPMI + 10%SVF + 1 % L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur.
Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant 1h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale.
Dilution des produits : Stock à 1OmM dans le DMSO pur - Gamme de 1OmM à 30μM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10μl ajoutés directement aux cellules (200μl) : gamme finale de 10000 à 3OnM.
A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200μl de PBS. Puis mettre 100μl de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 4°C pendant 30minutes. Tampon de lyse : 1OmM Ths.HCI pH7.4, 10OmM NaCI, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1% Triton X- 100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 2OmM NaF, 2mM Na3VO4, 1mM PMSF et cocktail anti protéases.
Les 100μl de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -8O0C.
b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281
Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70μl de tampon de dilution du kit + 30μL de lysat cellulaire ou 30μl de tampon de lyse pour les blancs. Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100μl d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante. 1
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 μl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul).
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Mettre 100μl_ de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.
Arrêter la réaction avec 100μl de solution stop. Lire sans tarder à 45OnM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus montrent une activité cellulaire dans ce test comprise entre 1OnM et 10microM.
D) Mesure de la prolifération cellulaire par puise de 14C-thymidine
Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180μl pendant 4 heures à 37°C et 5% CO2 : Les cellules HCT116 à raison de 2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau fœtal + 1% de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau fœtal + 1% de L-Glutamine. Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10μl en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA. Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 1000OnM à 0,3nM avec un pas de 3.
Après 72h de traitement, ajouter 10μl de 14C-thymidine à 10μCi/ml pour obtenir 0,1 μCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de puise et 96h de traitement.
Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN. 1
Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci- après, comme suit : pour le test A1 le signe + correspond à inférieur à 10μM et le signe ++ correspond à inférieur à 10OnM. pour les tests B, C, D le signe + correspond à inférieur à 10μM et le signe ++ correspond à inférieur à 50OnM.
Tableau de résultats pharmacologiques :
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
] i
Figure imgf000171_0001

Claims

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I)
Figure imgf000172_0001
dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle,
A représente NH ou S; R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4, CONR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, phényle, hétéroaryle, NR3R4, CONR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ,un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O,
S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S1 N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO- 1
hétérocycloalkyle, -CO-phényle , -CO-hétéroaryle , -S-hétérocycloalkyle, -S- aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -O-aryle et -O-hétéroaryle , tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; étant entendu que :
- R6 porte au moins un atome d'halogène ; - lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique
- R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2) Produits de formule (I):
Figure imgf000174_0001
dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle, A représente NH ou S; R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical alcoxy , phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de
R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; 1
avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO- hétérocycloalkyle, -CO-phényle , -CO-hétéroaryle , -S-hétérocycloalkyle, -S- aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -O-aryle et -O-hétéroaryle , tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; étant entendu que :
- R6 porte au moins un atome d'halogène ;
- lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique 1
- R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle,
A représente NH ou S;
R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R6 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hydroxyle, phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de
R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux hétéroaryle, hétérocycloalkyle, et phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par 1
un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk1 N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle , hétéroaryle, (hétérocycloalkyl)alkyle, (phényl)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, -CO- hétérocycloalkyle, -CO-phényle , -CO-hétéroaryle , -S-hétérocycloalkyle, -S- aryle, -S-hétéroaryle, -O-hétérocycloalkyle, -O-aryle et -O-hétéroaryle , tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; étant entendu que :
- R6 porte au moins un atome d'halogène ;
- lorsque R6 représente un radical hétéroaryle et que R5 représente hydrogène, alors l'hétéroaryle que représente R6 est monocyclique
- R7 ne représente pas le radical méthoxy lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ;
A représente NH ou S;
R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R6 représente un radical phényle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4 et les radicaux alkyle, phényle et phénylalkyle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente : - un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou 1
plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH1 ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci- après ; les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétéroaryle, ces derniers radicaux hétérocycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ;
A représente NH ou S;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ; 1
R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk1 N(alk)2, alkyle ou phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente un radical cycloalkyle ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, phénylalcoxy, cycloalkylalcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, CONR3R4 et phényle éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, éventuellement substitués comme indiqué ci-après; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par 1
un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2, carboxy libre ou estérifié, alkyle, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). les substituants Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle ;
A représente NH ou S;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle éventuellement susbtitué par 1 à 3 atomes de fluor ; R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène; 1
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4; - un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical alcoxy , ou
NR3R4;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle ; alcoxy ; phénylalcoxy éventuellement substitué sur phényle ; cycloalkylalcoxy ;; CONR3R4 ; et les radicaux pyrrolyle, pyridyle , morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, ou azépanyle , ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués sur des atomes de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo =0, carboxy libre ou estérifié, alkyle ou phénylalkyle avec phényle éventuellement substitué ;
- avec NR3R4 tel que soit R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical CO2Alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement substitué; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués sur des atomes de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo =0, carboxy libre ou estérifié, alkyle ou phénylalkyle avec phényle éventuellement substitué ; les radicaux définis ci-dessus phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle ; NH2, NHaIk, N(alk)2 et carboxy libre ou estérifié ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène ou bien un atome de fluor A représente NH ou S;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle éventuellement susbtitué par 1 à 3 atomes de fluor ; R6 représente un radical phényle ou pyridyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;
W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR7 dans lequel R7 représente un radical cycloalkyle ou un radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical pyrrolyle, pyridyle , morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, ou azépanyle , ces radicaux étant eux- mêmes éventuellement substitués sur des atomes de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo =0, carboxy libre ou estérifié, alkyle ou phénylalkyle avec phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
8) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications répondant à la formule (la):
Figure imgf000186_0001
dans laquelle R, A, R6 et W ont l'une quelconque des définitions indiquées ci- dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
9) Produits de formule (I) tels que définis définis à l'une quelconque des autres revendications répondant à la formule (Ib) :
Figure imgf000186_0002
(Ib) dans laquelle R, A et W ont les définitions indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et X1 , X2 et X3 identiques ou différents sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les éventuels substituants de R6 tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
10) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, répondant aux formules suivantes : - 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée trifluoroacétate de 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1H- benzimidazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée
- 1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-f luoro-1 H-benzimidazol-2-yl}- 3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée
- 1-{6-[1-(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée
1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée - 1 -{6-[(1 R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
1 -{6-[1 -(2,6-dichlorophényl)éthoxy]-5-f luoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
- 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée
- 1 -{6-[(1 R*)-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée
1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3- morpholin-4-ylpropyl)urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[3-
(diméthylamino)propyl]urée 1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(3- pipéridin-1 -ylpropyl)urée
- 1-{3-[4-(2-chloro-6-fluorobenzyl)pipérazin-1-yl]propyl}-3-{6-[1-(2,6-dichloro- 3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée - 1-(3-azépan-1-ylpropyl)-3-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}urée
1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- pipéridin-1 -yléthyl)urée
1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- pyrrolidin-1-yléthyl)urée
1 -[2-(1 -benzylpipéridin-4-yl)éthyl]-3-{6-[1 -(2,6-dichloro-3- fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée
- 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(1- méthylpyrrolidin-2-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(4- méthylpipérazin-1 -yl)éthyl]urée
- 1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(2,6- diméthylpipéridin-1-yl)éthyl]urée
1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée
- 1 -{6-[(1 R*)-1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-(2-hydroxyéthyl)urée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-(2-hydroxyéthyl)urée
- 1 -{6-[1 -(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-[2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)éthyl]urée - 1-{6-[(1 R*)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(4-éthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3- [2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée - 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée
- 1-{6-[(1 R*)-1-(2,3-dichloro-6-fluorophényl)éthoxy]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
11) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications. 12) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente NH.
13) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente S.
14) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 10 , ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
15) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 10, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
16) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
17) Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité de la protéine kinase MET et ses formes mutantes
18) Utilisation telle que définie à la revendication 17 dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
19) Utilisation telle que définie à la revendication 17 ou 18 dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
20) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
21) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
22) Utilisation selon la revendication 21 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides. 1
23) Utilisation selon la revendication 21 ou 22 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
24) Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 21 à 23 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. 25) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 10 pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
26) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 10 pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
27) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10 comme inhibiteurs de kinases.
28) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10 comme inhibiteurs de MET.
PCT/FR2008/001450 2007-10-19 2008-10-16 Derives de 6-aryl/heter0alkyl0xy benzothiazole et benzimidazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet WO2009087305A1 (fr)

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EP08869645A EP2205568A1 (fr) 2007-10-19 2008-10-16 Derives de 6-aryl/heter0alkyl0xy benzothiazole et benzimidazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
CN200880112247A CN101827827A (zh) 2007-10-19 2008-10-16 6-芳基/杂烷氧基苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制备方法、其作为药物的应用、药物组合物和尤其作为cmet抑制剂的新用途
JP2010529425A JP2011500651A (ja) 2007-10-19 2008-10-16 ６−アリール／ヘテロアルキルオキシベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体、これらの調製方法、薬物としてのこれらの用途、医薬組成物、ならびに特にｃ−ｍｅｔ阻害剤としての新規使用
IL205097A IL205097A0 (en) 2007-10-19 2010-04-14 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole derivatives, method for preparing same, application thereof as drugs, pharmaceutical compositions and novel use in particular as c-met inhibitors
US12/761,973 US8188078B2 (en) 2007-10-19 2010-04-16 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole derivatives, method for preparing same, application thereof as drugs, pharmaceutical compositions and novel use in particular as C-MET inhibitors

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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011138751A2 (fr) 2010-05-04 2011-11-10 Pfizer Inc. Dérivés hétérocycliques destinés au traitement de maladies
WO2012003338A1 (fr) 2010-07-01 2012-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combinaison d'un inhibiteur de cmet et d'un anticorps dirigé contre hgf et/ou cmet
US8604039B2 (en) 2006-04-19 2013-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydrothienopyrimidines for the treatment of inflammatory diseases
US8609670B2 (en) 2011-08-24 2013-12-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
US8637519B2 (en) 2007-10-19 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocycle-substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines
US8754073B2 (en) 2007-10-19 2014-06-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines
US9090626B2 (en) 2007-10-19 2015-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazino-dihydrothienopyrimidine derivatives
WO2016091891A1 (fr) 2014-12-09 2016-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anticorps monoclonaux humains contre axl
WO2016135066A1 (fr) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Protéines de fusion et anticorps comprenant celles-ci pour la promotion de l'apoptose
CN107028786A (zh) * 2009-12-11 2017-08-11 莱雅公司 苄氧基乙胺衍生物作为防腐剂的用途、防腐方法和组合物
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103242237A (zh) * 2013-05-10 2013-08-14 常州亚邦齐晖医药化工有限公司 一种驱虫药芬苯达唑的制备新方法
CN104876878B (zh) * 2014-02-27 2018-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物及其应用
CN110903246A (zh) * 2019-12-19 2020-03-24 赵洁 一种用于治疗甲状腺癌的化合物及其组合物和医药用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001057008A1 (fr) 2000-02-07 2001-08-09 Abbott Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung & Company Kommanditgesellschaft Derives de 2-benzothiazolyle uree et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de proteine kinase
WO2005097787A2 (fr) * 2004-04-01 2005-10-20 Aventis Pharma S.A. Derives de benzothiazoles capables de moduler l’activite des cdk et leur utilisation comme agents anticancereux
EP1674466A1 (fr) * 2004-12-27 2006-06-28 4Sc Ag Derives benzazoles 2,5- et 2-6-disubstitues utiles comme des inhibiteurs de la proteine kinase
WO2006108059A1 (fr) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. Modulateurs c-met modulators et procedes d’utilisation
FR2891273A1 (fr) 2005-09-27 2007-03-30 Aventis Pharma Sa NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2499995A1 (fr) 1981-02-13 1982-08-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
LT4726B (lt) * 1998-12-29 2000-11-27 Biochemijos Institutas 5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą
EP1298125A1 (fr) 2001-09-26 2003-04-02 Aventis Pharma S.A. Benzimidazoles substitués et leur usage comme traitement du cancer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001057008A1 (fr) 2000-02-07 2001-08-09 Abbott Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung & Company Kommanditgesellschaft Derives de 2-benzothiazolyle uree et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de proteine kinase
WO2005097787A2 (fr) * 2004-04-01 2005-10-20 Aventis Pharma S.A. Derives de benzothiazoles capables de moduler l’activite des cdk et leur utilisation comme agents anticancereux
EP1674466A1 (fr) * 2004-12-27 2006-06-28 4Sc Ag Derives benzazoles 2,5- et 2-6-disubstitues utiles comme des inhibiteurs de la proteine kinase
WO2006108059A1 (fr) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. Modulateurs c-met modulators et procedes d’utilisation
FR2891273A1 (fr) 2005-09-27 2007-03-30 Aventis Pharma Sa NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8604039B2 (en) 2006-04-19 2013-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydrothienopyrimidines for the treatment of inflammatory diseases
US8637519B2 (en) 2007-10-19 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocycle-substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines
US8754073B2 (en) 2007-10-19 2014-06-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines
US9090626B2 (en) 2007-10-19 2015-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazino-dihydrothienopyrimidine derivatives
US9115142B2 (en) 2007-10-19 2015-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocycle-substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines
CN107028786A (zh) * 2009-12-11 2017-08-11 莱雅公司 苄氧基乙胺衍生物作为防腐剂的用途、防腐方法和组合物
WO2011138751A2 (fr) 2010-05-04 2011-11-10 Pfizer Inc. Dérivés hétérocycliques destinés au traitement de maladies
WO2012003338A1 (fr) 2010-07-01 2012-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combinaison d'un inhibiteur de cmet et d'un anticorps dirigé contre hgf et/ou cmet
US9150586B2 (en) 2011-08-24 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
US8609670B2 (en) 2011-08-24 2013-12-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
US10745411B2 (en) 2011-08-24 2020-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
WO2016091891A1 (fr) 2014-12-09 2016-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anticorps monoclonaux humains contre axl
WO2016135066A1 (fr) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Protéines de fusion et anticorps comprenant celles-ci pour la promotion de l'apoptose
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

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