WO2005067910A1

WO2005067910A1 - ツロブテロール貼付剤

Info

Publication number: WO2005067910A1
Application number: PCT/JP2004/019078
Authority: WO
Inventors: Naohisa Kawamura; Hidenori Sawada; Yoshiki Sugizaki; Takashi Saitoh
Original assignee: Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2004-01-20
Filing date: 2004-12-21
Publication date: 2005-07-28
Also published as: CA2552679C; JP4881006B2; JPWO2005067910A1; CN1905866B; US20070154535A1; TWI280126B; CA2552679A1; US7939100B2; CN1905866A; TW200524581A; HK1103965A1

Abstract

　本発明は、（ａ）支持体、（ｂ）経皮吸収性薬物のツロブテロールおよび必要に応じ親油性油状物の可塑剤を含むアクリル系感圧性粘着剤層、および（ｃ）剥離ライナー、が順次積層されたツロブテロール貼付剤であって、該アクリル系感圧性粘着剤として、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートのアクリルモノマーと、他のビニルモノマーの１種または２種以上のモノマーと共重合して得られる共重合体を用いることによって、粘着剤層からのツロブテロールの放出性と皮膚透過性に優れ、かつ皮膚刺激性が少なく安全性に優れたツロブテロール貼付剤が供給される。

Description

ッロブテロール貼付剤技術分野

[0001] 本発明は気管支拡張作用を有するッロブテロールを有効成分とし、粘着剤層にァセトキシアルキル (メタ）アタリレートを構成モノマーの一つとして含む共重合体力もなるアクリル系感圧性粘着剤を用いたッロブテロール貼付剤に関するものである。背景技術

[0002] 合成ゴム系粘着剤を主体とする粘着剤層中に、交感神経の β 2受容体の選択的刺激薬であるッロブテロールを含む貼付剤は知られている（例えば、特許文献 1を参照 )。また、アクリル系感圧性粘着剤を主体とする粘着剤層中に、ッロブテロールを含む貼付剤は知られている (例えば、特許文献 2を参照)。

ッロブテロールを合成ゴム系粘着剤に含む貼付剤にお、ては、粘着剤層中にッロブテロールの結晶が分散されているため、粘着剤層力ものッロブテロールの放出の持続性はあるが、放出の立ち上がりがよくなぐ放出量が十分でないという問題点が存在する。また、アクリル系感圧性粘着剤を用いた貼付剤は放出の立ち上がりは改善されるが、持続性がない等の問題点があった。

すなわち、従来のッロブテロール貼付剤に用いられている粘着剤は、薬物および添加剤との相溶性が悪ぐ飽和濃度以上の薬物を配合せざるを得ず、粘着剤層中に薬物の結晶の析出が認められ、これが放出性と皮膚接着性の不十分な原因の一つと考えられている。

ァセトァセトキシアルキル (メタ）アタリレートと他のビュルモノマーとを共重合して得られる共重合体を、ポリアミンィ匕合物やイソシァネートイ匕合物などの架橋剤で架橋させた感圧性粘着剤は知られている（例えば、特許文献 3、特許文献 4を参照)。しかしながら、ァセトァセトキシアルキル (メタ）アタリレートを構成モノマーの一つとして含む共重合体カゝらなるアクリル系感圧性粘着剤層中に、経皮吸収性薬物を入れて貼付剤とする文献は見出せない。

特許文献 1 :W097Z14411 特許文献 2：特開平 11-228395号公報

特許文献 3：特開平 6— 108033号公報

特許文献 4：特開平 7-238203号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] 本発明は、粘着剤層からのッロブテロールの放出性と皮膚透過性に優れ、かつ皮膚刺激性の少ない安全性に優れたッロブテロール貼付剤を供給することである。課題を解決するための手段

[0004] 上記の問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明者らはァセトァセトキシアルキル (メタ）アタリレートと、ァセトァセトキシアルキル (メタ）アタリレートと共重合可能な 1種または 2種以上の他のビュルモノマーとの共重合体力なるアクリル系感圧性粘着剤力ッロブテロールおよび親油性油状物の可塑剤との相溶性に極めて優れていることを見出した。その結果、該アクリル系感圧性粘着剤中にッロブテロールおよび場合によってはさらに親油性油状物の可塑剤を配合することによって、ッロブテロールの粘着剤層からの優れた放出性と皮膚透過性を有し、皮膚刺激性が少なく安全性に優れたッロブテロール貼付剤が得られることを確認して本発明を完成させた。

発明の効果

[0005] ァセトァセトキシアルキル (メタ）アタリレートと、他のビュルモノマーの 1種または 2種以上のモノマーと共重合して得られる共重合体力なるアクリル系感圧性粘着剤に経皮吸収性薬物としてッロブテロール、および必要に応じて親油性油状物力なる可塑剤を配合した本発明のッロブテロール貼付剤は、凝集力、貼着力、自着性の粘着特性に優れ、貼付剤からのッロブテロールの放出性、皮膚透過性にも優れている。そして、本発明のッロブテロール貼付剤のそれらの効果は、既知のアクリル系感圧性粘着剤あるいは合成ゴム系粘着剤からなる粘着剤層中にッロブテロールを配合した貼付剤より優れている。

また、本発明のッロブテロール貼付剤の安全性を、ゥサギを用いて皮膚一次刺激性試験を用いて評価し、合成ゴム系粘着剤にッロブテロールを配合したッロブテロ一ル貼付剤よりも皮膚刺激性が少なく安全性の面でも優れている。

[0006] ゴム系貼付剤の場合には、自着力が強くなりすぎる傾向があるため、自着カを調製するために低分子量のポリマー等を添加する必要があった力本発明の貼付剤の場合にはそのような必要がない点で優れている。また、従来使われているアクリル系の貼付剤の場合には、十分な貼着力を得るために架橋剤が必要とされるが、架橋剤として使用されるポリアミン系化合物、イソシァネート系化合物は毒性があったり、配合する薬剤に影響を及ぼすことがある。これに対し、本発明の貼付剤の場合には架橋剤の添カ卩を必要としな、点で優れて、る。

[0007] 本発明に用いられる、ァセトァセチル基を有する (メタ）アクリル系モノマーと、ァセトァセチル基を有さない他のビュルモノマーとを非水性溶媒中で共重合させて得られる非水性粘着剤は、ッロブテロールおよび可塑剤とともに混鍊され、この際ッロブテロールは残留する非水性溶媒および可塑剤に溶解され完全に均一に混合される。この混合物を支持体または剥離フィルムに塗布して加熱乾燥すると、溶媒が蒸発するとともに、ァセトァセチル基が自己架橋して網目構造を形成し、この網目構造中にッロブテロールおよび可塑剤が粘着剤に溶解状態で含有される。ァセトァセチル基による自己架橋によって形成される網目構造には多量の油状物質を含ませることができる。その結果、粘着剤層中に含有させる油状物質の量を広い範囲で配合することができる。

[0008] 原料のァセトァセチル基を有する (メタ）アクリル系モノマーの量を増減させることにより、粘着剤の自己架橋度を変化させて粘着力、凝集力を調整することができる。また、粘着剤層中に含ませる可塑剤、経皮吸収促進剤、薬剤の溶解剤などの親油性油状物質の配合量を調整することによって、適度な粘着力、凝集力を持たせることもできる。

発明を実施するための最良の形態

[0009] 本発明の貼付剤は、（a)支持体、（b)経皮吸収性薬物のッロブテロールおよび必要に応じ親油性油状物の可塑剤を含むアクリル系感圧性粘着剤層、および (c)剥離ライナー、が順次積層されたものであって、該アクリル系感圧性粘着剤力ァセトァセトキシアルキル (メタ）アタリレートと、他のビュルモノマーの 1種または 2種以上が共重合して得られる共重合体力もなるアクリル系感圧性粘着剤である貼付剤である。

[0010] 本発明の貼付剤に用いる支持体の厚さは通常 5— 400 m、好ましくは 5— 250 mであり、伸縮性のある支持体がより好ましいが、非伸縮性のものであっても柔軟性があればよぐ薬物非透過性の素材であれば用いることができ、単層構造の支持体であっても、また複数の素材が積層された構造の支持体であってもよい。単層構造の支持体の場合には、ポリエチレン、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネートおよびポリウレタンなどのプラスチックフィルム、ある、は金属製のフィルム類が好適に用いられ、フィルムの表面はシリコン処理を施すことも可能である。また、支持体は、無色透明であっても、白色あるいは肌色などに着色したものであってもよぐ白色あるいは肌色などに着色したものは、支持体の表面を色素でコーティングしたものであっても、また支持体中に色素または顔料などを均一に練り込んだものであってもよい。

[0011] 積層構造の支持体を用いる場合は、少なくとも 1層が薬物非透過性のフィルムを用いればよぐさきの単層構造の支持体フィルムに、ポリエチレン、ポリエステル、ポリウレタン、またはポリプロピレンなどの不織布、織布、編布、紙、および金属フィルムなど力選ばれる 1種または 2種以上の素材を積層することによって得られる積層フィルムを用いることができる。

[0012] 本発明の貼付剤に用いられる剥離ライナーは、粘着剤層を保護する役割のものであって、貼付剤を皮膚に貼り付ける前に剥離ライナーを貼付剤力剥して所用部位に貼付剤を貼付する。剥離ライナーの厚さは、通常 15— 200 /z mで、好ましくは 40 一 100 /z mである。剥離ライナーとしては、粘着剤層から容易に剥すことのできる素材であり、薬剤非透過性の素材であれば使うことができる。例えば、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリプロピレン等のプラスチックフィルム、紙、金属フィルム、布などの素材カゝら選ばれる単層のフィルム、または 2種以上の素材を積層したものが用いられる。これらのフィルムの表面を、シリコン処理したフィルムを用いることもできる。

[0013] 本発明の経皮吸収性薬物のッロブテロールは粘着剤層中に溶解した状態で配合され、配合量は粘着剤と可塑剤、その他の添加剤の合計に対する飽和溶解度未満であれば配合することができる力粘着剤の種類と添加剤の種類によって差はあるが

、好ましい配合量としては、粘着剤層総質量の 1一 10質量％である。

[0014] 粘着剤層に配合する可塑剤としては、親油性油状物が好ましぐ例えば、炭素数 6 一 18の脂肪酸エステル類、炭素数 6— 10の二塩基酸エステル類、炭素数 10— 18 の高級アルコール、あるいはヒマシ油などがあげられる。

炭素数 6— 18の脂肪酸エステルとしては、例えば、ラウリン酸へキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなどの高級脂肪酸エステル、または中鎖脂肪酸トリグリセリドなどのグリセリン脂肪酸エステル類をあげることができる。

[0015] 炭素数 6— 10の二塩基酸のエステルとしては、例えばアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジォクチル、アジピン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジェチルなどが挙げられる。

炭素数 10— 18の高級アルコールとしては、例えばへキシルデカノール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、ォレイルアルコール、オタチルドデカノールなどをあげることができる。

[0016] 該可塑剤は、上記の親油性油状物から 1種または 2種以上を適宜選択して単独で

、または混合して配合することが可能であり、なかでもミリスチン酸イソプロピルが最も好適に用いられる。これらの可塑剤は、粘着剤の可塑化作用を有すると共に、ッロブテロールの溶解剤としての役割にカ卩え、ッロブテロールの経皮吸収促進効果もあるので非常に好適である。これらの可塑剤は室温（1一 30°C)において液体である。また、該可塑剤の配合量は、粘着剤層の総質量の約 40質量％以下であればよぐさらに好適には粘着剤層の総質量の約 35質量％以下であり、 45質量％を超えて配合すると粘着剤層に油状物が保持できなくなり、油状物が粘着剤層から分離することがあるので好ましくない。

[0017] 本発明の貼付剤の粘着剤層に用いる感圧性粘着剤としては、ァセトァセトキシアルキル (メタ)アタリレートと、ァセトァセトキシアルキル (メタ)アタリレートと共重合可能な 1種又は 2種以上のビュルモノマーとを共重合させた共重合体力なるアクリル系感圧性粘着剤が好適に用いることができる。 [0018] ァセトァセトキシアルキル (メタ）アタリレートとしては、アルキレングリコール類の一つの水酸基がァセトァセチル基でァシル化され、他の一つの水酸基がアクリル酸またはメタクリル酸でァシル化されたものであり、例えば、 2—ァセトァセトキシェチルメタタリレート、 2—ァセトァセトキシェチルアタリレートから選ばれるァセトァセトキシアルキル（メタ）アタリレート類を用いることができる力 2—ァセトァセトキシェチルメタタリレートが最も好ましい。また、ァセトァセトキシアルキル (メタ)アタリレートの含量としては共重合体総質量を 100としたときに約 5—約 50質量％であることが好ましぐ約 10—約 45 質量％であることがさらに好ましい。

[0019] ァセトァセトキシアルキル (メタ）アタリレートと共重合するビュルモノマーとしては、ァセトァセトキシアルキル (メタ)アタリレートと共重合することが可能な二重結合を分子内に有する化合物であれば用いることができ、例えばアルキル基の炭素数が 1一 12 である（メタ）アクリル酸アルキルエステル類、分子内にヒドロキシル基、アミド基、アルコキシルアルキル基などの官能基を有する官能性モノマー類、およびポリアルキレングリコールジ (メタ）アタリレートのようなグリコール (メタ）アタリレート類力なる群から選ばれる 1種または 2種のビュルモノマーを用いることができる。

[0020] アルキル基の炭素数が 1一 12の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸ェチル、（メタ）アクリル酸プロピル、 (メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸 2 -ェチルへキシル、（メタ）アクリル酸ォクチル、（メタ)アクリル酸ドデシルなどが挙げられる。また、分子内に官能基を有する官能性モノマー類としては、具体的には、（メタ）アクリル酸 2—メトキシェチル、ジアセトンァクリルアミド、（メタ)アクリル酸 2—ヒドロキシェチル等をあげることができる。また、グリコール (メタ）アタリレート類としては、具体的には、ジエチレングリコールジ (メタ）アタリレート、トリエチレングリコールジ (メタ）アタリレート、トリエチレングリコールジ (メタ）アタリレート、テトラエチレングリコールジ (メタ）アタリレートなどが挙げられる。

[0021] ァセトァセトキシアルキル (メタ）アタリレートと、他のビュルモノマーとの共重合は、過酸ィ匕化合物またはァゾ系化合物のような重合開始剤を用いるアクリル系感圧性粘着剤の製造法と同様にして製造することができる。本発明に用いられるアクリル系感圧性粘着剤は、該共重合体を有機溶媒に溶解した非水性粘着剤、または共重合体を皮膚刺激性の少な、界面活性剤と共に水性溶媒中に分散した水性ェマルジヨン型粘着剤の、ずれのものも用いることができる。

[0022] 水性ェマルジヨン型粘着剤に配合する皮膚刺激の少な、界面活性剤としては、例えば、少なくとも 1種のラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのようなァ-オン性界面活性剤、カチオン性、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンォレイルエーテルなどのような非イオン性界面活性剤、またはサーファタチンなどのようなペプチド系界面活性剤から選ばれる 1種または 2種以上の界面活性剤を単独で、または混合して用いることができる。

[0023] 上記感圧性粘着剤に使用できる非水性粘着剤に用いられる溶媒は、貼付剤を製造する際の加熱乾燥する工程において揮散する有機溶媒であれば使用することができる。その有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン、シクロへキサン、 n—へキサンなどの炭化水素類、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸ェチルなどの低級脂肪酸エステル類、アセトン、メチルェチルケトン、シクロへキサノン等のケトン類、イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類をあげることができる。また、水性ェマルジヨン型粘着剤には、水に溶解する溶媒であれば用いることができる。

[0024] 本発明の貼付剤の粘着剤層には感圧性粘着剤、経皮吸収性薬物のッロブテロ一ル、および可塑剤のほかに所望により、ッロブテロールの溶解剤、吸収促進剤、エステルガムなどの粘着性付与剤、香料、着色剤などを添加剤として加えることも可能である。ッロブテロールの溶解剤としては、ッロブテロールを溶解する溶媒であって、皮膚刺激性のない溶媒であれば使用することができる。例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類、へキサノール、ォクタノールなどの中鎖アルコール、グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどの多価ァルコール類、高級脂肪酸エステル類、ポリビュルアルコール、 N—メチルピロリドン、クロタミトンなどが用いられ、これらの溶媒を単独で、または 2種以上を混合して溶解剤として用いることができる。

ッロブテロールの経皮吸収促進剤としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジェチルなどの脂肪酸エステル類、カプリル酸モノグリセリド、力プリル酸トリグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステルなどの脂肪酸多価ァルコールエステル類、 1 メントール、ハツ力油、リモネンなどのテルペン類などが挙げられる。

その他の添加剤としては、例えば、無水ケィ酸、軽質無水ケィ酸などのケィ素化合物、ェチノレセノレロース、メチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースナトリウム、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースなどのセノレロース誘導体，ポリビュルアルコールなどの水溶性高分子、ジブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤、カオリン、酸ィ匕チタンなどが挙げられる。

[0025] 本発明のッロブテロール貼付剤の製造法は、感圧性粘着剤、ッロブテロールおよび所望により可塑剤および添加剤を混合しッロブテロールを溶解させた溶液を、剥離ライナーの表面に乾燥後の粘着剤層の厚みが 15— 80 /z mとなるように、均一に塗布した後、加熱乾燥した後、支持体を粘着剤の表面に貼り付けた後に、所望の大きさに切断して、本発明のッロブテロール貼付剤を製造することができる。また、最初に支持体上に粘着剤を塗布乾燥して粘着剤層を形成した後に、剥離ライナーを貼り付け、所望の大きさに切断して本発明のッロブテロール貼付剤を製造することも可能である。

実施例

[0026] 以下に実施例および試験例に基づいて、本発明の医療用経皮吸収テープ製剤用の非水性アクリル系感圧性粘着剤および医療用経皮吸収テープ製剤にっ、て、さらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。

[0027] 粘着剤製造例

非水性アクリル系感圧性粘着剤の製造

2—ェチノレへキシノレアタリレート 158g、 2—ァセトァセトキシェチルメタタリレート 35.1 g、メチルメタタリレート 76.2g、ジアセトンアクリルアミド 80.3g、およびテトラエチレングリコールジメタタリレート丄 .₀gを均一に溶解しモノマー液を調製した。このモノマー液 100gをジムロー冷却器、温度計、窒素ガス吹き込み管および攪拌翼を備えた 2リットルの 4つ口フラスコに仕込み、溶剤として酢酸ェチル 350gを加えた。 lOOmlZ分の流量で窒素ガスを吹き込みながら 75°Cまで昇温し、 75°Cで 30分間維持した後、開始剤として過酸化ベンゾィル 0.35gを酢酸ェチル 5gに溶解して添カ卩し、外温を 85 °Cに設定した。溶剤の還流を確認した後、残りのモノマー液を 3時間で連続して投入した。モノマー液を連続投入開始から、 1時間後から酢酸ェチル 500gを 3時間で連続に投入した。酢酸ェチル投入後 12時間撹拌を続けた後、過酸ィ匕ベンゾィル 0.5g を追加触媒として投入し、 12時間熱処理しその後に冷却して非水性アクリル系感圧性粘着剤の溶液を製造した。

[0028] 〔実施例 1〕

ねじ口ビンに粘着剤製造例で製した非水性アクリル系感圧性粘着剤 35.69gを量りとり、さらにミリスチン酸イソプロピル 3.0g、およびッロブテロール 1.5gをそれぞれ量りとり、 1時間攪拌する。乾燥した後の被膜質量が 20mgZlOcm²となるように、コーティング試験機（LTE— S、 Wener Mathis社）を用いて、ポリエステルフィルム上に塗膏、乾燥した後、一表面をシリコーン処理が施されたポリエステル製剥離ライナーのシリコーン処理面が粘着剤と接するように被覆して、粘着剤層中にッロブテロール 10質量％およびミリスチン酸イソプロピル 20質量％を含む実施例 1のッロブテロール貼付剤を得る。

[0029] 〔実施例 2〕

ッロブテロール 1.5g、粘着剤製造例で製した非水性アクリル系感圧性粘着剤 38.6 9gを用い、ミリスチン酸イソプロピルを用いな、ことを除、ては実施例 1と同様に行!ヽ、粘着剤層中にッロブテロール 10質量％を含む実施例 2のッロブテロール貼付剤を得る。

[0030] 〔実施例 3〕

粘着剤製造例で製した非水性アクリル系感圧性粘着剤 40.0g、ッロブテロール 0.5 g、ミリスチン酸イソプロピル 3.0gを用い、実施例 1と同様な方法で、被膜質量が 67mg ZlOcm²となるように行、、粘着剤層中にッロブテロール 3質量⁰ /₀およびミリスチン酸イソプロピル 20質量％を含む実施例 3のッロブテロール貼付剤を得る。

[0031] 〔実施例 4〕

粘着剤製造例で製した非水性アクリル系感圧性粘着剤 41.5g、ッロブテロール 0.5 g、ミリスチン酸イソプロピル 1.5gを用いて、実施例 3と同様に行い、粘着剤層中にッロブテロール 3質量％ぉよびミリスチン酸イソプロピル 10質量％を含む実施例 4のッロブテロール貼付剤を得る。

[0032] 〔実施例 5〕

粘着剤製造例で製した非水性アクリル系感圧性粘着剤 37.75g、ッロブテロール 0. 5g、ミリスチン酸イソプロピル 5.25gを用いて、実施例 3と同様に行い、粘着剤層中にッロブテロール 3質量％ぉよびミリスチン酸イソプロピル 35質量％を含む実施例 5のッロブテロール貼付剤を得る。

[0033] 〔実施例 6〕

粘着剤製造例で製した非水性アクリル系感圧性粘着剤 40.0g、ッロブテロール 0.5 g、セバシン酸ジェチル 3.0gを用いて、実施例 3と同様に行い、粘着剤層中にッロブテロール 3質量％およびセバシン酸ジェチル 20質量％を含む実施例 6のッロブテロール貼付剤を得る。

[0034] 〔実施例 7〕

粘着剤製造例で製した非水性アクリル系感圧性粘着剤 38.5g、ッロブテロール 0.5 g、セバシン酸ジェチル 4.5gを用いて、実施例 3と同様に行い、粘着剤層中にッロブテロール 3質量％およびセバシン酸ジェチル 30質量％を含む実施例 7のッロブテロール貼付剤を得る。

[0035] 〔実施例 8〕

粘着剤製造例で製した非水性アクリル系感圧性粘着剤 40.0g、ッロブテロール 0.5 g、ノルミチン酸イソプロピル 3.0gを用いて、実施例 3と同様に行い、粘着剤層中にッロブテロール 3質量％ぉよびパルミチン酸イソプロピル 20質量％を含む実施例 8のッロブテロール貼付剤を得る。

[0036] 〔実施例 9〕

粘着剤製造例で製した非水性アクリル系感圧性粘着剤 40.0g、ッロブテロール 0.5 g、中鎖脂肪酸トリグリセリド 3.0gを用いて、実施例 3と同様に行い、粘着剤層中にッロブテロール 3質量％および中鎖脂肪酸トリグリセリド 20質量％を含む実施例 9のッロブテロール貼付剤を得る。

[0037] 〔実施例 10〕粘着剤製造例で製した非水性アクリル系感圧性粘着剤 40.0g、ッロブテロール 0.5 g、ヒマシ油 3.0gを用いて、実施例 3と同様に行い、粘着剤層中にッロブテロール 3質量⁰ /₀およびヒマシ油 20質量⁰ /₀を含む実施例 10のッロブテロール貼付剤を得る。

[0038] 〔実施例 11〕

粘着剤製造例で製した非水性アクリル系感圧性粘着剤 40.0g、ッロブテロール 0.5 g、へキシルデカノール 3.0gを用いて、実施例 3と同様に行い、粘着剤層中にッロブテロール 3質量％およびへキシルデカノール 20質量％を含む実施例 11のッロブテロール貼付剤を得る。

[0039] 〔比較例 1〕

粘着剤として市販の非水性アクリル系感圧性粘着剤（二ッセッ PE300、日本カーバイト社製、粘着剤の組成 2—ェチルへキシルアタリレート、 2—ヒドロキシェチルアタリレート、酢酸ビュル（17 : 2 : 1) )を用いた他は実施例 1と同じ方法で行い、粘着剤層中にッロブテロール 10質量％ぉよびミリスチン酸イソプロピル 20質量％を含む比較例 1のッロブテロール貼付剤を得た。

[0040] 〔比較例 2〕

粘着剤として市販の非水性アクリル系感圧性粘着剤（二ッセッ PE300、日本カーバイト社製)を用いた他は実施例 2と同じ方法で行ヽ、粘着剤層中にッロブテロール 10 質量％を含む比較例 2のッロブテロール貼付剤を得た。

[0041] 〔比較例 3〕

合成ゴム系の感圧性粘着剤を用いた市販のッロブテロール貼付剤 Hテープを比較例 3のッロブテロール貼付剤とした。

[0042] 〔比較例 4〕

2—ェチノレへキシノレアタリレート 90g、 n—ブチノレアタリレート 90g、ジアセトンアタリノレアミド 80.5g、メチルメタタリレート 87.5g、およびジエチレングリコールジメタタリレート 0.3gのモノマー組成で、粘着剤製造例と同様な方法で重合合成を行ヽアクリル系感圧性粘着剤を製造した。この粘着剤を用い実施例 1と同様に粘着剤層中にッロブテ口ール 10質量％を含む比較例 4のッロブテロール貼付剤を得た。

[0043] 〔試験例 1〕貼付剤のッロブテロール放出性試験および皮膚透過性試験

実施例 1一 3のッロブテロール貼付剤および比較例 1一 3のッロブテロール貼付剤を用いて下記に示す試験方法を用いて、ッロブテロール貼付剤の放出性と皮膚透過性の評価を実施した。

[0044] 1)放出性試験の試験方法

試験貼付剤をユカタンマイクロビッグ摘出皮膚に貼り、 32°C、 60%の湿度の条件下で静置した。 24時間後試験貼付剤を剥がし、製剤中の薬物残存量を HPLCを用いて測定した。薬物残存量より、下記の式を用いて貼付剤力もの薬物放出率 (％)を算出した。

[(適用前薬物含量 -薬物残存量) Z適用前薬物濃度] X ιοο=薬物放出率(％)

[0045] 2)皮膚透過性試験方法

実施例 1一 2、および比較例 1一 2のッロブテロール貼付剤を用、てへアレスマウス摘出皮膚を用い、また実施例 3および比較例 3のッロブテロール貼付剤を用いて Wis tarラット摘出皮膚を用いて皮膚透過性の試験を行なった。

[0046] 2— 1)ヘアレスマウス摘出皮膚透過性試験方法

縦型拡散セルのへアレスマウス摘出皮膚の真皮側（レシーバー側）に 0.05molZL Mcllvaine緩衝液 (pH7.4)を入れ、角質層側（ドナー側）にッロブテロール貼付剤を適用した。各時点でレシーバー液をサンプリングした後、 O.05mol/L Mcllvaine緩衝液を同量カロえた。サンプリング溶液中の薬物濃度を HPLCを用いて測定し、 flux 値 (薬物の定常状態での皮膚透過速度の値)と lag time (定常状態の皮膚透過速度が得られるまでの時間）および 24時間の累積透過量を算出する。

実施例 2および比較例 1、 2のッロブテロール貼付剤を用いて上記の試験を行ない下表 (表 1)の成績を得た。すなわち本発明の 2—ァセトァセトキシェチルメタクリレートモノマーを含むアクリル系感圧性粘着剤にッロブテロールと可塑剤を配合した粘着剤層を有するッロブテロール貼付剤である実施例 1の製剤は、 2—ァセトァセトキシェチルメタタリレートモノマーを含まない市販のアクリル系感圧性粘着剤にッロブテロールと可塑剤を配合した粘着剤層を有するッロブテロール貼付剤の比較例 1よりも、放出率、 flux値、累積透過量、および Lag timeの点で優れている。また、可塑剤を含まない組成の本発明の実施例 2のッロブテロール貼付剤の放出率、 flux値、累積透過量、および Lag timeは、可塑剤を含まない組成の比較例 2の放出率、 flux値、累積透過量、および Lag timeよりそれぞれ優れていた。

[表 1]

表 1 ：ヅロブテロール貼付剤からの薬物の放出性及びへアレスマウス皮膚透過性

可塑剤と菜物の量は、粘着剤層の総重量を 100としたときの重量％を示した。

[0048] 2-2) Wistarラット摘出皮膚透過性試験方法

ヘアレスマウス摘出皮膚の変わりに Wistarラット摘出皮膚を用いて、 2— 1の試験方法と同様に行い、 flux値を求めた。

本発明の 2—ァセトァセトキシェチルメタクリレートモノマーを含むアクリル系感圧性粘着剤にッロブテロールを配合した実施例 3のッロブテロール貼付剤と、合成ゴム粘着剤にッロブテロールを含む比較例 3のッロブテロール貼付剤を用いて、上記の試験を行ない、表 2の成績を得た。

[0049] [表 2]

表 2 ：ヅロブテロール貼付剤からの Wi starラット皮虜透過性

[0050] 上記の結果力も本発明の実施例 3の 2—ァセトァセトキシェチルメタクリレートモノマ一を含むアクリル系感圧性粘着剤にッロブテロールを配合した貼付剤のラット皮膚透過性は、合成ゴム系粘着剤にッロブテロールを配合した比較例 3のッロブテロール貼付剤の皮膚透過性より優れて、た。 [0051] 〔試験例 2〕

皮膚刺激性試験

ゥサギを用いて、本発明の実施例 3のッロブテロール貼付剤と比較例 3のッロブテロール貼付剤にっヽて一次皮膚刺激性試験を用いて安全性の評価を実施した。

[0052] 1)一次皮膚刺激性試験方法 (ゥサギ）

前日までにゥサギの背部被毛を電気バリカンを用いて刈毛し、試験に用いた。ゥサギの背部に製剤を適用し、不浸透油紙をのせ、その上を不織布粘着性包帯 (メッシュポア、 -チバン)で貼付固定し、適用部全体をガーゼで覆い、粘着性布伸縮包帯 (ェラストポア、 -チバン)で被覆した。 24時間後に被験製剤を除去し、適用部位を微温湯を湿らせた脱脂綿で軽く拭き取り、 30分間放置した後、適用部を観察した。更に製剤適用後 48、 72時間にも同様に適用部を観察し、下記の Dmizeらの評価基準に基づいて採点し、適用後 24及び 72時間の評点から一次刺激指数 (P.LL)を算出した。

[0053] Draizeらの評価基準

A：紅斑及び痂皮形成

紅斑なし: 0、ごく軽度の紅斑： 1、明らかな紅斑： 2、中等度から強度の紅斑： 3、強度の紅斑から軽度の痂皮形成： 4

B :浮腫形成

浮腫なし: 0、ごく軽度の浮腫 : 1、軽度の浮腫 : 2、中等度の浮腫 (約 lmm*** ) : 3、強度の浮腫: 4

[0054] 2)試験評価

本発明の実施例 3のッロブテロール貼付剤と、比較例 3のッロブテロール貼付剤を用いて上記の試験例 2の方法で、ゥサギ一次皮膚刺激性試験を行なった結果、表 3 の皮膚一次刺激指数を求めた。その結果、本発明の実施例 3のッロブテロール貼付剤は、比較例 3のッロブテロール貼付剤より低、皮膚刺激性であった。

[0055] [表 3]

表 3 ：ヅロブテロール貼付剤の皮廣一次刺激指数

皮廣一次刺激指数

実施例 3 1 . 2 5

比較例 3 2 . 1 9 [0056] 〔試験例 3〕

粘着特性試験

本発明の実施例 1一 11のッロブテロール貼付剤と、比較例 1一 4のッロブテロール貼付剤を用いて粘着特性を凝集力、貼着力、自着性の三つの観点力も下記の (官能 )試験法で評価した。

[0057] 1)粘着特性試験方法

1—1)凝集力

製剤のライナーを剥がし、粘着剤面を指で触り、下記の評価基準に基づいて評価する。

評価基準

〇：（優)天然ゴムラテックスを使用した市販のインドメタシン含有テープ剤 S、市販のフエルビナクル含有テープ剤 Fと同程度の凝集力；

△： (良)スチレンイソプレンスチレン共重合体を使用した市販のケトプロフェン含有テープ剤 M、市販のフルルビプロフェン含有テープ剤 Yと同程度の凝集力；

X： (不良)市販品以下の凝集力；

-:凝集力が著しく低いため（半固形の状態)評価不能。

[0058] 1 2)貼着力

評価基準

〇： (優)スチレンイソプレンスチレン共重合体を使用した市販のケトプロフェン含有テープ剤 M、市販のフルルビプロフェン含有テープ剤 Yと同程度の貼着力；

△: (良）天然ゴムラテックスを使用したインドメタシン含有テープ剤 S、市販のフェルビナクル含有テープ剤 Fと同程度の貼着力；

X： (不良)市販品以下の貼着力；

:貼着力が著しく低、ため（半固形の状態)評価不能。

[0059] 1 3)自着性

製剤の粘着剤面同士が貼りついた時の剥がしやすさを下記の評価基準に基づいて評価する。

評価基準

〇：（優)抵抗なく剥がせる；

△: (良）やや抵抗はあるが、剥がせる：

X： (不良）かなり抵抗があり、剥がすのに困難。

[0060] 2)評価結果

本発明の実施例 1一 11のッロブテロール貼付剤と、比較例 1一 4のッロブテロール貼付剤を用いて、上記の粘着特性試験を実施した。その結果を表 4に示した。

[0061] [表 4] 表 4 ：ッロブテロール貼付剤の粘着特性

―：凝集力不足のため評価不能

可塑剤と薬物の量は、粘着剤層の総重量を 100としたときの重童％を示した。 [0062] モノマー成分として 2—ァセトァセトキシェチルメタタリレートを含む共重合体からなるアクリル系感圧性粘着剤中にッロブテロールを配合した実施例 1一 11の本発明のッロブテロール貼付剤は、凝集力、貼着力、自着性の三点で、モノマー成分として 2— ァセトァセトキシェチルメタタリレートを含まない共重合体力もなるアクリル系感圧性粘着剤中にッロブテロールを配合した比較例 1、 2および 4のッロブテロール貼付剤より優れている。また、本発明の実施例 1一 11のッロブテロール貼付剤は、合成ゴム系粘着剤中にッロブテロールを配合した比較例 3のッロブテロール貼付剤と凝集力では同等であるが、貼着力、自着性の点で優れている。

産業上の利用可能性

[0063] ァセトァセトキシアルキル (メタ）アタリレートのアクリルモノマーと、他のビュルモノマ一の 1種または 2種以上のモノマーと共重合して得られる共重合体を用いることによつて、威圧性粘着剤として、粘着力、凝集力、自着性に優れ、粘着剤層からのッロブテロールの放出性と皮膚透過性に優れ、かつ、皮膚刺激性が少ない安全性の高いッロブテロール貼付剤が供給される。

Claims

請求の範囲

[1] (a)支持体、（b)粘着剤層、および (c)剥離ライナー、が順次積層された貼付剤であって、（b)の該粘着剤層には、経皮吸収性薬剤としてッロブテロールを含有し、該粘着剤が、ァセトァセトキシアルキル (メタ）アタリレートと、ァセトァセトキシアルキル（メタ)アタリレートと共重合可能な 1種または 2種以上のビュルモノマーとの共重合体であるアクリル系感圧性粘着剤であることを特徴とするッロブテロール貼付剤。

[2] 粘着剤層中に、さらに可塑剤を含有する請求項 1に記載されたッロブテロール貼付剤。

[3] ァセトァセトキシアルキル (メタ）アタリレートが、 2—ァセトァセトキシェチルメタクリレートまたは 2—ァセトァセトキシェチルアタリレートであることを特徴とする請求項 1または 2に記載されたッロブテロール貼付剤。

[4] ビュルモノマーが、 2—ェチルへキシルアタリレート、メチルメタタリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアタリレート、エチレングリコールジメタタリレート、エチレングリコールジアタリレート、ジエチレングリコールジメタタリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタタリレート、へキサエチレングリコールジメタクリレート、およびアクリルアミドカもなる群力も選ばれる 1種または 2種以上のアタリル系ビュルモノマーであることを特徴とする請求項 1一 3のいずれか 1項に記載されたッロブテロール貼付剤。

[5] 可塑剤が、炭素数 6— 18の脂肪酸エステル類、炭素数 6— 10の二塩基酸のエステル類、炭素数 10— 18の高級アルコール類、および室温で液体の油脂類力もなる群力選ばれる 1種または 2種以上の親油性油状物であることを特徴とする請求項 2— 4のいずれか 1項に記載されたッロブテロール貼付剤。

[6] 可塑剤が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジェチル、パルミチン酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、およびへキシルデカノールカなる群力選ばれる 1種または 2種以上の可塑剤力なることを特徴とする請求項 5に記載されたッロブテロ一ル含有貼付剤。

[7] 可塑剤がミリスチン酸イソプロピルであることを特徴とする請求項 6に記載されたッロブテロール貼付剤。

[8] 可塑剤の配合量が粘着剤層総質量の 10— 35質量％であることを特徴とする請求項 5— 7のいずれか 1項に記載されたッロブテロール貼付剤。

[9] 粘着剤層総質量の 1一 10質量％以上のッロブテロールが、粘着剤層に溶解状態で含有されていることを特徴とする請求項 1一 8のいずれか 1項に記載されたッロブテロール貼付剤。

[10] 粘着剤層が非水性粘着剤である請求項 1一 9のヽずれか 1項に記載されたッロブテロール貼付剤。