TWI280126B - Tulobuterol adhesive patch - Google Patents

Description

1280126 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以具有擴張支氣管作用之妥布特羅（ tulobuterol)爲有效成份，使用於黏著劑層中含乙醯乙酸 基烷基（甲基）丙烯酸酯爲結構單體之一之共聚物所形成 之丙烯酸系感壓性黏著劑之妥布特羅（tulobutero1 )貼劑 者。 【先前技術】 已知以合成橡膠系黏著劑爲主體之黏著劑層中，含交 感神經Θ 2受體之選擇性剌激藥之妥布特羅之貼劑（例如 參考專利文獻1 )。另外，已知以丙烯酸系感壓性黏著劑 爲主體之黏著劑層中含妥布特羅之貼劑（例如參考專利文 獻2)。 關於含妥布特羅於合成橡膠系黏著劑之貼劑，因爲妥 布特羅結晶分散於黏著劑層中，雖具有由黏著劑層釋出妥 布特羅之持續性，但最初的釋出性並不佳，存在放出量不 足之問題點。另外，使用丙烯酸系感壓性黏著劑之貼劑雖 改善最初的釋出性，但仍有不具持續性等之問題點。 亦即，傳統之妥布特羅貼劑所使用之黏著劑係藥物與 添加劑之相溶性差，不得不配合飽和濃度以上的藥物，認 爲黏著劑層中藥物結晶析出，認爲此爲釋出性與皮膚接觸 性不足的原因之一。 已知將乙醯乙酸基烷基（甲基）丙烯酸酯與其他乙烯 (2) 1280126 單體共聚合所得之共聚物，以聚胺化合物或異氰酸酯化合 物等之交聯劑交聯之感壓性黏著劑（例如參考專利文獻3 及專利文獻4)。然而，並未發現含乙醯乙酸基烷基（甲 基）丙烯酸酯爲結構單體之一之共聚物所形成之丙烯酸系 感壓性黏著劑層中，放入經皮吸收性藥物而製成貼劑之文 獻。 專利文獻 1 ·· W097/144 1 1 專利文獻2 :特開平1 1 — 2283 9 5號公報 專利文獻3 :特開平6 — 1 0 803 3號公報 專利文獻4 :特開平7 - 2 3 8203號公報 【發明內容】 發明之揭示 發明所欲解決之課題 本發明係提供妥布特羅由黏著劑層之釋出性與皮膚滲 透性優異，而且皮膚刺激性少之安全性優異之妥布特羅貼 劑0 課題之解決手段 爲解決上述問題，努力硏究的結果，本發明者等發現 由乙醯乙酸基烷基（甲基）丙烯酸酯及可與乙醯乙酸基烷 基（甲基）丙烯酸酯共聚合之1種或2種以上之其他乙烯 單體之共聚物所形成之丙烯酸系感壓性黏著劑係與妥布特 羅及親油性油狀物之可塑劑之相溶性極爲優異。其結果係 -6 - (3) 1280126 確認由配合妥布特羅以及因應需要之親油性油狀物之可塑 劑於該丙烯酸系感壓性黏著劑中，可得到具有妥布特羅由 黏著劑層之優異釋出性及皮膚滲透性，皮膚刺激性少，安 全性優異之妥布特羅貼劑，而完成本發明。 發明之功效 於乙醯乙酸基烷基（甲基）丙烯酸酯及其他單體之1 種或2種以上之單體共聚合所得之共聚物所形成之丙烯酸 系感壓性黏著劑，配合經皮吸收性藥物之妥布特羅及因應 需要之親油性油狀物所形成之可塑劑之本發明之妥布特羅 貼劑係凝聚力、貼付力及自黏性之黏著特性優異，妥布特 羅由貼劑之釋出性及皮膚滲透性亦優異。因此，本發明之 妥布特羅貼劑之此等效果係比已知之配合妥布特羅於丙烯 酸系感壓性黏著劑或合成橡膠系黏著劑所形成之黏著劑層 中之貼劑優異。 另外，本發明之妥布特羅貼劑之安全性係使用兔子之 皮膚一次刺激性試驗而評估，比配合妥布特羅於合成橡膠 系黏著劑之妥布特羅貼劑之皮膚刺激性少，安全性方面亦 優異。 橡膠系貼劑時，因爲自黏力有過強之傾向，爲調製自 黏力，雖必須添加低分子量之聚合物等，但本發明之貼劑 時，就無如此需要之觀點上係優異的。另外，於傳統上所 使用之丙烯酸系貼劑時，爲得到充份之貼付力，需要交聯 劑，但作爲交聯劑所使用之聚胺系化合物、異氰酸酯系化 (4) (4)1280126 合物係具有毒性，對於所配合的藥劑造成影響。對此，本 發明之貼劑時，就無須添加交聯劑之觀點上係優異的。 本發明所使用之具有乙醯乙醯基之（甲基）丙烯酸系 單體與不具有乙醯乙醯基之其他乙烯單體，於非水性溶媒 中共聚合所得之非水性黏著劑係與妥布特羅及可塑劑一同 混煉，此時，妥布特羅係溶解於殘留之非水性溶媒及可塑 劑而完全混合均勻。塗佈此混合物於支持體或剝離薄膜而 加熱乾燥時，溶媒蒸發並且乙醯乙醯基自我交聯而形成網 目結構，此網目結構中，妥布特羅與可塑劑以溶解狀態包 含於黏著劑。由乙醯乙醯基自我交聯所形成之網目結構中 ，可含有大量的油狀物質。其結果係可廣範圍地配合黏著 劑層中所含有之油狀物質量。 由增減原料中之具有乙醯乙醯基之（甲基）丙烯酸系 單體量，變化黏著劑之自我交聯度，而可調整黏著力、凝 聚力。另外，由調整黏著劑層中所含之可塑劑、經皮吸收 促進劑及藥劑溶解劑等之親油性油狀物質之配合量，亦可 保持適當的黏著力及凝聚力。 用以實施發明之最佳型態 本發明之貼劑係依序層合（a )支持體、（b )含經皮 吸收性藥物之妥布特羅及因應需要之親油性油狀物之可塑 劑之丙烯酸系感壓性黏著劑層、及（c )剝離襯墊者，該 丙烯酸系感壓性黏著劑係乙醯乙酸基烷基（甲基）丙烯酸 酯與1種或2種以上之其他乙烯單體共聚合所得之共聚物 -8- (5) 1280126 所形成之丙烯酸系感壓性黏著劑之貼劑。 本發明之貼劑所使用之支持體厚度通常 ，以5至25 Ομιη爲宜，具伸縮性之支持體雖 使用爲非伸縮性者，只要具柔軟性即可，只 透性素材即可使用，可爲單層結構之支持體 多數素材結構之支持體。單層結構之支持體 聚乙烯、聚酯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸 酸乙酯等之塑膠薄膜、或金屬製之薄膜類， 施以矽處理。另外，支持體係可爲無色透明 或膚色等之著色者。著色爲白色或膚色等者 面，以色素被覆者，或於支持體中均勻煉入 者均可。 使用層合結構之支持體時，至少1層係 透性薄膜即可，可使用於先前之單層結構之 ，層合1種或2種以上選自聚乙烯、聚酯、 酯或聚丙烯等之不織布、織布、編織布、紙 之素材所得之層合薄膜。

本發明之貼劑所使用之剝離襯墊係擔任 之角色，貼付貼劑於皮膚之前，由貼劑剝下 付貼劑於使用部位。剝離襯墊厚度通常爲1 : 以40至ΙΟΟμπι爲宜。作爲剝離襯墊，爲容 剝離之素材，只要爲非藥劑滲透性素材即可 使用選自聚乙烯、聚氯乙烯、聚酯及聚丙烯 、紙、金屬薄膜及布等素材之單層薄膜，或J 爲 5 至 400μιη 然適宜，但即 要爲非藥物滲 ，亦可爲層合 時，適合使用 酯及聚胺基甲 薄膜表面亦可 ，亦可爲白色 ’將支持體表 色素或顏料等 使用非藥物滲 支持體薄膜上 聚胺基甲酸乙 及金屬薄膜等 保護黏著劑層 剝離襯墊，貼 5 至 2 0 0 μιη， 易由黏著劑層 使用。例如可 等之塑膠薄膜 罾合2種以上 -9- (6) (6)1280126 素材者。亦可使用矽處理過此等薄膜表面之薄膜。 本發明之經皮吸收性藥物之妥布特羅係以溶解於黏著 劑層中之狀態配合，配合量係對於黏著劑及可塑劑以及其 他添加劑之合計，只要飽和溶解度未滿即可配合，但依黏 著劑種類與添加劑種類而有差異，作爲適合的配合量係黏 著劑層總質量之1至1 0質量％。 作爲可配合於黏著劑層之可塑劑，係以親油性油狀物 爲宜，可舉例如碳原子數爲6至1 8個之脂肪酸酯類、碳 原子數爲6至10個之二元酸酯類、碳原子數爲10至18 個之高級醇或篦麻油等。 作爲碳原子數爲6至1 8個之脂肪酸酯類，可舉例如 月桂酸己酯、肉豆蔻酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯等之高級脂 肪酸酯、或中鏈脂肪酸三甘油酯等之甘油脂肪酸酯類。 作爲碳原子數爲6至10個之二元酸酯，可舉例如己 二酸二異丙酯、己二酸二辛酯、己二酸二乙酯、癸二酸二 異丙酯及癸二酸二乙酯等。 作爲碳原子數爲1 0至1 8個之高級醇，可舉例如十六 烷醇、肉豆蔻醇、月桂醇、油醇及十八烷醇等。 該可塑劑係1種或2種以上適當地選自上述之親油性 油狀物，可單獨或混合配合，其中以肉豆蔻酸異丙醋最適 合使用。此等可塑劑係具有黏著劑之可塑化作用，並且擔 任作爲妥布特羅溶解劑之角色，加上亦具有促進經皮吸收 妥布特羅的效果，所以非常適合。此等可塑劑係於室溫（ 1至3 0 °C )時爲液體。另外，該可塑劑之配合量係只要爲 -10- (7) 1280126 黏著劑層總質量之約4 0質量％以下即可，另外，以黏著劑 層總質量之約3 5質量％以下爲宜，超過4 5質量。配合時 ，不能保持油狀物於黏著劑層，油狀物由黏著劑分離，所 以不適宜。 作爲本發明貼劑之黏著劑層所使用之感壓性黏著劑， 可適用乙醯乙酸基烷基（甲基）丙烯酸酯及可與乙醯乙酸 基烷基（甲基）丙烯酸酯共聚合之1種或2種以上之其他 乙烯單體共聚之共聚物所形成之丙烯酸系感壓性黏著劑。 作爲乙醯乙酸基烷基（甲基）丙烯酸酯，將烯烴甘醇 (alkylene glycol)類，以乙醯乙酸基醒化一個羥基，以 丙燃酸或甲基丙燒酸醯化另一個經基者，例如可使用選自 2—乙醯乙酸基乙基甲基丙烯酸酯、2—乙醯乙酸基乙基丙 烯酸酯之乙醯乙酸基烷基（甲基）丙烯酸酯類，但以2 -乙醯乙酸基乙基甲基丙烯酸酯最好。另外，以共聚物總質 量爲100時，作爲乙醯乙酸基烷基（甲基）丙烯酸酯之含 量係以約5至約50質量％爲宜，以約10至約45質量％尤 # 佳。 作爲與乙醯乙酸基烷基（甲基）丙烯酸酯共聚合之乙 烯單體，只要分子內具有可與乙醯乙酸基烷基（甲基）丙 烯酸酯共聚合之雙鍵之化合物，即可使用，例如可使用1 種或2種選自烷基之碳原子數爲1至12個之（甲基）丙 烯酸烷基酯類、分子內具有羥基、醯胺基及烷氧基烷基等 官能基之官能性單體類，以及如聚烯烴甘醇（甲基）丙烯 酸酯之甘醇（甲基）丙燒酸酯類所成群之乙烯單體。 -11 - (8) 1280126 作爲烷基之碳原子數爲1至12個之（甲基）丙酸 烷基酯，具體上，可舉例如（甲基）丙烯酸甲酯、（甲基 )丙酸乙酯、（甲基）丙烯酸丙酯、（甲基）丙嫌酸丁 酯、（甲基）丙烯酸2-乙基己酯、（甲基）丙烯酸辛酯 及（甲基）丙細酸十一院酯等。另外，作爲分子內具有官 能基之官能性單體類，具體上，可舉例如（甲基）丙烯酸 2—甲氧基乙酯、雙丙酮丙烯醯胺、（甲基）丙烯酸2 -經 乙基酯等。另外’作爲甘醇（甲基）丙烯酸酯類，具體上 ，可舉例如二乙二醇二（甲基）丙烯酸酯、三乙二醇二（ 甲基）丙烯酸酯、三乙二醇二（甲基）丙烯酸酯及四乙二 醇二（甲基）丙烯酸酯等。 乙醯乙酸基院基（甲基）丙烯酸酯與其他乙烯單體之 共聚合係可與使用如過氧化物或偶氮系化合物之聚合引發 劑之丙烯酸系感壓性黏著劑之製造法同樣地製造。本發明 所使用之丙烯酸系感壓性黏著劑係可使用將該共聚物溶解 於有機溶媒之非水性黏著劑、或將共聚物與對皮膚刺激性 少之界面活性劑一同分散於水性溶媒中之水性溶膠型黏著 劑中之任一種。 作爲配合於水性溶膠型黏著劑之對皮膚刺激性少之界 面活性劑，例如可單獨或混合使用1種或2種以上選自至 少1種如月桂基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等之陰離子界 面活性劑、陽離子性、如聚環氧乙烷月桂基醚、聚環氧乙 烷油醚等之非離子性界面活性劑、或如s u r f a c t i n e等之胜 肽系界面活性劑。 -12- (9) 1280126 可使用於上述之非水性感壓性黏著劑中所使用的溶媒 係只要於製造貼劑時之加熱乾燥步驟中揮散之有機溶媒即 可使用。作爲該有機溶媒，可舉例如甲苯、二甲苯、苯、 環己院及正己烷等之烴類、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁 酉曰及丙酸乙酯等之低級脂肪酸酯類、丙_、甲基乙基甲酮 及環己酮等酮類、異丙基醚、二丁基醚、四氫呋喃及二哼 烷等之醚類。另外，對於水性溶膠型黏著劑，只要溶解於 水之溶媒即可使用。 本發明貼劑之黏著劑層中除了感壓性黏著劑、經皮吸 收性藥物之妥布特羅以及可塑劑以外，因應所需，亦可添 加妥布特羅之溶解劑、促進吸收劑及酯橡膠等之增黏劑、 香料及著色劑等爲添加劑。作爲妥布特羅之溶解劑，只要 爲溶解妥布特羅之溶媒，無皮膚刺激性之溶媒即可使用。 例如乙醇、丙醇及異丙醇等之低級醇類、己醇及辛醇等之 中鏈醇、甘油、乙二醇及二乙二醇等之多元醇類、高級脂 肪酸酯類、聚乙烯醇、N -甲基吡咯烷酮及克羅米通 (Crotamiton)等，可將此等溶媒單獨或混合2種以上作爲 溶解劑使用。 作爲妥布特羅之經皮吸收劑，可舉例如肉豆蔻酸異丙 酯、棕櫚酸異丙酯及己二酸二乙酯等之脂肪酸酯類、辛酸 單甘油酯、辛酸三甘油酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯等之脂肪 酸多元醇酯類、1 -薄荷醇、薄荷油及檸檬烯等之萜烯類 等。 作爲其他添加物，可舉例如矽酸酐及輕質矽酸酐等之 -13- (10) 1280126 砂化物、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等之纖維素衍生物、聚乙 烯醇等之水溶性高分子、羥丁基羥基甲苯等之抗氧化劑、 陶土及氧化鈦等。 本發明之妥布特羅貼劑製造法係混合感壓性黏著劑、 妥布特羅及因應所需之可塑劑及添加劑，將溶解妥布特羅 之溶劑，均勻塗佈於剝離襯墊之表面，加熱乾燥後，使乾 燥後之黏著劑層厚度成爲1 5至8 Ομπι，將支持體貼付於黏 著劑表面後，切成所需大小，可製造本發明之妥布特羅貼 付劑。另外，最初於支持體上塗佈乾燥黏著劑而形成黏著 層後，貼付剝離襯墊，切成所需大小，亦可製造本發明之 妥布特羅貼付劑。 【實施方式】 實施例 基於下述之實施例及試驗例，更具體地說明關於本發 明之醫療用經皮吸收貼布製劑用之非水性丙纟希酸系感壓性 黏著劑及醫療用經皮吸收貼布製劑’但此等並不局限本發 明者。 黏著劑製造例 製造非水性丙烯酸系感壓性黏著劑 將I58g之2 —乙基己基丙烯酸酯、35.1g之2—乙醯 乙酸基乙基甲基丙條酸醋、7 6.2 g之甲基丙燦酸醋、8 0 · 3 § -14 - (11) 1280126 之雙丙酮丙_酿胺及l.〇g之四乙二醇二甲基丙嫌酸酯均 勻地溶解，調製成單體液。將此1 〇〇g之單體放入於具備 迪姆羅回流冷凝器、溫度計、氮氣吹入管及攪拌槳之2升 之4 口燒瓶，加入3 5 0g之乙酸乙酯爲溶劑。以i〇〇mi/分 之流量吹入氮氣下，昇溫至7 5 °C，於7 5 °C維持3 0分鐘後 ’溶解〇.35g之過氧化苯甲醯爲引發劑於5g之乙酸乙酯 後添加，設定外溫爲8 5 °C。確認溶劑之回流後，以3小時 連續地投入剩餘單體液。由開始連續地投入單體液1小時 後，以3小時連續地投入5 0 0 g之乙酸乙酯。投入乙酸乙 酯後，繼續攪拌1 2小時後，加入0.5 g之過氧化苯甲醯爲 追加催化劑，熱處理1 2小時後冷卻而製造非水性丙烯酸 系感壓性黏著劑之溶液。 〔實施例1〕 量取3 5.6 9g之黏著劑製造例中所製造之非水性丙烯 酸系感壓性黏著劑於螺旋瓶中，再分別量取3.0 g之肉豆 蔻酸異丙酯及1 · 5 g之妥布特羅，攪拌1小時。使用塗佈 試驗機（LTE— S，Wener Mathis社），於聚酯薄膜上塗 膏，使乾燥後之被膜質量成爲20mg/10cm2，乾燥後’被 覆於一個表面施以矽處理之聚酯製剝離襯墊之矽處理面’ 使與黏著劑接合，而得黏著劑層中含1 0質量％之妥布特羅 及20質量％之肉豆蔻酸異丙酯之實施例1之妥布特羅貼劑 -15- (12) (12)1280126 〔實施例2〕 使用1 . 5 g之妥布特羅及3 8 · 6 9 g之黏著劑製造例中所 製造之非水性丙烯酸系感壓性黏著劑’除了不使用肉豆蔻 酸異丙酯以外，與實施例1同樣地進行，而得黏著劑層中 含1 0質量％之妥布特羅之實施例2之妥布特羅貼劑。 〔實施例3〕 使用40.0g之黏著劑製造例中所製造之非水性丙烯酸 系感壓性黏著劑、0 · 5 §之妥布特羅及3 · 0 §之肉豆蔻酸異 丙酯，進行與實施例1相同的方法，使被膜質量成爲 6 7mg/l〇cm2，而得黏著劑層中含3質量％之妥布特羅及20 質量。/〇之肉豆蔻酸異丙酯之實施例3之妥布特羅貼劑。 〔實施例4〕 使用4 1 .5 g之黏著劑製造例中所製造之非水性丙烯酸 系感壓性黏著劑、0·5§之妥布特羅及之肉豆蔻酸異 丙酯，與實施例3同樣地進行，而得黏著劑層中含3質量 %之妥布特羅及1 0質量％之肉豆蔻酸異丙酯之實施例4之 妥布特羅貼劑。 〔實施例5〕 使用3 7 · 7 5 g之黏著劑製造例中所製造之非水性丙烯 酸系感壓性黏著劑、之妥布特羅及5.25§之肉豆蔻酸 異丙酯，與實施例3同樣地進行，而得黏著劑層中含3質 -16 - (13)1280126 量％之妥布特羅及 之妥布特羅貼劑。 實菱％之肉豆蔻酸異丙酯之實施例 〔實施例6〕 使用4〇.〇g之黏菴劑 Μ製造例中所製造之非水性丙烯酸 系感壓性黏著劑、0.5 g 5 之妥布特羅及 3 · 〇 g之癸二酸二乙 酯，與實施例3同樣地

延行，而得黏著劑層中含3皙量％ 之妥布特羅及2〇質羹％> X 之癸二酸二乙酯之實施例6之妥布 特羅貼劑。 〔實施例7〕 使用3 8 . 5 g 系感壓性黏著劑 酯，與實施例3 之妥布特羅及30 特羅貼劑。 + $劑製造例中所製造之非水性丙烯酸 ^5§之妥布特羅及4.5 g之癸二酸二乙 胃樣地進行，而得黏著劑層中含3質量％ 質量％之癸二酸二乙酯之實施例7之妥布

〔實施例8〕 使用4 0.0 g之黏著劑製造例中所製造之非水性丙烯酸 系感壓性黏著劑、0.5g之妥布特羅及3.〇g之棕櫚酸異丙 酯，與實施例3同樣地進行，而得黏著劑層中含3質量％ 之妥布特羅及2 0質量％之棕櫚酸異丙酯之實施例8之妥布 特羅貼劑。 -17- (14) 1280126 〔實施例9〕 使用4 0 · 〇 g之站者劑製造例中所製造之 系感麼性黏著劑、0.5 g之妥布特羅及3 . 〇 g 三甘油酯，與實施例3同樣地進行，而得黏 質量％之妥布特維及2 0質量％之中鏈脂肪酸 施例9之妥布特羅貼劑。 〔實施例1 〇〕 使用4 0 · 0 g之黏著劑製造例中所製造之 系感廳性黏著劑、〇.5g之妥布特羅及3.0 g 實施例3同樣地進行，而得黏著劑層中含3 特羅及20質量％之篦麻油之實施例1 〇之妥济 〔實施例1 1〕 使用40.0g之黏著劑製造例中所製造之 系感壓性黏著劑、〇 · 5 g之妥布特羅及3.0 g 與實施例3同樣地進行，而得黏著劑層中含 布特羅及2 0質量％之十六烷醇之實施例1 1 劑。 〔比較例1〕

除了使用市售之非水性丙烯酸系感遷 NissetsuPE300，日本 Carbide 社製，黏著劑 基己基丙烯酸酯、2 -羥乙基丙烯酸酯及乙S 非水性丙烯酸 之中鏈脂肪酸 著劑層中含3 三甘油酯之實 非水性丙烯酸 之篦麻油，與 質量％之妥布 「特羅貼劑。 非水性丙烯酸 之十六烷醇， 3質量％之妥 之妥布特維貼 ί性黏著劑（ 組成爲2 -乙 ;乙烯（1 7 : 2 -18- (15) 1280126 :1 ))爲黏著劑以外，其他則進行與實施例1相同的方 法，而得黏著劑層中含1 0質量。/〇之妥布特羅及2 0質量％ 之肉豆蔻酸異丙酯之比較例1之妥布特羅貼劑。 〔比較例2〕 除了使用市售之非水性丙烯酸系感壓性黏著劑（ NissetsuPE300，日本Carbide社製）爲黏著劑以外，其他 則進行與實施例2相同的方法，而得黏著劑層中含1 0質 量％之妥布特羅之比較例2之妥布特羅貼劑。 〔比較例3〕 使用合成橡膠系感壓性黏著劑之市售妥布特羅貼付劑 Η :貼布作爲比較例3之妥布特羅貼劑。 〔比較例4〕 以90g之2-乙基己基丙烯酸酯、90g之正丁基丙烯 酸酯、80.5g之雙丙酮丙烯醯胺、87.5g之甲基丙烯酸酯及 〇 · 3 g之二乙二醇二甲基丙烯酸酯之單體組成，以與黏著劑 製造例相同的方法，進行聚合合成而製造丙烯酸系感壓性 黏著劑。使用此黏著劑，與實施例1同樣地得到黏著劑層 中含1 0質量％之妥布特羅之比較例4之妥布特羅貼劑。 〔試驗例1〕 貼付劑之妥布特羅釋出性試驗及皮膚滲透性試驗 -19- (22) !28〇126 製劑之黏著劑面彼此相貼付時之剝離容易度係基於下 述之評估基準評估。 評估基準 〇 -(優）無阻力，容易剝離；. △:(佳）雖略有阻力，仍可剝離； X ·(不佳）相當有阻力，剝離困難。

(2 )評估結果 使用本發明之實施例1至11之妥布特羅貼劑與比較 例1至4之妥布特羅貼劑，實施上述之黏著特性試驗。該 結果如表4。

-26- (23) 1280126 表 4 :妥布特羅貼劑之黏著特性 貼劑 可塑劑含量(％) 妥布特維 含量(％) 膏體重量 (mg/10cm2) 結晶白勺 有並 r^J /\\\ 凝集 力 貼著 力 自著 性 實施例1 肉宣蔻酸異丙酯：20 10 20 Μ 〇 〇 〇 實施例2 10 20 並 j\ \\ 〇 〇 〇 實施例3 肉宣蔻酸異丙酯：20 3 67 Age j\w 〇 〇 〇 實施例4 肉宣蔻酸異丙酯：10 3 67 j\\\ 〇 〇 〇 實施例5 肉宣蔻酸異丙酯：35 3 67 te j\ w 〇 〇 〇 實施例6 癸二酸二乙酯：20 3 67 M jw\ 〇 〇 〇 實施例7 癸二酸二乙酯·· 30 3 67 M j\\\ 〇 〇 〇 實施例8 棕櫚酸異丙酯：20 3 67 j \w 〇 〇 〇 實施例9 中鏈脂肪酸三甘油酯： 20 3 67 te jw\ 〇 〇 〇 實施例10 蓖麻油：20 3 67 迦 〇 〇 〇 實施例11 十六烷醇：20 3 67 JWS 〇 〇 〇 比較例1 肉豆蔻酸異丙酯：20 10 20 4fff j\\\ X 比較例2 10 20 M J w\ X 比較例3 10 20 有 〇 Δ X 比較例4 肉豆蔻酸異丙酯：20 10 20 J \ \\ X • • -:因凝聚力不足，不能評估 可塑劑與藥物的量係以黏著劑層總重量爲1 〇〇時之重量％ 表示。 配合妥布特羅於含2 -乙醯乙酸基乙基甲基丙烯酸酯 -27- (24) (24)1280126 爲單體成份之共聚物所形成之丙烯酸系感壓性黏著劑中之 實施例1至1 1之本發明之妥布特羅貼劑係就凝聚力、貼 付力及自黏性三點上，比配合妥布特羅於未含2 -乙醯乙 酸基乙基甲基丙烯酸酯爲單體成份之共聚物所形成之丙烯 酸系感壓性黏著劑中之比較例1、2及4之妥布特羅貼劑 優異。另外，雖然本發明之實施例1至1 1之妥布特羅貼 劑之凝聚力係與配合妥布特羅於合成橡膠系黏著劑中之比 較例3之妥布特羅貼劑相同，但於貼付力及自黏性觀點上 優異。 產業上利用性 提供由使用乙醯乙酸基烷基（甲基）丙條酸酯及其他 乙嫌單體之1種或2種以上之單體共聚合所得之共聚物’ 作爲感壓性黏著劑，貼付力、凝聚力、自黏性優異，由黏 著劑層之妥布特羅的釋出性及皮膚滲透性優異，而且，皮 膚刺激性少’安全性優異之妥布特羅貼劑。

Claims (1)

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十、申請專利範圍 第93 1403 1 6號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國95年9月11日修正 1. 一種妥布特羅（tulobuterol)貼劑，其特徵爲，依 序層合（a )支持體、（b )黏著劑層、及（c )剝離襯墊 之貼劑，（b )之該黏著劑層中，含有經皮吸收性藥物之 妥布特羅，該黏著劑係乙醯乙酸基烷基（甲基）丙烯酸酯 及可與乙醯乙酸基烷基（甲基）丙烯酸酯共聚合之1種或 2種以上之乙烯單體之共聚物之丙烯酸系感壓性黏著劑。 2. 如申請專利範圍第1項之妥布特羅（tulobuterol ) 貼劑，其黏著劑層中更含可塑劑。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項之妥布特羅（ tulobuterol )貼劑，其中乙醯乙酸基烷基（甲基）丙烯酸 酯係2-乙醯乙酸基乙基甲基丙烯酸酯或2-乙醯乙酸基 乙基丙烯酸酯。 4. 如申請專利範圍第1項或第2項之妥布特羅（ tulobiiterol )貼劑，其中乙烯單體係1種或2種以上選自 2 -乙基己基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、雙丙酮丙烯醯 胺、丁基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙 烯酸酯、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯 酸酯、四乙二醇二甲基丙烯酸酯、六乙二醇二甲基丙烯酸 酯及丙烯醯胺所成群之丙烯酸系乙烯單體。 (2) (2)1280126 5·如申請專利範圍第2項之妥布特羅（tulobuterol) 貼劑，其中可塑劑係1種或2種以上選自碳原子數爲6至 1 8個之脂肪酸酯類、碳原子數爲6至1 0個之二元酸酯類 、碳原子數爲1 〇至1 8個之高級醇、及於室溫下爲液狀之 油脂類所成群之親油性油狀物。 6. 如申請專利範圍第5項之妥布特羅（tulobuterol) 貼劑，其中可塑劑係1種或2種以上選自肉豆蔻酸異丙酯 、癸二酸二乙酯、棕櫚酸異丙酯、中鏈脂肪酸三甘油酯及 十六烷醇所成群之可塑劑所形成。 7. 如申請專利範圍第6項之妥布特羅（tulobuterol) 貼劑，其中可塑劑係肉豆蔻酸異丙酯。 8. 如申請專利範圍第5項至第7項中任一項之妥布特 羅（tulobuterol )貼劑，其中可塑劑之配合量係黏著劑層 總質量之1 〇至3 5質量％。 9. 如申請專利範圍第1項或第2項之妥布特羅（ tulobuterol )貼劑，其中黏著劑層總質量之1至1 〇質量％ 以上之妥布特羅係以溶解狀態包含於黏著劑層。 1 〇 ·如申請專利範圍第1項或第2項之妥布特羅（ tulobuterol)貼劑，其中黏著劑層爲非水性黏著劑。