WO1999035147A1 - Derives de purine et antagonistes du recepteur a2 d'adenosine utiles comme moyens de prevention/traitement du diabete - Google Patents

Derives de purine et antagonistes du recepteur a2 d'adenosine utiles comme moyens de prevention/traitement du diabete Download PDF

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WO1999035147A1
WO1999035147A1 PCT/JP1998/005870 JP9805870W WO9935147A1 WO 1999035147 A1 WO1999035147 A1 WO 1999035147A1 JP 9805870 W JP9805870 W JP 9805870W WO 9935147 A1 WO9935147 A1 WO 9935147A1
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fluorophenyl
methyl
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PCT/JP1998/005870
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Osamu Asano
Hitoshi Harada
Yorihisa Hoshino
Seiji Yoshikawa
Takashi Inoue
Tatsuo Horizoe
Nobuyuki Yasuda
Kaya Nagata
Junsaku Nagaoka
Manabu Murakami
Seiichi Kobayashi
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Eisai Co., Ltd.
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    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
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    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Definitions

  • the present invention relates to a novel purine derivative having an adenosine receptor antagonism, and a diabetic of an adenosine receptor angonist having a glucose production inhibitory action and a hypoglycemic action and a glucose tolerance improving action based on a peripheral glucose utilization promoting action. Prevention and treatment of diabetes complications. More specifically, the present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for diabetes and diabetic complications in which the adenosine receptor antagonist is an adenosine A2 receptor antagonist.
  • biguanide compounds and sulfonyl perylene compounds have been used as therapeutic agents for diabetes.
  • the use of biguanide compounds is limited because they cause lactic acidosis, and the use of sulfonylprea compounds, which have a strong hypoglycemic effect and often causes severe hypoglycemia, requires caution in use. .
  • An object of the present invention is to provide a preventive / therapeutic agent for diabetes and diabetic complications based on a new mechanism of action which is different from conventional biguanide compounds and sulfonyl perrea type diabetes therapeutic agents which have various restrictions on use. I do. Disclosure of the invention
  • an adenosine receptor antagonist can be a new type of diabetes prevention / treatment agent. That is, The hyperglycemia in diabetic diabetic mice was improved by the adenosine receptor antagonist. It was presumed that this effect was promoted by endogenous adenosine, and that the glycogenolysis and gluconeogenesis from the liver were inhibited by the antagonist. Based on this finding, we have continued to search for compounds that have excellent hypoglycemic activity and glucose tolerance improving activity as preventive and therapeutic agents for diabetes, and have found novel purine derivatives represented by the following general formula (I).
  • the adenosine A2 receptor agonite action is the essential substance showing the hypoglycemic and glucose tolerance-improving actions.
  • An evening gonist has completed the present invention as a new type of preventive and therapeutic agent for diabetes and diabetic complications.
  • a novel purine derivative according to the present invention is represented by the following general formula (I).
  • X is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally having a substituent, a lower alkoxy group optionally having a substituent, an aryl group optionally having a substituent, An optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted amino Means a group.
  • R 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a saturated or unsaturated C 3 -C 8 cycloalkyl which may have a substituent Group, C 3 -C 8 cycloalkyl-C 2 -C 6 alkyl group which may have a substituent, aryl group which may have a substituent, heteroaryl which may have a substituent Group, a carboxyl group which may have a protecting group, or a 4- to 6-membered ring having at least one heteroatom which may have a substituent.
  • R 5 and R 6 together represent an oxygen atom or a sulfur atom, or a ring optionally having a hetero atom formed together with a carbon atom to which they are attached. means. This ring may have a substituent. ), Or
  • a 5- or 6-membered aromatic ring which may have a substituent and a hetero atom.
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a hydroxyl group, or
  • R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent Or an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group.
  • R 7 and R 8 represent a saturated ring formed together with the nitrogen atom to which this ring is attached, which ring may further have a heteroatom and may have a substituent. It means).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 3 -C 8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl which may have a substituent A C2-C6 alkenyl group which may have a substituent or a substituent.
  • R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl which may have a substituent Group, a heteroaryl group which may have a substituent, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkynyl which may have a substituent Or a cyclic ether which may have a substituent.
  • W is -CH 2 CH 2- and X is a hydrogen atom and an alkyl group, or (2) W is -C3 c-, R 3 is a hydrogen atom, and R 4 is a substituent.
  • W is -CH 2 CH 2- and X is a hydrogen atom and an alkyl group
  • W is -C3 c-
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a substituent.
  • adenosine A2 receptor antagonist is effective in preventing and treating diabetes and diabetic complications.
  • the present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for diabetes comprising a purine derivative of the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient, and a prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications.
  • a hypoglycemic agent an agent for improving glucose intolerance, an agent for enhancing insulin sensitivity, or an agent for preventing or treating obesity.
  • the present invention relates to a method for preventing diabetes by administering a pharmacologically or clinically effective amount of a purine derivative of the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof to a human being.
  • Treatment, prevention of diabetic complications, treatment, prevention of purine derivatives of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof, prevention of diseases effective for treatment, treatment, hypoglycemia A method or use for improving glucose intolerance, enhancing insulin sensitivity, or preventing or treating obesity.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically or clinically effective amount of a purine derivative of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • I will provide a.
  • Adenosine is a nucleoside widely found in living organisms and has physiological effects on the cardiovascular system, central nervous system, respiratory system, kidney, immune system, and the like. The action of adenosine is exerted through at least four receptors involving G proteins, Al, A2a, A2b and A3 (Fredholm, BB et al., (1994), Pharmacol. Rev., 46, 14). 3-156).
  • adenosine receptors were first classified into A1 and ⁇ 2 based on their pharmacology and involvement of adenylate cyclase (Van Calker, D. et al., (1979), J. Neurochem., 33 , 999-1003).
  • A2 receptors were classified into A2a and A2b subtypes based on their high or low affinity for adenosine and the adenosine A2 agonist NECA and CGS-21680 (Burns, RF et al., (19 86), Mol. Pharmacol., 29, 331-346; Wan, W. et al., (1990), J. Neurochem., 55, 1763-1771).
  • the physiological and pathological significance of these receptors has been gradually elucidated in the central nervous system and circulatory system.
  • the adenosine A2 receptor antagonist of the present invention as an agent for preventing and treating diabetes and diabetic complications is selected from, for example, the following compounds 1) to 4).
  • X is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally having a substituent, a lower alkoxy group optionally having a substituent, an aryl group optionally having a substituent.
  • a substituted or unsubstituted hetcoaryl group, a substituted or unsubstituted acyl group, a substituted or unsubstituted acyloxy group, or a substituted or unsubstituted substituent Means a good amino group.
  • R 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a saturated or unsaturated C 3 -C 8 cycloalkyl which may have a substituent Group, C 3 -C 8 cycloalkyl-C 2 -C 6 alkyl group which may have a substituent, aryl group which may have a substituent, heteroaryl which may have a substituent Group, a carboxyl group which may have a protecting group, or a 4- to 6-membered ring having at least one hetero atom which may have a substituent means.
  • R 5 and R 6 together represent an oxygen atom or a sulfur atom, or a ring optionally having a hetero atom formed together with a carbon atom to which they are attached. means. This ring may have a substituent. ), Or
  • a 5- or 6-membered aromatic ring which may have a substituent and a hetero atom.
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a hydroxyl group, or a group represented by the formula -NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group A lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent, a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, Or an optionally substituted heteroaryl group, or R 7 and R 8 represent a saturated ring formed together with the nitrogen atom to which they are attached. This ring may further have a hetero atom and may have a substituent.).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 3 -C 8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a hetero atom which may have a substituent — A C 2 -C 6 alkenyl group which may have a substituent or a substituent.
  • R “ 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally having substituent (s), a C3-C8 cycloalkyl group optionally having substituent (s), or an optionally substituted substituent
  • Aryl group, optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted C2-C6 alkenyl group, optionally substituted C2-C 6 means an alkynyl group or a cyclic ether which may have a substituent.
  • W is —CH 2 CH 2 — and X is a hydrogen atom and an alkyl group, or (2) W is —C ⁇ c, R 3 is a hydrogen atom, and Excluding the case of a cyclic ether which may be substituted.
  • the present invention is a purine derivative of the above formula (I), a pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof.
  • preferred examples include compounds in which W is an ethinylene group or ethenylene group, and more preferred examples are compounds in which W is an ethinylene group.
  • the purine derivative of the present invention has the formula ( ⁇ )
  • R 1 a and R 2 a are the same or different, C1 to (:. 4 lower alkyl group or ⁇ Lil group, R 3 a represents a lower alkyl group of which a hydrogen atom or a C1 to C3 R 4 a, R 5 a, R 6 a and R 7 a are the same or different and a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group of C 1 ⁇ C3, lower alkoxy group C 1 ⁇ C3, nitro group, an amino group, a hydroxyl group Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R la , R 2a and R 3a are the same or different and are C 1-3 lower alkyl groups, and any one of R 4a , R 5a , R 6a and R 7a is preferable.
  • One is a C1-C3 lower alkoxy group, more preferably R la , R 2a , R 3a are the same or different and are a C 1-3 lower alkyl group, and R 5a and R 6a are methoxy groups Can be mentioned.
  • E is an oxygen atom, a sulfur atom, S0 2 or NH
  • F is C5 ⁇ C6 cycloalkyl group, a pyridyl group, a thiazolyl group, C1 -C6 alkyl group, off which may have a substituent
  • G represents a furyl group, a phenyl group, or an isoxazolyl group.
  • Preferred examples of these compounds include compounds in which E is NH, F is a 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl group or 2- (morpholino) ethyl, and G is a furyl group.
  • ring M is pyrazole or triazole
  • P is a halogen atom Group ⁇ A phenyl (C1-C2) alkyl group or a C1-C6 alkyl group which may be substituted with an alkoxy group or a cyano group.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Preferred examples of these compounds include compounds in which ring M is a pyrazole and P is a phenyl group.
  • U represents an oxygen atom, a sulfur atom, or an NH group
  • V represents a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, or the like.
  • Z1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl group
  • Z2 represents a heteroaryl group such as a furyl group.
  • Acceptable salts are acceptable salts.
  • preferred compounds include those in which U is an oxygen atom, V is a 2,6-dimethoxyphenyl group, Z1 is a hydrogen atom, and Z2 is a furyl group.
  • the present invention provides a prophylactic / therapeutic agent for diabetes comprising adenosine A2 receptor antagonist or a pharmacologically acceptable salt or a hydrate thereof as an active ingredient, a prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications, a hypoglycemic agent, Provided is an agent for improving glucose intolerance, an agent for enhancing insulin sensitivity, or an agent for preventing or treating obesity.
  • the adenosine A2 receptor antagonist is an adenosine A2a and / or A2b receptor antagonist.
  • Preferred examples of the adenosine A2a or A2b receptor antagonist according to the present invention include a Ki value indicating an affinity for an A2a receptor of 0.5 ⁇ 1 or less or an A2b receptor those IC 5 0 value indicating the NECA-stimulated cAMP production suppression in the body is less than 0. 7 it M, or Ru can be mentioned those that satisfy both. More preferably, IC s having a Ki value indicating affinity for the A2a receptor of 0 or less or showing NECA-stimulated cAMP production suppression at the A2b receptor. Those with a value of 0.5 M or less, or those satisfying both are listed.
  • the present invention provides a method for preventing and treating diabetes by administering a pharmacologically or clinically effective amount of an adenosine A2 receptor antagonist or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof to a patient.
  • a pharmacologically or clinically effective amount of an adenosine A2 receptor antagonist or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof to a patient.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically or clinically effective amount of an adenosine A2 receptor antagonist, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmacologically acceptable carrier.
  • I will provide a.
  • a lower alkyl group which may have a substituent which is found in the definition of X, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 , a substituent A lower alkoxy group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, etc.
  • each group is, for example, a hydroxyl group; a thiol group; a nitro group; a cyano group; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; Lower alkyl groups such as ethyl, n-propyl and isopropyl; lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and butoxy groups; fluoromethyl group, difluoromethyl group and trifluoromethyl , 2, 2, a halogenated alkyl group such as a 2-triflate Ruo Roe ethyl group; Alkylthio groups such as methylthio group, ethylthio group and isopropylthio group; acyl groups such as acetyl group, propionyl group and benzoyl group;
  • arylsulfonyl groups such as benzenesulfonyl group and P-toluenesulfonyl group; unsubstituted or substituted aryl groups such as phenyl group, tolyl group and anisoryl group; pyrrole group, pyrazolyl group, imidazolyl group, Unsubstituted or substituted heteroaryl groups such as triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, virazinyl group; carboxyalkyl group; methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group A carboxyalkoxy group such as a carboxymethoxy group; an arylalkyl group such as a benzyl group or a 4-chlorobenzyl group; a heteroarylalkyl group such as
  • the halogen atom in the definition of A and B means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the lower alkyl group found in the definitions of X, R 2 , R ⁇ R 5 , R 6 , R 7 and R 8 means a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 16 carbon atoms.
  • Examples include methyl, ethyl, II-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1,2-dimethylpropyl , 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 2_ethylpropyl, n-hexyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl And trimethyl-2-methylpropyl, trimethyl-2-ethylpropyl and the like.
  • the lower alkoxy group in the definition of X means a linear or branched alkoxy group having 116 carbon atoms.
  • Examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, 1,2-dimethylpropyloxy , 1,2-dimethylpropyloxy, 2,2-dimethylpropyloxy, 2-ethylpropyloxy, n-hexyloxy, 1,2-dimethylbutyloxy, 2,3-dimethylbutoxy Groups, 1,3-dimethylbutyloxy group, trethyl-2-methylpropyloxy group, 1-methyl-2-ethylpropyloxy group and the like.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and the cycloalkyl group found in the definition of R 8 are cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group or A cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclooctyl group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and the cycloalkylalkyl group found in the definition of R 8 are the above-mentioned cycloalkyl groups bonded to any carbon atom of the above lower alkyl groups. Means what you have.
  • a lower alkenyl group in the definitions of R 3 and R 4 is a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, a vinyl group, a propyl group, a 2-propenyl group, an isopropyl group.
  • the lower alkynyl group found in the definition of R 4 is a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl, tripropynyl, 2-propynyl, and 1-butynyl. Group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 3-methyl-1-propynyl group, 2-methyl-3-propynyl group and the like.
  • the acyl group found in the definition of X and R 2 is, for example, a group derived from an aliphatic saturated monocarboxylic acid such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a vivaloyl group, an acryloyl group , A group derived from an aliphatic unsaturated carboxylic acid such as a propioloyl group, a methacryloyl group, a crotonyl group, an isocrotonyl group, a benzoyl group, a naphthoyl group, a toluoyl group, a hydroatropoyl group, an attoboil group, cinnamoyl A group derived from a heterocyclic carboxylic acid such as a furoyl group, a tenoyl group, a nicotinoyl group, an isod
  • X, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 may have a substituent as defined in the aryl group.
  • the aryl group in the aryl group is a phenyl group, a 1-naphthyl group, 2- means naphthyl group and anthracenyl group.
  • the optionally substituted heteroaryl group as defined in the definition of X, R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 is selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom. In addition, it means a group derived from a monocyclic or condensed ring in which at least one kind is contained in 1 to 4 groups.
  • the protecting group is, for example, a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group or the like.
  • Substituents such as lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl group, carboxy lower alkyl group such as carboxymethyl and 2-carboxyethyl, heteroaryl group such as 3-furidyl, 4-glycyloxybenzoyloxymethyl, etc.
  • Benzoyloxy lower alkyl group which may be present, (substituted dioxolen) lower alkyl group such as (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, tricyclohexylacetyl Cycloalkyl-substituted lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as xicetyl, Kishiruokishikaru to cyclo And cycloalkyloxycarbonyloxy lower alkyl groups such as bonyloxyshetyl. Further, it may be various acid amides. In short, any substance that can be decomposed in a living body into carboxylic acid by some means can be a protecting group for a carboxyl group.
  • R 7, R 8, R 2 1 and R 2 2 aziridine the ring formed Te summer together with "bonded scatter nitrogen atom is in the definition, Azechijin, pyrrolidine, piperidine, perhydroazepine, PA It means hydroazosin, piperazine, homopirazine, morpholine or thiomorpholine, etc. These rings may be substituted by a lower alkyl group, a borane atom, or an acyl group.
  • the compound having an asymmetric atom is also included in the present invention in its optically active form.
  • the present invention includes hydrates.
  • the pharmacologically acceptable salt in the present invention includes, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, for example, acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, and benzene.
  • inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate
  • examples include organic acid salts such as sulfonic acid salts and toluenesulfonic acid salts, and salts with amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • the compounds of the present invention are also useful in that they have low toxicity and high safety.
  • the compound according to the present invention When used for the above diseases, it may be administered orally or parenterally. Tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, cataplasms, lotions, etc. It can be administered as a formulation.
  • the dosage varies significantly depending on the patient's disease type, degree of symptoms, patient's age, gender, sensitivity to drugs, etc., but is usually about 0.03 to 100 mg per day as an adult. Preferably, 0.1 to 50 mg, more preferably 0.1 to 100 mg is administered once or several times a day. For injections, usually about 1 ig Zkg -3 000 ⁇ g / kg, preferably about 3 g / kg-1 000 g Zkg.
  • Formulation of the compound of the present invention can be carried out by a conventional method using a usual carrier for preparation.
  • excipient for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like are used.
  • binder examples include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethylcellulose, methylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, calcium citrate, dextrin, pectin, etc.
  • a lubricant for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil and the like are used.
  • Any coloring agent may be used as long as it is permitted to be added to pharmaceuticals.
  • a flavoring agent cocoa powder, heart-shaped brain, aromatic acid, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. are used.
  • Can be Any antioxidant may be used as long as it is permitted to be added to pharmaceuticals, such as ascorbic acid and sodium tocophere.
  • tablets and granules may be sugar-coated, gelatin-coated, or appropriately coated as necessary.
  • the main drug when manufacturing injections, eye drops, etc., the main drug may be used, if necessary, pH adjusters, buffers, suspending agents, solubilizing agents, stabilizing agents, isotonic agents, antioxidants, It can be manufactured by a conventional method by adding a preservative or the like. At this time, if necessary, it can be a freeze-dried product.
  • the injection can be administered intravenously, subcutaneously, or intramuscularly.
  • the suspending agent include, for example, methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium propyloxymethylcellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaureate, etc. Can be mentioned.
  • solubilizer examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, and polyoxyethylene sorbin monolaurate.
  • the stabilizer for example, sodium sulfite, sodium metasulfite, ether and the like are used.
  • the preservative for example, methyl paraoxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, chlorocrepure and the like are used. Can be mentioned.
  • a stabilizer, an antioxidant, a preservative and the like can be added, if necessary, to produce the ointment by an ordinary method.
  • novel purine derivatives of the present invention can be produced by combining generally known methods.
  • the main general methods for producing the compounds of the present invention are listed below.
  • L 1 and L 2 represent a halogen atom
  • R 2 ′ represents —NR 7 R 8 (wherein, —NR 7 R 8 represents the foregoing)
  • R 9 represents a lower alkyl group
  • R 1 R 3 and R 4 are as defined above.
  • Step A1 This step comprises reacting a compound 4,6-dihalogeno-5-nitro-2-pyrimidinyl acetoamide, which is synthesized according to a known method, with an amine derivative in a solvent to obtain one halogen.
  • This is a process for producing 4-aminopyrimidine derivative 2 by substituting only the amamine derivative.
  • the solvent used should not disturb the reaction and dissolve the starting materials to some extent.
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane, and the like can be preferably mentioned.
  • the reaction temperature varies depending on the reactivity of the amine derivative used, and is preferably from 120 to 50, more preferably around 0 ° C.
  • this step it is preferable to add an equimolar amount of acetic acid in order to suppress the formation of the di-substituted product.
  • Step A 2 This step is a step of producing a pyrimidinylamine derivative 2 by catalytically reducing the nitro group of the nitropyrimidine derivative 2, reducing the nitro group with a metal or metal salt, or reducing the nitro group with a metal hydride.
  • Catalytic reduction under hydrogen atmosphere Raney N i, Pd-C or the normal pressure in the presence of a catalyst such as P t0 2 or under pressure is carried out at room temperature or under heating.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not become a catalyst poison and dissolves the starting material to some extent.
  • the reduction of metal and metal salt is carried out with a hydrous or anhydrous alcohol such as methanol or ethanol, or dioxane, zinc chloride in a tetrahydrofuran solvent, stannous chloride-hydrochloric acid, iron-hydrochloric acid, or the like.
  • a hydrous or anhydrous alcohol such as methanol or ethanol, or dioxane
  • zinc chloride in a tetrahydrofuran solvent
  • stannous chloride-hydrochloric acid iron-hydrochloric acid, or the like.
  • Pd-water sodium borohydride N i C l 2 (PPh 3) 2 - sodium borohydride
  • stannous monohydrogen borohydride Natoriumu chloride etc. It is performed using.
  • Step A3 This step is a step of producing an imidazole ring by condensing an adjacent amino group on the pyrimidine ring with an aldehyde to produce a purine derivative 4.
  • the reaction is carried out by condensing an amino group and an aldehyde derivative to form a Schiff base, and then reacting with ferric chloride to close the ring.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably alcohols such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyloxetane. Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; and dimeter formamide.
  • the reaction is carried out at 0 to 100 ° C, preferably at room temperature. It is preferred to add acetic acid when producing the base of the shift.
  • Step A4 This step is a step for producing a 2-aminopurine derivative by removing an acyl group which is a protecting group for the amino group at the 2-position of the purine derivative 4.
  • the reaction is carried out by reacting a mineral acid or an aqueous alkali solution in a solvent such as methanol, ethanol, dioxane or tetrahydrofuran.
  • a solvent such as methanol, ethanol, dioxane or tetrahydrofuran.
  • the reaction proceeds even at room temperature, but is preferably performed under heating.
  • This step may be completed in the previous step A3 depending on the reducing conditions, and in that case, it is omitted.
  • Step A5 This step is a step of converting the amino group of the 2-aminopurine derivative 5 into a halogen atom by a Sandmeyer reaction to produce a 1,6-dihalogenopurine derivative.
  • the reaction is carried out by diazotizing an amino group with a nitrite such as sodium nitrite or ammonium nitrite or isoamyl nitrite to form a diazonium group, and then converting the diamine group to a halogen atom with cuprous halide. It is done.
  • a nitrite such as sodium nitrite or ammonium nitrite or isoamyl nitrite
  • cuprous halide such as isoamyl nitrite
  • a methylene halide are added to a solvent such as dioxane or tetrahydrofuran, and the amino group is heated.
  • a solvent such as dioxane or tetrahydrofuran
  • Step A6 This step selects the halogen atom at the 2-position of the 2,6-dihalogenopurine derivative 6 This is a step of producing a 2-ethynylene-6-halogenopurine derivative 1 by specifically performing a coupling reaction with an ethynyl side chain.
  • the reaction is carried out at room temperature or under heating in the presence of a catalytic amount of dichlorobistriphenylphosphine palladium (II), cuprous iodide and tertiary amine.
  • the solvent to be used include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, and 1-methylpyrrolidinone.
  • the tertiary amines used include triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, dimethylaniline and the like.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C, more preferably room temperature.
  • Step A7 This step is a step of producing a 6-amino-2-ethynylene purine derivative by reacting a halogen atom of 2-ethynylene-6-halogenopurine derivative 2 with an amine derivative.
  • the reaction is preferably carried out in a sealed tube or an autoclave.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably alcohols such as methanol and ethanol; tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and methylene Ethers such as glycol dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; dimethylformamide and 1-methylpyrrolidinone.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and methylene Ethers such as glycol dimethyl ether
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane
  • dimethylformamide and 1-methylpyrrolidinone is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably alcohols such as methanol and ethanol; tetra
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 150 Ot: and more preferably from 50 to 100.
  • L ′, R ⁇ R 2 ′, R 4 and R 9 are as defined above.
  • This production method B is a separate production method for the 2-acylamino-6-halogeno-5-nitro-4-pyrimidinylamine derivative in production method A.
  • Step B1 This step comprises reacting a 2-acylamino-4-chloro-5-nitro-6-pyrimidone derivative ⁇ produced by a known method with an amine derivative to give a 2-acylamino-4-substituted amino. This is a step of producing the 5-nitro-6-pyrimidone derivative 2.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane.
  • the reaction temperature varies depending on the reactivity of the amine derivative used, and is preferably from 120 to 50 ° C, more preferably around 0 ° C.
  • Step B2 In this step, the oxo group of the pyrimidone derivative is converted to a halogen atom to form a 2- This is a step of producing an acylamino-6-octaguchi-5-nitro-4-pyrimidinylamine derivative 2.
  • the reaction is carried out without solvent or in acetone, suspended in a solvent such as tolyl, dioxane, or tetrahydrofuran, and allowed to react with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide under heating to reflux.
  • a halogenating agent such as phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide under heating to reflux.
  • the reaction is promoted by adding tetraethylammonium chloride-dimethylformamide to the reaction system.
  • Step C 1 This step is a step of producing a 6-amino-2-octogenopurine derivative 2 by reacting a halogen atom at the 6-position of the 2,6-dihalogenopurine derivative ⁇ with an amine derivative.
  • the reaction is preferably carried out in an autoclave.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably alcohols such as methanol and ethanol; tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and methylene Ethers such as glycol dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; dimethylformamide and trimethylpyrrolidinone.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and methylene Ethers such as glycol dimethyl ether
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane
  • dimethylformamide and trimethylpyrrolidinone is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably alcohols such as methanol and ethanol; tetra
  • Step C2 This step is a step of obtaining a target compound by the same operation as the above-mentioned step A6.
  • the reaction is carried out at room temperature or under heating in the presence of catalytic amounts of dichlorobistriphenylphosphine palladium (II), cuprous iodide and tertiary amine.
  • the solvent used include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, and trimethylpyrrolidinone.
  • Tertiary amines used include triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, and dimethylaniline.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C, more preferably room temperature. Manufacturing method D
  • Q is an alkylene group, an arylene group which may have a substituent, a heteroarylene group which may have a substituent, or an alkylene arylene which may have a substituent.
  • Group, an alkylene heteroarylene group which may have a substituent, an arylene alkylene group which may have a substituent or a heteroarylene alkylene group which may have a substituent, R 1 R 2 and R 3 are as defined above.
  • the present production method D is a method for producing an amide derivative, an amidine derivative and an N-cyanoamidine derivative by converting this cyano group when the compound ⁇ produced by the production method A or C has a cyano group.
  • Step Dl This step is a step of producing an amide derivative from the cyano derivative ⁇ produced by the production method A or C.
  • the reaction is carried out in a water-miscible solvent such as acetone, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, and ethanol by the action of sodium hydroxide and an aqueous solution of hydrating hydroxide in the presence of a peracid.
  • a water-miscible solvent such as acetone, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, and ethanol
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C. to the reflux temperature, but more preferably room temperature.
  • Step D2 This step is a step of producing an amidine derivative from the cyano derivative ⁇ produced by the production method A or C.
  • the mono-substituted product is obtained by heating a benzenesulfonate or a P-toluenesulfonate of an aromatic amine in an equimolar amount to the cyano derivative ⁇ to 200 ° C. or more,
  • the unsubstituted compound is treated with an aluminum amide reagent (MeAl ClNH 2 ) or imidated hydrochloric acid with hydrogen chloride-ethanol by heating the amine derivative with the cyano derivative J_ in the presence of a Lewis acid such as Manufactured by a method of reacting ammonia after conversion to salt.
  • Mono-substituted or di-substituted products can be produced by allowing primary or secondary amines to act on imidate hydrochloride.
  • Step D3 This step is a step of producing an N 2 -cyanoamidine derivative from the cyano derivative ⁇ produced by the production method A or C.
  • the cyano derivative 1 is dissolved in dioxane or tetrahydrofuran, saturated with hydrogen sulfide and allowed to stand at room temperature to be converted into a thioamide.Then, the thiomidate is treated with methane, and the N-cyanoamidine derivative is reacted with the cyanamide. 4-cyan derivative ⁇ can be produced. This operation is applied to the 2-odo-6-purinylamine derivative produced in step C1 of Production Method C, and then converted to a 2-odo-N-cyanoamidine derivative, followed by coupling with an alkyne reagent. The cyano derivative 1 is produced. Manufacturing method E
  • R 12 is a carboxyl-protecting group
  • R 13 and R 14 are the same or different, and each has a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R ′, R 2 ′ and R 3 mean the aryl group which may be substituted or the heteroaryl group which may have a substituent.
  • Step E1 This step is a step of obtaining a carboxylic acid derivative 2 by removing a protecting group by an acid, an alkali, heating or the like.
  • Examples of the acid used include aqueous solutions of mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and examples of the alkali include aqueous solutions of sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide.
  • Solvent can be any solvent as long as it does not participate in the reaction ⁇ Mix with water such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane Solvents are preferred.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to reflux temperature.
  • the protecting group is a tetrahydroviranyl group, it is deprotected by heating at 70 to 150 ° C.
  • Step E2 This step is a step in which the carboxylic acid derivative 2 obtained above is converted into a reactive derivative of an acid and reacted with a primary or secondary amamine to obtain an acid amide derivative.
  • the reactive derivative of an acid include an acid halide such as an acid chloride, a mixed acid anhydride obtained by reaction with a chromate formate such as ethoxycarbonyl ester, and an active ester such as P-nitrophenyl ester. be able to.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and the like.
  • the reaction temperature is preferably from ⁇ 10 to 50 ° C., more preferably from 0 to room temperature.
  • This step is a step in which an ester derivative is reacted with an amamine derivative without going through the carboxylic acid derivative 2 to directly obtain an acid amide derivative.
  • Protecting group R 1 2 as a methyl group are preferable a lower alkyl group such as Echiru groups, reaction is carried out under heating in a sealed tube The autoclave.
  • the reaction temperature is preferably from 50 to 100 ° C.
  • This deprotection reaction and amino de reaction is produced in the same manner in the case of having a carboxyl group R 'or R 3 is a protecting group.
  • Step Fl This step is a step of producing a carboxylic acid derivative 2 by oxidizing a purine derivative ⁇ ⁇ ⁇ having an alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • ruthenium tetroxide permanganic acid, chromic acid or the like
  • a solvent carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, acetate nitrile, pyridine, water or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction is preferably carried out at 0 to 50 ° C, but more preferably at room temperature.
  • the carboxylic acid derivative 2 thus produced is converted into a 2-ethynylene purine derivative by the same operation as in step A6 of production method A after the carboxylic acid group is protected.
  • R 2 ′′ represents an amino group or a halogen atom
  • R ′, R 3 and R ′ have the same meanings as above.
  • Step G 1 This step is a step of producing a 6-hydroxypurine derivative 2 by hydrolyzing an amino group or a halogen atom at the 6-position of the purine skeleton.
  • Hydrolysis is carried out in the presence of acid or acid, but not in the presence of acid. Is preferred.
  • alkali used include sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the reaction is performed at 0 to 10 ° C.
  • Step G2 This step comprises diazotizing the amino group at the 6-position, and then removing nitrogen by heating.
  • the amino group is diazotized with dioxane, tetrahydrofuran or a nitrite such as sodium nitrite or amyl nitrite or isoamyl nitrite in a water-containing solvent. It is done.
  • Hepatocytes were isolated from the liver of male Wistar rats by collagenase perfusion.
  • Table 1 shows the results. Table 1: Inhibitory effects on NECAi! L intense sugar production in rat primary liver culture cells Test compounds ( ⁇ ) Example 3 0.13
  • test compounds at the doses shown in Table 2 were suspended in a 0.5% aqueous solution of methylcellulose, and orally administered at a volume of 10 ml / Kg.
  • Blood collection and measurement of blood glucose level Blood was collected from the tail vein immediately before administration of the test compound and 5 hours after administration, and blood glucose level was measured.
  • the compound of the present invention showed a clear effect on a disease state model. Furthermore, the compound of the present invention showed an improving effect in the examination of glucose intolerance in a glucose tolerance test, and it was confirmed that the compound of the present invention acts not only on the liver but also on the periphery.
  • N- [4- (3-cyanoanilino) -1-5-2-toro-6-oxo-1,6-dihydro-2-pyrimidinyl] acetoamide 2.5 g is suspended in 50 ml of acetonitrile, and tetraethylammonium dimethyl chloride is suspended. 2.64 g, 1 ml of N, N-dimethylaniline, 45 ml of phosphorus oxychloride were added, The mixture was heated under reflux for 5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, added to ice water, and stirred for 30 minutes.
  • Example 11 The ethyl ester derivative of Example 11 was dissolved in ethanol, an aqueous IN-sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature. After concentrating the reaction mixture, dissolve the residue in a small amount of water and add 1N The pH was adjusted to 2 with hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and ether to obtain the title compound.
  • Example 1 The cyano compound obtained in Example 1 was treated with MeAlClNH 2 to obtain the title compound.
  • N)-(4_methyl-6-methylamino-5-nitro-2-pyrimidinole) acetoamide A mixed solution of 40% aqueous methylamine solution 21 and acetic acid 1.51 prepared at 10 ° C or less (reagent Weigh 1.81 from A), add to a solution of (4,6-dichloro-5-nitro-2-pyrimidinyl) acetoamide (1.5 kg) in tetrahydrofuran (151) with stirring under ice-cooling for 1 hour. Was dropped. The internal temperature was kept at 4 ° C or lower. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 450 ml of reagent A was added. After another 30 minutes, 450 ml of reagent A was added again, and stirring was continued for 40 minutes.
  • N- (4-chloro-6-methylamino-5-nitro-2-pyrimidinyl) acetoamide (2050 g) was suspended in methanol (201), acetic acid (21) was added, and Raney nickel (2 kg) was washed with water and methanol before use. ) was added and the mixture was stirred under hydrogen for 12 hours.
  • the organic layer was dried over 2 kg of anhydrous sodium sulfate and concentrated to about 31.
  • the concentrate was diluted with hexane 101, and the precipitated crystals were filtered and washed with hexane 11. It was dried at 50 ° C. for 4 hours to obtain 1076 g of 6-cloth-8- (3-fluorophenyl) -2-ode-9-methyl-9H-purine. Yield 75%.
  • the hydrochloride was obtained by a conventional method.
  • Image R (400MHz, ⁇ , de-DMSO); 0.70-0.75 (m, 2H), 0.97-1.10 (m, 8H), 1.60- 1.79 (EI, 4H), 3.67-3.73 (m, 1H), 7.39- 7.5 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H)

Description

明細書 プリン誘導体および糖尿病の予防 ·治療剤としての
アデノシン A 2受容体拮抗剤 発明の属する技術分野
本発明は、 アデノシン受容体拮抗作用を有する新規なプリン誘導体、 および 糖産生阻害作用と末梢での糖利用促進作用に基づく血糖降下作用 ·耐糖能改善 作用を有するアデノシン受容体アン夕ゴニストの糖尿病および糖尿病合併症の 予防 ·治療剤に関する。 更に詳しくはアデノシン受容体アン夕ゴニストがアデ ノシン A2受容体アンタゴニス卜である糖尿病および糖尿病合併症の予防 ·治療 剤に関する。 従来技術
糖尿病の治療剤としては種々のビグアナィド系化合物およびスルホニルゥレ ァ系化合物が用いられてきた。 しかしながら、 ビグアナイド系化合物は乳酸ァ シドーシスを引き起こすため使用が限定されており、 またスルホニルゥレア系 化合物は強力な血糖降下作用のため、 しばしな重篤な低血糖を引き起こすので 使用上の注意を要する。
本発明は、 使用上いろいろ制限のある従来のビグアナィド系化合物およびス ルホニルゥレア系糖尿病治療剤とは異なる新しい作用機序に基づく糖尿病およ び糖尿病合併症の予防 ·治療剤を提供することを課題とする。 発明の開示
本発明者等は種々検討を重ねた結果、 アデノシン受容体のアン夕ゴニス卜が 新しいタイプの、 糖尿病の予防 ·治療剤となりうることを見出した。 即ち、 自 然発症糖尿病マウスの高血糖はアデノシン受容体アン夕ゴニス卜で改善された。 この作用は内因性アデノシンにより促進された、 肝臓からの糖原分解反応およ び糖新生作用が拮抗剤により阻害された結果と推察された。 この知見を基に、 糖尿病の予防 ·治療剤として優れた血糖降下作用および耐糖能改善作用を有す る化合物の探索を重ね、 下記一般式 （I) で示される新規プリン誘導体を見出し た。 更にその作用機序を詳細に検討の結果、 アデノシン受容体アン夕ゴニスト 作用の中でもアデノシン A2受容体アン夕ゴニスト作用が血糖降下および耐糖能 改善作用を示す本質であることを見出し、 アデノシン A2受容体アン夕ゴニスト を新しいタイプの糖尿病および糖尿病合併症の予防 ·治療剤として本発明を完 成させた。
本発明に関する新規なプリン誘導体は下記一般式 （ I ) で示される。
一般式 （I ) で表されるプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいは それらの水和物。
Figure imgf000004_0001
式中、 R1は、
1 ) 式
Figure imgf000004_0002
(式中、 Xは水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置 換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァリー ル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有していてもよ いァシル基、 置換基を有していてもよいァシルォキシ基、 または置換基を有し ていてもよいアミノ基を意味する。 R5および R6は同一または相異なって水素原子、 置換基を有していてもよい低 級アルキル基、 置換基を有していてもよい飽和または不飽和の C 3〜C 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C 3〜C 8シクロアルキル- C 2〜C 6アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していても よいへテロアリール基、 保護基を有していてもよいカルボキシル基、 または置 換基を有していてもよい、 少なくとも 1つのへテロ原子を有する 4〜6員環を 意味する。 または、 R5および R6は一緒になつて酸素原子または硫黄原子を意味 するか、 あるいは結合している炭素原子と一緒になつて形成される、 ヘテロ原 子を有していてもよい環を意味する。 この環は置換基を有していてもよい。 ） 、 または
2 ) 置換基およびへテロ原子を有していてもよい 5または 6員式芳香環を意味 する。
Wは、 式
—— CH2CH2 、 —— CH=CH—— または—— C三 C——
を意味する。
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 水酸基、 また は、
式 - NR7R8 (式中、 R7および R8は同一または相異なって水素原子、 水酸基、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァシル基、 置換基を有していてもよい C 3〜C 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよぃァリール基、 または置換基を有していてもよいへテロアリール基を意味 する。 または、 R7および R8は結合している窒素原子と一緒になつて形成される 飽和な環を意味する。 この環はさらにへテロ原子を有していてもよく、 置換基 を有していてもよい。 ） を意味する。
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 3〜C 8のシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロァリ ール基、 または置換基を有していてもよい C 2〜C 6のアルケニル基を意味す る。
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 3〜C 8のシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリー ル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有していてもよ い C 2〜C 6のアルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2〜C 6のアルキニ ル基、 または置換基を有していてもよい環状エーテルを意味する。
但し、 （1) Wが- CH2CH2-で、 Xが水素原子およびアルキル基の場合、 または（2) Wがー C三 c一で、 R3が水素原子、 R4が置換基を有していてもよい環状ェ一テル の場合を除く。
アデノシン A2受容体アン夕ゴニストが糖尿病および糖尿病合併症の予防 ·治 療に有効であるとの報告はない。
本発明は、 式 （I) のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるい はそれらの水和物を有効成分とする糖尿病の予防 ·治療剤、 糖尿病性合併症の 予防 ·治療剤、 血糖降下剤、 耐糖能障害改善剤、 インスリン感受性増強剤また は肥満症の予防または治療剤を提供する。
本発明は、 式 （I) のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるい はそれらの水和物の薬理上または臨床上有効量を惠者に投与して、 糖尿病の予 防 ·治療、 糖尿病性合併症の予防 ·治療、 式 （I) のプリン誘導体またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物が予防 ·治療に有効な疾病の予 防 ·治療、 血糖降下、 耐糖能障害改善、 インスリン感受性増強または肥満症の 予防または治療する方法または用途を提供する。
本発明は、 薬理上または臨床上有効量の式 （I) のプリン誘導体またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物および薬理学的に許容される担 体を含む医薬組成物を提供する。 アデノシンは生体に広く存在するヌクレオシドで、 心脈管器系、 中枢神経系、 呼吸器系、 腎、 免疫系等に対して生理的作用を有している。 アデノシンの作用 は G蛋白質が関与する少なくとも 4つの受容体、 Al、 A2a、 A2bおよび A3を介し て発揮される (Fredholm, B. B. e t al. , (1994年）, Pharmacol. Rev. , 46巻, 14 3-156頁） 。 1979年にアデノシン受容体はまず薬理作用とアデ二レート シクラ ーゼ関与に基づいて A1および Α2に分類された (Van Calker, D. e t al. , (1979年)， J. Neurochem. , 33巻， 999 - 1003頁） 。 さらに、 A2受容体はアデノシンおよび アデノシン A2ァゴニス卜である NECAと CGS-21680に対する親和性が高いか低いか に基づいて A2aおよび A2bのサブタイプに分類された （Burns, R. F. et al. , (19 86年）， Mol. Pharmacol. , 29巻， 331- 346頁； Wan, W. e t al. , (1990年）， J. Neurochem. , 55巻， 1763 - 1771頁） 。 これらの受容体の生理的、 病理的意義は中 枢神経系、 循環器系等では徐々にではあるが明らかにされてきている。
糖代謝に関しては以下のような報告がある。 骨格筋標本を用いた実験で、 ァ デノシンは A1受容体へのァゴニス卜作用によりインスリン感受性を低下させて 糖の取り込みを抑制し、 A1受容体アン夕ゴニストはインスリン感受性を上昇さ せる (Chal l is. R. A. , Biochem. J. , (1984年）， 221巻, 915 - 917頁； Chal l i s, R.
Eur. J. Pharmacol. , (1992年）， 226巻, 121-128頁。 脂肪細胞においてはァ デノシンは A1受容体を介してィンスリンの感受性を高めて糖の取り込みを促進 する (Vannucc i, S. J. , et al. , Biochem. J. , (1992年）, 288卷， 325- 330頁） 。 ま た、 W095/18128および W098/03507には A1受容体アン夕ゴニス卜の糖尿病治療剤 が開示されており、 A1受容体に関する報告は多い。 一方、 アデノシン A2受容体 に関しては、 W09701551に A2a受容体アン夕ゴニス卜の糖尿病治療剤を示唆する 簡単な記載はあるが、 その根拠は全く示されていない。 Col l i s, M. G. e t al. , Trends Pharmacol. Sc i. , (1993) , 14巻， 360- 366頁に肝細胞での糖新生促進に アデノシン A2受容体の関与が示唆されているが具体的記載は全くない。 またこ れらとは対照的に、 W09801459は A2受容体ァゴニス卜の糖尿病治療剤について記 載しているが、 アデノシン A2受容体アンタゴニス卜については全く記載が無い。 このように糖尿病の治療剤としてのアデノシン A2受容体アンタゴニス卜の位置 付けは混沌としている。
糖尿病および糖尿病性合併症の予防 ·治療剤としての本発明のアデノシン A2 受容体アン夕ゴニストは、 例えば以下に示す 1 ) 〜4 ) の化合物から選ばれる。 (1)一般式 （ I )
Figure imgf000008_0001
式中、 R1は、
1 ) 式
Figure imgf000008_0002
(式中、 Xは水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置 換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァリ一 ル基、 置換基を有していてもよいへテコアリール基、 置換基を有していてもよ いァシル基、 置換基を有していてもよいァシルォキシ基、 または置換基を有し ていてもよいアミノ基を意味する。
R5および R6は同一または相異なって水素原子、 置換基を有していてもよい低 級アルキル基、 置換基を有していてもよい飽和または不飽和の C 3〜C 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C 3〜C 8シクロアルキル- C 2〜C 6アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していても よいへテロアリール基、 保護基を有していてもよいカルボキシル基、 または置 換基を有していてもよい、 少なくとも 1つのへテロ原子を有する 4〜 6員環を 意味する。 または、 R5および R6は一緒になつて酸素原子または硫黄原子を意味 するか、 あるいは結合している炭素原子と一緒になつて形成される、 ヘテロ原 子を有していてもよい環を意味する。 この環は置換基を有していてもよい。 ） 、 または
2 ) 置換基およびへテロ原子を有していてもよい 5または 6員式芳香環を意味 する。
Wは、 式 一 CH2CH2 ~~ 、 一 CH=CH—— または一 C三 C一
を意味する。
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 水酸基、 また は、 式- NR7R8 (式中、 R7および R8は同一または相異なって水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァシル 基、 置換基を有していてもよい C 3〜C 8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよいァリール基、 または置換基を有していてもよいへテロアリール基を 意味する。 または、 R7および R8は結合している窒素原子と一緒になつて形成さ れる飽和な環を意味する。 この環はさらにへテロ原子を有していてもよく、 置 換基を有していてもよい。 ） を意味する。
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 3〜C 8のシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロァリ —ル基、 または置換基を有していてもよい C 2〜C 6のアルケニル基を意味す る。
R"1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 3〜C 8のシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリ一 ル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有していてもよ レ C 2〜C 6のアルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2〜C 6のアルキニ ル基、 または置換基を有していてもよい環状エーテルを意味する。 但し、 （1) Wが- CH2CH2-で、 Xが水素原子およびアルキル基の場合、 または（2) Wがー C≡c一で、 R3が水素原子、 が置換基を有していてもよい環状エーテル の場合を除く。
すなわち、 本発明は、 上記式 （I) のプリン誘導体または薬理学的に許容される 塩あるいはそれらの水和物である。
これらの化合物の中で好ましい例としては Wがェチニレン基またはェテニレン 基、 より好ましい例としては Wがェチニレン基である化合物を挙げることができ る。
本発明のプリン誘導体は、 式 （Γ )
Figure imgf000010_0001
で表されるェチニレンプリン誘導体を含む。 但し、 R3が水素原子で、 R4が置換 基を有していてもよい環状エーテルは除く。
2 ) 一般式 (VII)
Figure imgf000010_0002
式中、 R1 aおよび R2 aは同一または相異なり、 C1〜(： 4の低級アルキル基またはァ リル基を、 R3 aは水素原子または C1〜C3の低級アルキル基を意味する。 R4 a、 R5 a、 R6 aおよび R7 aは同一または相異なり水素原子、 ハロゲン原子、 C 1〜C3の低級 アルキル基、 C 1〜C3の低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基を意味 する。 ） で表される化合物または薬理学的に許容される塩。 これらの化合物の中で好ましい例として Rla、 R2a、 R3aは同一または相異なつ て C 1〜3の低級級アルキル基で、 R4a、 R5a、 R6aおよび R7aのいずれか一つは C1〜C3の低級アルコキシ基である化合物、 さらに好ましくは Rla、 R2a、 R3aは同 一または相異なって C 1〜3の低級級アルキル基で、 R5aおよび R6aがメトキシ 基である化合物を挙げることができる。
3) 一般式 (VIII)
(菌)
Figure imgf000011_0001
(式中、 Eは酸素原子、 硫黄原子、 S02または NHを、 Fは C5〜C6シクロアルキル基、 ピリジル基、 チアゾリル基、 C1〜C6アルキル基、 置換基を有していてもよいフ ェニル基、 置換基を有していてもよいフエニル（C1〜C2)アルキル基、 モルホリ ノエチル基、 フリルメチル基、 またはピリジルメチル基を、 Gはフリル基、 チェ ニル基、 またはイソキサゾリル基を意味する。 ） で表される化合物または薬理 学的に許容される塩。
これらの化合物のうちで好ましい例としては Eが NHで、 Fが 2- (4-ヒドロキシフ ェニル）ェチル基または 2- (モルホリノ）ェチルで、 Gがフリル基である化合物を 挙げることができる。
4) 一般式 (IX)
Figure imgf000011_0002
(式中、 環 Mはピラゾールまたはトリァゾ一ルを、 Pはハロゲン原子 · アルキル 基 ·アルコキシ基またはシァノ基で置換されていてもよいフエニル（C1〜C2)ァ ルキル基または C1〜C6アルキル基意味する。 ） で表される化合物または薬理学 的に許容される塩。
これらの化合物のうちで好ましい例として環 Mがピラゾ一ルで、 Pがフエネチ ル基である化合物を挙げることができる。
5 ) 一般式 （X)
Figure imgf000012_0001
(式中、 Uは酸素原子、 硫黄原子、 または NH基を、 Vは水酸基で置換されていて もよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基 ·低級アルキル基 ·ハロゲン原子 · 水酸基などで置換されていてもよいフェニル基またはァラルキル基、 またはへ テロアリール基を意味する。 Z1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基を、 Z2はフリル基などのへテロアリール基を意味する。 ） で表される化合物または 薬理学的に許容される塩。
これらのうちで好ましい化合物として Uが酸素原子で、 Vが 2, 6 -ジメトキシフ ェニル基で、 Z1は水素原子で、 Z2がフリル基である化合物を挙げることができ る。
本発明は、 アデノシン A2受容体アンタゴニストまたは薬理学的に許容される 塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病の予防 ·治療剤、 糖尿病性 合併症の予防 ·治療剤、 血糖降下剤、 耐糖能障害改善剤、 インスリン感受性増 強剤または肥満症の予防または治療剤を提供する。
上記アデノシン A2受容体アン夕ゴニストがアデノシン A2aおよび/または A2b 受容体アンタゴニス卜であることが好ましい。 本発明のアデノシン A2aまたは A2b受容体アン夕ゴニストとして好ましいもの の例としては、 後に述べる実験方法で A2a受容体へのァフィ二ティ一を示す Ki値 が 0. 5 ^1以下か、 または A2b受容体における NECA刺激 cAMP産生抑制を示す IC5 0値 が 0. 7 it M以下であるもの、 あるいはその両方を満足するものを挙げる事ができ る。 さらに好ましくは A2a受容体へのァフィ二ティーを示す Ki値が 0. 以下か、 A2b受容体における NECA刺激 cAMP産生抑制を示す IC s。値が 0. 5 M以下であるもの、 あるいはその両方を満足するものを挙げることができる。
本発明は、 アデノシン A2受容体アン夕ゴニストまたはその薬理学的に許容さ れる塩あるいはそれらの水和物の薬理上または臨床上有効量を患者に投与して、 糖尿病の予防 ·治療、 糖尿病性合併症の予防 ·治療、 アデノシン A2受容体アン 夕ゴニストまたはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物が予防 -治療に有効な疾病の予防 ·治療、 血糖降下、 耐糖能障害改善、 インスリン感 受性増強または肥満症の予防または治療する方法または用途を提供する。
本発明は、 薬理上または臨床上有効量のアデノシン A2受容体アン夕ゴニス卜 またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物および薬理学的に 許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
一般式 （I ) において、 X、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7および R8の定義に見ら れる置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基などに おける 「置換基を有していてもよい」 とは、 各基が例えば、 水酸基；チオール 基；ニトロ基； シァノ基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子など のハロゲン原子； メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピルなどの低級ァ ルキル基；メ卜キシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ 基などの低級アルコキシ基； フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフ ルォロメチル基、 2, 2, 2-トリフルォロェチル基などのハロゲン化アルキル基； メチルチオ基、 ェチルチオ基、 イソプロピルチオ基などのアルキルチオ基； ァ セチル基、 プロピオニル基、 ベンゾィル基などのァシル基； ヒドロキシメチル 基、 ヒドロキシェチル基、 ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基 ；ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基などの モノアルキルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基などのジアルキ ルァミノ基；アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピベリジ二 ル基、 パ一ヒドロアゼピニル基、 ピペラジニル基などの環状アミノ基；カルボ キシル基； メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロピルカルボ二 ル基などのアルコキシカルボニル基；力ルバモイル基；メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基などのアルキル力ルバモイル基；ァセチルァミノ基、 ベンゾィルァミノ基などのァシルァミノ基；無置換または C 1〜C 4のアルキ ル基で置換されたスルファモイル基、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル 基などのアルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、 P-トルエンスルホニ ル基などの無置換または置換ァリールスルホニル基； フエニル基、 トリル基、 ァニソリル基などの無置換または置換ァリール基； ピロール基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 チアゾリル基、 ピリジル 基、 ピリミジル基、 ビラジニル基などの無置換または置換へテロアリール基； カルボキシアルキル基； メトキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメ チル基、 メ卜キシカルボニルェチル基などのアルキルォキシカルボニルアルキ ル基；カルボキシメトキシ基などのカルボキシアルコキシ基；ベンジル基、 4 - クロ口べンジル基などのァリールアルキル基； ピリジルメチル基、 ピリジルェ チル基などのへテロアリールアルキル基；メチレンジォキシ基、 エチレンジォ キシ基などのアルキレンジォキシ基などから選ばれる基で置換されていてもよ いことを意味する。
Aおよび Bの定義におけるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子を意味する。 X、 R2、 R\ R5、 R6、 R7および R8の定義に見られる低級アルキル基とは、 炭 素数 1一 6の直鎖あるいは分岐状のアルキル基を意味する。 例を挙げれば、 メ チル基、 ェチル基、 II-プロピル基、 イソプロピル基、 n-ブチル基、 イソブチル 基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 n-ペンチル基、 1， 2-ジメチルプロピル基、 1, 1-ジメチルプロピル基、 2, 2-ジメチルプロピル基、 2_ェチルプロピル基、 n - へキシル基、 1, 2-ジメチルブチル基、 2， 3-ジメチルブチル基、 1, 3-ジメチルブ チル基、 卜ェチル -2-メチルプロピル基、 卜メチル -2-ェチルプロピル基等をあ げることができる。
Xの定義にみられる低級アルコキシ基とは、 炭素数 1一 6の直鎖あるいは分 岐状のアルコキシ基を意味する。 例を挙げれば、 メトキシ基、 エトキシ基、 n - プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブ トキシ基、 n-ペンチルォキシ基、 1, 2-ジメチルプロピルォキシ基、 1,卜ジメチ ルプロピルォキシ基、 2, 2-ジメチルプロピルォキシ基、 2-ェチルプロピルォキ シ基、 n-へキシルォキシ基、 1, 2-ジメチルブチルォキシ基、 2, 3-ジメチルブチ ルォキシ基、 1, 3-ジメチルブチルォキシ基、 卜ェチル -2-メチルプロピルォキ シ基、 1-メチル -2-ェチルプロピルォキシ基等をあげることができる。
1、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7および R8の定義にみられるシクロアルキル基とは、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基又はシクロォクチル基などの炭素数 3— 8のシクロアルキル 基を意味する。
1、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7および R8の定義にみられるシクロアルキルアルキル 基とは、 上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に上記シクロアルキル基が 結合しているものを意味する。
R3および R4の定義にみられる低級アルケニル基とは炭素数 2〜 6の直鎖ある いは分岐状のアルケニル基、 例えばビニル基、 卜プロぺニル基、 2-プロぺニル 基、 イソプロぺニル基、 2-メチル -1-プロぺニル基、 3-メチル -卜プロぺニル基、 2 -メチル -2-プロぺニル基、 3-メチル -2-プロぺニル基、 1-ブテニル基、 2-ブテ ニル基、 3-ブテニル基などを意味する。
R4の定義に見られる低級アルキニル基とは、 炭素数 2— 6の直鎖あるいはも しくは分岐状のアルキニル基、 例えばェチニル基、 卜プロピニル基、 2-プロピ ニル基、 1-プチ二ル基、 2 -プチ二ル基、 3 -プチ二ル基、 3-メチル -1-プロピニ ル基、 2-メチル -3-プロピニル基などを意味する。
Xおよび R2の定義にみられるァシル基とは、 例えばァセチル基、 プロピオ二 ル基、 プチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基などの脂肪族 飽和モノカルボン酸から誘導される基、 ァクリロイル基、 プロピオロイル基、 メ夕クリロイル基、 クロ卜ノィル基、 イソクロトノィル基などの脂肪族不飽和 カルボン酸から誘導される基、 ベンゾィル基、 ナフトイル基、 トルオイル基、 ヒドロアトロボイル基、 アト口ボイル基、 シンナモイル基などの炭素環式カル ボン酸から誘導される基、 フロイル基、 テノィル基、 ニコチノィル基、 イソ二 コチノィル基などの複素環式カルボン酸から誘導される基、 グリコロイル基、 ラクトイル基、 グリセロイル基、 トロボイル基、 ベンジロイル基、 サリチロイ ル基、 ァニソィル基、 バニロイル基、 ピぺロニロイル基、 ガロイル基等のヒド ロキシカルボン酸若しくはアルコキシカルボン酸から誘導される基又は各種ァ ミノ酸から誘導される基などを意味する。
X、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7および R8の定義にみられる置換基を有していてもよ ぃァリール基におけるァリール基とは、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナ フチル基やアントラセニル基等を意味する。
X、 R3、 R5、 R6、 R7および R8の定義にみられる置換基を有していてもよ いへテロァリール基とは硫黄原子、 酸素原子または窒素原子からなる群から選 ばれた少なくとも 1種が 1〜4個含まれている単環または縮合環から誘導され る基を意味する。 例えば、 ピロリル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 イソキサゾリル基、 イミダゾリル基、 ピ ラゾリル基、 チアジアゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 トリァゾリル基、 テ卜 ラゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフラニル基、 ィ ソベンゾフラニル基、 ベンツイミダゾリル基、 インダゾリル基、 ベンゾトリア ゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 キノリル基、 イソキ ノリル基、 シンノリニル基、 フタラジル基、 キノキサリル基、 ナフチリジニル 基、 キナゾリニル基、 イミダゾピリジニル基等を意味する。
R5および R6の定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシル基にお いて、 保護基とは、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 tert-ブチル基等の低級ァ ルキル基や P-メトキシベンジル、 P-ニトロベンジル、 3, 4-ジメトキシベンジル、 ジフエニルメチル、 トリチル、 フエネチル等の置換基を有していてもよいフエ ニル基で置換された低級アルキル基、 2， 2, 2-トリクロロェチル、 2 -ョードエチ ルなどのハロゲン化低級アルキル基、 ビバロイルォキシメチル、 ァセトキシメ チル、 プォピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 バレリルォキシメ チル、 1-ァセトキシェチル、 2-ァセトキシェチル、 卜ビバロイルォキシェチル、 2 -ビバロイルォキシェチルなどの低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 パ ルミトイルォキシェチル、 ヘプ夕デカノィルォキシメチル、 卜パルミトイルォ キシェチルなどの高級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 メトキシカルボ二 ルォキシメチル、 1-ブトキシカルボニルォキシェチル、 1- (イソプロポキシ力 ルポニルォキシ） ェチル等の低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 カルボキシメチル、 2-カルボキシェチルなどのカルボキシ低級アルキル基、 3- フ夕リジル等のへテロアリール基、 4-グリシルォキシベンゾィルォキシメチル などの置換基を有していてもよいベンゾィルォキシ低級アルキル基、 （5-メチ ル -2-ォキソ - 1, 3-ジォキソレン- 4-ィル） メチルなどの （置換ジォキソレン） 低級アルキル基、 卜シクロへキシルァセチルォキシェチルなどのシクロアルキ ル置換低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 卜シクロへキシルォキシカル ボニルォキシェチルなどのシクロアルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキ ル基などをあげることができる。 更に種々の酸アミ ドとなっていてもよい。 要 するに生体内で何らかの手段で分解されて、 カルボン酸となりうるものであれ ば、 いかなるものもカルボキシル基の保護基となり得る。
R7、 R8、 R2 1および R2 2の定義にみられる 「結合し散る窒素原子と一緒になつ て形成される環とはアジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 パー ヒドロアゼピン、 パーヒドロアゾシン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 モルホ リンまたはチオモルホリン等を意味する。 これらの環は低級アルキル基、 幌減 原子、 またはァシル基などでで置換されていてもよい。
本発明において不斉原子を有する化合物はその光学活性体も本発明に包含さ れることは言うまでもない。 さらに本発明には水和物も含まれる。
本発明における薬理学的に許容できる塩とは、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩などの無機塩、 例えば酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩などの有機酸 塩または例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸などのアミノ酸との塩などを挙 げることができる。
また、 本発明化合物群は毒性が低く、 安全性が高いという点からも有用であ る。
本発明にかかる化合物を上記疾患に用いる場合、 経口投与でも、 非経口投与 でもよい。 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 トローチ剤、 吸入 剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤等の製剤として投与することができる。
投与量は患者の、 疾患の種類、 症状の程度、 患者の年齢、 性差、 薬剤に対す る感受性差などにより著しく異なるが、 通常成人として 1日あたり、 約 0 . 0 3— 1 0 0 O mg、 好ましくは 0 . 1— 5 0 O mg、 さらに好ましくは 0 . 1— 1 0 O mgを 1日 1 一数回に分けて投与する。 注射剤の場合は、 通常約 1 i g Zkg - 3 0 0 0 ^ g /kgであり、 好ましくは約 3 g /kg- 1 0 0 0 g Zkgであ る。
本発明の化合物を製剤化するには、 通常の製剤用担体を用い、 常法により行 うことができる。
すなわち、 経口用固形製剤を調製する場合は、 主薬の賦形剤、 結合剤、 崩壊 剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 抗酸化剤などを加えた後、 常法により、 錠 剤、 被服錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤などとする。
上記賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブドウ糖、 ソ ルビット、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが用いられる。
また結合剤としては、 例えば、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 ェチルセルロース、 メチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 セラック、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチンなどが用いられ滑沢剤と しては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコ一 ル、 シリカ、 硬化植物油などが用いられる。
また着色剤としては、 医薬品に添加することが許可されているものであれば よく、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 抗酸化剤としては、 ァスコルビン酸、 ひ一トコフエ口 —ル等医薬品に添加することが許可されているものであればよい。 また、 錠剤 及び顆粒剤には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要に応じ適宜コーティングする ことはもちろん差し支えない。
一方、 注射剤、 点眼剤等を製造する場合は主薬に、 必要に応じて p H調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 抗酸化剤、 保存剤など を添加し常法により製造することができる。 この際、 必要に応じ、 凍結乾燥物 とすることも可能である。 該注射剤は静脈、 皮下、 筋肉内に投与することがで さる。 上記懸濁化剤としての例を挙げれば、 例えば、 メチルセルロース、 ポリソル ペート 8 0、 ヒドロキシェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 力 ルポキシメチルセルロースナ卜リウム、 ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノラ ウレ一トなどを挙げることができる。
また、 溶解補助剤としては、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルべ 一卜 8 0、 ニコチン酸アミド、 ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノラウレート などを挙げることができる。
安定化剤としては、 例えば、 亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナトリウム、 ェ —テルなどが用いられ、 保存剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレゾール、 クロロク レプールなどを挙げることができる。
また、 軟膏剤を製造する場合は、 必要に応じて安定化剤、 抗酸化剤、 保存剤 などを添加し常法により製造することができる。
本発明の新規なプリン誘導体は一般に知られている方法を組み合わせること によって、 製造することができる。 以下に本発明化合物群の主な一般的製造方 法を掲げる。
製造方法 A
Figure imgf000020_0001
5
Figure imgf000021_0001
工程 A2 6
Figure imgf000021_0002
工程 A3
7
Figure imgf000021_0003
8
上式中、 L 1および L2はハロゲン原子を意味し、 R2 'は- NR7R8 (式中、 - NR7R8は前 記を意味する。 ) を、 R9は低級アルキル基を、 R1 R3および R4は前記を意味す る。
工程 A1；本工程は、 公知の方法に準じて合成される化合物 4， 6-ジハロゲノ- 5 -二 トロ- 2-ピリミジニルァセトアミ ド丄をァミン誘導体とを溶媒中で反応させて一 つのハロゲンのみをァミン誘導体と置換し 4-ァミノピリミジン誘導体 2を製造す る工程である。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル 類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭 化水素類などを挙げることができる。 反応温度は用いるアミン誘導体の反応性 により変わり、 一 2 0で〜 5 0 が好適であるが、 さらに好ましくは 0 °C前後 である。
本工程において、 ジ置換体の生成を押さえるために、 当モルの酢酸を添加す ることが好ましい。
工程 A 2 ；本工程は、 ニトロピリミジン誘導体 2のニトロ基を接触還元、 金属及 び金属塩還元、 または金属水素化物によりニトロ基を還元してピリミジニルァ ミン誘導体 2を製造する工程である。
接触還元は水素雰囲気下ラネー N i、 Pd- Cあるいは P t02などの触媒の存在下に 常圧、 または加圧下に、 室温または加温下に行われる。 使用される溶媒として は、 触媒毒にならず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな いが、 好適にはメタノール、 ェ夕ノノール、 テトラビドロフラン、 ジォキサン、 酢酸、 ジメチルホルムアミドなどあるいはこれらの混合溶媒を挙げることがで きる。 金属及び金属塩還元は含水または無水のメタノールまたはエタノールな どのアルコール系、 あるいはジォキサン、 テトラヒドロフラン溶媒中亜鉛末— 塩酸、 塩化第一スズ一塩酸、 鉄一塩酸などで行われる。 金属水素化物による還 元はメタノールまたはエタノールあるいはテトラヒドロフラン溶媒中、 Pd—水 素化ホウ素ナトリウム、 N i C l 2 (PPh3) 2-水素化ホウ素ナトリウム、 塩化第一スズ 一水素化ホウ素ナトリゥムなどを用いて行われる。
工程 A3；本工程は、 ピリミジン環上の隣接するァミノ基とアルデヒド類とを縮 合してイミダゾール環を形成し、 プリン誘導体 4を製造する工程である。
反応は、 ァミノ基とアルデヒド誘導体とを縮合してシフの塩基とした後、 塩 化第二鉄、 などを作用させて、 閉環することにより行われる。 使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、 好適にはメタノール、 エタノールの様なアル コール類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレン グリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；ジメテルホルムアミドなど である。 反応は 0〜 1 0 0 °C、 好適には室温で行われる。 シフの塩基製造の際、 酢酸を添加することが好ましい。
工程 A4；本工程は、 上記プリン誘導体 4の 2位のアミノ基の保護基であるァシル 基を脱離し、 2-ァミノプリン誘導体 を製造する工程である。
反応はメタノール、 エタノール、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどの溶 媒中、 鉱酸またはアルカリ水溶液を作用させは行われる。 反応は室温でも進行 するが加熱下が好ましい。
この工程は還元条件によっては先の工程 A3で完了することもあり、 その場合 は省略される。
工程 A5；本工程は、 2-ァミノプリン誘導体 5のァミノ基をザンドマイヤ一反応に よりハロゲン原子に変換し、 1、 6 -ジハロゲノプリン誘導体 を製造する工程であ る。
反応は、 亜硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸ァミル、 亜硝酸イソァミルなどの 亜硝酸エステルでアミノ基をジァゾ化してジァゾニゥム基とし、 続いてジァニ ゥム基をハロゲン化第一銅によりハロゲン原子へ変換することによって行われ る。 ジァゾ化反応において亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸エステル類を用いる 場合には特に酸は必要とせず、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどの溶媒中 にハロゲン化第一銅およびハロゲン化メチレンを加えて加熱下にアミノ基をハ 口ゲン原子に変換できる。 本発明においてはハ口ゲン化第一銅としてはヨウ化 第一銅、 ハロゲン化メチレンとしてはジョ一ドメタンを用い、 2-ョードプリン 誘導体に変換するのが最も好ましい。
工程 A6；本工程は 2, 6 -ジハロゲノプリン誘導体 6の 2位のハロゲン原子を選択 的にェチニル側鎖とカツプリング反応を行い、 2-ェチニレン- 6-ハロゲノプリン 誘導体 1を製造する工程である。
反応は、 触媒量のジクロロビス卜リフエニルホスフィンパラジウム（I I)とョ ゥ化第一銅および 3級ァミン存在下で室温あるいは加熱下で行われる。 使用され る溶媒としてはテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチ レングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類またはジメチルホルムァ ミド、 1-メチルピロリジノンなどを挙げることができる。 使用する 3級ァミンと してはトリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 ジメチルァニリ ンなどである。 反応温度は 0〜 100°Cが好適でさらに好ましくは室温である。 工程 A7；本工程は、 2-ェチニレン- 6-ハロゲノプリン誘導体 2のハロゲン原子を ァミン誘導体と反応させて 6-ァミノ- 2-ェチニレンプリン誘導体 を製造するェ 程である。
ァミン誘導体が気体または沸点が低い場合は、 反応は封管またはオートクレ —ブ中で行うのが好ましい。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、 好適にはメタノール、 エタノールのようなァ ルコール類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチレ ングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類； メチレンクロリ ド、 クロ 口ホルム、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類； ジメチルホルムァ ミド、 1-メチルピロリジノンなどを挙げることができる。
反応温度は 0〜 1 5 O t:が好適で、 さらに好ましくは 5 0〜 1 0 0でである。 製造方法 Β
Figure imgf000024_0001
1 工程 Bl
Figure imgf000025_0001
2 工程 B2
Figure imgf000025_0002
3
上式中、 L'、 R\ R2 '、 R4および R9は前記を意味する。
本製造方法 Bは製造方法 Aにおける 2-ァシルァミノ- 6-ハロゲノ -5-ニトロ- 4 -ピ リミジニルァミン誘導体 の別途製造方法である。
工程 B1 ；本工程は、 公知の方法で製造される 2-ァシルァミノ- 4-クロ口- 5-二ト ロ- 6-ピリミドン誘導体丄をァミン誘導体と反応させて 2-ァシルァミノ- 4-置換ァ ミノ- 5 -ニトロ- 6 -ピリミドン誘導体 2を製造する工程である。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル 類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭 化水素類などを挙げることができる。 反応温度は用いるァミン誘導体の反応性 により変わり、 一 2 0 °C〜5 0 °Cが好適である力 さらに好ましくは 0 °C前後 である。
工程 B2；本工程は、 ピリミドン誘導体のォキソ基をハロゲン原子に変換して 2 - ァシルァミノ- 6 -八口ゲノ- 5-ニトロ- 4-ピリミジニルァミン誘導体 2を製造する 工程である。
反応は、 無溶媒またはァセトにトリル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランな どの溶媒に懸濁し、 ォキシ塩化リン、 ォキシ臭化リンなどのハロゲン化剤を作 用させて、 加熱還流下に行われる。 反応系にテトラエチルアンモニゥムクロリ ドゃジメチルホルムアミドを添加すると反応は促進される。
製造方法 C
Figure imgf000026_0001
工程 ci
Figure imgf000026_0002
工程 C2
Figure imgf000026_0003
3 上式中、 、 l R '、 R2 '、 R3および R4は前記を意味する。
本製造方法 Cは製造方法 Aにおける 2, 6 -ジハロゲノプリン誘導体 のプリン環上 6位の L 'を先にアミノ化し、 次に 2位の L2をェチニレン基に変換して目的化合 物を製造する方法である。
工程 C 1 ；本工程は、 2， 6-ジハロゲノプリン誘導体丄の 6位のハロゲン原子をアミ ン誘導体と反応させて 6 -ァミノ- 2-八ロゲノプリン誘導体 2を製造する工程であ る。
ァミン誘導体が気体または沸点が低い場合は、 反応はォ一トクレーブ中で行 うのが好ましい。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、 好適にはメタノール、 エタノールのようなァ ルコール類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチレ ングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類； メチレンクロリ ド、 クロ 口ホルム、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類； ジメチルホルムァ ミド、 卜メチルピロリジノンなどを挙げることができる。
反応温度は 0〜 1 5 0でが好適で、 さらに好ましくは 5 0〜 1 0 0 °Cである。 工程 C2；本工程は、 前述の工程 A6と同様の操作により目的化合物を得る工程で ある。
反応は、 触媒量のジクロロビス卜リフエニルホスフィンパラジウム（I I)とョ ゥ化第一銅および 3級ァミン存在下で室温あるいは加熱下で行われる。 使用され る溶媒としてはテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチ レングリコ一ルジメチルェ一テルのようなエーテル類またはジメチルホルムァ ミド、 卜メチルピロリジノンなどを挙げることができる。 使用する 3級ァミンと しては卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 ジメチルァニリ ンなどである。 反応温度は 0〜100°Cが好適でさらに好ましくは室温である。 製造方法 D
Figure imgf000028_0001
1
工程 Dl 工程 D2 工程 D3
Figure imgf000028_0002
3 4
上式中、 Qはアルキレン基、 置換基を有していてもよいァリーレン基、 置換基を 有していてもよいへテロァリ一レン基、 置換基を有していてもよいアルキレン ァリ一レン基、 置換基を有していてもよいアルキレンへテロアリーレン基、 置 換基を有していてもよいァリーレンアルキレン基または置換基を有していても よいへテロアリーレンアルキレン基を意味し、 R1 R2および R3は前記を意味す る。
本製造方法 Dは製造方法 Aまたは Cの方法で製造された化合物丄がシァノ基を有 する場合、 このシァノ基を変換しアミド誘導体、 アミジン誘導体、 N -シァノア ミジン誘導体を製造する方法である。 従って、 R2および R3の置換基上に 基が存在す lば、 上記誘導体は同様に製造される。 工程 Dl ；本工程は、 製造方法 Aまたは Cの方法で製造されたシァノ誘導体丄からァ ミド誘導体を製造する工程である。
反応は、 アセトン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 ェタノ ールのような水と混ざりうる溶媒中、 過酸の存在下に水酸化ナトリウム、 水酸 化力リゥム水溶液を作用させて行われる。 反応温度は 0 °Cから還流温度が好適 であるが、 室温がより好ましい。
工程 D2；本工程は、 製造方法 Aまたは Cの方法で製造されたシァノ誘導体丄からァ ミジン誘導体を製造する工程である。
いろいろな方法で製造が可能である。 例えば、 モノ置換体はシァノ誘導体丄と 等モルの芳香族ァミンのベンゼンスルホン酸塩や P-トルエンスルホン塩を 2 0 0 °C以上に加熱する方法によって、 Ν, Ν-ジ置換体は塩化アルミニウムのような ルイス酸の存在下にアミン誘導体をシァノ誘導体 J_と加熱する方法によって、 無 置換体はシァノ誘導体丄をアルミニウムアミド試薬（MeAl ClNH2)で処理するか、 塩化水素一エタノールでイミダート塩酸塩に変換後アンモニアを作用させる方 法によって製造される。 またイミダ一ト塩酸塩に 1級あるいは 2級アミンを作 用させることによりモノ置換体あるいはジ置換体を製造される。
工程 D3；本工程は、 製造方法 Aまたは Cの方法で製造されたシァノ誘導体丄から N 2-シァノアミジン誘導体を製造する工程である。
シァノ誘導体 1をジォキサンまたはテトラヒドロフランに溶解し、 硫化水素を 導通して飽和させ室温に放置してチォアミドに変換後、 ョードメタンを作用さ せてチォイミダートとし、 これにシァナミドを作用させて N-シァノアミジン誘 導体 4シァノ誘導体丄を製造することができる。 この操作を、 製造方法 Cの工程 C 1で製造された 2-ョード -6-プリニルァミン誘導体に適用し、 まず 2-ョード- N -シ ァノアミジン誘導体とした後にアルキン試薬とカップリングすることにより同 様にシァノ誘導体 1は製造される。 製造方法 E
工程 E3
Figure imgf000030_0001
(式中、 R1 2はカルボキシル基の保護基を、 R1 3および R1 4は互いに同一または相 異なり水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有して いてもよいァリール基、 または置換基を有していてもよいへテロアリール基を 意味する。 R'、 R2'および R3は前記を意味する。 ）
工程 E1；本工程は、 酸、 アルカリまたは加熱等により保護基を脱離し、 カルボ ン酸誘導体 2を得る工程である。
用いられる酸としては塩酸、 硫酸等の鉱酸の水溶液、 アルカリとしては水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウムなどの水溶液を挙げることが できる。 溶媒は反応に関与しないものであればいかなる溶媒でも使用される力^ メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等の水と混ざりう る溶媒が好ましい。 反応温度は室温から還流温度が好適である。
また、 保護基がテトラヒドロビラニル基の場合には 7 0から 1 5 0 °Cに加熱 することにより脱保護される。
工程 E2；本工程は、 先に得られたカルボン酸誘導体 2を酸の反応性誘導体に変換 し、 1または 2級ァミンと反応させて酸アミド誘導体 を得る工程である。 酸の反応性誘導体としては酸クロリ ドのような酸ハロゲニド、 エトキシカル ポニルクロリ ドのようなクロ口ホルメートとの反応により得られる混合酸無水 物、 P-ニトロフエニルエステルのような活性エステルなどを挙げることができ る。 溶媒としてはテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 ジクロロェ夕ンなどを挙げることができる。 反応温度は— 1 0から 5 0 °Cが好適であるが、 0から室温が更に好ましい。
本工程は、 カルボン酸誘導体 2を経由することなく、 エステル誘導体丄 にァミン誘導体を反応させて、 直接酸アミド誘導体 を得 工程である。
保護基 R1 2としてメチル基、 ェチル基などの低級アルキル基が好適であり、 反 応は封管またオートクレープ中で加熱下に行われる。 反応温度は 5 0から 1 0 0 °Cが好適である。
本脱保護反応およびアミ ド化反応は、 R'あるいは R3が保護基されたカルボキ シル基を有する場合にも同様にして製造される。
製造方法 F
Figure imgf000031_0001
1
(式中、 nは 2から 6の整数を意味し、 R3、 r R1 3および R1 4は前記を意 味する。 ） 工程 F l ；本工程は、 水酸基で置換されたアルキル基を有するプリン誘導体丄を酸 化してカルボン酸誘導体 2を製造する工程である。
酸化剤として四酸化ルテニウム、 過マンガン酸、 クロム酸などを用いて行う ことができる。 溶媒として四塩化炭素、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ァセト 二トリル、 ピリジン、 水あるいはこれらの混合溶媒が使用される。 反応は 0力、 ら 5 0 °Cで行うのが好適であるが室温が更に好ましい。
このようにして製造されたカルボン酸誘導体 2は、 力ルボキシル基が保護され た後、 製造方法 Aの工程 A6と同様の操作により 2-ェチニレンプリン誘導体へと変 換される。
尚、 R3に水酸基で置換されたアルキル基が存在する場合には、 同様の方法に より、 R3にカルボキシル基を有する 2-ェチニレンプリン誘導体が製造される。 製造方法 G
Figure imgf000032_0001
(式中、 R2 "はァミノ基またはハロゲン原子を意味し、 R '、 R3および R 'は前記を 意味する。 ）
工程 G 1 ；本工程は、 プリン骨格の 6位のアミノ基またはハロゲン原子を加水分 解して 6-ヒドロキシプリン誘導体 2を製造する工程である。
加水分解は酸またはアル力リの存在下に行われるが、 アル力リの存在下に行 うのが好ましい。 用いられるアルカリとしては水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥムなどを挙げることができる。 反応は 0から 1 0 o°cで行われる。
工程 G2；本工程は、 6位のアミノ基をジァゾ化後加熱により窒素を脱離させて 6
-無置換プリン誘導体を製造する工程である。
反応は、 ジォキサン、 テトラヒドロフランあるいはこれらの含水溶媒中亜硝 酸ナ卜リゥムあるいは亜硝酸ァミル、 亜硝酸ィソァミルなどの亜硝酸エステル でアミノ基をジァゾ化し、 続いてジァニゥム基を還流加熱下に脱離して行われ る。
また、 一般式 (VII)で表される化合物の製造方法は特開平 6— 1 6559、 特 開平 6— 2 1 1 856、 J. Med. Chem. , (1993), 36, 1333-1342等に、 一般式 (VIII)で表される化合物の製造方法は特開平 5— 97 8 55および W〇 941
48 1 2に、 一般式（IX)で表される化合物の製造方法は W〇 950 1 356お よび Eur. J. Med. Chem. , (1993), 28, 569- 576に、 また一般式（X)で表される 化合物の製造方法は WO 98427 1 1に記載されている。
次に本発明のプリン誘導体の優れた効果を説明するために薬理実験例を示す。 新規なプリン誘導体の効果
1) ラット初代培養肝細胞における NECA刺激糖産生に対する抑制作用
Wistar 系雄性ラットの肝臓からコラゲナーゼ灌流法により肝細胞を分離し、
5 % 子ゥシ血清、 10—6 M インスリン、 10—7 M デキサメサゾン、 30 ng/ml百 日咳毒素を含む William s Medium E 培地で初代培養する。 1日後、 肝細胞を 10 HEPES、 0. \% ゥシ血清アルブミン を含む Krebs- Ringer-Bicarbonate buff er H 7.4 (KRB) で洗浄後、 KRBを加え 37°Cでインキュベートする。 30分後、 0. 1 M NECA (N-ethylcarboxamide adenosine)と被験化合物を同時に加えさらに 1時間インキュベートし、 ィンキュベ一シヨンメディゥム中に放出されたダルコ 一ス量を測定した。
結果を表 1に示す。 表 1 ：ラット初代肝培養細胞における NECAi!l激糖産生に対する抑制作用 被検化合物
Figure imgf000034_0001
(μΜ) 実施例 3 0.13
実施例 8
0.49
(但し、 硫酸塩）
実施例 1 9 0.47
実施例 3 1 0.13
実施例 6 4
0.73
(但し、 硫酸塩）
実施例 8 9 0.43
実施例 1 3 3 0.20
実施例 1 6 9 0.48
実施例 1 7 0 0.50
実施例 1 7 1 1.01
実施例 2 0 8 0.27
実施例 2 1 0 0.52
実施例 2 1 5 0.22
実施例 2 3 5 1.27
2 ) 自然発症糖尿病マウス （KK-Av/Ta Jc l ) の高血糖に対する作用 （単回投与） 動物：各群 5例の雄性 KK- Ay/Ta Jc lマウス （日本クレアより購入） 。
被検化合物の調製および投与：表 2に示した用量の被検化合物を 0. 5%メチルセ ルロース水溶液に懸濁し、 10 ml/Kgの容量で経口投与した。
採血および血糖値の測定：被検化合物の投与直前および投与 5時間後に尾静脈よ り採血し血糖値を測定した。
方法：無麻酔下、 マウスの尾静脈を剃刀で傷つけわずかに出血させる。 血液 15 1を採取し、 直ちに 0. 6 M過塩素酸 135 1に混合する。 遠心分離 （1500 g 、 1 0分、 4°C、 冷却遠心機 GS- 6KR、 ベックマン㈱ ） して得た上清中のグルコースを グルコース CI Iテストヮコー （和光純薬工業） を用いて測定した。
結果は表 2— 1〜表 2— 3に実験毎に示した。 結果は投与 5時間後血糖値の投与前血糖値に対する％比±標準誤差で示した。 データを一元配置分散分析後 DimneU型多重比較を行い、 P<0.05を有意差有り と判定した。
表 2-1 ：自然発症糖尿病マウス (KK-Ay/TaJcl)の高血糖に対する作用
Figure imgf000035_0001
(* * ； p<0.01 vs.溶媒対照） 表 2-2 ：自然発症糖尿病々ウス (KK- Ay TaJcl)の高血糖に対する作用
Figure imgf000035_0002
(* ； p<0.05 vs.溶媒対照） 以上のように本発明化合物は病態モデルに対して明確な効果を示した。 さら に、 本発明化合物は、 糖負荷試験の耐糖能障害についての検討においても改善 作用を示し、 肝臓のみならず末梢でも作用していることが確認された。
次に、 本発明の新規なプリン誘導体の代表的化合物を列記するが、 その目的 とするところは本発明の理解を容易にするためであり、 本発明がこれらによつ て限定されるものではないことはいうまでもない。
実施例 1
3- 16-ァミノ- 8- (3-フルオルフエニル） -2- [2- (1-ヒドロキシシクロへキシル） -1 -ェチニルレ 9H-9-プリニル 1ベンゾニトニル
1 ) Nし [4- (3—シァノア二リノ）— 5-ニトロ— 6—ォキソ -1. 6—ジヒドロ— 2 -ピリミジ ニル]ァセトアミド
3-シァノア二リン 2. 54gのテトラヒドロフラン （25ml) 溶液に酢酸 1. 23mlを 0 °Cでゆつくり加えた。 この溶液に 4-クロ口- 5-ニトロ- 6-ォキソ -1， 6-ジヒドロ- 2-ピリミジニルァセ卜アミド 2gを 0°Cで加え、 3. 5時間撹拌した。 反応液をろ過 し、 ろ取した固体を、 それぞれ 10mlの水、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 エーテルを用い、 順次洗った。 室温で乾燥後、 N卜 [4- (3 -シァノア二リノ） -5-二 トロ- 6 -ォキソ -1， 6-ジヒドロ- 2 -ピリミジニル]ァセトアミド 2. 58gを得た。 収率 96%。
NMR (400MHz, δ , de-DMSO) ; 2. 18 (s, 3H) , 7. 56-7. 60 (in, 1H) , 7. 67-7. 70 (m, 1H) , 7. 83-7. 87 (m, 1H) , 8. 07 (s, 1H)， 11. 05 (s, 1H) , 11. 69 (br s, 2H)
2 ) Nに i4 -クロ口- 6- (3-シァノアニリノ） - 5 -二トロ- 2-ピリミジニル]ァセトァ $ ド'
Nし [4— (3—シァノアニリノ）一 5 -二 トロ— 6—ォキソ—1, 6 -ジヒドロ— 2—ピリミジニ ル]ァセトアミ ド 2. 5gを 50mlのァセトニトリルに懸濁し、 テトラェチルアンモニ ゥムクロリ ド 2. 64g、 N, N-ジメチルァニリン lml、 ォキシ塩化リン 4 5mlを加え、 5時間加熱環流した。 反応液を室温に戻し、 氷水に加え、 30分撹拌した。 析出し た結晶をろ取し、 水で洗い乾燥後、 N卜 [4-クロ口- 6-（3-シァノア二リノ）- 5 -二 トロ- 2-ピリミジニル]ァセトアミド 2.5gを得た。 収率 93%。
NMR (棚 MHz, δ, de-DMSO) ； 2.18 (s， 3H) , 7.56-7.60 (m, 1Η) , 7.67-7.70 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H) , 8.07 (s, 1H), 11.05 (s, 1H) , 11.69 (br s, 2H)
3) 3- [(2.5 -ジァミノ- 6-クロ口- 4 -ピリミジニル）ァミノ]ベンゾニトリル
Ni— [4—クロ口— 6— -シァノア二リノ）- 5 -二トロ- 2-ピリミジニル]ァセトアミ ド 2.37gをエタノール 237mlに溶解し塩化第一スズ 8.04gを加え、 60でで加熱しな がら水素化ホウ素ナトリウム 135mgを加えた。 60°Cで 3時間撹拌後、 室温に戻し、 濃縮濃縮乾固した。 残さを水で希釈し、 沈殿物をろ過し、 水で洗い、 3-[(2, 5 - ジァミノ- 6-クロロ- 4-ピリミジニル）ァミノ]ベンゾニトリルの租結晶 3.2gを得 た。 精製せずに次の行程に使用した。
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ;424 (s, 2H) , 6.08 (s， 2H), 7.38-7.42 (m, 1 H), 7.44-7. 9 (m， 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.62 (s, 1H)
4) 3- [2 -ァミノ- 6-クロ口 -8- (3-フルォ口フェニル） - 9H- 9 -プリニル 1ベンゾニ トリル
3- [ (2, 5-ジァミノ- 6 -クロ口- 4 -ピリミジニル）ァミノ]ベンゾニトリルの租結 晶 3.2gをメタノール 64mlに溶解し、 酢酸 3.2ml、 3 -フルォロベンズアルデヒド 1. 7mlを加え、 2時間室温で撹拌した。 反応液を濃縮し、 トルエンで 2回共沸した。 濃縮残沙をエタノールに溶解し塩化第 2鉄 1.72gの 10mlエタノール溶液を加え 1時 間加熱環流した。 反応液を室温に戻し濃縮乾固後、 氷水に加え析出した結晶を ろ取し、 表題化合物 3 - [2-ァミノ- 6-クロ口- 8- (3-フルオロフェニル）-9H- 9-プリ ニル]ベンゾニ卜リル 2.6gを得た。
NMR (400MHz, δ, CDC ) ; 5.09 (s, 2H) , 7.06-7.10 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H) , 7. 18-7. 28 (m, 2H) , 7. 40-7. 44 (m, 1H) , 7. 53-7. 57 (m, 1H) , 7. 62-7. 64 (m, 1H) , 7. 70-7. 73 (m, 1H)
5 ) 3 - [6 -クロロ- 8- (3-フルオロフェニル ) _2-ョード- 9H - 9 -プリニル]ベンゾニ トリル
3- [2 -ァミノ- 6 -クロ口 -8- (3-フルオロフェニル） - 9H-9 -プリニル]ベンゾニト リル 2. 6gをテトラヒドロフラン 105mlに溶解し亜硝酸イソアミル 2. 9mK ジョー ドメタン 5. 8ml、 ヨウ化第一銅 1. 37gを加え 1時間加熱還流した。 室温に冷却後、 100mlの酢酸ェチルでろ過で不要物を除去し、 酢酸ェチル 100mlで洗った。 ろ液 を濃縮乾固し、 シリカゲルカラム （シリカゲル 50g) で精製した。 酢酸ェチル： へキサン = 1： 1で溶出した。 目的物を含むフラクションを集めて濃縮し、 酢酸 ェチル：へキサン = 4の混合溶液 100mlに懸濁し、 沈殿物をろ取し、 3- [6 -ク ロロ- 8- (3 -フルオロフェニル） -2 -ョ一ド- 9H - 9-プリニル]ベンゾニトリル 1. 7gを 得た。 収率 50%。
NMR (400MHz, δ , CDC ) ； 7. 19-7. 27 (m, 2H) , 7. 31-7. 40 (m, 2Η) , 7. 57-7. 60 (m, 1H) , 7. 64-7. 66 (m, 1H)， 7. 53-7. 57 (m, 1H) , 7. 68-7. 72 (m, 1H) , 7. 84-7. 87 (m, 1H)
6 ) 3- 16-ク口ロ- 8- (3-フルオロフェニル） -2- \2- (卜ヒドロキシシクロへキシル) -卜ェチニルレ 9H- 9-プリニル 1ベンゾニ卜リル
3- [6-ク口口 -8- (3-フルォ口フエニル） -2-ョ一ド - 9H-9-プリニル]ベンゾニト リル 2. lgをジォキサン 54mlに溶解し、 卜ェチニルシクロへキサノール 660mg、 ビ ス -トリフエニルホスフィンパラジウムジクロリ ド 310mg、 ヨウ化第一銅 169mg、 トリェチルァミン 0. 39mlを加え、 室温で窒素下において時間撹拌した。 反応液 を lOOmlのジクロロメ夕ンで希釈し、 100mlの飽和ェチレンジアミン- 4酢酸で洗 浄した。 有機層を 20mlの飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮乾固後、 lOOmlのジクロロメタンで懸濁し、 析出する結晶をろ取し、 3- 16- クロ口- 8- (3-フルォ口フエニル） - 2 - [2- (1-ヒドロキシシクロへキシル） -卜ェチ 二ル]- 9H- 9-プリニル）ベンゾニトリル 1· 8gを得た。 収率 86%。
NMR (400MHz, <5, CDC ) ； 1.27-1.40 (m, 1H) , 1.57-1.78 (m, 7H) , 2.01-2.
08 (m, 2H), 2.13 (s, 1H)， 7.18-7.24 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H) , 7.32-7.
40 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H) , 7.83-7.86 (m, 1H)
7) 3- (6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル） -2-「2- (卜ヒドロキシへキシル） -卜ェ チニル 1- 9H- 9-プリニル 1ベンゾニヒリル
3- [6-ク口口- 8- (3-フルオロフェニル) -2- [2- (卜ヒドロキシシクロへキシル） -卜ェチニル] -9H- 9-プリニル]ベンゾニトリル 2.0gを 200mlの 20%アンモニア/ェ 夕ノールに懸濁し、 オートクレープ中で 100°Cにて 8時間反応させた。 室温に冷 却し、 濃縮乾固後、 シリカゲルカラム （40gのシリカゲル） で精製した。 5%メ 夕ノールを含むジクロルメタンで溶出した。 目的物を含むフラクションを集め、 濃縮乾固後、 酢酸ェチル：へキサン =1： 1の混合溶媒 100mlに懸濁し、 ろ取、 へ キサンで洗浄して表題化合物 1.4gを得た。 収率 73%。
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 1.26-1.41 (m, 1H) , 1.46-1.75 (m, 7H), 1.99- 2.07 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 5.81 (br s, 2H) , 7.12-7.18 (m, 2H) , 7.21-7. 25 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H) , 7.60-7.64 (m, 1H), 7. 68-7.70 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H)
対応する原料を用い実施例 1と同様にして実施例 2から実施例 1 1の化合物 を合成し、 いずれも常法により塩酸塩として得た。
実施例 2
1- 12- [6-ァミノ- 8 -（3 -フルオロフェニル） -9 -フエニル- 9H- 2 -プリニル] -1 -ェチ 二ル 1 -シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5 , de-DMSO) ； 1.16-1.28 (m, 1H) , 1.37-1.63 (πι, 7Η) , 1.72- 1.80 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 3H) , 7.36-7.42 (m, 3H) , 7.50-7.57 (m, 3H) , 7.68 (br s, 1H)
FAB MASS; 428(M++1) 実施例 3
卜 12- [6 -ァミノ- 9-「4 -（ジメチルァミノ）フエニル 1-8- (3 -フルオロフェニル）-9
H - 2 -プリ二ル]-卜ェチニル卜卜シクロへキサノール · 2塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.20-1.28 (m, 1H) , 1.38-1.62 (m, 7H) , 1.74
— 1.82 (m, 2H), 2.98 (s, 6H) , 6.87 (d， J = 8.7Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.
7Hz, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H) , 7.90-8.45 (m, 1H)
融点； 255-260°C
FAB MASS; 471 (M++l)
実施例 4
1- 12- [6-ァミノ- 8 -（3 -フルオロフェニル) -9- (4 -モルホリノフエニル） -9H-2-プ リニル] -1-ェチニル 1 -1-シクロへキサノール' 2塩酸塩
匪 R (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 1.20-1.30 (m, 1H) , 1.40-1.64 (m, 7H) , 1.74 一 1.82 (m, 2H), 3.20 (br, 4H) , 3.76 (br, 4H) , 7.06 (d, J = 9.2Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 9.2Hz, 2H) , 7.24-7.34 (m, 3H) , 7.39-7.45 (m, 1H)
FAB MASS; 513(M++1)
実施例 5
1- (2- [6 -アミノ- 8- (3-フルオロフェニル) -9 -（4-メトキシフエ二ル) - 9H- 2 -プリ ニル] -卜ェチニル 1 -1-シクロへキサノール'塩酸塩
NMR (400MHz, 6, de-DMSO) ； 1.17-1.28 (πι, 1Η) , 1. 0-1.64 (m, 7Η), 1.75- 1.84 (m， 2H), 3.80 (s, 3H) , 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.26-7.29 (m, 3H) , 7.34 (d， J = 8.3 Hz, 2H) , 7.39-7.45 (m, 1H)
FAB MASS; 458(M++1)
実施例 6
2 -アミノ- 5- (6 -アミノ- 8- (3 -フルオロフェニル） - 2 - ί2 -（卜ヒドロキシシクロへ キシル) -卜ェチニルレ 9Η- 9-プリニル 1ベンゾニトリル '二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.16-1.30 (m, 1H), 1.35-1.64 (m, 7H) , 1.72- 1.85 (πι, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H)， 7.25-7.36 (m, 4H) , 7.42-7.49 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
FAB MASS; 458(M++1)
実施例 7
4- 16-ァミノ- 8- (3-フルオロフ:！ニル） -2- [2- (トヒドロキシシクロへキシル） - 1 -ェチニル] -9H- 9-プリニル！ベンゾニトリル'塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 1.17-1.28 (m, 1H) , 1.36-1.64 (m, 7H) , 1.73- 1.81 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H) , 7.27-7.32 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
FAB MASS; 453(M++1)
実施例 8
卜 12- [6-アミノ- 9 -ェチル -8- (3-フルオロフェニル） - 9H-2 -プリニル] -卜ェチニ ル 1-1-シクロブタノ一ル ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.78-1.90 (m, 2Η), 2.20-2.36 (m， 2H) , 2.40-2.50 (m, 2H) , 4.39 (Q, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.19 (s, 1H)， 7.51-7.57 (m, 1H) , 7.70-7.76 (m, 3H)
FAB MASS; 352 (M++1)
融点； 160-163°C
実施例 9
1- [6-ァミノ - 9 -ェチル- 8- (3 -フルォ口フエニル） - 9H- 2 -プリニル] -3-ェチル -卜 ペンチン- 3-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.27 (t, 1 = U Hz, 3H), 1.60-1.75 (m, 4H) , 4.30 (Q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.44-7.50 (in, 1H), 7.63-7.70 (m, 3H)
FAB MASS; 368 (M++1)
融点； 150 - 153で 実施例 1 0
4 -「6-ァミノ -9-ェチル -8- (3-フルォ口フエニル） - 9H- 2-プリニル] -2-メチル- 3 - ブチン- 2-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ , d e-DMSO) ; 1. 32 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) , 1. 52 (s, 6H)， 4. 3 9 (q, J = 7. 2 Hz, 2H) , 5. 76 (s, 1H) , 7. 51-7. 57 (m, 1H) , 7. 60-7. 75 (m, 3H) .
FAB MASS ; 340 (M++1)
融点； 193- 196で
実施例 1 1
3- 16 -ァミノ- 8 -（3 -フルオロフェニル） -2- [2- (1-ヒドロキシシクロへキシル） -1 -ェチニル 1 - 9H-9-プリニル 1安息香酸ェチル
匪 R (400MHz, δ , CDCh) ； 1. 24-1. 2 (m, 1H)， 1. 37 (t, J = 7. 1 Hz, 3H) , 1. 46-1. 55 (m, 1H) , 1. 46-1. 78 (m, 6H) , 1. 97-2. 08 (m, 2H) , 2. 48 (s, 1H) , 4. 37 (q, J = 7. 1 Hz, 2H) , 5. 83 (br s, 2H) , 7. 06-7. 12 (m， 1H) , 7. 17-7. 21 (m, 1H) , 7. 22-7. 31 (m, 2H) , 7. 48-7. 53 (m, 1H) , 7. 58 (t, J = 7. 8 Hz, 1H) , 7. 98-8. 02 (m, 1H) , 8. 14—8. 18 (m, 1H)
実施例 1 2
3- 16-ァミノ -8- (3 -フルォ口フェニル） -2- [2- (卜ヒドロキシシクロへキシル） - 1 -ェチニル] - 9H- 9-プリニル 1ベンツアミド ·塩酸塩
実施例 1で得られた 3 - 16 -ァミノ - 8- (3-フルオロフェニル） -2 - [2 - U-ヒドロキ シへキシル） -卜ェチニル] -9H-9-プリニル Iベンゾニトリル 1. 4gをメタノール 70 mlに溶解し、 30%過酸化水素水 1. 55ml、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 1. 55mlを 加え、 4時間撹拌した。 析出した結晶をろ過し、 水で洗浄、 乾燥して標記化合物 のフリー体 1. 14gを得た。 このフリー体を 30mlのエタノールに懸濁し、 6規定の 塩酸水溶液 5mlを加え、 濃縮乾固した。 ジェチルエーテル 50mlに懸濁し、 ろ過、 洗浄後、 乾燥し標記化合物 1. 2gを得た。 収率 76%。 NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.15-1.28 (m, 1H), 1.25-1.63 (m, 7H), 1.72- 1.80 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 3H) , 7.37-7.43 (m, 1H) , 7.54-7.58 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H) , 7.77 (br s, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H) , 8.01-8.04 (m, 1H), 8.08 (s, 1H)
FAB MASS; 471 (M++l)
実施例 1 2と同様にして実施例 1 3、 1 4を得た。
実施例 1 3
4 - 16-ァミノ -8- (3-フルォ口フェニル） -2- [2- (卜ヒドロキシシク口へキシル） - 1 -ェチニル -9H- 9-プリニル 1ベンズアミド ·塩酸塩
醒 R (400MHz, δ， de-DMSO) ； 1.16-1.28 (m, 1H) , 1.35-1.64 (m, 7H) , 1.72- 1.81 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 3H) , 7.39-7.44 (m, 1H), 7.50 (d, J-8.2Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.2Hz, 2H) , 8.13 (s, 1H)
FAB MASS; 471 (M++l)
実施例 14
2-ァミノ— 5- 16—ァミノ—8- (3-フルオロフェニル）—2— [2— (卜ヒドロキシシクロへ キシル )-1-ェチニルレ 9H- 9-プリニル 1ベンツアミド ·二塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ; 1. 14-1.27 (in, 1H) , 1.27-1.63 (m, 7Η) , 1.65- 1.82 (m, 2Η), 6.79-6.84 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.19 (br s, 1H)， 7. 24-7.30 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H) , 7.42-7.48 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1 H), 7.72 (br s, 1H)
FAB MASS; 486 (M++1)
実施例 1 5
3- 16-ァミノ- 8- (3 -フルオロフェニル）-2 - [2- (卜ヒドロキシシク口へキシル）-1 -ェチニルレ 9H-プリニル i安息香酸 ·塩酸塩
実施例 1 1のェチルエステル体をエタノールに溶解し、 IN-水酸化ナトリウム 水溶液を加えて室温で攪拌した。 反応液を濃縮後、 残さを少量の水に溶解し 1N -塩酸にて pHを 2に調整し析出した結晶を濾取し、 水、 ェ一テルで洗浄して標記 化合物を得た。
NMR (400MHz, <5 , de-DMSO) ； 1. 18-1. 28 (m, 1H) , 1. 36-1. 62 (m, 7H) , 1. 72- 1. 81 (m, 2H) , 7. 20-7. 28 (m, 2H) , 7. 37-7. 42 (m, 1H) , 7. 63-7. 69 (m, 3H) , 7. 93-7. 95 (m, 1H) , 8. 04-8. 07 (m, 1H) .
FAB MASS ; 472 (M++1)
実施例 1 6
4- (6-アミノ- 8- (3 -フルオロフェニル） -2- [2- (卜ヒドロキシシクロへキシル) - 1 -ェチニル 1 - 9H-9-プリニル I安息香酸 ·塩酸塩
実施例 1 5と同様にして標記化合物を得た。
NMR (400MHz, <5 , de-DMSO) ； 1. 16-1. 28 (m, 1H) , 1. 37-1. 64 (m, 7H) , 1. 72- 1. 83 (m, 2H) , 7. 20-7. 22 (m, 1H) , 7. 27-7. 32 (m, 2H) , 7. 39-7. 44 (m, 1H) , 7. 54 (d, J = 8. 4 Hz, 2H)， 8. 07 (d, J = 8. 4 Hz, 2H)
FAB MASS ; 472 (M++1)
実施例 1 7
3- 16-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル） -2- [2- (1-ヒドロキシシクロへキシル) - 1 -ェチニルレ 9H-9-プリニル ίベンゼンカルボキサミジン ·二塩酸塩
実施例 1で得たシァノ体を MeAl ClNH2で処理して標記化合物を得た。
NMR (400MHz, δ , CDsOD) ； 1. 34-1. 47 (m, 1H) , 1. 60-1. 86 (m, 7H) , 2. 00-2. 1 1
(m, 2H) , 7. 26-7. 34 (m, 1H) , 7. 36-7. 52 (m, 3H) , 7. 62-7. 67 (m, 1H)， 7. 7 8-7. 84 (m, 1H) , 8. 02-8. 08 (m, 1H) , 8. 13-8. 17 (m, 1H)
FAB MASS ; 470 (M++1)
実施例 1 8
N2 -シァノ -（3- 16 -ァミノ -8- (3-フルオロフェニル） -2- [2 -（卜ヒドロキシシクロ へキシル ) -1-ェチニル] - 9H- 9-プリニル Iベンゼン 1カルボキサミジン ·二塩酸塩 実施例 1の第 4工程で得られる 3- [6-クロ口- 8 -（3 -フルオロフェニル） -2-ョー ド- 9H-9-プリニル]ベンゾニトリルにアンモニアを作用させて得られた 3- (6 -ァ ミノ- 8- (3-フルオロフェニル）-2-ョ一ド -9H- 9 -プリニル jベンゾニトリルを得た。 これに硫化水素を作用させてシァノ基をチォアミドに変換後、 ョ一ドメタンで アルキル化してメチルチオイミデートとした。 これにシァナミドを反応させて N2 -シァノ一 -（6 -ァミノ -8- (3-フルォ口フェニル） -2 -ョ一ド- 9H - 9-プリニル）ベ ンゼン 1力ルポキサミジンを得た。 次に実施例 1の第 6工程と同様にこれをジォ キサンに溶解し、 1-ェチニルシクロへキサノール、 ビス-トリフエニルホスフィ ンパラジウムジクロリ ド、 ヨウ化第一銅、 トリェチルァミンを加えて窒素雰囲 気下に室温で反応させて標記化合物を得た。
NMR (400MHz, δ , CDaOD) ； 1. 37-1. 49 (m, 1H) , 1. 59-1. 88 (m, 7H) , 2. 02-2. 13 (m, 2H) , 7. 29-7. 35 (m, 1H) , 7. 36-7. 40 (m, 1H) , 7. 44-7. 51 (m, 2H) , 7. 7 9 (t, J = 8. 1 Hz, 1H) , 8. 09-8. 14 (m, 1H) , 8. 17-8. 24 (m, 1H)
FAB MASS ; 495 (M++l)
実施例 1 9
卜 12 -【6-ァミノ- 8 -（3-フルオロフェニル）-9-メチル -9H-2-プリニル 11 -卜ェチニ ル 1-シクロペンタノ一ル ·硫酸塩
1 ) N) - (4_クロ口- 6-メチルァミノ- 5—ニトロ- 2 -ピリミジニノレ）ァセトアミド あらかじめ 10°C以下で調整しておいた 40%メチルァミン水溶液 21と酢酸 1. 51の 混合溶液 （試薬 A) から 1. 81をはかり取り、 Nし（4, 6-ジクロロ- 5-ニトロ- 2-ピリ ミジニル） ァセトアミド （1. 5kg) のテトラヒドロフラン溶液 （151) に氷冷下 に撹拌しながら 1時間で滴下した。 内温は 4°C以下に保ちながら加えた。 氷冷下 で 30分撹拌後、 450mlの試薬 Aを追加した。 さらに 30分後、 再度 450mlの試薬 Aを 加え、 40分間撹拌を続けた。 反応混合液に 4. 5kgの氷を加え、 101の冷水を加え た。 析出した結晶をろ過し、 1 1の水で 2回、 11のェ一テルで 2回洗った。 50°Cで 6時間乾燥し、 - M -ク口口- 6-メチルアミノ- 5-二ト口- 2-ピリミジニル）ァセト アミドを 1253g得た。 収率 85%。 NMR (400MHz, <5 , d e-DMSO) ； 2. 27 (s, 3H) , 2. 97 (d, J = 4. 4 Hz, 3H) , 8, 5 5 (d, J = 4. 4 Hz, 1H) , 10. 80 (s, 1H)
2 ) 6-クロ口- 8- (3-フルオロフェニル ) -9-メチル -9H-2-プリニルアミン
Nし（4-クロ口- 6 -メチルアミノ- 5-ニトロ- 2-ピリミジニル）ァセトアミド 2050 g をメタノール 201に懸濁し酢酸 21を加え、 ラネ一ニッケル 2kg (水、 メタノー ルで洗浄後、 使用した） を加えて、 水素下で 12時間撹拌した。 反応液を 201のテ トラヒドロフランで希釈し、 セライトでろ過した。 メタノールで 3回 （11x3) 、 メタノール：テトラヒドロフラン = 1 ： 1の混合溶液で洗い、 ろ液とあわせて 濃縮乾固した。 トルエンで共沸後、 残査をメタノール 201に溶解し、 酢酸 276ml と 3-フルォロベンズアルデヒド 11を加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応液を濃 縮し、 トルエンで共沸した。 濃縮残查をエタノール 171に懸濁し、 無水塩化鉄 1. 5kgのエタノール溶液 （31) を加え、 1時間加熱環流した。 反応液を室温に戻し、 濃縮乾固し、 121の酢酸ェチルで希釈し、 121の水、 4. 51の飽和食塩水で洗った。 有機層を濃縮乾固し、 テトラヒドロフラン 101に溶解し、 1規定の塩酸 1. 961を加 え、 30分間加熱環流した。 反応液を室温に冷却後、 10kgの氷を加え、 さらに 10 1の水で希釈した。 析出した結晶をろ過し、 水で 2回 （11x2) 、 エーテルで 2回 (11x2) 洗い、 6-クロ口- 8- (3-フルオロフェニル） - 9 -メチル -9H- 2 -プリニルァ ミン 1. 0kgを得た。 通算収率 47%。
NMR (400MHz, δ , d e-DMSO) ; 3. 73 (s, 3H) , 7. 01 (s, 2H) , 7. 40-7. 46 (m, 1 H) , 7. 60-7. 66 (m, 1H) , 7. 68-7. 74 (m, 2H)
3 ) 6-クロ口- 8- (3 -フルオロフェニル）-2-ョ一ド- 9-メチル -9H-プリン
6 -ク口口- 8- (3 -フルオロフェニル） -9-メチル - 9H-2-プリニルァミン 960gをテ トラヒドロフラン 9. 61に溶解し、 ヨウ化第一銅 774. 3g、 ジョ一ドメタン 1. 491を 加えた。 混合液を加熱環流しながら亜硝酸イソアミル 1. 491を 1時間で滴下した。 反応液を 15分加熱環流し、 冷却後、 41の酢酸ェチルで希釈後、 セライトでろ過 し、 酢酸ェチルで 3回 （21x3) 洗った。 ろ液と洗浄液を合わせ、 81の水、 81の 飽和食塩水で洗った。 有機層を 2kgの無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 約 31になる まで濃縮した。 濃縮液を 101のへキサンで希釈し、 析出する結晶をろ過し、 へキ サン 11で洗った。 50°Cで 4時間乾燥し、 6-クロ口 -8- (3-フルオロフェニル ) -2 -ョ 一ド- 9-メチル - 9H-プリン 1076gを得た。 収率 75%。
NMR (400MHz, δ , d e-D SO) ; 3. 89 (s, 3H) , 7. 9-7. 56 (m, 1H) , 7. 66-7. 72 (m, 1H) , 7. 76-7. 82 (m, 2H)
4 ) L= 12- [6-ク口口- 8- (3-フルオロフヱニル） -9-メチル- 9H- 2-プリニル] -卜ェ チニル 1 -卜シクロペン夕ノ一ル
6-ク口口- 8- (3-フルオロフェニル） -2-ョード - 9-メチル -9H-プリン 1076gをテ トラヒドロフラン 101に溶解し、 ビストリフエニルフォスフィンパラジウムジク ロリ ド 97. 2g、 ヨウ化第一銅 26. 4g、 卜ェチニルシクロペン夕ノール 248gを加え た。 この混合液に窒素下でトリエチルァミン 331mlを内温を 26で以下に保ちなが ら 15分間で滴下した。 室温で 4時間反応後、 反応液を 101の酢酸ェチルで希釈し、 41の飽和塩化アンモニゥム、 11の飽和塩化ナトリウムで洗った。 有機層を 2kgの 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後 31まで濃縮乾固した。 残査を 41のへキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1で希釈し、 ろ過、 へキサン 11で洗い、 卜 12- [6-クロロ- 8 ― (3-フルオロフェニル） - 9-メチル -9H- 2 -プリニル] -卜ェチニル 1 -1-シクロペン 夕ノール 732gを得た。 収率 88%。
NMR (400MHz, δ , d e-DMSO) ； 1. 67-1. 85 (m, 4H) , 1. 87-2. 03 (m, 4Η) , 3. 92 (s, 3Η) , 5. 61 (s， 1Η) , 7. 50-7. 56 (m, 1H) , 7. 66-7. 73 (m, 1H) , 7. 78-7. 84 (m, 2H)
5 ) 1- 12- [6 Zミノ -8- (3-フルオロフェニル） - 9 -メチル -9H - 2 -プリニル] - 1-ェ チニル卜卜シクロペン夕ノール
1- 12- [6-ク口ロ- 8- (3-フルォ口フエニル) -9-メチル- 9H- 2 -プリニル 1 -1 -ェチ ニル] -卜シクロペン夕ノール 732gをジメトキシェ夕ン 161に溶解し、 濃アンモニ ァ水 81を加え、 封管反応機で 70°Cで 5時間撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 2 01の酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回洗った （81、 1) 。 有機層を約 151まで濃縮 し、 残査を 151のへキサンで希釈し、 ろ過、 へキサンで 2回洗浄した。 50でで 2. 5時間乾燥し、 620gを得た。 収率 89%。
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ： 1.62-1.78 (m, 4H) , 1.79-1.95 (m, 4Η), 3.78 (s, 3H), 5.41 (brs, 1H), 7.36-7.50 (m, 3H), 7.58-7.72 (m, 3H)
6 ) 1- 12-「6-ァミノ -8- (3-フルォ口フェニル) - 9-メチル - 9H - 2 -プリニル 1 -卜ェ チニル 1 - 1 -シクロペン夕ノール ·硫酸塩
1- (2- [6-7ミノ -8 -（3 -フルォ口フエニル） - 9 -メチル -9H- 2 -プリ二ル]- 1 -ェチ 二ル 卜シクロペン夕ノール（1.59g)をメタノール UOmL)に懸濁し、 ここに濃硫 酸（440mg)のメ夕ノール溶液（lmL)を室温で滴下した。 得られた溶液を溶液量が 半分程度になるまで減圧留去した後、 エーテル (4mL)を加えた。 生じた結晶を濾 取し、 エーテルで洗浄し、 乾燥して硫酸塩 1.79gを得た。
NMR (400MHz, δ, d6 - DMS0) ： 1.62-1.80 (m, 4H) , 1.82-1.98 (m, 4Η), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H) , 7.60-7.72 (m, 3H) , 8.01-8.03 (m, 1H)
常法により塩酸塩を得た。
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.66-1.82 (m, 氣 1.87-2.00 (m, 4H) , 3.86 (s， 3Η), 7.43-7.50 (m, 1H) , 7.63-7.70 (m, 1H) , 7.71-7.77 (m, 2H) FAB MS； 352 (M++1)
融点； 230- 対応する原料を用い実施例 1 9と同様にして実施例 20〜68、 70〜20 1、 203および 20 5の化合物を得た。
実施例 20
4-「6-ァミノ -8- (2-フリル) -9-メチル -9H - 2-プリニル] -3 -プチン-トオール ·塩 酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 2.58 (t, J = 6.7Hz, 2H) , 3.59 (t, J = 6.7H z, 2H), 3.88 (s， 3H), 6.77 (dd, J = 1.7Hz, 3.6Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3. 6Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 1.7Hz, 1H)
融点； 161_164
実施例 21
8- (2-フリル）- 2- U-へキシニル） -9-メチル -9H- 6-プリンァミン，塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 2.62 (t, J = 6.7 2H) , 3.79 (t, = 6.7 2H) , 3.98 (s, 3H), 6.60 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.62 (m, 2H)
融点； 178 - 181
実施例 22
N -「8- (2-フリル） -9-メチル- 2- (2-フエニル- 1-ェチニル） - 9H- 6-プリニル] - N -フ エネチルァミン ·塩酸塩
丽 R (400MHz, δ, CDCh) ; 3.10 (br, 2H), 4.12 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H), 4. 19 (br, 1H), 4.38 (m, 2H) , 6.68 (m, 1H), 6.72 (br, 1H) , 7.20-7.53 (m, 9H)
融点； 148-151で
実施例 23
4 - [6-ァミノ- 8- (2-フリル) - 9 -メチル -9H- 2-プリニル] -3-プチン- 2 -オール
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 1.36 ( d, J = 7.5 Hz, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 4. 45-4.60 (m, 1H) , 5.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.74 (m, 1H) , 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H) , 7.98 (s, 1H)
融点； 155- 158で
実施例 24
1- [6-ァミノ -8- (2 -フリル） -9-メチル -9Η- 2 -プリニル] -4-メチル -卜べンチン- 3 -オール
匪 R (400MHz, δ, d6 - DMSO) ; 0.96 ( t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.76-1.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.20 (m, 1H)， 5.52 (d， J = 7.5 Hz, 1H) , 6.76 (dd, J = 1.5 Hz, 3.7Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.7Hz, 1H) , 7.46 (br, 2H) , 7.97 (m, 1H)
融点； 148- 152で
実施例 2 5
1- 12- [6 -アミノ- 8- (2 -フリル） - 9-メチル- 9H - 2-プリニル 1 -卜ェチニル 1 -卜シク
—ル，塩酸 ¾
匪 R (400MHz, δ , d e-DMSO) ； 1. 62-1. 98 (m, 8H) , 3. 88 (s, 3Η) , 4. 20 (m, 1 Η)， 6. 77 (dd, J = 1. 6 Hz, 3. 5Hz, 1H) , 7. 23 (d, J = 3. 5Hz, 1H) , 7. 99 (d, J = 1. 6Hz, 1H)
融点； 168-172°C
実施例 2 6
1- 12-「6-ァミノ- 8 -（2 -フリル） - 9-メチル - 9H - 2-プリニル] -卜ェチニル 1 -卜シク 口へキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ , d e-DMSO) ； 1. 21-1. 34 (m, 1H) , 1. 43-1. 70 (m, 7H) , 1. 82- 1. 90 (m, 2H) , 3. 90 (s, 3H) , 6. 78-6. 81 (m, 1H) , 7. 25-7. 28 (m, 1H) , 8. 01 -8. 03 (m, 1H)
FAB MS； 338 (M++1)
実施例 2 7
4- [6z7ミノ -8- (2-フリル) -9-メチル -9H- 2-プリニル 1 -2-メチル -3-プチン -2-ォ ール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ , d e-DMSO) ; 1. 48 (s, 6H) , 3. 90 (s, 3H) , 6. 78-6. 8 1 (m, 1 H) , 7. 22-7. 28 (πι, 1H) , 8. 00-8. 03 (m, 1H)
ESI MS； 298. 1 (M++l)
実施例 2 8
1- 12- [6-ァミノ -8- (2 -フリル） -9 -フヱニル- 9H- 2-プリニル 1 -卜ェチニル | -卜シ
ール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ , d e-DMSO) ； 1. 60-1. 72 (m, 4H) , 1. 77-1. 90 (m, 4Η) , 6. 04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53 (dd， J = 1.9, 3.3 Hz, 1H) , 7.48-7.50 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 3H) , 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H)
FAB MS ； 386(M++1)
実施例 29
1- ί6-エトキシ -8- (2-フリル） - 9-メチル -9Η-2-プリニリレ 1 -4-メチル -卜ペンチン -3 -オール
NMR (400MHz, δ, CDCh) ； 1.13 (dd, J = 6.8 and 1.6 Hz, 6H) , 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.70 (Q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.62-6.64 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H)
FAB MS； 341 (M++1)
実施例 30
1- 12- [6-ァミノ- 9 -メチル -8-フエ二ル- 9H- 2-プリ二ルレ 1 -ェチニル卜卜シク口 へキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6 - DMS0) ； 1.20-1.32 (m, 1H) , 1. 4-1.66 (m, 7H) , 1.81 一 1.88 (in, 2H), 3.79 (s， 3H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.85-7.88 (m, 2H) FAB MS； 348(M++1)
実施例 31
l 12- [6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル） -9 -メチル - 9H-2-プリニル] -卜ェチニ ル 卜シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.20-1.30 (m, 1H) , 1.45-1.66 (m, 7H) , 1.83- 1.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H) , 7.40-7.45 (m, 1H) , 7.60-7.66 (m, 1H), 7.69 -7.72 (m, 2H)
FAB MS ； 366 (M++1)
融点； 30-232°C
実施例 32
lz 12- [6 -ァミノ- 9-メチル- 8- (2 -チェニル) -9H- 2 -プリニル] -卜ェチニル！—トシ クロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 1.42-1.70 (m, 画, 3.88 (s， 3H), 7.26-7.29
(m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H)
融点； 171-175°C
実施例 33
2- (4-シクロへキシル -1 -プチニル） -8 -（2-フリル） -9-メチル -9H- 6-プリナミン · 塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 0.82-0.96 (m, 2H) , 1.08-1.24 (m, 3H), 1.30- 1.50 (m, 3H), 1.58-1.76 (m, 5H), 2.48 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.78 (dd, J = 1.8Hz, 3.7Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 3.7, 1H) , 8.00 (m, 1H) 融点； 165-169°C
実施例 34
1- [6-ァミノ -8- (2-フリル) - 9 -メチル - 9H- 2 プリニル 1 -4-メチル-卜べンチン- 3 -オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.78-1.83 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H), 4.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.78-6.79 (m, 1H) , 7.20-7.23 (m, 1H), 7.99 (s, 1H)
FAB MS； 312(M++1)
実施例 35
1- [2- (6=7ミノ -8-シク口へキシル -9-メチル -9H- 2 -プリニル） -卜ェチニル 1士 シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.20-1.30 (m, 2H) , 1.35-1.77 (m, 12H), 1.78 -1.86 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 2H) , 3.07-3.17 (m, 1H), 3.73 (s, 3H) FAB MS； 354 (M++l)
実施例 36
2 -（2-シクロへキシル -1-ェチニル） -8 - (2-2リル） - 9 -メチル -9H-6-プリナミン - 塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.24-1.88 (m, 8H)， 2.60-2.74 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.78 (br, 1H), 7.25 (d, J = 3.3, 1H) , 8.00 (br, 1H)
融点； 155- 160で
実施例 37
lz 12-「6-ァミノ -9-メチル- 8- (2 -ピリジニル) - 9H- 2-プリニル] -卜ェチニル卜卜
-ル ·二塩酸塩
匿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.22-1.33 (m, 1H) , 1.46-1.71 (m， 7H) , 1.84- 1.94 (m, 2H), 4.13 (s, 3H) , 7.58-7.61 (m, 1H)， 8.05-8.10 (m, 1H), 8.26 一 8.28 (m, 1H)， 8.77-8.79 (m, 1H)
FAB MS； 349 (M++1)
実施例 38
1- 12- [6 -ァミノ -8- (4-ク口口フエニル) - 9 -メチル -9H - 2-プリニル] - 1 -ェチニル 1 -1 -シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.19-1.30 (m, 1H) , 1. 2-1.65 (m, 7H), 1.80- 1.88 (m, 2H)， 3.77 (s, 3H)， 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H)
FAB MS； 382(M++1)FAB
実施例 39
1- [6-ァミノ- 8- (2-フリル） -9-メチル- 9H- 2-プリニル] -3-ィソプロピル- 4-メチ ル-卜ペンチン- 3-オール ·塩酸塩
匪 R (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 6H) , 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.86-1.94 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H), 6.78-6.80 (m, 1H), 7.22-7.26
(m, 1H), 8.01 (s, 1H)
FAB MS； 354(M++1)
実施例 40 1- [2- (6-ァミノ -8-ベンゾ [b]フラン- 2 -ィル -9-メチル- 9H - 2-プリニル) -卜ェチ ニル] - 1 -シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, d6-DMS0) 1.20-1.68 (m, 8H), 1.80-1.88 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.32-7.46 (m, 2H) , 7.66-7.81 (m, 3H)
FAB MS； 388 (M++1)
実施例 4 1
8 -（2-フリル) -9-メチル -2- (3 -モルホリノ-トプロピニル） - 9H- 6-プリナミン
NMR (400MHz, δ, CDCh) ; 2.70 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 3.78 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 3.79 (s， 2H) , 4.02 (s， 3H)， 5.99 (br s， 2H) , 6.62-6.65 (m, 1H) , 7.10-7.13 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H)
FAB MS； 339 (M++1)
実施例 42
1- 12- [6 -ァミノ -8 - (3-フルオロフヱニル- 4-メトキシフエニル） -9-メチル- 9H- 2 -プリニル] - 1 -ェチニル 卜シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.20-1.30 (m, 1H) , 1.42-1.68 (m, 7H) , 1.80- 1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H) , 3.92 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.66-7.76
(m, 2H)
FAB MS； 396 (M++1)
実施例 43
2 -（3-ァミノ -4-メチル- 7 -卜べンチニル） -8- (2-フリル） -9 -メチル- 9H- 6 -プリナ ン ·二塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 2.12-2.20 (πι, 1Η), 3.88 (s, 3H), 4.25-4.30 (m, 1H) , 6.78-6.80 (m, 1H)， 7.22-7.24 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.72 (br s, 2H)
FAB MS； 311 (M++l) 実施例 44
4- 12- [6 -ァミノ -8 -（3-フルオロフェニル） - 9-メチル -9H- 2-プリニル 1 -卜ェチニ ルテ 1 トラヒドロ- 2H-4 -ビラノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, d6-DMS0) ； 1.66-1.75 (m, 2H) , 1.83-1.92 (m, 2H) , 3.54- 3.59 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.79 (s, 3H) , 7.39-7.43 (m, 1H) , 7.60 -7.72 (m, 3H)
FAB MS； 368 (M++1)
実施例 45
3- 16-ァミノ- 2- [2- U-ヒドロキシシクロへキシル） -卜ェチニル] - 9-メチル- 9H- 8 -プリニル 1安息香酸ェチル ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.20-1.30 (m, 1H) , 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.44一 1.68 (m, 7H), 1.82-1.89 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H), 4.35 (Q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.12-8.17 (m, 2H), 8.44 (d, J - 0.7 Hz, 1H)
FAB MS ； 420 (M++l)
実施例 46
2- (3, 3-ジフエニル -1-プチニル） -8- (3-フルオロフェニル) - 9-メチル - 9H- 6-プリ ニルァミン ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ; 3.79 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H) , 7.33-7.37 (m, 4H) , 7.39-7.45 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 4H) , 7.60-7.65 (m, 1H) , 7.69- 7.73 (m, 2H)
FAB MS； 450(M++1)
実施例 47
2- 16-ァミノ -8- (3-フルォ口フエニル） - 2 - [2- (1-ヒドロキシシクロへキシリレ） - 1 -ェチニル 1 -9H- 9-プリニル 1酢酸ェチル
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.17-1.37 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.1Hz, 3H) , 1. 46-1.76 (m, 7H), 1.99-2.14 (m, 2H) , 3.70 (br s, 2H) , 4.19 (Q, J=7.1HZ, 2H), 499 (s, 2H), 6.43 (br s， 2H), 7.17-7.26 (m, 1H)； 7.34-7.51 (m, 3H)
実施例 48
1- 12- [6z7ミノ -8 -（3 -フルォ口フエニル） -9- (2-メトキシェチル） - 9H - 2 -プリ二 ル]-卜ェチニル 卜シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.20-1.30 (m, 1H) , 1.42-1.67 (m, 7H), 1.82-
1.88 (m, 2H), 3.07 (s, 3H) , 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 4.40 (t， J = 5.3 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H) , 7.68-7.74 (m, 2H)
FAB M； 410(M++1)
実施例 49
1- 12- [6-ァミノ -8 -（3-フルォロフェニル) - 9- (2-ヒドロキシェチル） - 9H- 2 -プリ ニル] - 1 -ェチニル 1-シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, d6-DMS0) ； 1.21-1.32 (m, 1H) , 1.42-1.68 (m, 7H), 1.81-
1.89 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 7.40 -7.45 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H) 7.73-7.79 (m, 2H)
FAB MS； 396 (M++1)
実施例 50
3-16-ァミノ-2-[2-(1-ヒドロキシシクロへキシル） -卜ェチニル]- 9 -メチル -9H- 8 -プリニル 1ベンゾニトリル ·塩酸塩
醒 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.20-1.30 (m, 1H) , 1.40-1.70 (m, 7H) , 1.80- 1.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H)， 7.78 (t, J = 7.8Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 8.18 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.32 (s, 1H)
FAB MS； 373 (M++1)
実施例 51
1 - (2- [6 -ァミノ- 8- (3 -ク口口フエニル) - 9 -メチル -9H-2-プリ二ル]- 1-ェチニル 1 - 1 -シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6- DMSO) ; 1.20-1.30 (m, 1H) , 1.42-1.64 (m, 7H), 1.80- 1.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H) , 7.54-7.60 (m, 2H) , 7.82-7.85 (m, 1H) , 7.92
(br, 1H)
FAB MS； 382 (M++1)
融点； 194- 199°C
実施例 52
卜 12- 16 -ァミノ- 9-メチル -8 - [3 -（トリフルォロメチル）フエニル] - 9H- 2-プリ二 ル 1-ェチニル 1-シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.20-1.30 (m, 1H) , 1.42-1.70 (m, 7H) , 1.80-
1.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H) , 7.82 (t, J = 11.0Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 11. 0Hz, 1H), 8.19 (d, J = 11.0Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H)
FAB MS； 416(M++1)
実施例 53
卜 12- [6-ァミノ -8- (3.5 -ジフロロフエニル） -9-メチル- 9H-2-プリニル] -卜ェチ 二ル 1 -シクロへキサノール ·塩酸塩
讓 (400MHz, δ, d 6 -DMS0) ； 1.18-1.30 (m, 1H)， 1.42-1.68 (m, 7H) , 1.81-
1. 0 (m, 2H), 3.82 (s, 3H) , 7.49-7.54 (m, 1H) , 7.58-7.64 (m, 2H) FAB MS； 384 (M++l)
実施例 54
1- 12- [6-ァミノ- 9-メチル -8- (3 -メチルフエニル） -9H-2-プリニル 1 -卜ェチニル 1 - 1 -シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.08-1.31 (m, 1H) , 1.42-1.71 (m, 7H) , 1.82- 1.92 (in, 2H), 2.40 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7. 48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H)
FAB MS； 362 (M++1) 実施例 55
1- 12- [6-ァミノ -8- (3 -フルォ口フェニル) -9- (3 -メトキシフェニル） - 9H - 2 -プリ ニル] -卜ェチニル 1 -シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6 - DMS0) ； 1.20-1.30 (m, 1H), 1.44-1.68 (m, 7H) , 1.83- 1.91 (m, 2H), 3.83 (s, 3H) , 7.18-7.20 (m, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.43 -7.46 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H)
FAB MS； 378(M++1)
実施例 56
1- 12- [6-ァミノ -8- (4-フルォ口フエニル) -9-メチル -9H- 2-プリニル】 -1-ェチニ ル 1 - 1 -シクロへキサノール ·塩酸塩
層 R (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.20-1.30 (m, 1H) , 1.43-1.68 (m, 7H) , 1.81- 1.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H) , 7.42-7.47 (m, 2H) , 7.90-7.96 (m, 2H) FAB MS； 366 (M++1)
実施例 57
1- 12- [6-ァミノ- 8- [3- (ジメチルァミノ）フヱニル 1 - 9 メチル -9H - 2-プリニル] - 卜ェチニル 1 -シクロへキサノール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.18-1.30 (m, 1H) , 1.42-1.70 (m, 7H), 1.80- 1.92 (m, 2H), 3.05 (s， 6H) , 3.85 (s, 3H), 7.32-7.70 (m, 4H)
FAB MS ； 391 (M++1)
実施例 58
1- 12- [6zZミノ -9-シク口ペンチル- 8_ (3 -フルォ□フェニル） - 9H-2-プリニル 1二 1ェチニル -1-卜シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ， de-DMSO) ； 1.20-1.30 (m, 1H) , 1.40-1.64 (m, 9H) , 1.80- 1.84 (m, 2H), 1.90-2,04 (m, 4H) , 2.26-2.38 (m, 2H) , 4.60-4.74 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H) , 7.58-7.64 (m, 1H)
FAB MS； 420 (M++l) 融点； 196- 20(TC
実施例 59
L= 12- [6-ァミノ- 8- (2-フルオロフェニル） -9-メチル- 9H - 2-プリニル] - 1 -ェチニ ル 卜シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, ds-DMSO) ； 1.20-1.32 (m, 1H) , 1.42-1.66 (m, 7H) , 1.80 — 1.86 (m, 2H), 3.58 (s, 3H) , 7.39-7.48 (m, 2H) , 7.63-7.72 (m, 2H) FAB MS； 366 (M++1)
融点； 151-155°C
実施例 60
8- (3-フルオロフェニル) -9-メチル -2- [2- (3-ピリジニル ) -1-ェチニル] -9H- 6 -プ リナミン ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) 3.81 (s, 3H) , 7.40-7.51 (πι, 2Η), 7.60-7.76 (m， 氣 7.90 (dt, J = 7.8 and 1.6 Hz, 1H) , 8.64-8.67 (m, 1H)
FAB MS； 345(M++1)
実施例 61
3- 12- [6-ァミノ -8- (3-フルォ口フエニル) - 9 -メチル - 9H-2-プリニル] -卜ェチニ ル 1フエノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 3.13 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 6.85-6.89 (m, 1 H), 6.93-6.96 (m, 1H) , 7.00-7.05 (m, 1H) , 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H)， 7. 39-7.46 (m, 1H), 7.59-7.80 (m, 3H)
FAB MS； 360 (M++l)
実施例 62
Lz [6-アミノ -8- (3-フルォ口フェニル） -9-メチル- 9H- 2-プリニル 1 -4-メテル-卜
-3-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.97 (dd, J = 6.8Hz, 7.7Hz, 6H) , 1.78-1.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H) , 4.24 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7. 60-7.66 (m, 1H), 7.69-8.30 (m, 2H)
FAB MS； 340 (M++l)
融点； 170- 173で
実施例 63
1- [6-ァミノ -8- (3-フルォ口フエニル） - 9-メチル - 9H- 2-プリニル] -卜べンチン-
3-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.97 (t, J = 7.5Hz, 3H) , 1.62-1.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H) FAB MS； 326 (M++1)
融点； 171-175で
実施例 64
4 - [6ζΖミノ -8- (3-フルォ口フェニル） -9-メチル- 9H- 2-プリニル 1 - 2-メチル- 3 - ブチン- 2_オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 1.47 (s, 6H)， 3.81 (s, 3H) , 7.40-7.47 (m, 1 •H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H)
FAB MS； 326 (M++1)
融点； 181- 182で
実施例 6 5
1- 12-「6 -ァミノ- 8 -（3 -フルオロフェニル） -9H-2-プリニル 1 -卜ェチニル 1 - 1-シク 口へキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.20-1.30 (m, 1H) , 1.40-1.70 (m, 7H) , 1.82 -1.94 (m, 2H), 5.70 (s, 1H) , 7. 2-7.50 (m, 1H) , 7.60-7.70 (m, 1H), 8.0
0- 8.14 (m, 2H)
FAB MS； 353 (M++1)
実施例 66
1- 12- [O ァミノ - 8- (3 -フル才口フエニル） -9-プロピル - 9H-2-プリニル H -ェチ ニル 1 -卜シクロへキサノール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.20—1.31 (m, 1H) , 1.42-1.68 (m, 9H) , 1.81-1.88 (m, 2H) , 4.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.41- 7.47 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H)
FAB MS； 394 (M++l)
実施例 67
1- (2 - [6-ァミノ -8 - (3-フルオロフェニル) -9 -ィソプロピル- 9H - 2 -プリニル]士 ェチニル 1-シクロへキサノール ·塩酸塩
匪 R (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.20-1.31 (m, 1H) , 1.42-1.68 (m, 7H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-1.91 (m, 2H) , 4.61 (sept, J = 6.8 Hz, 1H) , 7. 45-7.54 (m, 3H) , 7.63-7.68 (m, 1H)
FAB MS； 394 (M+ )
実施例 68
N1 -ェチル -4-「6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル） -2 - [2- (卜ヒドロキシシクロへ キシル )-1-ェチニルレ 9H- 9-プリニル 1ブタンアミド ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ; 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.20-1.32 (m, 1H) , 1.40-1.67 (m, 7H) , 1.78-1.87 (m, 4H) , 1.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.40-7.45 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H) , 7.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS； 465(M++1)
実施例 69
N1-ェチル -4- [6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル） - 2 - [2- (卜ヒドロキシシクロへ キシル )-1-ェチニル 1-9H- 9-プリニル 1プロパンアミド ·塩酸塩
醒 R (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.18-1.33 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H) , 1.80-1.88 (m, 2H) , 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.93 (da, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.39-7.45 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H) , 7.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS； 451 (M++1)
実施例 70
卜「6-ァミノ -8- (3-フルォ口フェニル） - 9 -メチル - 9H-2 -プリニル] -3 -ィソプロピ ル -4-メチル -1-ペンチン- 3-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.87-1.97 (m, 2H) , 3.83 (s， 3H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H)
FAB MS； 382 (M++1)
実施例 71
Nしイソプロピル- 4- 16-アミノ- 8- (3-フルオロフェニル ) -2- [2- (卜ヒドロキシシ クロへキシル)-卜ェチニル] -9H- 9-プリニル 1ブタンアミド ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 0.94 (d, J = 7.6 Hz, 6H)， 1.20-1.32 (m, 1H), 1.41-1.68 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 4H) , 1.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.64- 3.74 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.40-7.46 (m, 1H) , 7.58-7.65 (m, 3H)
FAB MS； 479 (M++1)
実施例 72
N 1 -ェチル -2 -（6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル） -2 - [2 -（卜ヒドロキシシクロへ キシル）-1-エヂ二ル]- 9H- 9-プリニル ίブタンアミド ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.18-1.30 (m, 1H),
1.40-1.68 (m, 7Ή) , 1.65 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.78-1.88 (m, 2H) , 3.08 (dq, J = 5.3, 7.2 Hz, 2H), 5.08 (Q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H)，
7.58-7.63 (m, 1H), 8.05 (t, J = 5.3 Hz, 1H)
FAB MS； 451 (M++l)
実施例 73 1- [6-アミノ- 8- (3 -フルオロフェニル） - 9 -メチル -9H- 2 -プリニル 1 -3-ェチル-ト ペンチン- 3-オール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ; 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.61-1.71 (m, 4H), 3.81 (s, 3H)， 7.40-7.44 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H) FAB MS； 354 (M++l)
融点； 166- 168で
実施例 Ί 4
Νしェチル -2- 16-ァミノ- 8 -（3 -フルオロフェニル） -2- \2- (トヒドロキシシクロへ キシル） -卜ェチニル 1-9Η-9-プリ二ル 2-フエニルァセトアミド ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.19-1.30 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H) , 1.78-1.88 (m, 2H) , 3.09-3.20 (m, 2H) , 6.47 (s, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H) , 7.13-7.24 (m, 6H) , 7.29-7.35 (m, 1H) , 8.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H)
FAB MS ； 513(M++1)
実施例 75
8- (3-フルォ口フェニル） -2- (3-メトキシ- 3-メチル-卜プチニル） - 9-メチル - 9H- 6-プリンァミン ·塩酸塩
匪 R (400MHz, <5, d6-DMS0) ； 1.50 (s， 6H) , 3.34 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) , 7. 41-7.48 (m, 1Η), 7.60-7.68 (m, 1H) , 7.70-7.76 (m, 2H)
FAB MS； 340 (M++l)
実施例 76
N- 13- [6-ァミノ - 8 -（3-フルオロフェニル） - 9 -メチル- 9H-2 -プリニル] -1,トジメ チル- 2-プロピニル Ι-Ν'-ェチル尿素 ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.68 (s, 6H) , 3.4 6 (Q, J = 7.0 HZ, 2H), 3.98 (s, 3H) , 6.32 (s, 1H) , 7.45-7.52 (m, 1H) , 7.64-7.83 (m, 2H) FAB MS ； 396 (M++1)
実施例 77
1 - 12 - [6 -アミノ- 8- (3-フルオロフェニル) - 9-イソプチル- 9H - 2-プリニル] -卜ェ チェル卜 1-シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 0.63 (d， J = 6.6 Hz, 6H), 1.19-1.33 (m, 1H),
1.40- 1.67 (m, 9H) , 1.79-1.91 (m, 3H) , 4.13 (t， J = 7.5 Hz, 2H) , 7.38- 7.45 (m, 1H)， 7.58-7.68 (m, 3H)
FAB MS ； 408 (M++1)
実施例 78
2- 16-ァミノ - 8- (3 -フルォロフヱニル) -2- [2- (トヒドロキシシクロへキシル) - 1 -ェチ二ル]- 9H- 9-プリニル 1ェチルォキシ N-ェチルカルバメート ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ; 0.86 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.32 (m, 1H),
1.41- 1.70 (in, 7H), 1.80-1.92 (m， 2H) , 2.80 (da, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H) , 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44-4.52 (m, 2H) , 6.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.40-7.48 (m， 1H), 7.58-7.66 (m, 3H)
FAB MS ； 467(M++1)
実施例 79
1- 12- [6 -ァミノ - 8- (3 -フルォ口フェニル) -9-フェネチル -9H- 2-プリニル 1 -卜ェ チニル卜卜シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6 -画 ； 1.25-1.72 (m, 8H) , 1.87-1.90 (m, 2H) , 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.81-6.85 (m, 2H) , 7.10 -7.21 (m, 4H)
FAB MS； 456 ( ++1)
実施例 80
Nしェチル- 3- 16-ァミノ- 8 -（3 -フルオロフェニル） - 2 - [2- (1-ヒドロキシシクロへ キシル) -卜ェチニル 9H- 9-プリ二ル]- 1-プロパンスルホンアミ ド ·塩酸塩 NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 0.93-1.00 (m, 3H)， 1.19-1.32 (m, 1H), 1.40- 1.68 (m, 7H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.95-2.14 (m, 2H) , 2.75-2.87 (m, 2H) , 2.90-2.98 (m, 2H) , 4.35-4.42 (m, 2H) , 6.94-7.02 (m, 1H) , 1H), 7.40-7. 48 (m, 1H), 7.58-7.78 (m, 3H)
FAB MS； 501(M++1)
実施例 81
1 - 12- [6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル) -9- (2-ヒドロキシプロピル) - 9H - 2 -プ リニル] -1-ェチニル卜 1 -シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 1.00-1.10 (m, 3H) , 1.18-1.33 (m, 1H) , 1.40- 1.70 (in, 7Η), 1.78 - 1.90 (m, 2H) , 4.00-4.12 (m, 2Η) , 4.12-4.21 (m, 1Η) , 7.36-7.43 (m, 1H)， 7.56-7.63 (m, 1H)， 7.71-7.80 (m, 2H)
FAB MS ； 410(M++1)
実施例 82
1- 12- [6-ァミノ -9- (2-プチニル） -8- (3-フルオロフェニル) -9H-2-プリニル]士 ェチニル卜 1 -シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.20-1.68 (m, 8H), 1.75 (t， J = 2.0 Hz, 3H)( 1.80-1.88 (m, 2H) , 5.00 (Q, J = 2.0 Hz, 2H) , 7.40-7.45 (m, 1H) , 7.62-7. 78 (m, 3H)
FAB MS； 404 (M++1)
実施例 83
1- 12- [6 -ァミノ -8- (3 -フルォ口フエニル) -9- (3 -モルホリノプロピル) -9H-2-プ リニル] -卜ェチニル 1-シクロへキサノール ·二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO； 1.19-1.29 (m, 1H) , 1. 0-1.64 (m, 7H) , 1.79-1. 88 (m, 2H), 2.04-2.16 (in, 2H) , 2.84—3.08 (m, 4H) , 3.23-3.34 (m, 2H) , 3. 65-3.78 (m, 2H) , 3.82-3.92 (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 2H) , 7.42-7.48 (m, 1 H), 7.60-7.68 (m, 3H) FAB MS； 479 ( ++1)
実施例 84
1 - - 16 -アミノ- 8- (3-フルオロフェニル） -2 - ί2 -（卜ヒドロキシシクロへキシル） -卜ェチニル卜 9Η-9 -プリニル Iプロピル卜 2-ピロリジノン ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 11.22-1.34 (m, 1H) , 1.44-1.72 (m, 7H) , 1.78 一 1.93 (Di, 6H), 2.14 (t, J = 8.0 Hz. 2H), 3.08 (t, J = 7.0Hz, 2H) , 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7. 4-7.50 (m, 1H) . 7.5 9-7.70 (m, 3H)
FAB MS； 477 (M++1)
実施例 85
1- j 2- [6-ァミノ -8- (3-フルォ口フエニル) - 9 -メチル -9H - 2-プリニル 1 - 1 -ェチニ ル} -1 -シクロペンタノ一ル ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 1.44-1.66 (m, 8H) . 1.76-1.84 (m, 2H), 1.94- 2.02 (m. 2H). 3.80 (s, 3H), 7.38-7.44 (m, 1H) , 7.58-7.66 (m, 1H), 7.64 -7.44 (m, 2H)
FAB MS； 380 (M++1)
実施例 86
Nしシクロプロピル - 4- 16-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル） -2 - [2- Π-ヒドロキシ シクロへキシル）- 1-ェチニル]- 9H-9-プリニル 1ブタンアミド ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ. de-DMSO) ； 0.25-0.30 (m, 2H) , 0.50-0.56 (m, 2Η) , 1.20- 1.34 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H) , 1.78-1.94 (m, 6H) , 2.43-2.54 (m, 1H) ,
4.26 (t. J = 7.0 Hz, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.60-7.68 (m. 3H), 7.81
(d, J = 4.4 Hz, 1H)
FAB MS； 477 (M++1)
実施例 87
1- 12- ί6 -ァミノ- 8- (3 -フルオロフェニル） - 9 -メチル- 9Η-2-プリ二ルレ卜ェチニ ル卜 4-メチル -1 -シクロへキサノール ·塩酸塩
腿 (棚 MHz, δ, de-DMSO) ; 0.89 (d， J = 6.0 Hz, 3H), 1.25-1.53 (m, 5H), 1.63-1.74 (m. 2H) , 1.89-1.98 (m, 2H) , 3.82 (s. 3H)， 7.42-7.48 (m, 1H), 5.62-7.80 (m, 3H)
FAB MS； 380 (M++1)
実施例 88
1- 12- [6-ァミノ -8- (3-フルォ口フエニル） - 9-メチル -9H- 2 -プリニル 1 -卜ェチニ ル 1-1.4-シクロへキサンジオール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 1.58-1.60 (m, 4H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.93- 1.99 (m, 2H), 3.14 (s, 1H) , 3. 7-3.53 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 7.41-7.47
(m, 1H), 7.62-7.73 (m, 3H)
FAB MS； 382 (M++1)
実施例 89
12- [6 -ァミノ -8 -（3 -フルォ口フェニル) -9 -メチル- 9H- 2 -プリ二ルトトェチニ ル卜卜シクロブ夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.74-1.85 (m, 2H) , 2.16-2.27 (m, 2Η), 2.34- 2.43 (m， 2H), 3.81 (s, 3H) , 7.39-7.47 (m, 1H) , 7.56-7.77 (m, 3H)
ESI MS； 338.0 (M++1)
融点； 198-199t:
実施例 90
1 - 12- [6-ァミノ -8- (3.5-ジフルオロフェニル) - 9-メチル- 9H-2-プリニル 1 - 1-ェ チニル卜卜シクロペン夕ノール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.64-1.79 (m, 4H) , 1.84-1.97 (m, 4Η) , 3.82 (s, 3Η), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H)
FAB MS ； 370 (M++1)
融点； 255-258°C 実施例 91
卜 12 - 16 -アミノ- 9-メチル -8 - [3- (トリフルォロメチル）フエ二ルレ 9H- 2-プリ二 ル 1 -ェチニル 卜シクロペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.62-1.78 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 4H). 3.81 (s, 3H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H) , 8.17-8.21 (m, 2H) FAB MS； 402 (M++1)
実施例 92
1- 12- [6 -アミノ- 8- (3 -フルオロフェニル） -9- (2 -ヒドロキシェチル） - 9H- 2 -プリ 二ル]- 1-ェチニル卜 1 -シクロペン夕ノール ·塩酸塩
匿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.72-1.80 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 4H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 7.38-7.45 (m, 1H) , 7.58 -7.64 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H)
FAB MS； 382 (M++1)
実施例 93
1- 12- ί6_アミノ- 8- (2.5 -ジフルオロフェニル) - 9-メチル -9Η - 2 -プリニル 1 - 1 -ェ チニル 1 -1 -シクロペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.56-1.77 (m, 4H) , 1.77-1.95 (m. 4Η) , 3.60 (s, 3Η), 7.45-7.63 (m, 3H)
ESI MS； 370 (M++1)
実施例 94
1- 12- [6-ァミノ- 8- (2.3 -ジフルオロフェニル) - 9-メチル - 9H - 2-プリニル 1 -卜ェ チニル卜 1 -シクロペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 1.64-1.79 (m, 4H) , 1.83-1.96 (m, 4H) , 3.63 (s. 3H), 7.40-7. 5 (m, 1H) , 7.52-7.56 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H) FAB MS； 371 (M++l)
実施例 95 3 -（6-ァミノ- 2- [2 -（卜ヒドロキシシクロペンチル） -卜ェチニルレ 9-メチル -9H- 8 -プリニル 1フエノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.63-1.79 (m, 4H) , 1.83-1.97 (m, 4Η) , 3.76 (s, 3Η), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H) FAB MS ； 350(M++1)
実施例 96
卜 12- [6 -ジメチルァミノ- 8- (3-フルオロフェニル）-9-メチル卜 9H - 2 -プリニル 1 -1 -ェチニル 1-シクロペン夕ノール
NMR (400MHz, δ, CDCh) ； 1.76-1.97 (m, 4H), 2.03-2.13 (m， 2H), 2.13-2. 22 (m, 2H), 2.22 (s, 1H) , 3.58 (brs, 6H), 3.88 (s, 3H) , 7.17-7.23 (m, 1H), 7. 6-7.57 (m, 3H) '
実施例 97
1- 12- [8- (3 -フルオロフヱニル) -9 -メチル -6-メチルァミノ- 9H - 2 -プリニル 1土 ェチニル 1 -卜シク口ペンタノール
匿 (400MHz, δ, CDCh) ； 1.72-1.96 (m, 4H) , 2.02-2.12 (m, 2Η) , 2.14-2. 22 ( , 2Η), 2.26 (s, 1H) , 3.25 (brs, 3H), 3.89 (s, 3H) , 5.87 (brs, 1H). 7.20-7.25 ( 1H), 7.44-7.56 (m, 3H)
実施例 98
1- 12- [6-ベンジルァミノ- 8- (3-フルオロフヱニル） -9-メチル- 9H - 2 -プリ二リレ] - 1 -ェチニル卜卜シクロペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.64-1.80 (m, 4H) , 1.86-1.97 (m, 4Η) , 3.81 (s, 3Η), 4.72 (brs, 2H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.28-7.37 (m, 4H) , 7.39-7. 45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H) , 7.68-7.75 (m, 2H) , 8.53 (brs, 1H) 実施例 99
1-12-18- (3-フルオロフェニル )-6- ί(2 -ヒドロキシェチル）ァミノ] - 9 -メチル- 9 Η-2 -プリニル卜卜ェチニル卜卜シクロペン夕ノール ·塩酸塩 腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.65-1.82 (m, 4H) , 1.84-2.02 (m, 4H), 3.59 (brs. 4H), 3.82 (s, 3H), 7.41-7. 7 (m, 1H) , 7.61-7.67 (m, 1H), 7.70-7. 76 (m, 2H), 7.98 (brs, 1H)
実施例 100
H2z「6 -シクロペンチルァミノ- 8- (3-フルオロフェニル )-9-メチル- 9H- 2-プリ ニル 1 -卜ェチニル 1 -シクロペン夕ノール
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.50-1.64 (m, 4H) , 1.65-1.81 (m, 6Η), 1.82-
2.00 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.55 (brs, 1H) , 7.40-7.46 (m, 1H) , 7.61-7. 67 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.06 (brs, 1H)
実施例 101
3 - 16-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル ) -2 - [2_ (卜ヒドロキシシクロペンチル) - 1 -ェチニル]- 9H- 9-プリ二ル 1.2-プロパンジオール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.60-1.80 (m, 4H) , 1.82-1.98 (m, 4Η), 3.30-
3.40 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 1H) , 4.13 (dd, J = 9.6, 14.5 Hz, 1H). 4.32 (dd, J = 3.5, 14.5 Hz, 1H) , 7.37-7.44 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.
74-7.86 (m, 2H)
FAB MS； 412(M++1)
実施例 102
4- 12- f6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル） - 9 -メチル - 9H-2 -プリニル] -卜ェチニ ル -1卜メチル -4-ピベリジノール ·二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 2.04-2.30 (m, 4H) , 2.72 and 2.81 (dx2, J - 6.0 Hz, 3H), 3.05-3.49 (m, 4H) , 3.80 and 3.82 (sx2, 3H) , 7.39-7.47 (m, 1H), 7.59-7.74 (m, 3H)
FAB MS； 381 (M++l)
実施例 1 03
1一 14— [2— [6 -アミノー 8 - (3-フル才ロフエニル） - 9 -メチル- 9H - 2 -プリニル 1二卜ェチ
6S ニル 1 -4-ヒドロキシピペリジノ卜卜エタノン ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 1.50 and 1.93 (m, 4H), 1.97-2.00 (sx2, 3H), 3.14 and 3.79 (sx2, 3H), 3.25-3.69 (m, 4H) , 7.39-7.45 (m, 1H), 7.59-7. 72 (m, 3H)
FAB MS； 409(M++1)
実施例 1 04
4-12- [6-アミノ- 8 -（3-フルオロフェニル )-9 -メチル -9H- 2-プリ二ルレ】-ェチニ ル 1 -4 -ピベリジノール ·二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.95-2.18 (m, 4H) , 3.02-3.20 (m, 4Η), 3.80 (s, 3H), 7.38-7. 6 (m, 1H) , 7.58-7.76 (m, 3H)
FAB MS； 449 (M++1)
実施例 105
2- 16-ァミノ- 2- [2- (卜ヒドロキシシク口ペンチル）-卜ェチニル 1 - 9-メチル -9H - 8プリニル- 16 -フルオロフェノール ·塩酸塩
MR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.60-1.80 (in, 4H) , 1.80-1.95 (m, 4H), 3.66- 3.73 (m, 3H), 6.94-7.03 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H)
FAB MS ； 368 (M++1)
実施例 1 06
3 - ί6-ァミノ- 8 -（3 -フルオロフェニル) -9 -メチル -9Η - 2 -プリニル] -卜フエ二ル- 2 -プロピン- 1-オール
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 3.77 (s, 3H) , 5.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.2 6 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H) , 7. 7 (brs, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H) , 7.58-7.64 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H)
FAB MS ； 374 (M++l)
実施例 1 07
卜 12- ί6-ァミノ- 8- (3-フルオロ- 2 -メチルフエニル） - 9 -メチル -9H-2 -プリニル 1 -卜ェチニル卜卜シクロペンタノ一ル ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.62-1.79 (m, 4H), 1.83-1.96 (m, 4H) , 2.13 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.50 (s, 3H) , 7.33-7. 2 (m, 3H)
FAB MS； 366 (M++1)
実施例 108
1- 12- ί6-ァミノ - 9 -メチル -8- (L 3-チアゾ一ル- 2-ィル) - 9Η - 2 -プリニル] -卜ェチ 二ル 卜シクロペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.61-1.78 (m, 4H) , 1.81-1.97 (m, 4Η) , 4.09 (s, 3Η), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H)
FAB MS； 341 (M++l)
実施例 109
N】-ェチル- (1R.3R) -3- 16-アミノ -8- (3-フルォ口フエニル) -2- [2- (トヒドロキシ シクロペンチル）-卜ェチニル]- 9H- 9-プリニル 1シクロペン夕ノン- 1 -カルボキサ
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.64-2.22 (m, 12H), 2.44-2.68 (m, 2H), 3.08 (dq, J = 2.6, 7.2 Hz, 2H) , 4.60-4.71 (m, 1H) , 7.43-7.49 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H) , 7.61-7.68 (m, 1H), 7.83 (t, J = 2.6 Hz, 1H)
実施例 1 10
卜 12- ί6-アミノ- 8- (3.5 -ジフルオロフェニル） -9-メチル- 9Η- 2-プリ二ルレ卜ェ チニル卜 1-シクロブ夕ノール ·塩酸塩
腿 R (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.76-1.86 (m, 2H) , 2.20-2.32 (m, 2Η) , 2.36- 2.46 (m, 2Η) , 3.85 (s, 3Η), 7.46-7.55 (m, 1H) , 7.56-7.67 (m, 2H)
FAB MS； 356 (M++l)
実施例 1 1 1
1- 12- [6 -ァミノ -9 -シク口プロピル - 8- (3-フルォ口フエニル） - 9H - 2 -プリニル] - 1ェチニル- 1-卜シクロペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, 6, de-DMSO) ； 0.67-0.72 (m, 2H) , 1.01-1.07 (m, 2H) , 1.62- 1.80 (m, 4H), 1.84 - 1.97 (m, 4H) , 3.65-3.73 (m, 1H) , 7.36-7.42 (m, 1H) , 7.75-7.81 (Hi, 2H)
FAB MS； 378 (M++1)
融点； 220-223
実施例 1 12
8- (3-フルオロフェニル) -9-メチル -2- (3-フエニル -1-プロピニル) - 9H-6-プリナ ミン .塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 3.79 (s， 3H) , 3.91 (s, 2H) , 7.24-7.29 (m, 1 H), 7.34-7.44 (m， 5H) , 7.59-7.65 (m, 1H) , 7.67-7.72 (m, 2H)
FAB MS； 358 (M+H)
実施例 1 13
1- 12- [8- (3.5-ジフルオロフェニル) -9-メチル -6- (フエネチルァミノ）- 9H-2 -プ リニル] - 1-ェチニル卜卜シクロペン夕ノール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.60-1.78 (m, 4H) , 1.78-1.98 (m, 4Η), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.14-7.21 (m, 1H),
7.22-7.32 (m, 4H) , 7.44-7.52 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 8.05-8.12 (m,
1H)
FAB MS； 474 (M++1)
実施例 1 14
h 12- [8- (3.5 -ジフルォ口フェニル) -9 -メチル -6 -メチルァミノ - 9H - 2 -プリニル] - 1 -ェチニル卜卜シクロペンタノ一ル
NMR (400MHz, δ , CDC ) ； 1.75-1.94 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H) , 2.12-2. 22 (m, 2H), 3.25 (brs, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 5.82 (brs, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H) 実施例 1 1 5
1- 12- [6- (ェチルァミノ） - 8- (3 -フルォ口フェニル） - 9-メチル - 9H - 2 -プリニル 1二 1 -ェチニル- j -1 -シクロペン夕ノール
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.81 (m, 4H) , 1.84-1.98 (m, 4H), 3.50 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 7.38-7. 45 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.95 (brs, 1H) FAB MS； 380 (M++1)
実施例 1 16
1- 12- [8-は-フルオロフェニル） -9-メチル- 6-プロピルアミノ- 9H-2-プリニル]二 1 -ェチニル- 1 -卜シクロペン夕ノール
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.62 (sex, J = 7. 2 Hz, 2H), 1.66-1.81 (m, 4H). 1.84-2.00 (m, 4H) , 3.43 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 5. 4 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H) , 7.68-7.74 (m, 2H), 7.91-7.98 (m, 1H)
FAB MS； 394 (M++l)
実施例 117
l-(2- (8- (3-フルオロフェニル）-6-イソプチルァミノ- 9 -メチル- 9H - 2-プリニル 1 - 1 -ェチニル 卜シクロペン夕ノール
匿 (400MHz, δ, CDC ) ； 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.68-1.92 (m, 4H) ,
1.97 (sept, J = 6.8 Hz, 6H) , 2.02-2.22 (m, 4H) , 3.51 (brs, 2H) . 3.88
(s, 3H), 5.89 (brs, 1H) , 7.18-7.25 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 1H), 7. 5-7.
57 (m, 3H)
FAB MS； 408(M÷+1)
実施例 1 1 8
l-[2- (6 -ァミノ- 9 -メチル -8 -フエニル -9H - 2 -プリニル) -卜ェチニル'] -卜シクロ
ール ·塩酸塩 NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 1.66-1.83 (m, 4H) , .1.87-2.00 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 7.59-7.65 (m, 3H) , 7.86-7.92 (m, 2H)
FAB MS； 334 (M++l)
実施例 1 19
3- [6z7ミノ -8- (3 -フルォ口フェニル） -9 -メチル- 9H - 2 -プリニル] -2-プロピン- 1 -オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 3.79 (s, 3H) , 4.30 (s, 2H), 7.38-7. 4 (m, 1 H), 7.59-7.65 (m, 1H) , 7.66-7.72 (m, 2H)
実施例 120
1 - 12-「6-ァミノ - 8- (3 -フルオロフェニル） - 9 -メチル -9H - 2-プリニル 1 -卜ェチニ ル 1 - 2-メトキシ-卜シクロへキサノール
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.13-2.00 (m, 8H) , 3.07 (dd， J = 9.6, 4.0 H z, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) , 5.69 (s, 1H), 7.39-7. 5 (m, 1H) , 7. 48 (br s, 2H) , 7.60-7.75 (m, 3H)
ESI MS； 396 (M++1)
融点； 28ト 283で
実施例 121
1- 12- [6 -ァミノ- 8- (3 -フルォロフエニル） - 9 -メチル- 9H - 2-プリニル 1 -卜ェチニ ル 2-メトキシ-卜シクロへキサノール
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ; 1.12-1.92 (m, 8H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 7.38-7. 5 (m, 1H), 7.48 (br s, 2H) , 7.60-7.74 (m, 3H)
ESI MS； 396 (r+1)
融点； 195- 197で
実施例 122
h 12- [6 -アミノ- 8 - (3-フルオロフェニル) - 9 -メチル- 9H-2-プリ二ル 卜ェチニ ル 2-シクロペンテン- 1-オール
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 2.00-2.12 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H) , 5.94-5.98 (m, 1H), 7.39-7. 6 (m, 1H) , 7.47 (br s, 2H), 7.59-7.74 (m, 3H)
ESI MS； 350 (M++1)
融点； 19ト 193
実施例 123
1 - 12- [6ζ7ミノ - 8- (15 -ジフルォ口フエニル) -9 -メチル- 9H - 2-プリニル 1 -卜ェ チニル卜 1-シクロブ夕ノール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.74-1.88 (m, 2H) , 2.18-2.30 (m, 2H), 2.36- 2.45 (m, 2H), 3.65 (m, 3H) , 7.53-7.59 (m, 2H) , 7.60-7.65 (m, 1H) FAB MS； 356 (M++1)
融点； 149 - 152
実施例 124
1- [6-ァミノ -8- (3.5-ジフルオロフェニル） -9-メチル -9H - 2-プリニル 1 -3-ェチル - 1 -ペンチン- 3 -オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.61-1.75 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H), 7.51-7.57 (m, 1H) , 7.60-7.67 (m, 2H)
ESI MS； 372 (M++1)
融点； 207-210 :
実施例 125
1 - 12- ί6-アミノ- 9 -メチル- 8 -（2, 3.5 -トリフルオロフェニル） -9Η- 2 -プリ二 1 - 1 -ェチニル 卜シクロペン夕ノール
NMR (400MHz. δ, de-DMSO) ； 1.65-1.82 (m, 4H) , 1.83-1.98 (m, 4Η) , 3.65 (s. 3Η), 5.44 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H) , 7.81-7.90 (m, 1H)
ESI MS； 388 f +1) 融点； 214-217で
実施例 126
1- 12- [6-ァミノ- 9 -メチル- 8- (2.3.5 -トリフルオロフェニル ) -9H- 2 -プリニル 1 -1 -ェチニル卜 1-シク口ブタノール
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 1.73-1.86 (m, 2H) , 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34- 2.43 (m, 2H), 3.65 (s, 3H) , 6.00 (S, 1H) , 7.50-7.62 (m, 3H) , 7.81-7.90 (m, 1H)
ESI MS； 374 (M++l)
融点； 23ト 234で
実施例 1 27
卜（2- ί6-アミノ- 8 -（2, 3 -ジフルオロフェニル）-9 -メチル- 9Η - 2 -プリニル 1-卜ェ チニル 1 - 1 -シク口ブ夕ノール
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 1.73-1.86 (m, 2H), 2.17-2.27 (m， 2H), 2.34- 2.43 (m, 2H), 3.63 (s, 3H) , 6.00 (S, 1H) , 7.40-7.47 (m, 1H) , 7.52-7.60 (m, 3H) , 7.66-7.74 (m, 1H)
ESI MS； 356 (M++1)
融点； 225-229
実施例 1 28
1- [6 -ァミノ -8- (3-フルォ口フェニル） -9-メチル- 9Η-2-プリニル] -3.4 -ジメチル - 1-ペンチン- 3-オール ·塩酸塩
画 R (400MHz. (5, de-D SO) ； 1.01 (dd, J - 17.0 and 17.0, 6H) , 1.24 (br s, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.73-1.86 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H)
ESI MS； 354.1 (M++1)
融点； 191-192t:
実施例 1 29
】 - ^-ァミノ -8- (3-フルォ口フェニル） - 9 -メチル- 9H-2-プリニル] - 3.4.4 -トリメ チル -卜ペンチン- 3-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz. δ, de-DMSO) ; 1.04 (s, 9H) , 1.44 (s, 3H) , 3： 83 (s, 3H) , 7. 42-7.48 (DI, lH), 7.58-7.77 (m, 3H)
ESI MS； 368.1 (M++1)
融点； 193-194°C
実施例 130
b 12- [6 -ァミノ -8 -（3 -フルオロフェニル) - 9-メチル- 9Η- 2 -プリニル] -卜ェチニ ル 4-フエ二ル- 1 -シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.60-2.14 (m, 9H) , 2.41-2.49 (m, 1Η) , 3.81 (s, 3H), 7.16-7.76 (m, 8H)
ESI MS； 442 (M++1)
融点； 247-249°C
実施例 1 3 1 '
1- 12- [6-ァミノ- 9-メチル -8- (5-メチル -2-フリル） - 9H- 2-プリニル 1 -卜ェチニル 1 -卜シクロへキサノール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.60-1.80 (m, 4H) , 1.82-1.99 (m, 4Η) , 2.41 (s, 3Η), 3.87 (s, 3H), 4.23 (br, 3H) , 6.41 (s, 1H), 7.19 (s, 1H)
ESI MS； 38(M++1)
融点； 184-186で
実施例 132
1 - ί6 -ァミノ -8- (3 -フルォ口フェニル） -9 -プロピル - 9Η- 2 -プリニル 1 -3 -ェチル -卜ペンチン- 3-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.72 (t, J= 7.6 Hz, 3H) , 1.01 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.58-1.73 (m, 6H) , 4.24 (t, J=7.6Hz, 2H) , 7.42-7.49 (m, 1H), 7.63 -7.69 (m, 3H)
ESI MS； 382 (M++1) 融点； 144-147T
実施例 133
1- 12- ί6 -アミノ- 9-ェチル- 8- (3-フルオロフェニル） -9Η - 2-プリ二ル 1-ェチニ ル卜 1-シクロペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.66-1.82 (m, 4H) , 1.86-2.02 (m, 4H), 4.31 (Q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.46-7.52 (m, 1H), 7.64- 7.72 (m, 3H)
FAB MS； 366 (M++1)
融点； 188- 191で
実施例 134
2- 12- [6 -ァミノ- 8 -（2 -フルオロフェニル) -9-メチル- 9H - 2 -プリ二ル卜卜ェチニ ルレ 1.2.3 -プロパントリオール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, ds-DMSO) ; 3.17 (s， 2H) , 3.50 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 3. 55 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H) , 7.40-7.47 (m, 1H), 7.61-7.75 (m, 3H)
ESI MS； 358 (M++1)
融点； 233-235°C
実施例 135
b 12 - [6 -アミノ- 8- (3.5 -ジフロ口フエニル) -9 -ェチル- 9H - 2-プリニル] -卜ェチ ニル 1-1-シクロペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz. <5, d6-DMS0) ; 1.26 (t, J = 18.0 Hz, 3H) , 1.64-1.80 (m, 数
1.84-1.98 (m, 4H), 4.29 (Q, J = 18.0 Hz, 2H) , 7.50-7.58 (m, 3H) ESI MS； 384.0 (M++1)
融点； 217-218°C
実施例 136
1- ¾ -ァミノ -8 - (3, 5 -ジフルオロフェニル） - 9 -ェチル -9H - 2プリニル] -3-ェチル '-3 -オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.01 (t, J = 18.0 Hz, 6H) , 1.25 (t, J = 18.
0 Hz, 3H), 1.58-1.74 (m, 4H) , 4.30 (q, J = 17.4 Hz, 2H) , 7.47-7.60 (m, 3H)
ESI MS； 386.2 (M++1)
融点； 204-205 :
実施例 137
1 - 12 - [6-ァミノ -8- (3.5-ジフルォ口フエニル） -9 -ェチル- 9Η- 2-プリニル 1 -卜ェ チニル卜 1-シク口ブ夕ノ一ル ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, ds-DMSO) ; 1.62 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.76-1.88 (m, 2H) , 2.18-2.29 (m, 2H) , 2.36-2.44 (m, 2H) , 4.30 (Q, J = 18.0 Hz, 2H) , 7.49 -7.59 (m, 3H)
ESI MS； 370.0 (M++1)
融点； 234- 235で
実施例 138.
4- [6-ァミノ -8- (3.5-ジフルオロフェニル) - 9-ェチル - 9H- 2-プリニル 1 -2-メチル - 3 -ブチン- 2-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz. δ, de-DMSO) ; 1.25 (t, J = 17.6 Hz, 3H) , 1. 8 (s, 6H) , 4. 29 (q, J = 17. Hz, 2H) , 7. 9-7.58 (m, 3H)
ESI MS； 358.0 (M++1)
融点； 233-234で
実施例 1 39
1- 12- ί6-ァミノ- 9-シクロプロピル- 8- (3.5 -ジフルオロフェニル） - 9Η- 2-プリ二 ル] -卜ェチニル 卜シクロペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 0.70-0.78 (m, 2H) , 1.02-1.11 (m. 2Η) , 1.64- 1.82 (m, 4Η), 1.84-1.99 (m, 4H) , 3.67-3.74 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H)
ESI MS； 396.1 (M++l)
融点； 265 - 266で
実施例 140
1- 12- [6-ァミノ- 9-シク口プロピル- 8- (3.5-ジフルオロフェニル） - 9H-2-プリ二 ル 1 -卜ェチニル 卜シク口ブ夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 0.70-0.78 (m, 2H) , 1.02-1.11 (m, 2Η), 1.72- 1.86 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H) , 2.30-2.46 (m, 2H) , 3.65-3.74 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 2H)
ESI MS； 382.1 (M++1)
融点； 228°C
実施例 141
4- [6-ァミノ- 9-シクロプロピル -8 - (3.5-ジフルオロフェニル) - 9Η- 2-プリニル] - 2 -メチル -3-ブチン- 2-オール ·塩酸塩
鐘 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 0.70-0.77 (m, 2H) , 1.03-1.11 (m, 2Η) , 1.48 (s, 6Η), 3.66-3.76 (m, 1H) , 7.44-7.53 (m, 1H) , 7.65-7.73 (m, 2H) ESI MS； 370.1 (M++l)
融点； 245で
実施例 142
1 - ί6 -ァミノ -9 -シクロプロピル - 8 -（3-フルオロフェニル 1) -9Η- プリニル] -3 -ェ チニル -卜ペンチン- 3-オール ·塩酸塩
画 R (400MHz, δ, de-DMSO) ； 0.70-0.75 (m, 2H) , 0.97-1.10 (m, 8H), 1.60- 1.79 (EI, 4H), 3.67-3.73 (m, 1H) , 7.39-7. 5 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H)
FAB MS； 380(M÷+1)
融点； 145-148T: 実施例 143
4- f6-ァミノ- 9-シク口プロピル- 8- (3-フルオロフェニル） - 9H- 2-プリニル] -2- メチル -3-ブチン- 2-オール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 0.70-0.75 (m, 2H) , 1.00-1.10 (m, 2Η), 1.49, (s, 6H), 3.67-3.73 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H) , 7.7 7-7.84 (m, 2H)
ESI MS； 352 (M++1)
融点； 143-145 :
実施例 144
ト [6 -ァミノ - 8- (3.5 -ジフルオロフェニル) -9 -プロピル- 9H- 2-プリニル 1 -3 -ェ チニル -1-ペンチン- 3 -オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.72 (t, J= 7.6Hz, 3H) , 1.01 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.58-1.75 (m, 6H), 4.27 (t, J= 7.6Hz, 2H) , 7.48-7.58 (m, 3H) ESI MS；棚 (M++1)
融点； 183-184 :
実施例 145
卜 12- [6 -アミノ- 8- (3.5 -ジフルオロフェニル) -9-プロピル - 9H- 2 -プリニル 1 -1 -ェチニル卜卜シクロペンタノ一ル ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.72 (t, J= 7.6Hz, 3H) , 1.57-1.81 (m, 6H) , 1.82-2.00 (m, 4H) , 4.23 (t, J= 7.6Hz, 2H) , 7.48-7.57 (m, 3H)
ESI MS； 398 (M++1)
融点； 210 - 211
実施例 146
1- 12- [6ζΖミノ - 8- (2 -フルォ口フエニル） -9-メチル -9H - 2 -プリニル] - 1 -ェチニ ル卜卜シクロブ夕ノール
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.72-1.85 (m, 2H) , 2.17-2.27 (m, 2Η), 2.34- 2.43 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.00 (s, 1H) , 7.38-7.59 (m, 4H) , 7.61-7.74
(m, 2H)
ESI MS ; 338 ( ++l)
融点； 136- 138で
実施例 147
1 - 12- ί6-ァミノ - 8- (2 -フルォ口フェニル) -9-メチル- 9Η- 2 -プリニル 1 -卜ェチニ ル卜卜シクロペン夕ノール
舰 (400MHz, (5, de-DMSO) ； 1.65-1.80 (m, 4H) , 1.80-1.96 (m, 4H) , 3.59 (s, 3H) , 5.47 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H) , 7.64-7.74 (m, 2H)
ESI MS； 352 (M++1)
融点； 166- 168で
実施例 148
1- ί6-ァミノ- 9-メチル -8- (5-メチル- 2-フリル) -9Η - 2 -プリニル] -3-ェチル-トべ ンチン- 3 -オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.62 (Q, J = 7.2 Hz, 2H). 1.64 (Q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2. 0 (s, 3H) , 3.17 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.41 (d, J = 0.4 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 0.4 Hz, 1H)
ESI MS； 340(M++1)
融点； 229-230t
実施例 149
1- [6-ァミノ- 8- (2 -フルオロフェニル） - 9-メチル -9Η- 2-プリニル] -3-ェチル-卜 ペンチン- 3 -オール
匿 (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.58-1.68 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 4H) , 7.63-7.71 (m, 2H) ESI MS； 354 (M++1)
融点； 199 - 20 It: 実施例 1 5 0
卜「6-アミノ- 9-シクロプロピル- 8- (3.5-ジフルオロフェニル )-9H- 2-プリニル 1 - 3-ェチル -1-ペンチン -3-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 0.72-0.78 (m， 2H) , 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.04-1.12 (m, 2H), 1.58-1.75 (m, 4H) , 3.67-3.77 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H)
ESI MS； 398.2 (M++1)
融点； 225で
実施例 1 5 1
4- [6 7ミノ -8- (3.5 -ジフルオロフェニル） -9 -メチル- 9H- 2-プリニル] -2-メチル - 3-ブチン- 2 -オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1. 8 (s, 6H) , 3.17 (s, 3Η) , 7. 6-7.66 (m, 3 Η)
ESI MS； 344.0 (M++1)
融点； 237-238°C
実施例 1·52
1- [6ζΖミノ -8- (2.5 -ジフルオロフェニル） - 9-メチル - 9Η- 2-プリニル 1 -3-ェチル - 1-ペンチン- 3-オール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.01 (t, J = 18 Hz, 6H) , 1.60-1.74 (q, J = 18 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H) , 7.53-7.65 (m, 3H)
ESI MS； 372.2 (M++1)
融点； 147-148X:
実施例 153
4- [6 -アミノ- 8 -（2.5 -ジフルオロフェニル） - 9 -メチル- 9H - 2 -プリニル] - 2-メチル -3 -ブチン- 2-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 1.50 (s, 6H) , 3.67 (s, 3H) , 7.54-7.68 (m, 3 H)
ESI MS ； 344.0(M++1)
融点； 177-178 :
実施例 154
4 - [6-ァミノ- 8- (2.3-ジフルオロフェニル） - 9-ェチル - 9H- 2-プリニル] -2-メチル - 3 -ブチン- 2-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H),, 4.1 0 (Q, J = 7.2 HZ, 2H), 7.41-7.56 (m, 2H), 7.60-7.79- (m, 1H) .
ESI MS； 358 (M++1)
融点； 213- 215T:
実施例 155
卜 [6 -アミノ- 8 - (2.3-ジフルオロフェニル )-9-ェチル- 9Η - 2-プリ二ル 3-ェチル -卜ペンチン- 3-オール ·塩酸塩
醒 R (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (Q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.65 (a, 1 - 7.2 Hz, 2H), 4.10 (a, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.57 (m, 2H) , 7.69-7.78 (m, 1H)
ESI MS ； 386 (M++1)
融点； 222- 224で
実施例 156
4- [6zZミノ—8- (2-フルォ口フエニル） - 9-メチル - 9H- 2 -プリニル] - 2-メチル- 3 - ブチン- 2-オール
爾 R (400MHz. δ, de-DMSO) ; 1.46 (s, 6H) , 3.60 (s, 3H) , 5.60 (s, 1H), 7. 41-7.54 (m, 4H) , 7.64-7.74 (m, 2H)
ESI MS； 326 (M++1)
融点； 198- 199で
実施例 157 1-12- [6zZミノ -8 - (2.3 -ジフルォ口フェニル） -9-メチル- 9H- 2-プリニル 1 -卜ェ チニル卜 1 -シクロペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz. δ, de-DMSO) ； 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.74-1.86 (m, 2H) , 2.18-2.27 (m, 2H) , 2.36-2.43 (m, 2H) , 409 (Q, J = 14.4 Hz, 2H) , 7.42 -7.47 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H) , 7.69-7.76 (m, 1H)
ESI MS； 370(M++1)
融点； 139-142t:
実施例 158
lz \2- i6 -ァミノ- 8- (2.3-ジフルオロフェニル) -9-ェチル- 9H- 2 -プリニル 1 - 1 -ェ チニル 1 - 1 -シクロペン夕ノール ·塩酸塩
丽 R (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65-1.80 (m, 4H), 1.85-2.00 (s, 4H), 4.05-4.15 (m, 2H) , 5.10 (s, 1H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 2H)
ESI MS； 384 (M++l)
融点； 138-140°C
実施例 1 59
4- [6-ァミノ -8- (3.5-ジフルオロフェニル） - 9-プロピル- 9H - 2-プリニル] -2 -メ テル- 3-ブチン- 2-オール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.71 (t, J= 7.6Hz, 3H) , 1.49 (s, 6H)， 1.57- 1.68 (m, 2H), 4.25 (t, J= 7.6Hz, 2H) , 7.50-7.58 (m, 3H)
ESI MS； 372 (M++1)
融点； 148- 150で
実施例 160
1- 12- -ァミノ- 9-シクロプロピル - 8- (3 -フルォ口フェニル- 9H - 2-プリニル 1 - 卜ェチニル 卜シクロブタノ一ル ·塩酸塩
NMR (400匪 z, δ, d6-DMS0) ; 0.74 (bs, 2H) , 1.02-1.11 (m, 2Η) , 1.76-1.90 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H) , 2.38-2.50 (m, 2H) , 3.69-3.77 (m, 1H), 7.4 1-7.48 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H)， 7.79-7.86 (m, 2H)
ESI MS ； 364 (M++l)
融点； 167-170°C
実施例 161
卜 12 - [6-アミノ- 8 -（2.3-ジフルオロフェニル -9 -プロピル- 9H - 2 -プリ二ルレ 1 - ェチニル 卜シクロブ夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.70 (t, J= 7.6Hz, 3H) , 1.64 (tq, J= 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 1.67-1.83 (m, 2H) , 2.23-2.32 (m, 2H) , 2.39-2.50 (m, 2H) , 4.10 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.44-7.52 (m, 1Hz), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.72-7. 81 (m, 1H)
ESI MS； 384 (M++l)
融点； 124-127°C
実施例 162
】 - 12- [6-アミノ- 8- (2.3-ジフルオロフェニル -9-プロピル -9H- 2-プリニル 1 - 1 - ェチニル 卜シクロブ夕ノール ·塩酸塩
讓 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 0.69 (t, J= 7.6Hz, 3H) , 1.63 (tQ, J= 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 1.67-1.82 (m, 4H) , 1.85-2.00 (m, 4H) , 4.07 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 1H)
ESI MS； 398 (M++1)
融点； 184-188°C
実施例 163
4- [ Zミノ -8- (2.3-ジフルオロフェニル） -9-プロピル- 9H- 2-プリニル] -2 -メ チル- 3-ブチン- 2-オール ·塩酸塩
醒 (400MHz, (5, de-DMSO) ; 0.68 (t, J= 7.6Hz, 3H) , 1.49 (s, 6H) , 1.62 ( , J= 7.6Hz, 7.6Hz, 2H) , 4.07 (t, J= 7.6Hz, 2H) , 7.43-7.49 (m, 1H), 7.51-7.57 (m. 1H), 7.70-7.78 (m, 1H)
ESI MS； 372 (M++1)
融点； 230-233 :
実施例 164
1 - ί6-ァミノ - 8- (2.3 -ジフルォ口フエニル) -9 -プロピル- 9Η- 2 -プリニル] -3 -ェ チル- 1-ペンチン- 3-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 0.68 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.01 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.59-1.75 (m, 6H) , 4.08 (t, J= 7.6Hz, 2H) , 7.48-7.50 (m, 1H) , 7. δ 2-7.57 (m, 1H)， 7.71-7.79 (m, 1H)
ESI MS； 400(M++1)
融点； 187- 188で
実施例 165
1 - [2- ί6-ァミノ- 8- (2.5-ジフルオロフェニル） -9-シク口プロピル- 9Η-2-プリ二 ル 1 - 1 -ェチニル 1 - 1-シク口ブ夕ノール
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 0.67-0.72 (m, 2H) , 0.89-0.97 (m, 2Η) , 1.73- 1.87 (m, 2Η), 2.17-2.28 (m, 2H) , 2.35-2.45 (m, 2H) , 3.37-3.47 (m, 1H), 7.49-7.56 (πι, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H)
ESI MS ； 382 (M++1) '
融点； 161-164Τ
実施例 166
1- [2- [6-ァミノ -8- (2.5-ジフルオロフェニル） -9-シクロプロピル- 9Η- 2 -プリ二 ル]-卜ェチニルレ卜シク口ペン夕ノール
删 R (400MHz, 6, de-DMSO) ； 0.66-0.73 (m, 2H) , 0.89-0.97 (m, 2Η) , 1.63- 1.82 (m, 4Η), 1.83-1.98 (m, 4H) , 3.37-3.46 (m, 1H) , 7.49-7.56 (m, 2H) ,
7.59-7.66 (m, lH)
ESI MS； 396 ( ++1) 融点； 230 - 232で
実施例 1 6 7
4- [6 -ァミノ- 8- (2. 5-ジフルオロフェニル ) -9-シクロプロピル- 9H- 2-プリニル] - 2-メチル -3 -プチン -2-オール
NMR (400MHz, δ , d e-D SO) ； 0. 65-0. 73 (m, 2H) , 0. 88-0. 98 (m, 2Η) , 1. 48 (s, 6Η) , 3. 37-3. 46 (m, 1H) , 7. 40-7. 75 (br, 2H) , 7. 48-7. 55 (m, 2H) , 7. 59-7. 65 (m, 1H)
ESI MS； 370 (M++ 1)
融点； 196-198
実施例 1 6 8
1 - [6ζΖミノ -8- (2. 5-ジフルオロフェニル） -9-シクロべンチル -9H - 2-プリニル] - 3 -ェチル -1-ぺンチル -3-オール
NMR (400MHz, δ , d e-DMSO) ； 0. 66-0. 73 (m, 2H) , 0. 89-0. 97 (m, 2Η) , 1. 00 (t, J=7. 2 Hz, 6H)， 1. 60-1. 73 (m, 4H) , 3. 39-3. 46 (m, 1H) , 7. 49-7. 56 (m, 2H) , 7. 59-7. 65 (m, 1H)
ESI MS； 398 (M++1)
融点； 215-216°C
実施例 1 6 9
1- 12- [6 -アミノ - 8_ (3 -フルオロフェニル 1) -9-プロピル - 9H- 2-プリニル 1 -卜ェチ 二ル 1 -シクロペンタノ一ル ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ , d6-DMS0) ； 0. 84 (t, J = 7. 2 Hz. 3H) , 1. 70-2. 22 (m, 10H) , 4. 37 (t, J = 7. 4 Hz, 2H) , 7. 27-7. 32 (m, 1H) , 7. 50-7. 59 (m, 3H)
ESI MS； 380 (M++ 1)
融点； 198-200°C
実施例 1 7 0
1- 12- [6-ァミノ - 8- (3 -フルォ口フエニル） -9 -プロピル- 9H- 2-プリニル] +ェチ ニル 1 - 1-シク口ブ夕ノ一ル ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79-2.01 (m, 4H) , 2.33-2. 2 (m, 2H), 2.46 (s, 1H) , 2.62-2.71 (m, 2H) , 4.38 (t， J = 7.4 Hz, 2H) , 7.29-7.34 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H)
ESI MS； 366 (M++1)
融点； 144- 146で
実施例 1 Ί 1
4 - [6-アミノ- 8- (3-フルオロフェニル） -9-プロピル- 9Η- 2-プリニル] -2-メチル- 3-ブチン- 2-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.72 (t, J = 18.0 Hz, 3H) , 1.58-1.69 (m, 2H), 4.24 (Q, J = 18.0 Hz, 2H) , 7.43-7.49 (m, 1H) , 7.61-7.70 (m, 3H)
ESI MS； 354.1 (M++l)
融点； 167 - 168で
実施例 172
b [2- ί6-ァミノ- 8- (2.5-ジフルオロフェニル) -9 -プロピル- 9Η - 2-プリニル 1士 ェチニル 1 - 1 -シクロペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.55-1.81 (m, 6H) , 1.89-1.98 (m, 4H), 4.02 (t, J - 7.2 Hz, 2H) , 7.50-7.57 (m, 2H) , 7.59- 7.68 (m. 1H)
ESI MS； 398.2 (M++1)
融点； 232-234Τ
実施例 1 Ί 3
1- [2- [6 Ζミノ -8- (2.5-ジフルオロフェニル) -9-プ口ピル - 9Η- 2-プリニル卜卜 ェチニルレ卜シクロブタノ一ル ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.56-1.68 (m, 2H) , 1.72-1.86 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H) , 2.32-2. 6 (m, 2H) , 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H) , 7.60-7.70 (m, 1H)
ESI MS； 384.2 (M++1)
融点； 225-226 :
実施例 174
1- 12- [6-アミノ- 8 - (2.5 -ジフルオロフェニル) - 9-ェチル- 9H-2 -プリニル] -卜ェ チニル 1-1-シクロブ夕ノール
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.22 (t, J-7.2 Hz, 3H), 1.72-1.87 (m, 2H) , 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H) , 4.07 (a, J=7.2 Hz, 2H) , 7.51-7.5 9 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 1H)
ESI MS； 370 (M++l)
融点； 141-143°C
実施例 175
1- [2- [6 -ァミノ- 8 - (2.5-ジフルオロフェニル） -9-ェチル- 9H - 2 -プリニル] - 1 -ェ チニル ]-1 -シクロペン夕ノール
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.62-1.82 (m, 4H) ,
1.82-1.99 (in, 4H), 4.07 (Q, J=7.2 Hz, 2H) , 7.48-7.58 (m, 2H) , 7.58-7.
66 (m, 1H)
ESI MS； 384 (M++l)
融点； 191- 194で
実施例 176
4- [6-ァミノ -8- (2.5 -ジフルオロフェニル） -9-ェチル -9H - 2 -プリニル] -2-メチル - 3 -ブチン- 2-オール
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ; 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.48 (s, 6H) , 4.07 (Q, J=7.2 Hz, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H) , 7.58-7.66 (m, 1H)
ESI MS； 358 (M++1)
融点； 215-218°C 実施例 177
1- [6zZミノ -8- (2.5 -ジフルォ口フエニル） - 9-ェチル - 9H- 2 -プリニル] -3-ェチル - 1-ペンチン- 3-オール
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.00 (t, J=7.2 Hz, 6H) , 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H)， 1.58-1.73 (m, 4H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.50-7.59 (m, 2H) , 7. 58-7.65 (m, 1H)
ESI MS； 386 (M++1)
融点； 163- 166T
実施例 1 Ί 8
4 - [6-ァミノ- 8- (2.5-ジフルオロフェニル） -9-プロピル- 9Η- 2-プリニル] -2-メチ ル- 3-ブチン- 2-オール ·塩酸塩
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ; 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.5 5-1.68 (m, 2H), 4.03 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H) , 7.60-7.68
(m, 1H)
ESI MS ； 372.1 (M++l)
融点； 194-196で
実施例 179
1 - [6-ァミノ -8- (2.5-ジフルォ口フェニル） -9-プロピル- 9H- 2-プリニル] -3-ェチ ル-卜ペンチン- 3-オール ·塩酸塩
腿 R (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 6H) , 1.55-1.74 (m, 6H) , 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 7.51-7.58 (m, 2H) , 7.60-7.67 (m, 1H)
ESI MS； 400.2(M++1)
融点； 164-165°C
実施例 180
2— 16 -ァミノ— 8— (3 -フルオロフェニル）一 2 - [2 -（卜ヒドロキシシクロへキシル） - 1 -ェチニル]- 9H- 9-プリニル 1酢酸 ·塩酸塩
実施例 47の 2- 16-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル） -2- [2- (トヒドロキシシク 口へキシル ) -1-ェチニル] - 9H - 9-プリニル）酢酸ェチル 137mgにエタノール lml、 IN水酸化ナトリウム水溶液 2mlを加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液濃縮後、 残さを水に溶かし 1NHC1水溶液にて pHを 2に調整した。 生じた結晶をろ過、 水、 エーテルで洗浄し、 標記化合物 231mgを得た。 収率 65%。
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.20-1.30 (m, 1H) , 1.41-1.67 (m, 7H), 1.78- 1.86 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H) , 7.52-7.64 (m, 3H)
FAB MS ； 410(M++1)
それぞれに対応するエステル体を実施例 1 80と同様に加水分解し、 実施例 181〜 184の化合物を得た。
実施例 181
3 - 16 -ァミノ -2- [2- (1-ヒドロキシシクロへキシリレ） -卜ェチニル] - 9 -メチル- 9H - 8 -プリニル 1安息香酸 ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.19-1.31 (m, 1H) , 1.42-1.68 (m, 7H), 1.80- 1.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H)
FAB MS； 392 (M++1)
実施例 182
5- [6-ァミノ -8- (3-フルォ口フェニル） - 9-メチル - 9H- 2-プリニル 1 -4-ペンチン酸
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.66-1.82 (m, 4H) , 1.87-2.00 (m, 4H) , 3.86 (s, 3H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H) FAB MS； 340(M÷+1)
実施例 183
(E) - 3 - 14- 16-アミノ- 2 - [2 -（トヒドロキシシクロへキシル） -卜ェチニル 1—- 9 -メチ ル- 9H- 8-プリニル 1フエニル卜 2-プロペン酸 ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.21-1.33 (m, 1H) , 1.42-1.69' (m, 7H) . 1.78- 1.89 (m. 2H), 3.81 (s. 3H), 5.54 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.68 (d, J = 16.0Hz, 1H) , 7.84-7.98 (m, 4H), 12.5 (b r s, 1H)
FAB MS； 418(M++1)
実施例 1 84
2 - 118- (3-フルオロフェニル) -2- [2- U-ヒドロキシシクロへキシル） - 1-ェチニル 1 - 9 -メチル- 9H - 6-プリニル 1ァミノ 1酢酸 ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 1.21-1.32 (m, 1H), 1.41-1.68 (m, 7H), 1.78- 1.88 (in, 2H), 3.79 (s, 3H) , 5.57 (s, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H) , 7.59-7.65
(m, 1H), 7.69-7.73 (in, 2H) , 8.09-8.12 (m, 1H)
FAB MS ； 424 (M++1)
実施例 185
2- [3- (ジメチルァミノ）- 1-プロピニル] -8- (3-フルオロフェニル） - 9 -メチル - 9H -6 -プリンァミン ·二塩酸塩
6ーク口口—8— (3-フルオロフェニル） -2-ョード- 9-メチル -9H-プリン 200mgを封 管中、 70でで飽和アンモニアメタノールと 30分反応させた。 減圧下濃縮後濾過 し、 8- (3-フルオロフェニル）-2-ョ一ド- 9-メチル -9H- 6 -ブリナミンを 138mg得た。 丽 R (400MHz, ό, CDC )； 3.84 (s, 3H) , 5.76 (br s. 2H) , 7.20-7.30 (m, 1H). 7.42-7.54 (m, 3H)
次に、 窒素下に先に得た 8- (3-フルオロフェニル） -2-ョード -9-メチル -9H - 6 - ブリナミン 50mg、 ジクロロビス（トリフエニルフォスフィン）パラジウム（II) 10 mg、 ヨウ化銅（I)3mg、 1-ジメチルァミノ- 2-プロピン 22ml、 卜リエチルァミン 2 8ml、 の DMF2ml溶液を 80 で 20分撹拌した。 反応が遅かったため、 卜ジメチルァ ミノ- 2 -プロピンを 66ml追加し、 80°Cでさらに 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留 去し、 クロ口ホルムで希釈した。 硫化水素ガスを約 20秒吹き込んだ後、 飽和 ED TA水溶液を加え、 炭酸ナトリウムで中和してクロ口ホルムで抽出した。 有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （5%メタ ノール/ジクロロメタン） で精製し、 常法により塩酸塩とし、 標記化合物 16mgを 得た。
NMR (400MHz, δ, ds-DMSO) ； 2.85 (s, 6H) , 3.80 (s, 3Η) , 4.35 (s, 2Η) , 7.3 9-7.96 (m, 1Η), 7.60-7.72 (m, 31H)
FAB MS； 325 (M++1)
同様にして、 対応した 6-クロ口- 2-ョ一ド体を用い、 まず 6位のクロ口基をァ ミノ基に変換後、 2位のョード基を対応するェチニル基に変換して実施例 186 -201の化合物を得た。
実施例 186
1- [6 7ミノ -8- (2-フリル) -9 -メチル- 9H- 2-プリニル】 -4-メチル -卜ペンチン- 3 -オン
NMR (400MHz. δ, CDC ) ; 1.18 (d, J =6.3, 6H) , 2.66-2.80 (m, 1H), 4.08
(s, 3H)， 5.64 (br, 2H) , 6.64 (dd, J = 2.0Hz, 0.9Hz, 1H), 7.15 (d, J =2.0, 1H), 7.68 (m, 1H)
実施例 187
3 - [6zZミノ- 8 -（2 -フリル) - 9-メチル -9H - 2 -プリニル 1 -卜フエニル- 2-プロピン - 1 -オン
醒 (棚 MHz, δ, CDC ) ; 410 (s, 3H) , 5.66 (br, 2H) , 6.66 (dd, J = 1. 8Hz, 3.7Hz, 1H), 7.18 (d, J =3.7, 1H), 7. 4-7.50 (m, 3H) , 7.69 (m, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H)
実施例 188
Ν'-イソプロピル- 3- [6-ァミノ - 8- (3 -フルォ口フエニル） - 9-メチル - 9Η- 2-プリ二 2kJ- 2-プロピンアミド NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.10 (d, J = 6.0Hz, 6H) , 3.80 (s, 3H), 3.86 -3.98 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.58-7.74 (m, 3H), 8.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
FAB MS； 353 (M++1)
実施例 189
Nしシクロへキシル -3- [6 -アミノ- 8- (3-フルオロフェニル） - 9 -メチル - 9H-2-プリ 二ルレ 2-プロピンアミド
NMR (400MHz, <5, de-DMSO) ； 1.02-1.30 (m, 5H) , 1.50-1.60 (m, 1H) , 1.64- 1.80 (m, 4Η), 3.54-3.64 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 7.39-7.45 (m, 1H), 7.58 -7.74 (m, 3H), 8.91 (d， J = 8.2Hz, 1H)
実施例 190
N 1 -フェニル -3- [6-ァミノ -8- (3-フルオロフェニル) -9 -メチル- 9H- 2-プリニル 1 -2 -プロピンアミド
匪 R (400MHz, δ， de-DMSO) ; 3.80 (s, 3H) , 7.08-7.12 (m, 1H) , 7.30-7.36 (m, 2H), 7.39-7. 5 (m, 1H) , 7.60-7.74 (m, 5H) , 11.10 (s, 1H)
FAB MS； 387 (M++1)
実施例 191
3-「6-ァミノ- 8- (3 -フルオロフェニル） -9 -メチル- 9H - 2 -プリニル] -卜ピぺリヂノ - 2 -プロピン- 1-オン
NMR (400MHz, δ, d6 -画) ； 1.42-1.64 (m, 6H) , 3.50 (br, 2H) , 3.72 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.78 (m, 3H)
FAB MS； 379 (M÷+1)
実施例 192
3- [6-アミノ- 8- (3 -フルオロフェニル） - 9 -メチル -9H - 2 -プリニル] -卜モルホリノ -2 -プロピン- 1-オン
匪 R (400MHz, δ， de-DMSO) ; 3.66 (t, J = 4.1Hz, 2H) , 3.74 (t, J = 4.1Hz, 2H), 3.80 (s. 3H). 7.38-7. 5 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 3H) 実施例 1 93
2- [2- (4-ァミノフエニル） -卜ェチニル 11 -8 -（3 フルォ口フエニル） -9-メチル- 9 H - 6-プリンァミン ·二塩酸塩
腿 (400MHz, (5, d6- DMS0) ; 3.10 (s, 3H) , 6.69-6.78 (br s, 2H), 7.34-7. 40 (m, 2H), 7.41-7. 7 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 5H)
FAB MS； 359 (M++1)
実施例 1 94
N- [3- [6 -アミノ- 8- (3 -フルオロフェニル） - 9-メチル- 9H - 2 -プリニルト 1.トジメ チル- 2-プロピル 1メタンスルホンアミ ド ，塩酸塩
醒 R (400MHz, <5, de-DMSO) ； 1.62 (s， 6H) , 3.19 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7. 40-7.47 (m, 1H) , 7.60-7.66 ( , 2H) , 7.67-7.75 (m, 2H)
FAB MS； 403 (M++1)
実施例 19 5
ェチル- N- 13- ί6-ァミノ- 8- (3 -フルオロフェニル） - 9 メチル - 9Η - 2-プリニル 1 -1. 1 -ジメチル- 2-プロピル 1カルバメ一ト ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.18 (t, J - 7.0 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H), 3.8 0 (s, 3H), 4.00 (Q, J = 7.0 HZ, 2H) , 7.39-7.45 (m, 1H)， 7.49 (br s, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H)
FAB MS； 397 (M++1)
実施例 1 96
4 - [6-アミノ- 8- (3-フルオロフェニル） - 9 -メチル -9H - 2 -プリニル 1 -2-フエ二ル-
3-ブチン- 2-オール
醒 R (400MHz, δ, CDC 13) ; 1.93 (s, 3H) , 2.86 (brs, 1H), 3.90 (s, 3H) , 5. 72 (brs, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H) , 7.47-7.57 (m, 3H) , 7.73-7.78 (m, 2H) 3- ί6-ァミノ- 8- (3 -フルオロフヱニル） - 9 -メチル- 9Η - 2-プリニル 1土 (2 -メトキ シフエ二ル）- 2-プロピン-卜オール
NMR (400MHz, <5, CDC ) ; 3.48 (s, 1H) , 3.88 (s, 3Η) , 3.92 (s, 3Η) , 5.9 5 (brs, 2Η), 6.91-6.94 (m, 1H) , 6.96-7.01 (m, 1H) , 7.21-7.26 (m, 1H) , 7.28-7.34 (nj, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 1H)
実施例 198
4- [6 -ァミノ- 8- (3-フルオロフヱニル) - 9 -メチル -9H - 2 -プリニル] -2- (3-ピリジ ル）- 3-ブチン- 2 -オール
NMR (400MHz, δ, CDC ) ; 1.93 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H), 6.20 (br-s, 2H) , 7.20-7.37 (m, 2H), 7.42-7.57 (m, 3H) , 8.01-8.09 (m, 1H)
ESI MS； 389 (M++1)
実施例 199
3- ί6 -アミノ- 8- (3 -フルオロフェニル) - 9 -メチル -9Η - 2 -プリ二ル卜卜（3-メトキ シ）- 2-プロピン _1 -オール
NMR (400MHz, <5, CDCh) ； 3.83 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H), 5.71 (br-s, 1H),
5.92 (br, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H) , 7.16-7.33 (m, 4H) , 7.45-7.56 (m, 3H) 実施例 200
3- [6-ァミノ - 8- (3-フルオロフェニル） -9-メチル - 9H-2 -プリニルレ卜（4-メトキ シフエニル） -2-プロピン- 1-オール
NMR (400MHz, δ, CDCh) ； 3.80 (s, 3H) , 3.86 (s, 3Η) , 5.68 (br-s, 1Η),
6.28 (brs, 2H) , 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.20-7.26 (m, 1H), 7.43-7.56 (i, 5H)
実施例 20 1
A- [6-ァミノ -8- (3-フルォ口フエニル） - 9-メチル - 9H- 2 -プリニル 1 -2- (4-ピリジ 二ル)- 3-ブチン- 2-オール NMR (400MHz, <5 , d6 - DMSO) ; 1. 74 (s, 3H) , 3. 80 (s, 3H) , 6. 63 (s, 1H) , 7. 38-7. 6 (m, 1H) , 7. 48-7. 76 (m, 7H) , 8. 61 (br, 2H)
実施例 2 0 2
N' -ェチル- 4 - [6-アミノ- 8- (3-フルオロフェニル ) -2 - -（卜ヒドロキシシクロへ キシル -1-ェチニル] - 9H- 9-プリニル]ブタンアミド ·塩酸塩
1 ) 4- [6-アミノ- 8- (3 -フルオロフェニル ) -2 ョード- 9H-9-プリニル 1ブタン酸
4- [6 -ァミノ- 8- (3 -フルオロフェニル）-2-ョ一ド -9H - 9 -プリニル]ブ夕ノール
1. 50gにクロ口ホルム 30ml、 ァセトニトリル 30ml、 水 45cil、 四酸化ルテニウム一 水和物 73mg、 過ョー素酸ナトリウム 4. 10gを加え、 窒素気流下室温にて 5時間激 しく撹拌した。 2-プロパノールにて反応を停止した後、 不溶物を濾去し、 クロ 口ホルム-メタノール（1 : 1) 1000mlにて洗浄した。 濾液を濃縮し残さを水に懸濁 後、 1N-塩酸にて pHを 2-3に調整し結晶を濾取した。 結晶を水、 エーテルにて洗 浄し、 標記化合物 1. 41gを得た。 収率 91 %。
腿 (400MHz, δ , d e-DMSO) ： 1. 76-1. 94 (m, 2H) , 2. 13 (t, J = 7. 0 Hz, 2H) , 4. 20 (t, J = 7. 2 Hz, 2H) , 7. 36-7. 47 (m, 1H) , 7. 54-7. 68 (m, 3H) . 7. 74 (br s, 2H)
2 ) 4- i6-アミノ - 8_ (3-フルオロフェニル） - 2 -ョ一ド -9H - 9 -プリニル 1ブタン酸 メチル
4- [6-ァミノ -8 -（3 -フルォ口フエニル) -2-ョード- 9H - 9 -プリニル]ブ夕ン酸 1. 41gをメタノール 75ml中、 窒素気流下 0 - 5T:にて撹拌しているところへ、 塩化チ ォニル 1. 2mlを 15分かけて滴下した。 室温まで昇温し 45分間撹拌後溶媒を減圧留 去した。 残さを酢酸ェチルに溶かした後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて 2回、 飽和食塩水にて 1回洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃 縮し、 標記化合物 1. 45gを得た。 収率 100%。
3 ) 4- (6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル） -2-「2- (1-ヒドロキシシク口へキシル) -卜ェチニル L-9H- 9-プリニル 1ブタン酸メチル 4 - [6-ァミノ -8- (3-フルォ口フエニル） -2-ョ一ド -9H - 9-プリニル]ブ夕ン酸メ チル 162mgに Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 8ml、 ョ一化銅（I) 30mg、 ジクロ口ビス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)30mg、 1-ェチニルシクロへキサノー ル 80nig、 トリェチルァミン 74 1を加え、 窒素気流下 7(T にて 2.5時間撹拌した。 放冷後溶媒を減圧留去した後、 残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（シ リカゲル 25g、 クロ口ホルム-メタノール（100:0-100:卜 50:1))に供し、 標記化合 物 144mgを得た。 収率 90%。
4) Nしェチル -4- 16-ァミノ- 8 -（3-フルオロフェニル） -2- \2- (卜ヒドロキシシク 口へキシル -1-ェチニルレ 9H- 9-プリニル Iブタンアミド *塩酸塩
4- 16 -アミノ- 8- (3-フルオロフェニル )-2 - [2- (卜ヒドロキシシク口へキシル） - 1 -ェチニル]- 9H- 9-プリニル 1ブタン酸メチル 663mgに 70%ェチルァミン水溶液 2 0mlを加え、 封管中で 80でで 5時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却後、 溶媒を 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 25g、 ジク 口ロメタン-メタノ一ル (100:0-100:1-50:1-40:1-30:1-20:1) )に供し、 粗生成物 439mgを得た。 このものを酢酸ェチルにて懸濁後濾取、 酢酸ェチル、 エーテルに て洗浄し目的物のフリー体 396mgを得た。 このものを常法に従い塩酸塩とし、 標 記化合物 400mgを得た。 収率 54%。
匿 (400MHz, δ, de-D SO) : 0.91 (t, J - 7.2 Hz, 3H) , 1.20-1.32 (m, 1H), 1.40-1.67 (in, 7H) , 1.78-1.87 (m, 4H) , 1.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.94
(dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.40-7.45 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H) , 7.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS (m/z) ： 465 (M++1)
同様にして実施例 6 9および 2 04の化合物を得た。
実施例 2 0 3
N' -ェチル -4- ^-ァミノ -8 -（3 -フル才口フエ二ル）- 2- [2- (1-ヒドロキシシクロへ キシル )- 1-ェチニル 1- 9H- 9-プリニル]ァセ卜アミ ド ·塩酸塩 匪 (400MHz, δ, de-DMSO) ; 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . 1.18-1.31 (m, 1H), 1.41-1.67 (m, 7H) , 1.78-1.90 (m, 2H) , 3.06 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H) , 4.84 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H) , 7.52-7.63 (m, 3H), 8.40 (t, J = 5.5
Hz, 1H)
FAB MS； 437 (M++1)
実施例 204
4 - ί6-ァミノ -8- (3-フルォ口フェニル） -2- [2- (1-ヒドロキシシクロへキシル） - 1 - ethynyll- 9Η- 9-プリニル 1ブタンアミド ·塩酸塩
丽 R (400MHz, (5, de-DiMSO) ； 1.19-1.33 (m, 1H) , 1.40-1.70 (m, 9Η) , 1.79- 1.91 (m, 4Η), 1.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 4.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.74
(br s, 1H), 7.24 (brs, 1H) , 7.40-7. 6 (m, 1H) , 7.59-7.68 (m, 3H) FAB MS； 437 (M++l)
実施例 205
Nしフエ二ル- 4 - ί6-ァミノ- 8- (3 -フルオロフェニル） 2 -「2- (卜ヒドロキシシクロ へキシル ) - 1-ェチニル 1- 9Η-9-プリニル】ブタンアミド ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, de-DMSO) ； 1.18-1.32 (m, 1H) , 1.40-1.68 (m, 7H) , 1.79- 1.88 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H) , 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.32 (t, J = 7.2 Hz. 2H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.3 4-7.41 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.54-7.59 (m, 1H), 7.64-7.67
(m. 2H), 9.82 (s, 1H)
FAB MS； 513(M++1)
実施例 206
1-12- [8- (3 -フルオロフェニル）-9-メチル -9H- 2 -プリ二ルレ卜ェチニル 1-1-シク 口へキサノール
1- 12- [6-アミノ- 8- (3 -フルオロフェニル） -9 -メチル- 9H- 2-プリニル卜 1 -ェチニ ル]-卜シクロへキサノール から常法により得られたメタンスルホン酸塩 470nig をテトラヒドロフラン 25mlに溶解し、 亜硝酸イソアミル 0. 44mlを加え、 1時間加 熱還流した。 反応液を濃縮乾固し、 シリカゲルカラムで精製 （ジクロルメタン ： メタノール =95： 5で溶出） した。 標記化合物 20mgを得た。
腿 (400MHz, δ , CDCh) ； 1. 26-1. 39 (m， 1H) , 1. 50-1. 82 (m, 7H) , 2. 04-2. 15 (m, 2H) , 7. 26-7. 33 (m, 1H) , 7. 50-7. 65 (m, 3H) , 9. 08 (s, 1H)
FAB MS； 351 (M++l)
実施例 2 0 7
8 -（3-フルオロフェニル） -2- [2- (卜ヒドロキシシクロペンチル） -卜ェチニル 1 -9 -メチル- 9H - 6-プリノール
1- 12- [6-7ミノ -8- (3-フルォ口フエニル) -9-メチル- 9H - 2-プリニル] _1-ェチ ニル） - 1-シクロペン夕ノール 50mgにァリルアルコール 3. 0ml、 5M NaOHl. Omlを加 え、 室温下 10分間撹拌後 THF1. Qmlを加え、 再び室温下 15時間 40分撹拌した。 減 圧下溶媒留去後、 酢酸ェチルと水（1 : 1) 200mlを加えて抽出操作をおこなった。 水層を再び酢酸ェチル（100ml)で抽出した後、 全有機層を合わせて水、 飽和食塩 水でそれぞれ 1回ずつ洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下溶媒留去した。 得られた残さを p - TLC (CH2Cl 2 :MeOH=10 : l)で精製した後、 得ら れた黄白色結晶をジェチルェ一テルに懸濁させた後、 その懸濁液を濾過して白 色結晶である表題化合物 2 17mgを得た。 収率 36%。
NMR (棚 Ηζ, δ , d e-DMSO) ： 1. 68-1. 81 (m, 4H) , 1. 92-2. 00 (m, 4Η) , 3. 82 (s, 3Η) , 5. 62 (s, 1H) , 7. 39-7. 3 (m, 1H) , 7. 60-7. 71 (m, 3H) , 12. 86 (s, 1H)
実施例 2 0 8
1- [ (E) -2- [ Zミノ - 8 -（3 -フルォ口フエニル） -9 -メチル- 9H-2 -プリニル 1 - 1 -ェ テニル] -卜シクロペン夕ノール -塩酸塩
1- [ (E) -2 - [6 Zミノ - 8- (3 -フルォ口フエニル） -9 -メチル -9H - 2 -プリニル 1士 ェチニル」 -卜シクロペン夕ノール 500mgのテトラヒドロフラン 5mlの溶液を、 窒 素雰囲気下 TCにて水素化リチウムアルミニウム 170mgのテトラヒドロフラン 1 Omlの懸濁液に滴下し、 30分間撹拌した。 反応混合物に氷冷下、 水 0. 2ml、 5N水 酸化ナトリウム 0. 2ml、 水 0. 6mlを滴下し反応を停止した。 不溶物を濾去、 酢酸 ェチルで洗浄し、 濾液を濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (シリ力ゲル： 20g, ジクロロメタン-ジクロロメタン：メタノ一ル =40： 1-20： 1)、 次いで（NHシリカゲル： 20g, ジクロロメ夕ン-ジクロロメタン：メタノ一ル =150 : 卜 100 :卜 40 : 1)に供し、 3のフリー体 160mgを得た。 得られたフリー体をメ夕ノ ールに溶かし、 5N塩酸 5dropsを加え濃縮した。 残さをエーテルにて懸濁した後、 結晶を濾取、 エーテルにて洗浄し、 標記化合物 108mgを得た。 収率 19%。
NMR (400MHz, δ , d6— DMS0) ； 1. 64-1. 92 (m, 8H) , 3. 90 (s, 3H) , 6. 70 (d, J = 15. 6 Hz, 1H)， 7. 46-7. 52 (m, 1H) , 7. 51 (d, J = 15. 6 Hz, 1H) , 7. 65-7. 71 (m, 1H) , 7. 73-7. 80 (m, 2H)
ESI MS ; 354
融点； 〉290で
対応する原料を用い、 同様にして実施例 2 0 9〜2 1 2の化合物を合成した。 実施例 2 0 9
1- [ (E) -2- [6 Zミノ - 9 -ェチル -8- (3-フルォ口フェニル) - 9H - 2-プリニル 1 -1-ェ テニルレ卜シクロブ夕ノール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ , d e-DMSO) ; 1. 31 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) , 1. 72-1. 85 (m, 2H) , 2. 15-2. 30 (m, 4H) , 4. 38 (q, J = 7. 2 Hz. 2H) , 6. 64 (d, J = 15. 6 Hz, 1H) , 7. 47-7. 53 (m, 1H) , 7. 64-7. 74 (m, 4H)
ESI MS ; 354
融点： 〗78- 180で
実施例 2 1 0
(E) - 4- I Zミノ -9-ェチル -8- (3 -フルォ口フエニル） - 9H- 2-プリニル 1 -2-メチル - 3 -ブテン- 2 -オール ·塩酸塩 NMR (400MHz, 6, d6 - DMSO) ； 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.32 (s, 6H) , 4.3 6 (Q. J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 "(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7. 6-7.53 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 342
実施例 21 1
(E) -4-「6-ァミノ -8- (3-フルォ口フエニル) - 9-メチル -9H- 2-プリニル 1 -2-メチル -3-ブテン- 2-オール ·塩酸塩
腿 (400MHz, <5, .d6 - DMSO) ； 1.32 (s, 6H) , 3.90 (s, 3H) , 6.62 (d, J = 16. 0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H) , 7.65-7.72 (m,
1H), 7.73-7.79 (m, 2H)
ESI MS; 328
融点； 〉290
実施例 212
(E)士 [6-ァミノ -8 -（3-フルォ口フエニル) - 9-メチル -9H - 2-プリニル】 -3 -ェチル - 3-ペンテン- 3-オール · ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6 - DMSO) ;0.85 (t， J = 7.2 Hz, 6H) , 1.59 (Q, J = 7.2 H z, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 15.6 Hz,
1H), 7.45-7.52 (m, 1H) , 7.64-7.71 (m, 1H) , 7.72-7.79 (m: 2H)
ESI MS; 356
実施例 213
1- [ (E)および (Z) -2 - [6z7ミノ - 8- (3 -フルォ口フエニル） -9 -メチル- 9H - 2 -プリ二 ル] -卜ェテニルレ卜シクロペン夕ノール ·塩酸塩
1) 1 - [(E) および （Z) - 2-（1.1.卜トリプチルス夕ニル） -卜ェテニル -卜シクロ ペン夕ノール
1 -ェチニル- 1-シクロペン夕ノール 10g、 卜リブチルスズハイ ドライ ド 30mlお よびァゾビス （イソプチロニトリル） 190mgの混合物を窒素雰囲気下 9(TCにて 3 時間撹拌した。 反応混合物を減圧蒸留し、 b. p. 135で（0.2mDiHg)で 27gの E体およ び Z体の混合物 （E:Z=15:1) を得た。
NMR (400MHz, CDC ) δ； 0.80-0.98 (m, 9H) , 1.25-1.92 (m, 26 Η) , 5.86 (d, J = 13.2 Hz, =CHSn of Z isomer), 6.14 (s, 2H, HC=CH of E isomer), 6.61 (d, J = 13.2 Hz, =CH of Z isomer)
2) 1- [ (E)および (Z) -2- [6 -ァミノ - 8 -（3-フルォ口フエニル） - 9-メチル - 9H-2 -プ リニル卜 1-ェテニルレ 1-シクロペン夕ノール ·塩酸塩
上で得た卜 [(E) および (Z)- 2- (1, 1, 1-トリプチルス夕ニル） -卜ェテニル] - 1 -シクロペン夕ノールの混合物 17.93g、 8- (3-フルオロフェニル）-2-ョード -9-メ チル- 9H- 6-プリナミン llg、 塩化テトラプチルアンモニゥム 8.25gおよび酢酸パ ラジウム 671mgをトルエン 165mlに懸濁した後、 窒素雰囲気下 9(T にて 3.5時間撹 拌した。 反応混合物を酢酸ェチル 165mlにて希釈し飽和塩化アンモニゥムおよび 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： 350g、 へキサン、 へ キサン：酢酸ェチル（4:1、 1:1、 1:2、 1:4)、 酢酸ェチル） 後、 得られた結晶をを 酢酸ェチル /へキサンにて洗浄して粗 1- [ (E) -2- [6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニ ル) - 9 -メチル - 9H-2-プリニル] - 1 -ェテニル] - 1-シクロペンタノール 6.6gを得た。 これをメタノール 70mlに懸濁し 5N塩酸 7mlを加え溶かし濃縮した。 エーテル/酢 酸ェチルにて懸濁した後、 結晶を濾取、 エーテルにて洗浄した。 6(TCにて 10時 間風乾し、 実施例 208で得たと同じ卜 [(E) -2- [6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェ 二ル)- 9-メチル - 9H-2-プリニル] -卜ェテニル] -卜シクロペン夕ノール ·塩酸塩 5.92g (収率 51%) を得た。
MRおよび MSは前記。
濾液を濃縮後再精製し、 卜 [ (Z) -2- [6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル) -9-メ チル -9H- 2-プリ二ル]-卜ェテニル] -卜シクロペン夕ノール ·塩酸塩 450mg (収率 4%) を得た。 NMR (400MHz, 6, d6-DMS0) ;1.62-1.88 (ID, 6H) , 1.90-2.03 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H), 6.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7. 4-7. 52 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H) , 7.72-7.78 (m, 2H)
ESI MS; 354
同様にして実施例 214〜227の化合物を合成した。
実施例 214
1-ί (E) -2 - [6ζΖミノ -9 -ェチル- 8- (3-フルォ口フエニル) - 9Η - 2 -プリニリ W -卜ェ テニル 1-1-シクロペン夕ノール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ， d6 - DMS0) ； 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.64-1.90 (m, 8H) , 4.36 (Q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 15. 6 Hz, 1H), 7. 7-7.53 (m, 1H) , 7.65-7.71 (m, 3H)
ESI MS; 368
実施例 215
1- f (E) -2- [6zZミノ - 8一（3 -フルォ口フエニル） - 9-メチル - 9H - 2 -プリニル 1 - 1 -ェ テニルレ卜シク口ブ夕ノール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, (J6-DMS0) ； 1.73-1.84 (m, 2H), 2.14-2.32 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.46-7.52 (m, 1H) , 7.65-7.72 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.74-7.80 (m, 2H)
ESI MS; 340
融点; 181- 184で
実施例 216
1-[(E) -2 - [6 -ァミノ - 8- (3-フルォロフェニル） - 9 -メチル- 9H-2 -プリニル 1 - 1-ェ テニル卜卜シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 1.22-1.36 (m, 1H), 1. 6-1.74 (m, 9H) , 3.90 (s, 3H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.44-7.52 (m, 1H) , 7.48 (d, J = 15. 6 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H) , 7.73-7.79 (m, 2H) ESI MS; 368
融点； 222-225T:
実施例 217
1- f (E) -2- i6 -ァミノ -9 -ェチル -8- (3 -フルォ口フエニル) - 9H-2 -プリニル 1 -卜ェ テニル] - 1-シクロへキサノール ·塩酸塩
匪 R (400MHz, (5, d6-D S0) ： 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.72 (m, 10H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 3H)
ESI MS： 382
実施例 218
(E)士 [6-ァミノ- 9-ェチル -8- (3-フルオロフェニル） - 9H- 2 -プリニル] -3-ェチル -3 -ペンテン- 3-オール · ·塩酸塩
匪 R (400MHz, δ, d6-DMS0) ： 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.58 (q, J = 7.2 Hz, 4H) , 4.36 (Q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.47-7.53 (m, 1H) , 7.64-7. 72 (DI, 3H)
ESI MS： 370
実施例 219
(E) -4- [6 Zミノ—8- (3-フルォ口フェニル） -9 -フエニル -9H - 2 -プリニル 1 -2-メチ レ- 3-ブテン- 2 -オール♦塩酸塩
NMR (400MHz, <5, d6-DMS0)； 1.26 (s, 6H) , 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.1 9 (d. J = 16.0 Hz, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H) , 7.42-7.51 (m, 3H) , 7.56-7.6 2 (m, 3H)
ESI MS; 390
実施例 220
1- f_(E) -2 -丄 6-ァミノ - 8- (3 -フルォ口フエニル） -9 -プロピル- 9H-2-プリ二ルレ卜 ェテニル]- 1 -シク口ブ夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (sex, J = 7. 2 Hz, 2H), 1.71-1.85 (m, 2H) , 2.14-2.30 (m, 4H) , 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.46-7.53 (m, 1H) , 7.64-7.74 (m, 4H) ESI MS; 368
実施例 22 1
1 - ί (E) -2- [6z7ミノ -8 - (3-フルオロフェニル) -9 -プロピル - 9H- 2 -プリ二ルレ卜 ェテニル] -卜シク口ペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ; 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.93 (m, 10H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 382
実施例 222
1- [ (E) -2- [6-ァミノ -8- (3-フルォ口フエニル） -9 -プロピル - 9H-2-プリニル 1 -卜 ェテニルレ 1-シクロへキサノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ; 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.37 (m, 1H), 1. 7-1.60 (m, 9H) , 1.66 (sex , 2H), 4.32 J = 7.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46-7.52 (in, 1H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.66-
7.72 (m, 3H)
ESI MS; 396
実施例 223
(E) -4- i6 -ァミノ zh (3 -フルォ口フェニル） -9 -プロピル -9H-2 -プリニル] -2 -メチ ル -3-ブテン- 2-オール；塩酸塩
匪 R (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.32 (s, 6H) , 1.6 6 (sex, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.62 (d, J = 15.6 H i, 1H), 7. 3 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7. 6-7.53 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 3H). ESI MS; 356
実施例 224
(E)-l- [6zZミノ -8- (3 -フルォ口フエニル) -9-プロピル- 9H- 2 -プリニル】 -3-ェチ ル -3-ペンテン- 3 -オール ·塩酸塩
腿 (400MHz, δ, d6-DMS0) ; 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.58 (q, J = 7.2 Hz, 4H) , 1.66 (sex, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.32 (t,
J = 7.2 Hz, 2H), 6.61 (d， J = 15.6 Hz, 1H)， 7.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H) ,
7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 384
実施例 225
1- [ (E) -2- [6-ァミノ- 9 -シクロプロピル - 8 -（3-フルオロフェニル） - 9H~2 -プリ二 ル 1 -卜ェテニルレ卜シク口ブ夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 0.77-0.84 (m, 2H) , 1.08-1.16 (m, 2Η) , 1.72- 1.86 (m, 2Η), 2.14-2.32 (m, 氣 3.78-3. (m, 1H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7. 4-7.51 (m, 1H) , 7.62-7.70 (m, 1H), 7.70 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.81-7.89 (m, 2H)
ESI MS; 366
実施例 226
1-f (E) -2- -アミノ -9-シクロプロピル - 8- (3 -フルォ口フエニル） - 9H-2 -プリ二 ル]-卜ェテニルレ卜シクロペン夕ノール ·塩酸塩 、 NMR (400MHz, δ, d6 - DMS0) ； 0.77-0.83 (m, 2H) , 1.07-1.14 (m, 2Η) , 1.65- 1.93 (m, 8H), 3.80 (sept, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44-7.50 (in, 1H) , 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H) , 7.81- 7.88 (ni, 2H)
ESI MS; 380
実施例 227 (E) -4- [6z ミノ- 9 -シクロプロピル- 8- (3-フルォ口フエニル） - 9H - 2 -プリニル 1 - 2 -メチル -3-ブテン- 2-オール ·塩酸塩
匿 (400MHz, δ , d6 -劃) ； 0. 77-0. 84 (m, 2H) , 1. 07-1. 55 (in, 2H) , 1. 33 (s, 6H) , 3. 80 (sept, J = 3. 6 Hz, 1H) , 6. 63 (d, J = 16· 0 Hz, 1H) , 7. 41 (d, J = 16. 0 Hz, 1H) , 7. 44-7. 51 (m, 1H)， 7. 62-7. 70 (m, 1H) , 7. 80-7. 88 (m, 2H)
ESI MS ; 354
実施例 2 2 8
(Z) -4- [6zZミノ -9 -ェチル- 8- (3 -フルオロフェニル) - 9H - 2 -プリニル） - 2-メチル - 3-ブテン- 2-オール ·塩酸塩
4- [6-7ミノ - 9 -ェチル- 8 - (3 -フルォ口フエニル） - 9H - 2-プリニル] -2-メチル- 3 -ブチン- 2 -オール 200mgのメタノール 20ml溶液にキノリン 5 1および 10%パラジ ゥム /炭酸バリウム 20mgを加え水素雰囲気下室温で 10分間撹拌した。 パラジウム /炭酸パラジウムを濾去、 濾液を濃縮した後、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー（シリカゲル： 15g, ジクロロメタン-ジクロロメタン /メ夕ノ一ル =60 ： 1-40： 1)に供し（Z) -4- [6-7ミノ - 9 -ェチル -8 - (3-フルォ口フェニル) - 9H - 2 -プリ 二ル] - 2-メチル -3-ブテン: ·2-オールを得た。 これをメタノールに溶かした後、 5Ν塩酸 5dropsを加え濃縮した。 残さに酢酸ェチル、 エーテルを加え結晶を濾取、 エーテルにて洗浄し 8 51mgを得た。 収率 26%。
NMR (400MHz, <5 , d6-DMS0) ； 1. 33 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) , 1. 5 (s, 6H) , 4. 3 1 (Q, J = 7. 2 Hz, 2H) , 6. 33 (d, J = 13. 4 Hz, 1H) , 6. 40 (d, J = 13. Hz, 1H) . 7. 47-7. 54 (m, 1H) , 7. 64-7. 72 (m, 3H)
ESI MS; 342
実施例 2 2 9
l- [2- [6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル） - 9 -メチル -9H- 2-プリ二ルレ卜ェチル 1 一 1 -シクロペンタノ一 jレ ·塩酸塩 1- (2- [6-7ミノ - 8- (3-フルォ口フエニル） -9 -メチル- 9H-2-プリニル 1] - 1 -ェチ 二ル 卜シク口ペンタノール 300mgのメタノール 20nil溶液に 5N塩酸 6dropsおよび 10%パラジウム/力一ボン 63mgを加え水素雰囲気下室温で Π時間撹拌した。 パラ ジゥム /カーボンを濾去、 濾液を濃縮した後、 残さを酢酸ェチルおよび飽和炭酸 水素ナトリウムに溶かした。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル： 15g， ジクロロメタン、 ジクロロメタン/メタノール（40:1、 20:1、 10:1)に 供し 1- [2- [6-7ミノ - 8- (3 -フル才口フエニル) -9-メチル- 9H- 2-プリニル] - 1 -ェ チル] -卜シクロペン夕ノールを得た。 これをメタノールに溶かした後、 5N塩酸 5滴を加え濃縮した。 残さにエーテルを加え結晶を濾取、 エーテルにて洗浄し 6 209mgを得た。 収率 69%。
腿 (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 1.45-1.80 (m, 8H) , 2.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H) , 7.45-7.52 (m, 1H) . 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H)
ESI MS; 356
同様にして実施例 230から 237の化合物を合成した。
実施例 230
1- \2- [6 -ァミノ -8- (3 -フルォ口フエニル） - 9-メチル- 9H-2 -プリ二ルレ 1 -ェチル] -卜シクロブタノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-D S0) ； 1.45-1.58 (m, 1H) , 1.60-1.70 (m, 1H) , 2.00 (dd, J = 6.8 and 8.8 Hz, 4H) , 2.06 (t， J = 8.0 Hz, 2H) , 2.93 (t, J = 8. 0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H) , 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7. 78 (m. 2H)
ESI MS; 342
実施例 231
1- -ァミノ - 8- (3 -フルォ口フエニル） - 9-メチル- 9H - 2 -プリ二ルレ 3 -ェチル -3 - ペンタノ一ル ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6— DMSO) ; 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.42 (Q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H) , 2.84-2.94 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 7.45-7.52
(m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7. 7 (m, 2H)
ESI MS; 358
実施例 232
L= [2- [6-ァミノ -9 -ェチル -8- (3 -フルォ口フエニル） - 9H- 2 -プリニル] -卜ェチル] -卜シクロブ夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6 - DMSO) ; 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1. 4-1.57 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H) , 1.99 (dd. J - 6.8 and 8.8 Hz, 4H), 2.05 (t, J = 8. 0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.34 (Q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.47-7. 53 (in, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 356
実施例 233
1- [2- [6-ァミノ- 9-ェチル -8- (3-フルオロフェニル） - 9H - 2 -プリニル] -卜ェチル] - 1 -シクロペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.42-1.81 (m, 8H) .
2.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7. 7-7.53 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 370
実施例 234
4- ί6 -ァミノ -9 -ェチル- 8- (3 -フルォ口フェニル） - 9Η-2 -プリニル 1 -2 メチル- 2 - ブ夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6 -腳) ； 1.17 (s, 6H) , 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.9 1 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7. 7-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
10 ESI MS; 344
実施例 235
1- [6 -ァミノ- 9 -ェチル- 8 -（3 -フルオロフェニル) - 9H - 2 -プリニル j -3 -ェチル -3- ペン夕ノール ·塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6 - MSO) ; 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (Q, J = 7.2 Hz, 4H) , 1.83-1.92 (m, 2H) , 2.84-2.95 (m, 2H) , 4.34 (Q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H) , 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 372
実施例 236
4- [6-ァミノ -8- (3-フルォ口フエニル） -9-プロピル- 9H- 2-プリニル] -2-メチル-
2 -ブ夕ノール ·塩酸塩
讓 (400MHz, δ, d6-DMS0) ； 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.17 (s, 6H) , 1.6 4 (sex, J - 7.2 Hz, 3H), 1.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H) ESI MS; 358
実施例 237
4 - [6-アミノ- 9- [4- (ジメチルァミノ）フエニル 1-8- (3 -フルオロフェニル） - 9H - 2 -プリニル] - 2-メチル -2 -ブ夕ノール ·二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6 -画) ； 1.12 (s, 6H) , 1.76-1.82 (m, 2H) , 2.82-2.90 (m, 2H), 3.00 (s, 6H) , 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H) , 7.44-7.51 (m, 1H)
ESI MS; 435
以上の実施例化合物の構造式を表 3に示す。 表 3-1
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
.8S0/86df/XDd S£/66 ΟΛ 表 3-3
Figure imgf000116_0001
表 3-4
Figure imgf000117_0001
表 3-5
Figure imgf000118_0001
ax 3 - 6
Figure imgf000119_0001
表 3-7
Figure imgf000120_0001
表 3-8
Figure imgf000121_0001
表 3-9
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
表 3-1
Figure imgf000124_0001
表 3-12
Figure imgf000125_0001
表 3-13
Figure imgf000126_0001
表 3-14
Figure imgf000127_0001
κ 3 - 15
Figure imgf000128_0001
表 3-1 6
Figure imgf000129_0001
8ZI
Figure imgf000130_0001
.8S0/86df/lDd S£/66 OM 表 3-18
Figure imgf000131_0001
表 3-1 9
Figure imgf000132_0001
表 3-20
Figure imgf000133_0001
t
Co o o
C N3
tN3
o o. O
00
Figure imgf000135_0001
2 表 3-23
Figure imgf000136_0001
表 3-24
Figure imgf000137_0001
次にアデノシン A2受容体アンタゴニストが抗糖尿病作用を有することの理解 を容易にするために、 基本骨格が化学構造上異なるいくつかの例を示す。 本発 明がこれらによって限定されるものでないことは言うまでもない。
実施例 2 3 8
アデノシン A1受容体結合実験
ヒトアデノシン A1受容体 cDNAを CH0K1細胞で過剰発現させ、 その膜標本を 66. 7 g/mlの濃度になるように Incubat ion buf fer (20mM HEPES, lOmM MgCh, 100 mM NaCl、 pH7. 4)を加え、 懸濁した。 この膜標本 0. 45nilに、 トリチウムで標識 したクロロシクロペンチルアデノシン（3H-CCPA: 60nM; 30Ci/匪 ol) 0. 025mlと 試験化合物 0. 025mlを加えた。 試験化合物溶液は、 まず化合物濃度が、 20mMに なるように DMS0溶液で溶解し、 Incubat ion buf ferで順次 10倍希釈し使用した。 この混合液を 3CTCで 120分間静置後、 ガラス繊維濾紙 （GF/B: Whatman社製） 上 で急速吸引濾過し、 直ちに氷冷した 5mlの 50mM Tris- HC1緩衝液で 2回洗浄した。 その後、 ガラス繊維濾紙をバイアルビンに移し、 シンチレ一夕一を加え、 濾紙 上の放射能量を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 試験化合物の A1 の受容体結合（3H- CCPA)に対する試験化合物の阻害率の算出は、 以下の式によ り求め、 これをもとに、 IC5。を算出した。
阻害率は) = [1 - ( (薬物存在下での結合量一非特異的結合量) I (全結合量 -非特 異的結合量)）] X 100
全結合量とは、 試験化合物非存在下での3 H-CCPA結合放射能量である。
非特異的結合は、 I OO M RP I A存在下での3 H- C CPA結合放射能量である。
薬物存在下での結合量とは、 各種濃度の試験化合物存在下での3 H- C CPA結合放 射能量である。
表中の阻害定数 (Ki値） は、 Cheng-Prusoi iの式より求めた。
結果を表 4に示した。
実施例 2 3 9 i受容体結合
Receptor Biology Ιικ:.より、 アデノシン A2a受容体を過剰発現させた膜標本 を購入し、 これを用いて、 アデノシン A2a受容体結合実験をおこなった。 購入 した膜標本を 22. 2 g/mlの濃度になるように Incubat ion buf fer (20mM HEPES, lOmM MgC12, lOOmM NaCI、 pH7. 4)を加え、 懸濁した。 この膜標本 0. 45mlに、 ト リチウムで標識した 3H-CGS21680 ( 500nM; 30Ci/匪 ol) 0. 025mlと試験化合物 0. 0 25mlを加えた。 試験化合物溶液は、 まず化合物濃度が、 20mMになるように DMS0 溶液で溶解し、 Incubat ion buf ferで順次 10倍希釈し使用した。 この混合液を 25でで 90分間静置後、 ガラス繊維濾紙 （GF/B : Whatman社製） 上で急速吸引濾 過し、 直ちに氷冷した 5mlの 50mM Tr i s-HCl緩衝液で 2回洗浄した。 その後、 ガ ラス繊維濾紙をバイアルビンに移し、 シンチレ一夕一を加え、 濾紙上の放射能 量を液体シンチレーションカウンターで測定した。 試験化合物の A2aの受容体 結合（3H- CGS21680)に対する試験化合物の阻害率の算出は、 以下の式により求 め、 これをもとに、 IC50を算出した。
阻害率 = [1一 1 (薬物存在下での結合量一非特異的結合量) I (全結合量ー非特 異的結合量) 1 ] X 100
全結合量とは、 試験化合物非存在下での3 H-CGS21680結合放射能量である。 非特異的結合は、 lOO i M ^PIA存在下での3 H-CGS21680A結合放射能量である。 薬物存在下での結合量とは、 各種濃度の試験化合物存在下での3 Η- CGS21680結 合放射能量である。
表中の阻害定数 (Ki値） は、 Cheng-Prusoi iの式より求めた。
結果を表 4に示した。 ： ヒ トアデノシン Al、 A2a受容体結合試験
Figure imgf000140_0001
実施例 240
アデノシン A2b受容体発現細胞における、 NECA刺激 cAMP産生の抑制を指標とし た試験化合物の評価
ヒトアデノシン A2b受容体 cDNAを CH0K1細胞で過剰発現させた。 この細胞を 1. 5xi05cells/well で 24Wel 1のプレートに均一にまき、 一晩培養後、 実験に使 用した。 アデノシンァゴニス卜である NECA (30nM)刺激によって産生される cAM P量は、 試験化合物共存下では、 どの程度抑制されるかを指標として、 試験化 合物の A2b受容体に対する親和性を評価した。 つまり、 Incubation buffer (ク レプス溶液、 pH:7. 2ml/wellで 2回洗浄後、 0.5ml/wel 1で 30分間プレインキ ュべ一シヨン行う。 続いて、 Ro-20-1724 (phosphodiesterase inhibitor) 600 M M、 NECA (180nM)と反応液中の 6倍濃い濃度の試験化合物を含む混合溶液を 100 l/well で加える。 この 15分後に、 0. IN HC1 (300 1/well)と反応液を置き換 えることにより反応を止める。 cAMPの測定は、 Amersham cAMP EIA Kitを用い て行った。
NECA刺激 cAMP産生に対する試験化合物の阻害率の算出は、 以下の式により求め た。
阻害率 I (NECAと試験化合物共存下での cAMP量一 Incubation bufferのみ の cAMP量）/ (NECA単独刺激の cAMP量一 Incubation bufferのみの cAMP量） i ] X100 これより、 IC50を求めた。
結果を表 5に示した。
表 5 ： アデノシン A2b受容体発現細胞における
NECA剌激 cAMP産生抑制作用
Figure imgf000142_0001
実施例 241
自然発症糖尿病マウス （KK- Ay/Ta Icl) の高血糖に対する作用 （単回投与） 動物：各群 5例の雄性 KK- Ay/Ta 】clマウス （日本クレアより購入） 。
被検化合物の調製および投与：表 6に示した用量の被検化合物を 0.5%メチ ルセルロース水溶液に懸濁し、 10 ml/Kgの容量で経口投与した。
採血および血糖値の測定：被検化合物の投与直前および投与 5時間後に尾静 脈より採血し血糖値を測定した。
方法 ：無麻酔下、 マウスの尾静脈を剃刀で傷つけわずかに出血させる。 血液 15 を採取し、 直ちに 0. 6 Μ過塩素酸 135 1に混合する。 遠心分離 （1500 g 、 10 分、 4 ：、 冷却遠心機 GS- 6KR、 ベックマン㈱ ） して得た上清中のダルコ一 スをグルコース CI Iテストヮコー （和光純薬工業） を用いて測定した。
結果は表 6 _ 1〜表 6— 4に実験毎に示した。
結果は投与 5時間後血糖値の投与前血糖値に対する％比±標準誤差で示した。 データを一元配置分散分析後 Dunne 型多重比較を行い、 p<0. 05 を有意差有 りと判定した。 表 6 - 1 ：自然発症糖尿病マゥス (KK-Ay/Ta Jcl)の高血糖に対する作用
Figure imgf000143_0001
表 6 - 2 ：自然発症糖尿病マウス (KK- Ay/TaJcl)の高血糖に対する作用
Figure imgf000143_0002
( * * ； pく 0.01 vs.溶媒対照） 表 6 - 3 ：自然発症糖尿病マウス ( K-Ay TaJcl)の高血糖に対する作甩
Figure imgf000144_0001
( *； pく 0.05 vs.溶媒対照） 以上のようにアデノシン A2 受容体アン夕ゴニストは自然発症糖尿病モデル で明確な血糖降下作用を示した。
肝細胞での NECA刺激糖産生に対する実験では、 アデノシン A2a 受容体に特 異的なアンタゴニストは糖産生抑制作用を示さず、 A2b 受容体に対し強い抑制 作用を示す化合物のみが糖産生抑制作用を示した。 また、 末梢組織における糖 利用の指標となる糖負荷試験の耐糖能改善作用は、 アデノシン A2a に特異的な アン夕ゴニス卜も A2b 受容体に対し強いアン夕ゴニスト作用を有する化合物に おいても共に認められた。 一方、 アデノシン A1受容体の特異的アン夕ゴニス卜として知られている FK45 3 (European Journal of Pharmacology, 1995年, 279巻, 217- 225頁) は本糖 尿病モデルにおいて 100mg/kg投与でも血糖降下作用は認められなかった。 また 糖負荷試験においても耐糖能改善作用は認められなかつた。
以上から本糖尿病モデルでの効果はアデノシン A2 (A2a and/or A2b)受容体ァ ン夕ゴニス卜作用に基づくことは明らかである。
参考例
2-（3-フルオロフェニル）-3- (4-ピリジル） -3H-イミダゾ 5-b]ピリジン ·塩酸 塩の合成 （化合物 C )
N2- (4-ピリジル) -2, 3-ピリジンジアミンをメタノ一ル 20mlに溶解し、 酢酸 lm 1と 3-フルォロベンズアルデヒド 745mgを加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液 を濃縮し、 トルエンで 3回共沸した。 濃縮残さをエタノール 30mlに懸濁し、 無 水塩化鉄 1. 5gを加え、 5時間加熱環流した。 反応液を室温に戻し、 濃縮乾固し、 100mlの酢酸ェチルで希釈し、 50mlの水、 20mlの飽和食塩水で洗った。 有機層を 濃縮乾固し、 シリカゲルカラムクロマトで精製し （酢酸ェチル： n-へキサン =3 : 1で溶出） フリー体 0. 36gを得た。 このフリー体をメタノール 20mlに溶解し、 1 規定塩酸を 6. 5ml加え、 濃縮乾固した。 残さにエタノールを加え共沸させた後、 酢酸ェチル 10mlを加えて懸濁し、 濾取して標記化合物 0. 45gを得た。 通算収率 4 6%。
NMR (400MHz, δ , DMSO-d e) ：
7. 35-7. 55 (m, 5H) , 7. 88 (d, J = 6. 4Hz, 2H) , 8. 33 (dd, J = 1. 6Hz, 8. 0Hz, 1H) , 8. 5 (dd, J = 1. 6Hz, 4. 8Hz, 1H) , 8. 94 (d, J = 6. 4Hz, 2H) 本発明化合物であるプリン誘導体およびアデノシン A2受容体アン夕ゴニスト は自然発症糖尿病モデルで明確な血糖降下作用を示し、 また耐糖能障害改善作 用も有することから糖尿病および糖尿病性合併症の予防 ·治療剤として有用で ある。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （ I ) で表されるプリン誘導体または薬理学的に許容される塩ある いはそれらの水和物。
ひ)
Figure imgf000146_0001
式中、 R1は、
1 ) 式
Figure imgf000146_0002
(式中、 Xは水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置 換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァリ一 ル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有していてもよ いァシル基、 置換基を有していてもよいァシルォキシ基、 または置換基を有し ていてもよいアミノ基を意味する。
R5および R6は同一または相異なって水素原子、 置換基を有していてもよい低 級アルキル基、 置換基を有していてもよい飽和または不飽和の C 3〜C 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C 3〜C 8シクロアルキル- C 2〜じ 6アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していても よいへテロアリール基、 保護基を有していてもよいカルボキシル基、 または置 換基を有していてもよい少なぐとも 1つのへテロ原子を有する 4〜 6員環を意 味する。 または、 R5および R6は一緒になつて酸素原子または硫黄原子を意味す るか、 あるいは結合している炭素原子と一緒になつて形成される、 ヘテロ原子 を有していてもよい環を意味する。 この環は置換基を有していてもよい。 ） 、 または
2 ) 置換基およびへテロ原子を有していてもよい 5または 6員式芳香環を意味 する。
Wは、 式
Figure imgf000147_0001
—— を意味する。
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 水酸基、 また は、 式- NR7R8 (式中、 R7および R8は同一または相異なって水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァシル 基、 置換基を有していてもよい C 3 C 8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよいァリール基、 または置換基を有していてもよいへテロアリール基を 意味する。 または、 R7および R8は結合している窒素原子と一緒になつて形成さ れる飽和な環を意味する。 この環はさらにへテロ原子を有していてもよく、 置 換基を有していてもよい。 ） を意味する。
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 3 C 8のシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロァリ ール基、 または置換基を有していてもよい C 2 C 6のアルケニル基を意味す る。
は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 3 C 8のシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリー ル基、 置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基、 置換基を有していてもよ レ 2 C 6のアルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 C 6のアルキニ ル基、 または置換基を有していてもよい環状エーテルを意味する。 但し、 （1) Wが- CH2 CH2-で、 Xが水素原子およびアルキル基の場合、 または（2) Wがー C≡c一で、 R3が水素原子、 が置換基を有していてもよい環状エーテル の場合を除く。
2 . Wが式
—— C二 C である請求項 1に記載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいは それらの水和物。
3 . R2が式- NR7R8 (式中、 R7および R8は前記を意味する。 ） である請求項 1ま たは 2に記載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの 水和物。
4 . R3が置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよ いへテロァリ一ル基である請求項 1〜 3のいずれか一項に記載のプリン誘導体 または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
5 . R4が置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよ ぃァリール基または置換基を有していてもよいへテロアリール基である請求項 1〜4のいずれか一項に記載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あ るいはそれらの水和物。
6 . R ,が式
Figure imgf000148_0001
(式中、 Xは水酸基、 ァシルォキシ基または置換基を有していてもよい低級アル キル基を意味する。 rおよび Rfiは同一または相異なって置換基を有していても よい低級アルキル基、 または結合している炭素原子と一緒になつて形成される ヘテロ原子を有していてもよい環を意味する。 この環は置換基を有していても よい。 ）
である請求項 1〜 5のいずれか一項に記載のプリン誘導体または薬理学的に許 容される塩あるいはそれらの水和物。
7 . R 1が式
Figure imgf000149_0001
(式中、 Xは水酸基または低級脂肪族ァシルォキシ基を意味する。 R5および R6は 同一または相異なって置換基を有していてもよい低級アルキル基、 または結合 している炭素原子と一緒になつて形成される置換基を有していてもよい C 3〜 C 8のシクロアルキル基を意味する。 ） で、
R2が式- NR7R8 (式中、 R7および R8は同一または相異なって水素原子、 低級アル キル基またはァシル基を意味する。 ） である請求項 1〜6のいずれか一項に記 載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
8 . R 1が式
Figure imgf000149_0002
(式中、 Xは水酸基または低級脂肪族ァシルォキシ基を意味する。 R5および R6は 同一または相異なって置換基を有していてもよい低級アルキル基、 または結合 している炭素原子と一緒になつて形成される置換基を有していてもよい C 3〜 C 8のシクロアルキル基を意味する。 ） で、
R2が式- N'R7R8 (式中、 R7および R8はともに水素原子を意味する。 ） である請求 項 1〜 7のいずれか一項に記載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩 あるいはそれらの水和物。
9 . R 1が式
Figure imgf000150_0001
(式中、 Xは水酸基または低級脂肪族ァシルォキシ基を意味する。 R5および R6は 同一または相異なって直鎖または分枝低級アルキル基、 または結合している炭 素原子と一緒になつて形成されるシクロブチル基、 シクロペンチル基またはシ クロへキシル基を意味する。 これらの環は水酸基、 低級脂肪族ァシルォキシ基、 直鎖または分枝低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換 されていてもよい。 ） で、
R2が式- NR7R8 (式中、 R7および R8はともに水素原子を意味する。 ） で、 R3が 水酸基 ·ハロゲン原子 ·直鎖または分枝低級アルキル基 ·低級アルコキシ基 - ァシル基 ·ァミノ基 ·モノまたはジ低級アルキルアミノ基 ·またはシァノ基で 置換基されていてもよいフエニル基で、
R4が水酸基 ·ハロゲン原子 ·シァノ基 ·ァミノ基 ·モノまたはジ低級アルキル アミノ基 ·低級アルコキシ基 ·力ルバモイル基 ·モノまたはジ置換力ルバモイ ル基 ·カルボキシル基 · または低級アルキルォキシカルボキシル基で置換され ていてもよい低級アルキル基である請求項 1〜 8のいずれか一項に記載のプリ ン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
1 0 . R1が式
Figure imgf000150_0002
(式中、 Xは水酸基を意味する。 R5および Rsは同一または相異なって低級アルキ ル基、 または結合している炭素原子と一緒になつて形成されるシクロブチル基、 シクロペンチル基またはシクロへキシル基を意味する。 ） で、
R2が式- NR7RS (式中、 R7および R8はともに水素原子を意味する。 ) で、 R3がハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基、
R4が低級アルキル基である請求項 1〜 9のいずれか一項に記載のプリン誘導体 または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
1 1 . 以下の群から選ばれる請求項 1に記載のプリン誘導体または薬理学的に 許容される塩あるいはそれらの水和物。
I ) 1- 12 - [6-7ミノ -8- (3-フルオロフェニル) - 9 -メチル -9H- 2-プリニル] -1-X チニル j - 1-シクロペン夕ノール
2 ) 卜 12 - [6- ミノ - 9 -エヂル- 8- (3 -フルオロフェニル) - 9H- 2 -プリニル] -トェ チニル 1 -1 -シクロペン夕ノール
3 ) 1- 12- [6-7ミノ- 8- (3-フルオロフェニル） -9-プロピル - 9H- 2-プリニル] -1- ェチニル 1-シクロペン夕ノール
4 ) 1- (2- [6-ァミノ -8- (3-フルォ口フエニル） - 9 -メチル- 9H - 2 -プリニル] -1-X チニル 1 -1-シクロブ夕ノール
5 ) 1- 12- [6-7ミノ -9-ェチル- 8 -（3 -フルオロフェニル） 12-プリニル] -ト工 チニル 卜シク口ブ夕ノール
6 ) 1- 12- [6-7ミノ - 8- (3 -フルオロフェニル） - 9-プロピル- 9H- 2-プリニル] -1- ェチニル 1 - 1 -シク口ブ夕ノール
7 ) 卜 12 - [6-アミノ- 9 -ジメチルアミノフエ二ル- 8- (3-フルオロフェニル） - 9H- 2 -プリニル] -卜ェチニル 卜シクロへキサノール
8 ) 1一 12— [6 -ァミノ— 8 -（3， 5 -ジフルオロフェニル）-9-メチル -9H- 2-プリニル] - 卜ェチニル 卜シクロペン夕ノール
9 ) 卜 [6 -アミノ- 8 -（3 -フルオロフェニル） - 9 -プロピル - 9H - 2-プリ二ル] - 3 -ェチ ル-卜ペンチン- 3-オール
1 0 ) 4 - [6-ァミノ- 9 -ェチル- 8-（3 -フルオロフェニル） - 9H - 2-プリニル] - 2 -メチ ル- 3-ブチン- 2-オール
I I ) 4- [6 -ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル） - 9-プロピル - 9H- 2 -プリニル ] -2 -メ チル -3-ブチン- 2-オール
1 2 ) 4 - [6-ァミノ- 8- (3-フルオロフェニル） - 9-メチル -9H - 2 プリニル] - 2 -メチ ル- 3-ブチン- 2-オール
1 3 ) 卜（2 - [6 -アミノ- 8 -（3, 5-ジフルオロフェニル）-9 -メチル- 9H- 2 -プリエル] _1 -ェチニル 1 -卜シク口ブ夕ノ一ル
1 2 . 式
Figure imgf000152_0001
(式中、 Aおよび Bはハロゲン原子を、 R3は置換基を有していてもよい C 3 ~ C 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 または置換基を 有していてもよいへテロアリール基を、 R4は置換基を有していてもよい直鎖ま たは分枝低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基 を有していてもよいへテロアリール基を意味する。 ） で表される 2, 6-ジハロゲ ン置換プリン誘導体。
1 3 . 一般式 (I I)
Figure imgf000152_0002
(式中、 Aおよび Bはハロゲン原子を、 R3は置換基を有していてもよい C 3〜C 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 または置換基を 有していてもよいへテロアリール基を、 R4は直鎖または分枝低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいへテロ ァリール基を意味する。 ） で表される 2， 6-ジハロゲン置換プリン誘導体と一般 式 （I I I)
R1— C三 CH 0Π)
式中、 R1は、
1 ) 式
Figure imgf000153_0001
(式中、 Xは水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置 換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換機を有していてもよいァリ一 ル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有していてもよ いァシル基、 置換基を有していてもよいァシルォキシ基、 または置換基を有し ていてもよいアミノ基を意味する。
R5および R6は同一または相異なって水素原子、 置換基を有していてもよい低 級アルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 保護基を有していてもよいカル ボキシル基、 または置換基を有していてもよい、 少なくとも 1つのへテロ原子 を有する 4〜 6員環を意味する。 または、 R5および R6は一緒になつて酸素原子 または硫黄原子を意味するか、 あるいは結合している炭素原子と一緒になつて 形成される、 ヘテロ原子を有していてもよい環を意味する。 この環は置換基を 有していてもよい。 ） 、 または
2 ) 置換基およびへテロ原子を有していてもよい 5または 6員式芳香環を意味 する。
で表されるェチニレン誘導体とを反応させて一般式 （IV)
Figure imgf000154_0001
(式中、 A、 R'、 R3および R4は前記を意味する。 ）
で表される 2-ェチニレン- 6-ハロゲノプリン誘導体とし、 これとアンモニアまた は 1級あるいは 2級ァミンとを反応させて一般式 （V)
Figure imgf000154_0002
(式中、 R2 1および R2 2は同一または相異なり、 水素原子、 置換基を有していて もよい低級アルキル基、 または結合する窒素原子と一緒になつて形成される飽 和の 3〜8員環を意味する。 この環はさらにへテロ原子を有していてもよく置 換基を有していてもよい。 R1 R3および は前記を意味する。 ）
で表される 6-ァミノ- 2-ェチニレン誘導体を製造する方法。
1 4 . 一般式 （I I)
Figure imgf000154_0003
(式中、 A、 B、 R3および は前記を意味する。 ） で表される 2, 6-ジハロゲン置 換プリン誘導体とアンモニアまたは 1級あるいは 2級ァミンとを反応させ一般 式 (VI)
Figure imgf000155_0001
(式中、 B、 R3、 R4、 R2 1および R2 2は前記を意味する。 ）
で表される 6 -ァミノ- 2 -ハロゲノプリン誘導体とし、 これに一般式 （I I I)
R 1 C―zzCH (ΠΙ)
(式中、 R1は前記を意味する。 ） で表されるェチニレン誘導体とを反応させて 般式 （V)
Figure imgf000155_0002
(式中、 R'、 R3、 R4、 R2 1および R2 2は前記を意味する。 ）
で表される 6-ァミノ- 2-ェチニレン誘導体を製造する方法。
1 5 . 請求項 1 〜 1 1のいずれか 1項に記載のプリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病の予防 ·治 療剤。
1 6 . 請求項 1 〜 1 1のいずれか 1項に記載のプリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病性合併症の 予防 ·治療剤。
1 7 . 請求項 1〜1 1のいずれか 1項に記載のプリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩あるいはそれらの水和物が予防 .治療に有効な疾病の予防 - 治療剤。
1 8 . アデノシン A2受容体アン夕ゴニストまたは薬理学的に許容される塩ある いはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病の予防 ·治療剤。
1 9 . アデノシン A2受容体アン夕ゴニストがアデノシン A2aおよび A2b受容体ァ ンタゴニス卜である請求項 1 8に記載の糖尿病の予防 ·治療剤。
2 0 . アデノシン A2受容体アン夕ゴニストがアデノシン A2aまたは A2b受容体ァ ンタゴニストである請求項 1 8に記載の糖尿病の予防 ·治療剤。
2 1 . アデノシン A2受容体アン夕ゴニストがアデノシン A2a受容体アン夕ゴニス トである請求項 1 8に記載の糖尿病の予防 ·治療治療剤。
2 2 . アデノシン A2受容体アン夕ゴニストがアデノシン A2b受容体アン夕ゴニス 卜である請求項 1 8に記載の糖尿病の予防 ·治療剤。
2 3 . アデノシン A2受容体アン夕ゴニストを有効成分とする糖尿病性合併症の 予防 ·治療剤。
2 4 . アデノシン A2受容体アンタゴニス卜がアデノシン A2aおよび A2b受容体ァ ン夕ゴニストである請求項 2 3に記載の糖尿病性合併症の予防 ·治療剤。
2 5 . アデノシン A2受容体アン夕ゴニストがアデノシン A2aまたは A2b受容体ァ ン夕ゴニストである請求項 2 3に記載の糖尿病性合併症の予防 ·治療剤。
2 6 . アデノシン A2受容体アン夕ゴニストがアデノシン A2a受容体アン夕ゴニス トである請求項 2 3に記載の糖尿病性合併症の予防 ·治療剤。
2 7 . アデノシン A2受容体アン夕ゴニストがアデノシン A2b受容体アン夕ゴニス 卜である請求項 2 3に記載の糖尿病性合併症の予防 ·治療剤。
2 8 . アデノシン A2受容体アン夕ゴニストまたはその薬理学的に許容される塩 あるいはそれらの水和物を有効成分とする血糖降下剤。
2 9 . アデノシン A2受容体アン夕ゴニストまたはその薬理学的に許容される塩 あるいはそれらの水和物を有効成分とする耐糖能障害改善剤。
3 0 . アデノシン A2受容体アン夕ゴニストまたはその薬理学的に許容される塩 あるいはそれらの水和物を有効成分とするインスリン感受性増強剤。
3 1 . アデノシン A2受容体アン夕ゴニストまたはその薬理学的に許容される塩 あるいはそれらの水和物を有効成分とする肥満症の予防または治療剤。
3 2 . 下記の化合物群から選ばれるアデノシン A2受容体アン夕ゴニストまたは その薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする請求項 1 8、 2 3、 3 1のいずれか一項に記載の疾病の予防 ·治療剤、 または請求項 2 8に記載の血糖降下剤、 または請求項 2 9に記載の耐糖能改善剤、 あるいは 請求項 3 0に記載のィンスリン感受性増強剤。
1 ) 1- 12- [6-7ミノ- 8 - (3-フルオロフェニル） -9 -メチル- 9H- 2 -プリニル] -1-X チニル 1-シクロペン夕ノール
2 ) 1- 12 - [6-ァミノ- 9 -ェチル -8- (3-フルオロフェニル) - 9H+プリニル] -トェ チニル卜 1 -シクロペン夕ノール
3 ) 1- (2- [6-7ミノ - 8- (3 -フルォ口フェニル) -9-プロピル- 9H- 2-プリニル] -卜 ェチニル 卜シクロペン夕ノール
4 ) 1- (2- [6-7ミノ -8- (3-フルォ口フェニル） -9 -メチル -9H - 2 -プリニル] -1-X チニル卜 1 -シクロブタノ一ル
5 ) 1- 12- [6-アミノ- 9-ェチル -8- (3-フルオロフェニル） -9H- 2 -プリニル] -1-X チニル） -卜シクロブタノ一ル
6 ) 卜（2 - [6 -アミノ- 8- (3 -フルオロフェニル）-9-プロピル- 9H-2-プリニル] - 1 - ェチニル 1 - 1-シクロブ夕ノ一ル
7 ) 卜 12 - [6-アミノ- 9-ジメチルァミノフエ二ル- 8 -（3 -フルオロフェニル）-9H - 2-プリニル] -卜ェチニル 1 -卜シクロへキサノール 8) 1一 12 - [6 -ァミノ— 8 -（3, 5-ジフルオロフェニル）-9-メチル- 9H-2-プリニル] - 1 -ェチニル I -卜シクロペン夕ノール
9 ) 1- [6-7ミノ -8- (3-フル才口フエニル） -9 -プ口ピル- 9H-2-プリニル] - 3 -ェチ ル-卜ペンチン- 3 -オール
10) 4 - [6-ァミノ- 9 -ェチル- 8- (3-フルオロフェニル）-9H-2 -プリニル] - 2 -メチ ル- 3-ブチン- 2-オール
11) 4 - [6 -ァミノ- 8 -（3 -フルオロフェニル )-9 -プロピル - 9H-2-プリ二ル]- 2 -メ チル- 3-ブチン- 2-オール
12) 4 - [6 -アミノ- 8 -（3-フルオロフェニル )-9-メチル- 9H- 2 -プリニル] - 2-メチ ル- 3-ブチン- 2-オール
13) 1-12 - [6-ァミノ- 8-(3, 5-ジフルオロフェニル）-9 -メチル -9H - 2-プリニル] - エチニル 1 -1-シクロブ夕ノール
14) 2 -（2 -フリル) -5- [2- (モルホリノ) ェチルァミノ〖1, 2， 4]トリァゾロ [1, 5 一 a] [1， 3, 5]トリアジン— 7-ァミン
15) 4 - 12— I [7-ァミノ- 2- (2-フリル） [1,2,4]トリァゾロ [1,5— a] [1.3.5]トリア ジン - 5 -ィル】ァミノ 1ェチル 1フエノール
16) 8- [(E)-2- (3, 4-ジメトキシフエ二ル) -1-ェテニル] -1, 3-ジェチル- 7-メチ ル- 2, 3, 6, 7 -テトラヒドロ- 1H - 2, 6 -プリンジオン
17) 8- [(E)- 2- (3, 4-ジメトキシフエ二ル）- 1-ェテニル]- 1, 3-ジェチル- 7-メチ ル- 2, 3, 6, 7-テトラヒドロ- 1H-2, 6-プリンジオン
18) 8 - (4-フルォロベンジル） -2- (2-フリル） -8H-ピラゾ口 [4, 3- e] [1,2,4]トリ ァゾロ [1, 5-c]ピリミジン- 5-ァミン
19) 2- (2 -フリル） - 7 -フエネチル- 7H -ピラゾ口 [4， 3-e] [1,2,4]トリァゾロ [1, 5-c]ピリミジン- 5-ァミン
20) 2- (3-フルオロフェニル) -3 -（4-ピリジル）署ィミダゾ [4, 5-b]ピリジン
33. プリン誘導体が、 一般式 （Γ)
Figure imgf000159_0001
で表されるェチニレンプリン誘導体である請求項 1に記載のプリン誘導体また は薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物、 但し、 R3が水素原子で、 R4が置換基を有していてもよい環状エーテルは除く。
3 4 . 請求項 1に記載のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩ある いはそれらの水和物を有効成分とする血糖降下剤。
3 5 . 請求項 1に記載のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩ある いはそれらの水和物を有効成分とする耐糖能障害改善剤。
3 6 . 請求項 1に記載のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩ある いはそれらの水和物を有効成分とするインスリン感受性増強剤。
3 7 . 請求項 1に記載のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩ある いはそれらの水和物を有効成分とする肥満症の予防または治療剤。
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