JP2004516297A - サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ｇｓｋ−３）の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、次の一般式（Ｉ）：
〔式中、Ａは水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノアミノメチレニル基、（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基又は基−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬはアルキレン基を表し且つＲ１及びＲ２は独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２はこれらを結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員複素環を形成し；Ｘは水素原子、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、アラルキル基（そのアリール基は置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４はヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は置換されていてもよい）；ＹはＮＨ又は酸素原子を表し；Ｚは結合あるいはアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表し；且つＡｒは置換されていてもよい炭素環式アリール基、置換されていてもよい複素環式アリール基又はピリジニウム基を表す〕
に対応する化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である新規なサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）阻害剤に関する。
〔式中、Ａは水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノアミノメチレニル基、（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基又は基−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬはアルキレン基を表し且つＲ１及びＲ２は独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２はこれらを結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員複素環を形成し；Ｘは水素原子、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、アラルキル基（そのアリール基は置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４はヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は置換されていてもよい）；ＹはＮＨ又は酸素原子を表し；Ｚは結合あるいはアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表し；且つＡｒは置換されていてもよい炭素環式アリール基、置換されていてもよい複素環式アリール基又はピリジニウム基を表す〕
に対応する化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である新規なサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）阻害剤に関する。
Description
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ、特にサイクリンＢ１／ｃｄｃ２及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の新規な阻害剤を目的とする。
【０００２】
有糸***又は減数***の細胞周期の種々の相（ｐｈａｓｅ）の間の進行の制御は、一群のタンパク質によって行われ、これらのタンパク質の酵素活性はリン酸化の種々の段階に関連している。これらの種々の段階は、２つの大きな分類の酵素：すなわちキナーゼとホスファターゼによって制御される。
【０００３】
従って、細胞周期の種々の相の同調は、生物界（微生物、酵母、脊椎動物、植物）全体において、それぞれの周期において細胞構造の再組織化を可能にする。キナーゼの中で、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、この細胞周期の制御において重要な役割を果たす。ＣＤＫは複合体であり、該複合体においてキナーゼが酵素活性を支持し且つ会合したサイクリンが酵素活性に対する調節作用をもつ。これらのタンパク質同士の会合は、永続的ではなく、これらの会合は細胞周期の間に正確な時間枠（ｔｉｍｅ ｗｉｎｄｏｗ）で変化する。数種のサイクリンとＣＤＫ類とが細胞中に共存するが、サイクリンとＣＤＫの間の会合は特異的である。これまでに、少なくとも１０種類のＣＤＫが報告されている（ＣＤＫ１〜１０）〔Ｄｅｔｉｖａｕｄ ｅｔ ａｌ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， （１９９９）， ２６４， ５５−６６〕。酵素ｃｄｃ２は、ＣＤＫ１とも呼ばれる〔Ｍｅｉｊｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， （１９９７）， ２４３， ５２７−５３６）〕。ＣＤＫ３を除いて、それぞれのＣＤＫはサイクリンのファミリーの１種又はそれ以上のサイクリンと特異的に会合する：
− サイクリンＡ：ＣＤＫ１及びＣＤＫ２；
− サイクリンＢ１〜Ｂ３：ＣＤＫ１；
− サイクリンＣ：ＣＤＫ８；
− サイクリンＤ１〜Ｄ３：ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５ 及びＣＤＫ６；
− サイクリンＥ：ＣＤＫ２；
− サイクリンＨ：ＣＤＫ７；
− サイクリンＴ：ＣＤＫ９。
【０００４】
サイクリンＦ、Ｇ及びＩのＣＤＫパートナーはまだ同定されていない。ｃｄｃ２に近いその他のキナーゼ類及びその他のサイクリンが同定されており、それらの機能の特定が例えば寄生虫において〔Ｌｅ Ｒｏｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， （２０００）， ２７５， ８９５２−８９５８〕又はヘルペスウイルスにおいて〔Ｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ （２０００）， １９， ２８７７−２８８８〕進行中である
また、これら種々のＣＤＫの酵素活性は、対立して（ｉｎ ｏｐｐｓｉｔｉｏｎ）働く２つの別のファミリーの酵素によって制御される〔Ｊｅｓｓｕｓ ＆ Ｏｚｏｎ， Ｐｒｏｇ． Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ Ｒｅｓ．， （１９９５）， １， ２１５−２２８〕。第一の群の酵素としては、Ｗｅｅ１やＭｉｋ１などのキナーゼが挙げられ、これらはある種のアミノ酸をリン酸化することによってＣＤＫを不活性化する〔Ｄｅｎ Ｈａｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｃｅｌｌ， （１９９５）， ６， ３７１−３８５〕。第二の群の酵素としては、ホスファターゼ、例えばＣｄｃ２５のファミリーが挙げられ、これはＣＤＫのチロシン残基及びスレオニン残基を脱リン酸化することによってある種のＣＤＫ類を活性化する〔Ｇｏｕｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９９０）， ２５０， １５７３−１５７６〕。細胞侵入（ｃｅｌｌ ｅｎｔｒｙ）はオカダ酸で処理した細胞においてキナーゼｃｄｃ２を活性化させることなく生じ得、ホスファターゼｃｄｃ２５Ｃ及びその他のキナーゼ類がこのプロセスにおいて役割を果たし得ることを示唆していることを注目すべきである〔Ｇｏｗｄｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．， （１９９８）， １１１， ３４０１−３４１０〕。
【０００５】
この細胞周期の制御を達成するためには、ＣＤＫ類の種々の内因性阻害剤（インヒビター）：ｐ１６ｉｎｋ４Ａ、ｐ１５ｉｎｋ４Ｂ、ｐ１８ｉｎｋ４Ｃ、ｐ２７ｋｉｐ１、ｐ５７ｋｉｐ２、ｐ２１ｃｉｐ１が同定されている〔Ｌｉｎａｒｅｓ−Ｃｒｕｚ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， （１９９８）， ９５， １１３１−１１３５； Ｇｏｕｂｉｎ ａｎｄ Ｄｕｃｏｍｍｕｎ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ （１９９５）， １０， ２２８１−２２８７〕。これらの内因性阻害剤は腫瘍細胞内で極めて頻繁に変化する。
【０００６】
ＣＤＫ類のキナーゼ活性を妨害する化合物が多数知られている〔Ｍｅｉｊｅｒ ａｎｄ Ｋｉｍ， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．， （１９９７）， ２８３， １１３−１２８〕。これらの化合物は、幾つかの治療分野で、例えば腫瘍細胞の分化を防止するための腫瘍学〔ＭｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ ｅｌ−Ｄｅｉｒｙ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｏｎｃｏｌ．， （２０００）， １６， ８７１−８８６〕、正常細胞（例えば、ニューロン）の自然誘発又は化学誘発アポトーシスを防止するための神経生物学〔Ｍａａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．， （１９９８）， ７０， １４０１−１４１０；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， （１９９７）， １７， １２５６−１２７０〕、糸球体腎炎の場合に変化した腎臓機能を回復させるための腎臓病学〔Ｐｉｐｐｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， （１９９７）， １００， ２５１２−２５２０〕及び寄生虫の繁殖周期を妨害するための寄生虫学〔Ｋｎｏｃｋａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．， （２０００）， ７， ４１１−４２２； Ｌｅ Ｒｏｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， （２０００）， ２７５， ８９５２−８９５８〕で研究されている。
【０００７】
従って、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤は、医薬として、特にＭｅｉｊｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， （１９９９）， ８２， ２７９−２８４に記載されている病気／疾患の治療において、特に：
・ 単独で又は他の治療と組み合わせて使用した場合に腫瘍の増殖を阻止するために；
・ 単独で又は他の治療と組み合わせて使用した場合に正常細胞の増殖を阻止するために（例えば、アテローム性動脈硬化症、新脈管形成、乾癬又は再狭窄）；
・ 自然脱毛症の防止において；
・ 外因性物質によって誘発される脱毛症の防止において；
・ 放射線誘発性脱毛症の防止において；
・ 正常細胞の自然又は誘発アポトーシス（虚血）の防止において；
・ 減数***及び受精の防止において；
・ 卵母細胞の成熟の防止において；
・ ウイルス又はレトロウイルス感染症（ヘルペス、ＡＩＤＳ、サイトメガロウイルス）の治療において；
・ 神経変性病（例えば、タウオパチー、特にアルツハイマー病）の予防及び治療において；
・ 寄生虫病（原生動物、例えば、トリパノソーム原虫、トキソプラズマ原虫又はプラスモディウム原虫の増殖）の予防及び治療において；
・ 筋疾患の治療において；
・ 並びにさらに一般的にはＣＤＫ類の阻害剤について報告されている用途に対応する全ての病気／全ての疾患の治療において
使用することができる。
【０００８】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）酵素〔Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， （１９８３）， １３０， ２２７−２３４〕に関しては、該酵素はセリン／スレオニンキナーゼ酵素である。２種類の別々の遺伝子から生ず２つのイソ型α及びβが存在する。イソ型αは、５１ ｋｄのポリペプチドをコードする。イソ型βは、ＧＳＫ−３αと８５％のアミノ酸相同性をもつ４７ ｋｄのポリペプチドをコードする〔Ｗｏｏｄｇｅｔｔ， ＥＭＢＯ （１９９０）， ９， ２４３１−２４３８〕。
【０００９】
ＧＳＫ−３のイソ型α及びβのメッセンジャーの発現レベルは、睾丸、胸腺、前立腺及び卵巣で顕著であるが、肺や腎臓では低い。種々の組織におけるタンパク質の検出分析により、転写と翻訳の間の相互関係が欠如していることが明らかにされている〔Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｅｐｔ． Ｒｅｓ．， （１９９９）， ５４， ８５−９１〕。
【００１０】
ＧＳＫ−３は細胞内では活性化された形であり、細胞内で直接リン酸化によってグリコーゲンシンターゼを阻害する〔Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， （１９９６）， ９３， １０２２８−１０２３３〕（３）。インスリンはＧＳＫ−３を阻害し、グリコーゲンシンターゼの活性化をもたらす。ＧＳＫ−３の阻害は、その他の成長因子、例えばインスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）又は表皮増殖因子（ＥＧＦ）を用いて観察できる。
【００１１】
また、ＧＳＫ−３は、その他の生物学的プロセス、例えば細胞周期の制御〔Ｄｉｅｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅｓ ＆． Ｄｅｖ．， （１９９８）， １２， ３４９９−３５１１〕、β−カテニンの細胞内分布〔Ｙｏｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖ．， （１９９６）， １０， １４４３−１４５４〕、アポトーシスの制御におけるＮｆ−ｋａｐｐａＢの細胞生存及び活性化〔Ｈｏｅｆｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．． Ｎａｔｕｒｅ （２０００）， ４０６， ８６−９０〕、グルコースの代謝〔Ｓｕｍｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， （１９９９）， ２７４， １７９３４−１７９４０〕、タウタンパク質のリン酸化〔Ｓｐｉｔｔａｅｌｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０００〕、又は微小管の動力学〔Ｋｒｙｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， （２０００）， １５１（１）， ８３−９４〕に関与する。
【００１２】
ＧＳＫ−３の役割はいまもなお研究されており、おそらくさらに報告されねばならない多数の介入が存在するものと思われる。
【００１３】
ＧＳＫ−３の阻害剤として現在報告されている分子の中から、主として下記のものを挙げることができる：
・ リチウム（極めて長年の間、鬱病の治療に使用された治療剤でありＧＳＫ−３の直接的な阻害剤である）；リチウムは、鬱病に対する効果の他に、正常細胞又は腫瘍細胞の増殖を調節できる〔Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｄｅｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， （１９９８）， １１１（２）， １７７−８８〕；
・ 化合物 ＳＢ−２１６７６３及びＳＢ−４１５２８６は、ｎＭのオーダーのＫｉによりＧＳＫ−３α及びＧＳＫ−３βを生体外で特異的に阻害する。これらの化合物は、ＧＳＫ−３の直接的標的であるグリコーゲンシンターゼの活性化によって測定されるＧＳＫ−３細胞内活性を阻害することによって、ヒトの肝細胞におけるグリコーゲンの合成を刺激する〔Ｃｏｇｈｌａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．， （２０００）， ７（１０）， ７９３−８０３〕；
・ プリンから誘導される阻害剤を除くＣＤＫの大部分の阻害剤が、ＧＳＫ−３の強力な阻害剤として報告されている〔Ｍｅｉｊｅｒ， Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｔｏ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０００）， ６， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ−ＡＣＣＲ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ， ０４３〕。
【００１４】
ＧＳＫ−３の阻害剤ではないＣＤＫの阻害剤、例えばプリンの誘導体（ロスコビチン、ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ、ｐｕｒｖａｌａｎｏｌなど）及びブチロラクトン。上記の２種類の酵素に対する種々の生成物の特異的阻害値が、Ｌｅｃｌｅｒｃ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０００ に報告されている。
【００１５】
ＧＳＫ−３の阻害剤について多数の可能性のある治療用途が存在する〔Ｆｅｒｋｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．， （２０００）， ２２５（２）， ４７１−４７９〕：すなわち、
・ 鬱病；
・ 体液性疾患〔Ｍａｎｊｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ （２０００）， ６１（Ｓｕｐｐｌ． ９）， ８２−９６〕；
・ パーキンソン病などの神経変性病；
・ タウオパチー、すなわちタウタンパク質がアルツハイマー病又はある種の痴呆症におけるように過剰リン酸化されている病気；
・ 増殖性の病気、特に癌；及び
・ 糖尿病〔Ｎｉｋｏｕｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂａｔｅｓ （２０００）， ４９（２）， ２６３−７１〕
の治療用途が存在する。
【００１６】
よりいっそう簡単な構造をもつトリアゾロピラジン類のある種の誘導体が、治療において、例えばホスホジエステラーゼの阻害剤として（米国特許第３，８４６，４２３号及び同第３，８６５，８２４号明細書）及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）のアンタゴニストとして（国際出願公開第ＷＯ９８／０８８４７号及び第ＷＯ９９／６７２４７号明細書）既に使用されているし、あるいは呼吸器疾患（米国特許第３，９９５，０３９号明細書）、胃腸疾患（米国特許第４，５６５，８１５号明細書） 又は心臓血管疾患及び呼吸器疾患（米国特許第５，３５６，８９４号明細書）の治療においても既に使用されている。
【００１７】
ラセミ体、鏡像異性体又はこれらの組み合わせの形の次の一般式（Ｉ）：
〔式中、Ａは水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノアミノメチレニル基、（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基又は基−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬはアルキレン基を表し且つＲ１及びＲ２は独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ３−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ３は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは水素原子、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４はアルキル基、ヒドロキシアルキル基；シクロアルキル基であってアルキル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４はヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５は水素原子を表し、あるいはＲ４及びＲ５はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６は存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；
ＹはＮＨ又は酸素原子を表し；
Ｚは結合あるいはアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表し；且つ
Ａｒ はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基及び
−ＮＲ７Ｒ８基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表し、基中のＲ７及びＲ８は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ９−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ９は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表すか、
あるいは、Ａｒは５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく（Ａｒは例えばオキシドピリジル基であり得る）且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）〕
に対応する化合物又はその製薬学的に許容し得る塩が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する医薬を製造するために使用できる。
【００１８】
本発明の好ましい態様によれば、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）を阻害する医薬を製造するのに使用できる。
【００１９】
アルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。シクロアルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を３〜７個有するシクロアルキル基を意味する。炭素環式又は複素環式アリール基とは、特に明記しない限りは、１〜３個の環が縮合した環を有し且つその環の少なくとも１つが芳香環である炭素環又は複素環系を意味する。この系は、それを構成する複数個の環の少なくとも１つが１個又は複数個の異種原子（Ｏ、Ｎ又はＳ原子）を含んでいる場合には複素環系と呼ばれる。アリール基とは、特に明記しない限りは、炭素環式アリール基を意味する。ヘテロアリール基とは、複素環式アリール基を意味する。
【００２０】
アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基とは、それぞれのアリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基が前記の意味を有するものであるアルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基を意味する。
【００２１】
炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基とは、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基を意味する。シクロアルキル基とは、特にシクロプロピル基及びシクロヘキシル基を意味する。炭素環式アリール基とは、特にフェニル基及びナフチル基を意味する。複素環式アリール基とは、特にピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリル基及びキノリル基を意味する。最後に、ハロゲン原子とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を意味する。
【００２２】
製薬学的に許容し得る塩とは、特に無機酸との付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩、又は有機酸との付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏｅｔｅ）及びステアリン酸塩を意味する。また、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基を使用する場合には、これらの塩基から形成される塩もまた本発明の範囲に含まれる。その他の製薬学的に許容し得る塩については、“Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ”， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， （１９８６）， ３３， ２０１−２１７を参照することができる。
【００２３】
ある場合には、本発明の化合物は不斉炭素原子を有し得る。その結果、本発明の化合物は２つの可能な鏡像体、すなわち“Ｒ”立体配置及び“Ｓ”立体配置を有する。本発明は、前記の２つの鏡像体及びこれらの全ての組み合わせ、例えばラセミ“ＲＳ”混合物を包含する。簡略化のために、構造式に具体的な立体配置が示されない場合には、前記の２つの鏡像体及びこれらの全ての混合物を表していると理解されるべきである。
【００２４】
具体的には、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩は、次の生まれつき持っている（ｎａｔｕｒａｌ）病気／疾患／現象（ｐｈｅｎｏｍｅｎａ）：すなわち、腫瘍性増殖、正常細胞の増殖、自然脱毛症、外因性物質によって誘発される脱毛症、放射線誘発性脱毛症、正常細胞の自然又は誘発性アポトーシス（虚血症）、減数***、受精、卵母細胞の成熟、ウイルス又はレトロウイルス感染症（ヘルペス、ＡＩＤＳ、サイトメガロウイルス）、神経変性病（例えば、アルツハイマー病などのタウオパチー）、寄生虫の増殖（原生動物、例えば、トリパノソーム原虫、トキソプラズマ原虫又はプラスモディウム原虫の増殖）及び筋疾患を治療する医薬を製造するために使用できる。さらに詳しくは、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩は、次の生まれつき持っている（ｎａｔｕｒａｌ）病気／疾患／現象（ｐｈｅｎｏｍｅｎａ）：すなわち、腫瘍性増殖、正常細胞の増殖、特に再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、及びタウオパチー例えばアルツハイマー病を治療する医薬を製造するために使用できる。
【００２５】
本発明の化合物は、次の特徴：すなわち、
・ Ａが水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、ニトロ、グアニジノアミノメチレニル基、（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基又は基−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬがアルキレン基を表し且つＲ１及びＲ２が独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ３−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ３が、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表すものであること；
・ Ｘが水素原子、アルキルチオ基、アルキルチオキソ基又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４がアルキル基、ヒドロキシアルキル基；１個又は複数個のアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４がヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５が水素原子を表すか、あるいはＲ４及びＲ５がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６が、存在する場合には、水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すものであることのうちの少なくとも一つを有するような化合物であることが好ましい。
【００２６】
本発明の化合物は、次の特徴：すなわち、
・ Ａがハロゲン原子、ホルミル基、グアニジノアミノメチレニル基、（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、又は基−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬがメチレン基を表し且つＲ１及びＲ２が独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ３− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ３が、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表すものであること；
・ Ｘがアルキルチオ基、アルキルチオキソ基又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４がアルキル基、ヒドロキシアルキル基、１個又は複数個のアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基を表すか、あるいはＲ４がヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５が水素原子を表すか、あるいはＲ４及びＲ５がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６が、存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すものであること；
・ Ｚが結合又はアルキル基を表すこと；
・ Ａｒ がハロゲン原子及び−ＮＲ７Ｒ８基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表し、基中のＲ７及びＲ８が独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ９− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ９が、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表すものであるか、
あるいは、Ａｒが５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）ものであること
のうちの少なくとも一つを有するような化合物であることがさらに好ましい。
【００２７】
また、本発明の化合物は、次の特徴：すなわち、
・ Ａがハロゲン原子、ホルミル基、グアニジノアミノメチレニル基、（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、又は基−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬがメチレン基を表し且つＲ１及びＲ２が独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ３− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ３が、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表すものであること；
・ Ｘがアルキルチオ基（好ましくはメチルチオ基）、アルキルチオキソ基（好ましくはメチルチオキソ基）又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４がアルキル基、ヒドロキシアルキル基、１個又は複数個のアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）を表すか、あるいはＲ４がヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５が水素原子を表すか、あるいはＲ４及びＲ５がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６が、存在する場合には、水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すこと；
・ ＹがＮＨを表すこと
・ Ｚが結合又は −ＣＨ２−基を表すこと；
・ Ａｒ がハロゲン原子及び−ＮＲ７Ｒ８基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基（該炭素環式アリール基はフェニル基であることが好ましい）を表し、基中のＲ７及びＲ８が独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２− 及び −ＮＲ９− からなる群から独立して選択され、Ｒ９が、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表すものであるか、
あるいは、Ａｒが５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子が窒素原子及び酸素原子から選択される（該複素環式アリール基はピリジル基であることが好ましい）（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）ものであること
のうちの少なくとも一つを有するような化合物であることがさらに好ましい。
【００２８】
さらにまた、下記の実施例１〜３３に記載の化合物が特に好ましい。特に、実施例１〜８、１２、１５、１８、２６及び３３の化合物がさらに好ましい。
【００２９】
また、本発明は、医薬としてのラセミ体、鏡像異性体又はこれらの組み合わせの形の次の一般式（ＩＩ）：
〔式中、Ａはホルミル基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノアミノメチレニル基、（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基又は基−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬはアルキレン基を表し且つＲ１及びＲ２は独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、−ＮＲ３−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ３は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは水素原子、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４はアルキル基、ヒドロキシアルキル基；シクロアルキル基であってアルキル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４はヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５は水素原子を表すか、あるいはＲ４及びＲ５はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６は存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；
ＹはＮＨ又は酸素原子を表し；
Ｚは結合あるいはアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表し；且つ
Ａｒ はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基及び−ＮＲ７Ｒ８基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表し、基中のＲ７及びＲ８は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ９−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ９は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表すか、
あるいは、Ａｒは５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく（Ａｒは例えばオキシドピリジル基を表し得る）且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）；
しかし、Ａがシアノ基、ニトロ基又はグアニジノアミノメチレニル基を表さない場合には：
Ｚがアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表すか；
あるいはＸが基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４がアラルキルチオ基、アラルキルチオキソ基、ヒドロキシアルキル基；炭素原子を２〜５個有するアルキル基、アルキルチオ基又はアルキルチオキソ基のうちの一つ；シクロアルキル基であってアルキル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４はヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５は水素原子を表すか、あるいはＲ４及びＲ５はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、−ＮＲ６−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６は存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すものであることが理解される〕
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を目的とする。
【００３０】
特に、本発明は医薬としての実施例３〜３３の化合物に関する。
【００３１】
また、本発明は、有効成分として前記の一般式（ＩＩ）で示される化合物の少なくとも一つ、すなわち実施例３〜３３の化合物の一つ又はその製薬学的に許容し得る塩を含有してなる医薬組成物に関する。最後に、本発明は、新規な工業用化合物としての前記の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその塩、すなわち実施例３〜３３の化合物の一つ又はその塩に関する
一般に、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物の使用について前記に示した選択と同じ選択が、必要な変更を加えて、本発明の医薬、医薬組成物及び化合物の一般式（ＩＩ）で示される化合物に適用できる。
【００３２】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、固体の形態、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム又は坐薬の形態で有り得る。適当な固体支持体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン及びワックスであり得る。
【００３３】
また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体の形態、例えば溶液、乳化液、縣濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水、有機溶剤例えばグリセロール又はグリコール及びこれらを水に種々の割合で混合した混合物であり得る。
【００３４】
本発明の医薬は、局所、経口又は非経口経路によって、あるいは筋肉内注射などによって投与することができる。
【００３５】
本発明の医薬の投与薬量は、使用する活性化合物の種類に応じて０．１ｍｇ〜１０ｇの間にある。
【００３６】
本発明によれば、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物は以下に記載の方法によって製造することができる。
【００３７】
一般式 （Ｉ） で示される化合物の製造：
一般式（Ｉ）で示される幾つかのトリアゾロピラジンは、米国特許第４，５６５，８１５号明細書に記載の方法に従って容易に製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ａ′は水素原子又はハロゲン原子を表し且つＸ′は水素原子又はアルキルチオ基を表す）から出発して数工程で製造することができる（反応工程図１）。一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造は、米国特許第４，５６５，８１５号明細書又はＫｏｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， （１９７４）， １１（２）， １９９ 及びそれ以降に記載されている。
一般式（Ｉ）で示される化合物の置換基Ａ、Ｘ及び −Ｙ−Ｚ−Ａｒの性質に応じて種々の場合を考慮しなければならない。
【００３８】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡが水素原子又はハロゲン原子を表す場合の化合物の製造：
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＸが水素原子又はアルキルチオ基を表す場合の化合物の製造：
この場合は、一般式（ＩＩＩ）で示される出発化合物は、ＸがＨ原子又はアルキルチオ基を表し且つＡがＨ原子又はハロゲン原子 Ｈａｌを表すような化合物である。合成方法を下記の反応工程図２に要約する。
上記の一般式（ＩＩＩ）の化合物を上記一般式（ＩＶ）の化合物との親核置換反応に供して一般式（Ｉ）の化合物を製造する。反応は、必要ならば、クロロホルムのような溶媒中で行うことができる。
【００３９】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中の Ｘ が基 −ＮＲ ４ Ｒ ５ を表す場合の化合物の製造：
この場合は、一般式（ＩＩＩ）の出発化合物は、Ｘ′がアルキルチオ基、好ましくはメチルチオ基を表すような化合物である。合成方法を下記の反応工程図３に要約する。
【００４０】
【００４１】
一般式（ＩＩＩ）の化合物を、最初に一般式（ＩＶ）のアルコール又はアミンとの置換反応に供して、一般式（Ｖ）の化合物を製造する。次いで、一般式（Ｖ）の化合物をｍ−クロロ過安息香酸で処理し、次いで一般式Ｒ４ＮＨＲ５で示されるアミンで処理して最後に一般式（Ｉ）の化合物を製造する。これらの反応は、クロロホルムのような溶媒中で行うことが好ましい。
【００４２】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＸがアルキルチオキソ基を表す場合の化合物の製造：
この製造は反応工程図３に記載の方法と同様の方法で行った。違いは、一般式Ｒ４ＮＨＲ５で示されるアミンで置換するのに代えて前記チオキソ誘導体を第二工程中に単離することだけである（反応工程図３ａ参照）。
【００４３】
【００４４】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡが水素原子又はハロゲン原子を表さない場合の化合物の製造：
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡが基 −ＣＨ ２ − 又は −ＮＲ １ Ｒ ２ を表す場合の化合物の製造：
Ａが基 −Ｌ−ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｌは基−ＣＨ２− を表す）を表す場合には、反応工程図４に示される一般式（ＶＩ）の化合物を、例えば出発化合物として使用する。この化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物であって式中のＡがＨ原子を表す化合物であり、従ってその合成は前記に説明してある。一般式（ＶＩ）の化合物は、例えば最初にアセトニトリル−ジメチルホルムアミドの混合物などの非プロトン性極性溶媒中で過剰量の（クロロメチレン）−ジメチルアンモニウムで処理する。これにより、一般式（Ｉ）で示される化合物であってＡがホルミル基を表す場合の化合物が得られる。これらの化合物は、当業者が標準的な化学反応を使用して、種々の基Ａをもつ一般式（Ｉ）で示される種々の化合物を組み立てることを可能にする。
Ａが基 −Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬが基 −ＣＨ２− を表し且つＲ１及びＲ２がメチル基である具体的な場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物からこれを過剰量の（クロロメチレン）−ジメチルアンモニウムと反応させ、次いで
ＮａＢＨ４を作用させることによって直接得ることができる。
【００４５】
【００４６】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡが基 −Ｌ−ＮＲ １ Ｒ ２ を表す場合の化合物の製造：
これらの化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物から、例えば反応工程図５に示す方法に従って標準方法で製造することができる。一般式（ＶＩ）の化合物を、例えば低い温度で（例えば−７８℃で）で非プロトン性極性溶媒、例えばエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中でブチルリチウムで処理し、次いで一般式（ＶＩＩ）の化合物であって式中のＨａｌがハロゲン原子を表す場合の化合物で処理して、その後にわずかに酸性の水で加水分解して、一般式（Ｉ）の化合物であって式中のＡが基−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表す場合の化合物を製造する。
【００４７】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡがアルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基を表す場合の化合物の製造：
一般式（Ｉ）で示される化合物であって、式中のＡが−ＣＯ−Δ基（基中、Δはアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表す）を表す場合の化合物を得ることが所望される場合には、一般式（ＶＩ）の化合物を、一般式Δ−ＣＯＣｌの化合物と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中でＡｌＣｌ３の存在下で反応させる（反応工程図６）。
【００４８】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡがグアニジノアミノメチレニル基又は （１，３− ジヒドロ −２− オキソインドール ）−３− イリデンメチル基を表す場合の化合物の製造：
一般式（Ｉ）で示される化合物であって、式中のＡがホルミル基を表す場合の化合物を、アミノグアニジン炭酸水素酸塩と、エタノールなどの溶媒中で且つピペリジンなどの塩基の触媒の存在下で反応させることによって、一般式（Ｉ）で示される化合物であって、式中のＡがグアニジノアミノメチレニル基を表す場合の化合物に転化させる（反応工程図７）。一般式（Ｉ）の化合物であって式中のＡがホルミル基を表す場合の化合物を、前記のアミノグアニジン炭酸水素酸塩をオキソインドールに代えた以外は上記と同じ型の反応により、一般式（Ｉ）の化合物であって式中のＡが（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基を表す場合の化合物に転化させる。
【００４９】
【００５０】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡがシアノ基を表す場合の化合物の製造：
一般式（Ｉ）で示される化合物であって式中のＡがホルミル基を表す場合の化合物をヒドロキシルアミンと、ギ酸ナトリウムとギ酸の混合物中で反応させることによって、一般式（Ｉ）で示される化合物であって式中のＡがシアノ基を表す場合の化合物に転化させる（反応工程図８）。この反応は加熱しながら行うことが好ましい。
【００５１】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡがニトロ基を表す場合の化合物の製造：
これらの化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物であって式中のＡが水素原子を表す場合の化合物から、種々の方法によって、例えば該化合物を硝酸と硫酸の混合物と反応させるか、又は無機硝酸塩と硫酸などの酸の存在下で反応させることによって容易に製造することができる〔Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９８）， １７２４参照〕。その他の基（Ｘ及び−Ｙ−Ｚ−Ａｒ）の導入は、好ましくはその後に、前記の方法と同様の方法を使用することによって行う。
【００５２】
特に定義しない限りは、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する分野の通常の専門家によって通常に理解される意味と同じ意味を有する。同様に、本明細書で挙げた全ての刊行物、特許出願明細書、特許明細書及びその他の文献は、参考文献として参照される。
【００５３】
以下の実施例は前記の方法を例証するために示すものであり且つ本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００５４】
実施例
実施例１： ８−ブロモ−４−［２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）−エチルアミノ］−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は米国特許第４，５６５，８１５号明細書に記載の方法に従って製造した。質量分析値（エレクトロスプレー）：４１６．０。
【００５５】
実施例２： ８−ブロモ−４−｛２−｛［５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニル］メチル｝チオ｝エチルアミノ−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は米国特許第４，５６５，８１５号明細書に記載の方法に従って製造した。質量分析値（エレクトロスプレー）：４５９．１。
【００５６】
実施例３： ８−ブロモ−４−（３−（１−イミダゾリル−プロピルアミノ）−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
８−ブロモ−４−クロロ−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（５０ｍｇ）をクロロホルム２ｍｌとメタノール２ｍｌとの混合物に溶解した溶液に、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール６０μｌを加え、次いで得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をクロロホルムと水の間に分配した。次いで、得られた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた後に、残留物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム／メタノールの４／１混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。白色固体が得られた。薄相クロマトグラフィー（シリカゲル； クロロホルム／メタノールが４／１の混合物）：Ｒｆ＝０．３２。質量分析値（エレクトロスプレー）：３６８．４；３７０．１。
【００５７】
実施例４〜１１の化合物を実施例３の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。
【００５８】
実施例４： ８−ブロモ−４−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：３５１．０；３５３．０
実施例５： ８−ブロモ−４−（３−クロロアニリノ）−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：３６９．９；３７１．９
実施例６： ８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：３５１．０；３５２．９
実施例７： ８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：３６５．０；３６６．９
実施例８： ８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（２−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
白色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：３５１．０；３５２．９
実施例９： ８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（４−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
白色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：３６７．９；３６９．９
実施例１０： ８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（３−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
白色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：３６７．９；３６９．８
実施例１１： ８−ブロモ−２−メチルチオ−４−［４−（Ｎ−メチルピペラジニル）アニリノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
白色粉末。融点：２２３−２２４℃。
【００５９】
実施例１２： ８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−クロロアニリノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
１２．１） ８−ブロモ−４−（３−クロロアニリノ）−２−メチルチオキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
８−ブロモ−４−（３−クロロアニリノ）−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン〔２００ｍｇ；８−ブロモ−４−クロロ−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンと３−クロロアニリンとから出発して実施例３〜５の化合物について使用した方法と同様の方法で製造した〕をクロロホルム５ｍｌに溶解した溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸２８０ ｍｇを加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。得られた反応混合物をクロロホルム（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＳ０３水溶液、次いでＮａＨＣ０３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。褐色固体２００ｍｇを得た。質量分析値（エレクトロスプレー）：４０２．０；４０４．０。
【００６０】
１２．２） ８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−クロロアニリノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
中間体１２．１（１３０ｍｇ）をクロロホルム５ｍｌに懸濁した部分懸濁物に、Ｒ−バリノールのプロパノール溶液２ｍｌ（５０ｍｇ／ｍｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム／アセトン（９：１）を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−アセトン混合物で抽出し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。褐色固体が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム／アセトンの９／１混合物）：Ｒｆ＝０．２８。質量分析値（エレクトロスプレー）：４２５．１；４２７．０。
【００６１】
実施例１３〜１７の化合物を実施例１２の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。実施例１３： ８−ブロモ−２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−クロロアニリノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
淡黄色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：４３６．１；４３８．１
実施例１４： ８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−オキシド−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
淡黄褐色液体。質量分析値＝４２２．１
実施例１５： ８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：４２４．９
実施例１６： ８−ブロモ−２−（４´−ヒドロキシエチルピペラジニル）−４−（３−オキシド−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：４５１．０
実施例１７： ８−ブロモ−２−（４´−ヒドロキシエチルピペラジニル）−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：４３５．０。
【００６２】
実施例１８： ２，４−ビス−（３−ピリジルメチルアミノ）−８−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
８−ブロモ−４−クロロ−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（２７０ｍｇ）をクロロホルム１０ｍｌに溶解した溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸４３０ｍｇを加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。４当量の３−アミノメチルピリジンを加え、得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。クロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し次いで水洗した後に、回収した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、残留物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム／メタノールの９５／５混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。黄色固体が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム／メタノールの９／１混合物）：Ｒｆ＝０．３３。質量分析値（エレクトロスプレー）：４１１．２；４１３．２。
【００６３】
実施例１９： ２，４−ビス−（２−ピリジルメチルアミノ）−８−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は実施例１７に記載の操作方法と同様の操作方法により製造した。黄色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：３８３．１；３８５．１。
【００６４】
実施例２０： ８−アセチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ−［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（１１０ｍｇ）をジクロロメタン１５ｍｌに溶解した溶液に、ＡｌＣｌ３ ２１３ ｍｇを加え、次いで塩化アセチル９０μｌを連続して加えた。得られた混合物を４時間還流した。得られた混合物をクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈した後に、希ＨＣｌで酸性化し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、回収した有機相をＭｇＳ０４上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。残留物を、シリカゲル用いて溶出液としてクロロホルム／アセトン（９：１）混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。白色固体６５ ｍｇが得られた。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム／アセトンの９／１混合物）：Ｒｆ＝０．１８。質量分析値（エレクトロスプレー）：３１５．１。
【００６５】
実施例２１： ８−ジメチルアミノメチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（５０ｍｇ）と（クロロメチレン）−ジメチルアンモニウムクロリド（２当量）とをアセトニトリルとジメチルホルムアミドとの混合物（４：１；１０ｍｌ）に溶解した溶液を４時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。残留物をエタノール２０ｍｌに溶解し、過剰量のＮａＢＨ４で処理した。周囲温度で２時間攪拌した後に、反応混合物に酢酸を加えて過剰の反応剤を分解した。溶媒を減圧下で除去した後に、残留物をＣＨＣｌ３と水の間に分配した。回収し有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去した後に、残留物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム−メタノール（３：１）を使用する分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。黄土色粉末１９ｍｇが得られた。
ＴＬＣ（シリカゲル； クロロホルム／メタノールの３／１混合物）：Ｒｆ＝０．１９。質量分析値（エレクトロスプレー）：３３０．１。
【００６６】
実施例２２： ８−ホルミル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（１００ ｍｇ）と（クロロメチレン）−ジメチルアンモニウムクロリド（４当量）とを、アセトニトリル−ジメチルホルムアミド混合物（４：１；５０ ｍｌ）中で２時間還流した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）と０．５Ｍ酢酸ナトリウム水溶液２５とに溶解した。周囲温度で４時間攪拌した後に、テトラヒドロフランの大部分を減圧下で除去した。濃縮した残留物をクロロホルムと水との間で分配した。次いで、回収した有機層をＭｇＳ０４上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去して８−ホルミル−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンを得た。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム／メタノール混合物＝９／１）：Ｒｆ＝０．５。質量分析値（エレクトロスプレー）：３０１．０。
【００６７】
実施例２３： ８−モルホリノメチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
８−ホルミル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（９０ ｍｇ）とモルホリン（５２ ｍｇ）とを、酢酸を１％含有するジクロロエチレン４０ ｍｌに溶解した溶液に、３Åモレキュラーシーブ（０．５ ｇ）とＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ （１３４ ｍｇ）とを加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液をクロロホルム（５０ ｍｌ）で希釈した。次いで、得られた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、その後にＭｇＳ０４上で乾燥した。溶媒を除去した後に、残留物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム／メタノール（９：１）混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。白色を帯びた固体２９ｍｇが得られた。ＴＬＣ （シリカゲル；クロロホルム／メタノール混合物＝９／１）：Ｒｆ＝０．１９。質量分析値（エレクトロスプレー）：３７２．２。
【００６８】
実施例２４： ８−［（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
８−ホルミル−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（７０ ｍｇ）と、オキソインドール（６４ ｍｇ）と、ピペリジン１滴との混合物をエタノール５０ ｍｌ中で７時間還流した。周囲温度に戻した後に濾過し、乾燥することにより荷で黄色固体を得た。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム／メタノール混合物＝９／１：Ｒｆ＝０．４９）。質量分析値（エレクトロスプレー）：４１６．２。
【００６９】
実施例２５： ８−（グアニジノアミノメチレン）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は、オキソインドールをアミノグアニジン炭酸水素酸塩に代えた以外は実施例２４に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。褐色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：３５９．２。
【００７０】
実施例２６： ８−ブロモ−２−メチルチオキソ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は、中間体１２．１について記載した操作方法と同様の操作方法に従って製造した。暗黄色粉末。融点：７０〜７１℃。
【００７１】
実施例２７： ８−ブロモ−２−メチルチオキソ−４−（３−クロロアニリノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
これは中間体１２．１である。
【００７２】
実施例２８： ８−［（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル］−２−メチルチオ−４−［３−（１−イミダゾリル）プロピルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は、８−ホルミル−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンを、８−ホルミル−２−メチルチオ−４−（３−（１−イミダゾリル）プロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンに代えた以外は実施例２４に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。黄色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：４３３．２。
【００７３】
実施例２９： ８−シアノ−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は、実施例２２の化合物（１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２当量）、ギ酸ナトリウム（１０当量）及びギ酸（１００当量）を含有する混合物を加熱して還流することによって製造した〔Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， （１９６５）， １５６４参照〕。淡黄色固体。質量分析（エレクトロスプレー）：２９８．２。
【００７４】
実施例３０： ８−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は、モルホリンをＮ−メチルピペラジンに代えた以外は、実施例２３に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。褐色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：３８５．４；３８６．４。
【００７５】
実施例３１： ２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
４−クロロ−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（２．０ｇ）をクロロホルム４０ｍｌとメタノール１４ｍｌとに溶解した溶液に、３−アミノメチルピリジン（３．０ｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した後に、残留物をクロロホルムと水の間で分配した。有機相をＭｇＳ０４上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。得られた残留混合物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム／メタノール（１９：１）混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。白色固体１．４７ｇが得られた。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム／メタノール混合物＝１９／１）：Ｒｆ＝０．５８。質量分析値（エレクトロスプレー）：２７３．１。
【００７６】
実施例３２： ２−メチルチオ−８−ニトロ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（５０ｍｇ；実施例３１の化合物）を無水酢酸６ｍｌに懸濁させた懸濁液に、硝酸銅（７０ ｍｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した後に、クロロホルムと ＮａＨＣ０３飽和水溶液との間で分配した。有機相をＭｇＳ０４上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。得られた残留物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム−メタノール（１５：１）混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾固すると、予測した化合物が白色を帯びた固体の形で得られた。薄相クロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−メタノール混合物 ９：１）：Ｒｆ＝０．４６。質量分析値（エレクトロスプレー）：３１８．１。
【００７７】
実施例３３： ８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
３３．１） ８−ブロモ−２−メチルチオキソ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン塩酸塩（１００ｍｇ）をエタノール−水の混合物（１：１；５０ｍｌ）に溶解した溶液に、オキソノン１００ｍｇを加えた。１５分後に、得られた混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣ０３を加えて混合物を塩基性にし、次いでクロロホルム−メタノール（９：１）混合物で抽出を行った。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで溶媒を除去して予測した生成物（１００ ｍｇ）を淡黄色固体の形で得た。質量分析値（エレクトロスプレー）：３６７．２；３６９．２。
【００７８】
３３．２） ８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
中間体３３．１（１００ ｍｇ）とＲ−バリノール（２当量；６０ ｍｇ）との混合物をＣＨ３ＣＮ中３ｍｌ中で３時間還流した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をクロロホルム−メタノール混合物（９：１；３０ ｍｌ）に溶解し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳ０４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固し、得られた残留物をシリカゲル上で溶出液としてクロロホルム−メタノール（１９：１）混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物を使用して抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し乾固した。予測した生成物が白色を帯びた無定形固体の形で得られた（５０ｍｇ）。薄相クロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−メタノール混合物 ９：１）：Ｒｆ＝０．３２。質量分析値（エレクトロスプレー）：４０６．２； ４０８．２。
【００７９】
本発明の化合物の製薬学的研究
使用した方法
サイクリンＢ １／ｃｄｃ２ 複合体によるヒストン Ｈ １のリン酸化の状態の測定：
サイクリンＢ／サイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１＝ｃｄｃ２）複合体の活性を、従来のＡＴＰ−３２によるものでなくＡＴＰ−３３によるヒストンＨ１のリン酸化によって評価した〔Ａｌｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．， （１９９８）， ２４５， ８−１８； Ｂａｒａｔｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， （１９９２）， １２， ８７３−８８０； Ｇｌａｂ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＫＳ Ｌｅｔｔ．， （１９９４）， ３５３， ２０７−２１１〕。ＣＤＫ１酵素の阻害剤の存在下でのリン酸化されたヒストンＨ１の出現を、その放射能を測定することによって測定した。ヒトデ（Ｍａｒｔｈａｓｔｅｒｉａｓ ｇｌａｃｉａｌｉｓ）の卵母細胞から単離したサイクリンＢ／ＣＤＫ１複合体をアフィニティークロマトグラフィーで精製し、次いで０．２Ｍ ＮａＣｌで溶出した。得られた精製酵素にグリセロールを最終濃度２０％（ｖ／ｖ）で加え、その後−８０℃で保存した〔Ｍｅｉｊｅｒ ａｎｄ Ｋｉｍ， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．， （１９９７）， ２８３，１１３−１２８）〕。９６ウエルプレート中で最終容量３０μｌで反応を行った。それぞれの反応は、最終濃度５ｍｇ／ｍｌのヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ製、Ｈ５５０５、フランス国イベリーヌ県Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）５μｌ、６０ｍＭ β−グリセロリン酸を含有する緩衝液１６μｌ（Ｓｉｇｍａ製、Ｇ６２５１、フランス国イベリーヌ県Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）、３０ｍＭ ｐ−ニトロフェニルホスフェート（Ｓｉｇｍａ製、Ｎ６２６０、フランス国イベリーヌ県Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）、２５ｍＭ ＭＯＰＳ（Ｓｉｇｍａ Ｍ５７８９、フランス国イベリーヌ県Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）、１ｍＭジチオトレイトール（Ｓｉｇｍａ Ｄ９７７９、フランス国イベリーヌ県Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）、５ｍＭ ＥＧＴＡ（Ｓｉｇｍａ Ｅ８１４５、フランス国イベリーヌ県Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ Ｓ６５０８、フランス国イベリーヌ県 Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ Ｍ８２８６、フランス国イベリーヌ県 Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）及び１μｌのサイクリンＢ／ＣＤＫ１複合体（最終活性：キナーゼ１μｌにより１分間で組み込まれたＡＴＰ １．５ｐｍｏｌ）を含有する。阻害剤をその濃度を高めながら３μｌの容量で加えた。ＡＴＰγ３３（３７０ ＭＢｑ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＢＦ１０００、フランス国Ｌｅｓ Ｕｌｉｓ）４μｌを含有するＡＴＰ溶液５μｌ、前記の緩衝液９０６μｌで希釈した１ｍＭ未標識ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ａ７６９９、フランス国イベリーヌ県 Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）９０μｌを加えることにより反応を開始させた。このプレートを３０℃で１０分間インキュベートした。得られた反応混合物を、Ｐ８１ホスホセルロース（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ Ｗｈａｔｍａｎ ７７００−０５１２、フランス国Ｒｕｎｇｉｓ）を用いて９６ウエル濾過プレート上に回収し、次いでコレクター（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ製、フランス国Ｒｕｎｇｉｓ）上で１％ＴＣＡで洗浄した。このフィルターを乾燥した後に、ＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔＴＭ ０ シンチレーター（Ｐａｃｋａｒｄ製、６０１６３１１、フランス国Ｒｕｎｇｉｓ）を前記ウエル全部に分配した。放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔＴＭ マイクロプレートシンチレションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ製、フランス国Ｒｕｎｇｉｓ）で読み取った。結果を酵素反応を５０％阻害する濃度の値として表した。
【００８０】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ − ３βの阻害活性の測定：
この試験は、Ｌｅｃｌｅｒｃ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０００ に記載のようにして行うことができる。
【００８１】
抗増殖活性の特定：
例として、前記の実施例１〜３３の化合物による２種類のヒト細胞系Ｍｉａ−Ｐａｃａ２及びＤＵ１４５に対する治療の効果を研究する。前記の細胞系ＤＵ１４５（ヒトの前立腺癌細胞）及びＭｉａ−ＰａＣａ２（ヒトの膵臓癌細胞）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （米国メリーランド州ロックビル所在）から入手した。加熱によって不活性化させた１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ−Ｂｒｉ製、フランス国Ｃｅｒｇｙ−Ｐｏｎｔｏｉｓｅ）を補足したダルベッコの変性イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ−Ｂｒｉ製、フランス国Ｃｅｒｇｙ−Ｐｏｎｔｏｉｓｅ） ９５μｌに入れた細胞、１００単位／ｌのペニシリ及び１００μｇ／ｍｌ／ｌのストレプトマイシン （Ｇｉｂｃｏ−Ｂｒｉ製、１０３７８−０５７、フランス国Ｃｅｒｇｙ−Ｐｏｎｔｏｉｓｅ）、並びに２ｍＭのグルタミン（Ｇｉｂｃｏ−Ｂｒｉ製、フランス国Ｃｅｒｇｙ−Ｐｏｎｔｏｉｓｅ）を、９６ウエルプレート上に０日目に接種した。細胞を、１日目に前記の化合物それぞれ５μｌを０から最終濃度２５μｌまで上げた濃度で用いて９６時間処理した。この時間の終わりに、細胞増殖の定量を、ホルマザンの形成をもたらす生存細胞中のミトコンドリアデヒドロゲナーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ製， Ｍｅｙｌａｎ， Ｆｒａｎｃｅ）によるテトラゾリウム塩ＷＳＴ１の切断（ｃｌｅａｖａｇｅ）に基づいた比色試験によって評価した。これらの試験は試験した濃度当り８回の測定を二重に（ｉｎ ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）行った。試験すべきそれぞれの化合物について、Ｓ字型曲線の直線部分の含まれる値を直線回帰分析のために保持し、阻止濃度ＩＣ５０を評価するのに使用した。生成物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０−２ Ｍで溶解し、最終０．５％ＤＭＳＯを用いて培養に使用した。
【００８２】
結果：
本発明の化合物を、前記のサイクリンＢ／サイクリン依存性キナーゼ１試験に従って試験した。試験した化合物は全て、サイクリンＢ／サイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１＝ｃｄｃ２）の活性の顕著な阻害を示した。
【００８３】
また、本発明の化合物を、前記の抗増殖活性に関する試験に従って試験し、それらの活性をロスコビチンの活性と比較した。本発明の供試化合物は全て、Ｍｉａ−ＰａＣａ２細胞に関しての抗増殖活性よりも大きい抗増殖活性を示した。さらにまた、ＤＵ−１４５細胞に関してはロスコビチンによる抗増殖活性が認められなかったが、本発明の多数の供試化合物はこれらの細胞に関して抗増殖活性を示した。
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ、特にサイクリンＢ１／ｃｄｃ２及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の新規な阻害剤を目的とする。
【０００２】
有糸***又は減数***の細胞周期の種々の相（ｐｈａｓｅ）の間の進行の制御は、一群のタンパク質によって行われ、これらのタンパク質の酵素活性はリン酸化の種々の段階に関連している。これらの種々の段階は、２つの大きな分類の酵素：すなわちキナーゼとホスファターゼによって制御される。
【０００３】
従って、細胞周期の種々の相の同調は、生物界（微生物、酵母、脊椎動物、植物）全体において、それぞれの周期において細胞構造の再組織化を可能にする。キナーゼの中で、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、この細胞周期の制御において重要な役割を果たす。ＣＤＫは複合体であり、該複合体においてキナーゼが酵素活性を支持し且つ会合したサイクリンが酵素活性に対する調節作用をもつ。これらのタンパク質同士の会合は、永続的ではなく、これらの会合は細胞周期の間に正確な時間枠（ｔｉｍｅ ｗｉｎｄｏｗ）で変化する。数種のサイクリンとＣＤＫ類とが細胞中に共存するが、サイクリンとＣＤＫの間の会合は特異的である。これまでに、少なくとも１０種類のＣＤＫが報告されている（ＣＤＫ１〜１０）〔Ｄｅｔｉｖａｕｄ ｅｔ ａｌ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， （１９９９）， ２６４， ５５−６６〕。酵素ｃｄｃ２は、ＣＤＫ１とも呼ばれる〔Ｍｅｉｊｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， （１９９７）， ２４３， ５２７−５３６）〕。ＣＤＫ３を除いて、それぞれのＣＤＫはサイクリンのファミリーの１種又はそれ以上のサイクリンと特異的に会合する：
− サイクリンＡ：ＣＤＫ１及びＣＤＫ２；
− サイクリンＢ１〜Ｂ３：ＣＤＫ１；
− サイクリンＣ：ＣＤＫ８；
− サイクリンＤ１〜Ｄ３：ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５ 及びＣＤＫ６；
− サイクリンＥ：ＣＤＫ２；
− サイクリンＨ：ＣＤＫ７；
− サイクリンＴ：ＣＤＫ９。
【０００４】
サイクリンＦ、Ｇ及びＩのＣＤＫパートナーはまだ同定されていない。ｃｄｃ２に近いその他のキナーゼ類及びその他のサイクリンが同定されており、それらの機能の特定が例えば寄生虫において〔Ｌｅ Ｒｏｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， （２０００）， ２７５， ８９５２−８９５８〕又はヘルペスウイルスにおいて〔Ｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ （２０００）， １９， ２８７７−２８８８〕進行中である
また、これら種々のＣＤＫの酵素活性は、対立して（ｉｎ ｏｐｐｓｉｔｉｏｎ）働く２つの別のファミリーの酵素によって制御される〔Ｊｅｓｓｕｓ ＆ Ｏｚｏｎ， Ｐｒｏｇ． Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ Ｒｅｓ．， （１９９５）， １， ２１５−２２８〕。第一の群の酵素としては、Ｗｅｅ１やＭｉｋ１などのキナーゼが挙げられ、これらはある種のアミノ酸をリン酸化することによってＣＤＫを不活性化する〔Ｄｅｎ Ｈａｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｃｅｌｌ， （１９９５）， ６， ３７１−３８５〕。第二の群の酵素としては、ホスファターゼ、例えばＣｄｃ２５のファミリーが挙げられ、これはＣＤＫのチロシン残基及びスレオニン残基を脱リン酸化することによってある種のＣＤＫ類を活性化する〔Ｇｏｕｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９９０）， ２５０， １５７３−１５７６〕。細胞侵入（ｃｅｌｌ ｅｎｔｒｙ）はオカダ酸で処理した細胞においてキナーゼｃｄｃ２を活性化させることなく生じ得、ホスファターゼｃｄｃ２５Ｃ及びその他のキナーゼ類がこのプロセスにおいて役割を果たし得ることを示唆していることを注目すべきである〔Ｇｏｗｄｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．， （１９９８）， １１１， ３４０１−３４１０〕。
【０００５】
この細胞周期の制御を達成するためには、ＣＤＫ類の種々の内因性阻害剤（インヒビター）：ｐ１６ｉｎｋ４Ａ、ｐ１５ｉｎｋ４Ｂ、ｐ１８ｉｎｋ４Ｃ、ｐ２７ｋｉｐ１、ｐ５７ｋｉｐ２、ｐ２１ｃｉｐ１が同定されている〔Ｌｉｎａｒｅｓ−Ｃｒｕｚ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， （１９９８）， ９５， １１３１−１１３５； Ｇｏｕｂｉｎ ａｎｄ Ｄｕｃｏｍｍｕｎ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ （１９９５）， １０， ２２８１−２２８７〕。これらの内因性阻害剤は腫瘍細胞内で極めて頻繁に変化する。
【０００６】
ＣＤＫ類のキナーゼ活性を妨害する化合物が多数知られている〔Ｍｅｉｊｅｒ ａｎｄ Ｋｉｍ， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．， （１９９７）， ２８３， １１３−１２８〕。これらの化合物は、幾つかの治療分野で、例えば腫瘍細胞の分化を防止するための腫瘍学〔ＭｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ ｅｌ−Ｄｅｉｒｙ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｏｎｃｏｌ．， （２０００）， １６， ８７１−８８６〕、正常細胞（例えば、ニューロン）の自然誘発又は化学誘発アポトーシスを防止するための神経生物学〔Ｍａａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．， （１９９８）， ７０， １４０１−１４１０；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， （１９９７）， １７， １２５６−１２７０〕、糸球体腎炎の場合に変化した腎臓機能を回復させるための腎臓病学〔Ｐｉｐｐｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， （１９９７）， １００， ２５１２−２５２０〕及び寄生虫の繁殖周期を妨害するための寄生虫学〔Ｋｎｏｃｋａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．， （２０００）， ７， ４１１−４２２； Ｌｅ Ｒｏｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， （２０００）， ２７５， ８９５２−８９５８〕で研究されている。
【０００７】
従って、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤は、医薬として、特にＭｅｉｊｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， （１９９９）， ８２， ２７９−２８４に記載されている病気／疾患の治療において、特に：
・ 単独で又は他の治療と組み合わせて使用した場合に腫瘍の増殖を阻止するために；
・ 単独で又は他の治療と組み合わせて使用した場合に正常細胞の増殖を阻止するために（例えば、アテローム性動脈硬化症、新脈管形成、乾癬又は再狭窄）；
・ 自然脱毛症の防止において；
・ 外因性物質によって誘発される脱毛症の防止において；
・ 放射線誘発性脱毛症の防止において；
・ 正常細胞の自然又は誘発アポトーシス（虚血）の防止において；
・ 減数***及び受精の防止において；
・ 卵母細胞の成熟の防止において；
・ ウイルス又はレトロウイルス感染症（ヘルペス、ＡＩＤＳ、サイトメガロウイルス）の治療において；
・ 神経変性病（例えば、タウオパチー、特にアルツハイマー病）の予防及び治療において；
・ 寄生虫病（原生動物、例えば、トリパノソーム原虫、トキソプラズマ原虫又はプラスモディウム原虫の増殖）の予防及び治療において；
・ 筋疾患の治療において；
・ 並びにさらに一般的にはＣＤＫ類の阻害剤について報告されている用途に対応する全ての病気／全ての疾患の治療において
使用することができる。
【０００８】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）酵素〔Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， （１９８３）， １３０， ２２７−２３４〕に関しては、該酵素はセリン／スレオニンキナーゼ酵素である。２種類の別々の遺伝子から生ず２つのイソ型α及びβが存在する。イソ型αは、５１ ｋｄのポリペプチドをコードする。イソ型βは、ＧＳＫ−３αと８５％のアミノ酸相同性をもつ４７ ｋｄのポリペプチドをコードする〔Ｗｏｏｄｇｅｔｔ， ＥＭＢＯ （１９９０）， ９， ２４３１−２４３８〕。
【０００９】
ＧＳＫ−３のイソ型α及びβのメッセンジャーの発現レベルは、睾丸、胸腺、前立腺及び卵巣で顕著であるが、肺や腎臓では低い。種々の組織におけるタンパク質の検出分析により、転写と翻訳の間の相互関係が欠如していることが明らかにされている〔Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｅｐｔ． Ｒｅｓ．， （１９９９）， ５４， ８５−９１〕。
【００１０】
ＧＳＫ−３は細胞内では活性化された形であり、細胞内で直接リン酸化によってグリコーゲンシンターゼを阻害する〔Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， （１９９６）， ９３， １０２２８−１０２３３〕（３）。インスリンはＧＳＫ−３を阻害し、グリコーゲンシンターゼの活性化をもたらす。ＧＳＫ−３の阻害は、その他の成長因子、例えばインスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）又は表皮増殖因子（ＥＧＦ）を用いて観察できる。
【００１１】
また、ＧＳＫ−３は、その他の生物学的プロセス、例えば細胞周期の制御〔Ｄｉｅｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅｓ ＆． Ｄｅｖ．， （１９９８）， １２， ３４９９−３５１１〕、β−カテニンの細胞内分布〔Ｙｏｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖ．， （１９９６）， １０， １４４３−１４５４〕、アポトーシスの制御におけるＮｆ−ｋａｐｐａＢの細胞生存及び活性化〔Ｈｏｅｆｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．． Ｎａｔｕｒｅ （２０００）， ４０６， ８６−９０〕、グルコースの代謝〔Ｓｕｍｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， （１９９９）， ２７４， １７９３４−１７９４０〕、タウタンパク質のリン酸化〔Ｓｐｉｔｔａｅｌｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０００〕、又は微小管の動力学〔Ｋｒｙｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， （２０００）， １５１（１）， ８３−９４〕に関与する。
【００１２】
ＧＳＫ−３の役割はいまもなお研究されており、おそらくさらに報告されねばならない多数の介入が存在するものと思われる。
【００１３】
ＧＳＫ−３の阻害剤として現在報告されている分子の中から、主として下記のものを挙げることができる：
・ リチウム（極めて長年の間、鬱病の治療に使用された治療剤でありＧＳＫ−３の直接的な阻害剤である）；リチウムは、鬱病に対する効果の他に、正常細胞又は腫瘍細胞の増殖を調節できる〔Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｄｅｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， （１９９８）， １１１（２）， １７７−８８〕；
・ 化合物 ＳＢ−２１６７６３及びＳＢ−４１５２８６は、ｎＭのオーダーのＫｉによりＧＳＫ−３α及びＧＳＫ−３βを生体外で特異的に阻害する。これらの化合物は、ＧＳＫ−３の直接的標的であるグリコーゲンシンターゼの活性化によって測定されるＧＳＫ−３細胞内活性を阻害することによって、ヒトの肝細胞におけるグリコーゲンの合成を刺激する〔Ｃｏｇｈｌａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．， （２０００）， ７（１０）， ７９３−８０３〕；
・ プリンから誘導される阻害剤を除くＣＤＫの大部分の阻害剤が、ＧＳＫ−３の強力な阻害剤として報告されている〔Ｍｅｉｊｅｒ， Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｔｏ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０００）， ６， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ−ＡＣＣＲ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ， ０４３〕。
【００１４】
ＧＳＫ−３の阻害剤ではないＣＤＫの阻害剤、例えばプリンの誘導体（ロスコビチン、ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ、ｐｕｒｖａｌａｎｏｌなど）及びブチロラクトン。上記の２種類の酵素に対する種々の生成物の特異的阻害値が、Ｌｅｃｌｅｒｃ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０００ に報告されている。
【００１５】
ＧＳＫ−３の阻害剤について多数の可能性のある治療用途が存在する〔Ｆｅｒｋｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．， （２０００）， ２２５（２）， ４７１−４７９〕：すなわち、
・ 鬱病；
・ 体液性疾患〔Ｍａｎｊｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ （２０００）， ６１（Ｓｕｐｐｌ． ９）， ８２−９６〕；
・ パーキンソン病などの神経変性病；
・ タウオパチー、すなわちタウタンパク質がアルツハイマー病又はある種の痴呆症におけるように過剰リン酸化されている病気；
・ 増殖性の病気、特に癌；及び
・ 糖尿病〔Ｎｉｋｏｕｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂａｔｅｓ （２０００）， ４９（２）， ２６３−７１〕
の治療用途が存在する。
【００１６】
よりいっそう簡単な構造をもつトリアゾロピラジン類のある種の誘導体が、治療において、例えばホスホジエステラーゼの阻害剤として（米国特許第３，８４６，４２３号及び同第３，８６５，８２４号明細書）及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）のアンタゴニストとして（国際出願公開第ＷＯ９８／０８８４７号及び第ＷＯ９９／６７２４７号明細書）既に使用されているし、あるいは呼吸器疾患（米国特許第３，９９５，０３９号明細書）、胃腸疾患（米国特許第４，５６５，８１５号明細書） 又は心臓血管疾患及び呼吸器疾患（米国特許第５，３５６，８９４号明細書）の治療においても既に使用されている。
【００１７】
ラセミ体、鏡像異性体又はこれらの組み合わせの形の次の一般式（Ｉ）：
Ｘは水素原子、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４はアルキル基、ヒドロキシアルキル基；シクロアルキル基であってアルキル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４はヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５は水素原子を表し、あるいはＲ４及びＲ５はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６は存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；
ＹはＮＨ又は酸素原子を表し；
Ｚは結合あるいはアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表し；且つ
Ａｒ はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基及び
−ＮＲ７Ｒ８基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表し、基中のＲ７及びＲ８は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ９−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ９は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表すか、
あるいは、Ａｒは５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく（Ａｒは例えばオキシドピリジル基であり得る）且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）〕
に対応する化合物又はその製薬学的に許容し得る塩が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する医薬を製造するために使用できる。
【００１８】
本発明の好ましい態様によれば、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）を阻害する医薬を製造するのに使用できる。
【００１９】
アルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。シクロアルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を３〜７個有するシクロアルキル基を意味する。炭素環式又は複素環式アリール基とは、特に明記しない限りは、１〜３個の環が縮合した環を有し且つその環の少なくとも１つが芳香環である炭素環又は複素環系を意味する。この系は、それを構成する複数個の環の少なくとも１つが１個又は複数個の異種原子（Ｏ、Ｎ又はＳ原子）を含んでいる場合には複素環系と呼ばれる。アリール基とは、特に明記しない限りは、炭素環式アリール基を意味する。ヘテロアリール基とは、複素環式アリール基を意味する。
【００２０】
アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基とは、それぞれのアリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基が前記の意味を有するものであるアルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基を意味する。
【００２１】
炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基とは、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基を意味する。シクロアルキル基とは、特にシクロプロピル基及びシクロヘキシル基を意味する。炭素環式アリール基とは、特にフェニル基及びナフチル基を意味する。複素環式アリール基とは、特にピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリル基及びキノリル基を意味する。最後に、ハロゲン原子とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を意味する。
【００２２】
製薬学的に許容し得る塩とは、特に無機酸との付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩、又は有機酸との付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏｅｔｅ）及びステアリン酸塩を意味する。また、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基を使用する場合には、これらの塩基から形成される塩もまた本発明の範囲に含まれる。その他の製薬学的に許容し得る塩については、“Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ”， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， （１９８６）， ３３， ２０１−２１７を参照することができる。
【００２３】
ある場合には、本発明の化合物は不斉炭素原子を有し得る。その結果、本発明の化合物は２つの可能な鏡像体、すなわち“Ｒ”立体配置及び“Ｓ”立体配置を有する。本発明は、前記の２つの鏡像体及びこれらの全ての組み合わせ、例えばラセミ“ＲＳ”混合物を包含する。簡略化のために、構造式に具体的な立体配置が示されない場合には、前記の２つの鏡像体及びこれらの全ての混合物を表していると理解されるべきである。
【００２４】
具体的には、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩は、次の生まれつき持っている（ｎａｔｕｒａｌ）病気／疾患／現象（ｐｈｅｎｏｍｅｎａ）：すなわち、腫瘍性増殖、正常細胞の増殖、自然脱毛症、外因性物質によって誘発される脱毛症、放射線誘発性脱毛症、正常細胞の自然又は誘発性アポトーシス（虚血症）、減数***、受精、卵母細胞の成熟、ウイルス又はレトロウイルス感染症（ヘルペス、ＡＩＤＳ、サイトメガロウイルス）、神経変性病（例えば、アルツハイマー病などのタウオパチー）、寄生虫の増殖（原生動物、例えば、トリパノソーム原虫、トキソプラズマ原虫又はプラスモディウム原虫の増殖）及び筋疾患を治療する医薬を製造するために使用できる。さらに詳しくは、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩は、次の生まれつき持っている（ｎａｔｕｒａｌ）病気／疾患／現象（ｐｈｅｎｏｍｅｎａ）：すなわち、腫瘍性増殖、正常細胞の増殖、特に再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、及びタウオパチー例えばアルツハイマー病を治療する医薬を製造するために使用できる。
【００２５】
本発明の化合物は、次の特徴：すなわち、
・ Ａが水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、ニトロ、グアニジノアミノメチレニル基、（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基又は基−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬがアルキレン基を表し且つＲ１及びＲ２が独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ３−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ３が、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表すものであること；
・ Ｘが水素原子、アルキルチオ基、アルキルチオキソ基又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４がアルキル基、ヒドロキシアルキル基；１個又は複数個のアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４がヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５が水素原子を表すか、あるいはＲ４及びＲ５がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６が、存在する場合には、水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すものであることのうちの少なくとも一つを有するような化合物であることが好ましい。
【００２６】
本発明の化合物は、次の特徴：すなわち、
・ Ａがハロゲン原子、ホルミル基、グアニジノアミノメチレニル基、（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、又は基−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬがメチレン基を表し且つＲ１及びＲ２が独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ３− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ３が、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表すものであること；
・ Ｘがアルキルチオ基、アルキルチオキソ基又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４がアルキル基、ヒドロキシアルキル基、１個又は複数個のアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基を表すか、あるいはＲ４がヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５が水素原子を表すか、あるいはＲ４及びＲ５がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６が、存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すものであること；
・ Ｚが結合又はアルキル基を表すこと；
・ Ａｒ がハロゲン原子及び−ＮＲ７Ｒ８基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表し、基中のＲ７及びＲ８が独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ９− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ９が、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表すものであるか、
あるいは、Ａｒが５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）ものであること
のうちの少なくとも一つを有するような化合物であることがさらに好ましい。
【００２７】
また、本発明の化合物は、次の特徴：すなわち、
・ Ａがハロゲン原子、ホルミル基、グアニジノアミノメチレニル基、（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、又は基−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬがメチレン基を表し且つＲ１及びＲ２が独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ３− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ３が、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表すものであること；
・ Ｘがアルキルチオ基（好ましくはメチルチオ基）、アルキルチオキソ基（好ましくはメチルチオキソ基）又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４がアルキル基、ヒドロキシアルキル基、１個又は複数個のアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）を表すか、あるいはＲ４がヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５が水素原子を表すか、あるいはＲ４及びＲ５がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６が、存在する場合には、水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すこと；
・ ＹがＮＨを表すこと
・ Ｚが結合又は −ＣＨ２−基を表すこと；
・ Ａｒ がハロゲン原子及び−ＮＲ７Ｒ８基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基（該炭素環式アリール基はフェニル基であることが好ましい）を表し、基中のＲ７及びＲ８が独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２− 及び −ＮＲ９− からなる群から独立して選択され、Ｒ９が、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表すものであるか、
あるいは、Ａｒが５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子が窒素原子及び酸素原子から選択される（該複素環式アリール基はピリジル基であることが好ましい）（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）ものであること
のうちの少なくとも一つを有するような化合物であることがさらに好ましい。
【００２８】
さらにまた、下記の実施例１〜３３に記載の化合物が特に好ましい。特に、実施例１〜８、１２、１５、１８、２６及び３３の化合物がさらに好ましい。
【００２９】
また、本発明は、医薬としてのラセミ体、鏡像異性体又はこれらの組み合わせの形の次の一般式（ＩＩ）：
Ｘは水素原子、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４はアルキル基、ヒドロキシアルキル基；シクロアルキル基であってアルキル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４はヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５は水素原子を表すか、あるいはＲ４及びＲ５はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６は存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；
ＹはＮＨ又は酸素原子を表し；
Ｚは結合あるいはアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表し；且つ
Ａｒ はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基及び−ＮＲ７Ｒ８基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表し、基中のＲ７及びＲ８は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ９−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ９は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表すか、
あるいは、Ａｒは５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく（Ａｒは例えばオキシドピリジル基を表し得る）且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）；
しかし、Ａがシアノ基、ニトロ基又はグアニジノアミノメチレニル基を表さない場合には：
Ｚがアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表すか；
あるいはＸが基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４がアラルキルチオ基、アラルキルチオキソ基、ヒドロキシアルキル基；炭素原子を２〜５個有するアルキル基、アルキルチオ基又はアルキルチオキソ基のうちの一つ；シクロアルキル基であってアルキル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４はヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５は水素原子を表すか、あるいはＲ４及びＲ５はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、−ＮＲ６−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６は存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すものであることが理解される〕
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を目的とする。
【００３０】
特に、本発明は医薬としての実施例３〜３３の化合物に関する。
【００３１】
また、本発明は、有効成分として前記の一般式（ＩＩ）で示される化合物の少なくとも一つ、すなわち実施例３〜３３の化合物の一つ又はその製薬学的に許容し得る塩を含有してなる医薬組成物に関する。最後に、本発明は、新規な工業用化合物としての前記の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその塩、すなわち実施例３〜３３の化合物の一つ又はその塩に関する
一般に、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物の使用について前記に示した選択と同じ選択が、必要な変更を加えて、本発明の医薬、医薬組成物及び化合物の一般式（ＩＩ）で示される化合物に適用できる。
【００３２】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、固体の形態、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム又は坐薬の形態で有り得る。適当な固体支持体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン及びワックスであり得る。
【００３３】
また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体の形態、例えば溶液、乳化液、縣濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水、有機溶剤例えばグリセロール又はグリコール及びこれらを水に種々の割合で混合した混合物であり得る。
【００３４】
本発明の医薬は、局所、経口又は非経口経路によって、あるいは筋肉内注射などによって投与することができる。
【００３５】
本発明の医薬の投与薬量は、使用する活性化合物の種類に応じて０．１ｍｇ〜１０ｇの間にある。
【００３６】
本発明によれば、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物は以下に記載の方法によって製造することができる。
【００３７】
一般式 （Ｉ） で示される化合物の製造：
一般式（Ｉ）で示される幾つかのトリアゾロピラジンは、米国特許第４，５６５，８１５号明細書に記載の方法に従って容易に製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ａ′は水素原子又はハロゲン原子を表し且つＸ′は水素原子又はアルキルチオ基を表す）から出発して数工程で製造することができる（反応工程図１）。一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造は、米国特許第４，５６５，８１５号明細書又はＫｏｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， （１９７４）， １１（２）， １９９ 及びそれ以降に記載されている。
【００３８】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡが水素原子又はハロゲン原子を表す場合の化合物の製造：
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＸが水素原子又はアルキルチオ基を表す場合の化合物の製造：
この場合は、一般式（ＩＩＩ）で示される出発化合物は、ＸがＨ原子又はアルキルチオ基を表し且つＡがＨ原子又はハロゲン原子 Ｈａｌを表すような化合物である。合成方法を下記の反応工程図２に要約する。
【００３９】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中の Ｘ が基 −ＮＲ ４ Ｒ ５ を表す場合の化合物の製造：
この場合は、一般式（ＩＩＩ）の出発化合物は、Ｘ′がアルキルチオ基、好ましくはメチルチオ基を表すような化合物である。合成方法を下記の反応工程図３に要約する。
【００４０】
一般式（ＩＩＩ）の化合物を、最初に一般式（ＩＶ）のアルコール又はアミンとの置換反応に供して、一般式（Ｖ）の化合物を製造する。次いで、一般式（Ｖ）の化合物をｍ−クロロ過安息香酸で処理し、次いで一般式Ｒ４ＮＨＲ５で示されるアミンで処理して最後に一般式（Ｉ）の化合物を製造する。これらの反応は、クロロホルムのような溶媒中で行うことが好ましい。
【００４２】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＸがアルキルチオキソ基を表す場合の化合物の製造：
この製造は反応工程図３に記載の方法と同様の方法で行った。違いは、一般式Ｒ４ＮＨＲ５で示されるアミンで置換するのに代えて前記チオキソ誘導体を第二工程中に単離することだけである（反応工程図３ａ参照）。
【００４３】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡが水素原子又はハロゲン原子を表さない場合の化合物の製造：
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡが基 −ＣＨ ２ − 又は −ＮＲ １ Ｒ ２ を表す場合の化合物の製造：
Ａが基 −Ｌ−ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｌは基−ＣＨ２− を表す）を表す場合には、反応工程図４に示される一般式（ＶＩ）の化合物を、例えば出発化合物として使用する。この化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物であって式中のＡがＨ原子を表す化合物であり、従ってその合成は前記に説明してある。一般式（ＶＩ）の化合物は、例えば最初にアセトニトリル−ジメチルホルムアミドの混合物などの非プロトン性極性溶媒中で過剰量の（クロロメチレン）−ジメチルアンモニウムで処理する。これにより、一般式（Ｉ）で示される化合物であってＡがホルミル基を表す場合の化合物が得られる。これらの化合物は、当業者が標準的な化学反応を使用して、種々の基Ａをもつ一般式（Ｉ）で示される種々の化合物を組み立てることを可能にする。
Ａが基 −Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬが基 −ＣＨ２− を表し且つＲ１及びＲ２がメチル基である具体的な場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物からこれを過剰量の（クロロメチレン）−ジメチルアンモニウムと反応させ、次いで
ＮａＢＨ４を作用させることによって直接得ることができる。
【００４５】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡが基 −Ｌ−ＮＲ １ Ｒ ２ を表す場合の化合物の製造：
これらの化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物から、例えば反応工程図５に示す方法に従って標準方法で製造することができる。一般式（ＶＩ）の化合物を、例えば低い温度で（例えば−７８℃で）で非プロトン性極性溶媒、例えばエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中でブチルリチウムで処理し、次いで一般式（ＶＩＩ）の化合物であって式中のＨａｌがハロゲン原子を表す場合の化合物で処理して、その後にわずかに酸性の水で加水分解して、一般式（Ｉ）の化合物であって式中のＡが基−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表す場合の化合物を製造する。
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡがアルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基を表す場合の化合物の製造：
一般式（Ｉ）で示される化合物であって、式中のＡが−ＣＯ−Δ基（基中、Δはアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表す）を表す場合の化合物を得ることが所望される場合には、一般式（ＶＩ）の化合物を、一般式Δ−ＣＯＣｌの化合物と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中でＡｌＣｌ３の存在下で反応させる（反応工程図６）。
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡがグアニジノアミノメチレニル基又は （１，３− ジヒドロ −２− オキソインドール ）−３− イリデンメチル基を表す場合の化合物の製造：
一般式（Ｉ）で示される化合物であって、式中のＡがホルミル基を表す場合の化合物を、アミノグアニジン炭酸水素酸塩と、エタノールなどの溶媒中で且つピペリジンなどの塩基の触媒の存在下で反応させることによって、一般式（Ｉ）で示される化合物であって、式中のＡがグアニジノアミノメチレニル基を表す場合の化合物に転化させる（反応工程図７）。一般式（Ｉ）の化合物であって式中のＡがホルミル基を表す場合の化合物を、前記のアミノグアニジン炭酸水素酸塩をオキソインドールに代えた以外は上記と同じ型の反応により、一般式（Ｉ）の化合物であって式中のＡが（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基を表す場合の化合物に転化させる。
【００４９】
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡがシアノ基を表す場合の化合物の製造：
一般式（Ｉ）で示される化合物であって式中のＡがホルミル基を表す場合の化合物をヒドロキシルアミンと、ギ酸ナトリウムとギ酸の混合物中で反応させることによって、一般式（Ｉ）で示される化合物であって式中のＡがシアノ基を表す場合の化合物に転化させる（反応工程図８）。この反応は加熱しながら行うことが好ましい。
一般式 （Ｉ） で示される化合物であって、式中のＡがニトロ基を表す場合の化合物の製造：
これらの化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物であって式中のＡが水素原子を表す場合の化合物から、種々の方法によって、例えば該化合物を硝酸と硫酸の混合物と反応させるか、又は無機硝酸塩と硫酸などの酸の存在下で反応させることによって容易に製造することができる〔Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９８）， １７２４参照〕。その他の基（Ｘ及び−Ｙ−Ｚ−Ａｒ）の導入は、好ましくはその後に、前記の方法と同様の方法を使用することによって行う。
【００５２】
特に定義しない限りは、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する分野の通常の専門家によって通常に理解される意味と同じ意味を有する。同様に、本明細書で挙げた全ての刊行物、特許出願明細書、特許明細書及びその他の文献は、参考文献として参照される。
【００５３】
以下の実施例は前記の方法を例証するために示すものであり且つ本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００５４】
実施例
実施例１： ８−ブロモ−４−［２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）−エチルアミノ］−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は米国特許第４，５６５，８１５号明細書に記載の方法に従って製造した。質量分析値（エレクトロスプレー）：４１６．０。
【００５５】
実施例２： ８−ブロモ−４−｛２−｛［５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニル］メチル｝チオ｝エチルアミノ−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は米国特許第４，５６５，８１５号明細書に記載の方法に従って製造した。質量分析値（エレクトロスプレー）：４５９．１。
【００５６】
実施例３： ８−ブロモ−４−（３−（１−イミダゾリル−プロピルアミノ）−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
８−ブロモ−４−クロロ−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（５０ｍｇ）をクロロホルム２ｍｌとメタノール２ｍｌとの混合物に溶解した溶液に、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール６０μｌを加え、次いで得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をクロロホルムと水の間に分配した。次いで、得られた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた後に、残留物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム／メタノールの４／１混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。白色固体が得られた。薄相クロマトグラフィー（シリカゲル； クロロホルム／メタノールが４／１の混合物）：Ｒｆ＝０．３２。質量分析値（エレクトロスプレー）：３６８．４；３７０．１。
【００５７】
実施例４〜１１の化合物を実施例３の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。
【００５８】
実施例４： ８−ブロモ−４−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：３５１．０；３５３．０
実施例５： ８−ブロモ−４−（３−クロロアニリノ）−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：３６９．９；３７１．９
実施例６： ８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：３５１．０；３５２．９
実施例７： ８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：３６５．０；３６６．９
実施例８： ８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（２−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
白色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：３５１．０；３５２．９
実施例９： ８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（４−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
白色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：３６７．９；３６９．９
実施例１０： ８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（３−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
白色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：３６７．９；３６９．８
実施例１１： ８−ブロモ−２−メチルチオ−４−［４−（Ｎ−メチルピペラジニル）アニリノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
白色粉末。融点：２２３−２２４℃。
【００５９】
実施例１２： ８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−クロロアニリノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
１２．１） ８−ブロモ−４−（３−クロロアニリノ）−２−メチルチオキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
８−ブロモ−４−（３−クロロアニリノ）−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン〔２００ｍｇ；８−ブロモ−４−クロロ−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンと３−クロロアニリンとから出発して実施例３〜５の化合物について使用した方法と同様の方法で製造した〕をクロロホルム５ｍｌに溶解した溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸２８０ ｍｇを加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。得られた反応混合物をクロロホルム（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＳ０３水溶液、次いでＮａＨＣ０３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。褐色固体２００ｍｇを得た。質量分析値（エレクトロスプレー）：４０２．０；４０４．０。
【００６０】
１２．２） ８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−クロロアニリノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
中間体１２．１（１３０ｍｇ）をクロロホルム５ｍｌに懸濁した部分懸濁物に、Ｒ−バリノールのプロパノール溶液２ｍｌ（５０ｍｇ／ｍｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム／アセトン（９：１）を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−アセトン混合物で抽出し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。褐色固体が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム／アセトンの９／１混合物）：Ｒｆ＝０．２８。質量分析値（エレクトロスプレー）：４２５．１；４２７．０。
【００６１】
実施例１３〜１７の化合物を実施例１２の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。実施例１３： ８−ブロモ−２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−クロロアニリノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
淡黄色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：４３６．１；４３８．１
実施例１４： ８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−オキシド−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
淡黄褐色液体。質量分析値＝４２２．１
実施例１５： ８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：４２４．９
実施例１６： ８−ブロモ−２−（４´−ヒドロキシエチルピペラジニル）−４−（３−オキシド−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：４５１．０
実施例１７： ８−ブロモ−２−（４´−ヒドロキシエチルピペラジニル）−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
質量分析値（エレクトロスプレー）：４３５．０。
【００６２】
実施例１８： ２，４−ビス−（３−ピリジルメチルアミノ）−８−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
８−ブロモ−４−クロロ−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（２７０ｍｇ）をクロロホルム１０ｍｌに溶解した溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸４３０ｍｇを加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。４当量の３−アミノメチルピリジンを加え、得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。クロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し次いで水洗した後に、回収した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、残留物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム／メタノールの９５／５混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。黄色固体が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム／メタノールの９／１混合物）：Ｒｆ＝０．３３。質量分析値（エレクトロスプレー）：４１１．２；４１３．２。
【００６３】
実施例１９： ２，４−ビス−（２−ピリジルメチルアミノ）−８−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は実施例１７に記載の操作方法と同様の操作方法により製造した。黄色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：３８３．１；３８５．１。
【００６４】
実施例２０： ８−アセチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ−［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（１１０ｍｇ）をジクロロメタン１５ｍｌに溶解した溶液に、ＡｌＣｌ３ ２１３ ｍｇを加え、次いで塩化アセチル９０μｌを連続して加えた。得られた混合物を４時間還流した。得られた混合物をクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈した後に、希ＨＣｌで酸性化し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、回収した有機相をＭｇＳ０４上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。残留物を、シリカゲル用いて溶出液としてクロロホルム／アセトン（９：１）混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。白色固体６５ ｍｇが得られた。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム／アセトンの９／１混合物）：Ｒｆ＝０．１８。質量分析値（エレクトロスプレー）：３１５．１。
【００６５】
実施例２１： ８−ジメチルアミノメチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（５０ｍｇ）と（クロロメチレン）−ジメチルアンモニウムクロリド（２当量）とをアセトニトリルとジメチルホルムアミドとの混合物（４：１；１０ｍｌ）に溶解した溶液を４時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。残留物をエタノール２０ｍｌに溶解し、過剰量のＮａＢＨ４で処理した。周囲温度で２時間攪拌した後に、反応混合物に酢酸を加えて過剰の反応剤を分解した。溶媒を減圧下で除去した後に、残留物をＣＨＣｌ３と水の間に分配した。回収し有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去した後に、残留物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム−メタノール（３：１）を使用する分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。黄土色粉末１９ｍｇが得られた。
ＴＬＣ（シリカゲル； クロロホルム／メタノールの３／１混合物）：Ｒｆ＝０．１９。質量分析値（エレクトロスプレー）：３３０．１。
【００６６】
実施例２２： ８−ホルミル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（１００ ｍｇ）と（クロロメチレン）−ジメチルアンモニウムクロリド（４当量）とを、アセトニトリル−ジメチルホルムアミド混合物（４：１；５０ ｍｌ）中で２時間還流した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）と０．５Ｍ酢酸ナトリウム水溶液２５とに溶解した。周囲温度で４時間攪拌した後に、テトラヒドロフランの大部分を減圧下で除去した。濃縮した残留物をクロロホルムと水との間で分配した。次いで、回収した有機層をＭｇＳ０４上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去して８−ホルミル−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンを得た。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム／メタノール混合物＝９／１）：Ｒｆ＝０．５。質量分析値（エレクトロスプレー）：３０１．０。
【００６７】
実施例２３： ８−モルホリノメチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
８−ホルミル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（９０ ｍｇ）とモルホリン（５２ ｍｇ）とを、酢酸を１％含有するジクロロエチレン４０ ｍｌに溶解した溶液に、３Åモレキュラーシーブ（０．５ ｇ）とＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ （１３４ ｍｇ）とを加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液をクロロホルム（５０ ｍｌ）で希釈した。次いで、得られた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、その後にＭｇＳ０４上で乾燥した。溶媒を除去した後に、残留物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム／メタノール（９：１）混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。白色を帯びた固体２９ｍｇが得られた。ＴＬＣ （シリカゲル；クロロホルム／メタノール混合物＝９／１）：Ｒｆ＝０．１９。質量分析値（エレクトロスプレー）：３７２．２。
【００６８】
実施例２４： ８−［（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
８−ホルミル−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（７０ ｍｇ）と、オキソインドール（６４ ｍｇ）と、ピペリジン１滴との混合物をエタノール５０ ｍｌ中で７時間還流した。周囲温度に戻した後に濾過し、乾燥することにより荷で黄色固体を得た。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム／メタノール混合物＝９／１：Ｒｆ＝０．４９）。質量分析値（エレクトロスプレー）：４１６．２。
【００６９】
実施例２５： ８−（グアニジノアミノメチレン）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は、オキソインドールをアミノグアニジン炭酸水素酸塩に代えた以外は実施例２４に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。褐色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：３５９．２。
【００７０】
実施例２６： ８−ブロモ−２−メチルチオキソ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は、中間体１２．１について記載した操作方法と同様の操作方法に従って製造した。暗黄色粉末。融点：７０〜７１℃。
【００７１】
実施例２７： ８−ブロモ−２−メチルチオキソ−４−（３−クロロアニリノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
これは中間体１２．１である。
【００７２】
実施例２８： ８−［（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル］−２−メチルチオ−４−［３−（１−イミダゾリル）プロピルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は、８−ホルミル−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンを、８−ホルミル−２−メチルチオ−４−（３−（１−イミダゾリル）プロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンに代えた以外は実施例２４に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。黄色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：４３３．２。
【００７３】
実施例２９： ８−シアノ−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は、実施例２２の化合物（１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２当量）、ギ酸ナトリウム（１０当量）及びギ酸（１００当量）を含有する混合物を加熱して還流することによって製造した〔Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， （１９６５）， １５６４参照〕。淡黄色固体。質量分析（エレクトロスプレー）：２９８．２。
【００７４】
実施例３０： ８−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
この化合物は、モルホリンをＮ−メチルピペラジンに代えた以外は、実施例２３に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。褐色固体。質量分析値（エレクトロスプレー）：３８５．４；３８６．４。
【００７５】
実施例３１： ２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
４−クロロ−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（２．０ｇ）をクロロホルム４０ｍｌとメタノール１４ｍｌとに溶解した溶液に、３−アミノメチルピリジン（３．０ｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した後に、残留物をクロロホルムと水の間で分配した。有機相をＭｇＳ０４上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。得られた残留混合物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム／メタノール（１９：１）混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。白色固体１．４７ｇが得られた。ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム／メタノール混合物＝１９／１）：Ｒｆ＝０．５８。質量分析値（エレクトロスプレー）：２７３．１。
【００７６】
実施例３２： ２−メチルチオ−８−ニトロ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（５０ｍｇ；実施例３１の化合物）を無水酢酸６ｍｌに懸濁させた懸濁液に、硝酸銅（７０ ｍｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した後に、クロロホルムと ＮａＨＣ０３飽和水溶液との間で分配した。有機相をＭｇＳ０４上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。得られた残留物を、シリカゲルを用い溶出液としてクロロホルム−メタノール（１５：１）混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾固すると、予測した化合物が白色を帯びた固体の形で得られた。薄相クロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−メタノール混合物 ９：１）：Ｒｆ＝０．４６。質量分析値（エレクトロスプレー）：３１８．１。
【００７７】
実施例３３： ８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
３３．１） ８−ブロモ−２−メチルチオキソ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン塩酸塩（１００ｍｇ）をエタノール−水の混合物（１：１；５０ｍｌ）に溶解した溶液に、オキソノン１００ｍｇを加えた。１５分後に、得られた混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣ０３を加えて混合物を塩基性にし、次いでクロロホルム−メタノール（９：１）混合物で抽出を行った。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで溶媒を除去して予測した生成物（１００ ｍｇ）を淡黄色固体の形で得た。質量分析値（エレクトロスプレー）：３６７．２；３６９．２。
【００７８】
３３．２） ８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
中間体３３．１（１００ ｍｇ）とＲ−バリノール（２当量；６０ ｍｇ）との混合物をＣＨ３ＣＮ中３ｍｌ中で３時間還流した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をクロロホルム−メタノール混合物（９：１；３０ ｍｌ）に溶解し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳ０４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固し、得られた残留物をシリカゲル上で溶出液としてクロロホルム−メタノール（１９：１）混合物を使用して分離クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物を使用して抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し乾固した。予測した生成物が白色を帯びた無定形固体の形で得られた（５０ｍｇ）。薄相クロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−メタノール混合物 ９：１）：Ｒｆ＝０．３２。質量分析値（エレクトロスプレー）：４０６．２； ４０８．２。
【００７９】
本発明の化合物の製薬学的研究
使用した方法
サイクリンＢ １／ｃｄｃ２ 複合体によるヒストン Ｈ １のリン酸化の状態の測定：
サイクリンＢ／サイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１＝ｃｄｃ２）複合体の活性を、従来のＡＴＰ−３２によるものでなくＡＴＰ−３３によるヒストンＨ１のリン酸化によって評価した〔Ａｌｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．， （１９９８）， ２４５， ８−１８； Ｂａｒａｔｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， （１９９２）， １２， ８７３−８８０； Ｇｌａｂ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＫＳ Ｌｅｔｔ．， （１９９４）， ３５３， ２０７−２１１〕。ＣＤＫ１酵素の阻害剤の存在下でのリン酸化されたヒストンＨ１の出現を、その放射能を測定することによって測定した。ヒトデ（Ｍａｒｔｈａｓｔｅｒｉａｓ ｇｌａｃｉａｌｉｓ）の卵母細胞から単離したサイクリンＢ／ＣＤＫ１複合体をアフィニティークロマトグラフィーで精製し、次いで０．２Ｍ ＮａＣｌで溶出した。得られた精製酵素にグリセロールを最終濃度２０％（ｖ／ｖ）で加え、その後−８０℃で保存した〔Ｍｅｉｊｅｒ ａｎｄ Ｋｉｍ， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．， （１９９７）， ２８３，１１３−１２８）〕。９６ウエルプレート中で最終容量３０μｌで反応を行った。それぞれの反応は、最終濃度５ｍｇ／ｍｌのヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ製、Ｈ５５０５、フランス国イベリーヌ県Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）５μｌ、６０ｍＭ β−グリセロリン酸を含有する緩衝液１６μｌ（Ｓｉｇｍａ製、Ｇ６２５１、フランス国イベリーヌ県Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）、３０ｍＭ ｐ−ニトロフェニルホスフェート（Ｓｉｇｍａ製、Ｎ６２６０、フランス国イベリーヌ県Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）、２５ｍＭ ＭＯＰＳ（Ｓｉｇｍａ Ｍ５７８９、フランス国イベリーヌ県Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）、１ｍＭジチオトレイトール（Ｓｉｇｍａ Ｄ９７７９、フランス国イベリーヌ県Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）、５ｍＭ ＥＧＴＡ（Ｓｉｇｍａ Ｅ８１４５、フランス国イベリーヌ県Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ Ｓ６５０８、フランス国イベリーヌ県 Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ Ｍ８２８６、フランス国イベリーヌ県 Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）及び１μｌのサイクリンＢ／ＣＤＫ１複合体（最終活性：キナーゼ１μｌにより１分間で組み込まれたＡＴＰ １．５ｐｍｏｌ）を含有する。阻害剤をその濃度を高めながら３μｌの容量で加えた。ＡＴＰγ３３（３７０ ＭＢｑ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＢＦ１０００、フランス国Ｌｅｓ Ｕｌｉｓ）４μｌを含有するＡＴＰ溶液５μｌ、前記の緩衝液９０６μｌで希釈した１ｍＭ未標識ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ａ７６９９、フランス国イベリーヌ県 Ｓａｉｎｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ）９０μｌを加えることにより反応を開始させた。このプレートを３０℃で１０分間インキュベートした。得られた反応混合物を、Ｐ８１ホスホセルロース（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ Ｗｈａｔｍａｎ ７７００−０５１２、フランス国Ｒｕｎｇｉｓ）を用いて９６ウエル濾過プレート上に回収し、次いでコレクター（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ製、フランス国Ｒｕｎｇｉｓ）上で１％ＴＣＡで洗浄した。このフィルターを乾燥した後に、ＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔＴＭ ０ シンチレーター（Ｐａｃｋａｒｄ製、６０１６３１１、フランス国Ｒｕｎｇｉｓ）を前記ウエル全部に分配した。放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔＴＭ マイクロプレートシンチレションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ製、フランス国Ｒｕｎｇｉｓ）で読み取った。結果を酵素反応を５０％阻害する濃度の値として表した。
【００８０】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ − ３βの阻害活性の測定：
この試験は、Ｌｅｃｌｅｒｃ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０００ に記載のようにして行うことができる。
【００８１】
抗増殖活性の特定：
例として、前記の実施例１〜３３の化合物による２種類のヒト細胞系Ｍｉａ−Ｐａｃａ２及びＤＵ１４５に対する治療の効果を研究する。前記の細胞系ＤＵ１４５（ヒトの前立腺癌細胞）及びＭｉａ−ＰａＣａ２（ヒトの膵臓癌細胞）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （米国メリーランド州ロックビル所在）から入手した。加熱によって不活性化させた１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ−Ｂｒｉ製、フランス国Ｃｅｒｇｙ−Ｐｏｎｔｏｉｓｅ）を補足したダルベッコの変性イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ−Ｂｒｉ製、フランス国Ｃｅｒｇｙ−Ｐｏｎｔｏｉｓｅ） ９５μｌに入れた細胞、１００単位／ｌのペニシリ及び１００μｇ／ｍｌ／ｌのストレプトマイシン （Ｇｉｂｃｏ−Ｂｒｉ製、１０３７８−０５７、フランス国Ｃｅｒｇｙ−Ｐｏｎｔｏｉｓｅ）、並びに２ｍＭのグルタミン（Ｇｉｂｃｏ−Ｂｒｉ製、フランス国Ｃｅｒｇｙ−Ｐｏｎｔｏｉｓｅ）を、９６ウエルプレート上に０日目に接種した。細胞を、１日目に前記の化合物それぞれ５μｌを０から最終濃度２５μｌまで上げた濃度で用いて９６時間処理した。この時間の終わりに、細胞増殖の定量を、ホルマザンの形成をもたらす生存細胞中のミトコンドリアデヒドロゲナーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ製， Ｍｅｙｌａｎ， Ｆｒａｎｃｅ）によるテトラゾリウム塩ＷＳＴ１の切断（ｃｌｅａｖａｇｅ）に基づいた比色試験によって評価した。これらの試験は試験した濃度当り８回の測定を二重に（ｉｎ ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）行った。試験すべきそれぞれの化合物について、Ｓ字型曲線の直線部分の含まれる値を直線回帰分析のために保持し、阻止濃度ＩＣ５０を評価するのに使用した。生成物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０−２ Ｍで溶解し、最終０．５％ＤＭＳＯを用いて培養に使用した。
【００８２】
結果：
本発明の化合物を、前記のサイクリンＢ／サイクリン依存性キナーゼ１試験に従って試験した。試験した化合物は全て、サイクリンＢ／サイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１＝ｃｄｃ２）の活性の顕著な阻害を示した。
【００８３】
また、本発明の化合物を、前記の抗増殖活性に関する試験に従って試験し、それらの活性をロスコビチンの活性と比較した。本発明の供試化合物は全て、Ｍｉａ−ＰａＣａ２細胞に関しての抗増殖活性よりも大きい抗増殖活性を示した。さらにまた、ＤＵ−１４５細胞に関してはロスコビチンによる抗増殖活性が認められなかったが、本発明の多数の供試化合物はこれらの細胞に関して抗増殖活性を示した。
Claims (10)
- サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する医薬を製造するためのラセミ体、鏡像異性体又はこれらの組み合わせの形の次の一般式（Ｉ）：
〔式中、Ａは水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノアミノメチレニル基、（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基又は基−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬはアルキレン基を表し且つＲ１及びＲ２は独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ３−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ３は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは水素原子、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４はアルキル基、ヒドロキシアルキル基；シクロアルキル基であってアルキル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４はヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５は水素原子を表し、あるいはＲ４及びＲ５はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６は存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；
ＹはＮＨ又は酸素原子を表し；
Ｚは結合あるいはアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表し；且つ
Ａｒ はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基及び
−ＮＲ７Ｒ８基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表し、基中のＲ７及びＲ８は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ９−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ９は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表すか、
あるいは、Ａｒは５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）〕
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。 - Ａが水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、ニトロ、グアニジノアミノメチレニル基、（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基又は基
−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬがアルキレン基を表し且つＲ１及びＲ２が独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ３−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ３が存在する場合には水素原子又はアルキル基を表すものであり；
Ｘが水素原子、アルキルチオ基、アルキルチオキソ基又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４がアルキル基、ヒドロキシアルキル基；１個又は複数個のアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４がヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５が水素原子を表すか、あるいはＲ４及びＲ５がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素が基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６が存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すものである
ことを特徴とする請求項１に記載の使用。 - 使用される化合物が下記の化合物：
８−ブロモ−４−［２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）−エチルアミノ］−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−４−｛２−｛［５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニル］−メチル｝チオ｝エチルアミノ−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−４−（３−（１−イミダゾリル−プロピルアミノ）−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−４−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−４−（３−クロロアニリノ）−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（２−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（４−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（３−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−［４−Ｎ−メチルピペラジニル）アニリノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−クロロアニリノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−クロロアニリノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−オキシド−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（４´−ヒドロキシエチルピペラジニル）−４−（３−オキシド−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（４´−ヒドロキシエチルピペラジニル）−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
２，４−ビス−（３−ピリジルメチルアミノ）−８−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
２，４−ビス−（２−ピリジルメチルアミノ）−８−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−アセチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ジメチルアミノメチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ホルミル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−モルホリノメチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−［（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−（グアニジノアミノメチレン）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオキソ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオキソ−４−（３−クロロアニリノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−［（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル）−２−メチルチオ−４−（３−（１−イミダゾリル）プロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−シアノ−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
２−メチルチオ−８−ニトロ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
及びこれらの化合物の製薬学的に許容し得る塩
の中から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の使用。 - 製造される医薬が下記の生まれつき持っている病気／疾患／現象：すなわち、腫瘍性増殖、正常細胞の増殖、自然脱毛症、外因性物質によって誘発される脱毛症、放射線誘発性脱毛症、正常細胞の自然又は誘発アポトーシス、減数***、受精、卵母細胞の成熟、ウイルス又はレトロウイルス感染症、神経変性病、寄生虫の増殖及び筋疾患からなる群から選択される生まれつき持っている病気／疾患／現象を治療するものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項にに記載の使用。
- 製造される医薬が次の病気：すなわち、腫瘍増殖、正常細胞の増殖及びタウオパチーからなる群から選択される病気を治療するものであることを特徴とする請求項４に記載の使用。
- 医薬としてのラセミ体、鏡像異性体又はこれらの組み合わせの形の次の一般式（ＩＩ）：
〔式中、Ａは ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノアミノメチレニル基、（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基又は基
−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２を表し、基中のＬはアルキレン基を表し且つＲ１及びＲ２は独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ３−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ３は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは水素原子、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基又は基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４はアルキル基、ヒドロキシアルキル基；シクロアルキル基であってアルキル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基は ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４はヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５は水素原子を表すか、あるいはＲ４及びＲ５はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６は存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；
ＹはＮＨ又は酸素原子を表し；
Ｚは結合あるいはアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表し；且つ
Ａｒ はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基及び
−ＮＲ７Ｒ８基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表し、基中のＲ７及びＲ８は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ７及びＲ８はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ９−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ９は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表すか、
あるいは、Ａｒは５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）；
しかし、Ａがシアノ基、ニトロ基又はグアニジノアミノメチレニル基を表さない場合には：
Ｚがアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表すか；
あるいはＸが基−ＮＲ４Ｒ５を表し、基中のＲ４がアラルキルチオ基、アラルキルチオキソ基、ヒドロキシアルキル基；炭素原子を２〜５個有するアルキル基、アルキルチオ基又はアルキルチオキソ基のうちの一つ；シクロアルキル基であってアルキル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ４はヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ５は水素原子を表すか、あるいはＲ４及びＲ５はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環構成要素は基 −ＣＨ２−、 −ＮＲ６−、 −Ｓ− 及び −Ｏ− からなる群から独立して選択され、Ｒ６は存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すものであることが理解される〕
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - 下記の化合物：
８−ブロモ−４−（３−（１−イミダゾリル−プロピルアミノ）−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−４−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−４−（３−クロロアニリノ）−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（４−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（２−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（４−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（３−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−［４−（Ｎ−メチルピペラジニル）アニリノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−クロロアニリノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−クロロアニリノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−オキシド−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（４´−ヒドロキシエチルピペラジニル）−４−（３−オキシド−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［ １，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（４´−ヒドロキシエチルピペラジニル）−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
２，４−ビス−（３−ピリジルメチルアミノ）−８−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
２，４−ビス−（２−ピリジルメチルアミノ）−８−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−アセチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ジメチルアミノメチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ホルミル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−モルホリノメチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−［（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−（グアニジノアミノメチレン）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオキソ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオキソ−４−（３−クロロアニリノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−［（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル）−２−メチルチオ−４−（３−（１−イミダゾリル）プロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−シアノ−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
２−メチルチオ−８−ニトロ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
及びこれらの製薬学的に許容し得る塩
から選択される化合物であることを特徴とする医薬。 - 新規工業用化合物としての請求項６に記載の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその塩。
- 下記の化合物：
８−ブロモ−４−（３−（１−イミダゾリル−プロピルアミノ）−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−４［（３−ピリジル）メチルアミノ］−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−４−（３−クロロアニリノ）−２−メチルチオ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（４−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（２−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（４−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−（３−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオ−４−［４−（Ｎ−メチルピペラジニル）アニリノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−クロロアニリノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−クロロアニリノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−オキシド−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（４´−ヒドロキシエチルピペラジニル）−４−（３−オキシド−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（４´−ヒドロキシエチルピペラジニル）−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
２，４−ビス−（３−ピリジルメチルアミノ）−８−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
２，４−ビス−（２−ピリジルメチルアミノ）−８−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−アセチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ジメチルアミノメチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ホルミル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−モルホリノメチル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−［（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−（グアニジノアミノメチレン）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオキソ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−メチルチオキソ−４−（３−クロロアニリノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−［（１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール）−３−イリデンメチル）−２−メチルチオ−４−（３−（１−イミダゾリル）プロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−シアノ−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
２−メチルチオ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
２−メチルチオ−８−ニトロ−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
８−ブロモ−２−（１Ｒ−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン；
及びこれらの塩
から選択される化合物であることを特徴とする生産物。 - 有効成分として請求項６に記載の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を含有してなる医薬組成物。
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