JPH09124648A

JPH09124648A - プリン−６−オン誘導体

Info

Publication number: JPH09124648A
Application number: JP8308604A
Authority: JP
Inventors: Ulrich Niewoehner; ウルリヒ・ニーベーナー; Erwin Bischoff; エルビン・ビシヨフ; Joachim Huetter; ヨアヒム・ヒユツター; Elisabeth Dr Perzborn; エリザベート・ペルツボルン; Helmuth Dr Schuetz; ヘルムート・シユツツ
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1995-11-06
Filing date: 1996-11-06
Publication date: 1997-05-13
Also published as: HUP9603071A2; KR970027082A; SK142596A3; HU217691B; CA2189401A1; US5861396A; AR004545A1; BR9605434A; EP0771799A1; NO964667D0; TW360656B; TR199600883A2; ZA969278B; EE9600172A; DE19541264A1; CZ325096A3; AU720305B2; SG64953A1; MX9605371A; NZ299683A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】心臓血管障害、血管系及び尿路生殖器系の障
害の処置に有用なプリン−６−オン誘導体を提供する。【解決手段】一般式〔式中、Ｒ^１は水素又はアルキル、Ｒ^２はアシル又はア
ルキル、Ａはアルキレン又はアルケニレン、Ｄ及びＬは
アリール又複素環、Ｅは−ＣＨ_２−Ｙ−Ｚ−の基、Ｙは
結合、酸素、硫黄又は−ＮＨ基、Ｚはアルキレン鎖を示
す〕のプリン−６−オン誘導体類並びにそれらの互変異
性体類及び塩類。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、プリン−６−オン
誘導体類、それらの製造方法並びに、特に心臓血管及び
脳血管障害、末梢血管障害及び尿路生殖器系の疾患の治
療のための、医薬品におけるそれらの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）は
細胞内ｃＧＭＰ及びｃＡＭＰ濃度の調節において重要な
役目を演ずる。今日までに報告されているホスホジエス
テラーゼイソ酵素群ＰＤＥＩからＰＤＥＶ［ビーボ及
びライフスナイダー（Beavo,J.A. and Reifsnyder, D.
H.:Trends in Pharmacol. Sci 11, 150-155(1990)を参
照願いたい）による命名法］のうちで、Ｃａカルモジュ
リン活性化ＰＤＥＩ、ｃＧＭＰ刺激性ＰＤＥ II及びｃ
ＧＭＰ−特異性ＰＤＥＶは、本質的にｃＧＭＰの代謝
に関与している。これらのｃＧＭＰ代謝性ＰＤＥ類の組
織内での異なった分布のために、対応するイソ酵素の組
織分布により、選択的阻害物質類は、対応する組織中の
ｃＧＭＰ濃度を上昇させるにちがいない。このことは特
異的な抗凝集、抗痙攣、血管拡張及び／又は抗不整脈作
用をもたらす可能性がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は今回、一般式
（Ｉ）

【０００５】

【化５】

【０００６】式中、Ｒ¹は水素、又は８個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、Ｒ²は
４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アシル
を表すか、又は８個までの炭素原子をもつ直鎖状又は分
枝状アルキルを表し、それは場合によっては、ヒドロキ
シル、アジドにより、又は式−ＮＲ³Ｒ⁴もしくは−ＯＳ
Ｏ₂Ｒ⁵の基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ³
及びＲ⁴は同一でも異なったものでもよく、そして３〜
６個の炭素原子をもつシクロアルキル、水素、ホルミ
ル、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アルキルを表し、それは場合によっては、ヒドロキシ
ル、カルボキシルにより、又はそれぞれ６個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより、又は式−（ＣＯ）_a−ＮＲ⁶
Ｒ⁷の基により置換されていてもよく、ここで、ａは０
又は１の数を表し、Ｒ₆及びＲ₇は同一でも異なったもの
でもよく、そして水素、ホルミル、ヒドロキシル、フェ
ニル、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
枝状アルキルを表し、それは場合によっては、ヒドロキ
シルにより、又は５個までの炭素原子をもつ直鎖状もし
くは分枝状アルコキシにより置換されていてもよく、あ
るいはＲ³及び／又はＲ⁴は６個までの炭素原子をもつ直
鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、カルボキシ
ル、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アシルを表し、それは場合によっては、ヒドロキシ
ル、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アルコキシにより置換されていてもよく、あるいはＲ
³及び／又はＲ⁴は式−（ＣＯ）_b−Ｔ−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ
Ｏ−Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹¹又は−ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³の基を表
わし、ここで、ｂは前記のａの意味をもち、そしてこれ
と同一でも異なってもよく、Ｔは５個までの炭素原子を
もつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表すか又はｂ≠０
の場合には１個の結合を表すこともでき、Ｒ⁸及びＲ⁹は
前記のＲ⁶及びＲ⁷の意味をもち、そしてこれと同一でも
異なってもよく、Ｒ¹⁰はＳ、Ｎ及び／又はＯの群からの
３個までの異種原子類をもつ、飽和、部分的に不飽和も
しくは不飽和の５員〜７員の複素環を表し、それは場合
によってはまた、Ｎの機能により、それぞれ４個までの
炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルコ
キシもしくはアルコキシカルボニル、カルボキシル、ベ
ンジルオキシカルボニル又はヒドロキシルにより置換さ
れていてもよく、Ｒ¹¹は５個までの炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝状アルキル、ベンジル又はフェニルを表
し、Ｒ¹²及びＲ¹³は同一でも異なってもよく、そして水
素、フェニル、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状も
しくは分枝状アルキルを表し、あるいはＲ³及びＲ⁴は窒
素原子とともに、Ｎ、Ｓ及び／又はＯの群からの３個ま
での異種原子又は基−ＮＲ¹⁴を含有することができ、そ
して、場合によってはカルボニルにより、５個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニ
ルにより、又は５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしく
は分枝状アルキルにより置換されており、その一部分は
ヒドロキシル、カルボシキシルにより、又はそれぞれ６
個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アシル、
アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換さ
れていてもよい、５もしくは６員の飽和、部分的に不飽
和もしくは不飽和の複素環を形成し、ここで、Ｒ¹⁴は水
素、カルボニル、又はそれぞれ５個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルコキシカ
ルボニルを表し、そしてＲ⁵はフェニル、又は５個まで
の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表す
Ａはそれぞれ６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは
分枝状アルキレンもしくはアルケニレン鎖を表し、Ｄ及
びＬは同一でも異なったものでもよく、そして６〜１０
個の炭素原子をもつアリール、又はＳ、Ｎ及び／又はＯ
の群からの３個の異種原子をもつ、５〜７員の芳香族
の、場合によってはベンゾ−縮合していてもよい複素環
を表し、それらのそれぞれは場合によっては、同一の又
は異なった、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、カルボキシル、それぞれ６個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルにより、又は式−（Ｖ）
_c−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶及び／又は−ＯＲ¹⁷の基により３回まで
置換されていてもよく、ここで、ｃは０又は１の数を表
し、Ｖは式−ＣＯ又は−ＳＯ₂の基を表し、Ｒ¹⁵及びＲ
¹⁶は同一でも異なったものでもよく、そして前記のＲ³
及びＲ⁴の意味をもち、Ｒ¹⁷は水素、８個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルケニル、又は８個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表
し、それは場合によっては、同一の又は異なった、ヒド
ロキシル、カルボキシル、又は５個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニルにより３
回まで置換されていてもよく、そして／又は該環は場合
によっては、６〜１０個の炭素原子をもつアリールによ
り、又はＳ、Ｎ及び／又はＯの群からの３個までの異種
原子をもつ、５〜７員の芳香族の、場合によってはベン
ゾ−縮合されていてもよい複素環により置換されていて
もよく、それらのそれぞれはその一部が、場合によって
は、同一の又は異なったハロゲン、ヒドロキシル、ニト
ロ、カルボキシル、トリフルオロメチルにより、又はそ
れぞれ５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状
アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルに
より、又は式（Ｖ’）_d−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹の基により２回置
換されていてもよく、ここで、ｄは前記のａの意味をも
ち、そしてこれと同一でも異なったものでもよく、Ｒ¹⁸
及びＲ¹⁹は前記のＲ³及びＲ⁴の意味をもち、そしてこれ
と同一でも異なったものでもよく、Ｖ’は前記のＶの意
味をもち、そしてこれと同一でも異なったものでもよ
く、そして／又はＤについて記載した環系は、場合によ
っては、５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アシルにより置換されていてもよく、それは場合によ
っては、ヒドロキシル、５個までの炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝状アルコキシにより、又は式−ＮＲ²⁰Ｒ
²¹の基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ²⁰及び
Ｒ²¹は同一でも異なったものでもよく、そして前記のＲ
³及びＲ⁴の意味をもち、又はＤは式

【０００７】

【化６】

【０００８】の基を表しそしてＥは式−ＣＨ₂−Ｙ−Ｚ
−の基を表し、ここで、Ｙは結合又は酸素もしくは硫黄
原子又は−ＮＨ基を表し、Ｚは５個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状アルキレン鎖を表す、のプリン
−６−オン誘導体類並びにそれらの互変異性体類及び塩
類に関する。

【０００９】本発明による物質はまた塩として存在する
ことができる。本発明に関しては生理学的に許容できる
塩が好ましい。

【００１０】生理学的に許容できる塩類は、無機又は有
機酸と本発明による化合物との塩類であることができ
る。好ましい塩類は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸
又は硫酸のような無機酸との、あるいは、例えば酢酸、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、蓚酸、乳
酸、安息香酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸又はナフ
タレンジスルホン酸のような有機カルボン酸又はスルホ
ン酸類との塩類である。

【００１１】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、像
及び鏡像として挙動する（エナンチオマー類）か、又は
像及び鏡像として挙動しない（ジアステレオマー類）、
種々の立体化学的形態で存在することができる。本発明
はジアステレオマー混合物類のみならず、鏡像異性体類
及びラセミ形態類の両者に関する。ジアステレオマー類
と同様に、ラセミ形態類は既知の方法で、立体異性体と
して均一な成分に分離することができる。

【００１２】本発明において複素環とは、一般に、Ｓ、
Ｎ及び／又はＯの群からの３個までの異種原子を含有し
てもよい、部分的に不飽和の、飽和の又は不飽和の、５
〜７員の、好ましくは５〜６員の複素環を表す。列挙す
ることができる例は：ピリジル、ピロリジニル、ピペラ
ジニル、チエニル、インドリル、フリル、ピロリル、チ
アゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニル
又はピペリジルである。ピリジル、チエニル、インドリ
ル、フリル、ピペラジニル、モルホリニル及びピロリジ
ニルが好ましい。

【００１３】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ¹が
水素、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
枝状アルキルを表し、Ｒ²が６個までの炭素原子をもつ
直鎖状もしくは分枝状アシルを表すか、又は６個までの
炭素原子をもつ直鎖状又は分枝状アルキルを表し、それ
は場合によってはヒドロキシル、アジドにより、又は式
−ＮＲ³Ｒ⁴もしくはＯ−ＳＯ₂−Ｒ⁵の基により置換され
ていてもよく、ここでＲ³及びＲ⁴は同一でも異なったも
のでもよく、そしてシクロペンチル、シクロヘキシル、
水素、ホルミル又は、５個までの炭素原子をもつ直鎖状
もしくは分枝状アルキルを表し、それは場合によっては
ヒドロキシル、カルボキシルにより、又はそれぞれ５個
までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルにより、又は式−（Ｃ
Ｏ）_a−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基により置換されていてもよく、こ
こで、ａは０又は１の数を表し、Ｒ₆及びＲ₇は同一でも
異なったものでもよく、そして水素、ホルミル、ヒドロ
キシル、フェニル、又は５個までの炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝状アルキルを表し、それは場合によって
は、ヒドロキシルにより、又は４個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状アルコキシにより置換されてい
てもよく、あるいはＲ³及び／又はＲ⁴は５個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニ
ル、カルボキシル、又は５個までの炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝状アシルを表し、それは場合によって
は、ヒドロキシル、又は３個までの炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝状アルコキシにより置換されていてもよ
く、あるいはＲ³及び／又はＲ⁴は式−（ＣＯ）_b−Ｔ−
ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＣＯ−Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹¹又は−ＳＯ₂ＮＲ
¹²Ｒ¹³の基を表わし、ここで、ｂは前記のａの意味をも
ち、そしてこれと同一でも異なってもよく、Ｔは４個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表
すか又はｂ≠０の場合には結合を表すこともでき、Ｒ⁸
及びＲ⁹は前記のＲ⁶及びＲ⁷の意味をもち、そしてこれ
と同一でも異なってもよく、Ｒ¹⁰はモルホリニル、イミ
ダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル又は
ピロリジニルを表し、それらのそれぞれは、場合によっ
てはまた、該Ｎ官能基を介して、それぞれ３個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルコキ
シもしくはアルコキシカルボニル、カルボキシル、ベン
ジルオキシカルボニル又はヒドロキシルにより置換され
ていてもよく、Ｒ¹¹は４個までの炭素原子をもつ直鎖状
もしくは分枝状アルキル、ベンジル又はフェニルを表
し、Ｒ¹²及びＲ¹³は同一でも異なってもよく、そして水
素、フェニル、又は５個までの炭素原子をもつ直鎖状も
しくは分枝状アルキルを表し、あるいはＲ³及びＲ⁴は，
窒素原子とともに、ピロリジニル、モルホリニル、イミ
ダゾリル、ピペリジニル又はピペラジニル環を形成し、
それらのそれぞれは、場合によってはまた、該窒素官能
基を介して、４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは
分枝状アルコキシカルボニル、カルボキシルにより、又
は４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アル
キルにより置換されていてもよく、それらの一部分はカ
ルボキシル、ヒドロキシルにより、又はそれぞれ４個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アシル、アル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されて
いてもよく、そしてＲ⁵はフェニル、又は４個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、Ａ
がそれぞれ５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
枝状アルキレンもしくはアルケニレン鎖を表し、Ｄ及び
Ｌが同一でも異なったものでもよく、そしてフェニル、
ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、インドリ
ル又はフリルを表し、それらのそれぞれは、場合によっ
ては、同一の又は異なった、フッ素、塩素、臭素、トリ
フルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、それぞれ５個
までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルも
しくはアルコキシカルボニルにより、又は式−（Ｖ）_c
−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶及び／又は−ＯＲ¹⁷の基により３回まで置
換されていてもよく、ここで、ｃは０又は１の数を表
し、Ｖは式−ＣＯ又は−ＳＯ₂の基を表し、Ｒ¹⁵及びＲ
¹⁶は同一でも異なったものでもよく、そして前記のＲ³
及びＲ⁴の意味をもち、Ｒ¹⁷は水素、６個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルケニル、又は６個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表
し、それは場合によっては、同一の又は異なった、ヒド
ロキシル、カルボキシルにより、又は４個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニルに
より２回まで置換されていてもよく、そして／又は該環
が、場合によっては、ナフチル、フェニル、ピリジル、
インドリル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリジ
ル、ピリル又はピリミヂルにより置換されていてもよ
く、それらのそれぞれはその一部が場合によっては、フ
ッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシ
ル、トリフルオロメチルにより、又はそれぞれ３個まで
の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキル、アル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又は式
（Ｖ’）_d−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹の基により置換されていてもよ
く、ここで、ｄは前記のａの意味をもち、そしてこれと
同一でも異なったものでもよく、Ｖ’は前記のＶの意味
をもち、そしてこれと同一でも異なったものでもよく、
Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は前記のＲ³及びＲ⁴の意味をもち、そして
／又はＤについて記載した環系が、場合によっては、４
個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アシル
により置換されていてもよく、それは場合によっては、
ヒドロキシル、４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしく
は分枝状アルコキシにより、又は式−ＮＲ²⁰Ｒ²¹により
置換されていてもよく、ここで、Ｒ²⁰及びＲ²¹は同一で
も異なったものでもよく、そして前記のＲ³及びＲ⁴の意
味をもち、あるいはＤが式

【００１４】

【化７】

【００１５】の基を表し、Ｅが式−ＣＨ₂−Ｙ−Ｚ−の
基を表わし、ここで、Ｙは結合又は酸素もしくは硫黄原
子又は−ＮＨ基を表し、Ｚは４個までの炭素原子をもつ
直鎖状もしくは分枝状アルキレン鎖を表す、化合物並び
にそれらの互変異性体及び塩類である。

【００１６】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ
¹が水素、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしく
は分枝状アルキルを表し、Ｒ²が５個までの炭素原子を
もつ直鎖状もしくは分枝状アシルを表すか、又は５個ま
での炭素原子をもつ直鎖状又は分枝状アルキルを表し、
それは場合によってはヒドロキシル、アジドにより、又
は式−ＮＲ³Ｒ⁴もしくはＯ−ＳＯ₂Ｒ⁵の基により置換さ
れていてもよく、ここで、Ｒ³及びＲ⁴は同一でも異なっ
たものでもよく、そしてシクロペンチル、水素、ホルミ
ル、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アルキルを表し、それは場合によっては、ヒドロキシ
ル、カルボキシルにより、又はそれぞれ３個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより、又は式−（ＣＯ）_a−ＮＲ⁶
Ｒ⁷の基により置換されていてもよく、ここで、ａは０
又は１の数を表し、Ｒ₆及びＲ₇は同一でも異なったもの
でもよく、そして水素、ホルミル、ヒドロキシル、又は
３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキ
ルを表し、それは場合によっては、ヒドロキシルによ
り、又は３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アルコキシにより置換されていてもよく、あるいはＲ
³及び／又はＲ⁴は３個までの炭素原子をもつ直鎖状もし
くは分枝状アルコキシカルボニル、カルボキシル、又は
３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アシル
を表し、それは場合によっては、ヒドロキシル、メトキ
シ又はエトキシにより置換されていてもよく、あるいは
Ｒ³及び／又はＲ⁴は式−（ＣＯ）_b−Ｔ−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−
ＣＯ−Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹¹又は−ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³の基を
表し、ここで、ｂは前記のａの意味をもち、そしてこれ
と同一でも異なってもよく、Ｔは３個までの炭素原子を
もつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表すか又はｂ≠０
の場合には１個の結合を表すこともでき、Ｒ⁸及びＲ⁹は
前記のＲ⁶及びＲ⁷の意味をもち、そしてこれと同一でも
異なってもよく、Ｒ¹⁰はモルホリニル、ピペリジニル、
ピペラジニル又はピロリジニルを表し、それらのそれぞ
れは、場合によってはまたＮ官能基を介して、３個まで
の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキル、アル
コキシもしくはアルコキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、カルボキシル又はヒドロキシルにより置換
されていてもよく、Ｒ¹¹は３個までの炭素原子をもつ直
鎖状もしくは分枝状アルキル、ベンジル又はフェニルを
表し、Ｒ¹²及びＲ¹³は同一でも異なってもよく、そして
水素、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
枝状アルキルを表し、あるいはＲ³及びＲ⁴は，窒素原子
とともに、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリ
ル、ピペリジニル又はピペラジニル環を形成し、それら
のそれぞれは、場合によってはまた、該窒素官能基を介
して、３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状
アルキルもしくはアルコキシカルボニル又はカルボキシ
ルにより、又は３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしく
は分枝状アルキルにより置換されていてもよく、そして
その一部分はカルボキシル、ヒドロキシルにより、又は
それぞれ３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルに
より置換されていてもよく、そしてＲ⁵はフェニル、又
は３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アル
キルを表し、Ａが４個までの炭素原子をもつエテニル
（−ビニル）又はアルキレン鎖を表し、Ｄ及びＬが同一
でも異なったものでもよく、そしてフェニル、ナフチ
ル、フリル、チエニル、インドリル又はピリジルを表
し、それらのそれぞれが場合によっては、同一の又は異
なった、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、カルボキシル、
トリフルオロメチル、それぞれ４個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルコキシカ
ルボニルにより、又は式−（Ｖ）_c−ＮＲ¹⁵Ｒ¹ ⁶及び／
又は−ＯＲ¹⁷の基により２回まで置換されていてもよ
く、ここで、ｃは０又は１の数を表し、Ｖは式−ＣＯ又
は−ＳＯ₂の基を表し、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は同一でも異なっ
たものでもよく、そして前記のＲ³及びＲ⁴の意味をも
ち、Ｒ¹⁷は水素、４個までの炭素原子をもつ直鎖状もし
くは分枝状アルケニル、又は４個までの炭素原子をもつ
直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、それは場合によ
っては、同一の又は異なった、ヒドロキシル、カルボキ
シルにより、又は３個までの炭素原子をもつ直鎖状もし
くは分枝状アルコキシカルボニルにより２回まで置換さ
れていてもよく、そして／又は該環が場合によっては、
フェニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリジル、チエ
ニル又はフリルにより置換されていてもよく、それらの
それぞれはその一部が場合によっては、フッ素、塩素、
臭素、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、トリフル
オロメチルにより、又はそれぞれ３個までの炭素原子を
もつ直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルコキシもしく
はアルコキシカルボニルにより、又は式（Ｖ’）_dＮＲ
¹⁸Ｒ¹⁹の基により置換されていてもよく、ここで、ｄは
前記のａの意味をもち、そしてこれと同一でも異なった
ものでもよく、Ｖ’は前記のＶの意味をもち、そしてこ
れと同一でも異なったものでもよく、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は前
記のＲ³及びＲ⁴の意味をもち、そして／又はＤが場合に
よっては、３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
枝状アシルにより置換されていてもよく、それは場合に
よっては、ヒドロキシル、３個までの炭素原子をもつ直
鎖状もしくは分枝状アルコキシにより、又は式−ＮＲ²⁰
Ｒ²¹の基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ²⁰及
びＲ²¹は同一でも異なったものでもよく、そして前記の
Ｒ³及びＲ⁴の意味をもち、又はＤが式

【００１７】

【化８】

【００１８】の基を表し、Ｅが式−ＣＨ₂−Ｙ−Ｚ−の
基を表し、ここで、Ｙは１個の結合又は１個の酸素もし
くは硫黄原子又は−ＮＨ基を表し、Ｚは４個までの炭素
原子をもつアルキレン鎖を表す、の基を表す化合物並び
にそれらの互変異性体及び塩類である。

【００１９】一般式（Ｉ）の極めて特に好ましい化合物
はＬが場合によっては、フッ素、塩素、メチル又はメト
キシにより置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ¹
が水素、メチル又はエチルを表し、そしてＲ²がＣＨ₃、
イソプロピル又は基

【００２０】

【化９】

【００２１】を表す化合物である。

【００２２】本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造
方法が更に見出され、その方法は、［Ａ］最初に、一般式（II）

【００２３】

【化１０】

【００２４】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｅ及びＬは前記の意味を
もつ、の化合物を一般式（III）Ｄ−Ａ−ＣＯ−Ｃｌ（III）式中、Ａ及びＤは前記の意味をもつ、の化合物と不活性
溶媒中で塩基の存在下に反応させることにより、一般式
（IV）

【００２５】

【化１１】

【００２６】式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ¹及びＲ²は前記
の意味をもつ、の化合物に転化させ、そして第２段階
で、これらを不活性溶媒類中で塩基の存在下に環化させ
るか、あるいは［Ｂ］一般式（II）の化合物をアルコー
ル中で塩基の存在下に、一般式（Ｖ）Ｄ−Ａ−ＣＯ₂Ｒ²² （Ｖ）式中、Ｄ及びＡは前記の意味をもち、そしてＲ²²はＣ₁
−Ｃ₄−アルキルを表す、の化合物と直接反応させ、そ
して適切な場合には、Ｒ²について記載した置換基を、
アシル化、酸化、置換及び／又は還元のようなその後に
続く反応により導入又は誘導し、そしてＤ及びＬについ
て記載した置換基を、同様に導入しそして／又は通常の
方法により変えることを特徴付とする。

【００２７】本発明による方法は、次の反応スキームに
よる例により具体的に示すことができる：

【００２８】

【化１２】

【００２９】方法［Ａ］の第１段階に適切な溶媒は、該
反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これら
は好ましくは例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン又はグリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル類又はトルエン、ヘキサメチルホスホル
アミド及びピリジンを含む。もちろん前記溶媒の混合物
を使用することもできる。テトラヒドロフラン、トルエ
ン及びピリジンが特に好ましい。

【００３０】適切な塩基は、一般に、例えば、水素化ナ
トリウム又はカリウムtert-ブトキシドのようなアルカ
リ金属水素化物又はアルコキシド類、又は例えば、ピペ
リジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような環
状アミン類、又は例えば、トリエチルアミンのようなＣ
₁−Ｃ₄−アルキルアミン類である。水素化ナトリウム、
ピリジン、及び／又はジメチルアミノピリジンが好まし
い。

【００３１】塩基は一般に、それぞれ一般式（II）の化
合物１モルに対して、１モルないし４モルの量で、好ま
しくは１．２モルないし３モルの量で使用される。

【００３２】反応温度は概括的に、比較的広い範囲内で
変動させることができる。概括的にその反応は−２０℃
から２００℃、好ましくは０℃から１００℃の範囲で実
施される。

【００３３】一つの変法として、反応は触媒量のＤＭＡ
Ｐを添加したピリジン中で実施される。適切な場合に
は、トルエンを更に添加することができる。

【００３４】環化に適切な溶媒は、通常の有機溶媒であ
る。これらには好ましくは、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノールの
ようなアルコール類、又はテトラヒドロフランもしくは
ジオキサンのようなエーテル類、又はジメチルホルムア
ミド又はジメチルスルホキシドが含まれる。特に好まし
くは、メタノール、エタノール、プロパノールもしくは
イソプロパノールのようなアルコール類が使用される。
前記の溶媒の混合物を使用することも可能である。

【００３５】環化に適切な塩基は通常の無機塩基であ
る。これらには好ましくは、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化
物、又は炭酸ナトリウムもしくはカリウム又は炭酸水素
ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、又はナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ
シド、カリウムエトキシドもしくはカリウムtert-ブト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシド類が含まれ
る。炭酸カリウム及び水酸化ナトリウムが特に好まし
い。

【００３６】環化を実施する際、該塩基は一般に、式
（IV）の化合物１モルに対して、２〜６モル、好ましく
は３〜５モルの量で使用される。

【００３７】環化は一般に、０℃ないし１６０℃の温度
範囲内で、好ましくは各々の溶媒の沸点で実施される。

【００３８】環化は一般に常圧下で実施される。しか
し、高圧下又は減圧下で（例えば、０．５〜５バールの
範囲内で）この方法を実施することも可能である。

【００３９】方法［Ｂ］に適切な溶媒は前記のアルコー
ル類であり、エタノールが好ましい。

【００４０】方法［Ｂ］に適切な塩基は例えば、ナトリ
ウムメトキシド、エトキシドもしくはイソプロポキシド
又はカリウムtert-ブトキシドのようなアルコキシド類
である。ナトリウムエトキシドが好ましい。

【００４１】塩基は、それぞれ一般式（II）の化合物の
１モルに対して、２モルないし８モル、好ましくは３モ
ルないし６モルの量で使用される。

【００４２】ケトン類は対応するヒドロキシ化合物から
出発する、既知の方法[スワーン(Swern)酸化又はコリン
グ(Colling)酸化]により製造される。芳香族類上の置換基の変性は既知の方法により実施され
る。鏡像異性体として純粋な化合物は、通常の方法により、
例えばキラル相上での一般式（Ｉ）のラセミ化合物のク
ロマトグラフィーにより、又はキラル性の出発化合物の
使用により得ることができる。

【００４３】一般式（II）の化合物は新規のものであ
り、例えば、式（VI）

【００４４】

【化１３】

【００４５】の２−アミノ−２−シアノアセトアミド
を、一般式（VII）Ｒ¹Ｃ（ＯＣ₂Ｈ₅）₃ （VII）式中、Ｒ¹は前記の意味をもつ、の化合物類と反応さ
せ、そして第２段階で、一般式（VIII）

【００４６】

【化１４】

【００４７】式中、Ｒ²、Ｅ及びＬは前記の意味をも
つ、の化合物と、不活性溶媒中で反応させることにより
製造することができる。

【００４８】該方法の個々の段階に適切な溶媒は、該反
応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらに
は好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエ
ーテル類、又はベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンもしくは石油画分のような炭化水素
類、又はジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラク
ロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンも
しくはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、
又は酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
ホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンもしくはジ
メトキシエタンが含まれる。前記の溶媒の混合物を使用
することも可能である。アセトニトリルが特に好まし
い。

【００４９】本発明による方法は一般に０℃ないし＋１
８０℃、好ましくは＋３０℃ないし＋１５０℃の温度範
囲内で実施される。

【００５０】本発明による方法の段階は、一般に、常圧
下で実施される。しかし、高圧又は減圧下（例えば０．
５ないし５バールの範囲内）で実施することも可能であ
る。

【００５１】式（VI）の化合物は既知である［F.I.Loge
mann,G.Shaw,Chemistry and Industry,1980(13),541-54
2を参照願いたい］。

【００５２】一般式（III）及び（VII）の化合物はそれ
ら自体既知であるか又は通常の方法により製造すること
ができる。

【００５３】一般式（VIII）のアミン類は既知であるか
又は既知の方法により製造することができる［L.R.Krep
ski et al.,Synthesis,1986,301-303を参照願いた
い］。

【００５４】一般式（IV）の化合物は新規であり、前記
のように製造することができる。

【００５５】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は予見
できない、有用な薬理学的作用のスペクトルを示す。

【００５６】それらは、１種類以上のｃ−ＧＭＰ−代謝
ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥＩ、ＰＤＥ II及びＰ
ＤＥＶ）のいずれかを阻害する。これは独特なｃ−Ｇ
ＭＰ−上昇をもたらす。ｃ−ＧＭＰ濃度の増加は抗血栓
性、血管拡張及び／又は抗リウマチ作用をもたらす可能
性がある。その独特な作用は更に、組織中のイソ酵素類
の分布により測定される。

【００５７】更に本発明による化合物は、ｃ−ＧＭＰ濃
度を上昇させる、例えばＥＤＲＦ［内皮に由来する弛緩
因子（endothelium-derived relaxing factor)]及びＡ
ＮＰ［心房性ナトリウム***増加性ペプチド（atrial n
atriuretic peptide)]のような物質の作用を増強させ
る。

【００５８】従ってそれらは、例えば、高血圧症、神経
性高血圧、安定及び不安定狭心症、末梢及び心臓血管障
害、不整脈の処置のためのような心臓血管障害の処置の
ため、心筋梗塞、脳梗塞、一過性及び虚血性発作、狭心
症、末梢循環障害のような血栓塞栓症及び虚血症類の処
置のため、血栓崩壊治療、経皮経管腔血管形成（ＰＴ
Ａ）、経皮経管腔冠状血管形成（ＰＴＣＡ）及びバイパ
ス手術後の再狭窄の予防のための医薬品において使用す
ることができる。平滑筋に対する弛緩作用により、前立
腺肥大、インポテンス及び失禁のような尿路生殖系の障
害の処置に適している。それらは更にまた脳血管障害に
対しても意味をもつ可能性がある。

【００５９】ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）の活
性ｃ−ＧＭＰ−刺激性ＰＤＥ II、ｃ−ＧＭＰ−阻害性Ｐ
ＤＥ III及びｃ−ＡＭＰ−特異性ＰＤＥ IVをブタ又は
ウシの心筋から抽出した。Ｃａ²⁺カルモジュリン刺激性
ＰＤＥＩをブタ大動脈、ブタの脳又は好ましくはウシ
大動脈から抽出した。ｃ−ＧＭＰ−特異性ＰＤＥＶを
ブタ小腸、ブタ大動脈、ヒト血小板及び好ましくはウシ
大動脈から得た。精製は、本質的にM.Hoey and Miles
D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol.40, 193-
202 (1990) 及び C.Lugman et al.,Biochemical Pharma
cology Vol.35,1743-1751(1986)に従って、MonoQ^(R)Pha
rmacia上での陰イオン交換クロマトグラフィーにより実
施した。

【００６０】酵素活性を、ＭｇＣｌ₂５mM、ウシ血清ア
ルブミン０．１mg/ml及び、³ＨｃＡＭＰもしくは³Ｈｃ
ＧＭＰのどちらかを８００Bq含有する、ｐｈ７．５のト
リス／ＨＣｌバッファー２０mM中１００μlの試験混合
物で測定した。対応するヌクレオチド類の最終濃度は１
０^-6mol/lである。反応を該酵素の添加により開始す
る；酵素の量は、３０分間の培養時間内に約５０％の基
質が反応するように配分される。ｃＧＭＰ−刺激性ＰＤ
Ｅ IIをテストするために、³ＨｃＡＭＰを基質として使
用し、そして非標識ｃＧＭＰ１０^-6mol/lを該混合物に
添加する。Ｃａカルモジュリン依存性ＰＤＥＩをテス
トするために、更に１μMのＣａＣｌ₂及びカルモジュリ
ン０．１μMを該反応混合物に添加する。反応は、ｃＡ
ＭＰ１mM及びＡＭＰ１mMを含有するアセトニトリル１０
０μlの添加により終結させる。反応混合物１００μlを
ＨＰＬＤ上で分離しそして、分離生成物を、フローシン
チレーション計数器を使用して「オンライン」で定量測
定する。物質の濃度を、反応速度が５０％減少する時に
測定する。更にアマーシャム・ライフ・サイエンス社(A
mersham Life Science)からの「ホスホジエステラーゼ
［³Ｈ］ｃＡＭＰ−ＳＰＡ酵素測定法」及び「ホスホジ
エステラーゼ［³Ｈ］ｃＧＭＰ−ＳＰＡ酵素測定法」を
テストに使用した。テストは該製造業者により示された
実験のプロトコールに従って実施した。ＰＤＥ２の活性
測定には、［³Ｈ］ｃＡＭＰＳＰＡ測定法を使用し、酵
素を活性化させるために該反応混合物にｃＧＭＰ１０^-6
Mを添加した。ＰＤＥ１の測定のために、該反応混合物
にカルモジュリン１０^-7M及びＣａＣｌ₂１μMを添加し
た。［³Ｈ］ｃＧＭＰＳＰＡ測定法を使用してＰＤＥ５
を測定した。

【００６１】

【表１】

【００６２】麻酔されたブタにおける、化合物の抗高血
圧活性テストを実施した。

【００６３】麻酔ウサギにおいて***誘導作用を測定し
た（C.G.Stief et al., World Journal Urology 1990,p
p.233-236)。

【００６４】物質を十二指腸内、直腸内、経口、経皮的
に又は静脈内に、０．０３〜１０mg/kgの量で直接体海
綿体(corpus cavernosum)中に投与した。

【００６５】該新規化合物は既知の方法で、不活性な、
無毒性の、製薬学的に適切な賦形剤又は溶媒を用いて、
錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロッ
プ剤、エマルション剤、懸濁液剤及び液剤のような通常
の調製物に転化することができる。これに関して、治療
的に活性な化合物は、それぞれ、全混合物の約０．５〜
９０重量％の濃度で、すなわち、前記の投与量範囲を達
成するのに十分な量で存在せねばならない。

【００６６】調製物は例えば、適当な場合には乳化剤及
び／又は分散剤を使用して、溶媒及び／又は賦形剤によ
り該活性化合物を増量することにより製造し、例えば希
釈剤として水を使用する場合には、場合によっては補助
溶媒として有機溶媒を使用することが可能である。

【００６７】投与は通常の方法で、好ましくは経口、経
皮又は非経口、特には舌下もしくは静脈内投与で実施さ
れる。

【００６８】一般に、静脈内投与の場合に、有効な結果
をもたらすためには、約０．０１〜１０mg/kg体重、好
ましくは約０．１〜１０mg/kg体重の量を投与すること
が好都合であることが判明した。

【００６９】にも拘らず、適切な場合には、時々、主と
して体重又は投与経路の種類、医薬品に対する個人の動
態、その調製方法及び投与実施時間もしくはその間隔に
応じて、前記の量から外れることが必要であるかも知れ
ない。このようにある場合には、前記の最低量より少な
い量で十分であるかも知れず、一方他の場合には前記の
上限値を越えねばならない。比較的大量を投与する時に
は、これらを１日のうちで分割投与することをアドバイ
スすることができる。

【００７０】出発化合物１．）アミン類（式VII／Ｒ²＝アルキル）を、対応す
る置換フェネチルハロゲン化物類から、適切なβ−ケト
エステル類への添加、加水分解及び脱炭酸化及びシアノ
水素化ホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride)に
よる対応するケトン類の還元性アミノ化により製造する
［Lane, Synthesis, 1975, 135-146を参照願いたい］。

【００７１】２．）ヒドロキシアミン類（式VII／Ｒ²
＝ヒドロキシ−置換アルキル）を、アルデヒド又はケト
ンから、トリメチルシリルシアニドの添加、対応するシ
リル化シアノヒドリン類のグリニヤル試薬との反応、そ
して水素化ホウ素ナトリウムによる該イミンの還元によ
りワン・ポット反応で製造する［Krepski, Jansen, Hei
lmann, Rasmussen, Synthesis, 1986, 301-103を参照願
いたい]。

【００７２】３．）１−置換−５−アミノ−イミダゾ
ール−カルボキサミド類（式II）

【００７３】

【化１５】

【００７４】P.R.Birkett, C.B. Chapler and G. Macke
nzie, Synthesis 1991, 157-159 又はG. Shaw, R.W. Wa
rrener, N.D. Butler and R.K.Ralph, J. Chem. Soc.,1
959,1644-1655による、２−アミノ−２−シアノ−アセ
タミド［I.I.Logemann and G.Shaw, Chem.Ind.(London)
541,1980］及び適切なアミン［１．）を参照願いたい］
又はヒドロキシアミン［２．）を参照願いたい］からの
合成。

【００７５】

【実施例】製造実施例プリン−６−オン類の製造方法Ａ：１−置換−５−アミノ−イミダゾール−４−カ
ルボキサミド２２mmolを、３０分間、無水ＴＨＦ３００
ml中で水素化ナトリウム（６０％濃度）１．７６g（４
４mmol)とともに還流させる。０℃に冷却後、適切な酸
塩化物４０mmolを無水ＴＨＦ５０ml中に滴加する。混合
物を室温で一夜撹拌し、メタノール２０mlの滴加後に、
回転蒸発機において濃縮させる。残渣をシリカゲル（溶
剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ混合物）を用いたフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製すると、次の反応に直接
使用することができる、５−アシルアミノ−イミダゾー
ル−４−カルボキサミド類が得られる。

【００７６】５−アシルアミノ−イミダゾール−４−カ
ルボキサミド１０mmol及びＫ₂ＣＯ₃５．５２g（４０mmo
l）をメタノール１００ml及び水３０ml中で一夜還流さ
せる。混合物を２Ｎ塩酸の添加によりｐＨ１から２に酸
性化させる。メタノールを真空除去させ、水１００mlを
添加しそして混合物を、毎回酢酸エチル１００mlで震盪
することにより２回抽出する。合わせた有機相をＮａ₂
ＳＯ₄上で乾燥後、混合物を回転蒸発機上で濃縮させそ
して残渣をシリカゲル（溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ混
合物）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製さ
せる。該生成物を含有する画分を合わせ蒸発させる。固
体の残渣を酢酸エチル又は酢酸エチル／ジエチルエーテ
ルから再結晶させる。

【００７７】方法Ｂ：少量の無水ＴＨＦ中の対応する酸
塩化物３．３mmolを、無水ピリジン２０ml中の１−置換
−５−アミノ−イミダゾール−４−カルボキサミド３mm
ol及びＤＭＡＰ５０mgの溶液に室温で滴加する。室温で
３０分後、混合物を５０℃で更に約５時間撹拌する（Ｔ
ＬＣ確認）。混合物を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂２０
ml中に取り上げ、該溶液を２ＮのＨＣｌ２０mlで洗浄す
る。Ｎａ₂ＳＯ₄上で該有機相を乾燥後、蒸発させ、残渣
をシリカゲル（溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ混合物）上
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製させる。
方法Ａに記載のように、更に次の反応に直接使用され
る、５−アシルアミノ−イミダゾール−４−カルボキサ
ミド類が得られる。

【００７８】方法Ｃ：１−置換−５−アミノ−イミダゾ
ール−４−カルボキサミド２mmol及び適切なエステル８
mmolを、ナトリウムエトキシド−エタノール溶液［ナト
リウム０．２３g（１０mmol)及び無水エタノール２０ml
から製造された］２０ml中で１８時間還流させる。冷却
後、混合物を氷酢酸で中和させそして蒸発させる。残渣
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製させ、そし
て生成物を含有する画分を合わせて蒸発させる。固体の
残渣を酢酸エチル又は酢酸エチル／エーテルから再結晶
させる。

【００７９】方法Ａ、Ｂ又はＣにより製造されたプリン
−６−オン類を表１及び２に示す。

【００８０】

【表２】

【００８１】

【表３】

【００８２】

【表４】

【００８３】

【表５】

【００８４】

【表６】

【００８５】

【表７】

【００８６】

【表８】

【００８７】

【表９】

【００８８】

【表１０】

【００８９】

【表１１】

【００９０】

【表１２】

【００９１】¹⁾ 酢酸エチル又は酢酸エチル/エーテル
から結晶化²⁾ 溶剤ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ１０：１³⁾ キラルサポートを使用してカラムクロマトグラフィ
ーによりエナンチオマー類を分離⁴⁾ 混合物は回転蒸発機で濃縮されそして残渣は震盪に
よる抽出をせずに、フラッシュクロマトグラフィーによ
り直接精製された。Ｒ_fは溶剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍｅ
ＯＨ１０：１＋１％ＮＨ₃を使用して測定された。

【００９２】（実施例７８）９−（５−フェニル−２−
ペンチル）−２−（４−ｐ−メトキシフェニルベンジ
ル）−プリン−６−オン

【００９３】

【化１６】

【００９４】９−（５−フェニル−２−ペンチル）−２
−（４−ブロモベンジル）−プリン−６−オン（実施例
６）２０８mg（０．４６mmol）、ｐ−メトキシフェニル
ホウ酸９０mg（０．５９mmol）及び塩化ビス（トリフェ
ニルホスフィン）−パラジウム（II）２１０mgを無水Ｔ
ＨＦ１０ml中で１ｈ７０℃で撹拌する。次いで２ＮのＮ
ａ₂ＣＯ₃溶液０．６５mlを添加し、混合物を５ｈ還流さ
せる（ＴＬＣ確認）。混合物を蒸発させ、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶剤ＣＨ₂Ｃｌ₂
／ＭｅＯＨ３０：１）により精製させる。生成物を含有
する画分を合わせて蒸発させる。残渣を酢酸エチル／エ
ーテルから再結晶させる。

【００９５】収量：１６１mg（７８．５％）Ｍ．ｐ．：１７２℃ 表３に示される実施例は同様な方法で製造された：

【００９６】

【表１３】

【００９７】

【表１４】

【００９８】

【表１５】

【００９９】（実施例９３）９−（５−フェニル−２−
ペンチル）−８−エチル−２−ベンジル−プリン−６−
オン

【０１００】

【化１７】

【０１０１】１−（５−フェニル−３−ペンチル）−２
−エチル−５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミ
ド１．２g(４mmol）を、無水ＴＨＦ３０ml及び無水ＤＭ
Ｆ１０ml中で水素化ナトリウム(６０％）２４０mg（６m
mol)とともに、３０分間５０℃で撹拌する。２０℃に冷
却後、無水ＴＨＦ１０ml中の塩化フェニルアセチル７７
３mg（５mmol）を滴加し、混合物を２０℃で一夜撹拌す
る。Ｈ₂Ｏを１０ml、次いで２ＮのＨＣｌを１０ml、次
いで酢酸エチル１００mlを緩徐に添加する。有機相を分
離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、そして蒸発させる。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶剤
ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ５０：１＞２０：１）により精製
させる。

【０１０２】Ｒ^f＝０．３２（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ１
０：１）収量：４４１mg（２６．４％）アシル化されたイミダゾール−カルボキサミド４４０mg
（１．０５mmol）及び炭酸カリウム０．５８g（４．２m
mol）を、メタノール２０ml及びＨ₂Ｏ５ml中で一夜還流
させる。冷却後、１０mlの２ＮのＨＣｌを添加し、混合
物を毎回酢酸エチル２０mlにより震盪することにより２
回抽出し、合わせた酢酸エチル相を水で１回、飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で１回洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥後、有機
相を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、溶剤ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ３０：１＞２
０：１）により精製させる。

【０１０３】収量：１６１mg（３８．３％）Ｒ^f＝０．３３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ１０：１）表４に示される実施例は同様な方法で製造される：

【０１０４】

【表１６】

【０１０５】（実施例９７）９−（６−フェニル−２−
オキソ−３−ヘキシル）−２−（４−フェニル−ベンジ
ル）−プリン−６−オン

【０１０６】

【化１８】

【０１０７】９−（６−フェニル−２−ヒドロキシ−３
−ヘキシル）−２−（４−フェニル−ベンジル）−プリ
ン−６−オン（実施例４６）４７８mg（１mmol）及びト
リエチルアミン１．３mlを、ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ml及びＤＭ
ＳＯ３ml中に溶解させ、そしてピリジン／ＳＯ₃複合体
０．７gを０℃で添加する。混合物を２０℃で１６ｈ撹
拌し、２ＮのＨＣｌ、１０ml及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液
１０mlで各１回ずつ震盪することにより抽出する。Ｎａ
₂ＳＯ₄上での有機相の乾燥後、それを蒸発させ、残渣を
シリカゲル上（溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ４０：１）
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製させる。

【０１０８】収量：４２５mg（８９．３％）、Ｒ^f＝０．５２（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ３０：１）表５に示される化合物類は同様な方法で製造される。

【０１０９】

【表１７】

【０１１０】

【表１８】

【０１１１】（実施例１０７）９−（５−フェニル−２
−ペンチル）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−プリ
ン−６−オン

【０１１２】

【化１９】

【０１１３】ＣＨ₂Ｃｌ₂中三臭化ホウ素１モル溶液２．
２mlを、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂５ml中の実施例７からの化合物
４０４mg（１mmol）に−７８℃で滴加する。−７８℃で
３０分後、混合物を２時間２０℃で撹拌する。出発物質
がまだ薄相クロマトグラフィーで認められたので、更に
１モルのＢＢｒ₃溶液１．１mlを−７８℃で滴加した。
室温で一夜撹拌後、混合物を−７８℃に冷却し、そして
メタノール５mlを滴加する。混合物を蒸発せさ、残渣を
ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ml中に取り上げ、該溶液を毎回１０％Ｎ
ａＯＨ、１０mlで震盪することにより２回抽出する。合
わせたＮａＯＨ相を濃ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１−
２に酸性化させ、毎回酢酸エチル３０mlで震盪すること
により２回抽出する。合わせた酢酸エチル相を蒸発さ
せ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、溶剤ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ５０：１→３０：１）に
より精製させる。酢酸エチル／エーテルから再結晶させ
る。

【０１１４】収量：２５０mg（６４．４％）、Ｍ．ｐ．＝１８４℃ （実施例１０８）９−（１−ベンジルオキシ−２−プロ
ピル）−２−ベンジル−プリン−６−オン

【０１１５】

【化２０】

【０１１６】ａ）２−アミノ−２−シアノ−アセタミ
ド２２g（０．２２mol）及びオルソギ酸トリエチル３７
mlを１時間、アセトニトリル２００ml中で還流させる。
次いで２−アミノ−１−プロパノール１７．５mlを添加
し、混合物を更に１５分間還流させる。冷却後、濃縮さ
せ、そして残渣を少量のメタノール中に溶解させ、シリ
カゲル（溶剤ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ１０：１）上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製させる。結晶５
−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−イ
ミダゾール−４−カルボキサミドの収量は２４．３g
（６０％）である。

【０１１７】ｂ）段階ａ）からの化合物２４g（０．
１３mol）を、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂１００ml中の無水酢酸２
５ml及びピリジン３０mlとともに２時間５０℃で撹拌す
る。冷却後、混合物を飽和ＮａＣｌで震盪することによ
り抽出し、そして有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、蒸
発させる。残渣を酢酸エチル／エーテルから結晶化させ
る。５−アミノ−１−（１−アセトキシ−２−プロピ
ル）−イミダゾール−４−カルボキサミドの収量は２
３．４g（８４．２％）である。

【０１１８】ｃ）段階ｂ）からの化合物２３g（０．
１０７mol)及びＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）１
gをピリジン１００mlに溶解させる。無水トルエン２０m
l中塩化フェニルアセチル１２．１mlの溶液をこの溶液
に滴加しそしてそれを３０分間２０℃で撹拌する。次い
で２時間６０℃で撹拌し、蒸発させ、残渣を無水トルエ
ン１００mlに添加し、混合物を再度蒸発させる。残渣を
塩化メチレンに溶解させ、有機相を水で洗浄する。生成
物を塩化メチレン相から結晶化させ、そして吸引濾過さ
せ、乾燥させ、そして更に精製せずに次の反応に直接使
用する。５−フェニルアセチルアミノ−１−（１−アセ
トキシ−２−プロピル）−イミダゾール−４−カルボキ
サミドの収量は１２．８g（３６％）である。ｄ）段階ｃ）からの化合物１２．８g（３８．５mmol)
及びＮａＯＨ６．２g（１５５mmol)を、メタノール／水
混合物（１：１）１００ml中で３時間還流させる。冷却
後、混合物を１０％ＨＣｌで酸性化させ、酢酸エチルで
２回抽出する。合わせた酢酸エチル相を飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させる。残
渣を酢酸エチル／エーテルから再結晶化させる。９−
（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−２−ベンジルプリ
ン−６−オンの収量は６．２g（５５．２％）であり、
Ｍ．ｐ．：１９２℃である。

【０１１９】ｅ）段階ｄ）からのプリン−６−オン５
７６mg（２mmol）及びＮａＨ（６０％濃度）２００mgを
無水ＴＨＦ３０ml中で３０分間還流させる。冷却後、塩
化ベンジル０．３ml（２．４mmol)を少量の無水ＴＨＦ
中に２０℃で滴加し、混合物を１６時間撹拌する。Ｈ₂
Ｏ５mlを滴加し、次いで混合物を蒸発させ、残渣を酢酸
エチル中にとりこむ。有機相を２ＮのＨＣｌ及び飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発さ
せる。残渣をシリカゲル上（溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯ
Ｈ４０：１）でのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製する。生成物を含有している画分を合わせ、蒸発さ
せる。残渣をジエチルエーテルを用いて結晶化させる。

【０１２０】収量５１０mg（６７．５％）、Ｍ．ｐ．１４９℃ （実施例１０９）９−（１−ｐ−クロロベンシルオキシ
−２−プロピル）−２−ベンジル−プリン−６−オン

【０１２１】

【化２１】

【０１２２】主題の化合物は、実施例１０８の方法と同
様な方法で製造された。

【０１２３】収率：５９％、ｍ．ｐ．１６６℃。

【０１２４】表６に示される実施例は、原則的に方法
ｃ）により、表２からの化合物類と同様に、前記の方法
により製造された。

【０１２５】

【表１９】

【０１２６】

【表２０】

【０１２７】

【表２１】

【０１２８】1) 酢酸エチル/エーテルから結晶化 2) エーテルから結晶化 3) 溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ１０：１ 4) 溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ７：１ 5) 溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ１０：１＋１％ＮＨ₃ 6) 実施例１１３の対応するエステルの加水分解によ
り製造 7) 実施例１３１の対応するエステルの加水分解によ
り製造 8) 実施例１３７の対応するエステルの加水分解によ
り製造本発明の特徴と態様を以下に示す。

【０１２９】１．一般式（Ｉ）

【０１３０】

【化２２】

【０１３１】式中、Ｒ¹は水素、又は８個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、Ｒ²は
４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アシル
を表すか、又は８個までの炭素原子をもつ直鎖状又は分
枝状アルキルを表し、それは場合によっては、ヒドロキ
シル、アジドにより、又は式−ＮＲ³Ｒ⁴もしくは−ＯＳ
Ｏ₂Ｒ⁵の基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ³
及びＲ⁴は同一でも異なったものでもよく、そして３〜
６個の炭素原子をもつシクロアルキル、水素、ホルミ
ル、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アルキルを表し、それは場合によっては、ヒドロキシ
ル、カルボキシルにより、又はそれぞれ６個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより、又は式−（ＣＯ）_a−ＮＲ⁶
Ｒ⁷の基により置換されていてもよく、ここで、ａは０
又は１の数を表し、Ｒ₆及びＲ₇は同一でも異なったもの
でもよく、そして水素、ホルミル、ヒドロキシル、フェ
ニル、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
枝状アルキルを表し、それは場合によっては、ヒドロキ
シルにより、又は５個までの炭素原子をもつ直鎖状もし
くは分枝状アルコキシにより置換されていてもよくある
いはＲ³及び／又はＲ⁴は６個までの炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、カルボキシ
ル、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アシルを表し、それは場合によっては、ヒドロキシ
ル、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アルコキシにより置換されていてもよく、あるいはＲ
³及び／又はＲ⁴は式−（ＣＯ）_b−Ｔ−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ
Ｏ−Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹¹又は−ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³の基を表
し、ここで、ｂは前記のａの意味をもち、そしてこれと
同一でも異なってもよく、Ｔは５個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表すか又はｂ≠０の
場合には結合を表すこともでき、Ｒ⁸及びＲ⁹は前記のＲ
⁶及びＲ⁷の意味をもち、そしてこれと同一でも異なって
もよく、Ｒ¹⁰はＳ、Ｎ及び／又はＯの群からの３個まで
の異種原子をもつ飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和
の５員〜７員の複素環を表し、それは場合によってはま
た、該Ｎ官能基を介して、それぞれ４個までの炭素原子
をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルコキシもし
くはアルコキシカルボニル、カルボキシル、ベンジルオ
キシカルボニル又はヒドロキシルにより置換されていて
もよく、Ｒ¹¹は５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしく
は分枝状アルキル、ベンジル又はフェニルを表し、Ｒ¹²
及びＲ¹³は同一でも異なってもよく、そして水素、フェ
ニル、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
枝状アルキルを表し、あるいはＲ³及びＲ⁴は窒素原子と
ともに、Ｎ、Ｓ及び／又はＯの群からの３個までの異種
原子又は基−ＮＲ¹⁴を含有することができ、そして、場
合によってはカルボニルにより、５個までの炭素原子を
もつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニルによ
り、又は５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アルキルにより置換されており、その一部分はヒドロ
キシル、カルボシキシルにより、又はそれぞれ６個まで
の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アシル、アルコ
キシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されてい
てもよい、５もしくは６員の飽和、部分的に不飽和もし
くは不飽和の複素環を形成し、ここで、Ｒ¹⁴は水素、カ
ルボニル、又はそれぞれ５個までの炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝状アルキルもしくはアルコキシカルボニ
ルを表し、そしてＲ⁵はフェニル、又は５個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、Ａは
それぞれ６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アルキレンもしくはアルケニレン鎖を表し、Ｄ及びＬ
は同一でも異なったものでもよく、そして６〜１０個の
炭素原子をもつアリール、又はＳ、Ｎ及び／又はＯの群
からの３個の異種原子をもつ５〜７員の芳香族の、場合
によってはベンゾ−縮合していてもよい複素環を表し、
それらのそれぞれは場合によっては、同一の又は異なっ
た、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメ
チル、カルボキシル、それぞれ６個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより、又は式−（Ｖ）_c−ＮＲ
¹⁵Ｒ¹⁶及び／又は−ＯＲ¹⁷の基により３回まで置換され
ていてもよく、ここで、ｃは０又は１の数を表し、Ｖは
式−ＣＯ又は−ＳＯ₂の基を表し、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は同一
でも異なったものでもよく、そして前記のＲ³及びＲ⁴の
意味をもち、Ｒ¹⁷は水素、８個までの炭素原子をもつ直
鎖状もしくは分枝状アルケニル、又は８個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、それは
場合によっては、同一の又は異なった、ヒドロキシル、
カルボキシル、又は５個までの炭素原子をもつ直鎖状も
しくは分枝状アルコキシカルボニルにより３回まで置換
されていてもよく、そして／又は該環は場合によって
は、６〜１０個の炭素原子をもつアリールにより、又は
Ｓ、Ｎ及び／又はＯの群からの３個までの異種原子をも
つ、５〜７員の芳香族の、場合によってはベンゾ−縮合
していてもよい複素環により置換されていてもよく、そ
れらのそれぞれはその一部が、場合によっては、同一の
又は異なったハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボ
キシル、トリフルオロメチルにより、又はそれぞれ５個
までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキル、
アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又は
式（Ｖ’）_d−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹の基により２回まで置換され
ていてもよく、ここで、ｄは前記のａの意味をもち、そ
してこれと同一でも異なったものでもよく、Ｒ¹⁸及びＲ
¹⁹は前記のＲ³及びＲ⁴の意味をもち、そしてこれと同一
でも異なったものでもよく、Ｖ’は前記のＶの意味をも
ち、そしてこれと同一でも異なったものでもよく、そし
て／又はＤについて記載した環系は、場合によっては、
５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アシル
により置換されていてもよく、それは場合によっては、
ヒドロキシル、５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしく
は分枝状アルコキシにより、又は式−ＮＲ²⁰Ｒ²¹の基に
より置換されていてもよく、ここで、Ｒ²⁰及びＲ²¹は同
一でも異なったものでもよく、そして前記のＲ³及びＲ⁴
の意味をもち、又はＤは式

【０１３２】

【化２３】

【０１３３】の基を表しそしてＥは式−ＣＨ₂−Ｙ−Ｚ
−の基を表し、ここで、Ｙは結合又は酸素もしくは硫黄
原子又は−ＮＨ基を表し、Ｚは５個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状アルキレン鎖を表す、のプリン
−６−オン誘導体類並びにそれらの互変異性体類及び塩
類。

【０１３４】２．Ｒ¹が水素、又は６個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、Ｒ²が
６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アシル
を表すか、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状又は分
枝状アルキルを表し、それは場合によってはヒドロキシ
ル、アジドにより、又は式−ＮＲ³Ｒ⁴もしくはＯ−ＳＯ
₂−Ｒ⁵の基により置換されていてもよく、ここでＲ³及
びＲ⁴は同一でも異なったものでもよく、そしてシクロ
ペンチル、シクロヘキシル、水素、ホルミル又は、５個
までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを
表し、それは場合によってはヒドロキシル、カルボキシ
ルにより、又はそれぞれ５個までの炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝状アルコキシもしくはアルコキシカルボ
ニルにより、又は式−（ＣＯ）_a−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基により
置換されていてもよく、ここで、ａは０又は１の数を表
し、Ｒ₆及びＲ₇は同一でも異なったものでもよく、そし
て水素、ホルミル、ヒドロキシル、フェニル、又は５個
までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを
表し、それは場合によっては、ヒドロキシルにより、又
は４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アル
コキシにより置換されていてもよく、あるいはＲ³及び
／又はＲ⁴は５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは
分枝状アルコキシカルボニル、カルボキシル、又は５個
までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アシルを表
し、それは場合によっては、ヒドロキシル、又は３個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシに
より置換されていてもよく、あるいはＲ³及び／又はＲ⁴
は式−（ＣＯ）_b−Ｔ−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＣＯ−Ｒ¹⁰、−Ｓ
Ｏ₂Ｒ¹¹又は−ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³の基を表わし、ここで、
ｂは前記のａの意味をもち、そしてこれと同一でも異な
ってもよく、Ｔは４個までの炭素原子をもつ直鎖状もし
くは分枝状アルキルを表すか又はｂ≠０の場合には結合
を表すこともでき、Ｒ⁸及びＲ⁹は前記のＲ⁶及びＲ⁷の意
味をもち、そしてこれと同一でも異なってもよく、Ｒ¹⁰
はモルホリニル、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル又はピロリジニルを表し、それらのそ
れぞれは、場合によってはまた、該Ｎ官能基を介して、
それぞれ３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
ル、カルボキシル、ベンジルオキシカルボニル又はヒド
ロキシルにより置換されていてもよく、Ｒ¹¹は４個まで
の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキル、ベン
ジル又はフェニルを表し、Ｒ¹²及びＲ¹³は同一でも異な
ってもよく、そして水素、フェニル、又は５個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、あ
るいはＲ³及びＲ⁴は，窒素原子とともに、ピロリジニ
ル、モルホリニル、イミダゾリル、ピペリジニル又はピ
ペラジニル環を形成し、それらのそれぞれは、場合によ
ってはまた、該窒素官能基を介して、４個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、
カルボキシルにより、又は４個までの炭素原子をもつ直
鎖状もしくは分枝状アルキルにより置換されていてもよ
く、それらの一部分はカルボキシル、ヒドロキシルによ
り、又はそれぞれ４個までの炭素原子をもつ直鎖状もし
くは分枝状アシル、アルコキシもしくはアルコキシカル
ボニルにより置換されていてもよく、そしてＲ⁵はフェ
ニル、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
枝状アルキルを表し、Ａがそれぞれ５個までの炭素原子
をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキレンもしくはアルケ
ニレン鎖を表し、Ｄ及びＬが同一でも異なったものでも
よく、そしてフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジ
ル、チエニル、インドリル又はフリルを表し、それらの
それぞれは、場合によっては、同一の又は異なった、フ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ニトロ、カル
ボキシル、それぞれ５個までの炭素原子をもつ直鎖状も
しくは分枝状アルキルもしくはアルコキシカルボニルに
より、又は式−（Ｖ）_c−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶及び／又は−ＯＲ
¹⁷の基により３回まで置換されていてもよく、ここで、
ｃは０又は１の数を表し、Ｖは式−ＣＯ又は−ＳＯ₂の
基を表し、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は同一でも異なったものでもよ
く、そして前記のＲ³及びＲ⁴の意味をもち、Ｒ¹⁷は水
素、６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ア
ルケニル、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしく
は分枝状アルキルを表し、それは場合によっては、同一
の又は異なった、ヒドロキシル、カルボキシルにより、
又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ア
ルコキシカルボニルにより２回まで置換されていてもよ
く、そして／又は該環が、場合によっては、ナフチル、
フェニル、ピリジル、インドリル、チエニル、フリル、
ピリダジニル、ピリジル、ピリル又はピリミヂルにより
置換されていてもよく、それらのそれぞれはその一部が
場合によっては、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、
ニトロ、カルボキシル、トリフルオロメチルにより、又
はそれぞれ３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
枝状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
ルにより、又は式（Ｖ’）_d−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹の基により置
換されていてもよく、ここで、ｄは前記のａの意味をも
ち、そしてこれと同一でも異なったものでもよく、Ｖ’
は前記のＶの意味をもち、そしてこれと同一でも異なっ
たものでもよく、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は前記のＲ³及びＲ⁴の意
味をもち、そして／又はＤについて記載した環系が、場
合によっては、４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしく
は分枝状アシルにより置換されていてもよく、それは場
合によっては、ヒドロキシル、４個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状アルコキシにより、又は式−Ｎ
Ｒ²⁰Ｒ²¹により置換されていてもよく、ここで、Ｒ²⁰及
びＲ²¹は同一でも異なったものでもよく、そして前記の
Ｒ³及びＲ⁴の意味をもち、あるいはＤが式

【０１３５】

【化２４】

【０１３６】の基を表し、Ｅが式−ＣＨ₂−Ｙ−Ｚ−の
基を表わし、ここで、Ｙは結合又は酸素もしくは硫黄原
子又は−ＮＨ基を表し、Ｚは４個までの炭素原子をもつ
直鎖状もしくは分枝状アルキレン鎖を表す、第１項記載
の式のプリン−６−オン誘導体類並びにそれらの互変異
性体類及び塩類。

【０１３７】３．Ｒ¹が水素、又は４個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、Ｒ²が
５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アシル
を表すか、又は５個までの炭素原子をもつ直鎖状又は分
枝状アルキルを表し、それは場合によってはヒドロキシ
ル、アジドにより、又は式−ＮＲ³Ｒ⁴もしくはＯ−ＳＯ
₂Ｒ⁵の基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ³及び
Ｒ⁴は同一でも異なったものでもよく、そしてシクロペ
ンチル、水素、ホルミル、又は４個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、それは場合に
よっては、ヒドロキシル、カルボキシルにより、又はそ
れぞれ３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状
アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又は
式−（ＣＯ）_a−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基により置換されていても
よく、ここで、ａは０又は１の数を表し、Ｒ₆及びＲ₇は
同一でも異なったものでもよく、そして水素、ホルミ
ル、ヒドロキシル、又は３個までの炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝状アルキルを表し、それは場合によって
は、ヒドロキシルにより、又は３個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状アルコキシにより置換されてい
てもよく、あるいはＲ³及び／又はＲ⁴は３個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニ
ル、カルボキシル、又は３個までの炭素原子をもつ直鎖
状もしくは分枝状アシルを表し、それは場合によって
は、ヒドロキシル、メトキシ又はエトキシにより置換さ
れていてもよく、あるいはＲ³及び／又はＲ⁴は式−（Ｃ
Ｏ）_b−Ｔ−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＣＯ−Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹¹又は
−ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³の基を表し、ここで、ｂは前記のａ
の意味をもち、そしてこれと同一でも異なってもよく、
Ｔは３個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ア
ルキルを表すか又はｂ≠０の場合には１個の結合を表す
こともでき、Ｒ⁸及びＲ⁹は前記のＲ⁶及びＲ⁷の意味をも
ち、そしてこれと同一でも異なってもよく、Ｒ¹⁰はモル
ホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニ
ルを表し、それらのそれぞれは、場合によってはまたＮ
官能基を介して、３個までの炭素原子をもつ直鎖状もし
くは分枝状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシル又
はヒドロキシルにより置換されていてもよく、Ｒ¹¹は３
個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキ
ル、ベンジル又はフェニルを表し、Ｒ¹²及びＲ¹³は同一
でも異なってもよく、そして水素、又は４個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、ある
いはＲ³及びＲ⁴は，窒素原子とともに、ピロリジニル、
モルホリニル、イミダゾリル、ピペリジニル又はピペラ
ジニル環を形成し、それらのそれぞれは、場合によって
はまた、該窒素官能基を介して、３個までの炭素原子を
もつ直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルコキシ
カルボニル又はカルボキシルにより、又は３個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルにより置換
されていてもよく、そしてその一部分はカルボキシル、
ヒドロキシルにより、又はそれぞれ３個までの炭素原子
をもつ直鎖状もしくは分枝状アシル、アルコキシもしく
はアルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そしてＲ⁵はフェニル、又は３個までの炭素原子をもつ
直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、Ａが４個までの
炭素原子をもつエテニル（−ビニル）又はアルキレン鎖
を表し、Ｄ及びＬが同一でも異なったものでもよく、そ
してフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、インドリ
ル又はピリジルを表し、それらのそれぞれが場合によっ
ては、同一の又は異なった、フッ素、塩素、臭素、ニト
ロ、カルボキシル、トリフルオロメチル、それぞれ４個
までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルも
しくはアルコキシカルボニルにより、又は式−（Ｖ）_c
−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶及び／又は−ＯＲ¹⁷の基により２回まで置
換されていてもよく、ここで、ｃは０又は１の数を表
し、Ｖは式−ＣＯ又は−ＳＯ₂の基を表し、Ｒ¹⁵及びＲ
¹⁶は同一でも異なったものでもよく、そして前記のＲ³
及びＲ⁴の意味をもち、Ｒ¹⁷は水素、４個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルケニル、又は４個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表
し、それは場合によっては、同一の又は異なった、ヒド
ロキシル、カルボキシルにより、又は３個までの炭素原
子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニルに
より２回まで置換されていてもよく、そして／又は該環
が場合によっては、フェニル、ピリミジル、ピリダジニ
ル、ピリジル、チエニル又はフリルにより置換されてい
てもよく、それらのそれぞれはその一部が場合によって
は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、カル
ボキシル、トリフルオロメチルにより、又はそれぞれ３
個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、
又は式（Ｖ’）_dＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹の基により置換されていて
もよく、ここで、ｄは前記のａの意味をもち、そしてこ
れと同一でも異なったものでもよく、Ｖ’は前記のＶの
意味をもち、そしてこれと同一でも異なったものでもよ
く、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は前記のＲ³及びＲ⁴の意味をもち、そ
して／又はＤが場合によっては、３個までの炭素原子を
もつ直鎖状もしくは分枝状アシルにより置換されていて
もよく、それは場合によっては、ヒドロキシル、３個ま
での炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシに
より、又は式−ＮＲ²⁰Ｒ²¹の基により置換されていても
よく、ここで、Ｒ²⁰及びＲ²¹は同一でも異なったもので
もよく、そして前記のＲ³及びＲ⁴の意味をもち、又はＤ
が式

【０１３８】

【化２５】

【０１３９】の基を表し、Ｅが式−ＣＨ₂−Ｙ−Ｚ−の
基を表し、ここで、Ｙは１個の結合又は１個の酸素もし
くは硫黄原子又は−ＮＨ基を表し、Ｚは４個までの炭素
原子をもつアルキレン鎖を表す、第１項記載の式のプリ
ン−６−オン誘導体類並びにそれらの互変異性体類及び
塩類。

【０１４０】４．治療的使用のための第１項ないし
第３項記載のプリン−６−オン誘導体類。

【０１４１】５．［Ａ］最初に、一般式（II）

【０１４２】

【化２６】

【０１４３】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｅ及びＬは前記の意味を
もつ、の化合物を一般式（III）Ｄ−Ａ−ＣＯ−Ｃｌ（III）式中、Ａ及びＤは前記の意味をもつ、の化合物と不活性
溶媒中で塩基の存在下に反応させることにより、一般式
（IV）

【０１４４】

【化２７】

【０１４５】式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ¹及びＲ²は前記
の意味をもつ、の化合物に転化させ、そして第２段階
で、これらを不活性溶媒類中で塩基の存在下に環化させ
るか、あるいは［Ｂ］一般式（II）の化合物をアルコー
ル中で塩基の存在下に、一般式（Ｖ）Ｄ−Ａ−ＣＯ₂Ｒ²² （Ｖ）式中、Ｄ及びＡは前記の意味をもち、そしてＲ²²はＣ₁
−Ｃ₄−アルキルを表す、の化合物と直接反応させ、そ
して適切な場合には、Ｒ²について記載した置換基をア
シル化、酸化及び／又はアジド交換により導入又は誘導
し、そしてＤ及びＬについて記載した置換基を同様に導
入しそして／又は通常の方法により変えることを特徴と
する第１項ないし第３項記載のプリン−６−オン誘導体
類の製造方法。

【０１４６】６．第１項ないし第３項記載のプリン−
６−オン誘導体類を含有する医薬品類。

【０１４７】７．心臓血管障害、末梢血管障害及び尿
路生殖器系の障害の処置のための第６項記載の医薬品
類。

【０１４８】８．前記プリン−６−オン誘導体類を、
適切な場合には、通常の補助剤類及び賦形剤類により、
適切な投与形態に転化させることを特徴とする第６項及
び第７項記載の医薬品類の製造方法。

【０１４９】９．医薬品類の製造のための第１項ない
し第３項記載のプリン−６−オン誘導体類の使用。

【０１５０】１０．心臓血管障害、末梢血管障害及び尿
路生殖器系の障害の処置のための医薬品類の生産のため
の第９項記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ヨアヒム・ヒユツタードイツ42349ブツペルタール・テシエン− ズートベルガー−シユトラーセ13 (72)発明者エリザベート・ペルツボルンドイツ42327ブツペルタール・アムテシヤーブツシユ13 (72)発明者ヘルムート・シユツツドイツ42115ブツペルタール・クラウデイウスベーク３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】式中、Ｒ¹は水素、又は８個までの炭素原子をもつ直鎖状もし
くは分枝状アルキルを表し、Ｒ²は４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状
アシルを表すか、又は８個までの炭素原子をもつ直鎖状
又は分枝状アルキルを表し、それは場合によっては、ヒ
ドロキシル、アジドにより、又は式−ＮＲ³Ｒ⁴もしくは
−ＯＳＯ₂Ｒ⁵の基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ³及びＲ⁴は同一でも異なったものでもよく、そして３
〜６個の炭素原子をもつシクロアルキル、水素、ホルミ
ル、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アルキルを表し、それは場合によっては、ヒドロキシ
ル、カルボキシルにより、又はそれぞれ６個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより、又は式−（ＣＯ）_a−ＮＲ⁶
Ｒ⁷の基により置換されていてもよく、ここで、ａは０又は１の数を表し、Ｒ₆及びＲ₇は同一でも異なったものでもよく、そして水
素、ホルミル、ヒドロキシル、フェニル、又は６個まで
の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表
し、それは場合によっては、ヒドロキシルにより、又は
５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコ
キシにより置換されていてもよくあるいはＲ³及び／又
はＲ⁴は６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
状アルコキシカルボニル、カルボキシル、又は６個まで
の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アシルを表し、
それは場合によっては、ヒドロキシル、又は４個までの
炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシにより
置換されていてもよく、あるいはＲ³及び／又はＲ⁴は式−（ＣＯ）_b−Ｔ−ＮＲ⁸
Ｒ⁹、−ＣＯ−Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹¹又は−ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ
¹³の基を表し、ここで、ｂは前記のａの意味をもち、そしてこれと同一でも異な
ってもよく、Ｔは５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ア
ルキルを表すか又はｂ≠０の場合には結合を表すことも
でき、Ｒ⁸及びＲ⁹は前記のＲ⁶及びＲ⁷の意味をもち、そしてこ
れと同一でも異なってもよく、Ｒ¹⁰はＳ、Ｎ及び／又はＯの群からの３個までの異種原
子をもつ飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の５員〜
７員の複素環を表し、それは場合によってはまた、該Ｎ
官能基を介して、それぞれ４個までの炭素原子をもつ直
鎖状もしくは分枝状アルキル、アルコキシもしくはアル
コキシカルボニル、カルボキシル、ベンジルオキシカル
ボニル又はヒドロキシルにより置換されていてもよく、Ｒ¹¹は５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状
アルキル、ベンジル又はフェニルを表し、Ｒ¹²及びＲ¹³は同一でも異なってもよく、そして水素、
フェニル、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしく
は分枝状アルキルを表し、あるいはＲ³及びＲ⁴は窒素原子とともに、Ｎ、Ｓ及び／
又はＯの群からの３個までの異種原子又は基−ＮＲ¹⁴を
含有することができ、そして、場合によってはカルボニ
ルにより、５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
枝状アルコキシカルボニルにより、又は５個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルにより置換さ
れており、その一部分はヒドロキシル、カルボシキシル
により、又はそれぞれ６個までの炭素原子をもつ直鎖状
もしくは分枝状アシル、アルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルにより置換されていてもよい、５もしくは６
員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の複素環を形
成し、ここで、Ｒ¹⁴は水素、カルボニル、又はそれぞれ５個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアル
コキシカルボニルを表し、そしてＲ⁵はフェニル、又は５個までの炭素原子をもつ
直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、Ａはそれぞれ６
個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキレ
ンもしくはアルケニレン鎖を表し、Ｄ及びＬは同一でも
異なったものでもよく、そして６〜１０個の炭素原子を
もつアリール、又はＳ、Ｎ及び／又はＯの群からの３個
の異種原子をもつ５〜７員の芳香族の、場合によっては
ベンゾ−縮合していてもよい複素環を表し、それらのそ
れぞれは場合によっては、同一の又は異なった、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カル
ボキシル、それぞれ６個までの炭素原子をもつ直鎖状も
しくは分枝状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルにより、又は式−（Ｖ）_c−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶及び
／又は−ＯＲ¹⁷の基により３回まで置換されていてもよ
く、ここで、ｃは０又は１の数を表し、Ｖは式−ＣＯ又は−ＳＯ₂の基を表し、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は同一でも異なったものでもよく、そして
前記のＲ³及びＲ⁴の意味をもち、Ｒ¹⁷は水素、８個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは
分枝状アルケニル、又は８個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ア
ルキルを表し、それは場合によっては、同一の又は異な
った、ヒドロキシル、カルボキシル、又は５個までの炭
素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニ
ルにより３回まで置換されていてもよく、そして／又は該環は場合によっては、６〜１０個の炭素
原子をもつアリールにより、又はＳ、Ｎ及び／又はＯの
群からの３個までの異種原子をもつ５〜７員の芳香族
の、場合によってはベンゾ−縮合していてもよい複素環
により置換されていてもよく、それらのそれぞれはその
一部が、場合によっては、同一の又は異なったハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、トリフルオ
ロメチルにより、又はそれぞれ５個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより、又は式（Ｖ’）_d−ＮＲ
¹⁸Ｒ¹⁹の基により２回置換されていてもよく、ここで、ｄは前記のａの意味をもち、そしてこれと同一でも異な
ったものでもよく、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は前記のＲ³及びＲ⁴の意味をもち、そして
これと同一でも異なったものでもよく、Ｖ’は前記のＶの意味をもち、そしてこれと同一でも異
なったものでもよく、そして／又はＤについて記載した
環系は、場合によっては、５個までの炭素原子をもつ直
鎖状もしくは分枝状アシルにより置換されていてもよ
く、それは場合によっては、ヒドロキシル、５個までの
炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシによ
り、又は式−ＮＲ²⁰Ｒ²¹の基により置換されていてもよ
く、ここで、Ｒ²⁰及びＲ²¹は同一でも異なったものでもよく、そして
前記のＲ³及びＲ⁴の意味をもち、又はＤは式【化２】の基を表しそしてＥは式−ＣＨ₂−Ｙ−Ｚ−の基を表
し、ここで、Ｙは結合又は酸素もしくは硫黄原子又は−ＮＨ基を表
し、Ｚは５個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ア
ルキレン鎖を表す、のプリン−６−オン誘導体類並びに
それらの互変異性体類及び塩類。
【請求項２】治療的使用のための請求項１記載のプリ
ン−６−オン誘導体類。
【請求項３】［Ａ］最初に、一般式（II）【化３】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｅ及びＬは前記の意味をもつ、の化合物を一
般式（III）Ｄ−Ａ−ＣＯ−Ｃｌ（III）式中、Ａ及びＤは前記の意味をもつ、の化合物と不活性溶媒中
で塩基の存在下に反応させることにより、一般式（IV）【化４】式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ¹及びＲ²は前記の意味をも
つ、の化合物に転化させ、そして第２段階で、これらを
不活性溶媒類中で塩基の存在下に環化させるか、あるい
は［Ｂ］一般式（II）の化合物をアルコール中で塩基の
存在下に、一般式（Ｖ）Ｄ−Ａ−ＣＯ₂Ｒ²² （Ｖ）式中、Ｄ及びＡは前記の意味をもち、そしてＲ²²はＣ₁−Ｃ₄−
アルキルを表す、の化合物と直接反応させ、そして適切
な場合には、Ｒ²について記載した置換基をアシル化、
酸化及び／又はアジド交換により導入又は誘導し、そし
てＤ及びＬについて記載した置換基を、同様に導入しそ
して／又は通常の方法により変えることを特徴とする請
求項１記載のプリン−６−オン誘導体類の製造方法。
【請求項４】請求項１記載のプリン−６−オン誘導体
類を含有する医薬品類。
【請求項５】前記プリン−６−オン誘導体類を、適切
な場合には、通常の補助剤類及び賦形剤類により、適切
な投与形態に転化させることに特徴とする請求項４記載
の医薬品類の製造方法。