KR20110067096A

KR20110067096A - 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법

Info

Publication number: KR20110067096A
Application number: KR1020117005582A
Authority: KR
Inventors: 미하엘 마르크; 페터 아이켈만; 게르트 루이폴트; 레오 토마스
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2008-09-10
Filing date: 2009-09-08
Publication date: 2011-06-21
Also published as: US20130310398A1; AU2009290911A1; MX2011002558A; CN102149407A; US8513264B2; BRPI0919288A2; US20110263617A1; CA2736421A1; EP2344195A2; IL210856A0; TW201014861A; RU2011113823A; AR073563A1; JP2012502081A; WO2010029089A2; WO2010029089A3; CL2011000501A1

Abstract

본 발명은 DPP-4 억제제와 GPR119 작용제의 병용물, 및 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 제2형 당뇨병) 및 이와 관련 상태를 치료하고/하거나 예방하기 위한 이들 병용물의 용도에 관한 것이다.

Description

당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법{Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions}

본 발명은 특정 DPP-4 억제제와 GPR119 작용제의 병용물, 및 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 제2형 당뇨병) 및 이와 관련 상태를 치료하고/하거나 예방하기 위한 이러한 병용물의 용도에 관한 것이다. DPP-4 억제제 및 GPR119 작용제(이들 각각은 본원 명세서에서 정의되어 있다)를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 고려된다.

당뇨병은 전세계 1억명 이상을 괴롭히는 심각한 대사 질환이다. 미국에서는, 12,000,000명 이상의 당뇨병 환자가 존재하고, 600,000명의 새로운 환자가 매년 진단되고 있다. 이는 삶의 품질 및 기대치를 상당히 감소시키는 합병증의 높은 빈도에 기인하여 점점 확산되고 있다. 당뇨병 관련 미세혈관 합병증 때문에, 제2형 당뇨병은 현재 선진 공업 세계에서 성인 발병 시력 상실, 신부전 및 절단의 가장 빈번한 원인이다. 또한, 제2형 당뇨병의 존재는 심혈관 질환 위험에 있어서 2 내지 5배 증가와 관련된다.

UKPDS((영국 당뇨병 전향 연구(United Kingdom Prospective Diabetes Study))는 현재 치료제, 예를 들면, 메트포르민, 설포닐우레아 또는 인슐린에 의한 집중 치료가 단지 제한된 혈당 조절 향상(HbA1c에서의 차이 약 0.9%)을 유도한다는 것을 입증하였다. 또한, 심지어 집중 치료 중인 환자에서의 팔 혈당 조절을 경시적으로 상당히 저하시키고, 이는 β-세포 기능의 저하의 원인이 되었다. 당뇨병은 또한 눈 뒷쪽에서 망막에 대한 손상의 주요 원인이고, 백내장 및 녹내장의 위험을 증가시킨다. 최종적으로, 당뇨병은, 특히 다리 및 발에서 신경 손상과 관련되고, 이는 통증을 감지하는 능력을 방해하고, 심각한 감염의 원인이 된다. 이와 함께, 당뇨병 합병증은 전세계 사망의 주요 원인 중의 하나이다. 따라서, 혈당 조절, 질환 변형 특성 및 심혈관 이환율 및 사망률의 감소에 대한 우수한 효능을 나타내는 동시에 향상된 안전 프로파일을 보여주는 약물에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.

비만은 칼로리 흡수와 에너지 소비 사이의 불균형 결과이다. 이는 인슐린 저항성 및 당뇨병과 매우 관련된다. 그러나, 비만-당뇨병 증후군과 관련되는 분자 메카니즘은 명백하지 않다. 비만의 초기 전개 동안, 증가된 인슐린 분비는 인슐린 저항성과 균형을 맞추고, 환자를 고혈당증으로부터 보호하지만, 수십년 후에 [β] 세포 기능은 저하되고, 비-인슐린 의존성 당뇨병이 비만 집단의 약 20%에게서 전개된다. 따라서, 비만은 당뇨병의 주요 위험 인자가 되었지만, 일부 환자에게 지방 축적에 반응하여 인슐린 분비의 변화를 주는 인자는 현재 여전히 알려지지 않았다. 비만은 또한 심혈관 질환을 전개할 위험을 상당히 증가시킨다. 당뇨병은 또한 신장 질환, 눈 질환 및 신경계 문제의 전개와 관련되어 있다. 신장병증이라고도 불리는 신장 질환은 신장의 "필터 메카니즘"이 손상되고 단백질이 과도한 양으로 뇨에 침출될 경우에 발생하고, 결국 신장은 쇠한다.

GPR119는 췌장 β-세포 및 장의 L-세포에서 주로 발현되는 Gs-단백질 커플링된 수용체이다. 상기 수용체의 활성화는 GLP-1R 작용제의 경우처럼 cAMP 신호 전달 경로를 자극한다. 따라서, β-세포 기능 및 β-세포 질량의 향상이 GPR119 작용제에 대해 기대될 수 있다. 사실, GPR119 활성화는 시험관내 및 생체내(설치류)에서 글루코스 의존 방식으로 인슐린 분비를 자극한다. 최근에는 GPR119 작용제가 저혈당증의 위험 없이 당뇨병 설치류에게서 혈당을 효율적으로 저하시키는 것으로 나타났다. 추가의 GPR119 발현이 위장관 및 사람 뇌에서가 아니라 설치류에서 관찰되었다. 장의 신경 내분비 세포에서 GPR119의 활성화는 GLP-1 방출을 자극하고, 따라서, GPR119의 활성화는 장의 GLP-1 방출 증가를 통해 β-세포 상에서 직접 효과와 간접적 글루코오스 조절(glucoregulatory) 효과가 조합될 것이다. 따라서, GPR119 작용제의 치료학적 이점이 대사 장애에서 기대될 수 있다.

CD26으로서 공지되기도 한 효소 DPP-4(디펩티딜 펩티다제 IV)는 이들의 N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질의 N-말단으로부터 디펩티드의 절단을 유도하는 것으로 공지된 세린 프로테아제이다. 이 특성에 기인하여, DPP-4 억제제는 펩티드 GLP-1을 포함하는 생활성 펩티드의 혈장 수준을 방해하여, 당뇨병을 치료하기 위한 전도 유망한 약물인 것으로 간주된다.

예를 들면, DPP-4 억제제 및 이의 용도, 특히 대사(특히 당뇨병) 질환에서의 이의 용도가 국제공개공보 제WO 2002/068420호, 국제공개공보 제WO 2004/018467호, 국제공개공보 제WO 2004/018468호, 국제공개공보 제WO 2004/018469호, 국제공개공보 제WO 2004/041820호, 국제공개공보 제WO 2004/046148호, 국제공개공보 제WO 2005/051950호, 국제공개공보 제WO 2005/082906호, 국제공개공보 제WO 2005/063750호, 국제공개공보 제WO 2005/085246호, 국제공개공보 제WO 2006/027204호, 국제공개공보 제WO 2006/029769호 또는 국제공개공보 제WO 2007/014886호; 또는 국제공개공보 제WO 2004/050658호, 국제공개공보 제WO 2004/111051호, 국제공개공보 제WO 2005/058901호 또는 국제공개공보 제WO 2005/097798호; 또는 국제공개공보 제WO 2006/068163호, 국제공개공보 제WO 2007/071738호 또는 국제공개공보 제WO 2008/017670호; 또는 국제공개공보 제WO 2007/128721호 또는 국제공개공보 제WO 2007/128761호에 기재되어 있다.

추가의 DPP-4 억제제로서 다음 화합물이 언급될 수 있다:

- 하기 화학식 A의 시타글립틴(MK-0431)은 (3R)-3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온이고, 또한 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민으로도 불린다.

[화학식 A]

하나의 양태에서, 시타글립틴은 이의 디하이드로겐포스페이트 염 형태로, 즉 시타글립틴 포스페이트 형태로 존재한다. 추가의 양태에서, 시타글립틴 포스페이트는 결정성 무수물 또는 일수화물 형태로 존재한다. 이러한 양태의 부류는 시타글립틴 포스페이트 일수화물을 의미한다. 시타글립틴 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 미국 특허 제6,699,871호 및 국제공개공보 제WO 03/004498호의 실시예 7에 기재되어 있다. 결정성 시타글립틴 포스페이트 일수화물은 국제공개공보 제WO 2005/003135호 및 국제공개공보 제WO 2007/050485호에 기재되어 있다.

따라서, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 사용 방법에 대한 상세한 기술이 상기 문서들에 언급되어 있다.

시타글립틴의 정제 제형은 상표명 자누비아(Januvia^R)로 시판된다. 시타글립틴/메트포르민 병용물의 정제 제형은 상표명 자누메트(Janumet^R)로 시판된다.

- 이하 화학식 B의 빌다글립틴(LAF-237)은 (2S)-{[(3-하이드록시아다만탄-1-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카보니트릴이고, 또한 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘으로도 불린다.

[화학식 B]

빌다글립틴은 구체적으로 미국 특허 제6,166,063호 및 국제공개공보 제WO 00/34241호의 실시예 1에 기재되어 있다. 빌다글립틴의 특정 염은 국제공개공보 제WO 2007/019255호에 기재되어 있다. 빌다글립틴의 결정 형태 및 빌다글립틴 정제 제형은 국제공개공보 제WO 2006/078593호에 기재되어 있다. 빌다글립틴은 국제공개공보 제WO 00/34241호 또는 국제공개공보 제WO 2005/067976호에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다. 변형된 방출 빌다글립틴 제형은 국제공개공보 제WO 2006/135723호에 기재되어 있다.

따라서, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 사용 방법에 대한 상세한 기술이 상기 문서들에 언급되어 있다.

빌다글립틴의 정제 제형은 상표명 갈부스(Galvus^R)로 시판되는 것으로 기대된다. 빌다글립틴/메트포르민 병용물의 정제 제형은 상표명 에우크레아스(Eucreas^R)로 시판된다.

- 하기 화학식 C의 삭사글립틴(BMS-477118)은 (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-아미노-2-(3-하이드록시아다만탄-1-일)아세틸}-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴이고, 또한 (S)-3-하이드록시아다만틸글리신-L-시스-4,5-메타노프롤린니트릴이라고도 불린다.

[화학식 C]

삭사글립틴은 구체적으로 미국 특허 제6,395,767호 및 국제공개공보 제WO 01/68603호의 실시예 60에 기재되어 있다.

하나의 양태에서, 삭사글립틴은 국제공개공보 제WO 2004/052850호에 기재된 바와 같이 이의 HCl 염 또는 이의 모노-벤조에이트 염 형태로 존재한다. 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 유리 염기 형태로 존재한다. 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 국제공개공보 제WO 2004/052850호에 기재된 바와 같은 유리 염기의 일수화물 형태로 존재한다. 삭사글립틴의 HCl 염 및 유리 염기의 결정성 형태는 국제공개공보 제WO 2008/131149호에 기재되어 있다. 삭사글립틴의 제조방법은 또한 국제공개공보 제WO 2005/106011호 및 국제공개공보 제WO 2005/115982호에 기재되어 있다. 삭사글립틴은 국제공개공보 제WO 2005/117841호에 기술된 바와 같이 정제로 제형화될 수 있다.

- 하기 화학식 E의 알로글립틴(SYR-322)은 2-({6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일}메틸)벤조니트릴이다.

[화학식 E]

알로글립틴은 US 제2005/261271호, EP 제1586571호 및 국제공개공보 제WO 2005/095381호에 구체적으로 기재되어 있다. 하나의 양태에서, 알로글립틴은 국제공개공보 제WO 2007/035629호에 기술된 바와 같이 각각 이의 벤조에이트 염, 이의 하이드로클로라이드 염 또는 이의 토실레이트 염의 형태로 존재한다. 이 양태의 한 부류는 알로글립틴 벤조에이트를 의미한다. 알로글립틴 벤조에이트의 다형체는 국제공개공보 제WO 2007/035372호에 기재된다. 알로글립틴의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2007/112368호에, 구체적으로 국제공개공보 제WO 2007/035629호에 기재되어 있다. 알로글립틴(즉, 이의 벤조에이트 염)은 정제로 제형화되어 국제공개공보 제WO 2007/033266호에 기술된 바와 같이 투여될 수 있다. 알로글립틴과 메트포르민 또는 피오글리타존의 제형은 각각 국제공개공보 제WO 2008/093882호 또는 국제공개공보 제WO 2009/011451호에 기재되어 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 사용 방법에 대한 상세한 기술이 상기 문서들에 언급되어 있다.

- (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는 메실레이트, 또는 (2S)-1-{[1,1,-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이러한 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 03/037327호에 기재되어 있다. 전자의 화합물의 메실레이트 염 및 이의 결정성 다형체는 국제공개공보 제WO 2006/100181호에 기재되어 있다. 후자의 화합물의 푸마레이트 염 및 이의 결정성 다형체는 국제공개공보 제WO 2007/071576호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 국제공개공보 제WO 2007/017423호에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 사용 방법에 대한 상세한 기술이 상기 문서들에 언급되어 있다.

- (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2005/000848호에 기재되어 있다. 상기 화합물(구체적으로 이의 디하이드로클로라이드 염)의 제조방법은 또한 국제공개공보 제WO 2008/031749호, 국제공개공보 제WO 2008/031750호 및 국제공개공보 제WO 2008/055814호에 기재되어 있다. 상기 화합물은 국제공개공보 제WO 2007/017423호에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 사용 방법에 대한 상세한 기술이 상기 문서들에 언급되어 있다.

- (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온(고소글립틴으로도 불림) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2005/116014호 및 미국 특허 제7291618호에 기재되어 있다.

- (1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2007/148185호 및 US 제20070299076호에 기재되어 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 사용 방법에 대한 상세한 기술이 상기 문서들에 언급되어 있다.

- (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2006/040625호 및 국제공개공보 제WO 2008/001195호에 기재되어 있다. 구체적으로 청구된 염들은 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 사용 방법에 대한 상세한 기술이 상기 문서들에 언급되어 있다.

- (R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이 화합물 및 이의 제조방법 및 사용 방법은 국제공개공보 제WO 2005/095381호, US 제2007060530호, 국제공개공보 제WO 2007/033350호, 국제공개공보 제WO 2007/035629호, 국제공개공보 제WO 2007/074884호, 국제공개공보 제WO 2007/112368호 및 국제공개공보 제WO 2008/033851호에 기재되어 있다. 구체적으로 청구된 염들은 석시네이트(국제공개공보 제WO 2008/067465호), 벤조에이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, (R)-만델레이트 및 하이드로클로라이드를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 사용 방법에 대한 상세한 기술이 상기 문서들에 언급되어 있다.

- 5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2006/116157호 및 US 제2006/270701호에 기재되어 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 사용 방법에 대한 상세한 기술이 상기 문서들에 언급되어 있다.

- 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카보닐}티아졸리딘(테넬리글립틴으로도 불림) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 02/14271호에 기재되어 있다. 특정 염들은 국제공개공보 제WO 2006/088129호 및 국제공개공보 제WO 2006/118127호(특히, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 포함)에 기재되어 있다. 상기 화합물을 사용하는 병용 요법은 국제공개공보 제WO 2006/129785호에 기재되어 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 사용 방법에 대한 상세한 기술이 상기 문서들에 언급되어 있다.

- [(2R)-1-{[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]아세틸}피롤리딘-2-일]보론산(두토글립틴으로도 불림) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2005/047297호, 국제공개공보 제WO 2008/109681호 및 국제공개공보 제WO 2009/009751호에 기재되어 있다. 특정 염들은 국제공개공보 제WO 2008/027273호(시트레이트, 타르트레이트 포함)에 기재되어 있다. 상기 화합물의 제형은 국제공개공보 제WO 2008/144730호에 기재되어 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 사용 방법에 대한 상세한 기술이 상기 문서들에 언급되어 있다.

- (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카보닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2005/075421호, US 제2008/146818호 및 국제공개공보 제WO 2008/114857호에 기재되어 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 사용 방법에 대한 상세한 기술이 상기 문서들에 언급되어 있다.

- 2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 각각 국제공개공보 제WO 2009/084497호 및 국제공개공보 제WO 2006/068163호에 기재되어 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조방법, 제형화 방법 또는 사용 방법에 대한 상세한 기술이 상기 문서들에 언급되어 있다.

GPR119 작용제는 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 다음에서, GPR119 작용제의 대표예가 참조된다:

GPR119 작용제는 통칭적으로 그리고 구체적으로, 예를 들면, 통칭적 및 구체적 참조가 각각의 경우에 수행된 다음 문서에 기재된다:

국제공개공보 제WO 2005/061489호, 예를 들면, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1, 3 내지 8, 10 내지 13, 16 내지 50 및 52 내지 149에 기재된 화합물들 중의 어느 것(표 1 내지 12의 화합물들 포함), 특히 제16항에 따르는 화학식 Id의 화합물 및 제17항에 따르는 화학식 Ie의 화합물.

국제공개공보 제WO 2006/067531호, 예를 들면, 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 136에 기재된 화합물들 중의 어느 것(표 1 내지 14의 것들 포함), 특히 제14항에 따르는 화학식 Ia의 화합물.

국제공개공보 제WO 2006/067532호, 예를 들면, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 149에 기재된 화합물들 중의 어느 것(표 1 내지 10의 것들 포함), 특히 제17항에 따르는 화학식 Ia의 화합물.

국제공개공보 제WO 2006/070208호, 예를 들면, 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 3에 기재된 화합물들 중의 어느 것.

국제공개공보 제WO 2007/003960호, 예를 들면, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 238에 기재된 옥사디아졸 중의 어느 것(표 3 내지 8의 것들 포함), 특히 제20항에 따르는 화학식 Ib의 화합물들,

국제공개공보 제WO 2007/003961호, 예를 들면, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 44에 기재된 화합물들 중의 어느 것,

국제공개공보 제WO 2007/003962호, 예를 들면, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 265에 기재된 화합물들 중의 어느 것(표 3 내지 23의 것들 포함), 특히 제18항에 따르는 화학식 Ic의 화합물,

국제공개공보 제WO 2007/003964호, 예를 들면, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 89에 기재된 화합물들 중의 어느 것(표 1 내지 8의 것들 포함), 특히 제8항에 따르는 화학식 Ib의 화합물,

국제공개공보 제WO 2007/116229호, 예를 들면, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 46에 기재된 옥사디아졸 중의 어느 것(표 3 및 4의 것들 포함).

국제공개공보 제WO 2007/116230호, 예를 들면, 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 62에 기재된 화합물들 중의 어느 것.

국제공개공보 제WO 2009/034388호, 예를 들면, 제1항 내지 제12항 및 제17항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 제12항에 나열된 종들 중의 어느 것.

국제공개공보 제WO 2009/050522호, 예를 들면, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 42에 기재된 화합물들 중의 어느 것(표 1 내지 4의 것들 포함).

국제공개공보 제WO 2009/050523호, 예를 들면, 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 54에 기재된 화합물들 중의 어느 것(표 1 내지 7의 것들 포함).

국제공개공보 제WO 2008/083238호, 예를 들면, 제1항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 210에 기재된 화합물들 중의 어느 것(표 1 내지 5의 것들 포함), 특히 실시예 52, 즉 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 또는 이의 약제학적 염.

국제공개공보 제WO 2009/014910호, 예를 들면, 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 113에 기재된 화합물들 중의 어느 것(표 1 및 2의 것들 포함), 예를 들면, 화합물 1.

국제공개공보 제WO 2008/076243호, 예를 들면, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제14항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 표 1의 실시예 1.1-1.38, 표 2의 실시예 2.1-2.20, 표 3의 실시예 3.1-3.9, 표 4의 실시예 4.1-4.10, 표 5의 실시예 5.1-5.7, 표 6의 실시예 6.1-6.4, 표 7의 실시예 7.1 및 7.2, 표 8의 실시예 8.1-8.3, 표 10의 실시예 10.1 및 10.2, 표 11의 실시예 11.1-11.15, 표 12의 실시예 12.1-12.31 및 표 13의 실시예 13.1-13.27에 기재된 비피페리딘, 특히 제14항에 따르는 임의의 화합물.

국제공개공보 제WO 2008/085316호, 예를 들면, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제14항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 표 1의 실시예 1.1-1.38, 표 2의 실시예 2.1-2.20, 표 3의 실시예 3.1-3.9, 표 4의 실시예 4.1-4.10, 표 5의 실시예 5.1-5.7, 표 6의 실시예 6.1-6.4, 표 7의 실시예 7.1 및 7.2, 표 8의 실시예 8.1-8.3, 표 10의 실시예 10.1 및 10.2, 표 11의 실시예 11.1-11.15, 표 12의 실시예 12.1-12.31, 실시예 13.28-13.36, 실시예 14.1-14.35, 표 15의 실시예 15.1-15.8, 표 16의 실시예 16.1-16.11, 표 17의 실시예 17.1-17.5, 표 18의 실시예 18.1-18.48, 표 19의 실시예 19.1-19.39에 기재된 비피페리딘, 특히 제14항에 따르는 임의의 화합물(표-나열된 화합물 포함).

국제공개공보 제WO 2008/008887호, 예를 들면, 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제24항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 실시예 1 내지 151에 기재된 피롤로피리미딘(실시예 1 포함), 특히 제24항에 따르는 임의의 화합물.

국제공개공보 제WO 2008/008895호, 예를 들면, 실시예 1 내지 151에 기재된 피롤로피리미딘(실시예 1 포함).

국제공개공보 제WO 2008/070692호, 예를 들면, 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제21항 및 제22항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 실시예 1 내지 192에 기재된 화합물(실시예 77 및 83 포함), 특히 제21항에 따르는 임의의 화합물 및 제22항에 따르는 임의의 화합물.

국제공개공보 제WO 2008/097428호, 예를 들면, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제6항, 제11항, 제16항 및 제21항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 실시예 1 내지 272에 기재된 화합물들(표 1의 것들 포함).

국제공개공보 제WO 2008/109702호, 예를 들면, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제7항에 나열된 종들 중의 임의의 하나 포함), 특히 실시예 1 내지 17에 기재된 화합물들(표 1, 2 및 3의 것들 포함).

국제공개공보 제WO 2009/038974호, 예를 들면, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제6항에 나열된 종들 중의 임의의 하나 포함), 특히 실시예에 기재된 화합물들(화합물 A3, C2, D2, E3, E9, G1, G4, H3, I1, J7, J22, K3, O9, O41, P13, T1, U5 및 V5 포함).

국제공개공보 제WO 2009/105715호, 예를 들면, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제6항에 나열된 종들 중의 임의의 하나 포함), 특히 실시예에 기재된 화합물들(실시예 1 내지 20으로부터 선택된 임의의 화합물 포함).

국제공개공보 제WO 2009/105717호, 예를 들면, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제6항에 나열된 종들 중의 임의의 하나 포함), 특히 실시예에 기재된 화합물들(표 1, 2, 3 및 4의 것들, 특히 실시예 A1 내지 A9, B1 내지 B4, C1, D1 내지 D9, E1, G1 내지 G18, H1, I1 및 J1 내지 J3으로부터 선택된 임의의 화합물, 특히 D1 내지 D9 중의 임의의 하나 포함).

국제공개공보 제WO 2009/105722호, 예를 들면, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제6항에 나열된 종들 중의 임의의 하나 포함), 특히 실시예에 기재된 화합물들(표 1, 2 및 3의 것들, 특히 실시예 A1 내지 A32, B1 내지 B12 및 C1 내지 C3으로부터 선택된 임의의 화합물).

국제공개공보 제WO 2009/106561호, 예를 들면, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제13항에 나열된 종들 중의 임의의 하나 포함), 특히 실시예에 기재된 화합물들(실시예 1 내지 109로부터 선택된 임의의 화합물 포함).

국제공개공보 제WO 2009/106565호, 예를 들면, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제12항에 나열된 종들 중의 임의의 하나 포함), 특히 실시예에 기재된 화합물들(실시예 1 내지 20으로부터 선택된 임의의 화합물 포함).

국제공개공보 제WO 2008/033431호, 예를 들면, 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 정의된 스피로사이클릭 아제티디논 화합물, 특히 제22항에 나열된 종들 중의 어느 것.

국제공개공보 제WO 2008/033460호, 예를 들면, 표 1, 2, 3a, 3b, 3c, 3d 및4a에 정의된 스피로(아제티딘-피페리딘) 화합물, 바람직하게는 표 5, 6, 7 및 8의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의의 화합물.

국제공개공보 제WO 2008/130581호, 예를 들면, 제1항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 정의된 피리미디논 화합물, 특히 제35항에 나열된 종들 중의 어느 것.

국제공개공보 제WO 2008/130584호, 예를 들면, 제1항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 정의된 피리미디논 화합물, 특히 제38항에 나열된 종들 중의 어느 것.

국제공개공보 제WO 2008/130615호, 예를 들면, 표 A 내지 D에서 "X"로서 정의된 화학식 I의 테트라하이드로피리도피리미디논 화합물.

국제공개공보 제WO 2009/055331호, 예를 들면, 제1항 내지 제97항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 번호 1 내지 611의 화합물 중의 임의의 하나, 특히 제77항 내지 제97항에서 단일 청구된 종들 중의 어느 것.

국제공개공보 제WO 2008/025798호, 예를 들면, 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제25항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 실시예 A1 내지 A48, 실시예 B1 내지 B108 및 실시예 C1 내지 C4에 기재된 화합물들(실시예 A2, A39 및 B2 포함), 특히 제25항에 따르는 임의의 화합물.

국제공개공보 제WO 2008/025799호, 예를 들면, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제11항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 실시예 A1 내지 A4에 기재된 화합물, 특히 제11항에 따르는 임의의 화합물(실시예 A1 및 A4 포함).

국제공개공보 제WO 2008/025800호, 예를 들면, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제20항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 실시예 A1 내지 A22, B1 및 B2에 기재된 화합물들(실시예 A2, A22 및 B1 포함), 특히 제20항에 따르는 임의의 화합물.

국제공개공보 제WO 2004/065380호, 예를 들면, 제1항 내지 제77항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제73항, 제74항, 제75항, 제76항 및 제77항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 예로써 기재된 화합물들, 예를 들면, 화합물 A1 내지 A165, 화합물 B1 내지 B139, 화합물 C1 내지 C27, 화합물 D1 내지 D6 및 화합물 E1(화합물 A124, B70 및 B84 포함), 특히 제73항 내지 제77항에 따르는 임의의 화합물.

국제공개공보 제WO 2004/076413호, 예를 들면, 제1항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제43항, 제44항, 제45항, 제46항 및 제47항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 예로써 기재된 화합물들, 예를 들면, 화합물 A1 내지 A60 및 화합물 B1 내지 B9(화합물 A30, A51 및 A52 포함), 특히 제43항 내지 제47항에 따르는 임의의 화합물.

국제공개공보 제WO 2005/007647호, 예를 들면, 제1항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항 및 제64항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 예로써 기재된 화합물들, 예를 들면, 화합물 A1 내지 A120, 화합물 B1 내지 B5, 화합물 C1 내지 C240 및 화합물 D1, D2 및 E1(화합물 A1, A34, A35, A78, A88, A118, A11, A14, A24, A27, A32, A39, A90 및 B4 포함), 특히 제55항 내지 제64항에 따르는 임의의 화합물.

국제공개공보 제WO 2005/007658호, 예를 들면, 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항 및 제55항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 예로써, 예를 들면, 표 A 내지 K에 기재된 화합물들(화합물 A5, B5, C1, A194, A214 및 D4 포함), 특히 제42항 내지 제55항에 따르는 임의의 화합물.

국제공개공보 제WO 2005/121121호, 예를 들면, 제1항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물(제22항, 제23항, 제24항 및 제33항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 예로써 기재된 화합물들, 예를 들면, 화합물 A1 내지 A122 및 화합물 B1 내지 B157(화합물 B3, B124, B16, B21 및 B143 포함), 특히 제22항 내지 제24항 및 제33항에 따르는 임의의 화합물.

국제공개공보 제WO 2006/076243호, 예를 들면, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 특히 예로써 기재된 화합물들, 예를 들면, 화합물 5.

US 제2007/0078150호, 예를 들면, 본원 명세서에 정의된 화학식 Ia 및 IIa 내지 Iii의 화합물, 특히 예로써 기재된 화합물들, 예를 들면, 화합물 1 내지 103 및, 특히 제1항에 정의된 화합물, 즉 4-[6-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르.

국제공개공보 제WO 2006/083491호, 예를 들면, 제1항 내지 제42항의 어느 한 항에 정의된 화합물(제40항, 제41항 및 제42항에 나열된 종들 중의 어느 것 포함), 특히 예로써 기재된 화합물들, 예를 들면, 화합물 1 내지 103(화합물 75, 10, 24 및 76 포함), 특히 제40항 내지 제42항에 따르는 임의의 화합물.

국제공개공보 제WO 2008/137435호, 예를 들면, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 제13항에 나열된 종들 중의 어느 것.

국제공개공보 제WO 2008/137436호, 예를 들면, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 제12항에 나열된 종들 중의 어느 것.

국제공개공보 제WO 2009/012275호, 예를 들면, 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 정의된 피리돈 화합물, 특히 제15항에 나열된 종들 중의 어느 것.

국제공개공보 제WO 2009/012277호, 예를 들면, 제1항 내지 제15항, 제18항 및 제19항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 제19항에 나열된 종들 중의 어느 것, 특히 실시예 1 내지 4에 기재된 피리돈 화합물.

또한, 국제공개공보 제WO 2007/120689호, 국제공개공보 제WO 2007/120702호, 국제공개공보 제WO 2007/138362호, JP 제2004269468호, JP 제2004269469호, 국제공개공보 제WO 2002/044362호 및 국제공개공보 제WO 2003/0026661호에서 언급된 GPR119 작용제가 또한 참조된다.

추가로 또한 국제공개공보 제WO 2006/076231호에서 언급된 GPR119 작용제(국제공개공보 제WO 2006/076231호의 병용물은 DPP-4 억제제와 GPR119 작용제의 병용물에 관한 것이다)를 참조한다:

따라서, 국제공개공보 제WO 2006/076231호에서 정의된 화학식 I의 GPR119 작용제(참조: 국제공개공보 제WO 2004/065380호에 기재된 GPR119 작용제)를 참조한다.

국제공개공보 제WO 2006/076231호에 정의된 화학식 II의 GPR119 작용제(참조: 국제공개공보 제WO 2004/076413호에 기재된 GPR119 작용제)를 참조한다.

국제공개공보 제WO 2006/076231호에 정의된 화학식 III의 GPR119 작용제(참조: 국제공개공보 제WO 2005/007647호에 기재된 GPR119 작용제)를 참조한다.

국제공개공보 제WO 2006/076231호에 정의된 화학식 IV의 GPR119 작용제(참조: 국제공개공보 제WO 2005/007658호에 기재된 GPR119 작용제)를 참조한다.

국제공개공보 제WO 2006/076231호에 정의된 화학식 V의 GPR119 작용제(참조: US 제60/577,354호, 국제공개공보 제WO 2005/121121호에 기재된 GPR119 작용제)를 참조한다.

국제공개공보 제WO 2006/076231호에 정의된 화학식 VI의 GPR119 작용제(참조: 국제공개공보 제WO 2005/061489호에 기재된 GPR119 작용제)를 참조한다.

각각 국제공개공보 제WO 2006/076231호에 정의된 그룹 A1, 그룹 B1, 그룹 B2, 그룹 B3, 그룹 B4, 그룹 B5, 그룹 C1, 그룹 C2, 그룹 C3, 그룹 C4, 그룹 C5, 그룹 C6, 그룹 C7, 그룹 C8, 그룹 C9, 그룹 C10, 그룹 D1, 그룹 D2, 그룹 D3, 그룹 D4, 그룹 D5, 그룹 D6, 그룹 D7, 그룹 D8, 그룹 D9, 그룹 D10, 그룹 D11, 그룹 D12, 그룹 D13, 그룹 D14, 그룹 E1, 그룹 E2 또는 그룹 F1로부터 선택된 GPR119 작용제를 또한 참조한다.

국제공개공보 제WO 2006/076231호에 기재된 표 B의 왼쪽 컬럼으로부터 선택된 GPR119 작용제도 또한 참조한다.

국제공개공보 제WO 2008/005569호에서 화합물 A, 즉 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(국제공개공보 제WO 2005/007658호에서 밝혀진 부류(genus)에 기재된 것)로서, 화합물 B, 즉 (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일}-아민(국제공개공보 제WO 2005/007647호에서 밝혀진 부류에 기재된 것)으로서, 화합물 C, 즉 4-[6-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(국제공개공보 제WO 2006/083491호에서 밝혀진 부류에 기재된 것)로서, 화합물 D, 즉 4-[6-(6-메탄설포닐-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(국제공개공보 제WO 2006/083491호에서 밝혀진 부류에 기재된 것)로서, 화합물 E, 즉 4-[6-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(국제공개공보 제WO 2005/007647호 또는 국제공개공보 제WO 2008/005576호의 실시예 3.5에서 밝혀진 부류에 기재된 것)로서, 국제공개공보 제WO 2004/065380호에서 밝혀진 부류에 기술된 화합물 F로서 및/또는 화합물 G, 즉 {6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메톡시-피리미딘-4-일}-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일)-아민(국제공개공보 제WO 2006/083491호에서 밝혀진 부류에 기재된 것)으로서 언급된 GPR119 작용제를 추가로 참조한다.

국제공개공보 제WO 2008/081204호에서 정의된 화학식 I의 GPR119 작용제, 예를 들면, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 33으로서 상기 문헌에 기재된 화합물들 중의 어느 것(표 1 내지 5의 것들 포함)을 특별히 참조한다.

국제공개공보 제WO 2008/081205호에서 정의된 화학식 I의 GPR119 작용제, 예를 들면, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 46으로서 상기 문헌에 기재된 화합물들 중의 어느 것(표 1 내지 3의 것들 포함)을 특별히 참조한다.

국제공개공보 제WO 2008/081206호에서 정의된 화학식 I의 GPR119 작용제, 예를 들면, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 4로서 상기 문헌에 기재된 화합물 중의 어느 것, 즉 4-[3-(3-플루오로-4-메탄설포닐메틸페녹시)프로필]-1-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피페리딘, 4-[3-(3-플루오로-4-메탄설포닐메틸페녹시)프로필]-1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘, 4-[(R)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐메틸페녹시)-1-메틸프로필]-1-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피페리딘 또는 1-(3-3급-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-[3-(3-플루오로-4-메탄설포닐메틸-페녹시)프로필]피페리딘을 특별히 참조한다.

국제공개공보 제WO 2008/081207호에서 정의된 화학식 I의 GPR119 작용제, 예를 들면, 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 22로서 상기 문헌에 기재된 화합물들 중의 어느 것(표 1 및 2의 것들 포함)을 특별히 참조한다.

국제공개공보 제WO 2008/081208호에서 정의된 화학식 I의 GPR119 작용제, 예를 들면, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물, 특히 실시예 1 내지 4로서 상기 문헌에 기재된 화합물들 중의 어느 것을 특별히 참조한다.

국제공개공보 제WO 2008/083238호에서 실시예 52, 즉 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 또는 이의 약제학적 염으로서 기재된 화학식 I의 GPR119 작용제를 특별히 참조한다.

국제공개공보 제WO 2007/035355호에 제시된 화학식 I의 GPR119 작용제, 즉 4-[5-메틸-6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(참조: 국제공개공보 제WO 2007/035355호의 실시예 4.1 또는 4.2), 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물 및 수화물을 특별히 참조한다.

국제공개공보 제WO 2008/005569호에 제시된 화학식 I의 GPR119 작용제, 즉 4-[5-메톡시-6-(2-메틸-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(참조: 국제공개공보 제WO 2008/005569호의 실시예 3.6 또는 3.9), 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물 및 수화물을 특별히 참조한다.

국제공개공보 제WO 2008/005576호에 제시된 화학식 I의 GPR119 작용제, 즉 4-[6-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(참조: 국제공개공보 제WO 2008/005576호의 실시예 3.5), 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물 및 수화물을 특별히 참조한다.

본 발명의 의미 내에서 DPP-4 억제제 및 GPR119 작용제는 상기 및 이후 통칭적으로 또는 구체적으로 기술된 것들(본원 명세서에서 인용된 문헌에 참조로 기술된 것들 포함)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

의심을 피하기 위해, 상기 인용된 문헌 각각의 기재 내용은 구체적으로 본원 명세서에 이의 전문이 참조로 인용된다.

본 발명의 범위 내에서, 각각 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제와 GPR119 작용제의 병용물이, 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 제2형 당뇨병) 및 이와 관련된 상태(예: 당뇨병성 합병증)를 치료하고/하거나 예방하기에(진행을 예방함을 포함) 특히 적합하도록 하는 놀랍고 특별히 유리한 특성을 갖는다는 것이 본 발명에 이르러 놀랍게도 밝혀졌다.

따라서, 본 발명에 따르는 병용물은

- 대사 장애를 예방하고, 이의 진행을 늦추고, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;

- 혈당 조절을 향상시키고/시키거나 공복시 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법;

- 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방하고, 늦추고, 지연시키거나 역전시키는 방법;

- 당뇨병의 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방하고, 이의 진행을 늦추고, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;

- 체중을 감소시키거나 체중 증가를 예방하거나 체중 감소를 촉진시키는 방법;

- 췌장 β 세포의 변성을 예방하거나 치료하고/하거나 췌장 β 세포의 기능을 향상시키고/시키거나 회복하고/하거나 췌장 인슐린 분비 기능을 회복하는 방법; 및/또는

- 인슐린 감성을 유지시키고/시키거나 향상시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성을 치료하거나 예방하는 방법 중의 하나 이상에 유용할 수 있다.

또한, 본 발명에 따르는 병용물은 혈장 GLP-1 수준을 증가시키는 방법에 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 치료를 받을 수 있는 상기 대사 질환 또는 장애의 예는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 증후군 X, 대사 증후군, 비만, 고혈압, 만성 전신성 염증, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 죽상동맥경화증, 내피 기능 장애 및 골다공증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

특정 양태에서, 본 발명의 병용물은 심하거나 고도의 인슐린 저항성으로 고통받는 당뇨병(특히 비만) 환자에게서 항-당뇨병 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제 및 본원 명세서에서 정의된 GPR119 작용제를 포함하는 병용 치료 생산물 또는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제 및 본원 명세서에서 정의된 GPR119 작용제를 포함하는 약제학적 병용 제제를 제공한다.

본 발명의 범위 내에서, 본 발명에 따르는 병용물 또는 병용 사용은 성분의 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 예상한다고 이해되어야 한다. DPP-4 억제제 및 GPR119 작용제는 단일 투여형으로 또는 각각 개별 투여형으로 투여될 수 있다. DPP-4 억제제 및 GPR119 작용제가 개별 투여형으로 존재할 경우, 이들은 상이한 경로로 투여될 수 있다. 활성 성분의 투여가 순차적이거나 개별적일 경우, 제2 성분을 투여하는데 있어서의 지연이 바람직하게는, 예를 들면, 병용 요법의 이로운 효과를 손상시키지 않아야 한다. 이러한 맥락에서, 순차 투여는 또한 (제한되지 않고), 예를 들면, 활성 성분의 교호 투여를 포함할 수 있다.

따라서, 의심을 피하기 위해, 본 발명은 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병 및 이와 관련 상태를 치료하거나 예방하는데 동시, 순차적 또는 개별 사용하기 위한, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제 및 본원 명세서에서 정의된 GPR119 작용제를 포함하는 병용 치료 생산물 또는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 본원 명세서에서 정의된 GPR119 작용제와 함께 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 하나 이상의 불활성 희석제 및/또는 담체와 모두, 함께 또는 혼합물로서 제형화된, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제 및 본원 명세서에서 정의된 GPR119 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 편리하게는 동시 또는 병행 치료 용도를 위한 본 발명의 병용 치료 생산물을 제공한다.

본 발명은 추가로 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제 및 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제1 조성물 및 본원 명세서에서 정의된 GPR119 작용제 및 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 병용물은 편리하게는 (연대순으로) 시차적, 순차적 또는 개별 치료 용도를 위한 본 발명의 병용 치료 생산물을 제공한다.

편리하게는, 이러한 본 발명의 약제학적 조성물은 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 포함하는 적합한 조성물을 갖는 제1 용기 및 본원 명세서에서 정의된 GPR119 작용제를 포함하는 적합한 조성물을 갖는 제2 용기를 임의로 치료에 동시, 순차적 또는 개별 사용하기 위한 지침과 함께 포함하는 키트-오브-파츠(kit-of-parts)를 포함한다.

본 발명의 조성물은 경구 사용(예: 정제, 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액, 유액 또는 분산성 분말 또는 과립으로서), 비경구 투여(예: 정맥내, 피하내, 근육내 또는 혈관내 투여하기 위한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 국소 사용(예: 크림, 젤 또는 연고제로서)에 적합한 형태로 또는 직장 투여용 좌제로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로서 존재한다.

DPP-4 억제제 및 GPR119 작용제의 조성물은 개별적으로 또는 병용물로서, 적합한 통상의 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체를 사용하는 통상의 공정에 의해 수득될 수 있다. 이들 조성물 및 이의 제조방법의 추가의 상세한 설명 또는 특징은 본원 명세서의 기재 내용(본원 명세서에서 언급된 참조문헌의 기재 내용 포함)에서 찾을 수 있다.

본 발명은 추가로 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병 및 이와 관련 상태를 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 병용 치료 생산물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하기 위한 병용 치료 생산물(예: 동시, 순차적 또는 개별 투여하기 위한 약제학적 조성물)을 제조하기 위한, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제 및 본원 명세서에서 정의된 GPR119 작용제의 용도를 제공한다.

본 발명은 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 추가로 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제의 유효량 및 본원 명세서에서 정의된 GPR 119 작용제의 유효량을 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 동시, 순차적 또는 개별적으로 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 본원 명세서에서 정의된 GPR119 작용제와 함께 사용하기 위한 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다. 본 발명은 추가로 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제와 함께 사용하기 위한 본원 명세서에서 정의된 GPR119 작용제를 제공한다.

본 발명은 본원 명세서에서 기술된 치료법에 사용하기 위한, DPP-4 억제제를 GPR119 작용제와 함께 제공한다.

본 발명의 기타 측면은 상기 및 이하 관찰로부터 숙련가에게 자명해질 수 있다.

본 발명의 의미 내에서 DPP-4 억제제는 상기 및 이하에서 언급되는 DPP-4 억제제 중의 어느 것, 바람직하게는 경구 활성 DPP-4 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 의미 내에서 GPR119 작용제는 상기 및 이하에서 언급되는 GPR119 작용제 중의 어느 것, 바람직하게는 경구 활성 GPR119 작용제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 의미 내에서, 특별한 DPP-4 억제제는 활성 대사물질이 바람직하게는 비교적 광범위한(예: 약 100배 초과) 적정 약물 농도(therapeutic window)를 갖고/갖거나, 특히 간 대사 또는 담즙 배설을 통해 주로 제거되는 상기 경구 DPP-4 억제제일 수 있다.

제1 양태(양태 A)에서, 본 발명의 맥락에서 DPP-4 억제제는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 임의의 DPP-4 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

상기 화학식 I 내지 IV에서,

R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸이고,

R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노이다.

제2 양태(양태 B)에서, 본 발명의 맥락에서 DPP-4 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴,

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,

(2S)-1-{[1,1,-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,

(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,

(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온,

(1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온,

(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,

(R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴,

5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드,

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카보닐}티아졸리딘,

[(2R)-1-{[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]아세틸}피롤리딘-2-일]보론산,

(2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카보닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,

2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴 및

6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 DPP-4 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.

제1 양태(양태 A)에 관련하여, 바람직한 DPP-4 억제제는 하기 화합물들 중의 어느 것 또는 모두 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:

· 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(비교: 국제공개공보 제WO 2004/018468호, 실시예 2(142)):

· 1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(비교: 국제공개공보 제WO 2004/018468호, 실시예 2(252)):

· 1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(비교: 국제공개공보 제WO 2004/018468호, 실시예 2(80)):

· 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온(비교: 국제공개공보 제WO 2004/050658호, 실시예 136):

· 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴(비교: 국제공개공보 제WO 2006/029769호, 실시예 2(1)):

· 1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(비교: 국제공개공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(30)):

· 1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(비교: 국제공개공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(39)):

· 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴(비교: 국제공개공보 제WO 2006/029769호, 실시예 2(4)):

· 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(비교: 국제공개공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(52)):

· 1-[(4-메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(비교: 국제공개공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(81)):

· 1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(비교: 국제공개공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(82)):

· 1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(비교: 국제공개공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(83)):

이러한 DPP-4 억제제는, 이들이 우수한 효능 및 장기간 지속 효과와 유리한 약리학적 특성, 수용체 선택도 및 유리한 부작용 프로파일을 겸비하거나 또는 기타 약제학적 활성 물질과 병용될 경우, 예기치 않은 치료학적 이점 또는 향상을 일으키기 때문에, 구조적으로 필적할 만한 DPP-4 억제제와 구별된다. 이들의 제조방법은 언급된 공보에 기재되어 있다.

본 발명의 양태 A의 상기 DPP-4 억제제 중에서 보다 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 특히 "Cpd. A"로서 본원 명세서에서 언급된 이의 유리 염기(이는 BI 1356으로서 공지되기도 함)이다.

본 발명의 의미 내에서 GPR119 작용제는 상기 인용된 GPR119 작용제 참조문헌에 구체적으로 기술된 화합물들(특히 본원 명세서에서 바람직한 것으로 기재되거나 특정 활성 데이터를 갖거나 또는 유리하거나 유용한 효과를 갖는 통칭적이거나 특정 화합물)로부터, 특히 본원 명세서에서 특별히 참조되는 GPR119 작용제 참조문헌에 기재된 종들, 예를 들면, 본원 명세서에서 이후 제공된 표 1의 왼쪽 컬럼으로부터 선택된 임의의 GPR119 작용제로부터 선택될 수 있다.

달리 주시되지 않는 한, 본 발명에 따라, 상기 및 이하 언급된 활성 화합물(DPP-4 억제제 및 GPR119 작용제 포함)의 정의가 또한 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 수화물, 용매화물 및 다형체 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 이의 염, 수화물 및 다형체 형태와 관련하여, 본원 명세서에서 언급된 것들을 특별히 참조한다.

양태 A와 관련하여, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 합성 방법은 숙련가에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제는 문헌에 기술된 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 퓨린 유도체는 국제공개공보 제WO 2002/068420호, 국제공개공보 제WO 2004/018468호, 국제공개공보 제WO 2005/085246호, 국제공개공보 제WO 2006/029769호 또는 국제공개공보 제WO 2006/048427호에 기재되어 있는 바와 같이 수득될 수 있으며, 상기 문헌의 기재 내용이 본원 명세서에 인용되어 있다. 화학식 II의 퓨린 유도체는, 예를 들면, 국제공개공보 제WO 2004/050658호 또는 국제공개공보 제WO 2005/110999호에 기술된 바와 같이 수득될 수 있으며, 상기 문헌의 기재 내용이 본원 명세서에 인용되어 있다. 화학식 III 및 IV의 퓨린 유도체는, 예를 들면, 국제공개공보 제WO 2006/068163호, 국제공개공보 제WO 2007/071738호 또는국제공개공보 제WO 2008/017670호에 기술된 바와 같이 수득될 수 있으며, 상기 문헌의 기재 내용이 본원 명세서에 인용되어 있다. 상기 구체적으로 언급된 DPP-4 억제제의 제조방법은 이와 함께 언급된 공보에 기재되어 있다. 특별한 DPP-4 억제제의 다형체성 결정 변형 및 제형은 각각 국제공개공보 제WO 2007/128721호 및 국제공개공보 제WO 2007/128724호에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 기재 내용은 이의 전문이 본원 명세서에 인용되어 있다. 메트포르민 또는 기타 병용 파트너와의 특별한 DPP-4 억제제의 제형은 PCT/EP2009053978호에 기술되어 있으며, 상기 문헌의 기재 내용은 이의 전문이 본원 명세서에 인용되어 있다. BI 1356/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여 강도는 2.5/500mg, 2.5/850mg 및 2.5/1000mg이고, 이들 각각은 1일 1회 또는 2회, 특히 1일 2회 경구 투여될 수 있다.

양태 B와 관련하여, 양태 B의 DPP-4 억제제의 합성 방법은 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문서, 특히 본원 명세서에 인용된 것들에 기술되어 있다.

온혈 척추 동물, 특히 사람에게서 약제학적 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 체중 1kg 당 0.001 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 15mg의 투여량으로 각각의 경우 1일 1회 내지 4회 사용된다. 이러한 목적으로, 임의로 기타 활성 물질과 배합된 당해 화합물은 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경화유(hard fat) 또는 이의 적합한 혼합물과 함께 통상의 갈레닉(galenic) 제제, 예를 들면, 일반 정제 또는 피복 정제, 캡슐제, 산제, 현탁액 또는 좌제에 도입될 수 있다.

따라서, 본원 명세서에 정의된 DPP-4 억제제를 포함하는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 당해 기술 분야에서 기술된 약제학적으로 허용되는 제형 부형제를 사용하여 숙련가가 제조한다. 이러한 부형제의 예는 희석제, 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 촉진제, 결정화 지연제, 붕해제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 희석제의 예는 셀룰로스 분말, 인산수소칼슘, 에리트리톨, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 또는 크실리톨을 포함한다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 윤활제의 예는 활석, 폴리에틸렌글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 결합제의 예는 코포비돈(비닐피롤리돈과 기타 비닐유도체의 공중합화물(copolymerisate)), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 예비젤라틴화 전분, 또는 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC)를 포함한다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 붕해제의 예는 옥수수 전분 또는 크로스포비돈을 포함한다.

본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 약제학적 제형의 적합한 제조방법은

· 분말 혼합물 중의 활성 물질을 적합한 정제화 부형제와 직접 정제화하고;

· 적합한 부형제와 함께 과립화 후, 적합한 부형제와 혼합한 다음, 정제화 및 필름 피복하거나;

· 분말 혼합물 또는 과립을 캡슐에 충전시킨다.

적합한 과립화 방법은

·인텐시브 믹서에 이어, 유동상 건조에 의한 습윤 과립화;

·원-포트(one-pot) 과립화;

·유동상 과립화; 또는

·적합한 부형제에 의한 무수 과립화(예: 롤러 압축에 의해)에 이어, 후속적인 정제화 또는 캡슐로의 충전이다.

본 발명의 GPR119 작용제 및 DPP-4 억제제의 투여형, 제형 및 투여에 대한 상세한 내용은 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문서, 특히 본원 명세서에서 인용된 것들을 참조한다.

예를 들면, GPR119 작용제의 용량은 1회 용량으로 또는 적합한 간격으로 투여되는 분할 용량으로서, 예를 들면, 1일 환자당 2, 3, 4 이상의 하위-용량으로 편리하게 제공되는 약 0.001mg 내지 약 25, 50, 100, 250, 500, 1000, 2500 또는 5000mg을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

제1 양태(양태 A)와 관련하여, 양태 A에서 본원 명세서에서 언급된 DPP-4 억제제의 통상적으로 필요한 투여량은 각각의 경우 1일 1회 내지 4회로, 정맥내로 투여될 경우에는 0.1mg 내지 10mg, 바람직하게는 0.25mg 내지 5mg이고, 경구 투여될 경우에는 0.5mg 내지 100mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 50mg 또는 0.5mg 내지 10mg, 더욱 바람직하게는 2.5mg 내지 10mg 또는 1mg 내지 5mg이다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 투여량은 경구 투여될 경우 1일 환자당 0.5mg 내지 10mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 10mg 또는 1mg 내지 5mg이다.

양태 A에서 본원 명세서에서 언급된 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로 제조된 투여형은 활성 성분을 0.1 내지 100mg의 투여량 범위로 함유한다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 특별 투여량 농도는 0.5mg, 1mg, 2.5mg, 5mg 및 10mg이다.

제2 양태(양태 B)와 관련하여, 포유동물, 예를 들면, 체중 약 70kg의 사람에게 투여될, 양태 B에서 본원 명세서에서 언급된 DPP-4 억제제의 용량은 일반적으로, 바람직하게는, 예를 들면, 동일 크기일 수 있는 1 내지 4개의 1회 용량으로 분할된, 1일 1인당 활성 잔기 약 0.5mg 내지 약 350mg, 예를 들면, 약 10mg 내지 약 250mg, 바람직하게는 20 내지 200mg, 더욱 바람직하게는 20 내지 100mg, 또는 1일 1인당 약 0.5mg 내지 약 20mg, 바람직하게는 2.5 내지 10mg일 수 있다. 단일 투여량 농도는, 예를 들면, DPP-4 억제제 활성 잔기 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 및 200mg을 포함한다.

DPP-4 억제제 시타글립틴의 투여량 농도는 일반적으로 활성 잔기의 25 내지 200mg이다. 시타글립틴의 권장 용량은 1일 1회 활성 잔기(유리 염기 무수물)에 대해 계산된 100mg이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물(활성 잔기)의 단위 투여량 농도는 25, 50, 75, 100, 150 및 200mg이다. 시타글립틴의 특별한 단위 투여량 농도(예: 정제당)는 25, 50 및 100mg이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물에 대한 동일량의 시타글립틴 포스페이트 일수화물, 즉 각각 32.13, 64.25, 96.38, 128.5, 192.75 및 257mg이 약제학적 조성물에 사용된다. 25 및 50mg 시타글립틴의 조정된 투여량이 신부전 환자에 대해 사용된다. 시타글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여량 농도는 50/500mg 및 50/1000mg이고, 이들 각각은 1일 1회 또는 2회, 특히 1일 2회 경구 투여될 수 있다.

DPP-4 억제제 빌다글립틴의 투여량 범위는 일반적으로 1일 10 내지 150mg, 특히 25 내지 150mg, 25 내지 100mg 또는 25 내지 50mg 또는 50 내지 100mg이다. 1일 경구 투여량의 특별한 예는 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 또는 150mg이다. 보다 특별한 측면에서, 빌다글립틴의 1일 투여량은 25 내지 150mg 또는 50 내지 100mg일 수 있다. 다른 더욱 특별한 측면에서, 빌다글립틴의 1일 투여량은 50 또는 100mg일 수 있다. 활성 성분의 적용은 1일 3회 이하로, 특히 1일 1회 또는 2회 발생할 수 있다. 특별한 투여량 농도는 50mg 또는 100mg 빌다글립틴이다. 빌다글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여량 농도는 50/850mg 및 50/1000mg이고, 이들 각각은 1일 1회 또는 2회, 특히 1일 2회 경구 투여될 수 있다.

알로글립틴은 (각각의 경우에 알로글립틴의 유리 염기 형태의 분자량을 기준으로) 5mg/일 내지 250mg/일, 임의로 10mg 내지 200mg, 임의로 10mg 내지 150mg 및 임의로 10mg 내지 100mg의 알로글립틴의 1일 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 사용될 수 있는 구체적인 투여량은 1일 알로글립틴 10mg, 12.5mg, 20mg, 25mg, 50mg, 75mg 및 100mg을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알로글립틴은 유리 염기 형태로서 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 투여될 수 있다.

삭사글립틴은 1일 2.5mg 내지 100mg, 임의로 2.5mg 내지 50mg의 1일 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 구체적인 투여량은 1일 삭사글립틴 2.5mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg 및 100mg을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 삭사글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여량 농도는 2.5/500mg 및 2.5/1000mg이고, 이들 각각은 1일 1회 또는 2회, 특히 1일 2회 경구 투여될 수 있다.

본 발명의 DPP-4 억제제의 특별한 양태는 저 용량 수준에서, 예를 들면, 1일 환자당 100mg 미만 또는 70mg 미만, 바람직하게는 50mg 미만, 더욱 바람직하게는 30mg 미만 또는 20mg 미만, 더욱 더 바람직하게는 1mg 내지 10mg, 특히 1mg 내지 5mg(더욱 특히 5mg)(필요할 경우, 동일 크기일 수 있는 1 내지 4개의 1회 용량, 특히 1 또는 2개의 1회 용량으로 분할됨)의 용량 수준에서 치료학적으로 유효한 경구 투여되는 DPP-4 억제제를 의미하며, 이는 우선적으로는 1일 1회 또는 2회(보다 바람직하게는 1일 1회) 경구 투여되며, 유리하게는 하루 중 임의의 시간에 식품과 함께 또는 식품 없이 투여된다. 따라서, 예를 들면, 1일 경구 용량 5mg BI 1356을 1일 1회 투여 계획(즉, 1일 1회 5mg BI 1356) 또는 1일 2회 투여 계획(즉, 1일 2회 2.5mg BI 1356)으로 하루 중 임의의 시간에 식품과 함께 또는 식품 없이 제공할 수 있다.

본 발명의 의미 내에서 강조되는 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기(BI 1356으로도 공지됨)이다. BI 1356은 높은 효능, 24시간 작용 지속기간 및 광범위한 적정 약물 농도를 나타낸다. 약 5mg 이상의 낮은 치료학적 용량에서, BI 1356은 DPP-4 억제의 완전 24시간 지속과 함께 진정한 1일 1회 경구 약물로서 작용한다. 치료학적 경구 용량 수준에서, BI 1356은 주로 간을 통해 분비되고, 신장을 통해 단지 최소 정도(투여된 경구 용량의 약 7% 미만)로 분비된다.

실례로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물, 방법 및 용도는 하기 표 1에 제시된 바와 같이 병용물 1 내지 15 중의 어느 것을 의미한다.

상이한 대사 기능 장애가 흔히 동시에 발생하기 때문에, 다수의 상이한 활성 요소(principle)를 서로 배합하는 것이 매우 흔히 지시된다. 따라서, 진단된 기능 장애에 따라, 본 발명의 병용 요법이 단독으로 제공되거나 각각의 장애에 통상적인 기타 활성 물질, 예를 들면, 기타 항당뇨병 물질 중에서 선택된 하나 이상의 활성 물질, 특히 혈액 중의 혈당 수준 또는 지질 수준을 저하시키고, 혈액 중의 HDL 수준을 상승시키고, 혈압을 감소시키거나 죽상동맥경화증 또는 비만 치료에서 지시된 활성 물질과 병용될 경우, 향상된 치료 성과를 수득할 수 있다.

본 발명의 병용 치료 생산물은 또한 기타 활성 물질과 함께 사용될 수 있고, 이에 의해 향상된 치료 결과가 수득될 수 있다. 이러한 병용 치료는 물질의 자유(free) 병용물로서 또는 고정(fixed) 병용물 형태로, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로 제공될 수 있다. 이에 필요한 병용 파트너(들)의 약제학적 제형은 통상 약제학적 조성물로서 수득될 수 있거나 통상적인 방법을 사용하여 숙련가가 제형화할 수 있다. 통상 약제학적 조성물로서 수득될 수 있는 활성 물질은 종래 기술 분야에서 다수의 위치에서, 예를 들면, 매년 제약 산업 연방 연합회(the federal association of the pharmaceutical industry)의 "Rote Liste^R"에 나타나는 약물 목록에 또는 "Physicians' Desk Reference"로서 공지된 처방 약물에 대한 제조업자 정보의 매년 업데이트된 편집에 기술된다.

항당뇨병 병용 파트너의 예는 메트포르민; 설포닐우레아, 예를 들면, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리보르누리드 및 글리클라지드; 나테글리니드; 레파글리니드; 티아졸리딘디온, 예를 들면, 로지글리타존 및 피오글리타존; PPAR γ 조절제, 예를 들면, 메타글리다제; PPAR-γ 작용제, 예를 들면, GI 262570; PPAR-γ 길항제; PPAR-γ/α 조절제, 예를 들면, 테사글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 인데글리타자르, AVE0897 및 KRP297; PPAR-γ/α/δ 조절제; AMPK-활성화제, 예를 들면, AICAR; 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및 ACC2) 억제제; 디아실글리세롤-아세틸트랜스퍼라제(DGAT) 억제제; GPR119 작용제 이외의 췌장 β 세포 GCRP 작용제; 11-β-HSD-억제제; FGF19 작용제 또는 유사체; α-글루코시다제 차단제, 예를 들면, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨; α2-길항제; 인슐린 및 인슐린 유사체, 예를 들면, 사람 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루실린, r-DNA-인슐린아스파르트, NPH 인슐린, 인슐린 데테미르, 인슐린 아연 현탁액 및 인슐린 글라긴; 위 억제성 펩티드(GIP); 프람린티드, 다발린티드; 아밀린 및 아밀린 유사체 또는 GLP-1 및 GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘-4, 예를 들면, 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, AVE-0010, LY-2428757, LY-2189265, 세마글루티드 또는 알비글루티드; SGLT2-억제제, 예를 들면, KGT-1251; 단백질 티로신-포스파타제의 억제제(예:트로두스퀘민); 글로코스-6-포스파타제의 억제제; 프럭토스-1,6-비스포스파타제 조절제; 글리코겐 포스포릴라제 조절제; 글루카콘 수용체 길항제; 포스포에놀피루베이트카복시키나제(PEPCK) 억제제; 피루베이트 데하이드로게나제키나제(PDK) 억제제; 티로신-키나제의 억제제(50mg 내지 600　mg), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A-제564409호, 제WO　98/35958호, US 제5093330호, 제WO　2004/005281호 및 제WO　2006/041976호); 글루코키나제/글루코키나제 활성제를 포함하는 조절 단백질 조절제; 글리코겐 신타제 키나제 억제제; SH2-도메인-함유 이노시톨 5-포스파타제 타입 2(SHIP2)의 억제제; IKK 억제제, 예를 들면, 고용량 살리실레이트; JNK1 억제제; 단백질 키나제 C-θ 억제제; β 3 작용제, 예를 들면, 리토베그론, YM 178, 솔라베그론, 탈리베그론, N-5984, GRC-1087, 라파베그론, FMP825; 알도스리덕타제 억제제, 예를 들면, AS 3201, 제나레스타트, 피다레스타트, 에팔레스타트, 라니레스타트, NZ-314, CP-744809 및 CT-112; SGLT-1 또는 SGLT-2 억제제, 예를 들면, 다파글리플로진, 세르글리플로진, 아티글리플로진, 라르나글리플로진 또는 카나글리플로진(또는 국제공개공보 제WO 2009/035969호로부터 화학식 I-S 또는 I-K의 화합물); KV 1.3 채널 억제제; GPR40 조절제; SCD-1 억제제; 도파민 수용체 작용제(브로모크립틴 메실레이트[사이클로세트]); 및 CCR-2 길항제이다.

메트포르민은 일반적으로 약 100mg 내지 500mg 또는 200mg 내지 850mg (1일 1회 내지 3회), 또는 1일 1회 또는 2회 약 300mg 내지 1000mg의 각종 투여 계획을 사용하여 1일 약 250mg 내지 3000mg, 특히 약 500mg 내지 2000mg 내지 2500mg까지의 가변 용량으로 제공되거나, 또는 약 100mg 내지 1000mg 또는 바람직하게는 500mg 내지 1000mg 1일 1회 또는 2회 또는 약 500mg 내지 2000mg 1일 1회의 용량으로 지연-방출 메트포르민으로 제공된다. 특별한 투여량 농도는 250, 500, 625, 750, 850 및 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드일 수 있다.

파트너 약물 피오글리타존의 투여량은 일반적으로 1일 1회 약 1 내지 10mg, 15mg, 30mg 또는 45mg이다.

혈액 중의 지질 수준을 저하시키는 병용 파트너의 예는 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴; 피브레이트, 예를 들면, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 젬피브로질, 에토피브레이트 및 에토필린클로피브레이트; 니코틴산 및 이의 유도체, 예를 들면, 아시피목스; PPAR-α 작용제; PPAR-δ 작용제; 아실-코엔자임 A:콜레스테롤아실트랜스퍼라제(ACAT; EC 2.3.1.26)의 억제제, 예를 들면, 아바시미베; 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브; 담즙산에 결합하는 물질, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세벨람; 담즙산 수송 억제제; HDL 조절 활성 물질, 예를 들면, D4F, 역 D4F, LXR 조절 활성 물질 및 FXR 조절 활성 물질; CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브, JTT-705(달세트라피브) 또는 국제공개공보 제WO 2007/005572호로부터의 화합물 12(아나세트라피브); LDL 수용체 조절제; 및 ApoB100 안티센스 RNA이다.

파트너 약물 아토르바스타틴의 투여량은 일반적으로 1일 1회 1mg 내지 40mg 또는 10mg 내지 80mg이다.

혈압을 강하시키는 병용 파트너의 예는 β-차단제, 예를 들면, 아테놀롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤 및 카르베딜롤; 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로놀락톤, 에플레레논, 아밀로라이드 및 트리암테렌; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 암로디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니피딘, 마니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬; ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 베네제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴; 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 예를 들면, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 및 에프로사르탄이다.

파트너 약물 텔미사르탄의 투여량은 일반적으로 1일 20mg 내지 320mg 또는 40mg 내지 160mg이다.

혈액 중의 HDL 수준을 증가시키는 병용 파트너의 예는 콜레스테릴 에스테르 전송 단백질(CETP) 억제제; 내피 리파제의 억제제; ABC1의 조절제; LXRα 길항제; LXRβ 작용제; PPAR-δ 작용제; LXRα/β 조절제 및 아포지단백질 A-I의 발현 및/또는 혈장 농도를 증가시키는 물질이다.

비만 치료용 병용 파트너의 예는 시부트라민; 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트), 세틸리스타트; 알리자임; 덱스펜플루라민; 악소킨; 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, CB1 길항제 리모노반트; MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 작용제; NPY5 및 NPY2 길항제; β3-AR 작용제, 예를 들면, SB-418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체 작용제, 예를 들면, APD 356(로르카세린); 미요스타틴 억제제; Acrp30 및 아디포넥틴; 스테로일 CoA 데사투라제(SCD1) 억제제; 지방산 신타제(FAS) 억제제; CCK 수용체 작용제; 그렐린 수용체 조절제; Pyy 3-36; 오렉신 수용체 길항제; 및 테소펜신; 및 이중 병용물 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사미드, 토피라메이트/펜테르민 및 프람린티드/메트렐렙틴이다.

죽상동맥경화증 치료용 병용 파트너의 예는 포스포리파제 A2 억제제;티로신-키나제의 억제제(50mg 내지 600mg), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A 제564409호, 국제공개공보 제WO　98/35958호, 미국 특허 제5093330호, 국제공개공보 제WO　2004/005281호 및 제WO　2006/041976호); oxLDL 항체 및 oxLDL 백신; apoA-1 밀라노; ASA; 및 VCAM-1 억제제이다.

GPR119 작용제 또는 DPP-4 억제제로서 화합물을 확인하는 분석은 숙련가에게 공지되었거나 본원 명세서에서 인용된 참조문헌으로부터 자명하다.

본 발명은 본원 명세서에서 기술된 특정 양태에 의해 이의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본원 명세서에서 기술된 것 이외의 본 발명의 각종 변형이 본원 명세서로부터 당해 기술 분야의 숙련가에게 자명해질 수 있다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

본원 명세서에서 인용된 모든 특허 출원은 이의 전문이 본원 명세서에 참조로 인용된다.

본 발명의 추가의 양태, 특징 및 이점은 다음 실시예로부터 자명해질 수 있다. 다음 실시예는 이를 제한하지 않고 본 발명의 원리를 예로써 설명하고자 한다.

실시예

약리학적 실시예

다음 실시예는 각각의 단일요법과 비교하여 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제 및 각종 GPR119 작용제의 병용물의 혈당 조절 또는 혈장 GLP-1 수준에 있어서 유리한 효과를 나타낸다. 실험실 동물의 사용에 관한 모든 실험 프로토콜은 연방 윤리위원회가 심사하고, 정부 기관에 의해 승인되었다.

제1 실시예:

제1 실시예에 따라, 경구 글루코스 내성 시험을 밤새 금식된 9주령 웅성 주커 당뇨병 지방(ZDF; Zucker Diabetic Fatty) 래트(ZDF/Crl-Lepr^fa)에서 수행한다. 예비-용량 혈액 샘플은 꼬리 출혈로 수득된다. 혈당은 혈당측정기(glucometer)로 측정하고, 혈당에 대해 동물을 무작위화한다(n = 5/그룹). 이어서, 그룹은 비히클 단독(3mM HCl을 함유하는 0.5% 수성 하이드록시에틸셀룰로스) 또는 GPR119 작용제 또는 DPP-4 억제제 또는 GPR119 작용제와 DPP-4 억제제의 병용물을 함유하는 비히클을 1회 경구 투여한다. 동물은 화합물 투여 30분 후에 경구 글루코스 부하량(2g/kg)을 수용한다. 글루코스 접종 15분, 30분, 60분 및 90분 후에 꼬리 혈액에서 혈당을 측정한다. 글루코스 일탈(glucose excursion)은 반응성 글루코스 AUC를 계산함으로써 정량화된다. 데이터는 평균±SEM으로서 제시한다. 대조군과 활성 그룹의 통계적 비교 뿐만 아니라 활성 그룹들 사이의 통계적 비교를 위해 양측 언페어드 슈트던츠 t-시험(two-sided unpaired Student t-test)을 사용한다.

결과를 도 1에서 보여주고 있다: "Cpd. A"는 3mg/kg의 용량에서 본원 명세서에서 정의된 바와 같다(DPP-4 억제제). "Cpd. B"는 100mg/kg의 용량에서의 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(GPR119 작용제, 국제공개공보 제WO 2005/061489호의 실시예 1)이다. "병용물 A + B"는 각각의 단일요법에서와 같이 동일한 용량에서 상기 DPP-4 억제제와 상기 GPR119 작용제의 병용물이다. 대조군에 대한 P 값은 바 위의 기호(*, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p　<　0.001)로서 지시된다. 단일요법에 대한 병용물의 P 값은 숫자 아래(*, p < 0.05)에 지시된다. DPP-4 억제제는 글루코스 일탈을 49%까지 감소시키고, GPR119 작용제는 글루코스 일탈을 55%까지 감소시킨다. 병용물은 경구 글루코스 내성 시험에서 글로코스 일탈을 77%까지 감소시키고, 글로코스 AUC에서의 이러한 감소는 DPP-4 억제제 단일요법에 대해 통계적으로 유효하다.

제2 실시예:

제2 실시예에 따라, 경구 글루코스 내성 시험을 밤새 금식된 15주령 웅성 주커 당뇨병 지방(ZDF) 래트(ZDF/Crl-Lepr^fa)에서 수행한다. 이 연령의 ZDF 래트는 매우 인슐린 저항성 동물 모델로서 제공된다. 예비-용량 혈액 샘플은 꼬리 출혈로 수득된다. 혈당을 혈당측정기로 측정하고, 혈당에 대해 동물을 무작위화한다(n = 5/그룹). 이어서, 그룹은 비히클 단독(3mM HCl을 함유하는 0.5% 수성 하이드록시에틸셀룰로스) 또는 GPR119 작용제 또는 DPP-4 억제제 또는 GPR119 작용제와 DPP-4 억제제의 병용물을 함유하는 비히클을 1회 경구 투여한다. 동물은 화합물 투여 30분 후에 경구 글루코스 부하량(2g/kg)을 수용한다. 글루코스 접종 30분, 60분, 90분, 120분 및 180분 후에 꼬리 혈액에서 혈당을 측정한다. 글루코스 일탈은 반응성 글루코스 AUC를 계산함으로써 정량화된다. 데이터는 평균±SEM으로서 제시된다. 대조군과 활성 그룹의 통계적 비교 뿐만 아니라 활성 그룹들 사이의 통계적 비교를 위해 양측 언페어드 슈트던츠 t-시험을 사용한다.

결과를 도 2에서 보여주고 있다: "Cpd. A"는 3mg/kg의 용량에서 본원 명세서에서 정의된 바와 같다. "Cpd. B"는 30mg/kg의 용량에서의 (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민(GPR119 작용제, 국제공개공보 제WO 2004/065380호)이다. "병용물 A + B"는 각각의 단일요법에서와 같이 동일한 용량에서 상기 DPP-4 억제제와 상기 GPR119 작용제의 병용물이다. DPP-4 억제제는 글루코스 일탈을 1%까지 감소시키고, GPR119 작용제는 글루코스 일탈을 6%까지 감소시킨다. 병용물은 경구 글루코스 내성 시험에서 글로코스 일탈을 상승적으로 47%까지 감소시키고, 글로코스 AUC에서의 이러한 감소는 DPP-4 억제제 단일요법에 대해 거의 통계적으로 유의성(p=0.0530)에 도달한다.

제3 실시예:

제3 실시예에서, 상기 본원 명세서에서 기술된 제2 실시예에서와 같은 동일한 실험 세팅을 사용한다.

결과룰 도 3에서 보여주고 있다: "Cpd. A"는 3mg/kg의 용량에서 본원 명세서에서 정의된 바와 같다(DPP-4 억제제). "Cpd. B"는 10mg/kg의 용량에서의 4-[5-메틸-6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(GPR119 작용제, 국제공개공보 제WO 2007/035355호)이다. "병용물 A + B"는 각각의 단일요법에서와 같이 동일한 용량에서 상기 DPP-4 억제제와 상기 GPR119 작용제의 병용물이다. 대조군에 대한 P 값은 바 위의 기호(**, p < 0.01)로서 지시된다. 단일요법에 대한 병용물의 P 값은 숫자 아래(*, p < 0.05)에 지시된다. DPP-4 억제제는 글루코스 일탈을 1%까지 감소시키고, 상기 GPR119 작용제는 글루코스 일탈을 22%까지 감소시킨다. 병용물은 경구 글루코스 내성 시험에서 글로코스 일탈을 상승적으로 63%까지 감소시키고, 글로코스 AUC에서의 이러한 감소는 DPP-4 억제제 단일요법 및 GPR119 작용제 단일요법에 대해 통계적으로 유효하다.

제4 실시예:

제4 실시예에서, 혈장 GLP-1 프로파일을 식사 내성 시험(meal tolerance test)으로 측정한다. 따라서, 체중 약 220g의 밤새 금식된 웅성 스프라그 다울리 래트(Crl:CD(SD))를 사용한다(n = 5/그룹). DPP-4 억제제 및 프로테아제 억제제를 함유하는 바이알 중에서 안와후 천공(retroorbital puncture)으로 혈액 샘플을 수득한다. GLP-1은 시판되는 시험 키트(Linco research)로 측정한다. 예비-투여 혈액 샘플링은 재급식 1시간 전에 수행한다. 이어서, 그룹은 비히클 단독(3mM HCl을 함유하는 0.5% 수성 하이드록시에틸셀룰로스) 또는 GPR119 작용제 또는 DPP-4 억제제 또는 GPR119 작용제와 DPP-4 억제제의 병용물을 함유하는 비히클을 1회 경구 투여한다. 동물은 화합물 투여 30분 후에 재급식한다. 혈장 GLP-1은 재급식 0.5시간, 1시간, 3시간 및 5시간 후에 측정한다. 데이터는 평균±S.E.M.으로 제시된다. 통계학적 비교는 스튜턴츠 t 시험으로 수행한다.

결과를 도 4에서 보여주고 있다: "Cpd. A"는 3mg/kg의 용량에서 본원 명세서에서 정의된 바와 같다(DPP-4 억제제). "Cpd. B"는 30mg/kg의 용량에서의 (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민(GPR119 작용제, 국제공개공보 제WO 2004/065380호)이다. "병용물 A + B"는 각각의 단일요법에서와 같이 동일한 용량에서 상기 DPP-4 억제제와 상기 GPR119 작용제의 병용물이다. 병용물은 각각의 단일요법과 비교하여 식사 내성 시험에서 혈장 GLP-1을 상당히 증가시킨다. 대조군에 대한 P 값은 기호(*, p < 0.05; **, p < 0.01)로서 지시된다.

제5 실시예:

제5 실시예에서, 상기 본원 명세서에서 기술된 제4 실시예에서와 동일한 실험 세팅을 사용한다.

결과를 도 5에서 보여주고 있다: "Cpd. A"는 3mg/kg의 용량에서 본원 명세서에서 정의된 바와 같다(DPP-4 억제제). "Cpd. B"는 10mg/kg의 용량에서의 4-[5-메틸-6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(GPR119 작용제, 국제공개공보 제WO 2007/035355)이다. "병용물 A + B"는 각각의 단일요법에서와 같이 동일한 용량에서 상기 DPP-4 억제제와 상기 GPR119 작용제의 병용물이다. 병용물은 각각의 단일요법과 비교하여 식사 내성 시험에서 혈장 GLP-1을 상당히 증가시킨다. 대조군에 대한 P 값은 기호(*, p < 0.05; **, p < 0.01)로서 지시된다.

제형예

당해 기술 분야에 공지된 방법과 유사하게 수득될 수 있는 다음 제형예는 본 발명을 이들 실시예의 내용에 제한하지 않고 보다 완전히 설명하기 위해서 제공된다. 용어 "활성 물질"은 하나 이상의 화합물을 의미하고, 예를 들면, 이는 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제 또는 GPR119 작용제 또는, 예를 들면, 표 1에 나열된 병용물로부터 선택된 상기 활성 성분의 병용물을 의미한다. DPP-4 억제제 리나글립틴에 특히 적합한 추가의 제형은 상기 출원 제WO 2007/128724호에 기재된 제형들일 수 있으며, 상기 문헌의 기재 내용은 이의 전문이 본원 명세서에 인용되고 있다. 기타 화합물에 적합한 추가의 제형은 시판되고 있는 제형들 또는 본원 명세서에 인용된 특허 출원에 기술된 제형들, 또는 문헌, 예를 들면, "Rote Liste^R"(Germany) 또는 "Physician's Desk Reference"의 최근 이슈에 기재된 것들일 수 있다.

실시예 1: 10ml당 75mg의 활성 물질을 함유하는 무수 앰풀

조성:

활성 물질 75.0mg

만니톨 50.0mg

주입용수 10.0ml가 되도록 하는 양

제조:

활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 충전시킨 후, 용액을 동결 건조시킨다. 사용 준비된 용액을 제조하기 위해, 생산물을 주입용수에 용해시킨다.

실시예 2: 2ml당 35mg의 활성 물질을 함유하는 무수 앰풀

조성:

활성 물질 35.0mg

만니톨 100.0mg

주입용수 2.0ml가 되도록 하는 양

제조:

활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 충전시킨 후, 용액을 동결 건조시킨다.

사용 준비된 용액을 제조하기 위해, 생산물을 주입용수에 용해시킨다.

실시예 3: 50mg의 활성 물질을 함유하는 정제

조성:

(1) 활성 물질 50.0mg

(2) 만니톨 98.0mg

(3) 옥수수 전분 50.0mg

(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg

215.0mg

제조:

성분 (1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, 성분 (4)의 수용액과 과립화한다. 성분 (5)를 건조된 과립화 물질에 첨가한다. 이 혼합물로부터 정제를 압축시키고, 양면을 평평하게 하고, 양 측면 상에서 파세트(facet)하고, 한 측면 상에 분할 홈을 새긴다.

정제의 직경: 9mm.

실시예 4: 350mg의 활성 물질을 함유하는 캡슐제

제조:

(1) 활성 물질 350.0mg

(2) 만니톨 136.0mg

(3) 옥수수 전분 80.0mg

(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 4.0 mg

600.0mg

성분 (1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, 성분 (4)의 수용액과 과립화한다. 성분 (5)를 건조된 과립화 물질에 첨가한다. 이 혼합물로부터 정제를 압축시키고, 양면을 평평하게 하고, 양 측면 상에서 파세트하고, 한 측면 상에 분할 홈을 새긴다.

정제의 직경: 12mm.

실시예 5: 50mg의 활성 물질을 함유하는 캡슐제

조성:

(1) 활성 물질 50.0mg

(2) 무수 옥수수 전분 58.0mg

(3) 만니톨 50.0mg

(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg

160.0mg

제조:

성분 (1)을 성분 (3)과 함께 연마한다. 이 연마물을 격렬하게 혼합하면서 성분 (2)와 (4)의 혼합물에 첨가한다. 이 분말 혼합물을 캡슐 충전기로 크기 3 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

실시예 6: 350mg의 활성 물질을 함유하는 캡슐제

조성:

(1) 활성 물질 350.0mg

(2) 무수 옥수수 전분 46.0mg

(3) 만니톨 30.0mg

(4) 마그네슘 스테아레이트 4.0 mg

430.0mg

제조:

성분 (1)을 성분 (3)과 함께 연마한다. 이 연마물을 격렬하게 혼합하면서 성분 (2)와 (4)의 혼합물에 첨가한다. 이 분말 혼합물을 캡슐 충전기로 크기 0 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

Claims

화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 DPP-4 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 GPR119 작용제를 포함하는 약제학적 조성물.
화학식 I

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

상기 화학식 I 내지 IV에서,
R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸이고,
R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노이다.
제1항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온,
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴,
1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴,
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
1-[(4-메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 및
1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴
또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 GPR119 작용제가 다음 표의 화합물들 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
- 대사 장애를 예방하고, 이의 진행을 늦추고, 이를 지연시키거나 치료하고;
- 혈당 조절을 향상시키고/시키거나 공복시 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키고;
- 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방하고, 늦추고, 지연시키거나 역전시키고;
- 당뇨병의 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방하고, 이의 진행을 늦추고, 이를 지연시키거나 치료하고;
- 체중을 감소시키거나 체중 증가를 예방하거나 체중 감소를 촉진시키고;
- 췌장 β 세포의 변성을 예방하거나 치료하고/하거나 췌장 β 세포의 기능을 향상시키고/시키거나 회복하고/하거나 췌장 인슐린 분비 기능을 회복하고; 및/또는
- 인슐린 감성을 유지시키고/시키거나 향상시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성을 치료하거나 예방하기 위한, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 당뇨병 환자의 혈당 수준을 저하시키는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 당뇨병 환자의 공복시 및/또는 식후 상태의 혈당 조절을 향상시키는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 당뇨병 환자의 혈장 GLP-1 수준을 증가시키는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 혈장 GLP-1 수준의 증가에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 고 인슐린 저항성 당뇨병 환자에서의 치료학적 용도를 위한, 예를 들면, 혈당 조절을 향상시키기 위한, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 증후군 X, 대사 증후군, 비만, 고혈압, 만성 전신성 염증, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 죽상동맥경화증, 내피 기능 장애 및/또는 골다공증을 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 체중을 감소시키거나 비만을 치료하는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 이상지혈증, 고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 대사 증후군(증후군 X)을 치료하는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 GPR119 작용제 및 상기 DPP-4 억제제의 동시, 순차적 또는 개별적 사용에 적합하다는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제16항 중의 어느 항에 있어서, 상기 GPR119 작용제 및 상기 DPP-4 억제제가 단일 투여형으로 제공되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 GPR119 작용제 및 상기 DPP-4 억제제가 각각 개별 투여형으로 제공되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제4항에 정의된 GPR119 작용제와 함께 사용하기 위한 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 정의된 DPP-4 억제제.