UA79797C2 - Method for the inhibition of atrophy or for treatment or prevention of atrophy-related symptoms in women - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до способу інгібування атрофії шкіри, атрофії епітелію або слизової оболонки у 9 жінок під час або після менопаузи. Винахід також стосується попередження або лікування симптомів, споріднених атрофії, у жінок, особливо у жінок під час або після менопаузи.

Передумови для створення винаходу

Публікації і інші матеріали, використані тут для висвітлення передумов створення винаходу, і зокрема для забезпечення додаткових деталей відносно практики, включені шляхом посилань. 70 Під час і після менопаузи у немолодих жінок часто розвиваються симптоми, які викликані дефіцитом естрогенів. Вказані симптоми включають нападоподібне відчуття жару ("припливи"), потовиділення, безсоння, депресію, вагінальну сухість, нетримання сечі, нудоту, біль, остеопороз, ішемічну хворобу серця, хворобливість молочної залози, набряки, стомлюваність, знижену сексуальну активність, також як і подальші психологічні проблеми (Рауег, 1990; КеКег5, 1990). Крім того, вважається, що естрогени володіють 12 нейрозахисною дією. Так, падіння концентрацій естрогенів може негативно впливати на розумові здібності старіючих жінок (Зсппеїдег 5: Ріпсп, 1997; МУісКеідгеп, 1997). Відомо, що естрадіол є відмінним засобом при лікуванні клімактеричних симптомів і його застосування при лікуванні вказаних симптомів швидко зростає. Однак естрогени викликають зростаючий ризик ендометріонального раку і раку молочної залози. Можна зменшити їх канцерогенність відносно раку матки шляхом подальшого введення прогестину, але ризик раку молочної залози прогестинами не зменшується. Ризик канцерогенності обмежує тривалість естрогензаміщувальної терапії, хоча вона може бути вельми застосовна для продовження лікування протягом тривалого часу внаслідок захисної дії естрогенів на скелет, серцево-судинну систему, центральну нервову систему і сечові симптоми. "ЗЕКМ"5 (селективні модулятори естрогенорецептору) володіють як естрогеноподібними, так і антиестрогенними властивостями (Кашйтап 8: Вгуапі, 1995). Ефекти можуть бути тканинно-специфічними, як у с випадку тамоксифену і тореміфену, які надають естрогеноподібну дію на скелет, частково естрогеноподібну дію. (3 на матку і печінку і чисту антиестрогенну дію на рак молочної залози. Ралоксифен і дролоксифен подібні тамоксифену і тореміфену, за винятком того, що у них домінують антиестрогенні властивості. На основі опублікованої інформації всі ЗЕКМ» з більшою імовірністю викликають симптоми менопаузи, ніж запобігають ним. Однак, вони мають інші важливі переваги для немолодих жінок; вони знижують загальний і І І -холестерин, - зменшуючи таким чином ризик серцево-судинних захворювань, і вони здатні попереджати остеопороз іінгібувати ФУ розвиток раку молочної залози у постклімактеричних жінок. Вони також є майже чистими антиестрогенами, що розробляються. Вони в основному призначені для лікування раку молочної залози (УМакКеїїпд є Вомег, 19881. в

Сполука (деаміногідрокси)тореміфен, відома також під кодовою назвою ЕС-1271а або під тривіальною од) назвою оспеміфен, володіє відносно слабкими естрогенною і антиестрогенною діями в класичних гормональних 3о пробах (Капдаз, 1990). Вона володіє антиостеопорозною дією і знижує рівні загального і І 0 -холестерину як на в експериментальних моделях, так і у жінок-добровольців Міжнародні патентні публікації МО 96/07402 і МО 97/32574|. Вона також володіє протипухлинною активністю на ранній стадії розвитку раку молочної залози на моделі раку молочної залози тварини. Оспеміфен є першим ЗЕКМ, який надає сприятливу дію на клімактеричні « синдроми здорових жінок. У європейській патентній заявці (ЕР 664124 Ат) запропоноване використання З 50 ралоксифену або споріднених сполук для інгібування атрофії шкіри або вагінальної атрофії, особливо у с постклімактеричних жінок.

Із» Згідно з одним аспектом даний винахід відноситься до способу інгібування атрофії шкіри або атрофії епітелію або слизової оболонки у жінок, вказаний спосіб передбачає введення жінці ефективної кількості сполуки формули (І) пк -і НИ е, е НИ с (се) 7. -І Й зн В о 50 «в І да |. -яй ех і «і Її і. ше вв і : Я о (й ще Н 60 або її геометричного ізомеру, стереоізомеру, фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або її в5 метаболіту.

Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до способу лікування або попередження симптомів,

споріднених атрофії шкіри або атрофії епітелію або слизової оболонки у жінок; вказаний спосіб, передбачає введення жінці ефективної кількості сполуки формули (І) ен чі й ши . Й си - о ЕЕ «і і

Ше Й ія Я

Н

"В або її геометричного ізомеру, стереоізомеру, фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або її метаболіту.

Короткий опис малюнков с

Фігури з ТА по 10 показують зміни (від початку до 12-тижневого лікування) показника каріопікнозу для о поверхневих клітин вагінального епітелію для індивідуумів, що приймали щодня по ЗОмг оспеміфену, тобто

ЕС-1271а (1А), по бомг ЕС-1271а (18), по 9Омг ЕС-1271а (1С) і по бОмг ралоксифену (10).

Способи згідно з даним винаходом, зокрема застосовні для жінок під час або після менопаузи. Однак способи згідно з даним винаходом не обмежені жінками вказаної вікової групи. -

Даний винахід відноситься, зокрема до використання модулятора естрогенорецептору оспеміфену у жінок під час або після менопаузи. Оспеміфен є 2-ізомером сполуки формули (І) і є одним з головних метаболітів Ф тореміфену, відомого естрогенового агоністу і антагоніста |Капдаз, 1990; Міжнародні патентні публікації МО їх» 96/07402 ії УМО 977/325741).

Термін "метаболіт" потрібно розуміти як такий, що охоплює будь-який метаболіт Ф (деаміногідрокси)тореміфену, вже відкритий або який буде відкритий. Як приклади вказаних метаболітів можуть /-Їч« бути вказані метаболіти окислення, що згадуються Капдаз (1990) на сторінці 9 (ТОКЕ МІ, ТОКЕ МІЇ, ТОКЕ ХМІЇ,

ТОНКЕ МІ, ТОНКЕ ХІЇЇ), особливо ТОНКЕ МІ ї ТОКЕ ХМІЇЇ, і інші метаболіти сполуки.

Вираз "інгібування атрофії шкіри або атрофії епітелію або слизової оболонки" не обмежений повним « інгібуванням вказаних станів. Потрібно розуміти, що він також включає істотне полегшення вказаних станів.

У даний винахід також повинне бути включене використання сумішей ізомерів сполуки (1). - с Конкретною формою атрофії, яка повинна бути інгібована, є сечостатева атрофія. Симптоми, що відносяться а до сечостатевої атрофії, можуть бути розділені на дві групи: сечові симптоми і вагінальні симптоми. "» Як приклади сечових симптомів можуть бути відмічені розлади сечовипускання, дизурія, гематурія, частота сечовипускання, відчуття позивів, інфекції сечових шляхів, запалення сечових шляхів, ніктурія, нетримання сечі, нетримання позивів і мимовільне підтікання сечі. -| Як приклади вагінальних симптомів можуть бути відмічені подразнення, свербіж, жар, смердючі виділення, со інфекція, білі, генітальний свербіж, відчуття тиску і післякоїтусна кровотеча.

Вплив атрофії шкіри є косметичним, але також може бути асоційований з патологічними станами, такими як -і знижена здатність шкіри до загоєння ран. Атрофія або старіння шкіри виявляється як зміна гладкості і со 50 побудови, викликаючи шорсткість зовнішньої поверхні шкіри на вигляд і дотик, зміну еластичності шкіри, що приводить до зміни механічних властивостей шкіри, і зміни в пігментації Шкіри. Старіння шкіри у що постклімактеричних" жінок може також бути виміряне як зменшення мітотичної швидкості кератиноцитів, зміна товщини шкіри і зменшення глюкозаміноглюканів і розчинного колагену, яке пов'язане з вмістом вологи в шкірі.

У клінічному дослідженні була виявлена нова і несподівана дія оспеміфену. У вказаному дослідженні ралоксифен (бОмг/день) або оспеміфен в різних дозах вводили немолодим жінкам-добровольцям протягом З місяців. При рівнях доз З0, 60 і 9ФОмг оспеміфену на день спостерігали помітне зменшення вагінальної атрофії. о Вказані властивості є новими і унікальними серед відомих селективних модуляторів естрогенорецептору іме) (5ЕКМ в) і показують, що оспеміфен в дозах від 25мг до трохи менше ніж 100Омг на день, зокрема, від ЗО до ЗОмг на день, може бути успішно використаний для полегшення симптомів, викликаних атрофією, особливо 60 сечостатевою атрофією, у жінок під час або після менопаузи. Більше того оспеміфен володіє значно більш сильним профілем естрогенної і антиестрогенної дії в порівнянні з відомими антиестрогеновими або

ЗЕКМ-сполуками.

Сполука (І) згідно з даним винаходом може бути введена різними способами, такими як пероральний, місцевий, черезшкірний, інтравагінальний або підшкірний шляхи, з яких пероральний або черезшкірний шляхи 65 введення є найбільш переважними.

Прийнятними препаративними формами є, наприклад, таблетки, капсули, гранули, порошки, суспензії,

сиропи і черезшкірні готові препаративні форми, мазі, креми або гелі. Для пролонгованого застосування можуть бути використані також підшкірні імплантати. Для місцевого вагінального застосування переважні вагінальні креми, гелі, вагінальні свічки (мадіюгієв), вагінальні таблетки, вагінальні супозиторії або вагінальні кільця.

Приклади

Клінічні дослідження фаз І-Ї проводили для вивчення дії оспеміфену на товщину ендометріальну, ендометріальну патологію шляхом взяття біопсії, отриманої вискоблюванням |як описано Миораїйа еї аї, 19821, і цервікального мазка у здорових постклімактеричних жінок-добровольців у віці від 55 до 69 років. Визначали також переносимість і фармакокінетику. Як еталон використали ралоксифен (бОмг на день). Оспеміфен вводили 7/0 перорально в дозах ЗО, 60 і 9Омг на день. У групах для кожного"рівня дози, також як в ралоксифеновій групі, було по 29 добровольців. Оспеміфен вводили в желатинових капсулах, що містять по 30, 60 або 9Омг оспеміфену. Товщину ендометрію оцінювали за допомогою ультразвукової ехографії, використовуючи інструмент Нісіаспі ЕОВ-405. Вагінальний епітелій оцінювали по показнику каріопікнозу, який є способом оцінки, добре відомим фахівцям в даній галузі. При вказаному способі вагінальну фракцію цервікального мазка 7/5 оцінюють як процент числа клітин з різних шарів: парабазальний клітинний шар; проміжний клітинний шар; і поверхневий клітинний шар. Естрогенність можна побачити шляхом зсуву у напрямі до поверхневої клітинної фракції. У постклімактеричних жінок вказана фракція звичайно близька до нуля, а обробка естрадіолом підвищує фракцію майже до 100. Зразки відбирали до і після лікування (через З місяці).

Оцінка вагінальної естрогенної дії оспеміфену

В таблиці 1 нижче показана зміна показника зрілості парабазальних клітин (МІ 1) і показника зрілості поверхневих клітин (МІ З) після введення протягом З місяців доз, що варіюються, оспеміфену і ралоксифену.

Таблиця 1

Зміна показника зрілості парабазальних клітин (МІ 1) і показника зрілості поверхневих клітин (МІ 3) після введення протягом З місяців доз, що варіюються, оспеміфену і ралоксифену (для Мі 1: показник 100 означає сч ов Відсутність естрогенності; показник 0 означає повну естрогенність, і для МІ З: показник 100 означає повну естрогенність; показник 0 означає відсутність естрогенності). і) середнє

Як зо Ф - (22)

На фігурах з 1А по 10 показані зміни (від початку до 12-тижневого лікування) показника каріопікнозу для поверхневих клітин вагінального епітелію для індивідуумів, що піддавались лікуванщо щодня ЗОмг оспеміфену - (ТА), бомг оспеміфену (18), 9Омг оспеміфену (1С) і бОмг ралоксифену (10). На фігурах використовують кодову назву ЕС-1271 замість тривіальної назви оспеміфен.

Оцінки цервікального мазка показують, що жодна з ралоксифенових груп (фіг.10) не мала помітного « відхилення від базової лінії при післяобробці в показнику каріопікнозу для поверхневих клітин. Більшість індивідуумів в оспеміфенових групах мали невелике збільшення в показнику, але в інших суб'єктів естрогенна но) с дія була дуже слабкою, якщо взагалі вимірюваною. У всіх випадках збільшення було мале ( «40 за винятком з» випадку, коли було відмічено 45 в групі 9Омг) в порівнянні з естрадіолом, який, як відомо, підвищує показник фактично до 100. Таким чином, була документована слабка, але статистично помітна естрогенна дія в цервікальних мазках. В жодному зразку не було відмічено патологічних змін.

Оцінка ендометріальної естрогенної дії оспеміфену ш- Оспеміфен надавав слабку естрогенну дію на ендометріальну гістологію. Вказана дія помітна слабша, ніж та,

Ге) яка спостерігається при естрогенозаміщувальній терапії. Злоякісних результатів в ендометрії не було. Товщина ендометрію за оцінкою ультразвукової ехографії була тільки незначною, статистично непомітною, відмічене ш- збільшення товщини (в середньому на 0,2 мм, 0,5 мм і 0,5 мм) при рівнях доз ЗО, 60 і 9Омг, відповідно.

Ге) 20 Виміряні величини звичайно були менше 8 мм, що вважається товщиною, яка показує на фізіологічно помітну естрогенність ЗЕКМ» подібно тамоксифену |Нагт еї аї, 1997; І ані! еї аї, 1993).

Що. Вплив на сечостатеву атрофію і споріднені симптоми

В клінічних дослідженнях фаз І і І лікували оспеміфеном 241 постклімактеричну жінку. 77 жінок були оброблені при щоденній дозі 25-3Омг, 78 - при дозі 50-бОмг, 78 - при дозі 90-100мг і 8 - при дозі 200Омг. У 22 контрольній групі 47 жінок були оброблені плацебо і 29 - ралоксифеном. Деякі з досліджуваних повідомляли про

Ф! спонтанне полегшення симптомів, пов'язаних з сечостатевою атрофією. Симптоми включали як вагінальні, так і сечові симптоми, такі як вагінальний дискомфорт з подразненням, свербежем, жаром, різким болем, о посткоїтусною кровотечею, свербежем статевих органів і/або смердючими виділенням і білями. Сечові симптоми, полегшейі в окремих випадках, включали нетримання сечі, рецидивуючі інфекції сечових шляхів, 60 розпади сечовипускання, частоту сечовипускання, ніктурію, відчуття позивів, нетримання позивів і мимовільне підтікання сечі. Крім того, клініцисти повідомляли про випадки, коли оспеміфеном полегшувалися такі симптоми сечостатевої атрофії, як блідість вагіни, крапковий крововилив, рихлість, атрофія вагінальної слизової оболонки і утворення виразки.

На основі даних досліджень розрахована оптимальна клінічна доза більше 25мг на день і менше 100мг на бо день. Знайдена конкретна переважна щоденна доза в інтервалі від ЗО до 9Омг. При більш високих дозах (100 і

200мг на день) оспеміфен виявляє властивості, більш схожі на властивості тамоксифену і тореміфену.

Оспеміфен є особливо цінним лікарським засобом внаслідок його високої переносимості. У доповнення оспеміфен знижує загальний і І 0 -холестерин, підвищує НОЇ -холестерин і попереджає остеопороз і ранні стадії Ваку молочної залози. Даний винахід передбачає, що оспеміфен і інші сполуки формули (І) можуть також бути використані під час менопаузи як гормонозаміщувальна терапія замість естрогенів, які, як відомо, підвищують ризик раку молочної залози і ендометріального раку.

Потрібно зазначити, що способи даного винаходу можуть бути впроваджені в формі різних варіантів втілення, лише декілька з яких розкриті тут. Експерту -фахівцеві в даній галузі повинно бути зрозуміло, що існують і не 7/о Відступають від суті винаходу інші варіанти втілення. Таким чином, описані варіанти втілення є ілюстративними і не повинні матися на увазі як обмежувальні.

Посилання"

Оеїтаз РО, Віагтазоп МН, МШак ВН, Камоих АС, Зпап АБ, Нивіег МУ), Огарег М, СНгівапзеп С: ЕПесів ої гаїохепе оп Бропе тіпегаї депзйу, взегит сПпоЇевіегоЇ! сопсепігайопе, апа шегіпе епдотейгішт «(іп 7/5 ровітепорайза! жотеп. М Епаї! У Мей 337:1641-1647,1997

ЕЧіпдег В, Сепапі НК, Сапп СЕ: І опд-їепт евігодеп геріасетепі (Шегару ргемепів ропе Іозз апа їтасіигев.

Апп Іпіегп Меа 102:319-324,1985

Напп ГЕ, Сієзв С5, Васп АМ, Тао У, Ват Ну, Вагакаї КК: Епдотейгіа! (піскпезз іп іатохігеп-ігеаіеа райепів: соггеіабйоп м/йй сіїпіса! апа раїпоїодіс їпаіпдв. Ат .) Коепідепої! 168:657-661,1997 бивіаїввоп -А: Евігодеп гесеріог р - деціпад іп оп (Пе асіоп? Майшге Меадісіпе 3:493-494,1997

Капдаз І: Віоспетіса! апа рпагтасоіодісаІ еПесів ої (огетіїепе тей(ароїйевз. Сапсег Спетої(пегРпагтасоїЇ 27:8-12,1990

Кашттап КЕ, Вгуапі НІ: Зеїесіїме евігодеп гесеріог тодиагв. Огад Мемуз Реггересі 8:531-539,1995

Гані Е, Віапсо С, Каийрріа А, АраіЇїа-ЗагкКіпеп М, ТавзКіпеп Ру, І ааііКаіїпеп Т: Епдотейгіаї спапдев іп сч ов розітепораицзаї! Бгеаві сапсег райепів гесеїміпуд їатохіїтеп. Орвівї Супесо! 81:660-664,1993

Раїком/й2 АЮ, Сіазергоок АЇ, Тигазег Ку, Найвег КІ, Зпогі ІІ, РПйїрз ОЇ, Миспі В5, За М, Зпецег РК, (8)

Сиціпап б), Реїї тк, Вгуапі ни: ОРівсомегу апа зупіпевів Ге)

Іб-пуадагоху-3-І(4-(2-(І-рірегідіпу)зе(поху|рпепоху|-2-(4-пудгохурпепу!)) репго|бІПіорпепе: а помеї, підпіу роїепі, зеіесіїме евігодеп гесеріог тодиіаюг. Мей Спет40: 1407-1416, 1997 М зо Рауег Г: Те тепорайве іп магіоиз сиМигев. Іп: А рогігай ої Ше тепораийвзе. Ехрегі герогів оп теадісаї! апа (пегареціїс зігаїедіев ог Ше 19905. Ей Вигдег Н 5 Вошеї М, Рагйепоп Рибіїзпіпдо, Рагк Кідде, МО, О5А, Ме) 1991. рр 3-22 ї-

КеКегз Н: Маїегіпд (Ше тепорайзе. Іп: А рогпігай ої (Ше тепорайвзе. Ехрегі герогіз оп теадіса! апа

Іпегарецшіїс зігагедіев Тог Ше 19905. Ед. Вигдег Н « Вошеї М, Рапйпепоп Рибіїзпіпд, Рагк Кідде, МУ, ОА, 1991. (22) зв Вр 23-43 ї-

Зсппеїдег І 5, Ріпсп СЕ: Сап евігодепз ргемепі пепгодедепегайоп. Огидв « Адіпуд 11:87-95,1997

Зресіег ІР, Сагеу МР: Іпсідепсе апа ргемаїепсе ої зехцуа! дувзіпсіпе: а сгйіса!І геміем/ ої (Ше етрігісаї

ІКегайге. Агопімез ої Зехца! Вепаміоциг 19: 389-408,1990.

Мицораїа 5, Кацйрріа А, Міккопеп М, З(епраск ЕР: Зсгеепіпд ої азутріотаїйіс розітепораиза! жмотеп ог « Чупесоіодіса! таїдпапсіев, м/йй зресіа! гетегепсе Юю епдотеїгіа! затріїпуд теїподв. Агсп бупсої! 231:119-127,1982 з с Ууакеїїпд АЕ, Воулег .): Віоіоду апа тоде ої асійоп ої риге апііевігодепв. у 5іегоіїд Віоспет 30:1-6,1988 . УМіскеїдгеп І: Евігодеп віаКез сіаіт (о содпійоп. 5сіепсе 276:675-678, 1997. и?

Claims (5)

Формула винаходу -І

1. Застосування сполуки формули (І) се) он о 50 ж я АЖ о іме) во СІ або її геометричного ізомеру, стереоізомеру, фармацевтично прийнятної солі, або її метаболіту, вибраного з групи, яка складається з ТОКЕ МІ (4-гідрокси(деаміногідрокси)тореміфену), ТОКЕ МІЇ (4,4-дигідрокси(деаміногідрокси)утореміфену), ТОКЕ ХМ ((деамінокарбокси)тореміфену), ТОКЕ МІ (4-гідрокси(деамінокарбокси)тореміфену), ТОКЕ Хі (тореміфен монофенолу), для виготовлення бо фармацевтичної композиції для інгібування сечостатевої атрофії у жінок, де вказана сечостатева атрофія пов'язана з наступними симптомами: її сечовими симптомами, вибраними з групи, яка складається з порушення сечовипускання, дизурії, гематурії, частоти сечовипускання, відчуття позивів, інфекцій сечових шляхів, запалення сечових шляхів, ніктурії, нетримання сечі, нетримання позивів або мимовільного підтікання сечі, або ї) вагінальними симптомами, вибраними з групи, яка складається з подразнення, сверблячки, печіння, смердючих виділень, інфекцій, білей, генітальної сверблячки, відчуття тиску і посткоїтусної кровотечі.

2. Застосування за п. 1, де сполукою (І) є оспеміфен.

З. Застосування за п. 1 або 2, де сполуку вводять перорально, місцево, черезшкірно, інтравагінально або 70 підшкірно.

4. Застосування сполуки формули (І) он ля Ще с Ф СІ с - ; ; 5 є ; - ; або її геометричного ізомеру, стереоізомеру, фармацевтично прийнятної солі, або її метаболіту, вибраного (У З групи, яка складається з ТОКЕ МІ (4-гідрокси(деаміногідрокси)тореміфену), ТОКЕ МІ (4,4-дигідрокси(деаміногідрокси)утореміфену), ТОКЕ ХМ /((деамінокарбокси)тореміфену), ТОКЕ МІ (4-гідрокси(деамінокарбокси)тореміфену), ТОКЕ ХІІ (тореміфен монофенолу), для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або попередження симптомів, пов'язаних з сечостатевою атрофією у - жінок, де вказаними симптомами є: Ге»! ї) сечові симптоми, вибрані з групи, яка складається з порушення сечовипускання, дизурії, гематурії, частоти сечовипускання, відчуття позивів, інфекцій сечових шляхів, запалення сечових шляхів, ніктурії, - нетримання сечі, нетримання позивів або мимовільного підтікання сечі, або Ге»! її) вагінальні симптоми, вибрані з групи, яка складається з подразнення, сверблячки, печіння, смердючих Зо виділень, інфекцій, білей, генітальної сверблячки, відчуття тиску і посткоїтусної кровотечі. -

5. Застосування за п. 4, де сполукою (І) є оспеміфен.

б. Застосування за п. 4 або п. 5, де сполуку (І), її ізомер, сіль або складний ефір вводять перорально, місцево, черезшкірно, інтравагінально або підшкірно. «

- . и? -і се) -і се) що іме) 60 б5