PT1509215E - Tratamento ou profilaxia da atrofia urogenital e seus sintomas em mulheres - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"TRATAMENTO OU PROFILAXIA DA ATROFIA UROGENITAL E SEUS SINTOMAS EM MULHERES" Âmbito da invenção A presente invenção refere-se a um método de inibição da atrofia urogenital em mulheres, em especial mulheres durante ou após a menopausa. A presente invenção diz também respeito à profilaxia ou tratamento dos sintomas associados à atrofia urogenital em mulheres, em especial mulheres durante ou após a menopausa.

Antecedentes da invenção

Durante e depois da menopausa, é normal as mulheres idosas desenvolverem sintomas que se devem à deficiência de estrogénios. Estes sintomas incluem afrontamentos, suores, insónia, depressão, secura vaginal, incontinência urinária, náuseas, dores, osteoporose, problemas coronários, flacidez mamária, edemas, fadiga, diminuição da actividade sexual bem como problemas psicológicos subsequentes (Payer, 1990; Rekers, 1990). Para além disso, sugere-se que os estrogénios têm efeitos neuroprotectores. Assim, a diminuição das concentrações de estrogénios pode ter um efeito negativo na actividade mental de mulheres durante o seu envelhecimento (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). O estradiol é conhecido por ser excelente no tratamento de sintomas do climatério e o seu uso no tratamento destes sintomas está rapidamente a aumentar. No entanto, os estrogénios provocam um aumento do risco de cancro do endométrio e da mama. É possível diminuir a carcinogenidade do cancro do endométrio por meio de administração sequencial de progestina mas o risco de 2 cancro da mama não é diminuído pelas progestinas. 0 risco de carcinogenicidade limita a extensão da terapia de substituição de estrogénios, apesar de poder ser muito útil para continuar a terapia a longo prazo devido aos efeitos protectores dos estrogénios no osso, no sistema cardiovascular, no sistema nervoso central e para os sintomas urinários.

Os "SERM" (selective estrogen receptor modulators moduladores do receptor de estrogénios selectivos) têm propriedades de tipo estrogénio e antiestrogénicas (Kauffman & Bryant, 1995) . Os efeitos podem ser específicos do tecido, tal como no caso do tamoxifeno e toremidenos, que têm efeitos de tipo estrogénio no osso, efeito parcial de tipo estrogénio no útero e fígado e efeito antiestrogénico puro no cancro da mama. O raloxifeno e droloxifeno são semelhantes ao tamoxifeno e toremifeno, excepto no que se refere ao domínio das suas propriedades antiestrogénicas. Com base na informação publicada, é mais provável que todos os SERMs causem sintomas menopáusicos do que os previnam. No entanto, têm uma vantagem importante em mulheres idosas: Diminuem o colesterol total e LDL, diminuindo assim o risco de doenças cardiovasculares e podem prevenir a osteoporose e inibir o desenvolvimento do cancro da mama em mulheres posmenopausicas. Existem também antiestrogénios quase puros em desenvolvimento. Estão orientados principalmente para o tratamento do cancro da mama (Wakeling & Bowler, 1988). O composto (deamino-hidroxi)toremifeno, que é também conhecido pelo código FC-1271a ou o nome genérico ospemifeno, tem efeitos estrogénicos e antiestrogénicos relativamente fracos nos ensaios hormonais clássicos 3 (Kangas, 1990). Tem acções antiosteoporose e diminui os níveis de colesterol total e LDL tanto nos modelos experimentais como nos voluntários humanos (publicações da patente internacional WO 96/07402 e WO 97/32574). Tem também actividade antitumor numa fase precoce do desenvolvimento do cancro da mama num modelo de cancro da mama animal. O ospemifeno é o primeiro SERM que tem revelado possuir efeitos benéficos nos síndromas do climatério em mulheres saudáveis. O pedido de patente europeia EP 664124 AI sugere a utilização de raloxifeno ou compostos relacionados para a inibição da atrofia dérmica ou atrofia vaginal, especialmente em mulheres pósmenopausicas. A WO 02/07718 revela que ospemifeno, isto é (deamino-hidroxi)toremifeno é eficaz no tratamento de secura vaginal. No entanto o documento não diz que o ospemifeno seria eficaz contra quaisquer sintomas urinários ou contra outros sintomas vaginais. A US 5 352 699 revela um método para o tratamento da atrofia vaginal por meio da administração tópica de ácido retinóico. A US 5 747 059 explica que 1-centocromano tem um efeito vantajoso na mucosa vaginal em ensaios com animais. Existem, porém, diferenças essenciais nas estruturas entre o composto (I) da presente invenção e o 1-centocromano: O composto (I) é um composto trifenilalceno (mais especificamente trifenilbuteno) enquanto que os compostos apresentados no documento citado são compostos trifenilalcanos, em que a cadeia alcano criou um anel em 4 conjunto com um substituinte hidroxi num grupo fenilo. Além disso, não se diz que os compostos apresentados na referência citada são SERMs. A US 2001034340 AI refere-se a um método para o tratamento da atrofia vaginal por meio da administração de estrogénios conjugados, em especial estrogénios equinos, USP e acetato de medroxiprogesterona. Não são sugeridos SERMs para este fim.

Resumo da invenção

De acordo com um aspecto, a presente invenção refere-se à utilização do composto da fórmula (I)

(D

Ou um isómero geométrico, um estereoisómero, um seu sal farmacologicamente aceitável ou um seu metabolito seleccionado do grupo constituído por TORE VI (4-hidroxi(deamino-hidroxi)toremifeno) , TORE VII (4,4'-di-hidroxi-(deamino-hidroxi) toremifeno), TORE XVIII ((deaminocarboxi)toremifeno), TORE VIII (4-hidroxi(deaminocarboxi)toremifeno) e TORE XIII (toremifeno monofenol), para o fabrico de uma composição farmacêutica para a inibição da atrofia urogenital em mulheres, em que a atrofia urogenital está relacionada com i) sintomas urinários seleccionado do grupo constituído por perturbações da micção, disúria, hematúria, frequência urinária, sensação de urgência, infecções do tracto urinário, inflamações do tracto urinário, noctúria, 5 incontinência urinária, incontinência urgente e perdas involuntárias de urina ou ii) sintomas vaginais seleccionados do grupo constituído por irritação, comichão, ardor, secreções malcheirosas, infecções, leucorreia, prurido vulvar, sensação de pressão e hemorragia pós coital.

De acordo com um outro aspecto, a presente invenção refere-se à utilização do composto da fórmula (I)

ou um isómero geométrico, um estereoisómero, um seu sal farmacologicamente aceitável ou um seu metabolito seleccionado do grupo constituído por TORE VI (4-hidroxi(deamino-hidroxi)toremifeno), TORE VII (4,4'-di-hidroxi-(deamino-hidroxi) toremifeno), TORE XVIII ((deaminocarboxi)toremifeno) , TORE VIII (4-hidroxi(deaminocarboxi)toremifeno) e TORE XIII (toremifeno monofenol), para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de sintomas relacionados com a atrofia urogenital em mulheres, em que os sintomas mencionados são: i) sintomas urinários seleccionado do grupo constituído por perturbações da micção, disúria, hematúria, frequência urinária, sensação de urgência, infecções do tracto urinário, inflamações do tracto urinário, noctúria, incontinência urinária, incontinência urgente e perdas involuntárias de urina ou 6 ii) sintomas vaginais seleccionados do grupo constituído por irritação, comichão, ardor, secreções malcheirosas, infecções, leucorreia, prurudo vulvar, sensação de pressão e hemorragia poscoital.

Breve descrição das figuras

As figuras IA a 1D revelam alterações (desde o início até 12 semanas de tratamento) no índice de cariopicnose para células superficiais do epitélio vaginal para os indivíduos tratados diariamente com 30 mg de ospemifeno, isto é FC-1271a (IA), 60 mg de FC-1272a (1B), 90 mg de FC-1271a (1C) e 60 mg de raloxifeno (1D) .

Descrição pormenorizada da presente invenção

As utilizações de acordo com a presente invenção são especialmente úteis para mulheres durante ou após a menopausa. No entanto, a utilização de acordo com a presente invenção não se restringe a mulheres deste grupo etário. A presente invenção refere-se particularmente à utilização do modulador do receptor de estrogénio ospemifeno em mulheres durante ou após a menopausa. O ospemifeno é o isómero Z do composto da fórmula (I) e é um dos principais metabolitos do toremifeno, sabe-se que é um estrogénio agonista e antagonista (Kangas, 1990/ publicações da patente internacional WO 96/07402 e WO 97/32574).

Pressupõe-se que o termo "metabolito" cobre os metabolitos de oxidação mencionados em Kangas (1990) na página 9 (TORE VI, TORE VH, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), especialmente TORE VI e TORE XVIII. A utilização de 7 misturas de isómeros do composto (I) deverão também ser incluídas na presente invenção. A atrofia que se pretende inibir é a atrofia urogenital. Os sintomas relacionados com a atrofia urogenital podem ser divididos em dois subgrupos: Sintomas urinários e sintomas vaginais.

Como exemplos de sintomas urinários podem-se mencionar perturbações da micção, disúria, hematúria, frequência urinária, sensação de urgência, infecções do tracto urinário, inflamações do tracto urinário, noctúria, incontinência urinária, incontinência urgente e perdas involuntárias de urina.

Como exemplos de sintomas vaginais podem-se mencionar irritação, comichão, ardor, secreções malcheirosas, infecções, leucorreia, prurido vulvar, sensação de pressão e hemorragia pós coital. 0 efeito da atrofia da pele é cosmético mas pode também ser associado a estados patológicos tais como menor capacidade da pele cicatrizar. A atrofia ou envelhecimento da pele revela-se através da alteração da suavidade e textura provocando aspereza à vista e ao toque na superfície externa da pele, alteração da elasticidade da pele afectando as propriedades mecânicas da pele e alterações da pigmentação da pele. 0 envelhecimento da pele em mulheres posmenopausicas pode também ser medido por uma diminuição da taxa mitótica dos queratinócitos, alterações da espessura dérmica e diminuição em glicosaminoglicanos e colagénio solúvel que estão associados ao teor de humidade da pele. 0 novo e surpreendente efeito do ospemifeno foi descoberto num estudo clinico. Neste estudo foram administrados raloxifeno (60 mg/dia) ou ospemifeno em diferentes dosagens a voluntárias de idade durante um período de 3 meses. Nas dosagens de 30, 60 e 90 mg de ospemifeno diariamente o observou-se uma diminuição significativa da atrofia vaginal. Estas propriedades são novas e únicas entre os moduladores do receptor de estrogénio selectivos (SERMs) conhecidos e indicam que o ospemifeno, em doses a partir de 25 mg até ligeiramente menos que 100 mg diários, em particular 30 a 90 mg diários, pode ser utilizado com êxito para aliviar sintomas derivados da atrofia, em especial atrofia urogenital em mulheres durante ou após a menopausa. Além disso, o ospemifeno tem um melhor perfil de efeitos estrogénicos e antiestrogénicos quando comparado com qualquer composto SERM antiestrogénio conhecido. O composto (I) pode, de acordo com a presente invenção, ser administrado por várias vias, tais como oral, tópica, transdérmica, intravaginal ou subcutânea, sendo as mais preferidas as vias de administração oral ou transdérmica.

As formas de preparação adequadas incluem, por exemplo comprimidos, cápsulas, granulados, pós, suspensões, xaropes e formulações transdérmicas, unguentos, cremes ou géis. Podem também ser úteis para utilização prolongada implantes subcutâneos. Para uma aplicação local vaginal são preferidos os cremes vaginais, géis, óvulos vaginais, comprimidos vaginais, pessários ou anéis vaginais.

Experiências

Realizou-se um estudo clínico de fase I-II para estudar os efeitos do ospemifeno na espessura do endométrio, patologia do endométrio, (biopsia recolhida por curetagem conforme 9 descrito por Vuopala et al., 1982) e esfregaço cervical em voluntárias posmenopausicas saudáveis no escalão etário dos 55 ao 69 anos. A tolerância e farmacocinética foram também avaliadas. 0 raloxifeno (60 mg diários) foi utilizado como referência. O ospemifeno foi dado por via perorai, em doses de 30, 60 e 90 mg diários. Existiam 29 voluntárias para cada nivel de dosagem, bem como no grupo raloxifeno. O ospemifeno foi administrado em cápsulas de gelatina contendo 30, 60 ou 90 mg de ospemifeno. A espessura do endométrio foi avaliada por ultrassonografia com um instrumento Hitachi EUB-405. O epitélio vaginal foi avaliado pelo indice de cariopicnose, que é um método bem conhecido de avaliação entre os especialistas. Neste método, a fracção vaginal do esfregaço cervical é calculada como percentagem do número de células das diferentes camadas: A camada de células parabasal, a camada celular intermédia e a camada celular superficial. A estrogenicidade é verificada por meio de um desvio para a fracção de células superficiais. Em mulheres posmenopausicas esta fracção está normalmente perto de zero e o tratamento com estradiol aumenta a fracção para perto de 100. As amostras foram recolhidas antes e depois do tratamento (a 3 meses).

Avaliação do efeito estrogénico vaginal do ospemifeno (exemplo de referência) 0 quadro 1 apresentado em seguida mostra a alteração em indice de maturidade para células parabasais (MI 1) e indice de maturidade para células superficiais (MI 3) passados 3 meses de administração de doses variadas de ospemifeno ou raloxifeno. 10

Quadro 1. Alterações no índice de maturidade para células parabasais (MI 1) e índice de maturidade para células superficiais (MI 3) passados 3 meses de administração de doses variadas de ospemifeno ou raloxifeno. (MI 1: índice 100 sem estrogenicidade, índice 0 estrogénio total e MI 3: índice 100 estrogénio total, índice 0 sem estrogenicidade).

Composto e dose MI 1 médio MI 1 Sd MI 3 médio MI 3 sd Ospemifeno, 30 mg, (n=21) -40 42 + 12,4 13, 6 Ospemifeno, 60 mg, (n=20) -26 39 + 5,5 13,4 Ospemifeno, 90 mg, (n=22) -48 44 + 12,5 O ^r1 i—1 Raloxifeno, 60 mg, (n=19) -2 34 -0,3 4,1

Nas figuras IA a 1D são reveladas alterações (desde o início até 12 semanas de tratamento) no índice de cariopicnose para células superficiais do epitélio vaginal para os indivíduos tratados diariamente com 30 mg de ospemifeno (IA), 60 mg de ospemifeno (1B), 90 mg de ospemifeno (1C) e 60 mg de raloxifeno (1D) . Nas figuras é utilizado o código FC-127 em vez do nome genérico ospemifeno.

As avaliações dos esfregaços cervicais indicam que ninguém do grupo do raloxifeno (fig. 1D) teve uma alteração significativa desde a base de referência até ao pós-tratamento no índice de cariopicnose para células superficiais. A maioria dos indivíduos nos grupos ospemifeno tinham ligeiros aumentos no índice mas no resto dos indivíduos o efeito estrogénico foi muito fraco se é que chegou sequer a ser mensurável. Em todos os casos o aumento foi muito fraco (< 40 excepto num caso que foi de 45 no grupo dos 90 mg) em comparação com o estradiol, que é conhecido por aumentar o índice em virtualmente 100. Por 11 conseguinte documentou-se um efeito estrogénico fraco mas estatisticamente significativo no esfregaço cervical. Não foram detectadas quaisquer modificações patológicas em nenhuma das amostras. A avaliação do efeito estrogénico no endométrio do ospemifeno (exemplo de referência) 0 ospemifeno teve um efeito estrogénico fraco na histologia do endométrio. Este efeito é nitidamente mais fraco do que o observado com a terapia de substituição de estrogénios. Não houve descobertas malignas no endométrio. A espessura do endométrio, avaliada por meio de ultrassonografia, revelou apenas um aumento minimo, estatisticamente não significativo, da espessura (em média 0,2 mm, 0,5 mm e 0,5 mm) respectivamente nos niveis de dosagem 30, 60 e 90 mg.

Os valores medidos foram sempre inferiores a 8 mm, o que é considerado como sendo uma espessura indicativa de uma estrogenicidade significativamente fisiológica de SERMs como o tamoxifeno (Hann et al., 1997; Lahti et al, 1993). Efeito da atrofia urogenital e sintomas relacionados

Nos estudos clínicos da fase I e II foram tratadas 241 mulheres posmenopausicas com ospemifeno. 77 foram tratadas com 25 a 30 mg, 78 com 50 a 60 mg, 78 com 90 a 100 mg e 8 com 200 mg de dose diária de ospemifeno. Nos grupos de controlo, 47 foram tratadas com placebo e 29 com raloxifeno. Alguns dos sujeitos descreveram espontaneamente alívio dos sintomas associados à atrofia urogenital. Os sintomas incluem sintomas vaginais e urinários tais como desconforto vaginal com irritação, prurido, assado, ardor, hemorragias pós coitais, prurido vulvar e/ou corrimentos de odor desagradável e leucorreia. Os sintomas urinários aliviados em casos individuais incluem a incontinência 12 urinária, infecções do tracto urinário recorrentes, perturbações da micção, frequência urinária, noctúria, sensação de urgência, incontinência urgente e perdas de urina involuntárias. Além disso, os clinicos descreveram casos em que os sinais de atrofia urinária, tal como palidez vaginal, petéquias, friabilidade, atrofia da mucosa vaginal e ulceração foram aliviados pelo ospemifeno.

Com base nestes dados espera-se que a dose clinica óptima seja superior a 25 mg diários e inferior a 100 mg diários. Uma dose diária especialmente preferida encontra-se entre os 30 e 90 mg. A doses superiores (100 e 200 mg diários) o ospemifeno mostra propriedades mais semelhantes às do tamoxifeno e toremifeno. O ospemifeno é um medicamento especialmente valioso porque é tolerado de uma forma excelente. Para além disso, o ospemifeno diminui o colesterol total e LDL, aumenta o colesterol HDL e previne a osteoporose e o cancro da mama em fase inicial. A presente invenção sugere que o ospemifeno e outros compostos da fórmula (I) podem também ser utilizados durante a menopausa como terapia de substituição hormonal em vez dos estrogénios que são conhecidos por aumentarem o risco de cancros da mama e do endométrio.

Parte-se do principio que os métodos da presente invenção podem ser incorporados na forma de várias concretizações, das quais apenas algumas são presentemente descritas. Será evidente para o técnico especialista na matéria a existência de outras formas de concretização sem haver separação do espirito da presente invenção. Assim, as formas de concretização descritas são ilustrativas e não devem ser encaradas como restritivas. 13

Bibliografia

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Rekers H: Matering the menopause. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medicai and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 23-43

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Lisboa, 15 de Dezembro de 2006

Claims (5)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização do composto da fórmula (I)

ou um isómero geométrico, um estereoisómero, um seu sal farmacologicamente aceitável ou um seu metabolito seleccionado do grupo constituído por o TORE VI (4-hidroxi(deamino-hidroxi)toremifeno) , TORE VII (4,4'-dihidroxi-(deamino-hidroxi) toremifeno), TORE XVIII ((deaminocarboxi)toremifeno), TORE VIII (4-hidroxi(deaminocarboxi)toremifeno) e TORE XIII (toremifeno monofenol), para o fabrico de uma composição farmacêutica para a inibição da atrofia urogenital em mulheres, em que a atrofia urogenital está relacionada com i) sintomas urinários seleccionado do grupo constituído por perturbações da micção, disúria, hematúria, frequência urinária, sensação de urgência, infecções do tracto urinário, inflamações do tracto urinário, noctúria, incontinência urinária, incontinência urgente e perdas involuntárias de urina ou ii) sintomas vaginais seleccionados do grupo constituído por irritação, comichão, ardor, secreções malcheirosas, infecções, leucorreia, prurido vulvar, sensação de pressão e hemorragia pós coital. 2

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto (I) é ospemifeno.

3. Utilização do composto da fórmula (I)

ou um isómero geométrico, um estereoisómero, um seu sal farmacologicamente aceitável ou um seu metabolito seleccionado do grupo constituído por TORE VI (4- hidroxi(deamino-hidroxi)toremifeno), TORE VII (4,4'-dihidroxi-(deamino-hidroxi) toremifeno) , TORE XVIII ((deaminocarboxi)toremifeno) TORE VIII (4- hidroxi(deaminocarboxi)toremifeno) e TORE XIII (toremifeno monofenol), para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de sintomas relacionados com a atrofia urogenital em mulheres, em que os sintomas mencionados são: i) sintomas urinários seleccionado do grupo constituído por perturbações da micção, disúria, hematúria, frequência urinária, sensação de urgência, infecções do tracto urinário, inflamações do tracto urinário, noctúria, incontinência urinária, incontinência urgente e perdas involuntárias de urina ou ii) sintomas vaginais seleccionados do grupo constituído por irritação, comichão, ardor, secreções malcheirosas, infecções, leucorreia, prurudo vulvar, sensação de pressão e hemorragia poscoital. 3

4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o composto (I) é ospemifeno.

5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o composto é administrado por via oral, tópica, transdérmica, intravaginal ou subcutânea. Lisboa, 15 de Dezembro de 2006