PL214242B1 - Zastosowanie ospemifenu, jego soli lub metabolitu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania objawom zwiazanym z atrofia narzadów moczowo-plciowych u kobiet podczas lub po menopauzie - Google Patents
Zastosowanie ospemifenu, jego soli lub metabolitu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania objawom zwiazanym z atrofia narzadów moczowo-plciowych u kobiet podczas lub po menopauzieInfo
- Publication number
- PL214242B1 PL214242B1 PL372758A PL37275803A PL214242B1 PL 214242 B1 PL214242 B1 PL 214242B1 PL 372758 A PL372758 A PL 372758A PL 37275803 A PL37275803 A PL 37275803A PL 214242 B1 PL214242 B1 PL 214242B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ospemifene
- toremifene
- atrophy
- symptoms
- use according
- Prior art date
Links
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 claims description 58
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 claims description 50
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 15
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 14
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 9
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 8
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 4
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010064921 Urinary tract inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028938 Urination disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010067994 Mucosal atrophy Diseases 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 14
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 12
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 10
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 9
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010071018 Urogenital atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- JQKMNNYZQUQIJJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylbut-1-en-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JQKMNNYZQUQIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 206010051909 Endometrial atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- -1 FC-1271a (1A) Chemical compound 0.000 description 1
- 241000287227 Fringillidae Species 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000021891 Micturition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047786 Vulvovaginal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 206010034754 petechiae Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 372758 (22) Data zgłoszenia: 14.05.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
14.05.2003, PCT/FI03/000369 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
18.12.2003, WO03/103649 (11) 214242 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 31/085 (2006.01) A61P 15/02 (2006.01) A61P 15/12 (2006.01)
Zastosowanie ospemifenu, jego soli lub metabolitu do wytwarzania kompozycji (54) farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania objawom związanym z atrofią narządów moczowo-płciowych u kobiet podczas lub po menopauzie
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | HORMOS MEDICAL CORPORATION, Turku, FI |
| 06.06.2002, US, 60/385,904 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 08.08.2005 BUP 16/05 | TARU BLOM, Nousiainen, FI PAULA GRONROOS, Turku, FI KAIJA HALONEN, Rusko, FI PIRKKO HARKONEN, Turku, FI |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 31.07.2013 WUP 07/13 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz. pat. Elżbieta Pietruszyńska-Dajewska |
PL 214 242 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania związku o wzorze (I) (ospemifenu) lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli lub jego metabolitu wybranego z grupy obejmującej 4-hydroksy(deaminohydroksy)toremifen, 4,4'-dihydroksy(deaminohydroksy)toremifen, (deaminokarboksy)toremifen, 4-hydroksy(deaminokarboksy)toremifen i monofenol toremifenu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania objawom związanym z atrofią narządów moczowo-płciowych u kobiet podczas lub po menopauzie.
W czasie i po menopauzie u starszych kobiet pojawiają się objawy, które są spowodowane niedoborem estrogenów Objawy te obejmują uderzenia gorąca, pocenie się, bezsenność, depresję, suchość pochwy, nietrzymanie moczu, mdłości, ból, osteoporozę, chorobę wieńcową serca, tkliwość piersi, obrzęk, zmęczenie, obniżoną aktywność seksualną, jak również wynikające stąd problemy psychospołeczne (Payer, 1990, Rekers, 1990). Poza tym, sugeruje się, że estrogeny mają wpływ neurochronny. Zatem, obniżenie stężenia estrogenów może wpływać ujemnie na aktywność umysłową starzejących się kobiet (Schneider i Finch, 1997, Wickelgren, 1997). Estradiol jest znany jako doskonały środek do leczenia objawów klimakterium i stąd jego zastosowanie do leczenia tych objawów szybko wzrasta Jednakże, estrogeny powodują zwiększone ryzyko raka błony śluzowej macicy (raka endometrium) i raka piersi. Ryzyko zachorowania na raka błony śluzowej macicy można zmniejszyć poprzez sekwencyjne podawanie progestyn, przy czym jednak progestyny nie zmniejszają ryzyka raka piersi. Ryzyko zachorowania na nowotwór ogranicza długość estrogenowej terapii zastępczej, chociaż byłoby bardzo użyteczne kontynuowanie terapii w ciągu dłuższego okresu czasu, dzięki ochronnym działaniom estrogenów na kości, na układ sercowo-naczyniowy, na centralny układ nerwowy oraz w przypadku objawów moczowych.
„SERM” (selektywne modulatory receptora estrogenowego) mają właściwości zarówno estrogenopodobne, jak antyestrogenowe (Kauffman & Bryant, 1995). Działania mogą być tkankowospecyficzne, jak w przypadku tamoksyfenu toremifenu, które wykazują działanie estrogenopodobne na kości, działanie częściowo estrogenopodobne na macicę i wątrobę oraz działanie czysto antyestrogenowe w przypadku raka piersi. Raloksyfen i droloksyfen są podobne do tamoksyfenu i toremifenu z wyjątkiem tego, że przeważają ich właściwości antyestrogenowe. W oparciu o opublikowane informacje jest bardziej prawdopodobne, że szereg SERM bardziej wywołuje objawy menopauzy niż im zapobiega. Jednakże, u starszych kobiet wykazują one inne ważne korzyści, a mianowicie obniżają poziom cholesterolu całkowitego i LDL, zmniejszając w ten sposób ryzyko chorób naczyniowosercowych oraz mogą zapobiegać osteoporozie i hamują rozwój raka piersi u kobiet po menopauzie. Aktualnie opracowuje się także prawie czyste antyestrogeny. Mają one głównie na celu leczenie raka piersi (Wakeling & Bowler, 1988).
Związek (deaminohydroksy)toremifen, który jest także znany pod kodem FC-1271a albo pod nazwą rodzajowa ospemifen, ma w klasycznych testach hormonalnych stosunkowo słabe działanie estrogenowe i antyestrogenowe (Kangas, 1990). Ma on także działanie antyosteoporozowe oraz obniża poziom cholesterolu całkowitego i LDL, zarówno w modelach doświadczalnych, jak i u ochotników w badaniach na ludziach (publikacje międzynarodowych zgłoszeń patentowych nr WO 96/07402 i WO 97/32574). Wykazuje on także aktywność przeciwnowotworową we wczesnym stadium rozwoju raka piersi w zwierzęcym modelu raka piersi. Ospemifen jest pierwszym SERM, dla którego wykazano, że ma on korzystne działanie w zespołach klimakterium u zdrowych kobiet.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 664 124 A1 sugeruje się zastosowanie raloksyfenu albo pochodnych związków do hamowania atrofii skóry albo atrofii pochwy, zwłaszcza u kobiet po menopauzie.
Publikacja nr WO 02/07718 ujawnia, że ospemifen, tj. (deaminohydroksy)toremifen, jest skuteczny w leczeniu suchości pochwy. Jednakże, dokument ten nie poucza o tym, że ospemifen mógłby być skuteczny przeciw jakimkolwiek objawom moczowym lub przeciwko innym objawom pochwowym.
Opis nr US 5 352 699 ujawnia sposób leczenia atrofii pochwy poprzez miejscowe podawanie kwasu retinowego.
Opis nr US 5 747 059 poucza, że 1-centochroman ma korzystne działanie na błonę śluzową pochwy w testach zwierzęcych. Jednakże, istnieją zasadnicze różnice w strukturze pomiędzy związkiem (I) według przedmiotowego wynalazku a 1-centochromanem: związek o wzorze (I) jest trifenyloalkenem (dokładniej trifenylobutenem), podczas gdy związki ujawnione w cytowanym dokumencie są
PL 214 242 B1 trifenyloalkanami, w których łańcuch alkanu tworzy pierścień z podstawnikiem hydroksylowym w grupie fenylowej. Ponadto, o związkach ujawnionych w cytowanej publikacji nie mówi się jako SERM.
Opis nr US 2001 034 340 A1 dotyczy sposobu leczenia atrofii pochwy poprzez podawanie sprzężonych estrogenów, zwłaszcza sprzężonych estrogenów końskich, USP i octanu medroksyprogesteronu. SERM nie są sugerowane do tego celu.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I):
lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, lub jego metabolitu wybranego z grupy obejmującej 4-hydroksy(deaminohydroksy)toremifen, 4,4'-dihydroksy(deaminohydroksy)toremifen, (deaminokarboksy)toremifen, 4-hydroksy(deaminokarboksy)toremifen i monofenol toremifenu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania objawom związanym z atrofią narządów moczowo-płciowych u kobiet podczas lub po menopauzie, przy czym wspomnianymi objawami są:
i. objawy moczowe wybrane z grupy obejmującej zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, częste oddawanie moczu, odczuwanie parcia na mocz, infekcje układu moczowego, zapalenie układu moczowego, nokturię, nietrzymanie moczu, nietrzymanie moczu z parcia i mimowolny wyciek moczu lub ii. objawy pochwowe wybrane z grupy obejmującej podrażnienie, swędzenie, pieczenie, cuchnącą wydzielinę, infekcje, obfite białe upławy, świąd sromu, uczucie parcia i krwawienie po stosunku. Korzystnie związkiem (I) jest ospemifen.
Korzystnie, związek jest podawany doustnie, miejscowo, przezskórnie, dopochwowo albo podskórnie.
Korzystnie, ospemifen jest podawany w ilości od 30 d 90 mg/dzień.
Korzystniej, ospemifen jest podawany w ilości 60 mg/dzień.
Korzystniej, ospemifen jest podawany doustnie.
Figury 1A do 1D pokazują zmiany (od początku do 12 tygodni leczenia) wskaźnika kariopiknotycznego w przypadki powierzchniowych komórek nabłonka pochwy u pacjentek leczonych codziennie za pomocą 30 mg ospemifenu, to jest FC-1271a (1A), 60 mg FC-1271a (1B), 90 mg FC-1271a (1C) i 60 mg raloksyfenu (1D).
Zastosowanie według niniejszego wynalazku jest szczególnie użyteczne w przypadku kobiet podczas lub po menopauzie.
Niniejszy wynalazek dotyczy zwłaszcza zastosowania modulatora receptora estrogenowego, ospemifenu u kobiet podczas lub po menopauzie. Ospemifen jest izomerem Z związku o wzorze (I) oraz jednym z głównych metabolitów toremifenu i jest znany jako agonista i antagonista estrogenu (Kangas, 1990, międzynarodowe zgłoszenia patentowe nr WO 96/07402 i WO 97/32574).
Określenie „metabolit” należy rozumieć jako obejmujące metabolity oksydacyjne wymienione w publikacji Kangasa (1990) na stronie 9 (4-hydroksy(deaminohydroksy)toremifen - TORE VI, 4,4'-dihydroksy(deaminohydroksy)toremifen - TORE VII, (deaminokarboksy)toremifen - TORE XVIII, 4-hydroksy(deaminokarboksy)toremifen - TORE VIII i monofenol toremifenu - TORE XIII), a zwłaszcza TORE VI i TORE XVIII.
PL 214 242 B1
Szczególną postacią hamowanej atrofii jest atrofia układu moczowo-płciowego. Objawy związane z atrofią narządów moczowo-płciowych można podzielić na dwie grupy: objawy moczowe i objawy pochwowe.
Jako przykłady objawów moczowych można wymienić zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, częste oddawanie moczu, odczuwanie parcia na mocz, infekcje układu moczowego, zapalenie układu moczowego, nokturię, nietrzymanie moczu, nietrzymanie moczu z parcia i mimowolny wyciek moczu.
Jako przykłady objawów pochwowych można wymienić podrażnienie, swędzenie, pieczenie, cuchnącą wydzielinę, infekcje, obfite białe upławy, świąd sromu, uczucie parcia i krwawienie po stosunku.
Efekt atrofii skóry jest efektem kosmetycznym, lecz może być także związany z patologicznymi stanami chorobowymi, takimi jak obniżona zdolność skóry do gojenia rany. Atrofia albo starzenie skóry pojawia się jako zmiana gładkości i tekstury powodując szorstkość w wyglądzie i dotyku na zewnętrznej powierzchni skóry, zmianę elastyczności skóry wpływającą na mechaniczne właściwości skóry oraz zmiany w pigmentacji skóry. Starzenie skóry u kobiet po menopauzie można mierzyć także jako spadek szybkości mitozy keratynocytów, zmiany grubości skóry i spadek glukozaminoglukanów oraz rozpuszczalnego kolagenu, które są związane z zawartością wilgoci w skórze.
W badaniach klinicznych stwierdzono nowe i nieoczekiwane działanie ospemifenu. W tych badaniach raloksyfen (60 mg/dzień) lub ospemifen podawano starszym ochotniczkom w różnych dawkach przez okres 3 miesięcy. Przy poziomach dawek 30, 60 i 90 mg ospemifenu dziennie obserwowano znaczny spadek atrofii pochwy. Te właściwości są nowe i unikalne wśród znanych selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM) i wskazują, że ospemifen w dawkach od 25 mg do nieznacznie niższych niż 100 mg dziennie, a zwłaszcza od 30 do 90 mg dziennie, można stosować z powodzeniem do łagodzenia objawów pochodzenia atroficznego, a zwłaszcza atrofii narządów moczowo-płciowych u kobiet podczas lub po menopauzie. Ponadto, ospemifen ma wyższy profil działań estrogenowych i antyestrogenowych w porównaniu z dowolnym znanym związkiem antyestrogenowym lub SERM.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem związek (I) można podawać różnymi drogami, takimi jak podawanie doustne, miejscowe, przezskórne, dopochwowe lub podskórne, z których najkorzystniejsza jest droga podawania doustnego lub przezskórnego.
Odpowiednie postacie preparatów obejmują na przykład tabletki, kapsułki, granulki, proszki, zawiesiny, syropy, preparaty przezskórne, maści, kremy lub żele. Do przedłużonego stosowania użyteczne mogą być także implanty podskórne.
W przypadku dopochwowego podawania miejscowego korzystne są kremy dopochwowe, żele, czopki dopochwowe, tabletki dopochwowe, krążki lub pierścienie dopochwowe.
Doświadczenia
Badania kliniczne w fazie I-II prowadzono w celu zbadania działania ospemifenu na grubość błony śluzowej macicy, patologii błony śluzowej macicy (biopsja przeprowadzona drogą łyżeczkowania opisanego przez Vuopala i in., 1982) i wymazu z szyjki macicy u zdrowych ochotniczek po menopauzie w przedziale wiekowym od 55 do 69 lat. Oceniano także tolerancyjność i farmakokinetykę. Jako odnośnik stosowano raloksyfen (60 mg dziennie). Ospemifen podawano doustnie w dawkach 30, 60 i 90 mg dziennie. Przy każdym poziomie dawki, a także w grupie raloksyfenu, brało udział 29 ochotniczek. Ospemifen podawano w kapsułkach żelatynowych zawierających 30, 60 albo 90 mg ospemifenu. Grubość błony śluzowej macicy oceniano za pomocą ultrasonografii stosując przyrząd Hitachi EUB-405.
Nabłonek pochwy oceniano na podstawie wskaźnika kariopiknotycznego, co jest metodą oceny dobrze znaną wśród specjalistów. W tej metodzie frakcję pochwową wymazów z szyjki macicy ocenia się jako procent liczby komórek z różnych warstw: warstwy komórek przypodstawnych, warstwy komórek pośrednich i warstwy komórek powierzchniowych. Estrogenność ustala się za pomocą przesunięcia w kierunku frakcji komórek powierzchniowych. U kobiet po menopauzie ta frakcja jest zwykle bliska zeru, a leczenie estradiolem zwiększa tę frakcję do blisko stu. Próbki pobierano przed i po leczeniu (w ciągu trzech miesiący).
Ocena estrogenowego działania ospemifenu na pochwę
W poniższej tabeli 1 przedstawiono zmianę wskaźnika dojrzałości komórek przypodstawnych (MI 1) i wskaźnika dojrzałości komórek powierzchniowych (MI 3) po 3-miesięcznym podawaniu zmiennych dawek ospemifenu lub raloksyfenu.
PL 214 242 B1
T a b e l a 1
Zmiana wskaźnika dojrzałości komórek przypodstawnych (MI 1) i wskaźnika dojrzałości komórek powierzchniowych (MI 3) po 3-miesięcznym podawaniu zmiennych dawek ospemifenu lub raloksyfenu (MI 1: wskaźnik 100 - brak estrogenności, wskaźnik 0 - pełny estrogen i MI 3: wskaźnik 100 - pełny estrogen, wskaźnik 0 - brak estrogenności)
| Związek i dawka | MI średnio | MI 1 Sd | MI 3 średnio | MI 3 sd |
| Ospemifen, 30 mg, (n = 21) | -40 | 42 | + 12,4 | 13,6 |
| Ospemifen, 60 mg, (n = 20) | -26 | 39 | +5,5 | 13,4 |
| Ospemifen, 90 mg, (n = 22) | -48 | 44 | + 12,5 | 14,0 |
| Raloksyfen, 60 mg, (n = 19) | -2 | 34 | -0,3 | 4,1 |
Na figurach 1A do 1D przedstawiono zmiany (od początku do 12 tygodni leczenia) wskaźnika kariopiknotycznego dla powierzchniowych komórek nabłonka pochwy u pacjentek leczonych dziennie 30 mg ospemifenu (1A), 60 mg ospemifenu (1B), 90 mg ospemifenu (1C) i 60 mg raloksyfenu (1D). Na figurach zamiast nazwy rodzajowej ospemifenu stosuje się kod FC-1271a.
Oceny wymazów z szyjki macicy wskazują, że żadna pacjentka w grupie raloksyfenu (fig. 1D) nie wykazywała znacznej zmiany, od wartości wyjściowej do okresu po leczeniu, wskaźnika kariopiknotycznego komórek powierzchniowych.
Większość pacjentek w grupie ospemifenu wykazywała nieznaczne zwiększenie wskaźników, lecz u reszty pacjentek działanie estrogenowe było bardzo słabe, o ile w ogóle dawało się mierzyć. We wszystkich przypadkach wzrost był niski (< 40 z wyjątkiem jednego przypadku, który wynosił 45 w grupie 90 mg), w porównaniu z estradiolem, który jest znany jako zwiększający wskaźnik praktycznie o 100.
Zostało zatem udokumentowane słabe, lecz statystycznie istotne działanie estrogenowe w wymazach z szyjki macicy. W żadnej próbce nie obserwowano żadnych zmian patologicznych.
Ocena estrogenowego działania ospemifenu na błonę śluzową macicy
Ospemifen miał słabe estrogenowe działanie na histologię błony śluzowej macicy. To działanie jest wyraźnie słabsze niż działanie widoczne w przypadku zastępczej terapii estrogenowej. W błonie śluzowej macicy nie wykryto żadnych zmian złośliwych.
Grubość błony śluzowej macicy, jak stwierdzono za pomocą ultrasonografii, wykazywała tylko niewielki, statystycznie nieistotny wzrost (średnio 0,2 mm, 0,5 mm i 0,5 mim.) przy poziomach dawki odpowiednio 30, 60 i 90 mg. Zmierzone wartości były zawsze mniejsze niż 8 mm, co uważa się za grubość, która jest wskaźnikiem fizjologicznie znacznej estrogenności SERM, takich jak tamoksyfen (Hann i in., 1997, Lahti i in., 1993).
Działanie na atrofię narządów moczowo-płciowych i związane z nią objawy
W badaniach klinicznych w fazie I i II leczono ospemifenem 241 kobiet po menopauzie, z których 77 leczono za pomocą 25-30 mg, 78 za pomocą 50-60 mg, 78 za pomocą 90-100 mg i 8 za pomocą 200 mg dziennie dawki ospemifenu.
W grupach kontrolnych 47 kobiet leczono za pomocą placebo, a 29 kobiet - za pomocą raloksyfenu. Niektóre z pacjentek informowały o samoczynnym złagodzeniu objawów związanych z atrofią narządów moczowo-płciowych.
Objawy te obejmowały zarówno objawy pochwowe, jak i objawy moczowe, takie ja uczucie dyskomfortu w pochwie z podrażnieniem, swędzeniem, pieczeniem, szczypaniem, krwawieniem po stosunku, świądem sromu i/lub cuchnącą wydzieliną oraz obfitymi białym upławami.
Objawy moczowe złagodzone w poszczególnych przypadkach obejmowały nietrzymanie moczu, nawracające infekcje układu moczowego, zaburzenia oddawania moczu, częste oddawanie moczu, nokturię, odczuwanie parcia na mocz, nietrzymanie moczu z parcia i mimowolny wyciek moczu. Również klinicyści donosili o przypadkach, w których oznaki atrofii narządów moczowo-płciowych, takie jak bladość pochwy, wybroczyny, kruchość, atrofia błony śluzowej macicy i owrzodzenie, były łagodzone przez ospemifen.
W oparciu o niniejsze dane oczekuje się, że optymalna kliniczna dawka będzie wyższa niż 25 mg dziennie i niższa niż 100 mg dziennie. Stwierdzono, że szczególnie korzystna dzienna dawka wynosi od 30 do 90 mg. Przy wyższych dawkach (100 i 200 mg dziennie) ospemifen wykazuje właściwości bardziej zbliżone do właściwości tamoksyfenu i toremifenu.
PL 214 242 B1
Ospemifen jest szczególnie cennym lekiem, ponieważ jest nadzwyczaj dobrze tolerowany. Ponadto, ospemifen obniża poziom cholesterolu całkowitego i LDL, podwyższa poziom cholesterolu HDL oraz zapobiega osteoporozie i wczesnemu stadium raka piersi.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem sugeruje się, że ospemifen i inne związki o wzorze (I) można stosować także podczas menopauzy jako hormonalną terapię zastępczą zamiast estrogenów, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko raka piersi i błony śluzowej macicy.
Należy zauważyć, że zastosowanie według niniejszego wynalazku można wprowadzać w postaci różnych rozwiązań, z których jest tu opisane tylko kilka.
Dla specjalistów w tej dziedzinie będzie oczywiste, że istnieją również inne rozwiązania, które nie odchodzą od istoty wynalazku. Zatem, opisane rozwiązania mają charakter ilustracyjny i nie powinny być uważane za ograniczające.
Referencje
Delmas P. D., Bjarnason N. H., Mitlak B. H., Ravoux A. C., Shah A. S., Huster W. J., Draper M., Christiansen C.: Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in postmenopausal women. N. Engl. J. Med. 337: 1641-1647, 1997.
Ettinger B., Genant H. K., Cann C. E.: Long-term estrogen replacement therapy prevents bone loss and fractures. Ann. Intern. Med. 102: 319-324, 1985.
Hann L. E., Giess C. S., Bach A. M., Tao Y., Baum H. J., Barakat R. R.: Endometrial thickness in tamoxifen-treated patients: correlation with clinical and pathologic findings. Am. J. Roentgenol. 168: 657-661, 1997.
Gustafsson J.-A.: Estrogen receptor β-getting in on the action? Nature Medicine 3: 493-494,
1997.
Kangas L.: Biochemical and pharmacological effects on toremifene metabolites. Cancer Chemother. Pharmacol. 27: 8-12, 1990.
Kauffinan R. F., Bryant H. U.: Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8: 531-539, 1995.
Lahti E., Blanco G., Kauppila A., Apaja-Sarkkinen M., Taskinei P. J., Laatikainen T.: Endometrial changes in postmenopausal breast cancer patients receiving tamoxifen. Obstet. Gynecol. 81: 660-664, 1993.
Palkowitz A. D., Glasebrook A. L., Thraser K. J., Hauser K. L., Shor- L. L., Phillips D. L., Muchi B. S., Sato M., Shetler P. K., Cullinan G. J., Pell T. R., Bryant H. U.: Discovery and synthesis of [6-hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophene: A novel, highly potent selective estrogen receptor modulator. Med. Chem. 40: 1407-1416,1997.
Payer L.: The menopause in various cultures. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H. Boulet M., Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991.
Rekers H.: Matering the menopause. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H. & Boulet M., Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991, pp 23-43
Schneider L. S., Finch C. E.: Can estrogens prevent neurodegeneration. Drugs & Aging 11: 87-95, 1997.
Spector I. P., Carey M. P.: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literature. Archives of Sexual Behaviour 19: 389-408.
Vuopala S., Kauppila A., Mikkonen M., Stenback F.: Screeninc of asymptomatic postmenopausal women for gynecological malignancies, with special reference to endometrial sampling methods. Arch. Gyncol. 231: 119-127, 1982.
Wakeling A. E., Bowler J.: Biology and mode of action of pure antiestrogens. J. Steroid Biochem. 30: 1-6, 1988.
Wickelgren I.: Estrogen stakes claim to cognition. Science 276: 675-678, 1997.
PL 214 242 B1
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie związku o wzorze (I):lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, lub jego metabolitu wybranego z grupy obejmującej 4-hydroksy(deaminohydroksy)toremifen, 4,4'-dihydroksy(deaminohydroksy)toremifen, (deaminokarboksy)toremifen, 4-hydroksy(deaminokarboksy)toremifen i monofenol toremifenu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania objawom związanym z atrofią narządów moczowo-płciowych u kobiet podczas lub po menopauzie, przy czym wspomnianymi objawami są:i. objawy moczowe, wybrane z grupy obejmującej zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, częste oddawanie moczu, odczuwanie parcia na mocz, infekcje układu moczowego, zapalenie układu moczowego, nokturię, nietrzymanie moczu, nietrzymanie moczu z parcia i mimowolny wyciek moczu lub ii. objawy pochwowe, wybrane z grupy obejmującej podrażnienie, swędzenie, pieczenie, cuchnącą wydzielinę, infekcje, obfite białe upławy, świąd sromu, uczucie parcia i krwawienie po stosunku.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związkiem (I) jest ospemifen.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że związek jest podawany doustnie, miejscowo, przezskórnie, dopochwowo albo podskórnie.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że ospemifen jest podawany w ilości od 30 do 90 mg/dzień.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że ospemifen jest podawany w ilości 60 mg/dzień.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 4 albo 5, znamienne tym, że ospemifen jest podawany doustnie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38590402P | 2002-06-06 | 2002-06-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372758A1 PL372758A1 (pl) | 2005-08-08 |
| PL214242B1 true PL214242B1 (pl) | 2013-07-31 |
Family
ID=29736123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372758A PL214242B1 (pl) | 2002-06-06 | 2003-05-14 | Zastosowanie ospemifenu, jego soli lub metabolitu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania objawom zwiazanym z atrofia narzadów moczowo-plciowych u kobiet podczas lub po menopauzie |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1509215B1 (pl) |
| JP (1) | JP4362442B2 (pl) |
| KR (1) | KR100991157B1 (pl) |
| CN (2) | CN101406464A (pl) |
| AT (1) | ATE344025T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003227790B2 (pl) |
| BR (1) | BR0311613A (pl) |
| CA (1) | CA2484542C (pl) |
| CY (1) | CY1105787T1 (pl) |
| DE (1) | DE60309465T2 (pl) |
| DK (1) | DK1509215T3 (pl) |
| ES (1) | ES2270025T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20041150B1 (pl) |
| IL (1) | IL164528A (pl) |
| MX (1) | MXPA04012220A (pl) |
| NO (3) | NO334090B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ536118A (pl) |
| PL (1) | PL214242B1 (pl) |
| PT (1) | PT1509215E (pl) |
| RU (1) | RU2317816C2 (pl) |
| SI (1) | SI1509215T1 (pl) |
| UA (1) | UA79797C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003103649A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200408321B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8236861B2 (en) * | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US8642079B2 (en) | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| CN1950071A (zh) | 2004-05-04 | 2007-04-18 | 霍尔莫斯医疗有限公司 | ospemifene的新口服制剂 |
| US8758821B2 (en) | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| JP5193196B2 (ja) | 2006-06-02 | 2013-05-08 | ペア ツリー ウーマンズ ヘルス ケア | 萎縮性膣炎の治療の方法 |
| SI2121553T1 (sl) | 2007-02-14 | 2012-11-30 | Hormos Medical Ltd | Postopek za pripravo terapevtsko uporabnih trifenilbutenskih derivatov |
| WO2008099060A2 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| US9321712B2 (en) | 2012-10-19 | 2016-04-26 | Fermion Oy | Process for the preparation of ospemifene |
| KR102052133B1 (ko) | 2017-08-10 | 2019-12-05 | 고려대학교 산학협력단 | 당 부가된 오스페미펜, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352699A (en) * | 1992-04-30 | 1994-10-04 | University Of Massachusetts Medical Center | Use of retinioc acid to treat vaginal atrophy |
| US5461064A (en) * | 1993-12-21 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina |
| US5747059A (en) * | 1996-01-11 | 1998-05-05 | Novo Nordisk A/S | Atrophy of skin/mucous membrane |
| RU2342145C2 (ru) * | 2000-01-28 | 2008-12-27 | Андорешерш, Инк. | Селективные модуляторы рецептора эстрогена в комбинации с эстрогенами |
| US20010034340A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
| US6245819B1 (en) * | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
-
2003
- 2003-05-14 CA CA2484542A patent/CA2484542C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 UA UAA200500144A patent/UA79797C2/uk unknown
- 2003-05-14 PL PL372758A patent/PL214242B1/pl unknown
- 2003-05-14 EP EP03725238A patent/EP1509215B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 DK DK03725238T patent/DK1509215T3/da active
- 2003-05-14 NZ NZ536118A patent/NZ536118A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 SI SI200330601T patent/SI1509215T1/sl unknown
- 2003-05-14 DE DE60309465T patent/DE60309465T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 WO PCT/FI2003/000369 patent/WO2003103649A1/en active IP Right Grant
- 2003-05-14 PT PT03725238T patent/PT1509215E/pt unknown
- 2003-05-14 AU AU2003227790A patent/AU2003227790B2/en not_active Expired
- 2003-05-14 CN CNA2008101733358A patent/CN101406464A/zh active Pending
- 2003-05-14 MX MXPA04012220A patent/MXPA04012220A/es active IP Right Grant
- 2003-05-14 ES ES03725238T patent/ES2270025T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 AT AT03725238T patent/ATE344025T1/de active
- 2003-05-14 RU RU2004138571/14A patent/RU2317816C2/ru active
- 2003-05-14 BR BR0311613-1A patent/BR0311613A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 KR KR1020047019843A patent/KR100991157B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-14 CN CNB038128780A patent/CN100448437C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 JP JP2004510768A patent/JP4362442B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-12 IL IL164528A patent/IL164528A/en active IP Right Grant
- 2004-10-14 ZA ZA200408321A patent/ZA200408321B/en unknown
- 2004-10-22 NO NO20044568A patent/NO334090B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-02 HR HR20041150A patent/HRP20041150B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-15 CY CY20061101664T patent/CY1105787T1/el unknown
-
2013
- 2013-09-04 NO NO20131189A patent/NO336612B1/no not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-04-22 NO NO20150487A patent/NO339194B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9566252B2 (en) | Method for the alleviation of dyspareunia in women | |
| NO339194B1 (no) | Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urinveisinfeksjon hos en kvinne | |
| AU2001258449A1 (en) | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |