NO20131189L - Fremgangsmåte for inhibering av atrofi eller for behandling eller forhindring av atrofi-relaterte symptomer i kvinner - Google Patents

Abstract

Det beskrives en fremgangsmåte for hemning av hudatrofi eller epitelial eller mukosal atrofi hos kvinner eller en fremgangsmåte for behandling eller forebygging av symptomer beslektet med nevnte atrofi, nevnte fremgangsmåte omfatter administrering til kvinnen av en effektiv mengde av forbindelsen med formel (I) eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester derav eller en metabolitt derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for hemning av hudatrofi, epitelial eller mukosal atrofi hos kvinner, spesielt kvinner i løpet av eller etter menopausen. Oppfinnelsen angår også forebygging eller behandling av atrofi-beslektede symptomer hos kvinner, spesielt kvinner i løpet av eller etter menopause.

Publikasjonene og andre materialer anvendt her for å belyse bakgrunnen for oppfinnelsen og spesielt, tilfeller for å gi ytterligere detaljer med hensyn til utførelsen, er inkludert ved referanse.

I løpet av og etter menopause, utvikler eldre kvinner vanligvis symptomer som er forårsaket av østrogenmangel. Disse symptomene omfatter varmtokter, svetting, søvnløshet, depresjon, vaginal tørrhet, urininkontinens, kvalme, smerte, osteoporose, koronar hjertesykdom, brystsvakhet, ødem, tretthet, redusert seksuell aktivitet, så vel som påfølgende psykososiale problemer (Payer, 1990; Rekers, 1990). I tillegg er østrogener foreslått å ha neuroprotektive effekter. Således kan nedgang i østrogenkonsentrasjoner negativt påvirke mental aktivitet i aldrende kvinner (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Østradiol er kjent å være utmerket ved behandling av klimakteriesymptomer og dens anvendelse ved behandling av disse symptomene er raskt økende. Imidlertid forårsaker østrogener en øket risiko av endometrie og brystkreft. Det er mulig å redusere karsinogenisiteten av endometriekreft ved sekvensiell progestinadministrering, men risiko for brystkreft er ikke redusert med progestiner. Karsinogenisiteten risiko-begrenser lengden av østrogenerstatningsterapi, selv om det ville være meget nyttig å fortsette terapien i lang tid, på grunn av de beskyttende effekter av østrogener i ben, i det kardiovaskulære system, i sentralnervesystemet og for urinrelaterte symptomer.

"SERM"er (selektive østrogenreseptor modulatorer) har både østrogen-lignende og antiøstrogene egenskaper (Kauffman & Bryant, 1995). Effektene kan være vevs-spesifikke som i tilfellet av tamoxifen og toremifen som har østrogen-lignende

effekter i ben, partiell østrogen-lignende effekt i livmoren og leveren og ren antiøstrogen effekt i brystkreft. Raloxifen og droloxifen ligner tamoxifen og toremifen, bortsett fra at deres antiøstrogene egenskaper dominerer. Basert på publisert informasjon, er alle SERMer mer sannsynlig i å forårsake menopause symptomer, enn i å forhindre dem. De har imidlertid andre viktige fordeler i eldre kvinner: de reduserer total - og LDL- kolesterol, for således å redusere risiko for kardiovaskulære sykdommer og de kan forhindre osteoporose og hemme brystkreft-vekst i kvinner etter menopause. Det er også nesten rene antiøstrogener under utvikling. De er hovedsakelig rettet mot behandling av brystkreft (Wakeling & Bowler, 1988).

Forbindelsen (deaminohydroksy)toremifen, som også er kjent under koden FC-1271a eller det generiske navnet ospemifen, har relativt svake østrogene og antiøstrogene effekter i de klassiske hormonelle tester (Kangas, 1990). Det har antiosteoporose virkninger og det reduserer total- og LDL-kolesterolnivåer i både eksperimentelle modeller og i humane frivillige (Internasjonale patentsøknader WO 96/07402 og WO 97/32574). Det har også antitumor aktivitet i et tidlig stadium av brystkreftutvikling i en dyre- brystkreftmodell. Ospemifen er det første SERM som er vist å ha fordelaktige effekter i klimakteriesyndromer i friske kvinner.

Europeisk patentsøknad EP 664124 Al indikerer anvendelse av raloxifen eller beslektede forbindelser for hemning av hudatrofi eller vaginal atrofi, spesielt i postmenopause kvinner.

I henhold til ett aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for hemning av hudatrofi eller epitelial eller mukosal atrofi hos kvinner, nevnte fremgangsmåte omfatter administrering til kvinnen av en effektiv mengde av forbindelsen med formel (I)

eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester derav eller en metabolitt derav. I henhold til et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling eller forebygging av symptomer beslektet med hudatrofi eller til epitelial eller mukosal atrofi hos kvinner, nevnte fremgangsmåte omfatter administrering til kvinnen av en effektiv mengde av forbindelsen med formel (I)

eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester derav eller en metabolitt derav.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Figurene IA til ID viser endringer (fra start til 12 ukers behandling) i karyopyknosis indeksen for superfisielle celler av vaginalepitelium for individer som blir behandlet daglig med 30 mg ospemifen, dvs. FC-1271a (IA), 60 mg FC-1271a (IB), 90 mg FC-1271a (1C) og 60 mg raloxifen (ID).

Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt anvendelige for kvinner i løpet av eller etter menopausen. Imidlertid er fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke begrenset til kvinner i denne aldersgruppen.

Foreliggende oppfinnelse relaterer spesielt til anvendelse av østrogenreseptor-modulatoren ospemifen hos kvinner i løpet av eller etter menopausen. Ospemifen er Z-isomeren av forbindelsen med formel (I) og den er én av hovedmetabolittene av toremifen, er kjent å være en østrogenagonist og antagonist (Kangas, 1990; Internasjonale patentsøknader WO 96/07402 og WO 97/32574).

Betegnelsen "metabolitt" skal forstås å dekke hvilken som helst (deamino-hydroksy)toremifenmetabolitt allerede oppdaget eller som vil bli oppdaget. Som eksempler på slike metabolitter kan nevnes oksydasjonsmetabolitter nevnt i Kangas

(1990) på side 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), spesielt TORE VI og TORE XVIII og andre metabolitter av forbindelsen.

Uttrykket "hemning av hudatrofi eller epitelial atrofi eller mukosal atrofi" er ikke begrenset til fullstendig hemning av nevnte tilstander. Det skal forstås å omfatte også essensiell lindring av slike tilstander.

Anvendelse av blandinger av isomerer av forbindelse (I) skal også være omfattet av foreliggende oppfinnelse.

En spesiell form av atrofi som kan hemmes er urogenital atrofi. Symptomer beslektet med urogenital atrofi kan være inndelt i to subgrupper: urinrelaterte symptomer og vaginale symptomer.

Som eksempler på urinrelaterte symptomer kan nevnes abnormt hyppig vannlatingslidelser, dysuri, hematuri, urineringsfrekvens, følelse av hast, urinveisinfeksjoner, urinveisinflammasjon, nokturi, urininkontinens, nød inkontinens og ufrivillig urinlekkasje.

Som eksempler på vaginalesymptomer kan nevnes irritasjon, kløe, svie, illeluktende utflod, infeksjon, leukorrhea, vulvar pruritus, følelse av trykk og postcoital blødning.

Effekten av atrofi i huden er kosmetisk, men kan også være forbundet med patologiske tilstander så som redusert evne til huden til å gjennomgå sårheling. Atrofi eller aldring av hud synes som forandring av glatthet og tekstur som forårsaker utseende og følelse av ujevnhet av den ytre overflate av huden, forandring av elastisitet av huden som bevirker de mekaniske egenskapene til huden og endringer i hudpigmentering. Hudaldring i postmenopause-kvinner kan også være målt som reduksjon i mitotisk hastighet i keratinocytter, endringer i dermal tykkelse og reduksjon i glucosaminoglukaner og oppløselig kollagen som er bundet til fuktighetsinnholdet av huden.

Den nye og overraskende effekt av ospemifen ble funnet i en klinisk studie. I denne undersøkelsen ble raloxifen (60 mg/dag) eller ospemifen ved forskjellige doser gitt til eldre kvinnelige frivillige i en periode på 3 måneder. Ved doseringsnivåer på 30, 60 og 90 mg av ospemifen daglig, ble det observert betydelig reduksjon i vaginal atrofi. Disse egenskaper er nye og unike blant de kjente selektive østrogenreseptor-modulatorene (SERMene) og indikerer at ospemifen ved dosene fra 25 mg til litt lavere enn 100 mg daglig, spesielt 30 til 90 mg daglig, med hell kan anvendes for å lindre symptomer avledet fra atrofi, spesielt urogenital atrofi hos kvinner i løpet av eller etter menopausen. Videre har ospemifen en overlegen profil av østrogene og antiøstrogene effekter når sammenlignet med hvilket som helst kjent antiøstrogen eller SERM-forbindelse.

Forbindelsen (I) kan ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved forskjellige ruter så som orale, topiske, transdermale, intravaginale eller subkutane ruter. Orale eller transdermale administreringsmetoder er de mest foretrukne.

Egnede preparatformer omfatter for eksempel tabletter, kapsler, granuler, pulvere, suspensjoner, siruper og transdermalpreparater, salver, kremer eller geler. Også subkutanimplantater kan være anvendelige for forlenget anvendelse. For vaginal lokal levering vaginalkremer, -geler, vagitorier, vaginaltabletter, pessar eller vaginalringer er foretrukket.

FORSØK

En klinisk fase I-II studie ble utført å undersøke virkningene av ospemifen på endometrietykkelse, endometriepatologi, (biopsi tatt med kurettag som beskrevet av Vuopala et al, 1982) og cervikal-utstryk i friske postmenopause kvinnelige frivillige i aldersområde 55 til 69 år. Tolerabilitet og farmakokinetikk ble også bedømt. Raloxifen (60 mg daglig) ble anvendt som referanse. Ospemifen ble gitt peroralt ved doser på 30, 60 og 90 mg daglig. Det var 29 frivillige ved hvert doseringsnivå, så vel som i raloxifengruppen. Ospemifen ble administrert i gelatinkapsler inneholdende enten 30, 60 eller 90 mg ospemifen. Tykkelsen av endometriumet ble evaluert ved ultrasonografi ved anvendelse av et Hitachi EUB-405 instrument. Vaginalepitelet ble bedømt med karyopyknosis indeks som er en velkjent vurderingsmetode blant fagfolk. I denne metoden beregnes vaginalfraksjonen av cervikalutstrykene som prosentdelen av antallet celler fra forskjellige lag: parabasalcellelaget; mellomcellelaget; og overflatecellelaget. Østrogenisiteten er sett ved et skift mot superfisiellcellefraksjonen. I postmenopause-kvinner er denne fraksjonen vanligvis nær null og østradiolbehandling øker fraksjonen til nærmere 100. Prøver ble tatt før og etter behandlingen (ved 3 måneder).

Vurdering av vaginal østrogeneffekt av ospemifen

Tabell 1 nedenfor viser forandringen i modenhetsindeks for parabasalceller (MI 1) og modenhetsindeksen for overflateceller (MI 3), etter 3 måneders administrering av varierende doser av ospemifen eller raloxifen.

Tabell 1. Forandring i modenhetsindeksen for parabasale celler (MI 1) og modenhetsindeksen for superfisielle celler (MI 3), etter 3 måneders administrering av varierende doser av ospemifen eller raloxifen. (MI 1: indeks 100 ingen østrogenisitet; indeks 0 full østrogen og MI 3: indeks 100 full østrogen; indeks 0 ingen østrogenisitet).

I Figurene IA til ID er det vist endringer (fra start til 12 ukers behandling) i karyopyknosis-indeksen for superfisielle celler av vaginalepitelet for individene behandlet daglig med 30 mg ospemifen (IA), 60 mg ospemifen (IB), 90 mg ospemifen (1C) og 60 mg raloxifen (ID). I figurene blir kode FC-1271a anvendt istedenfor det generiske navnet ospemifen.

Cervikalutstryksvurderinger indikerer at ingen i raloxifen-gruppen (Fig. ID) hadde noen betydelig forandring fra basislinje til post-behandling i karyopyknosis-indeksen for superfisielle celler. Mesteparten av individene i ospemifen-gruppene hadde lette økninger i indeksen, men i resten av individene var østrogeneffekten meget svak, hvis målbar i det hele tatt. I alle tilfeller var økningen liten (< 40 bortsett fra for én sak som var 45 i 90 mg- gruppen) når sammenlignet med østradiol som er kjent for å øke indeksen praktisk talt med 100. En svak men statistisk signifikant østrogeneffekt i cervikalutstryket ble derfor dokumentert. Ingen patologiske endringer ble sett i noen av prøvene.

Vurdering av endometrie østrogeneffekt av ospemifen

Ospemifen hadde en svak østrogeneffekt på endometriehistologi. Denne effekten er klart svakere enn den sett med østrogenerstatningsterapi. Der var ingen ondartede funn i endometriumet. Tykkelsen av endometriumet som bedømt med ultrasonografi viste bare en mindre, statistisk ikke betydelig, økning i tykkelsen

(gjennomsnitt 0,2 mm, 0,5 mm og 0,5 mm) ved henholdsvis doseringsnivåer på 30, 60 og 90 mg. De målte verdier var alltid mindre enn 8 mm, som er betraktet å være en tykkelse som er indikativ for en fysiologisk betydelig østrogenisitet av SERMer som tamoxifen (Hann et al, 1997; Lahti et al, 1993).

Effekt på urogenital atrofi og symptomer beslektet dertil

I de kliniske fase I og II undersøkelsene, har 241 kvinner i posmenopausen blitt behandlet med ospemifen. 77 ble behandlet med 25-30 mg, 78 med 50-60 mg, 78 med 90-100 mg og 8 med 200 mg daglig dose av ospemifen. I kontrollgruppene, ble 47 behandlet med placebo og 29 med raloxifen. Noen av individene anga spontan lindring av symptomene forbundet med urogenital atrofi. Symptomene omfatter både vaginale og urinrelaterte symptomer så som vaginalt ubehag med irritasjon, kløe, brenning, svie, blødning etter samleie, vulvakløe og/eller illeluktende utflod og leukorrhea. Urinrelaterte symptomer som ble avhjulpet i individuelle tilfeller omfatter urininkontinens, tilbakevendende urinveisinfeksjoner, hyppig vannlatingslidelser, urineringsfrekvens, nokturi, følelse av hast, nød inkontinens og ufrivillig urinlekkasje. Legene angir også tilfeller hvor tegn på urogenital atrofi, så som vaginal blekhet, petechiae, sprøhet, vaginal mukosa-atrofi og ulcerasjon ble lindret med ospemifen.

Basert på foreliggende data, er den optimale kliniske dose forventet å være høyere enn 25 mg daglig og lavere enn 100 mg daglig. Spesielt foretrukne daglige doser er funnet i området 30 til 90 mg. Ved høyere doser (100 og 200 mg daglig), viser ospemifen egenskaper som mer ligner de til tamoxifen og toremifen. Ospemifen er et spesielt verdifullt medikament fordi det har en utmerket tolerabilitet. I tillegg, reduserer ospemifen total- og LDL-kolesterol, øker HDL-kolesterol og forhindrer osteoporose og tidlig stadium av brystkreft. Foreliggende oppfinnelse indikerer at ospemifen og andre forbindelser med formel (I) også kan anvendes i løpet av menopause som hormonerstatningsterapi istedenfor østrogener, som er kjent for å øke risiko for bryst og endometriumkreft.

Det vil forstås at fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inkluderes i form av en rekke utførelsesformer, bare noen få av dem er beskrevet her. Det vil være innlysende for fagmannen innen området at andre utførelsesformer eksisterer og ikke avviker fra ånden i foreliggende oppfinnelse. Således, er de beskrevne utførelsesformene illustrative og skal ikke oppfattes som begrensende.

REFERANSER

Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, Draper M, Christiansen C: Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 337: 1641-1647,1997

Ettinger B, Genant HK, Cann CE: Long term estrogen replacement therapy prevents bone loss and fractures. Ann Intern Med 102: 319-324, 1985

Hann LE, Giess CS, Bach AM, Tao Y, Baum HJ, Barakat RR: Endometrial thickness in tamoxifene-treated patients: correlation with clinical and pathological findings. Am J Roentgenol 168: 657-661, 1997

Gustafsson J-Å: Estrogen receptor p - getting in on the action ? Nature Medicine 3: 493-494, 1997

Kangas L: Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites.

Cancer Chemother Pharmacol 27: 8-12,1990

Kauffman RF, Bryant HU: Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect8: 531-539, 1995

Lahti E, Blanco G, Kauppila A, Apaja-Sarkkinen M, Taskinen PJ, Laatikainen T: Endometrial changes in postmenopausal breast cancer patients receiving tamoxifene. Obstet Gynecol 81: 660-664,1993

Palkowitz AD, Glasebrook AL, Thraser KJ, Hauser KL, Short LL, Phillips DL, Muchi BS, Sato M, Shetler PK, Cullinan GJ, Pell TR, Bryant HU: Discovery and synthesis of [6-hydroxy-3-[4-[2-( 1 -piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4- hydroxyfenyl)]benzo[b]thiophene: a novel, highly potent, selective estrogen receptor modulator. MedChem40: 1407-1416, 1997

Payer L: The menopause in various cultures. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 3-22

Rekers H: Matering the menopause. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 23-43

Schneider LS, Finch CE: Can estrogens prevent neurodegeneration. Drugs & Aging 11: 87-95, 1997

Spector IP, Carey SM.P.: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literature. Archives of Sexuell Behaviour 19: 389-408, 1990.

Vuopala S, Kauppila A, Mikkonen M, Stenbåck F: Screening of asymptomatic postmenopausal women for gynecological malignancies, with special reference to endometrial sampling methods. Arch Gyncol 231: 119-127,1982

Wakeling AE, Bowler J: Biology and mode of action of pure antiestrogens. J Steroid Biochem 30: 1-6, 1988

Wickelgren I: Estrogen stakes claim to cognition. Science 276: 675-678, 1997

Claims (22)

1. Fremgangsmåte for hemning av hudatrofi eller epitelial eller mukosal atrofi hos kvinner, nevnte fremgangsmåte omfatter administrering til kvinnen av en effektiv mengde av forbindelsen med formel (I)

eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester derav eller en metabolitt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor forbindelse (I) er ospemifen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 hvor atrofien er urogenital atrofi.

4. Fremgangsmåte for behandling eller forebygging av symptomer beslektet med hudatrofi eller med epitelial eller mukosal atrofi hos kvinner, nevnte fremgangsmåte omfatter administrering til kvinnen av en effektiv mengde av forbindelsen med formel (I)

eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester derav eller en metabolitt derav.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 hvor forbindelse (I) er ospemifen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor atrofien er urogenital atrofi.

1. Fremgangsmåte ifølge krav 6 hvor symptomene er urinrelaterte symptomer.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 hvor de urinrelaterte symptomer er hyppig vannlatingslidelser, dysuri, hematuri, urineringsfrekvens, følelse av hast, urinveisinfeksjoner, urinveisinflammasjon, nokturi, urininkontinens, nød inkontinens eller ufrivillig urinlekkasje.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 6 hvor symptomene er vaginale symptomer.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9 hvor de vaginale symptomer er irritasjon, kløe, brenning, illeluktende utflod, infeksjon, leukorrhea, vulvar pruritus, trykkfølelse eller postcoital blødning.

11. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 eller 4 hvor forbindelse (I), dens isomer, salt eller ester blir administrert oralt, topisk, transdermalt, intravaginalt eller subkutant.

12. Anvendelse av forbindelsen med formel (I)

eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester derav eller en metabolitt derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for hemning av hudatrofi eller epitelial eller mukosal atrofi hos kvinner.

13. Anvendelse ifølge krav 12 hvor forbindelse (I) er ospemifen.

14. Anvendelse ifølge krav 12 eller 13 hvor atrofien er urogenital atrofi.

15. Anvendelse av forbindelsen med formel (I)

eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester derav eller en metabolitt derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av symptomer beslektet med hud atrofi eller til epithelial eller mukosal atrofi hos kvinner.

16. Anvendelse ifølge krav 15 hvor forbindelse (I) er ospemifen.

17. Anvendelse ifølge krav 12 hvor atrofien er urogenital atrofi.

18. Anvendelse ifølge krav 17 hvor symptomene er urinrelaterte symptomer.

19. Anvendelse ifølge krav 18 hvor de urinrelaterte symptomer er hyppig vannlatingslidelser, dysuri, hematuri, urineringsfrekvens, følelse av hast, urinveisinfeksjoner, urinveisinflammasjon, nokturi, urininkontinens, nød inkontinens eller ufrivillig urinlekkasje.

20. Anvendelse ifølge krav 17 hvor symptomene er vaginale symptomer.

21. Anvendelse ifølge krav 20 hvor de vaginalesymptomene er irritasjon, kløing, brenning, illeluktende utflod, infeksjon, leukorrhea, vulvar pruritus, trykkfølelse eller postcoital blødning.

22. Anvendelse ifølge kravs 12 eller 15 hvor forbindelse (I), dens isomer, salt eller ester blir administrert oralt, topisk, transdermalt, intravaginalt eller subkutant.