RU2342145C2 - Селективные модуляторы рецептора эстрогена в комбинации с эстрогенами - Google Patents

Селективные модуляторы рецептора эстрогена в комбинации с эстрогенами Download PDF

Info

Publication number
RU2342145C2
RU2342145C2 RU2002123047/14A RU2002123047A RU2342145C2 RU 2342145 C2 RU2342145 C2 RU 2342145C2 RU 2002123047/14 A RU2002123047/14 A RU 2002123047/14A RU 2002123047 A RU2002123047 A RU 2002123047A RU 2342145 C2 RU2342145 C2 RU 2342145C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
hydrogen
acid
estrogen
moiety
Prior art date
Application number
RU2002123047/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002123047A (ru
Inventor
Фернан ЛАБРИ (CA)
Фернан Лабри
Original Assignee
Андорешерш, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Андорешерш, Инк. filed Critical Андорешерш, Инк.
Publication of RU2002123047A publication Critical patent/RU2002123047A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2342145C2 publication Critical patent/RU2342145C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, в частности к гинекологической эндокринологии, и касается лечения заболеваний и состояний женщины, обусловленных менопаузой, в частности, при использовании заместительной гормональной терапии. Для этого осуществляют введение терапевтически активного количества эстрогена или его пролекарства или в, отдельных вариантах, смешанного эстроген/андрогенного соединения в сочетании с селективным модулятором рецепторов эстрогена (СМРЭ). В качестве СМРЭ используют соединения, имеющие общую структуру, где R1 и R2 выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;
Figure 00000001
Z - отсутствует или выбран из -СН2-, -O-, -S-, -NR3-; R100 - двухвалентный фрагмент из 4-10 промежуточных атомов; L выбран из -SO-, -CON-, -N<, -SON<; G1 выбран из водорода, C1-C5-утлеводорода, фрагмента, который с G2 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галоген- или ненасыщенных производных указанных заместителей; G2 либо отсутствует, либо выбран из водорода, C1-C5-углеводорода, фрагмента, который с G1 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галоген- или ненасыщенных производных предыдущих заместителей; G3 выбран из водорода, метила и этила. В отдельных вариантах указанное лечение дополняют введением андрогенных агентов или бисфосфонатов. Сочетанное использование указанных лекарственных средств обеспечивает эффективное лечение указанных заболеваний за счет усиления воздействия СМРЭ при уменьшении отрицательного воздействия эстрогенов на ткани организма. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 34 ил., 16 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122

Claims (19)

1. Способ уменьшения или устранения появления менопаузальных симптомов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных уменьшении или устранении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:
Figure 00000123
где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;
где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -CH2-, -O-, -S- и -NR3- (причем R3 обозначает водород или низший алкил);
где R100 обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;
где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;
где G1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G2 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;
где G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С5-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G1 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;
где G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.
2. Способ лечения или уменьшения риска приобретения состояния, выбранного из группы, состоящей из остеопороза, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии, болезни Альцгеймера, инсулинорезистентности, диабета, потери мышечной массы, ожирения, влагалищного кровотечения, индуцированного гормональной заместительной терапией, и болезненности молочной железы, индуцированной гормональной заместительной терапией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных лечении или уменьшении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:
Figure 00000123
где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;
где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -CH2-, -O-, -S- и -NR3- (причем R3 обозначает водород или низший алкил);
где R100 обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;
где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;
где G1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G2 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;
где G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С5-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G1 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;
где G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила;
причем перед введением эстроген и селективный модулятор рецептора эстрогена смешивают в готовую фармацевтическую дозируемую форму.
3. Способ лечения или уменьшения риска приобретения остеопороза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных лечении или уменьшении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:
Figure 00000123
где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;
где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -СН2-, -O-, -S- и -NR3- (причем R3 обозначает водород или низший алкил);
где R100 обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;
где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;
где G1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G2 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;
где G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С5-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G1 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;
где G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.
4. Способ уменьшения или устранения появления менопаузальных симптомов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных устранении или уменьшении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:
Figure 00000123
где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;
где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -СН2-, -O-, -S- и -NR3- (причем R3 обозначает водород или низший алкил);
где R100 обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;
где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;
где G1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С5-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G2 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;
где G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С5-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G1 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;
где G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила,
дополнительно включающий стадию введения в виде части комбинированной терапии терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростеронсульфата, андрогенного агента, тестостерона, андрост-5-ен-3β,17β-диола, 4-андростен-3,17-диона и пролекарства любого из указанных дополнительных агентов.
5. Способ лечения или уменьшения риска приобретения состояния, выбранного из группы, состоящей из остеопороза, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии, болезни Альцгеймера, инсулинорезистентности, диабета, потери мышечной массы, ожирения, влагалищного кровотечения, индуцированного гормональной заместительной терапией, и болезненности молочной железы, индуцированной гормональной заместительной терапией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных лечении или уменьшении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:
Figure 00000123
где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;
где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -СН2-, -O-, -S- и -NR3- (причем R3 обозначает водород или низший алкил);
где R100 обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;
где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;
где G1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С5-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G2 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;
где G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С5-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G1 и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;
где G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила;
причем перед введением эстроген и селективный модулятор рецептора эстрогена смешивают в готовую фармацевтическую дозируемую форму;
дополнительно включающий стадию введения, в виде части комбинированной терапии, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростеронсульфата, андрост-5-ен-3β,17β-диола, андрогенного агента, тестостерона, 4-андростен-3,17-диона и пролекарства любого из указанных дополнительных агентов.
6. Способ по п.1, дополнительно включающий введение в качестве части комбинированной терапии терапевтически эффективного количества андрогенного агента.
7. Способ по п.2, где указанный способ дополнительно включает стадию введения терапевтически эффективного количества бисфосфоната в качестве части комбинированной терапии.
8. Способ по п.1 или 4, где менопаузальные симптомы выбраны из группы, состоящей из приливов, вазомоторных симптомов, нерегулярной менструации, сухости влагалища, головной боли и нарушения сна.
9. Способ по п.1, где указанное лечение уменьшает риск приобретения пациентами рака молочной железы или эндометрия.
10. Способ по любому из предыдущих пп.1-9, где указанное соединение является производным бензопирана следующей общей формулы:
Figure 00000124
или его фармацевтически приемлемой солью,
где G3 имеет значения, указанные в п.1;
где D обозначает -OCH2CH2N(R3)R4, (причем R3 и R4 либо независимо выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила, или R3, R4 и атом азота, с которым они связаны, вместе являются кольцевой структурой, выбранной из группы, состоящей из пирролидино, диметил-1-пирролидино, метил-1-пирролидинила, пиперидино, гексаметиленимино и морфолино);
где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила и фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил.
11. Способ по п.10, где производное бензопирана является оптически активным вследствие того, что большая часть его стереоизомера имеет абсолютную конфигурацию S на углероде 2, причем указанное соединение имеет следующую молекулярную структуру:
Figure 00000125
где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из гидроксила и фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;
где R3 является группой, выбранной из группы, состоящей из насыщенного, ненасыщенного или замещенного пирролидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидино, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного морфолино, азотсодержащего циклического фрагмента, азотсодержащего полициклического фрагмента и NRaRb (причем Ra и Rb представляют собой независимо водород, прямой или разветвленный C1-С6-алкил, прямой или разветвленный С2-С6-алкенил и прямой или разветвленный С2-С6-алкинил).
12. Способ по п.11, где указанное соединение или его соль по существу не содержат (2R)-энантиомера.
13. Способ по п.11, где указанный селективный модулятор рецептора эстрогена выбран из группы, состоящей из
EM-800
Figure 00000126
ЕМ-1520
Figure 00000127
 ЕМ-1872
Figure 00000128
 ЕМ-1900
Figure 00000129
 EM-1901
Figure 00000130
 ЕМ-1903
Figure 00000131
 ЕМ-1533
Figure 00000132
ЕМ-1518
Figure 00000133
и
ЕМ-652.HCl (ЕМ-1538)
Figure 00000134
где все указанные молекулярные структуры, стереохимия которых указана, являются оптически активными вследствие того, что большая часть их стереоизомеров имеет 2S-конфигурацию.
14. Способ по п.11, где производное бензопирана является солью кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, иодисто-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, хлористо-водородной кислоты, гидрохлортиазидной кислоты, гидроксинафтойной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, метилсерной кислоты, 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты, азотной кислоты, пальмитиновой кислоты, пивалиновой кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты, терефталевой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и валериановой кислоты.
15. Способ по п.14, где кислота является хлористо-водородной кислотой.
16. Способ по любому из предыдущих пп.1-7, где указанный селективный модулятор рецептора эстрогена представляет собой
ЕМ-652.HCl (ЕМ-1538)
Figure 00000135
и является оптически активным вследствие того, что большая часть стереоизомеров находятся в 2S-конфигурации, и
где эстроген выбран из группы, состоящей из 17β-эстрадиола, сложных эфиров 17β-эстрадиола, 17α-эстрадиола, сложных эфиров 17α-эстрадиола, эстриола, сложных эфиров эстриола, эстрона, сложных эфиров эстрона, конъюгированного эстрогена, эквилина, сложных эфиров эквилина, 17α-этинилэстрадиола, сложных эфиров 17α-этинилэстрадиола, местранола и сложных эфиров местранола.
17. Способ по любому из предыдущих пп.1-7, где указанный эстроген выбран из группы, состоящей из 17β-эстрадиола, сложных эфиров 17β-эстрадиола, эстриола, сложных эфиров эстриола, эстрона, сложных эфиров эстрона, конъюгированного эстрогена, эквилина, сложных эфиров эквилина, 17α-этинилэстрадиола, сложных эфиров 17α-этинилэстрадиола, местранола и сложных эфиров местранола, хемэстрогена, DES, фитэстрогена, тиболона, 2'-этилэстрогеноксазола и этиндиола.
18. Способ по любому из предыдущих пп.1-7, где указанный эстроген является смешанным эстрогенным/андрогенным соединением.
19. Способ по п.18, где смешанное эстрогенное/андрогенное соединение представляет собой тиболон.
RU2002123047/14A 2000-01-28 2001-01-26 Селективные модуляторы рецептора эстрогена в комбинации с эстрогенами RU2342145C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17860100P 2000-01-28 2000-01-28
US60/178,601 2000-01-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002123047A RU2002123047A (ru) 2004-03-10
RU2342145C2 true RU2342145C2 (ru) 2008-12-27

Family

ID=22653187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002123047/14A RU2342145C2 (ru) 2000-01-28 2001-01-26 Селективные модуляторы рецептора эстрогена в комбинации с эстрогенами

Country Status (21)

Country Link
US (3) US20030040510A1 (ru)
EP (1) EP1251855A1 (ru)
JP (1) JP2003520817A (ru)
KR (1) KR20020073566A (ru)
CN (1) CN1400904A (ru)
AR (1) AR035564A1 (ru)
AU (1) AU2991301A (ru)
BR (1) BR0108107A (ru)
CA (1) CA2395730A1 (ru)
CZ (1) CZ20022401A3 (ru)
HK (1) HK1048761A1 (ru)
HU (1) HUP0204211A3 (ru)
IL (1) IL149990A0 (ru)
MX (1) MXPA02007165A (ru)
NO (1) NO20023484L (ru)
NZ (1) NZ534348A (ru)
PL (1) PL357163A1 (ru)
RU (1) RU2342145C2 (ru)
SK (1) SK9592002A3 (ru)
WO (1) WO2001054699A1 (ru)
ZA (1) ZA200205926B (ru)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997012623A1 (en) * 1995-10-06 1997-04-10 Arch Development Corporation Methods and compositions for viral enhancement of cell killing
AU7178301A (en) * 2000-07-06 2002-01-21 American Home Prod Methods for increasing nitric oxide synthase activity
US6358991B2 (en) * 2000-07-06 2002-03-19 American Home Products Corporation Methods of treating neuropeptide Y-related conditions
US6245819B1 (en) 2000-07-21 2001-06-12 Hormos Medical Oy, Ltd. Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
ATE376832T1 (de) * 2001-07-06 2007-11-15 Penwest Pharmaceuticals Co Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
EP1411922A1 (en) * 2001-07-31 2004-04-28 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins
US20060269611A1 (en) * 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
TW200307553A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Akzo Nobel Nv Treatment of post-menopausal complaints in breast cancer patients
CA2484542C (en) * 2002-06-06 2010-11-02 Hormos Medical Corporation Method for the inhibition of atrophy or for treatment or prevention of atrophy-related symptoms in women
DE602004000016T2 (de) * 2003-05-23 2005-11-03 Akzo Nobel N.V. Schnell freisetzende farmazeutische darreichungsform enthaltend polymorphes tibolon
US20080227814A1 (en) * 2004-01-29 2008-09-18 Jeffrey Alan Dodge Selective Estrogen Receptor Modulators
WO2006032085A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Novogen Research Pty Ltd Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
ES2553101T3 (es) * 2004-10-20 2015-12-04 Endorecherche Inc. Precursor de esteroides sexuales en combinación con un modulador selectivo del receptor de estrógenos para la prevención y tratamiento de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas
PE20061092A1 (es) * 2005-02-16 2006-12-05 Wyeth Corp COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO AGONISTAS SELECTIVOS PARA EL RECEPTOR-ß DE ESTROGENO
CA2654152A1 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Pear Tree Women's Health Care Method of treating atrophic vaginitis
US8933130B2 (en) * 2006-06-23 2015-01-13 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
WO2008101030A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 The Regents Of The University Of California Methods for amplifying steroid hormone effects
US7504530B2 (en) 2007-02-14 2009-03-17 Hormos Medical Ltd. Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
EP2821385B1 (en) 2007-02-14 2016-07-27 Hormos Medical Ltd. Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
US20140040862A1 (en) * 2008-04-03 2014-02-06 Adobe Systems Incorporated Copying Reusable Components from a Remote Source
AU2016235019B2 (en) * 2009-06-16 2018-06-28 Endorecherche, Inc. Treatment of alzheimer's disease, loss of cognition, memory loss, and dementia with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
AU2014201406B2 (en) * 2009-06-16 2016-08-11 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
US20100317635A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
LT2568806T (lt) 2010-05-12 2016-09-26 Radius Health, Inc. Terapiniai režimai
US8703810B2 (en) 2010-06-10 2014-04-22 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
JP6013349B2 (ja) 2010-11-01 2016-10-25 メイ ファーマ, インク.Mei Pharma, Inc. 癌の処置のためのイソフラボノイド化合物および方法
UA113291C2 (xx) 2011-08-04 2017-01-10 Метаболіти транскломіфену і їх застосування
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
AU2012351942B2 (en) 2011-12-14 2017-07-06 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
AP2014007657A0 (en) 2011-12-16 2014-05-31 Olema Pharmaceuticals Inc Novel benzopyran compounds, compositions and uses thereof
CN102584687A (zh) * 2011-12-30 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性***受体调节剂的乙烯衍生物
EP2814471A1 (en) * 2012-02-14 2014-12-24 Repros Therapeutics Inc. Selective estrogen receptor modulators with short half-lives and uses thereof
CN102631677A (zh) * 2012-04-19 2012-08-15 中国农业大学 一种预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物组合物
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
EP2909164A1 (en) 2012-10-19 2015-08-26 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
US9687458B2 (en) 2012-11-02 2017-06-27 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene for use in cancer therapy
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
EP3834824A1 (en) 2014-03-28 2021-06-16 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
JP2017523138A (ja) 2014-07-29 2017-08-17 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 経皮クリーム
MX2017010002A (es) 2015-02-02 2018-02-09 Mei Pharma Inc Terapias de combinacion.
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
PL3525774T3 (pl) 2016-10-11 2022-04-25 Duke University Leczenie lazofoksyfenem raka piersi er+
US10385008B2 (en) 2017-01-05 2019-08-20 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of RAD1901-2HCL
US20180207177A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 Government Of The United States As Represented By The Secretary Of The Air Force TREATMENT OF TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER UTILIZING ANDROST-5-ENE-3b,17b-DIOL (b-AED), ANDROST-5-ENE-3b,7b,17b-TRIOL (b-AET) AND ESTRADIOL (E2)
CN112261937B (zh) 2018-04-10 2023-11-14 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776923A (en) * 1993-01-19 1998-07-07 Endorecherche, Inc. Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
US5446061A (en) * 1993-11-05 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5446071A (en) * 1994-11-18 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5897539A (en) * 1995-09-28 1999-04-27 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method and hormone dispenser
SK281737B6 (sk) * 1996-04-19 2001-07-10 American Home Products Corporation 2-fenylindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
ZA987554B (en) * 1997-08-21 2000-02-21 American Home Prod Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds.
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) * 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
DE19916419B4 (de) * 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
DK1196163T3 (da) * 1999-07-06 2010-03-29 Endorech Inc Farmaceutiske sammensætninger til behandling af insulinresistens

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COUILLARD S. et al. Effect of dehydroepiandrosterone and the antiest-rogen EM-800 on growth of human ZR-75-1 breast cancer xenografts. J. Nati. Cancer Inst. 1998 May 20; 90(10):772-8, реферат PMID: 9605648. *
МАКАРЕНКО Н.П. Мастопатия. Русский медицинский журнал, 1999, 7, №10, с.1. LABRIE F. et al. EM-652 (SCH 57068). A third generation SERM acting as pure antiestrogen in the mammary gland and endometrium. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1999 Apr-Jun; 69(1-6):51-84. *

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204211A3 (en) 2005-06-28
CZ20022401A3 (cs) 2003-10-15
EP1251855A1 (en) 2002-10-30
ZA200205926B (en) 2003-07-24
AR035564A1 (es) 2004-06-16
IL149990A0 (en) 2002-12-01
MXPA02007165A (es) 2003-09-22
JP2003520817A (ja) 2003-07-08
US20020198179A1 (en) 2002-12-26
US20030040510A1 (en) 2003-02-27
US20030065008A1 (en) 2003-04-03
RU2002123047A (ru) 2004-03-10
NO20023484D0 (no) 2002-07-22
SK9592002A3 (en) 2003-12-02
HK1048761A1 (zh) 2003-04-17
PL357163A1 (en) 2004-07-26
NZ534348A (en) 2006-06-30
BR0108107A (pt) 2003-03-11
KR20020073566A (ko) 2002-09-27
WO2001054699A1 (en) 2001-08-02
CN1400904A (zh) 2003-03-05
NO20023484L (no) 2002-07-22
AU2991301A (en) 2001-08-07
CA2395730A1 (en) 2001-08-02
HUP0204211A2 (hu) 2003-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2342145C2 (ru) Селективные модуляторы рецептора эстрогена в комбинации с эстрогенами
RU2001101487A (ru) Медицинское применение селективного модулятора рецепторов эстрогенов в комбинации с предшественниками половых стероидных гормонов
RU2013148518A (ru) Способы лечения и/или подавления прироста массы
RU2314299C2 (ru) 5-{2-гидрокси-3-[1-(3-трифторметилфенил)циклопропил]пропиониламино}-фталид и родственные соединения, обладающие модулирующей активностью в отношении рецептора прогестерона, для применения при контроле репродуктивной функции и гормонзаместительной терапии
RU2002102914A (ru) Способы лечения и/или подавления прироста массы
CA2632567A1 (en) Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
RU2000116270A (ru) Новые антиэстрогенные стероиды и связанные с ними фармацевтические композиции и способы получения
AU693628B2 (en) Use of 3,4-diphenylchromans
JP2012530074A (ja) 性ステロイド前駆体と選択的エストロゲン受容体モジュレーターとの組み合わせによるホットフラッシュ、血管運動症状及び寝汗の治療
US5883118A (en) Prostatic carcinoma
KR19990077156A (ko) 폐경기 증상의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용
AU2002338277A1 (en) Estrogen replacement therapy
CZ212397A3 (en) Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriacylglycerolaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, arteriosclerosis and reduction of blood sedimentation
EP0804187A1 (en) Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity
US5886021A (en) Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for vasodilatory treatment or prophylaxis
US20030216368A1 (en) Hormone replacement therapy
CA2100086C (en) Compositions and methods for alleviating menopausal symptoms
WO2020261602A1 (ja) 医薬組成物
IL96926A (en) Pharmaceutical compositions for alleviating post-menopausal symptoms comprising melatonin and a least one estrogen and/ or androgen
RU2002120904A (ru) Композиция
MXPA97005379A (en) Use of the 3,4-difenil-chromians for the manufacture of a pharmaceutical composition for treatment or profilaxis vasodilatad
KR19980701383A (ko) 부인병 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of prophylaxis of idiopathic or physiologic gynaecomastia)
KR19980701382A (ko) 고리포단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지방혈증 또는 고콜레스테롤혈증, 또는 동맥경화증의 치료 또는 예방용 또는 항응고제 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100127