MXPA04012220A - Metodo para la inhibicion de la atrofia o para el tratamiento o la prevencion de los sintomas relacionados con la atrofia en mujeres. - Google Patents

Abstract

Esta invencion concierne a un metodo para la inhibicion de la atrofia de la piel, o de la atrofia epitelial o mucosica en mujeres, o a un metodo para el tratamiento o la prevencion de sintomas relacionados con la atrofia, el metodo comprende administrar a la mujer una cantidad efectiva del compuesto de formula (I) o un isomero geometrico, un estereoisomero, una sal aceptable farmaceuticamente, un ester o un metabolito del mismo.

Description

METODO PARA LA INHIBICIÓN DE LA ATROFIA O PARA EL TRATAMIENTO O LA PREVENCION DE LOS SÍNTOMAS RELACIONADOS CON LA ATROFIA EN MUJERES CAMPO DE LA INVENCION Esta invención concierne a un método para la inhibición de la atrofia de la piel, epitelial o atrofia mucósica en mujeres, especialmente en mujeres durante o después de la menopausia. La invención también concierne a la prevención o el tratamiento de síntomas relacionados con la atrofia en mujeres, especialmente en mujeres durante o después de la menopausia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las publicaciones y otros materiales usados en la presente para iluminar los antecedentes de la invención, y en particular, casos para proporcionar detalles con respecto a la práctica, se incorporan a la presente. Durante y después de la menopausia, las mujeres de edad avanzada comúnmente desarrollan síntomas que son debidos a la deficiencia de estrógenos. Estos síntomas incluyen calores instantáneos, sudoración, insomnio, depresión, sequedad vaginal, incontinencia urinaria, náuseas, dolor, osteoporosis, enfermedades cardíacas de la coronaria, ablandamiento de los senos, edema, fatiga, actividad sexual decreciente, así como también problemas psicosociales subsecuentes (Payer, 1990, Reckers, 1990) . Además, se sugieren los estrógenos para tener efectos neuroprotectores . Asi, la declinación en las concentraciones de estrógeno pueden afectar negativamente las actividades mentales de mujeres de edad avanzada (Schneider & Finch, 1997; ickelgren, 1997) . El estradiol es conocido por ser excelente en el tratamiento de los síntomas climatéricos, y su uso en el tratamiento de estos síntomas es incrementado rápidamente. No obstante, los estrógenos causan un riesgo creciente de cánceres de seno y del endometrio. Es posible disminuir la carcinogenicidad del cáncer endométrico por medio de la administración secuencial de progestina, pero el riesgo de cáncer de seno no disminuye por medio de las progestinas. El riesgo de carcinogenicidad limita la duración de la terapia de reemplazo estrogénico, aunque sería muy útil continuar la terapia a largo plazo, debido a los efectos protectores en los huesos, en el sistema cardiovascular, en el sistema nervioso central, y para los síntomas urinarios. Los wSERM"s (moduladores del receptor selectivo de estrógeno) tienen tanto propiedades antiestrogénicas como estrogénicas (Kauffman & Bryant, 1995) . Los efectos pueden ser específicos de tejido como en el caso de tamoxifeno y toremifeno que tienen efectos similares al estrógeno en los huesos, el efecto parcial similar al estrógeno en el útero y el hígado, y el efecto antiestrogénico puro en el cáncer de seno. El raloxifeno y el droloxifeno son similares al tamoxifeno y al toremifeno, excepto que sus propiedades antiestrogénicas dominan. Con base en la información publicada, todos los SERMs son más probablemente la causa de los síntomas menopáusicos que para prevenirlos. No obstante, tienen otros beneficios importantes en mujeres de edad avanzada: disminuyen el colesterol LDL y el total, diminuyendo así el riego de enfermedades cardiovasculares, y pueden prevenir osteoporosis e inhibir el desarrollo de cáncer de seno en mujeres postmenopáusicas . Hay también en desarrollo, antiestrógenos casi puros. Principalmente auxilian en el tratamiento de cáncer de seno (Wakeling & Bowler, 1988) . El compuesto (desaminohidroxi) toremifeno, el cual es conocido bajo el código FC-1271a o el nombre genérico ospemifeno; tiene efectos estrogénicos y antiestrogénicos relativamente débiles en las pruebas hormonales clásicas (Kangas, 1990) . Tiene acciones antiosteoporosis y disminuye los niveles de colesterol LDL y total tanto en modelos experimentales como en voluntarios humanos (Las publicaciones de patentes internacionales WO 96/07402 y WO 97/32574) . También tiene actividad antitumoral en una etapa de edad avanzada de desarrollo de cáncer de seno en un modelo de cáncer de seno animal. El ospemifeno es el primer SERM que ha mostrado tener efectos benéficos en síndromes climatéricos en mujeres saludables. La solicitud de patente europea EP 664124 Al sugiere el uso de raloxifeno o de compuestos relacionados para la inhibición de la atrofia de la piel o la atrofia vaginal, especialmente en mujeres postmenopáusicas .

SUMARIO DE LA INVENCION De conformidad con un aspecto, esta invención concierne a un método para la inhibición de la atrofia de piel, o epitelial o atrofia mucósica en mujeres, el método comprende administrar a la mujer una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal, un éster de éstos o un metabolito de éstos, aceptables farmacéuticamente . De conformidad con otro aspecto, esta invención concierne a un método para el tratamiento o la prevención de síntomas relacionados con la atrofia de la piel, o para la atrofia mucósica o epitelial en mujeres, el método que comprende administrar a la mujer una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) (I) o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal aceptable farmacéuticamente, un éster de éstos o un metabolito de éstos.

BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO Las Figuras 1? a ID muestran cambios (desde el inicio a 12 semanas de tratamiento) en el índice de cariopicnosis para células superficiales del epitelio vaginal para los individuos tratados diariamente con 30 mg de ospemifeno, es decir FC-1271a (1A), 60 mg de FC-1271a (IB), 90 mg de FC-1271a (1C), y 60 mg de raloxifeno (ID) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Los métodos de conformidad con esta invención son particularmente útiles para mujeres durante o después de la menopausia. No obstante, los métodos de conformidad con esta invención no se restringen a mujeres en este grupo de edad. La invención concierne particularmente al uso del modulador del receptor de estrógeno ospemifeno, en mujeres durante o después de la menopausia. El ospemifeno es el isómero Z del compuesto de fórmula (I) y es uno de los principales metabolitos del toremifeno, se conoce un agonista y antagonista de estrógeno (Rangas, 1990; publicaciones de patentes internacionales WO 96/07402 y WO 97/32574) . El término "metabolito" deberá comprenderse que cubre cualquier metabolito de (desaminohidroxi) toremifeno ya descubierto o por ser descubierto. Como ejemplos de dichos metabolitos pueden mencionarse los metabolitos de oxidación mencionados en Kangas (1990) en la página 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), especialmente TORE VI y TORE XVIII, y otros metabolitos del compuesto. La frase "inhibición de la atrofia de la piel o de la atrofia epitelial o de la atrofia mucósica" no se limita a la inhibición completa de dichas condiciones. Deberá comprenderse que incluye también el alivio esencial de dichas condiciones. El uso de mezclas de isómeros del compuesto (I) también se incluye en esta invención. Una forma particular de la atrofia a ser inhibida es la atrofia urogenital. Los síntomas relacionados con la atrofia urogenital pueden dividirse en dos subgrupos: síntomas urinarios y síntomas vaginales. Como ejemplos de síntomas urinarios pueden mencionarse los trastornos en la micción, disuria, hematuria, frecuencia urinaria, sensación de urgencia, infecciones en el tracto urinario, inflamación del tracto urinario, nocturna, incontinencia urinaria, incontinencia por urgencia y fugas urinarias involuntarias . Como ejemplos de síntomas vaginales pueden mencionarse irritación, comezón, quemazón, descarga con mal olor, infección leucorrea, pruritos vulgares, sensación de presión y sangrado postcoital. El efecto de la atrofia de la piel es cosmética, pero puede también estar asociado con condiciones patológicas tales como la disminución de la habilidad de la piel para sufrir la cicatrización de heridas. La atrofia o envejecimiento de la piel aparece como cambio de lisura y textura que causa rugosidad en el aspecto y la sensación sobre la superficie exterior de la piel, cambio de elasticidad de la piel que afecta las propiedades mecánicas de la piel, y cambios en la pigmentación de la piel. El envejecimiento de la piel en mujeres postmenopáusicas puede también medirse como disminución en la velocidad mitótica de los queratinocitos, cambios en el espesor dérmico y disminución en los glucosaminoglucanos y el colágeno soluble que están vinculados con el contenido de humedad de la piel . Se encontraron en un estudio clínico, nuevos y sorprendentes efectos de ospemifeno. En este estudio, se dieron raloxifeno (60 mg/día) u ospemifeno a diferentes dosis a voluntarios hembras en edad avanzada por un período de 3 meses. A los niveles de dosis de 30, 60 y 90 mg de ospemifeno diariamente, se observó una disminución significativa en la atrofia vaginal. Estas propiedades son nuevas y únicas entre los moduladores del receptor selectivos de estrógeno (SERMs) e indican que el ospemifeno a las dosis desde 25 mg a ligeramente inferiores que 100 mg diariamente, particularmente 30 a 90 mg diariamente, pueden usarse exitosamente para aliviar los síntomas derivados de atrofia, especialmente atrofia urogenital en mujeres durante o después de la menopausia. Además, el ospemifeno tiene un perfil superior de efectos estrogénicos y antiestrogénicos en comparación con cualquier compuesto antiestrogénico o SERM. El compuesto (I) de conformidad con esta invención puede ser administrado por varias rutas tales como las rutas oral, tópica, transdérmica, intravaginal o subcutánea, de las cuales las más preferidas son la administración oral o transdérmica. Las formas de preparaciones adecuadas incluyen por ejemplo, tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, suspensiones, jarabes y formulaciones transdérmicas, ungüentos, cremas o geles. También los implantes subcutáneos pueden ser útiles para uso prolongado. Para liberación local vaginal se prefieren cremas, geles, vagitorios vaginales, tabletas vaginales, pesarios o anillos vaginales. EXPERIMENTOS Se llevó a cabo un estudio clínico de I-II fases para estudiar los efectos del ospemifeno sobre el espesor endométrico, patología endométrica, (biopsia tomada por raspado como se describe por Vuopala y colaboradores, 1982) y frote cervical en voluntarias mujeres postmenopáusicas saludables en la edad que varía de 55 a 69 años. Se evaluaron también la tolerabilidad y la farmacocinética . Se uso como referencia el raloxifeno (60 mg diariamente) . El ospemifeno se dio pero oralmente en las dosis de 30, 60 y 90 mg diarios. Hubo 29 voluntarias en cada nivel de dosis, asi como también en el grupo de raloxifeno. Se administró ospemifeno en cápsulas de gelatina que contenían ya sea 30, 60 o 90 mg de ospemifeno. Se evaluó el espesor del endometrio por ultrasonografía usando un instrumento Hitachi RUB-405. Se evaluó el epitelio vaginal por medio del índice de cariopicnosis, el cual es un método de evaluación bien conocido entre los expertos en la materia. En este método, la fracción vaginal del frote cervical es estimada como el porcentaje del número de células de diferentes capas: capa de células parabasales; capa de células intermediarias; y la capa de células superficiales. Se vió la estrogenicidad por medio de un desplazamiento hacia la fracción de células superficiales. En mujeres postmenopáusicas esta fracción usualmente está cerca de cero y el tratamiento con estradiol incrementa la fracción próxima a 100. Muestras tomadas antes y después del tratamiento (a 3 meses) . Evaluación del efecto estrogénico vaginal del ospemifeno La Tabla 1 posterior muestra el cambio en el índice de madurez para células parabasales (MI 1) y el índice de madurez para células superficiales (MI 3) , después de administración de 3 meses de dosis variables de ospemifeno o raloxifeno. Tabla 1. Cambio en el índice de madurez para células parabasales (MI 1) y el índice de madurez para células superficiales (MI 3), después de administración de 3 meses de dosis variables de ospemifeno o reloxifeno. (MI 1: índice de 100, sin estrogenicidad; índice de 0, estrógeno completo, y MI 3: índice de 100, estrógeno completo; índice de 0, sin estrogenicidad) .

En las Figuras 1A a ID se muestran los cambios (desde el inicio hasta el tratamiento de 12 semanas) en el índice de cariopicnosis para células superficiales del epitelio vaginal para los individuos tratados diariamente con 30 mg de ospemifeno (1A), 60 mg de opsemifeno (IB), 90 mg de ospemifeno (1C) , y 60 mg de raloxifeno (ID). En las Figuras, el código FC-1271a es usado en vez del nombre genérico de ospemifeno. La evaluación del frote cervical indicó que ninguno en el grupo de raloxifeno (Figura ID) hubo un cambio significativo de la linea base a post tratamiento en el índice de cariopicnosis para células superficiales. La mayoría de los individuos en los grupos de ospemifeno hubo un ligero incremento en el índice, pero en el resto de los sujetos el efecto estrogénico fue muy débil, si fue mesurable en total. En todos los casos el incremento fue pequeño (< 40 excepto para un caso que fue de 45 en el grupo de 90 mg) en comparación con el del estradiol que es conocido por incrementar el índice virtualmente en 100. Por consiguiente, se documentó un efecto estrogénico estadísticamente significativo en el frote cervical. En ninguna muestra se observó algún cambio patológico. Evaluación del efecto estrogénico endométrico del ospemifeno El ospemifeno tuvo un débil efecto estrogénico en la histología endométrica. Este efecto es claramente más débil que el visto con la terapia de reemplazo estrogénico. No hubo encuentros malignos en el endometrio. El espesor del endometrio se evaluado por ultrasonografía mostró solamente un incremento menor, estadísticamente no significativo en el espesor (promedio de 0.2 mm, 0.5 mm y 0.5 mm) a los niveles de dosis de 30, 60 y 90 mg, respectivamente. Los valores medidos fueron siempre más pequeños que 8 mm, el cual se considera que es un espesor que es indicador para una estrogenicidad significativa fisiológicamente de SE Ms como el tamoxifeno (Hann y colaboradores, 1997; Lahti y colaboradores, 1993) . Efecto sobre la atrofia urogenital y síntomas relacionados con la misma En los estudios clínicos en fase I y II, 241 mujeres postmenopáusicas fueron tratadas con ospemifeno, 77 fueron tratadas con 25 - 30 mg, 78 con 50 - 60 mg, 78 con 90 -100 mg y 8 con 200 mg dosis diarias de ospemifeno. En los grupos control, 47 fueron tratadas con placebo y 29 con raloxifeno. Algunos de los sujetos reportaron alivio espontáneamente de los síntomas asociados con atrofia urogenital. Los síntomas incluyeron tanto síntomas urinarios como vaginales tales como incomodidad vaginal con irritación, comezón, quemazón, escozor, sangrado post coital, comezón vulvar y/o descarga maloliente y leucorrea. Los síntomas urinarios aliviados en casos individuales incluyen incontinencia urinaria, infecciones recurrentes del tracto urinario, trastornos de la micción, frecuencia urinaria, nocturia, sensación de urgencia, incontinencia por urgencia y fugas urinarias involuntarias. También, los casos reportados clínicamente donde las señales de atrofia urogenital, tales como palidez vaginal, petequia, friabilidad, atrofia de la mucosa vaginal y ulceración fueron aliviados por ospemifeno . Con base en los datos de la presente, la dosis clínica óptima se espera que sea más alta que 25 mg diariamente e inferior que 100 mg diariamente. Una dosis diaria particularmente preferida se encontró en el intervalo de 30 a 90 mg. A dosis superiores (100 y 200 mg diariamente) , el ospemifeno mostró propiedades más similares a las de tamoxifeno y toremifeno. El ospemifeno es un fármaco especialmente valorable porque tiene una excelente tolerancia. Además, el ospemifeno disminuye el colesterol LDL y el total, incrementa el colesterol HDL, y evita la osteoporosis y el cáncer de seno en etapa precoz. La presente invención sugiere que el ospemifeno y otros compuestos de fórmula (I) pueden ser usados también durante la menopausia como terapia de reemplazo hormonal en vez de estrógenos, lo cual se sabe que incrementa el riesgo de cáncer del endometrio y de seno. Se apreciará que los métodos de la presente invención pueden incorporarse en la forma de una variedad de modalidades, solamente unas cuantas de las cuales se describen en la presente. Será obvio para los expertos en la materia que existen otras modalidades y no se alejan del espíritu de la invención. Así, las modalidades descritas son ilustrativas y no se construyeron como restrictivas . REFERENCIAS Delmas PD, Bjarmason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster J, Draper M, Christiansen C: Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N. Engl J. Med 337: 1641-1647, 1997. Ettinger B, Genant HK, Cann CE: Long-term estrogen replacement therapy prevents bone loss and fractures . Ann Intern Med 102: 319-324, 1985. Hann LE, Giess CS, Bach AM, Tao Y, Baum HJ, Barakat RR: Endometrial thickness in tamoxifen-treated patients: correlation with clinical and patological finding. Ann J Roetgenol 168: 657-661, 1997. Gustafsson J-A:Estrogen receptor ß - getting in on the action? Nature Medicine 3: 493 - 494, 1997. Rangas L: Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cáncer Chemother Pharmacol 27: 8 -12, 1990. Kauffman RF, Bryant HU: Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8: 531-539, 1995.

La ti E, Blanco G, Kauppila A, Apaja-Sarkkinen M, Taskinen PJ, Laatikainen T: Endometrial changes in postmenopausal breast cáncer patients receiving tamoxifen. Obstet. Gynecol 81: 660-664, 1993. Palkowitz AD, Glasebrook AL, Thraser KJ, Hauser KL, Short LL, Phillips DL, Muchi BS, Sato M, Shetler PK, Cullinan GJ, Pell TR, Bryant HU: Discovery and synthesis of [6- hidroxy- 3- [4- [2- (1- piperidinyl) etoxy] phenoxy]-2- (4- hidroxyphenyl)] benzo [b] tiophene: a novel, highly potent, selective estrogen receptor modulator. Med Chem 40: 1407-1416, 1997. Payer L: The menopause in various cultures. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991, pag. 3-22. Rekers H: Metering the menopause. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pág 23-43. Schneider LS, Finch CE: Can estrogens prevent neurodegeneration. Drugs & Aging 11: 87-95, 1997. Spector IP, Varey MP: Incidence and prevalescence of sexual dysfuntions: a critical review of the empirical literature. Archives of sexual Behavior 19: 389-408, 1990.

Vuopala S, Kauppila A, Mikkonen M, Stenbáck F: Screening of asymptomatic postmenopausal women for gynecological malignancies/ ith special reference to endometrial sampling metnods. Arch Gynecol 231: 119-127, 1982. Wakeling AE, Bowler J: Biology and mode of action of puré antiestrogens, J. Steroid Biochem 30: 1-6, 1988. Wickelgren I: Estrogen stakes claim to cognition. Science 276: 675-678, 1977.

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un método para la inhibición de la atrofia de la piel, o atrofia epitelial o mucósica en mujeres, el método está caracterizado porque comprende administrar a la mujer una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) 0) o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal, un éster o un metabolito del mismo, aceptables farmacéuticamente .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto (I) es ospemifeno.

3. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la atrofia es atrofia urogenital .

4. Un método para el tratamiento o la prevención de síntomas relacionados con la atrofia de la piel, o la atrofia epitelial o mucósica en mujeres, el método está caracterizado porque comprende administrar a la mujer una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) .

(D o un isómero geométrico, un esteroisómero, una sal, un éster o un metabolito del mismo, aceptable farmacéuticamente . 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto (I) es ospemifeno.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la atrofia es atrofia urogenital.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque los síntomas son síntomas urinarios.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque los síntomas urinarios son trastornos de la micción, disuria, hematuria, frecuencia urinaria, sensación de urgencia, infecciones del tracto urinario, inflamación del tracto urinario, nocturia, incontinencia urinaria, incontinencia por urgencia o fugas urinarias involuntarias .

9. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque los síntomas son síntomas vaginales.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque los síntomas vaginales son irritación, comezón, quemazón, descarga maloliente, infección, leucorrea, prurito vulvar, sensación de presión 0 sangrado postcoital.

11. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 o 4, caracterizado porque el compuesto (I), su isómeros, sal o éster es administrado oral, tópica, transdérmica, intravaginal o subcutáneamente.

12. Uso del compuesto de fórmula (I) o un isómero geométrico, un esteroisómero, una sal, un éster del mismo o un metabolito del mismo, aceptables farmacéuticamente para la fabricación de una composición farmacéutica para la inhibición de la atrofia de la piel, o atrofia epitelial o mucósica en mujeres.

13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto (I) es ospemifeno.

14. El uso de conformidad con la reivindicación 12 o 13, caracterizado porque la atrofia es atrofia urogenital.

15. Uso del compuesto de fórmula (I) (D o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal, un éster o un metabolismo del mismo, aceptables farmacéuticamente para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de síntomas relacionados con la atrofia de la piel, o con la atrofia epitelial o mucósica en mujeres.

16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto (I) es ospemifeno .

17. El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la atrofia es atrofia urogenital.

18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque los síntomas son síntomas urinarios.

19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque los síntomas urinarios son trastornos en la micción, disuria, hematuria, frecuencia urinaria, sensación de urgencia, infecciones del tracto urinario, inflamación del tracto urinario, nocturia, incontinencia urinaria, incontinencia por urgencia o fugas urinarias involuntarias .

20. El uso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque los síntomas son síntomas vaginales.

21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque los síntomas vaginales son irritación, comezón, quemazón, descarga maloliente, infección, leucorrea, prurito vulvar, sensación de presión o sangrado postcoital.

22. El uso de conformidad con las reivindicaciones 12 o 15, caracterizado porque el compuesto (I) , su isómero, sal o éster es administrado oral, tópica, transdérmica, intravaginal o subcutáneamente.