UA77394C2 - Застосування мелатоніну у вигляді медикаменту керованого вивільнення для лікування несприйнятливості до гіпотензивних засобів та пов'язаних з нею станів - Google Patents

Abstract

Винахід належить до медицини, зокрема до застосування мелатоніну в терапевтично ефективній кількості в складі медикаменту керованого вивільнення, який містить принаймні один розчинник або ад’ювант для покращення настрою і денного неспання; для модифікації 24-годинного кортизолового профілю шляхом як зниження 24-годинного середнього рівня кортизолу, так і зсуву на пізніший час кортизолового піка кортизолового профілю; профілактичного захисту проти кардіальної ішемії; для послаблення або попередження симптомів гіпертонії, що розвивається у пацієнта, який має несприйнятливість до гіпотензивної дії гіпотензивної сполуки, що її вводять при відсутності мелатоніну.

Description

(ім) він містить також принаймні один модифікатор 16. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, мелатонінового рецептора та/або модифікатор що згаданий медикамент представлено у вигляді мелатонінового профілю; складу з частинок, що містить покриті частинки, а (М) згаданий носій, розчинник або ад'ювант містить бажаних властивостей керованого вивільнення принаймні одну акрилову смолу. досягають за допомогою принаймні однієї з насту- 9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що пних характеристик, а саме: згаданий медикамент адаптовано до вивільнення (а) за рахунок різного розміру частинок мелатоні- мелатоніну відповідно до профілю, який симулює ну; нічний профіль у плазмі людини з нормальним (б) за рахунок використання принаймні двох різних нічним ендогенним мелатоніновим профілем. покривних матеріалів, які розчиняються з різними 10. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, швидкостями в організмі людини; і що згаданий медикамент представлено у вигляді (в) за рахунок різної товщини покривного матеріа- складу з частинок, що містить покриті частинки, а лу (матеріалів), причому частинки мелатоніну пок- бажаних властивостей керованого вивільнення риваються різними за товщиною шарами покрив- досягають за допомогою принаймні однієї з насту- ного матеріалу (матеріалів), що розчиняються з пних характеристик, а саме: різними швидкостями в організмі людини. (а) за рахунок різного розміру частинок мелатоні- 17. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, ну; що склад містить частинки мелатоніну, вкриті при- (б) за рахунок використання принаймні двох різних наймні одним полімерним покривним матеріалом. покривних матеріалів, які розчиняються з різними 18. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, швидкостями в організмі людини; і що згаданий медикамент адаптований для перо- (в) за рахунок різної товщини покривного матеріа- рального введення та містить принаймні один до- лу (матеріалів), причому частинки мелатоніну пок- датковий медикамент, вибраний з бензодіазепіно- риваються різними за товщиною шарами покрив- вих модифікаторів мелатонінового рецептора, ного матеріалу (матеріалів), що розчиняються з бензодіазепінових модифікаторів мелатонінового різними швидкостями в організмі людини. профілю, бета-блокаторів, блокаторів кальцієвого 11. Застосування за п. 10, яке відрізняється тим, каналу та інгібіторів зворотного захоплення серо- що склад містить частинки мелатоніну, вкриті при- тоніну. наймні одним полімерним покривним матеріалом. 19. Застосування терапевтично ефективної кілько- 12. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, сті мелатоніну у вигляді медикаменту керованого що згаданий медикамент адаптований для перо- вивільнення, який містить принаймні один носій, рального введення та містить принаймні один до- розчинник або ад'ювант, для послаблення або датковий медикамент, вибраний з бензодіазепіно- попередження симптомів гіпертонії, що розвива- вих модифікаторів мелатонінового рецептора, ються у пацієнта, який має несприйнятливість до бензодіазепінових модифікаторів мелатонінового гіпотензивної дії гіпотензивної сполуки, що її вво- профілю, бета-блокаторів, блокаторів кальцієвого дять за відсутності мелатоніну. каналу та інгібіторів зворотного захоплення серо- 20. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, тоніну. що згаданий медикамент, крім того, включає при- 13. Застосування терапевтично ефективної кілько- наймні одну гіпотензивну сполуку в кількості, ефе- сті мелатоніну у вигляді медикаменту керованого ктивній для здійснення гіпотензивної дії в присут- вивільнення, який містить принаймні один носій, ності мелатоніну на пацієнта, який потребує такого розчинник або ад'ювант, для профілактичного за- лікування. хисту проти кардіальної ішемії у пацієнта. 21. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, 14. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, що згаданий медикамент додатково характеризу- що згаданий медикамент додатково характеризу- ється принаймні однією з таких ознак; ється принаймні однією з таких ознак: () він адаптований для перорального, ректально- () він адаптований для перорального, ректально- го, парентерального або трансдермального вве- го, парентерального або трансдермального вве- дення; дення; (і) він знаходиться в одиничній дозованій формі, (ї) він знаходиться в одиничній дозованій формі, причому кожна одинична дозована форма містить причому кожна одинична дозована форма містить кількість мелатоніну в діапазоні від 0,5 до 50, пе- кількість мелатоніну в діапазоні від 0,5 до 50, пе- реважно 2,5 до 20 мг; реважно 2,5 до 20 мг; (ії) він вивільняє мелатонін із заздалегідь визна- (ії) він вивільняє мелатонін із заздалегідь визна- ченою керованою швидкістю; ченою керованою швидкістю; (ім) він містить також принаймні один модифікатор (ім) він містить також принаймні один модифікатор мелатонінового рецептора та/або модифікатор мелатонінового рецептора та/або модифікатор мелатонінового профілю; мелатонінового профілю; (у) згадана гіпотензивна сполука вибрана з дилтіа- (М) згаданий носій, розчинник або ад'ювант містить зему, каптоприлу, атенололу, беназеприлу, ена- принаймні одну акрилову смолу. лаприлу, валсартану, метопрололу, теразосину, 15. Застосування за п. 14, яке відрізняється тим, празосину, міноксидилу, клонідину, раміприлу та їх що згаданий медикамент адаптовано до вивіль- фармацевтично прийнятних солей; нення мелатоніну відповідно до профілю, який (мі) згаданий носій, розчинник або ад'ювант містить симулює нічний профіль у плазмі людини з норма- принаймні одну акрилову смолу. льним нічним ендогенним мелатоніновим профі- 22. Застосування за п. 21, яке відрізняється тим, лем. що згаданий медикамент адаптовано до вивіль-

нення мелатоніну відповідно до профілю, який ного матеріалу (матеріалів), що розчиняються з симулює нічний профіль у плазмі людини з норма- різними швидкостями в організмі людини. льним нічним ендогенним мелатоніновим профі- 24. Застосування за п. 23, яке відрізняється тим, лем. що склад містить частинки мелатоніну, вкриті при- 23. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, наймні одним полімерним покривним матеріалом. що згаданий медикамент представлено у вигляді 25. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, складу з частинок, що містить покриті частинки, а що згаданий медикамент адаптований для перо- бажаних властивостей керованого вивільнення рального введення та містить принаймні один до- досягають за допомогою принаймні однієї з насту- датковий медикамент, вибраний з бензодіазепіно- пних характеристик, а саме: вих модифікаторів мелатонінового рецептора, (а) за рахунок різного розміру частинок мелатоні- бензодіазепінових модифікаторів мелатонінового ну; профілю, бета-блокаторів, блокаторів кальцієвого (б) за рахунок використання принаймні двох різних каналу та інгібіторів зворотного захоплення серо- покривних матеріалів, які розчиняються з різними тоніну. швидкостями в організмі людини; і 26. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, (в) за рахунок різної товщини покривного матеріа- що пацієнт є пацієнтом з ненормальним знижен- лу (матеріалів), причому частинки мелатоніну пок- ням нічного кров'яного тиску та/або проявляє ран- риваються різними за товщиною шарами покрив- кове збільшення кров'яного тиску, незважаючи на використання гіпотензивних ліків.

Даний винахід стосується способу та фарма- єнти-жінки стикаються з великою кількістю серце- цевтичного складу для лікування пацієнта із не- во-судинних порушень (5), ніж ті, у кого нормаль- сприйнятливістю до гіпотензивної дії гіпотензивної не зниження нічного кров'яного тиску. Механізм сполуки при відсутності мелатоніну, до способу нормального зниження кров'яного тиску під час сну зниження нічного кров'яного тиску у пацієнтів з та патофізіологічні механізми, що відповідають за ненормальним ритмом кров'яного тиску при відсу- відсутність нічного зниження кров'яного тиску, ще тності чи в присутності гіпотензивної сполуки, до повинні бути повністю виявлені. способу зниження рівней кортизолу та захисту від Глюкокортикоїдні гормони відіграють центра- серцево-судинних подій та до використання мела- льну роль в різних функціях організму. Глюкокор- тоніну при виготовленні медикаментів для вказа- тикоїди надають роздільної дії на такі різні функції них цілей. організму, як підтримання кров'яного тиску, еуглі-

Існує добове коливання кров'яного тиску (циркад- кемія та електролітичний та водний гемостаз. Кор- ний ритм кров'яного тиску), яке характеризується тизол необхідний для життя людини. В нормаль- нічним зниженням та денним підвищенням. Нор- них умовах секреція кортизолу в надниркових мальна схема циркадного ритму кров'яного тиску залозах відбувається ритмічно, з максимальними стає зворотньою у похилих людей та людей з син- рівнями у крові в перші ранкові години та змен- дромом Кушинга, людей, які проходять лікування шенням до половини пікового значення в другій глюкокортикоїдами, та людей з гіпертироідизмом, половині доби. Під час стресу продукція кортизолу дисфункцією центральної або вегетативної нерво- набагато збільшується, щоб витримати серйозні вої системи (синдром Шая-Дрейджера, тетрапле- пошкодження всього організму. Однак тривале гія, діабетична або уремічна невропатія і т.д.), підвищення вмісту кортизолу в циркулюючій крові хронічною нирковою недостатністю, нирковою або має руйнуючу дію на імунну систему та на здат- серцевою недостатністю, застійною серцевою не- ність організму боротися із стресом та захворю- достатністю, еклампсією, синдромом апное уві сні, ваннями. Найбільш важливе те, що кортикостерої- злоякісною гіпертонією, системним атеросклеро- ди можуть спровокувати неиродегенеративний зом, прискореним гіпертонічним пошкодженням процес в гіпокампі, який призводить до порушення органів (Ітаї, Абе еї а. дошта! ої пурепепвіоп пам'яті і когнитивних функцій. Тривала дія корти- (вирріетепі) 8:5125-132, 1990) та фатальною ро- костероїдів на головний мозок робить його більш диннею- безсоннеїег (Ропаїшррі, Сопеїїї еї аї. Ну- схильним до дегенерації, яка обумовлена ішемією репепвіоп 23:569-576, 1994|. Менше ніж нормаль- і епілепсією |МеЕмуеп, Аппаіє ої Ше Мем мХоїк не відхилення нічного кров'яного /- тиску Асадету ої 5сієпсеє, 1994, 746: 145-154). З роками спостерігається у деяких пацієнтів з гіпертонією, базальна секреція кортизолу зростає за рахунок не дивлячись на лікування за допомогою гіпотен- невідомих механізмів, та її пік приходиться на зивних медикаментів. Менше ніж нормальне від- більш ранній час вранці, на відміну від молодих хилення нічного кров'яного тиску пов'язане із зай- дорослих індивідів |МогеІєу апа Когептап, еєаФв., вими серцево-судинними ускладненнями "у Віаскжме!! Зсіепійіс Рибіїсайопе, 1992, рр.70-91|).. пацієнтів з гіпертонією. Пацієнти з ненормальним Також виявлено, що нічні рівні кортизолу вище у зниженням нічного кров'яного тиску (попаїррегв) коронарних пацієнтів, ніж у таких же за віком здо- підлягають великому ризику розвитку цільового рових суб'єктів (Вгиддег апа Негоїд, Віоіодіса! порушення органів (1-4), та показано, що такі паці- Апуїт Резеагсі, 1995, 26:373| . Існує зв'язок між гіпертонією та високими показниками кортизолу у тестостерону показали передчасний початок ран- сечі (Сіспіептеїй, Нипі еї а. Нурепепвіоп, 31:569- кових акрофаз приблизно на 1,5 години (незначні) 74, 1998), одержаний перорально кортизол збіль- для кортизолу та на З години (значні) для тестос- шує кров'яний тиск пропорційно дозуванню ІКепПу, терону. Пролактинова форма залишалася незмін-

Мапдоз еї аїЇ. , Сіп Ехр Ріпаптасо!ї Рпузіо! Зиррі ною, як і рівні трийодтироніну і тироксину у сиро- 25:551-6, 1998). Раніше не було відоме, що існує ватці. Подібним же чином незмінним залишались зв'язок між високими рівнями кортизолу та відсут- реакції лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулярно- ністю нічного зменшення кров'яного тиску. стимулюючого гормону (ФСГ), пролактину, тироїд-

Мелатонін - гормон, який синтезується у ніч- но-стимулюючого гормону (ТСГ), кортизолу, адре- ний час шишкоподібним тілом, досягає у людей нокортикотрофіну (АКТ) та альдостерону на тест пікових рівней перед початком кортизолового піку. стимулювання людського хоріонового гонадотро-

Синтез мелатоніну зменшується з віком. Нічні рівні піну (ЛХГ) за допомогою гонадотропін- мелатоніну також нижче у коронарних пацієнтів, вивільняючого гормону (ГВГ) , тиротропін- ніж у здорових індивідів того ж віку. Однак не при- вивільняючого гормону (ТВГ), аденокортикотрофі- пускалося, що мелатонін діє при нормальних умо- ну (АКТ) та тестостерону. Циркадна організація вах на секрецію кортизолу. серцево-судинних перемінних, тобто систолічного

Серцево-судинні дії звичайного вивільнення та діастолічного кров'яного тиску, швидкості сер- мелатоніну цебиття, не проявила ніяких змін після лікування

Мелатонін, гормон шишкоподібного тіла, зви- мелатоніном. чайно синтезується вночі та грає конкретну роль в Метою даного винаходу є зниження рівня кор- біологічній регуляції циркадних ритмів, в тому чис- тизолу у людей та затримка кортизолового піку лі також сну |ВггегіпеКкі, М Епоі У Мей 1997, кортизолового профілю людини. Додатковою ме- 336:186-195, Репем апа ее, Апп Мешго! 1997; тою винаходу є зменшення кров'яного тиску паціє- 42:545-553|. Судинорозширююча дія мелатоніна нта, який має несприйнятливість до гіпотензивної (при високих концентраціях, 10-1000 мкмоль) спо- дії гіпотензивної сполуки при відсутності мелатоні- стерігалася іп міо в аорті кроля |Зайаке єї аї., ну, і, особливо, зменшення нічного кров'яного тис-

Сеп. Рпаптасої., 1991 22: 219-221; 22:1127-1133). ку у пацієнтів при відсутності падіння тиску. Вва-

Дослідження на гризунах показали присутність жається, що ці результати потенційно вносять рецепторів мелатоніну в деяких артеріальних су- вклад в зменшення кров'яного тиску, запобігання динах та їх здатність модулювати тонус судинних ішемічних ударів та забезпечують профілактичний гладеньких м'язів пацюка ІСарзопі єї аї., Мец- захист від руйнівливої дії ішемії на серце. Інші цілі гогеропі 1995, 6:1346-1348, Майіе еї аї. , У Віо! винаходу стануть очевидними із наступного опису.

Апуштвз 1997, 12:690-696)Ї. Ця модуляція може У патенті США Ме5700828 описується спосіб бути вазодилатацією або вазоконстрикцією, в за- лікування або мінімізації гіпоксичних чи ішемічних лежності від виду тварини. пошкоджень мозку шляхом введення мелатоніну

Дія мелатоніну на кров'яний тиск і на серцево- ссавцю, який страждає від гіпоксичного або ішемі- судинну систему людини є комплексною | изагаї єї чного інсульта, який визначається як травма, що аї., Віоса Рге55 Мопії 1997; 2; 99-103, Садпассі єї викликає недостатній приток крові до мозку та/або а!., 1998; 274:335-338, Агапдіпо єї аі!., Ат / Сагаїйо! недостатній приток кисню до мозку. Даний патент 1999 р 83; 1417-1419; Тег2010 еї аї., У Ріпеа! Не- не припускає, що мелатонін може запобігати або веагсп, 1990, 9:113-124|Ї, Введення мелатоніну послаблювати гіпоксичний чи ішемічний інсульт перед сном (5 мг) протягом 4 тижнів молодим суб'- сам по собі. єктам з нормальним тиском викликало зменшення У патенті США Ме5849338, який виданий 26 систолічного кров'яного тиску протягом періоду серпня 1997 року, описується одинично дозована тривалістю 24 години, зменшення діастолічного форма для лікування вазоконстрикції та фізіологі- кров'яного тиску, обмежене другою половиною чних умов, що призводять до неї, яка містить, ско- ночі, легсее зменшення частоти серцевих скоро- рочено, Мо, вітаміни С та Е, фолієву кислоту, бе чень та прискорення у другій половині ночі (І изагаї та мелатонін. Мелатонін згаданий тільки із-за пев- еї аї!., ВісоЯ Рге55 Мопії 1997; 2:99-1031. Денне них своїх властивостей, які були відомі на момент введення мелатоніну (1 мг) молодим жінкам або видачі патенту, та які описуються у цьому патенті. чоловікам зменшувало систолічний та діастоліч- Вміст даних патентів СІЛА повністю включено ний кров'яний тиск протягом 90 хвилин після по- за допомогою посилань. дання ІСадпассі єї аї!., 1998; 274:335-338; Агапдіпо Вищезгадані цілі можуть бути досягнені за до- еї а, У Ат Сага! 1999; 83: 14-17-1419|. Введен- помогою даного винаходу, який в одному з аспек- ня мелатоніну в 8:00 жінкам у постменопаузі не- тів, забезпечує фармацевтичний склад, що міс- сподівано збільшувало іх рівні кортизолу тить, додатково, один носій, розчинник або

ІСадпассі, боІдапі апа Меп, І Ріпеа! Вез, 22:81-5, ад'ювант: мелатонін в кількості, ефективному для 1997). Для довготривалого (2 місяці) конкретизо- послаблення або запобігання симптомів гіпертонії, ваного за часом (18:00) введення мелатоніну з що виникла у пацієнта із несприйнятливістю до низьким дозуванням (2 мг/0о5 в день) на ендокринні гіпотензивної дії гіпотензивної сполуки, яка вво- та серцево-судинні перемінні у дорослих чоловіків диться при відсутності мелатоніну; та по меншій також досліджувались Те!2о010 еї аї., |у. Ріпеа! Не- мірі одна гіпотензивна сполука в кількості, ефекти- взеагсп, 1990, 9:113-124). Після лікування було від- вній для здійснення гіпотензивної дії в присутності мічено помітне підвищення середнього рівня ме- мелатоніну, для пацієнта, який потребує такого латоніну у сироватці із значним зміщенням його лікування. циркадного ритму. 24-годинні схеми кортизолу та Даний винахід також забезпечує використання мелатоніну при виготовленні медикаментів для важно 2,5-20 мг, а для парентерального або тран- запобігання або лікування симптомів гіпертонії у сдермального введення - між 0,1 і 50 мг. У відпо- пацієнта із опірністю до гіпотензивної дії гіпотензи- відності з винаходом ефективна кількість мелато- вної сполуки, яка вводиться при відсутності мела- ніну може сполучатися, наприклад, з ефективним тоніну, а також спосіб запобігання або лікування дозуванням гіпотензивного медикамента. Даний симптомів гіпертонії у пацієнта з несприйнятливіс- медикамент/ фармацевтичний склад може також тю до гіпотензивної дії гіпотензивної сполуки, яка містити, по меншій мірі, один модифікатор рецеп- вводиться при відсутності мелатоніну, який містить тора мелатоніну та/або модифікатор мелатоніно- введення мелатоніну такому пацієнту в кількості, вого профіля. ефективній для полегшення або запобігання симп- Як тільки стає відомою концепція даного вина- томів розвитку у пацієнта гіпертонії. ходу по відношенню до лікування або запобігання

У відповідності із ще одним аспектом винахід гіпертонії за допомогою мелатоніну, не потрібні забезпечує використання мелатоніну при виготов- винахідницькі хисти для виявлення діапазону ефе- ленні медикамента для здійснення на пацієнта по ктивних кількостей мелатоніна для даної мети при меншій мірі однієї дії, яка вибрана із поліпшення різних шляхах введення. Якщо фармацевтичний настрою та денної безсонні, затримки пікового склад містить, принаймні один іпотензивний агент; рівня кортизолу у пацієнта та потенційного профі- він може, наприклад, вибиратися з Дилтиазема, лактичного захисту від шкідливої дії ішемії на сер- Каптоприла, Атенолола, Беназеприла, Еналапри- це, причому даний медикамент є фармацевтичним ла, Валсартана, Метопролола, Теразосина, Пра- складом, що містить мелатонін в кількості, ефек- зосина, Міноксидила, Клонідина, Раміприла та їх тивній для здійснення, по меншій мірі, однієї з ви- фармацевтично прийнятних солей. Добові дозу- щенаведених дій. вання для перорального введення наведених для

У відповідності з ще одним аспектом винахід приклада гіпертензивних сполук приведені в на- забезпечує використання мелатоніну при виготов- ступній таблиці: ленні медикамента для здійснення на пацієнта по Таближя 1: Гіпотензивні сполуки меншій мірі однієї дії, яка вибрана із поліпшення Сполука, добове дозування (пт) настрою та денної безсонні, затримки пікового ДО дкоа йо рівня кортизолу у пацієнта та потенційного профі- . МОЖ звичайна : я - пт: т Дилтжазем НОЇ 180-300 240 лактичного захисту від руйнівливої дії ішемії на серце, причому даний медикамент є фармацевти- Каптоприл гео 12 чним складом, що містить мелатонін в кількості, дтенолол 160 їоо ефективній для здійснення по меншій мірі однієї з Беназеприл НСІ1 5-58 16 вище наведених дій. Еналаприл 5-20 о

Вислів "поліпшення настрою" в даному кон- Й Й Ши тексті направлено на визначення запобігання де- Валеартав 8о-т6о ще пресивного настрою, який може бути пов'язаний із Метопрололотартрат ЗО 200 100 введенням мелатоніну в загальновживаному ви- Теразосин НОСІ 1-10 1 гляді, тобто не у вигляді медикаменту з керованим Празосин НС1 4-64 0; 5-5 б,5Б-1 вивільненням. Мінаксидил єї 5

Несподіваним чином виявилося, що введення І й . . . . Клонідин Неї 0,15 0,15 мелатоніну людині знижує швидкість виділення та добові зміни в сечі. Також існує різниця в цьому Баміприлио 22020202 ІВ відношенні між мелатоніном з керованим вивіль- Винахід буде проілюстровано на наступних прикладах»: ненням, що міститься в тому, , що форма з керо- Приклад 1 ваним вивільненням здатна змінювати та відстро- Наступні інгредієнти змішувались та суміш чувати добовий профіль кортизолу, в той час, як присували в 7 мілімеровому циліндричному пресі регулярна форма лише пригнічує, але не зсуває при тиску 2,5 тони для виготовлення таблеток із значно час піку. керованим вивільненням: Каптоприл (12,5

Медикамент/фармацевтичний склад може мг/таблетку), мелатонін (5 мг/таблетку), та акрило- вводитися в будь якій загальновживаній формі, вий смолистий носій Ецагадит ве 100 (Вопт такій, як адаптована для перорального, ректально- Ріагта) та лактоза у співвідношенні приблизно 1:1 го, парентерального або трансдермального вве- за вагою. Незважаючи на те, що даний склад по- дення. Він може знаходитися, наприклад, у вигляді винен прийматися у відповідності з порадами ліка- одиничного дозування. В конкретному виконанні ря, в даний час припускається, що необхідною мелатонін знаходиться у формі складу з керова- дозою є дві таблетки, які приймаються за дві годи- ним вивільненням, у якому мелатонін переважно ни до сну. вивільняється із завчасно керованою швидкістю. Приклад 2

По меншій мірі, один носій, розчинник або ад'- Наступні інгредієнти змішувались та суміш ювант може, наприклад, бути, по меншій мірі, од- стискалась в 7-міліметровому циліндричному пресі нією акриловою смолою. при тиску 2,5 тони для виготовлення таблеток із

Кількість мелатоніну, яка використовується в керованим вивільненням: ДилтЦіазем (180 даний час при запобіганні або лікуванні гіпертонії, мг/таблетку), мелатонін (5 мг/таблетку), та акрило- є кількістю, яка є ефективною для даної мети, при- вий смолистий носій Ецагаді "А5РО (Вопт Рпаг- чому в даний час припускається, що для перора- та), лактоза і гідрофосфат калію у співвідношенні льного введення вона складатиме більш 0,5 мг і не приблизно 2:1:2,5 за вагою. Незважаючи на те, що більш 100 мг на добу, наприклад, 0,5-50 мг, пере- даний склад повинен прийматися у відповідності з порадами лікаря, в даний час припускається, що тах. Обидві групи були подібні по відношенню до необхідною дозою є дві таблетки, які приймаються віку та статі. Середній артеріальний тиск зменшу- за дві години до сну. вався на 10,295 в нічний час у пацієнтів із знижен-

Експеримент 1 ням тиску та збільшувався на 895 у пацієнтів без

Дію мелатонина на кров'яний тиск визначали зниження тиску. Вміст 6СМТ в сечі збільшувався за допомогою тестової групи з 52 гіпертонічних и під час сну на 24095, ОТ 3,28--0,87 (одиниць) вдень 130 нормотонічних похилих пацієнтів. Усі пацієнти, до 8,1911,68 (одиниць) вночі (р « 0,05) у пацієнтів що страждали на безсоння, отримали діагноз у із зниженням тиску, в той час, як він залишався відповідності з ОМ ІМ. Група складалася із 86 незмінним у пацієнтів без зниження тиску чоловіків та 96 жінок у віці 7239 років. Випадковим (2,3120,68 (одиниць) вдень і 2,5620,79 (одиниць) чином пацієнтам давали щоденно 1, 2 або 5 мг вночі. Результати приведені у Таблиці 3. мелатоніна у вигляді складу із керованим вивіль- Таблюця З: результати експерименти. З ненням (Сігсайіптм, Мешіт Рнагтасеційсаї!в, Ізра- шиття їль) за дві години до сну, або плацебо такого ж СЗЗ ЕСЕ ИН СО, НН, вигляду, протягом З тижнів. Протягом останнього ІЕЕ тт В тент тижня періода лікування кров'яний тиск вимірюва- Висновки вся зранку та порівнювався з результатами ліку- Гіпертонічні пацієнти без зниження тиску про- вання за допомогою плацебо і мелатоніна, а також явили послаблену нічну секрецію мелатоніну. Та- порівнювався із базовими показниками. Результа- ким чином, екзогенний мелатонін може грати роль ти наведені в таблицях 2 і 3. у циркадному ритмі кров'яного тиску. елек хІ КЕЗулЬХИТЕ, Ки птоерюехет З Дослідження дії мелатоніну на кортизоловий

Тіпертонічні о пацієнти ібововий осистомічний о креж'ямий. профіль і настрій тиск 2340 мм ВУ. ст) Наступні експерименти здійснювалися двічи сліпим перехресним способом із плацебо- пк меєтолінний тен 1 астенія ве контролем. Кожний пацієнт одержував всі три види

ООЖЖшЖУАМа 00 Мн бен) пігулок (плацебо, з регулярним вивільненням і з де Те бро ТУ пропо сут рр твк вроду 0 серованим вивільненням), але у випадковому по- дення Ян ен це --йї. й рядку, невідомому ні пацієнту, ні персоналу. см сок не: не же х ше як же кни хо ж СкспериментЗ ин інн ши ня Введення мелатоніну (2 мг) у вигляді формули

Ко сте В о КАК А он Коннов 3 керованим вивільненням (5А-МІ) раз на день в 10 годин вечора протягом одного тижня восьми

НПормиточіцні пацієвюти (базових схстицічний кров'явмй ущок здоровим похилим пацієнтам, що страждали на

СЕ мморя. сх.) безсоння, призвело до значного збільшення ефек-

Тих по с и В она о ВИ тивності, але не латентності їх сну. (ефективністю ілілукоючх (лувунанні ! нікуюсен пікунонкі | у снує співвідношення часу у сні до часу, що прове- дах ЕЕ ТВ шен не нн ши ли в ліжку; латентністю сну є час засинання від по по с ден - моменту вимкнення світла). З іншого боку, ліку-

ОД ДНИНИ З БУ ВИН СПЛИВ СД ЗОНИ БОНН, вання тих же самих індивідів за допомогою мела- сш СИ С глин нн зи нин МИ ВИН СЯ СІ тоніну (2 мг) У вигляді складу з регулярним вивіль- ненням (ВМ) не покращило ефективність сну, але

Висновки й й зменшило латентність сну у порівнянні з лікуван-

Екзогенне введення мелатоніна увечері зни- ням тих самих суб'єктів за допомогою плацебо. Ці жує денний систолічний і діастолічний тиск у похи- результати можливо пояснити малим періодом лих гіпертоніків. Несподівано виявилося, Що вве- напіврозпаду мелатоніну у крові. Склад з керова- дення складу з керованим вивільненням (1-5 мг) ним вивільненням надає більш низькі рівні гормону не па Можливо помітної дії на нормотонічних паці- в крові протягом більш тривалих періодів часу, і, ентів. Можливо те збіль що ппотензивні медика- таким чином, її дія може починатися повільніше, менти викликають зоїльшення кров'яного тиску при але може проявлятися значно пізніше вночі. введенні їх нормотонічним пацієнтам і що введен- Рівень кортизолу у даних пацієнтів досліджу- ня складу Із регулярним вивільненням мелатоніну вався за допомогою аналізу виділення гормону із (5 мог) увечері зменшує кровяний тиск у молодих сечею з інтервалом у 2 години протягом 24- нормотонічних пацієнтів протягом 24-тодинного годинного періоду. У групі лікування за допомогою ні (озагаї еї аі., Віоой Ргез5 Мопії 1997, 2: плацебо у пацієнтів спостерігався кортизоловий 99- со) й 2 ритм, який досягав піку у 8:36 ранку, а потім корти- ксперимент й й зол знижувався, що є відомим фактором для суб'- й Досліджувались шістнадцять похилих пацієн- єктів більше 40 років |ст. ЗПпегтап еї аї. , доигпаї ої тів З гіпертонією. У всіх пацієнтів амбулаторно ви: Сіїпіса! Епдоспіпоюоду апа Меїароїїзт 1985, 61: мірювався кров яний тиск протягом 24 годин. Паці- 439). Середнє за 24 години значення швидкості снти розподілялися. на пацієнтів зі зниженням виділення (приблизно рівне концентраціям у крові) тиску (п-8) і пацієнтів без зниження тиску (п-8) у кортизолу в сечі у контрольній групі складало 3,2

Відповідності з М пос А о, зн'бвалисЯ ар- мікрограми/год. Амплітуда ритму (тобто максима- теріального тиску. ротягом тодин ралися два льне відхилення від середнього значення за 24

Виділе, сечі, один у денний час І один у нічний час. години до максимальної або мінімальної швидкос- иділення з сечею основного мелатонінового ме- ті) складало 1,8 мкг/год. Після лікування протягом таболіту, б-сульфатоксимелатоніну (СМТ), ви- одного тижня за допомогою мелатоніну, який виві- значалося за допомогою тесту ЕІ! І5А на дубліка-

льняється, загальна кількість виділеного кортизолу кортизолу, і що подання керовано-вивільняємого знизилась. Середня за 24 години швидкість змен- мелатоніну як зменшує рівень кортизолу, так і зсу- шилась до 2,5 мкг/год., а амплітуда зменшилася ває його пік, і, таким чином, може потенційно зме- до 1,0 мкг/год. На додаток, спостерігався невели- ншити ризик ішемічних атак у ранкові години. кий зсув назад часу піку, який відбувався у 8:27 Експеримент 4 ранку. Зсув кортизолового ритму після введення Даний експеримент здійснювався на 10 моло- регулярно вивільняємого мелатоніну узгоджується дих здорових чоловіках у віці 2 6-30 років. Вони із спостереженнями Тег2010 еї аї., 9. Ріпеа! Не- одержували по одній таблетці на день з керованим зеагсп, 1990, 9: 113-124. Однак зменшення серед- вивільненням (58-МО) або з регулярним вивіль- ніх рівней та амплітуди кортизолового ритму не ненням (ВМ), що містять мелатонін (2 мг) або пла- спостерігалося Тег2010. цебо, і один день промивання між лікуваннями.

Після одноденного лікування за допомогою Таблетки приймалися в 11:00 ранку, та суб'єктів керовано-вивільняємого мелатоніну було виявле- просили відпочивати між 12 та 15 годинами. На- но, що, як у випадку з регулярно вивільняємим стрій досліджувався за допомогою візуальних мелатоніном, секреція кортизолу знизилася (сере- аналогових питань Лейдера-Бонда до та після сну. дня за 24 години швидкість була 2,5 мкг/год.), а Результати показали, що регулярно вивільняємий амплітуда 1,2 мкг/год., як і для регулярного виві- мелатонін (2 мг) значно скоротив латентність дрі- льнення, але пік був сильно зсунутий на більш маючого сну та збільшив ефективність сну. Склад пізніший час та проявлявся у 12:06 дня. Таким з керованим вивільненням також давав побічні дії. чином, пік наступав пізніше за рахунок введення Однак склад з регулярним вивільненням викликав керовано-вивільняємого мелатоніну, а не прихо- відчуття ворожнечі та сонливості, в той час, як дився на той же самий час і не починався раніше. склад з керованим вивільненням не здійснював

Такий же самий кортизоловий профіль був вияв- негативного впливу на настрій. Ці дані також пока- лений у даних пацієнтів після 1 місяця лікування зують, що дія мелатоніну на настрій залежить від за допомогою складу з керованим вивільненням синтезованого профіля. Слід відмітити, що відсут- (середня за 2 4 години швидкість виділення дорів- ність дії на настрій не може бути пояснено більш нює 2,5 мкг/год., амплітуда 1,0 мкг/год та піковий низькими концентраціями мелатоніну, який синте- час 12:08 дня). зується у крові складом з керованим вивільнен-

Висновки ням, оскільки подібні концентрації мелатоніну (що

Дані результати показують, що реакція органі- регулярно вивільняється), як було показано в де- зму на мелатонін не явна: організм зчитує мелато- кількох дослідженнях, впливають на настрій та ніновий профіль, але не факт, що він буде таким в сонливість. Відповідно, як час так і схема введення будь який момент часу. мелатоніну важливі при дії на фізіологічні параме-

Цікаво, що у людей молодше 4 0 років корти- три. Одна і та ж доза, яку вводили у різний час або золовий ритм також затримується у порівнянні з по різним схемам, може проявляти різні дії. більш старшими індивідами (Зпегтап еї аї.,). Від- Хоча вище описані конкретні здійснення вина- повідно, кортизоловий профіль, який працює у ходу, передбачається, що даний винахід не обме- людей похилого віку після лікування за допомогою жується ними, оскільки, як буде зрозуміло спеціа- керовано-вивільняємого мелатоніну, подібний лістам, може бути зроблено безліч варіантів та профілю більш молодих індивідів. модифікацій. Такі варіанти і модифікації, не описа-

Обговорення ні тут конкретно, розглядаються як очевидні екві-

Нещодавно виявлено, що у коронарних паціє- валенти даного винаходу. Наприклад, структурні нтів рівень мелатоніну вночі низький, в той час, як аналоги мелатоніну, які в значній мірі імітують фу- рівень кортизолу високий |ІВгиддег апа Негоїа, Віо- нкцію мелатоніну в організмі людини, розгляда-

Іодіса! Впуїшт Незеагсі, 1995, 26:373)|. Слід відмі- ються як очевидні хімічні еквіваленти мелатоніну. тити, що кортизол є стресовим гормоном, і його Концепція, суть та об'єм даного винаходу стануть високий рівень зранку може бути пов'язаний із збі- більш зрозумілими у світлі нижченаведеної фор- льшенням серцевих нападів у ранкові години. Да- мули винаходу. ний експеримент показує, що введення регулярно вивільняємого мелатоніну може знизити синтез

Комп'ютерна верстка М. Клюкін Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601