JP2003519181A

JP2003519181A - 抗高血圧剤に対する抵抗性及び関連状態を処置する方法及び処方物

Info

Publication number: JP2003519181A
Application number: JP2001549654A
Authority: JP
Inventors: ジサペル、ナヴァ; ラウドン、モシェ
Original assignee: ニューリムファーマシューティカルズ（１９９１）リミテッド
Priority date: 2000-01-05
Filing date: 2000-01-05
Publication date: 2003-06-17
Anticipated expiration: 2020-01-05
Also published as: CA2396129A1; NO322567B1; HUP0204089A3; US20120070501A1; SI1272177T1; US20080085317A1; DE60034373T2; NZ520078A; SK9732002A3; CY2007033I2; US7332177B1; AU782266B2; MXPA02005783A; EE200200379A; UA77394C2; EP1272177A4; DK1272177T3; WO2001049286A1; IL150190A0; EP1272177A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、メラトニンの非存在下における抗高血圧剤に抵抗性の被験者を処置するための、メラトニン及び少なくとも１つの抗高血圧化合物の双方を含む医薬処方物及び方法、抗高血圧剤の非存在下又は存在下で血圧に異常なリズムを有する被験者における夜間血圧を下げる方法並びに、気分及び日中覚醒状態における改善、被験者おけるコルチゾールのピークレベルの延期及び心臓における虚血の有害な効果に対する潜在的な予防的防護から選択された少なくとも１つの効果を被験者に付与する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［発明の分野及び背景］本発明は、メラトニンの非存在下における抗高血圧化合物の抗高血圧効果に対
して抵抗性の被験者を処置するための方法及び医薬処方物、抗高血圧化合物の非
存在下又は存在下における血圧に異常なリズムを有する被験者における夜間血圧
を下げる方法、コルチゾールレベルを下げ、心臓血管現象から保護する方法、並
びに、前述目的のための医薬の製造におけるメラトニンの使用に関する。

【０００２】夜間に下降し、日中に上昇することにより特徴付けられる血圧における日常の
変化（概日血圧リズム）がある。概日血圧リズムの正常パターンは、老人で並び
に、クッシング症候群の者、グルココルチコイド処置を実施している者並びに、
甲状腺機能亢進、中枢及び／又は末梢自律性機能不全（シャイ−ドレーガー症候
群、四肢麻痺、糖尿病性若しくは***性ニューロパシーなど）、慢性腎不全、
腎又は心臓の移植、鬱血性心不全、子癇、睡眠性無呼吸症候群、悪性高血圧、全
身性硬化症、加速性の高血圧性器官損傷（Imai, Abeら、Journal of Hypertensi
on（補遺), 8:S125-132, 1990）及び胎児家族性不眠症（Portaluppi, Cartielli
ら, Hypertension 23:569-576, 1994）を有する者において、逆転する。夜間血
圧における正常以下への減退は、抗高血圧薬剤による処置にもかかわらず所定の
高血圧患者に見られる。夜間血圧における正常以下への減退は、高血圧患者での
過度の心臓血管性合併症に関連している。夜間血圧減少が損なわれている患者（
非ディッパー）では、標的器官損傷に発展するリスクが増大し(1-4)、ノンディ
ッパーの女性は、そのジッパー対照者よりも多く心臓血管現象に発展することが
示されている。睡眠中での血圧の正常な下降のメカニズムと血圧における夜間下
降の欠落を招く病理学的メカニズムとはまだ、充分に説明されていない。

【０００３】グルココルチコイドホルモンは、種々の身体的機能において重要な役割を果た
している。基底状態では、グルココルチコイドは、血圧、正常血糖並びに、電解
質及び水分のホメオスタシスの維持のような種々の身体機能に許容的な効果を及
ぼす。ヒトでは、コルチゾールは生命に必須のものである。ふつう、副腎からの
コルチゾール分泌は、早朝時間における最大血液レベルと、午後におけるピーク
値の半分までへの減退を伴う周期性のものである。ストレス中では、コルチゾー
ルの排出が、深刻な全身の傷害に対処するために劇的に増大する。しかしながら
、血行中のコルチゾールの持続した上昇は、免疫系に並びに、ストレス及び疾患
に対処する身体の能力に有害な影響を及ぼす。最も重要なことに、コルチコステ
ロイドは、傷ついた記憶及び認識機能に繋がる海馬での神経変性プロセスを引き
起こし得る。コルチコステロイドに対する脳の長い露出は、虚血及びてんかんに
よって誘導される変性に対して一層傷つきやすいものにする（McEwan, Annal of
the New York Academy of Science, 1994, 764:145-154）。加齢に伴って、コ
ルチゾールの基本的な分泌は、未知のメカニズムによって増大し、そのピークは
ヤングアダルトにおいてよりも早朝に起こる（Moreley and Korenman編, Blackw
ell Scientific Publications, 1992, pp70-91）。更に、夜間コルチゾールレベ
ルは、年相応の健常被験者よりも心疾患の患者において高いことがわかった（Br
ugger及びHerold, Biological Rhythm research, 1995, 26:373）。高血圧と、
高尿中コルチゾールレベルとの間に関連があり（Lichtenfeld, Huntら, Hyperte
nsion, 31:569-74, 1998）、経口コルチゾールは、用量依存様式で血圧を上げる
（Kelly, Mangosら, clin Exp Pharmacl Physiol suppl 25:S51-6, 1998）。高
コルチゾールレベルと血圧における夜間ディップの不存在との間に関連性がある
ことは、以前に示唆されていない。

【０００４】メラトニンは、松果体から夜に分泌されるホルモンであり、ヒトにおいてコル
チゾールピークの開始前に、そのピークレベルに到達する。メラトニンの生成は
、加齢に伴って低下する。また、夜間メラトニンレベルは、健常な年相応の人に
おいてよりも心疾患の患者において低下する。しかしながら、メラトニンが正常
条件下においてコルチゾール分泌に影響することは示唆されていない。

【０００５】従来の放出メラトニンの心臓血管効果メラトニンは、松果体のホルモンであり、ふつう、夜に分泌されて、睡眠を含
む概日リズムの生物学的調節における役割を果たす（Brzezinski, N Engl. J Me
d 1997; 335:186-195、Penev及びZee, Ann Neruol 1997; 42: 545-553）。メラ
トニンの血管緊張低下作用（高濃度１０−１０００μＭで）が、in vitroでウサ
ギ大動脈において観察されている（Satakaら、Gen. Pharmacol., 1991, 22: 219
-221及び22: 1127-1133）。

【０００６】齧歯類の研究は、ある動脈管におけるメラトニンリセプターの存在と、ラット
の血管平滑筋トーンを調整するその能力を示している（Capsoniら、Neuroreport
1995; 6: 1346-1348、Mahleら, J. Biol. Rhythms 1997; 12: 690-696）。この
調整は、動物種に依存して血管拡張と血管収縮としてはっきり現れるであろう。

【０００７】血圧における及びヒト心臓血管系おけるメラトニンの作用は、複雑である（Lu
saridiら, Blood Press Monit 1997; 2: 99-103、Cagnacciら, 1998; 274: 335-
338、Aranginoら, Am J Cardiol 1999; 83: 1417-1419、Terzoloら, J. Pineal
Resarch, 1990, 9: 113-124）。若年正常血圧患者に対する４週間の就寝時メラ
トニン摂取（５ｍｇ）は、２４時間にわたり収縮期血圧における低下、夜間のセ
カンドハーフに限定された弛緩期血圧における低下、日中時間中における心拍数
のわずかな低下並びに、夜間のセカンドハーフにおける加速を引き起こす(Lusar
diら、Blood Press Monit 1997; 2: 99-103)。若年女性又は男性に対するメラト
ニンの日中投与（１ｍｇ）は、投与９０分以内に収縮期及び弛緩期の血圧を下げ
た(Cagnacciら、1998; 274:335-338; Aranginoら、Am J Cardiol 1999; 83: 141
7-1419)。老年閉経後の女性に対する8:00でのメラトニンの投与は、驚くべきこ
とに、彼女らのコルチゾールレベルを上げる（Cagnacci, soldani及びYen, L Pi
neal Res, 22:81-5, 1997)。

【０００８】成人男性における内分泌及び心臓血管多様性に対する長期（２ヶ月）、低用量
（２ｍｇ／ｏｓ毎日）、特定された時間（１８時間）のメラトニン投与の効果は
また、Terzoloらによって研究されてきた（J. PinealResearch, 1990, 9: 113-1
24)。処置後の平均血清メラトニンの顕著な上昇は、概日リズムの有意な進展と
共に記録された。コルチゾール及びテストステロンの２４時間パターンは、コル
チゾールについて約１．５時間（有意でない）で、またテストステロンについて
約３時間（有意）で早朝頂点位相の先行部を示した。プロラクチンパターンは、
トリイオドサイロニン及びチロキシンの血清レベルと共に、変化しない。同様に
、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧＮＲＨ）を用いた刺激試験に対する黄体ホル
モン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモ
ン（ＴＳＨ）コルチゾール、アドレノコルチコトロフィン（ＡＣＴＨ）及びアル
ドステロンの応答並びに、ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対するチロトロピン放出
ホルモン（ＴＲＨ）、アドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ）及びテストステロ
ンの応答もまた、影響されなかった。心臓血管変化の概日機構、すなわち、収縮
期及び弛緩期血圧、心拍は、メラトニン処置後でなにも変化を示さなかった。

【０００９】本発明の目的は、ヒトにおける低いコルチゾールレベル、特に、ヒトコルチゾ
ール分布におけるコルチゾールピークを延期することである。本発明のさらなる
目的は、メラトニン非存在での抗高血圧化合物の抗高血圧効果に抵抗性の被験者
の血圧を低くすること、特に、非ディッパーにおける夜間血圧を低くすることで
ある。これらの目的は、血圧の低下、虚血性発作の予防に潜在的に寄与し、心臓
における虚血の有害な影響に対する予防的防護を提供すると考えられる。本発明
の他の目的は、以下の記述から明らかとなろう。

【００１０】米国特許第５，７００，８２８号には、脳に対する血流の欠乏及び／又は脳に
対する酸素の欠乏を引き起こす外傷として定義されている低酸素又は虚血傷害を
患う哺乳類にメラトニンを投与することによって、低酸素又は虚血性脳損傷を処
置する又は最小限にする方法が記載されている。この特許は、メラトニンがそれ
自体で低酸素又は虚血損害を予防する又は改善しうることを示唆していない。

【００１１】１９９７年８月２６日出願の米国特許第５，８４９，３３８号には、血管収縮
及びそれにより生じる生理学的状態を処置するための単位用量形態であって、簡
単に言えば、Ｍｇ、ビタミンＣ及びＥ、葉酸、Ｓｅ並びにメラトニンを含むもの
が記載されている。メラトニンは、出願日に知られており、この特許に開示され
ている所定の特性のためにのみ含有されている。これらの米国特許の全内容を、援用して本明細書の一部とする。

【００１２】 [発明の概要] 上記目的は、本発明によって達成されうるものであり、これは、一態様として
、少なくとも１つのキャリア、希釈剤又は補助剤に加えて：メラトニンの非存在下で投与された抗高血圧化合物の抗高血圧効果に対して抵
抗性の被験者に生じる高血圧の症状を改善又は予防するために有効な量のメラト
ニン；及び、このような処置を必要とする被験者において、メラトニンの存在下
で、抗高血圧効果を及ぼすために有効な量の少なくとも１つの抗高血圧化合物を含む医薬処方物を提供する。

【００１３】本発明はまた、メラトニンの非存在下で投与された抗高血圧化合物の抗高血圧
効果に対して抵抗性の被験者において、高血圧の予防又は処置のための医薬の製
造におけるメラトニンの使用並びに、メラトニンの非存在下で投与された抗高血
圧化合物の抗高血圧効果に対して抵抗性の被験者における高血圧の症状の予防又
は処置方法であって、被験者に生じる高血圧の症状を回復する又は予防するため
に効果的な量のメラトニンをこのような被験者に投与することを含む方法とを提
供する。

【００１４】他の態様によれば、本発明は、気分及び日中の覚醒状態の改善、被験者におけ
るコルチゾールのピークレベルの延期並びに、心臓における虚血の有害な効果に
対する潜在的な予防的防護から選択された少なくとも１つの効果を被験者にもた
らすための医薬の製造におけるメラトニンの使用であって、この医薬が、上述の
効果の少なくとも１つをもたらすために有効な量のメラトニンを含む医薬処方物
である当該使用を提供する。

【００１５】更に他の態様によれば、本発明は、気分及び日中の覚醒状態の改善、被験者に
おけるコルチゾールのピークレベルの延期並びに、心臓における虚血の有害な効
果に対する潜在的な予防的防護から選択された少なくとも１つの効果を被験者に
もたらす方法であって、少なくとも１つの前記効果を達成するために有効な量及
び方法で被験者にメラトニンを投与することを含む当該方法を提供する。

【００１６】本文脈における表現「気分の改善」は、従来の形態で、すなわち制御放出でな
い形態でのメラトニンの投与に関連し得る気分の落ち込みの回避を伴うことを意
図している。

【００１７】驚いたことに、ヒトに対するメラトニンの投与は、排出速度及び日中変化を低
くするようである。また、制御放出メラトニンと規則性放出メラトニンとの間の
この反応に違いがあり、制御放出形態は、コルチゾールの日中分布を変化し及び
延期することができ、一方、規則性形態は、まさに抑制するがピークの時間を有
意にシフトしない。

【００１８】［発明の詳細な説明］医薬／医薬処方物は、如何なる便利な形態、例えば経口、直腸、非経口又は経
皮投与に適合されたものであってもよい。例えば単位用量形態でもよい。特定実
施形態では、メラトニンは、制御放出処方物の形態であり、ここではメラトニン
は、好ましくは予め決定された制御された割合で放出される。すくなくとも１つのキャリア、希釈剤又は補助剤は、例えば、少なくとも１つ
のアクリル樹脂を含み得る。

【００１９】高血圧を予防する又は処置することに使用するために現在期待されるメラトニ
ンの量は、この目的に有効であることが見出され、現在そうであると信じられて
いる量であり、経口投与の場合では、一日０．５ｍｇよりも多く、１００ｍｇを
超えない、例えば０．５〜５０ｍｇであり、好ましくは２．５〜２０ｍｇであり
、非経口又は経皮投与には、０．１と５０ｍｇの間の量である。本発明によれば
、メラトニンの有効量は、例えば、有効用量の抗高血圧剤と一緒に処方されても
よい。本発明の医薬／医薬処方物はまた、少なくとも１つのメラトニンリセプタ
ー変更剤及び／又はメラトニン分布変更剤も含んでもよい。

【００２０】メラトニンを使用する高血圧の処置又は予防のための本発明の概念が本発明に
よってひとたび既知となったら、当業者は、本目的のために、投与の種々の経路
についてメラトニンの有効量の範囲を確かめる必要はないであろう。医薬処方物
が少なくとも１つの抗高血圧剤を含む場合、これは例えば、ジルチアゼン、カプ
トプリル、アテノロール、ベナゼプリル、エナラプリル、バルサルタン、メトプ
ロロール、テラゾシン、プラゾシン、ミノキシジル、クロニジン、ラミプリル及
びこれらの医薬的に許容可能な塩から選択され得る。この例示抗高血圧剤の経口
投与についての一日の用量率は、以下の表に示されている。

【００２１】

【表１】

【００２２】本発明は以下の例示実施例によって説明され得る。実施例１以下の配合成分を一緒に混合して、この混合物を、制御放出タブレットを作製
するために７ｍｍの円筒状パンチ中２．８トンで圧縮した：カプトプリル（１２
．５ｍｇ／タブレット）、メラトニン（５ｍｇ／タブレット）並びに、質量比お
よそ１：１のユードラジット(Eudragit^TM)ＲＳ１００アクリル樹脂キャリア（ロ
ーヌ・プーラン）及びラクトース。この処方物を医師の指導に従って投与すべき
であるが、現在、就寝前２時間にこのようなタブレット２つの摂取が適切である
と考えている。

【００２３】実施例２以下の配合成分を一緒に混合して、この混合物を、制御放出タブレットを作製
するために７ｍｍの円筒状パンチ中２．８トンで圧縮した：ジルチアゼン（１８
０ｍｇ／タブレット）、メラトニン（５ｍｇ／タブレット）並びに、質量比およ
そ２：１：２．５のユードラジット(Eudragit^TM)ＲＳＰＯアクリル樹脂キャリア
（ローヌ・プーラン）、ラクトース及びリン酸水素カルシウム。この処方物を医
師の指導に従って投与すべきであるが、現在、就寝前２時間にこのようなタブレ
ット２つの摂取が適切であると考えている。

【００２４】実験１血圧に対するメラトニンの効果を、５２人の高血圧年長被験者と１３０の正常
血圧年長被験者のトライアル集団について決定した。すべての被験者は、不眠症
であったが、ＤＳＭＩＶに従って診断された。彼らは８６名の男性及び９６名
の女性であり、７２±９歳の年齢で構成されていた。無作為二重盲験で、被験者
は、就寝２時間前に制御放出処方物（サーカディン(Circadin^TM), Neurim Pharm
aceuticals, Israel)中の１、２又は５ｍｇのメラトニンを、又は同一の外観の
プラセボを３週間にわたり毎日与えられた。本処置期間の最終週には、ＢＰを朝
に評価し、プラセボ又はメラトニン処置と、基準ラインとの間で比較を行った。
結果を表２及び３に示す。

【００２５】

【表２】

【００２６】結論夕方での外因メラトニン投与は、高血圧の年長者被験者において日中の収縮期
及び弛緩期を下げた。驚くべきことに、制御放出処方物（１−５ｍｇ）の投与は
、正常血圧被験者において何ら有意な効果がなかった。抗高血圧薬剤が、正常血
圧被験者に投与したときに血圧の低下を引き起こし、また夕方でのメラトニンの
規則性放出処方物（５ｍｇ）の投与が２４時間にわたり若年正常血圧被験者にお
いて血圧を下げることが示されたことは、注意することであろう。（Lusardiら
、Blood Press Monit 1997; 2: 99-103)

【００２７】実験２本能性高血圧の１６名の年長被験者を調査した。２４時間の移動性血圧をすべ
ての被験者について測定した。被験者は、平均動脈圧における夜間の下降に従っ
てディッパー（ｎ＝８）又は非ディッパー（ｎ＝８）として定義された。２４時
間の尿を、日中に１回及び夜間に１回の２回採取した。主要メラトニン代謝物で
あるルファトキシメラトニン（６ＳＭＴ）の尿排出を、二連でＥＬＩＳＡアッセ
イによって測定した。両群は、年齢及び性別において同様であった。平均動脈圧
は、ディッパー被験者において夜間１０．２％低下し、非ディッパー被験者にお
いて８％上昇した。尿６ＳＭＴは、ディッパーにおいて日中の３．２８±０．８
７（ユニット）から夜間の８．１９±１．６８（ユニット）に睡眠中で２４０％
まで上昇した（ｐ＜０．０５）が、非ディッパーにおいて依然として変化がなか
った（日中の２．３１±０．６８（ユニット）及び、夜間の２．５６±０．７９
（ユニット））。結果を表３に示す。

【００２８】

【表３】

【００２９】結論非ディッパー高血圧被験者は、鈍い夜間メラトニン分泌を示している。従って
、外因性メラトニンは、血圧の概日リズムにおける役割を果たし得る。

【００３０】コルチゾール分布及び気分におけるメラトニンの影響の研究以下の実験を、二重盲験、プラセボ制御相互様式で実施した。各被験者は、３
種類すべてのタブレット（プラセボ、規則性放出及び制御放出）であるが、彼ら
又はスタッフが知らない無作為の順序で、受け取った。

【００３１】実験３虚血を患う８名の健常年長者に対する一日１回午後１０時で１週間にわたる制
御放出処方物（ＳＲ−Ｍｆ）中のメラトニン（２ｍｇ）の投与は、睡眠潜伏では
なく睡眠効率において有意な上昇をもたらす。（睡眠効率は、ベットにいる合計
時間から眠りに落ちるまでに要した時間の量であり、睡眠潜伏は、最初の消灯か
ら眠りに落ちるまでにかかった時間である）一方、規則性放出処方物（ＲＭ）
のメラトニン（２ｍｇ）を用いた同一人の処置は、睡眠効率を改善しなかったが
、同一被験者のプラセボ処置と比較して睡眠潜伏を短縮した。これらの結果は、
血液中のメラトニンの短い半減期によって説明できる。すなわち、制御放出処方
手順は、期間を延長してこのホルモンの血液レベルを下げ、従ってその効果は、
夜間において著しく遅くないがゆっくり開始され得る。

【００３２】これらの被験者のコルチゾールレベルを、２４時間にわたり２時間の間隔でこ
のホルモンの尿排出によって査定した。プラセボ処置群では、被験者は、４０歳
を超える被験者において知られているように、午前８：３６にピークに到達し、
それからコルチゾールが下落するコルチゾールリズムを示した（Shermanら, Jou
rnal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1985, 61: 439を参照のこと
）。対照群における尿中のコルチゾールの平均２４時間の排出率／時間（血液濃
度に近い）は、３．２ｍｇ／時間であった。このリズム（すなわち、最大又は最
小排出率に対する平均２４時間の最大の振幅は、１．８μｇ／時間であった。

【００３３】規則性放出メラトニンによる１週間の処置後に、排出されたコルチゾールの全
体量は、減少した。平均２４時間排出率は、２．５μｇ／時間まで減少し、振幅
は１．０μｇ／時間に減少した。これに加えて、午前８：２７に生じたピークの
時間に、わずかな後方へのズレがあった。規則性放出メラトニンの投与後のコル
チゾールリズムの先行部は、Terzoloら、J. Pineal Research, 1990, 9: 113-12
4によって成された観察と一致する。しかしながら、平均２４時間レベルにおけ
る減少及びコルチゾールリズムの振幅は、Terzoloによって観察されていない。

【００３４】制御放出メラトニンによる１週間の処置後に、規則性メラトニンと同様に、コ
ルチゾールの分泌が弱まった（平均２４時間率は、２．５μｇ／時間であり、規
則性放出による場合、振幅は１．２μｇ／時間であった）が、ピークは、一日の
うちの後の方に有意に遅くなり、午後１２：０６に生じた。従って、ピークは、
同一又はわずかに進行する代わりに、制御放出メラトニンの投与によって遅くな
った。同一のコルチゾール分布はまた、制御放出処方物による１ヶ月の処置後に
これらの被験者においてみられた（平均２４時間の排出２．５μｇ／時間、振幅
１．０μｇ／時間及びピーク時間１２：０８時間）。

【００３５】結論これらの結果は、メラトニンに対する身体の応答は明白ではない：身体はメラ
トニン分布を読みとり、単に時々存在するということではないことを示している
。興味深いことに、４０歳未満のヒトでは、コルチゾールリズムはまた年長者と
比較して遅くなる（Shermanら、上記引用文中）。そのため、制御放出メラトニ
ン処置後に年長者において発生するコルチゾール分布は、より若年者においての
ものと同様である。

【００３６】考察心疾患患者では夜のメラトニンは低く、一方コルチゾールレベルは高いことが
最近わかった（Brugger及びHerold, Biological Rhythm Research, 1995, 26:37
3）。コルチゾールがストレス性ホルモンであり、その朝の高レベルは朝の時間
帯における心臓発作の有病率の上昇と関連しているかもしれないことは注意すべ
きことである。本実験は、規則性放出メラトニンの投与がコルチゾール生成を低
下するが、制御放出メラトニンの投与は共にコルチゾールレベルを下げ、そのピ
ークを遅くし、従って、朝の時間帯における虚血発作の危険性を潜在的に下げる
ことができることを示している。

【００３７】実験４この実験は２６〜３０歳の１０名の若年健常男性について実施した。彼らは、
処置間に１日かけたウォッシュアウトを伴い、メラトニンを含有（２ｍｇ）する
制御放出（ＳＲ−Ｍｆ）又は規則性放出（ＲＭ）タブレット或いはプラセボを１
日あたり１つ受け取った。タブレットを、午前１１：００に摂取し、被験者は１
２〜１５時間の間眠るように言われた。気分を、睡眠前及び睡眠後にレイダー−
ボンド(Lader-Bond) ビジュアル・アナログスケール質問事項によって査定した
。結果は、規則性メラトニン（２ｍｇ）が昼寝睡眠潜在を有意に短縮し、睡眠効
率を高めることを示した。制御放出処方物は、同様の効果を有する。しかしなが
ら、規則性放出形態は、敵意及び眠気の感覚を発生するが、制御放出形態は、気
分においてネガティブな効果を有しない。これらのデータはまた、気分における
メラトニンの影響が、発生した分布に依存していることを示している。同じよう
なメラトニン（規則性）の濃度が気分及び眠気に影響することのいくつかの研究
によって示されるので、気分における影響の欠落は、制御放出処方物によって血
液中に発生したメラトニンの低下した濃度によって説明できない。このため、メ
ラトニン投与のタイミング及びパターンの双方とも、生理学的パラメータに影響
することにおいて重要である。異なる時間又は異なるパターンで与えられる同一
の用量は、異なる効果を有するかもしれない。

【００３８】本発明の特定実施形態は特に上記に記述されているが、当業者にすぐに明らか
となるように、多くの変更及び改良が成され得るので、本発明がこれに限定され
ないことは明らかである。このような変更及び改良は、ここで詳述しないが、本
発明の自明の均等物であると思われる。例えば、ヒト体内でメラトニンの機能を
実質的に模倣するメラトニンの構造アナログは、メラトニンの自明な化学均等物
であると考えらえる。本発明の本質的な概念、精神及び範囲は、添付の請求の範
囲に照らしてより理解されるであろう。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年９月１２日（２００２．９．１２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 25/00 25/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C076 AA38 BB01 CC11 DD67H EE09H FF31 GG14 4C084 AA19 AA27 MA02 MA05 MA35 MA52 NA12 ZA011 ZA361 ZA421 4C086 AA01 AA02 BC07 BC13 BC92 MA02 MA03 MA35 MA52 NA12 ZA01 ZA36 ZA42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくとも１つのキャリア、希釈剤又は補助剤に加えて、メラトニンの非存在下で投与された抗高血圧化合物の抗高血圧効果に対して
抵抗性の被験者に生じる高血圧の症状を改善又は予防するために有効な量のメラ
トニン；及び、このような処置を必要とする被験者において、メラトニンの存在下で、抗高
血圧効果を及ぼすために有効な量の少なくとも１つの抗高血圧化合物を含む医薬処方物。
【請求項２】請求項１記載の医薬処方物であって、以下の特徴：（ｉ）経口、直腸、腸管外又は経皮投与に適している；（ii）単位用量形態であって、各単位用量が２．５〜２０ｍｇの範囲内とな
る量のメラトニンを含む；（iii）制御放出処方物の形態であって、メラトニンが予め制御された割合
で好ましく放出される；（iv）少なくとも１つのメラトニンリセプター変更剤及び／又はメラトニン
分布変更剤も含む：（ｖ）前記抗高血圧化合物が、ジルチアゼン、カプトプリル、アネノロール
、ベナゼプリル、エナラプリル、バルサルタン、メトプロロール、テラゾジン、
プラゾシン、メノキシジル、クロニジン、ラミプリル及びこれらの医薬的に許容
可能な塩から選択される；（vi）前記キャリア、希釈剤又は補助剤が、少なくとも１つのアクリル樹脂
を含む；の少なくとも１つによって更に特徴付けられる当該医薬処方物。
【請求項３】メラトニンの非存在下で投与された抗高血圧化合物の抗高血
圧効果に対して抵抗性の被験者において、高血圧の症状の予防又は処置のための
医薬の製造におけるメラトニンの使用。
【請求項４】請求項３記載の使用であって、前記医薬が医薬処方物の形態
であり、以下の付加的成分（ａ）及び（ｂ）：（ａ）少なくとも１つのキャリア
、希釈剤又は補助剤；（ｂ）このような処置を必要としている被験者に血圧低下
効果を及ぼすために有効な量の少なくとも１つの抗高血圧化合物、の少なくとも
１つを含む当該使用。
【請求項５】請求項４記載の使用であって、前記医薬処方物は、以下の特
徴：（ｉ）経口、直腸、腸管外又は経皮投与に適している；（ii）単位用量形態であって、各単位用量が２．５〜２０ｍｇの範囲内とな
る量のメラトニンを含む；（iii）制御放出処方物の形態であって、予め決定された制御された割合で
メラトニンが好ましく放出される；（iv）少なくとも１つのメラトニンリセプター変更剤及び／又はメラトニン
分布変更剤も含む：（ｖ）前記抗高血圧化合物が、存在する場合、ジルチアゼン、カプトプリル
、アテノロール、ベナゼプリル、エナラプリル、バルサルタン、メトプロロール
、テラゾシン、プラゾシン、ミノキシジル、クロニジン、ラミプリル及びこれら
の医薬的に許容可能な塩から選択される；（vi）前記キャリア、希釈剤又は補助剤が、少なくとも１つのアクリル樹脂
を含む；の少なくとも１つによって更に特徴付けられる当該使用。
【請求項６】メラトニンの非存在下で投与された抗高血圧化合物の抗高血
圧効果に対して抵抗性の被験者において、高血圧の症状の予防又は処置方法であ
って、このような被験者に発生する高血圧の症状を改善又は予防するために有効
な量で被験者にメラトニンを投与することを含む当該方法。
【請求項７】請求項６記載の方法であって、前記メラトニンが医薬処方物
として投与され、この処方物が以下の付加的成分（ａ）及び（ｂ）：（ａ）少な
くとも１つのキャリア、希釈剤又は補助剤；（ｂ）被験者に血圧低下効果を及ぼ
すために有効な量の少なくとも１つの抗高血圧化合物、の少なくとも１つを含む
当該方法。
【請求項８】請求項７記載の方法であって、前記医薬処方物は、以下の特
徴：（ｉ）経口、直腸、腸管外又は経皮投与に適している；（ii）単位用量形態であって、各単位用量が２．５〜２０ｍｇの範囲内とな
る量のメラトニンを含む；（iii）制御放出処方物の形態であって、予め決定された制御された割合で
メラトニンが好ましく放出される；（iv）少なくとも１つのメラトニンリセプター変更剤及び／又はメラトニン
分布変更剤も含む：（ｖ）前記抗高血圧化合物が、存在する場合、ジルチアゼン、カプトプリル
、アテノロール、ベナゼプリル、エナラプリル、バルサルタン、メトプロロール
、テラゾシン、プラゾシン、ミノキシジル、クロニジン、ラミプリル及びこれら
の医薬的に許容可能な塩から選択される；（vi）前記キャリア、希釈剤又は補助剤が、少なくとも１つのアクリル樹脂
を含む；の少なくとも１つによって更に特徴付けられる当該使用。
【請求項９】気分及び日中の覚醒状態の改善、被験者におけるコルチゾー
ルのピークレベルの延期及び、心臓における虚血の有害な効果に対する潜在的な
予防的防護から選択された少なくとも１つの効果を被験者にもたらすための医薬
の製造におけるメラトニンの使用であって、該医薬が、経口、腸管外又は直腸投
与に適合した制御放出医薬処方物であり、上述の効果の少なくとも１つをもたら
すために有効な量のメラトニンを含む当該使用。
【請求項１０】請求項９記載の使用であって、前記処方物が更に以下の特
徴：（ｉ）予め設定された期間にわたってヒト被験者に投与した後でメラトニン
を放出することに適合している制御放出処方物である；（ii）正常内因性メラトニン夜間分布を有するヒトの血漿における夜間分布
を模擬的に再現した分布に従ってメラトニンを放出することに適合された制御放
出処方物である；（iii）単位用量あたり１ｎｇ〜８０ｍｇの範囲内となる量のメラトニンを
含有する単位用量形態である；の少なくとも１つによって更に特徴付けられる当該医薬処方物。
【請求項１１】請求項１０に記載の使用であって、前記処方物が、被覆粒
子を含む粒状形態の制御放出処方物であり、所望の制御放出特性が以下の特徴、
すなわち：（ａ）メラトニンの粒子サイズを変えることによって；（ｂ）ヒト体内において異なる割合で溶解する少なくとも２つの異なるコー
ティング物質の使用によって；並びに、（ｃ）コーティング物質（単数又は複数）の厚みを変え、それによって粒状
メラトニンが、ヒト体内において異なる割合で溶解する異なる厚みのコーティン
グ物質（単数又は複数）で被覆されることによって；の少なくとも１つによって達成される当該使用。
【請求項１２】請求項１１に記載の使用であって、前記処方物が、少なく
とも１つの高分子コーティング物質で被覆された粒状メラトニンを含む当該使用
。
【請求項１３】請求項９記載の使用であって、前記処方物が、メラトニン
リセプター変更剤及びメラトニン分布変更剤の少なくとも１つの付加的配合剤を
含む当該使用。
【請求項１４】請求項１３に記載の使用であって、前記処方物が、ベンゾ
ジアゼピンメラトニンレセプター変更剤、ベンゾジアゼピンメラトニン分布変更
剤、ベータ遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤及びセロトニン取り込みから選択
される少なくとも１つの付加的医薬を含む当該使用。
【請求項１５】気分及び日中の覚醒状態の改善、被験者におけるコルチゾ
ールのピークレベルの延期及び、心臓における虚血の有害な効果に対する潜在的
な予防的防護から選択された少なくとも１つの効果を被験者にもたらす方法であ
って、少なくとも１つの医薬的キャリア、希釈剤又はコーティングと組み合わせ
て、経口、腸管外又は直腸投与に適合した制御放出医薬処方物の形態で、少なく
とも１つの前記効果を達成するために有効な量及び方法でメラトニンを被験者に
投与することを含む当該使用。
【請求項１６】請求項１５記載の方法であって、前記処方物が以下の特徴
：（ｉ）予め設定された期間にわたってヒト被験者に投与した後でメラトニン
を放出することに適合している制御放出処方物である；（ii）正常内因性メラトニン夜間分布を有するヒトの血漿における夜間分布
を模擬的に再現した分布に従ってメラトニンを放出することに適合された制御放
出処方物である；（iii）単位用量あたり１ｎｇ〜８０ｍｇの範囲内となる量のメラトニンを
含有する単位用量形態である；の少なくとも１つによって特徴付けられる当該方法。
【請求項１７】請求項１６記載の方法であって、前記処方物が、被覆粒子
を含む粒状形態の制御放出処方物であり、前記処方物が以下の特徴、すなわち：（ａ）メラトニンの粒子サイズを変えることによって；（ｂ）ヒト体内において異なる割合で溶解する少なくとも２つの異なるコー
ティング物質の使用によって；並びに、（ｃ）コーティング物質（単数又は複数）の厚みを変え、それによって粒状
メラトニンが、ヒト体内において異なる割合で溶解する異なる厚みのコーティン
グ物質（単数又は複数）で被覆されることによって；の少なくとも１つによって達成される当該方法。
【請求項１８】請求項１７記載の方法であって、前記処方物が、少なくと
も１つの高分子コーティング物質で被覆された粒状メラトニンを含む当該方法。
【請求項１９】請求項１５記載の方法であって、前記メラトニンの投与が
、被験者のメラトニンリセプター又はメラトニン分布或いはその双方の改質を伴
う当該方法。
【請求項２０】請求項１９記載の方法であって、さらなる特徴（α）及び
（β）：（α）ベンゾジアゼピンメラトニンレセプター変更剤、ベンゾジアゼピンメ
ラトニン分布変更剤、ベータ遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤及びセロトニン
取込阻害剤から選択される少なくとも１つの付加的医薬を被験者に同時投与する
ことがある；（β）被験者のメラトニン分布が、メラトニンの投与前、投与中又は投与後
に、被験者を光の影響に付すことによって改質される；の少なくとも１つによって更に特徴付けられる当該方法。
【請求項２１】請求項２０記載の方法であって、前記少なくとも１つの付
加的医薬が、投与メラトニンを含む医薬処方物に含まれる当該方法。
【請求項２２】請求項１６記載の方法であって、前記少なくとも１つの医
薬キャリア、希釈剤又はコーティングが、少なくとも１つのアクリル樹脂を含む
当該方法。