CZ20022346A3 - Přípravek na léčbu rezistence vůči antihypertensivům a podobných stavů a jeho pouľití - Google Patents
Přípravek na léčbu rezistence vůči antihypertensivům a podobných stavů a jeho pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022346A3 CZ20022346A3 CZ20022346A CZ20022346A CZ20022346A3 CZ 20022346 A3 CZ20022346 A3 CZ 20022346A3 CZ 20022346 A CZ20022346 A CZ 20022346A CZ 20022346 A CZ20022346 A CZ 20022346A CZ 20022346 A3 CZ20022346 A3 CZ 20022346A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- melatonin
- patient
- controlled release
- use according
- antihypertensive
- Prior art date
Links
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 title description 3
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 104
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims abstract description 102
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 101
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 78
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 39
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 31
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 10
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 claims description 7
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 5
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 5
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 5
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 5
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 5
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 claims description 5
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims description 5
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 5
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 5
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 5
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 4
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000036626 alertness Effects 0.000 claims description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 3
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 4
- QQEILXDLZRLTME-UHFFFAOYSA-N 6-sulfatoxymelatonin Chemical compound C1=C(OS(O)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCNC(C)=O QQEILXDLZRLTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000249058 Anthracothorax Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102100032251 Pro-thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 206010037714 Quadriplegia Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000031240 Uraemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001646 thyrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Přípravek na léčbu rezistence vůči antihypertenzivům a podobných stavů a jeho použití
Oblast techniky a dosavadní stav techniky
Předložený vynález se týká farmaceutického přípravku na léčbu pacienta, který je rezistentní vůči antihypertenzivnímu účinku antihypertenzní sloučeniny za nepřítomnosti melatoninu, způsobu snižování nočního krevního tlaku u pacientů, kteří mají abnormální rytmus v krevním tlaku za nepřítomnosti anebo za přítomnosti antihypertenzní sloučeniny, způsobu snižování hladin kortizolu a ochrany před kardiovaskulárními příhodami a použití melatoninu při výrobě léčiv k uvedeným účelům.
V průběhu dne dochází ke změnám krevního tlaku (cirkadiánní rytmus krevního tlaku), které jsou charakteristické nočním poklesem a denním vzestupem. Normální průběh cirkadiánního rytmu krevního tlaku se mění u starších lidí a u lidí sCushingovým syndromem, u lidí pod glukokotikoidní léčbou a u lidí s hypertyreoidizmem, centrální a/nebo periferní autonomní disfunkcí (Shy-Dragerův syndrom, tetraplegie, diabetická anebo uremická neuropatie atd.), chronickým vynecháváním ledvin, transplantací ledvin anebo srdce, kongestivním vynecháváním srdce, eklampsií, syndromem spánkové apnoe, maligní hypertenzí, systémovou aterosklerozou, zrychleným hypertenzivním poškozením orgánů (Imai, Abe et al. Journal of Hypertension (doplněk) 8:5125-132,1990) a fatální familiální insomnií (Portaluppi, Cortelli et al. Hypertension 23:569-576, 1994). Podnormální pokles v nočním tlaku je možno pozorovat u některých hypertenzních pacientů při léčbě antihypertenzivními léčivy. Podnormální pokles nočního krevního tlaku byl u hypertenzních pacientů spojený s nadměrnými kardiovaskulárními komplikacemi. Pacienti s narušeným snížením nočního krevního tlaku jsou ohrožení zvýšeným rizikem vývoje poškozených cílových orgánů a ukázalo se, že např. ženy s tímto onemocněním podléhají většímu počtu kardiovaskulárních příhod než zdravé ženy. Mechanismus normálního poklesu krevního tlaku v čase spánku a patofyziologické mechanismy zodpovědné za změnu nočního krevního tlaku nejsou ještě plně objasněné.
• ·
-2Glukokortikoidní hormony hrají významnou úlohu v řadě tělesných funkcí. V základním stavu glukokortikoidy vykazují permisivní účinek na různé tělesné funkce, jako je například udržování krevního tlaku, euglykemie a hemostáze elektrolytů a vody. U lidí je kortizol podstatný pro život. Za normálních okolností je sekrece kortizolu z nadledvinkových žláz rytmická s maximálními krevními hladinami v časných ranních hodinách a poklesem na polovinu vrcholné odpolední hodnoty . Během stresu se sekrece kortizolu výrazně zvyšuje, aby se tělo dokázalo bránit vážnému tělesnému inzultu. Přetrvávající zvýšení kortizolu v oběhu má však škodlivé účinky na imunitní systém a schopnost těla vyrovnávat se se stresem a nemocí. Co je nej důležitější, kortikosteroidy mohou vyprovokovat neurodegerativní proces vhipokampě, co vede k narušení paměťových a kognitivních funkcí. Dlouhotrvající expozice mozku vůči kortikosteroidům jej čím zranitelnějším vůči degeneraci indikované ischemií a epilepsií (McEwen, Annals of the New York Academy of Science, 1994, 746:145-154). V průběhu stárnutí základní sekrece kortizolu stoupá neznámými mechanismy a kjejímu vrcholu dochází už ráno, na rozdíl od mladých dospělých lidí (Moreley a Korenman, vyd., Blackwell Scientific Publications, 1992, s. 7091). Mimoto se zjistilo, že noční hladiny kortizolu jsou vyšší u koronárních pacientů než u věkově shodných zdravých subjektů (Brugger a Heroid, Biological Rhythm Research, 1995, 26:373). Existuje souvislost mezi hypertenzí a vysokými hodnotami kortizolu v moči (Lichtenfeld, Hunt et al, Hypertension, 31:569-74, 1998) a orální kortizol zvyšuje krevní tlak dávkově závislým způsobem (Kelly, Mangos et al, Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl 25:551-6, 1998). Doposud se nenaznačovalo, že existuje souvislost mezi vysokými hladinami kortizolu a absencí nočního poklesu krevního tlaku.
Melatonin, hormon vylučovaný v noci zepifýzy, dosahuje u lidí svého vrcholu před nástupem kortizolového vrcholu. Produkce melatoninu klesá s věkem. I noční hladiny melatoninu jsou nižší u koronárních pacientů než u zdravých věkově shodných jedinců. Nenaznačovalo se však, že melatonin ovlivňuje sekreci kortizolu za normálních podmínek.
-3Melatonin, hormon hypoíyzy, se normálně vylučuje v noci a hraje úlohu v biologické regulaci cirkadiánních rytmů včetně spánku (Brzezinski, N Engl J Med 1997, 336:186-195, Penev a Zee, Ann Neural 1997, 42:545-553). Vazorelaxační účinek melatoninu (při vysokých koncentracích 10 - 1000 μΜ) byl pozorován na králičí aortě in vitro (Satake et al., Gen. Pharmacol., 1991,22:219-221 a 22:1127-1133).
Studie na hlodavcích indikují přítomnost melatoninových receptorů v některých arteriálních cévách a jeho schopnost modulovat tonus vaskulámí hladké svaloviny potkanů (Capsoni et al, Neuroreport 1995, 6:1346-1348, Mahle et al, J Biol Rhythms 1997, 12:690-696). Tato modulace se může projevit jako vazodilatace anebo vazokonstrikce v závislosti na živočišném druhu.
Účinky melatoninu na krevní tlak a na lidský kardiovaskulární systém jsou složité (Lusardi et al, Blood Press Monit 1997, 2:99-103, Cagnacci et al, 1998, 274:335-338, Arangino et al, Am J Cardiol 1999, 83:1417-1419, Terzolo at al. J. Pineal Research, 1990, 9:113-124). Užívání melatoninu před spaním (5 mg) po dobu 4 týdnů u mladých normotenzních subjektů způsobilo pokles systolického krevního tlaku na celé 24-hodinové období, snížení diastolického krevního tlaku omezené na druhou polovinu noci, mírné snížení srdeční frekvence během denních hodin a akceleraci během druhé poloviny noci (Lusardi et al, Blood Press Monit 1997, 2:99-103). Podávání melatoninu ve dne (1 mg) mladým ženám anebo mužům snížilo systolický a diastolický krevní tlak v průběhu 90 min po podání (Cagnacci et al. 1998, 274:335-338, Arangino et at, Am J Cardiol 1999, 83:1417-1419). Podání melatoninu v 8,00 h starším postmenopauzálním ženám překvapivě zvyšuje jejich hladinu kortizolu (Cagnacci, Soldani a Yen, L Pineal Res, 22:81-5,1997).
Účinky dlouhodobého (2 měsíce), nízkodávkového (2 mg/os denně), časově specifikovaného (18,00 h) podávám melatoninu na endokrinně a kardiovaskulární proměnné u dospělých mužů též studoval Terzolo et al. (J. Pineal Research, 1990, 9:113-124). Po léčbě se zaznamenalo výrazné zvýšení středních sérových hladin melatoninu se signifikantním posunutím cirkadiánního rytmu.
• ·
-424-hodinové vzory kortizolu a testosteronu vykazovaly antipacii ranních akrofáz přibližně 1,5 h (nesignifikantní) pro kortizol a 3 h (signifikantní) pro testosteron. Vzorec prolaktinu byl nezměněný stejně jako sérové hladiny trijodtyronínu a tyroxínu. Podobně odezva luteinizujícího hormonu (LH), folikuly stimulujícího hormonu (FSH), prolaktinu, tyreotropního hormonu (TSH) kortizolu, adrenokortikotrofinu (ACTH) a aldosteronu na stimulační test hormonem uvolňujícím gonadotropin (GNRH), hormonem uvolňujícím tyrotropin (TRH), adrenokortikotrofinem a testosteronem na lidský chorionický gonadotrofin (HCG) byla též neovlivněná. Cirkadiánní organizace kardiovaskulárních proměnných, t. j. systolického a diastolického krevního tlaku a srdcové frekvence, nevykázala po působení melatoninu žádné změny.
Cílem předloženého vynálezu je snížit hladinu kortizolu u lidí a zejména oddálit vrchol kortizolu v lidském kortizolovém profilu. Dalším cílem vynálezu je snížit krevní tlak pacienta, který je rezistentní vůči antihypertenzivnímu účinku antihypertenzní sloučeniny za nepřítomnosti melatoninu a zejména snížit noční krevní tlak u osob s narušeným snížením nočního krevního tlaku. Předpokládá se, že tyto cíle potenciálně přispějí ke snížení krevního tlaku, k prevenci ischemických změn a poskytnou profylaktickou ochranu proti škodlivým účinkům ischemie na srdce. Další cíle vynálezu budou zřejmé z popisu, který následuje.
V patentu USA č. 5,700,828 je popsaný způsob léčby anebo minimalizace anoxických anebo ischemických poranění mozku podáním melatoninu savci trpícímu anoxickým anebo ischemickým inzultem, přičemž toto se definuje jako trauma, která způsobuje nedostatek přísunu krve do mozku a/nebo nedostatek kyslíku pro mozek. Tento patent nenaznačuje, že melatonin by mohl bránit anebo zmírňovat anoxický anebo ischemický inzult sám o sobě.
V patentu USA č. 5,849,333 podaném 26. srpna 1997 je popsaná jednotná léková forma na léčbu vazokonstrikce a fyziologických stavů způsobujících vazokonstrikci, která ve stručnosti obsahuje Mg, vitamíny C a E, kyselinu listovou, Se a melatonin. Melatonin je zahrnutý jen kvůli těm svým vlastnostem, které byly známé k datumu podání, a které jsou popsané v tomto patentu
99
9 9 * « · · ·
9 9
9999
-59 9 9 ··
9 9
Podstata vynálezu
Výše uvedené cíle je možné dosáhnout předloženým vynálezem, který v rámci jednoho aspektu poskytuje farmaceutický přípravek, který obsahuje vedle aspoň jednoho nosiče, ředidla anebo adjuvans také melatonin v množství účinném na zmírnění anebo zabránění vývoje symptomů hypertenze u pacienta, který je rezistentní vůči antihypertenzivnímu účinku antihypertenzní sloučeniny podané za nepřítomnosti melatoninu; a aspoň jednu antihypertenzní sloučeninu v množství účinném na vyvolání antihypertensního účinku za přítomnosti melatoninu u pacienta vyžadujícího takovou léčbu.
Předložený vynález zahrnuje také použití melatoninu při výrobě léčiva na prevenci anebo léčbu symptomů hypertenze u pacienta, který je rezistentní vůči antihypertenzivnímu účinku antihypertenzní sloučeniny podané za nepřítomnosti melatoninu, jakož i způsob prevence anebo léčby symptomů hypertenze u pacienta, který je rezistentní vůči antihypertenzivnímu účinku antihypertenzní sloučeniny podané za nepřítomnosti melatoninu, který zahrnuje podání melatoninu takovému pacientovi v množství účinném na zmírnění anebo zabránění vývoje symptomů hypertenze u pacienta.
V dalším aspektu vynález zahrnuje také použití melatoninu při výrobě léčiva, které u pacienta vyvolá aspoň jeden účinek, jako např.: zlepšení nálady a denní bdělosti, oddálení vrcholné hladiny kortizolu u pacienta a potenciální profylaktickou ochranu proti škodlivým účinkům ischemie na srdce, přičemž léčivo je farmaceutickým přípravkem, který obsahuje melatonin v množství účinném na vyvolání aspoň jednoho z výše uvedených účinků.
Podle dalšího aspektu vynález zahrnuje také způsob vyvolání aspoň jednoho účinku u pacienta, např.: zlepšení nálady a denní bdělosti, oddálení vrcholné hladiny kortizolu u pacienta a potenciální profylaktická ochrana proti škodlivým účinkům ischemie na srdce, který zahrnuje podání melatoninu pacientovi v množství a způsobem účinným na dosažení aspoň jednoho z uvedených účinků.
Výraz „zlepšení nálady“ v tomto kontextu je míněn ve smyslu vyhnutí se náladové depresi, která může být spojena s podáním melatoninu v konvenční formě, t. j. ne ve formě s kontrolovaným uvolňováním.
» · · 1 ·· ··
-6Co je překvapující, podání melatoninu lidem, jak se zdá, snižuje rychlost exkrece a denní variace. V tomto ohledu existuje také rozdíl mezi melatoninem s kontrolovaným a pravidelným uvolňováním vtom, že forma skontrolovaným uvolňováním je schopná změnit a oddálit denní profil kortizolu, zatímco běžná forma jen potlačuje, ale výrazně neposouvá čas vrcholu.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu je možno podávat v jakékoli vhodné formě, např. formě uzpůsobené na orální, rektální, parenterální anebo transdermální podávání. Může být například v jednotkové lékové formě. V konkrétním provedení je melatonin ve formě přípravku s kontrolovaným uvolňováním, kde se melatonin s výhodou uvolňuje předem určenou kontrolovanou rychlostí.
Nejméně jeden nosič, ředidlo anebo adjuvans může s výhodou zahrnovat aspoň jednu akrylovou živici.
Množství melatoninu uvažované na použití při prevenci anebo léčbě hypertenze bude množství, o kterém se zjistí, že je účinné pro tento účel, za jaké se v současnosti považuje v případě orálního podávání víc než 0,5 mg a nejvíc 100 mg denně, např. 0,5 - 50 mg, s výhodou 2,5 - 20 mg, a na parenterální anebo transdermální podávám mezi 0,1 a 50 mg. Podle vynálezu je možné účinné množství melatoninu formulovat např. spolu s účinnou dávkou antihypertenzivního léčiva. Tento farmaceutický přípravek může obsahovat také aspoň jeden modifikátor melatoninového receptoru a/nebo modifikátor melatoninového profilu.
• · ·* • 9 9
9 · *
-7Když je už koncept předloženého vynálezu na léčbu anebo prevenci hypertenze pomocí melatoninu známý, není potřeba žádné tvořivé zručnosti na určení rozmezí účinných množství melatoninu na tento účel pro různé formy podávání. Pokud farmaceutický přípravek zahrnuje aspoň jeden antihypertenzní prostředek, může se jednat např. o Diltiazem, Captopril, Atenolol, Benazepril, Enalapril, Valsartan, Metoprolol, Terazosin, Prazosin, Minoxidil, Clonidine, Ramipril a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Denní dávky pro orální podávání hypertenzních sloučenin jsou uvedené v následující tabulce:
| Sloučenina | Denní dávka (mg) | |
| možná | návyková | |
| Diltiazem HCI | 180-300 | 240 |
| Captopril | 12,5-50 | 12,5 |
| Atenolol | 100 | 100 |
| Benazepril HCI | 5-20 | 10 |
| Enalapril Maleate | 5-20 | 10 |
| Valsartan | 80-160 | 80 |
| Metoprolol tartarate | 95-200 | 100 |
| Terazosin HCI | 1-10 | 1 |
| Prazosin HCI 4-64 | 0,5-5 | 0,5-1 |
| Minoxidil | 5 | 5 |
| Clonidine HCI | 0,15 | 0,15 |
| Ramipril | 1,25-5 | 2,5 |
• ·
49 · 9 · · *
9 9 9
9 9 ♦4 ·♦♦·
4*
4
4 4 • 4 4
4«
44 « » · • · »
4 9
4 4
9· 9949
-8Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Následující složky se spolu smíchaly a směs se lisovala v 7 mm válcovém lisu při 2,5 t s cílem připravit tablety s kontrolovaným uvolňováním: Captopril (12,5 mg/tabletu), melatonin (5 mg/tabletu) a Eudragit™ RS 100 - nosič na bázi akrylové živice (Rohm Pharma) a laktoza v hmotnostním poměru přibližně 1:1. Zatímco tento přípravek by se měl podávat podle pokynů lékaře, zde se předpokládá, že vhodné dávkování by bylo dvě tablety užívané dvě hodiny před spaním.
Příklad 2
Následující složky se spolu smíchaly a směs se lisovala v 7 mm válcovém lisu při 2,5 t s cílem připravit tablety s kontrolovaným uvolňováním: Ditiazem (180 mg/tabletu), melatonin (5 mg/tabletu) a Eudragit™ RSPO - nosič na bázi akrylové živice (Rohm Pharma), laktoza a hydrogenfosforeěnan vápenatý v hmotnostním poměru přibližně 2:1: 2,5. Zatímco tento přípravek by se měl podávat podle pokynů lékaře, zde se předpokládá, že vhodné dávkování by bylo dvě tablety užívané dvě hodiny před spaním.
Experiment 1
Účinek melatoninu na krevní tlak se určil na pokusném vzorku 52 hypertenzmch a 130 normotenzních starších pacientů. Všichni pacienti, kteří trpěli insomnií, byli diagnostikováni podle DSM IV. Skupina sestávala z 86 mužů a 95 žen, věk 72 ± 9 roků. V randomizované, dvojité slepé studii se subjektům podávalo denně buď 1, 2 anebo 5 mg melatoninu v přípravku s kontrolovaným uvolňováním (Circadin™, Neurim Pharmaceutical, Izrael), dvě hodiny před spaním, anebo placebo totožného vzhledu, po dobu 3 týdnů. V době posledního týdne léčebného období se hodnotil ranní krevní tlak a hodnoty se porovnávaly mezi skupinou, která dostávala placebo, a skupinou, která dostávala melatonin, a s výchozími hodnotami. Výsledky jsou uvedené v tabulce 2 a 3.
-9·« 4
Tabulka2: výsledky experimentu 1
Hypertenzní pacienti (>140 mm Hg systolický krevní tlak jako výchozí hodnota)
| Systolický výchozí | Systolický po léčbě | Diastolický výchozí | Diastolický po léčbě | |||||||
| Dávka | Průměr | SD | Průměr | SD | Hodnota P | Průměr | SD | Průměr | SD | Hodnota P |
| 0 | 149 | 5 | 146 | 11 | 0,24 | 83 | 6 | 85 | 6 | 0,62 |
| 1 | 145 | 7 | 137 | 9 | 0,05 | 82 | 4 | 79 | 3 | 0,09 |
| 2 | 147 | 8 | 132 | 9 | 0,000009 | 81 | 6 | 76 | 6 | 0,0064 |
| 5 | 144 | 5 | 137 | 11 | 0,04 | 82 | 7 | 81 | 6 | 0,97 |
Normotenzní pacienti (<140 mm Hg systolický krevní tlak jako výchozí hodnota)
| Systolický výchozí | Systolický po léčbě | Diastolický výchozí | Diastolický po léčbě | |||||||
| Dávka | Průměr | SD | Průměr | SD | Hodnota P | Průměr | SD | Průměr | SD | Hodnota P |
| 0 | 120 | 11 | 123 | 13 | 0,14 | 74 | 7 | 75 | 6 | 0,42 |
| 1 | 121 | 10 | 126 | 16 | 0,11 | 75 | 7 | 75 | 9 | 0,71 |
| 2 | 122 | 13 | 124 | 15 | 0,69 | 75 | 7 | 74 | 8 | 0,59 |
| 5 | 121 | 12 | 124 | 14 | 0,16 | 75 | 8 | 76 | 9 | 0,55! |
44
44
4 4 4
4 4
4 4 • 4 4444
44
4 4 • 4 44
- 10Exogenní podání melatoninu večer snížilo denní systolický a diastolický tlak u hypertenzních starších subjektů. Podání přípravku s kontrolovaným uvolňováním (1-5 mg) překvapivě nemělo žádný signifikantní účinek u normotenzních subjektů. Nutno poznamenat, že antihypertenzní léčiva způsobují snížení krevního tlaku při podání normotensním subjektům a že podání přípravku melatoninu s pravidelným uvolňováním (5 mg) večer snižuje krevní tlak u mladých normotenzních subjektů v průběhu celého 24hodinového období. (Lusardi et al, Blood Press Monit 1997; 2:99-103).
Experiment 2
Zkoumalo se šestnáct starších pacientů s esenciální hypertenzí. U všech pacientů se měřily dvacetičtyřhodinové ambulantní krevní tlaky. Pacienti byli definováni jako osoby s nenarušeným nočním snížením krevního tlaku (n = 8) anebo osoby s narušeným nočním snížením krevního tlaku (n = 8) podle nočního poklesu středního arteriálního tlaku. 24hodinová moč se sbírala ve dvou odběrech, jeden ve dne a jeden v noci. Močová exkrece hlavního melatoninového metabolitu 6-sulfatoxymelatoninu (6SMT) se určila testem ELISA v duplikátech. Obě skupiny byly podobné vzhledem k věku a pohlaví. Střední arteriální tlak klesl o 10,2 % v noci u osob s nenarušeným nočním snížením krevního tlaku a stoupl o 8 % u pacientů s narušeným nočním snížením krevního tlaku. Močový 6SMT stoupl v době spánku o 240 % z 3,28 ± 0,57 (jednotek) ve dne na 8,19 ±1,68 (jednotek) v noci (p < 0,05) u osob s nenarušeným nočním poklesem krevního tlaku, zatímco zůstal nezměněný u osob s narušeným nočním snížením krevního tlaku (2,31 ± 0,68 (jednotek) ve dne a 2,56 ± 0,79 (jednotek) v noci). Výsledky jsou uvedené v tabulce 3.
• to • to • to · • · ··· •to ···· toto «· • · · to to to ·· • * ·· · to ·* · ·· ·· to· >· ♦ toto · ·♦ · • · · • * to • · · to · ·
-11 Tabulka 3: výsledky experimentu 2
| S nenarušeným (n = 8) | S narušeným (n = 8) | |
| Den | 3,28 ± 0,87 | 2,31 ± 0,68 |
| Noc | 8,19 ±1,68 | 2,56 ± 0,79 |
Hypertenzní pacienti s narušeným nočním snížením krevního tlaku vykazují utlumenou noční sekreci melatoninu. Exogenní melatonin tedy může hrát roli v cirkadiánním rytmu krevního tlaku.
Zkoumání účinku melatoninu na kortizolový profil a náladu
Následující experimenty se uskutečnily jako dvojité slepé, placebem kontrolované, křížové. Každý pacient dostal všechny tři druhy tablet (placebo, s pravidelným uvolňováním a s kontrolovaným uvolňováním), ale v náhodném pořadí neznámém jemu ani personálu.
Experiment 3
Podání melatoninu (2 mg) v přípravku s kontrolovaným uvolňováním (SR - Mf) jednou denně ve 22,00 h v průběhu jednoho týdne osmi zdravým starším osobám trpícím nespavostí vedlo k signifikantnímu zvýšení efektivnosti spánku, ale ne latentnosti spánku. (Efektivnost spánku je množství času stráveného spánkem k celkovému času v posteli; latentnost spánku je čas, který trvá do zaspání od zhasnutí světla). Na druhé straně léčba těchto jedinců melatoninem (2 mg) v přípravku s pravidelným uvolňováním (RM) nezlepšila efektivnost spánku, ale zkrátila latentnost spánku v porovnání s léčbou těchto subjektů placebem. Tyto výsledky je možné vysvětlit krátkou poloviční dobou života melatoninu v krvi. Totiž přípravek s kontrolovaným uvolňováním dává nižší krevní hladiny hormonu po dobu delších časových období a tedy jeho účinky mohou začít pomalu, ale mohou být signifikantní v průběhu noci.
«· 99 » · « «
I * 1 ·« ·* » · * · • · · • · · • · · ·· ···♦ • I» ♦ » • » · ’ • · »· «· 999 9
- 12Hladina kortizolu u těchto pacientů byla hodnocena podle močové exkrece hormonu v 2hodinových intervalech v průběhu 24-hodinového období. Ve skupině, která dostávala placebo, pacienti vykazovali kortizolový rytmus, který dosahoval svého vrcholu v 8,36 h a kortizol potom klesl, jako je známě pro subjekty nad 40 let (viz. Sherman et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1985, 61:439). Střední 24-hodinová exkrece za hodinu (která aproximovala krevní koncentrace) kortizolu v moči v kontrolní skupině byla 3,2 mikrogramu/h. Amplituda rytmu (t. j. maximální odchylka od střední 24 hodinové po maximální anebo minimální rychlost exkrece) byla 1,8 pg/h.
Po léčbě trvající 1 týden melatoninem s pravidelným uvolňováním se celkové množství vyloučeného kortizolu snížilo. Střední 24-hodinová rychlost exkrece klesla na 2,5 pg/h a amplituda klesla na 1,0 pg/h. Mimoto se zde objevil mírný zpětný posun v době vrcholu, ke kterému došlo v 8,27 h. Antipacie kortizolového rytmu po podání melatoninu s pravidelným uvolňováním je kompatibilní s pozorováním, které uskutečnil Terzolo at al., J. Pineal Research, 1990, 9:113-124. Terzolo však nepozoroval pokles středních 24-hodinových hladin a amplitudu kortizolového rytmu.
Po týdenní léčbě melatoninem s kontrolovaným uvolňováním se zjistilo, že stejně tak, jako u běžného melatoninu, sekrece kortizolu byla zeslabená (střední 24 h rychlost byla 2,5 pg/h a amplituda 1,2 pg/h jako při pravidelném uvolňování), ale vrchol byl signifikantně posunut na pozdější čas dne a docházelo k němu v 12,06 h. Tedy vrchol se posunul na pozdější dobu podáním melatoninu s kontrolovaným uvolňováním namísto toho, aby byl stejný anebo mírně posunutý dopředu. Stejný kortizolový profil se u těchto pacientů zjistil i po měsíční léčbě přípravkem s kontrolovaným uvolňováním (střední 24-hodinová exkrece 2,5 pg/h, amplituda 1,0 pg/h a čas vrcholu 12,08 h).
Tyto výsledky ukazují, že reakce těla na melatonin není zřejmá: tělo přijímá melatoninový profil a nejen skutečnost, že je přítomný v určitém čase. Zajímavé je, že u lidí mladších 40ti let je kortizolový rytmus také opožděný v porovnání s jinými jedinci (Sherman et al., loc cit). Tedy kortizolový profil generovaný u starších pacientů po léčbě melatoninem s kontrolovaným uvolňováním je podobný jako u mladších jedinců.
• fr *» • * · · • · · ♦ · ♦ • · · fr « · 9 9 ·
- 13 Nedávno se zjistilo, že u koronárních pacientů je melatonin v noci nízký, zatímco hladiny kortizolu jsou vysoké (Brugger a Herold, Biological Rhythm Research, 1995, 26:373). Nutno poznamenat, že kortizol je stresový hormon a jeho vysoké hladiny ráno mohou být spojené se zvýšenou prevalencií infarktů v ranních hodinách. Tento experiment ukazuje, že podání melatoninu s pravidelným uvolňováním může snížit produkci kortizolu, ale že podání melatoninu s kontrolovaným uvolňováním snižuje hladinu kortizolu a opožďuje jeho vrchol a takto může potenciálně snížit riziko ischemického ataku po dobu ranních hodin.
Experiment 4
Tento experiment se uskutečnil na 10 mladých zdravých mužích ve věku 26 - 30 let. Dostávali jednu tabletu s kontrolovaným uvolňováním (SR - Mf) anebo pravidelným uvolňováním (RM) obsahující melatonin (2 mg) anebo placebo na den s jednodenní pauzou mezi léčbami. Tablety se braly v 11,00 h a subjekty byly požádány, aby spaly mezi 12 - 15 hodinami. Nálada se hodnotila pomocí Lader - Bondových vizuálních dotazníků s analogovou stupnicí před spánkem a po něm. Výsledky indikovaly, že běžný melatonin (2 mg) signifikantně zkrátil spánkovou latenci dřímání a zvýšil efektivnost spánku. Přípravek s kontrolovaným uvolňováním měl také podobné účinky. Forma s pravidelným uvolňováním však vyvolávala pocity nepřátelství a ospalosti, zatímco forma s kontrolovaným uvolňováním neměla žádný negativní účinek na náladu. Tyto údaje také indikují, že účinky melatoninu na náladu závisí na generovaném profilu. Nutno poznamenat, že chybějící účinek na náladu není možné vysvětlovat nižšími koncentracemi melatoninu vytvořenými v krvi přípravkem s kontrolovaným uvolňováním, protože podobné koncentrace melatoninu (pravidelného) podle několika studií ovlivňují náladu a ospalost. Tedy při ovlivňování fyziologických parametrů je důležité načasování i vzorec podávání melatoninu. Stejná dávka podaná v různých časech anebo různými způsoby může mít různé účinky.
• φφ φφ φφ ·· · φφφ φφφ· * · · • φ φ · φφ · * • φ φφ φφ φφφ · φφ φφφφ « · φ φφφφ φφ ·· ·* ··*
-14Zatímco výše byly popsané konkrétní příklady provedení vynálezu, je zřejmé, že předložený vynález není na tyto příklady omezený, ale je zde možné uskutečnit mnoho variací a modifikací. Také variace a modifikace, které zde nebyly podrobně popsané, se považují za zřejmé ekvivalenty předloženého vynálezu. Například strukturní analogy melatoninu, které prakticky imitují funkci melatoninu v lidském těle, se považují za zřejmé chemické ekvivalenty melatoninu. Podstatná koncepce, myšlenka a rozsah předloženého vynálezu budou lépe pochopitelné z následujících nároků.
Claims (14)
1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že kromě alespoň jednoho nosiče, ředidla anebo adjuvans obsahuje melatonin v množství účinném na zmírnění anebo zabránění vývoje symptomů hypertenze u pacienta, který je rezistentní vůči antihypertenznímu účinku antihypertenzní sloučeniny podané za nepřítomnosti melatoninu; a aspoň jednu hypertenzní sloučeninu v množství účinném na vyvolání antihypertenzního účinku za přítomnosti melatoninu u pacienta vyžadujícího takovouto léčbu.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku lvyznačující se tím, že má aspoň jednu z následujících vlastností:je uzpůsobený na orální, rektální, parenteráiní anebo transdermálni podávání; je v jednotkové lékové formě, přičemž každá jednotková dávka obsahuje množství melatoninu, které je v intervale 2,5 - 20 mg; je ve formě přípravku s kontrolovaným uvolňováním, kde se melatonin s výhodou uvolňuje předem určenou kontrolovanou rychlostí; obsahuje také aspoň jeden modifikátor melatoninového receptoru a/nebo modifikátor melatoninového profilu; uvedená antihypertenzní sloučenina je vybrána následovně: Diltiazem, Captopril, Atenolol, Benazepril, Enalapril, Valsartan, Metoprolol, Terazosin, Prazosin, Minoxidil, Clonidine, Ramipril a jejich farmaceutické soli; uvedený nosič, ředidlo anebo adjuvans obsahuje aspoň jednu akrylovou živici.
3. Použití melatoninu při výrobě léčiva na prevenci anebo léčbu symptomů hypertenze u pacienta, který je rezistentní na antihypertenzní účinek antihypertenzní sloučeniny podané za nepřítomnosti melatoninu.
4. Použití podle nároku 3,vyznačuj ící se tím, že uvedené léčivo má formu farmaceutického přípravku, který obsahuje aspoň jeden z následujících přídavných komponentů (a) a (b), kterými jsou (a) aspoň jeden nosič, ředidlo anebo adjuvans, (b) aspoň jedna antihypertenzní sloučenina v množství účinném na vyvolání účinku snížení krevního tlaku u pacienta vyžadujícího takovou léčbu.
• fe fefe
9* • fe fefe • · · » » fe fe · • •fefe fe» • · · • · fe · » • fefe • fe • fe ♦
• fe fe •
fe fe • · · • · • · fe · • fe fefefefe
-165. Použití podle nároku 4, vyznačující se tím, že farmaceutický přípravek má dále aspoň jednu z následujících vlastností, a sice že je uzpůsobený na orální, rektální, parenterální anebo transdermální podávání; je v jednotkové lékové formě, přičemž každá jednotková dávka obsahuje množství melatoninu, kteréje v intervalu 2,
5 - 20 mg; je ve formě přípravku s kontrolovaným uvolňováním, kde se melatonin s výhodou uvolňuje předem určenou kontrolovanou rychlostí; obsahuje také aspoň jeden modifikátor melatoninového receptoru a/nebo modifikátor melatoninového profilu; uvedená antihypertenzní sloučenina, když je přítomná, je vybrána z následujících: Diltiazem, Captopril, Atenolol, Benazepril, Enalapril, Valsartan, Metoprolol, Terazosin, Prazosin, Minoxidil, Clonidine, Ramipril a jejich farmaceutické soli; uvedený nosič, ředidlo anebo adjuvans obsahuje aspoň jednu akrylovou živici.
6. Použití podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedené léčivo má formu farmaceutického přípravku s kontrolovaným uvolňováním.
7. Použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický přípravek je v částicové formě obsahující obalované částice a požadované vlastnosti kontrolovaného uvolňování se dosahují aspoň jednou z následujících vlastností: variací velikosti částic melatoninu; použitím aspoň dvou různých obalovacích materiálů, které se v lidském těle rozpouštějí různými rychlostmi; měněním povrchu obalovacích materiálů, přičemž se částicový melatonin obaluje různými tloušťkami obalovacích materiálů, které se v lidském těle rozpouštějí různými rychlostmi.
toto «φ • to · · • · · to · « · tototo toto ···« »· to* • toto • · tototo ··· ·· ··«·
-178. Použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že farmaceutický přípravek má dále aspoň jednu z následujících vlastností, a sice že je uzpůsobený na orální, rektální, parenterální anebo transdermální podávání; je v jednotkové lékové formě, přičemž každá jednotková dávka obsahuje množství melatoninu, které je v intervalu 2,5 - 20 mg; je ve formě přípravku s kontrolovaným uvolňováním, kde se melatonin s výhodou uvolňuje předem určenou kontrolovanou rychlostí; obsahuje také aspoň jeden modifíkátor melatoninového receptorů a/nebo modifíkátor melatoninového profilu; uvedená antihypertenzní sloučenina, když je přítomná, je vybrána následovně: Diltiazem, Captopril, Atenolol, Benazepril, Enalapril, Valsartan, Metoprolol, Terazosin, Prazosin, Minoxidil, Clonidine, Ramipril a jejich farmaceutické soli; uvedený nosič, ředidlo anebo adjuvans obsahuje aspoň jednu akrylovou živici.
9. Použití melatoninu při výrobě léčiva, které u pacienta vyvolá aspoň jeden z následujících vybraných účinků: zlepšení nálady a denní bdělosti, oddálení vrcholné hladiny kortizolu u pacienta a potenciální profylaktická ochrana proti škodlivým účinkům ischemie na srdce, přičemž léčivo je farmaceutickým přípravkem, který obsahuje melatonin v množství účinném na vyvolání aspoň jednoho z výše uvedených účinků.
10. Použití podle nároku 9, v y z n a č u j i c i se t i m, že přípravek má dále aspoň jednu z následujících vlastností, a sice že je přípravkem s kontrolovaným uvolňováním, který je přizpůsobený na uvolňování melatoninu po podání lidskému pacientovi v průběhu předem určeného časového období; je přípravkem s kontrolovaným uvolňováním, který je uzpůsobený na uvolňování melatoninu podle profilu, který simuluje noční profil v plasmě člověka s normálním nočním profilem endogenního melatoninu; je v jednotné lékové formě obsahující množství v intervalu 1 ng až 80 mg melatoninu na lékovou jednotku.
tf* • · · av • · · • · ···· a· «
·· • < · • ·· • a » • a ·
4· aaa a a · a· a···
-1811. Použití podle nároku 10, vyznačující se tím, že přípravek je přípravkem s kontrolovaným uvolňováním v částicové formě obsahující obalované částice a požadované vlastnosti kontrolovaného uvolňování se dosahuje aspoň jednou z následujících vlastností: variací velikosti částic melatoninu; použitím aspoň dvou různých obalovacích materiálů, které se v lidském těle rozpouštějí různě rychle; měněním tloušťky obalovacích materiálů, přičemž se cásticový melatonin obaluje různými tloušťkami obalovacích materiálů, které se v lidském těle rozpouštějí různě rychle.
12. Použití podle nároku 11, vyznačující se tím, že přípravek obsahuje cásticový melatonin obalený aspoň jedním polymemím obalovacím materiálem.
13. Použití podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že přípravek obsahuje aspoň jednu další složku vybranou z modifikátorů melatoninového receptoru a modifikátorů melatoninového profilu.
14. Použití podle nároku 13, vyznačující se tím, že přípravek obsahuje aspoň jedno další léčivo vybrané z benzodiazepínových modifikátorů melatoninového receptoru, benzodiazepínových modifikátorů melatoninového profilu, betablokátorů, blokátorů kalciového kanálu a absorpce serotoninu.
15. Použití melatoninu podle nároku 3, vyznačující se t í m, že uvedený pacient je osobou s narušeným nočním snížením krevního tlaku a/anebo vykazuje ranní nárůst krevního tlaku navzdory použití antihypertenzivních léčiv.
16. Použití podle nároku 15, vyznačující se tím, že léčivem je farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním uzpůsobený na orální, parenterální anebo rektální podávání, který obsahuje melatonin v množství účinném na prevenci anebo léčbu symptomů hypertenze u daného pacienta.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IL2000/000009 WO2001049286A1 (en) | 2000-01-05 | 2000-01-05 | Method and formulation for treating resistance to antihypertensives and related conditions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022346A3 true CZ20022346A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CZ299931B6 CZ299931B6 (cs) | 2008-12-29 |
Family
ID=11042938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022346A CZ299931B6 (cs) | 2000-01-05 | 2000-01-05 | Prípravek na lécbu rezistence vuci antihypertenzivum a podobných stavu a jeho použití |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7332177B1 (cs) |
| EP (1) | EP1272177B1 (cs) |
| JP (1) | JP4996803B2 (cs) |
| CN (1) | CN1414851A (cs) |
| AT (1) | ATE359072T1 (cs) |
| AU (1) | AU782266B2 (cs) |
| BG (1) | BG65637B1 (cs) |
| BR (1) | BR0016918A (cs) |
| CA (1) | CA2396129C (cs) |
| CY (2) | CY1108018T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299931B6 (cs) |
| DE (1) | DE60034373T2 (cs) |
| DK (1) | DK1272177T3 (cs) |
| EA (1) | EA004679B1 (cs) |
| EE (1) | EE200200379A (cs) |
| ES (1) | ES2284471T3 (cs) |
| HK (1) | HK1052655A1 (cs) |
| HU (1) | HU227002B1 (cs) |
| IL (1) | IL150190A0 (cs) |
| IS (1) | IS6439A (cs) |
| MX (1) | MXPA02005783A (cs) |
| NO (1) | NO322567B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ520078A (cs) |
| PL (1) | PL201219B1 (cs) |
| PT (1) | PT1272177E (cs) |
| SI (1) | SI1272177T1 (cs) |
| SK (1) | SK287508B6 (cs) |
| TR (1) | TR200201724T2 (cs) |
| TW (1) | TWI260983B (cs) |
| UA (1) | UA77394C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001049286A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL144900A (en) * | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
| IL155666A (en) | 2003-04-29 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Insomnia treatment |
| US9119846B2 (en) | 2003-04-29 | 2015-09-01 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Method and composition for enhancing cognition in alzheimer's patients |
| US20050020666A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-01-27 | Dabur Research Foundation | Cardioprotective agents |
| WO2005063240A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for treatment of hypertension |
| JP3964417B2 (ja) | 2004-09-27 | 2007-08-22 | 国立大学法人金沢大学 | インドール誘導体を有効成分とするα２受容体遮断剤及び血管拡張剤 |
| KR101053780B1 (ko) * | 2008-02-29 | 2011-08-02 | 동아제약주식회사 | 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물 |
| AU2011323805A1 (en) * | 2010-10-25 | 2013-05-23 | Uico, Inc. | Control system with solid state touch sensor for complex surface geometry |
| US8691275B2 (en) | 2011-01-28 | 2014-04-08 | Zx Pharma, Llc | Controlled-release melatonin compositions and related methods |
| US9532952B2 (en) | 2011-01-28 | 2017-01-03 | Physician's Seal, LLC | Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients |
| EP3500163A1 (en) * | 2016-08-18 | 2019-06-26 | Koninklijke Philips N.V. | Blood-pressure management |
| DK3337462T3 (da) | 2016-10-31 | 2020-10-12 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin-minitabletter og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
| US10849856B2 (en) | 2016-10-31 | 2020-12-01 | Neurim Pharmaceuticals Ltd. | Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same |
| WO2019038586A1 (en) | 2017-08-19 | 2019-02-28 | Ftf Pharma Private Limited | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF MELATONIN |
| ES2724933A1 (es) * | 2018-03-13 | 2019-09-17 | Ocupharm Diagnostics Sl | Terapia combinada con melatonina para la reducción de la presión intraocular |
| GB2617102A (en) * | 2022-03-29 | 2023-10-04 | John Hemming Trading Ltd | Sleep therapy |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0518468T3 (da) * | 1991-05-09 | 2000-01-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatoninholdige sammensætninger |
| CA2116036A1 (en) * | 1991-10-18 | 1993-04-29 | F. Eugene Yates | Device for the transdermal administration of melatonin |
| US5646049A (en) | 1992-03-27 | 1997-07-08 | Abbott Laboratories | Scheduling operation of an automated analytical system |
| SG41955A1 (en) | 1992-04-07 | 1997-08-15 | Neurim Pharma 1991 | Use of melatonin for the manufacture of a medicament for the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| WO1995002068A1 (fr) | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methode de discrimination des acides nucleiques et necessaire d'essai a cette fin |
| SK284521B6 (sk) | 1995-02-01 | 2005-05-05 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Použitie melatonínu na prípravu farmaceutického prostriedku |
| US5648727A (en) | 1995-10-24 | 1997-07-15 | Dpc Cirrus Inc. | Capacitive level sensing pipette probe |
| US5700828A (en) | 1995-12-07 | 1997-12-23 | Life Resuscitation Technologies, Inc. | Treatment or prevention of anoxic or ischemic brain injury with melatonin-containing compositions |
| US5849338A (en) * | 1996-04-10 | 1998-12-15 | Chronorx Llc | Unit dosage forms for treatment of vasoconstriction and related conditions |
| RU2134108C1 (ru) | 1998-10-06 | 1999-08-10 | Заславская Рина Михайловна | Средство для лечения артериальной гипертонии, способ лечения артериальной гипертонии |
-
2000
- 2000-01-05 ES ES00900110T patent/ES2284471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 CN CN00818153A patent/CN1414851A/zh active Pending
- 2000-01-05 SK SK973-2002A patent/SK287508B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 SI SI200030958T patent/SI1272177T1/sl unknown
- 2000-01-05 HU HU0204089A patent/HU227002B1/hu unknown
- 2000-01-05 MX MXPA02005783A patent/MXPA02005783A/es active IP Right Grant
- 2000-01-05 PT PT00900110T patent/PT1272177E/pt unknown
- 2000-01-05 EE EEP200200379A patent/EE200200379A/xx unknown
- 2000-01-05 EA EA200200738A patent/EA004679B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 EP EP00900110A patent/EP1272177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 DK DK00900110T patent/DK1272177T3/da active
- 2000-01-05 CA CA2396129A patent/CA2396129C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 PL PL356325A patent/PL201219B1/pl unknown
- 2000-01-05 WO PCT/IL2000/000009 patent/WO2001049286A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-05 US US10/169,467 patent/US7332177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 CZ CZ20022346A patent/CZ299931B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 BR BR0016918-8A patent/BR0016918A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 TR TR2002/01724T patent/TR200201724T2/xx unknown
- 2000-01-05 JP JP2001549654A patent/JP4996803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 AU AU18882/00A patent/AU782266B2/en not_active Expired
- 2000-01-05 DE DE60034373T patent/DE60034373T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 IL IL15019000A patent/IL150190A0/xx unknown
- 2000-01-05 AT AT00900110T patent/ATE359072T1/de active
- 2000-01-05 NZ NZ520078A patent/NZ520078A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 UA UA2002076326A patent/UA77394C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-10 TW TW090116904A patent/TWI260983B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-24 IS IS6439A patent/IS6439A/is unknown
- 2002-06-27 NO NO20023102A patent/NO322567B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 BG BG106978A patent/BG65637B1/bg unknown
-
2003
- 2003-07-11 HK HK03105037.1A patent/HK1052655A1/zh unknown
-
2007
- 2007-07-10 CY CY20071100916T patent/CY1108018T1/el unknown
- 2007-12-04 US US11/950,039 patent/US8075914B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-18 CY CY200700033C patent/CY2007033I1/el unknown
-
2011
- 2011-10-25 US US13/281,212 patent/US8728511B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8075914B2 (en) | Method and formulation for treating resistance to antihypertensives and related conditions | |
| TW389696B (en) | Accelerated release composition containing bromocriptine | |
| US20080171085A1 (en) | Novel biphasic delivery system for a pharmaceutical or nutraceutical composition and method of administration | |
| AU2018275543A1 (en) | Compositions and methods to regulate hormonal cascades in stress disorders | |
| JPH10513177A (ja) | 薬物嗜癖患者の治療のためのメラトニンの使用 | |
| IL150190A (en) | Use of melatonin in the manufacture of controlled release medicaments for inprovement in mood and daytime vigilance, modifying the 24-hour cortisol profile, protection against carodic ischemia, and prevention or treatment of hypertension in a patient resistant to other antihypertensive drugs | |
| ZA200206228B (en) | Method and formulation for treating resistance to antihypertensives and related conditions. | |
| KR20030016215A (ko) | 항고혈압제에 대한 내성 및 관련 질환의 치료를 위한 방법및 제형 | |
| EP1079852B1 (fr) | Compositions a base de pentoxifylline et d' anticytokine | |
| JP2024507264A (ja) | メラトニンを含む多層ペレットの製剤 | |
| JPH11501026A (ja) | イソソルビド−５−モノナイトレートの使用 | |
| KR20180101539A (ko) | 수면장애를 예방 및 치료하기 위한 약제학적 조성물 | |
| MXPA97006492A (en) | Use of isosorb 5-mononitrate | |
| JP2009256237A (ja) | 固形製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200105 |