CZ299931B6 - Prípravek na lécbu rezistence vuci antihypertenzivum a podobných stavu a jeho použití - Google Patents
Prípravek na lécbu rezistence vuci antihypertenzivum a podobných stavu a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299931B6 CZ299931B6 CZ20022346A CZ20022346A CZ299931B6 CZ 299931 B6 CZ299931 B6 CZ 299931B6 CZ 20022346 A CZ20022346 A CZ 20022346A CZ 20022346 A CZ20022346 A CZ 20022346A CZ 299931 B6 CZ299931 B6 CZ 299931B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- melatonin
- patient
- blood pressure
- medicament
- profile
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Použití melatoninu s kontrolovaným uvolnováním naprevenci nebo lécbu symptomu hypertenze u pacienta, který je rezistentní vuci antihypertenzivum za neprítomnosti melatoninu. Použití melatoninu pri výrobe prípravku s kontrolovaným uvolnováním uzpusobeného k orálnímu podávání, který u pacienta vyvolá alespon jeden z následujících úcinku: zlepšení nálady a denní bdelosti, vyrovnání vrcholné hladinykortizolu u pacienta a potenciální profylaktickouochranu proti škodlivým úcinkum ischemie na srdce.
Description
Přípravek na léčbu rezistence vůči antihypertenzivům a podobných stavů a jeho použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutického přípravku na léčbu pacienta, který je rezistentní vůči antihypertenzivnímu účinku antihypertenzní sloučeniny za nepřítomnosti melatoninu, způsobu snižování nočního krevního tlaku u pacientů, kteří mají abnormální rytmus v krevním tlaku za nepřítomnosti anebo za přítomností antihypertenzní sloučeniny, způsobu snižování hladin korti10 zolu a ochrany před kardiovaskulárními příhodami a použití melatoninu při výrobě léčiv k uvedeným účelům.
Dosavadní stav techniky
V průběhu dne dochází ke změnám krevního tlaku (cirkadiánní rytmus krevního tlaku), které jsou charakteristické nočním poklesem a denním vzestupem. Normální průběh cirkadiánního rytmu krevního tlaku se mění u starších lidí a u lidí s Cushingovým syndromem, u lidí pod glukokortikoidní léčbou a u lidí s hypertyreoidizmem, centrální a/nebo periferní autonomní disfunkcí (Shy20 Dragerův syndrom, tetraplegie, diabetická anebo uremická neuropatie atd.), chronickým vynecháváním ledvin, transplantací ledvin anebo srdce, kongestivním vynecháváním srdce, eklampsií, syndromem spánkové apnoe, maligní hypertenzí, systémovou aterosklerózou, zrychleným hypertenzivním poškozením orgánů (ímai,. Abe et al. Journal of Hypertension (doplněk) 8: 5 125-132, 1990) a fatální familiální insomnií (Portaluppi, Cortelli etal. Hypertension 23; 569-576, 1994).
Podnormální pokles v nočním tlaku je možno pozorovat u některých hypertenzních pacientů při léčbě antihypertenzivními léčivy. Podnormální pokles nočního krevního tlaku byl u hypertenzních pacientů spojený s nadměrnými kardiovaskulárními komplikacemi. Pacienti s narušeným snížením nočního krevního tlaku jsou ohrožení zvýšeným rizikem vývoje poškozených cílových orgánů a ukázalo se, že např. ženy s tímto onemocněním podléhají většímu počtu kardio30 vaskulámích příhod než zdravé ženy. Mechanismus normálního poklesu krevního tlaku v Čase spánku a patofyziologické mechanismy zodpovědné za změnu nočního krevního tlaku nejsou ještě plně objasněné.
Glukokortikoidní hormony hrají významnou úlohu v řadě tělesných funkcí. V základním stavu glukokortikoidy vykazují permisivní účinek na různé tělesné funkce, jako je například udržování krevního tlaku, euglykemie a hemostáze elektrolytů a vody. U lidí je kortizol podstatný pro život. Za normálních okolností je sekrece kortizolu z nadtedvínkových žláz rytmická s maximálními krevními hladinami v časných ranních hodinách a poklesem na polovinu vrcholné odpolední hodnoty. Během stresu se sekrece kortizolu výrazně zvyšuje, aby se tělo dokázalo bránit vážné40 mu tělesnému inzultu. Přetrvávající zvýšení kortizolu v oběhu má však škodlivé účinky na imunitní systém a schopnost těla vyrovnávat se stresem a nemocí. Co je nejdůležitější, kortikosteroidy mohou vyprovokovat neurodegeneratívní proces v hipokampě, což vede k narušení paměťových a kognitivních funkcí. Dlouhotrvající expozice mozku vůči kortikosteroidům jej činí zranitelnějším vůči degeneraci indikované ischémií a epilepsií (McEwen, Annals of the New York
Academy of Science, 1994, 746:145-154). V průběhu stárnutí základní sekrece kortizolu stoupá neznámými mechanismy a k jejímu vrcholu dochází už ráno, na rozdíl od mladých dospělých lidí (Moreley a Korenman, vyd,, Blackwell Scientific Publications, 1992, s. 70-91). Mimoto se zjistilo, že noční hladiny kortizolu jsou vyšší u koronárních pacientů než u věkově shodných zdravých subjektů (Brugger a Heroid, Biological Rhythm Research, 1995, 26:373). Existuje souvis50 lost mezi hypertenzí a vysokými hodnotami kortizolu v moci (Lichtenfeld, Hunt et al, Hypertension, 31:569-74, 1998) a orální kortizol zvyšuje krevní tlak dávkově závislým způsobem (Kelly, Mangos etal, Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl 25:551-6, 1998). Doposud se nenaznačovalo, že existuje souvislost mezi vysokými hladinami kortizolu a absencí nočního poklesu krevního tlaku.
Melatonin, hormon vylučovaný v noci zepifýzy, dosahuje u lidí svého vrcholu před nástupem kortizolového vrcholu. Produkce melatoninu klesá s věkem. I noční hladiny melatoninu jsou nižší u koronárních pacientů než u zdravých věkově shodných jedinců. Nenaznačovalo se však, že melatonin ovlivňuje sekreci kortizolu za normálních podmínek.
Melatonin, hormon hypofyzy, se normálně vylučuje v noci a hraje úlohu v biologické regulaci cirkadiánních rytmů včetně spánku (Brzezinski, N Engl J Med 1997, 336:186-195, Penev a Zee, Ann Neural 1997, 42:545-553). Vazorelaxační účinek melatoninu (při vysokých koncentracích 10 až 1000 μΜ) byl pozorován na králičí aortě in vitro (Satake etal., Gen. Pharmacol., 1991, io 22:219-221 a 22:1127-1133j.
Studie na hlodavcích indikují přítomnost melaton i nových receptorů v některých arteriálních cévách a jeho schopnost modulovat tonus vaskulámí hladké svaloviny potkanů (Capsoni et al, Neuroreport 1995, 6:1 346-1 348, Mahle etal, J Biol Rhythms 1997, 12:690-696). Tato modula15 ce se může projevit jako vazodilatace anebo vazokonstrikce v závislosti na živočišném druhu.
Účinky melatoninu na krevní tlak a na lidský kardiovaskulární systém jsou složité (Lusardi et al, Blood Press Monit 1997, 2:99-103, Cagnacci etal, 1998, 274:335-338, Arangino etal, Am J Cardiol 1999, 83:1 417-1 419, Terzolo etal. J. Pineal Research, 1990, 9:113-124). Užívání melatoninu před spaním (5 mg) po dobu 4 týdnů u mladých normotenzních subjektů způsobilo pokles systolického krevního tlaku na celé 24—hodinové období, snížení diastolického krevního tlaku omezené na druhou polovinu noci, mírné snížení srdeční frekvence během denních hodin a akceleraci během druhé poloviny noci (Lusardi etal, Blood Press Monit 1997, 2:99-103). Podávání melatoninu ve dne (1 mg) mladým ženám anebo mužům snížilo systolický a diastolický krevní tlak v průběhu 90 min po podání (Cagnacci etal. 1998, 274:335-338, Arangino etat, AmJ Cardiol 1999, 83:1 417-1 419). Podání melatoninu v 8,00 h starším postmenopauzálním ženám překvapivě zvyšuje jejich hladinu kortizolu (Cagnacci, Soldani a Yen, L Pineal Res, 22:81-5,1997).
Účinky dlouhodobého (2 měsíce), nízkodávkového (2 mg/os denně), časově specifikovaného (18,00 h) podávání melatoninu na endokrinně a kardiovaskulární proměnné u dospělých mužů též studoval Terzolo et al. (J. Pineal Research, 1990, 9:113-124). Po léčbě se zaznamenalo výrazné zvýšení středních sérových hladin melatoninu se signifikantním posunutím cirkadiánního rytmu.
24-hodinové vzory kortizolu a testosteronu vykazovaly anticipaci ranních akrofáz přibližně 1,5 h (nesignifíkantní) pro kortizol a 3 h (signifikantní) pro testosteron. Vzorec prolaktinu byl nezměněný stejně jako sérové hladiny trijodtyroninu a tyroxínu. Podobně odezva luteinizujícího horiňónú(LH), folikuly stimulujícího hormonu (FSH), prolaktinu, tyreotropního hormonu (TSH) kortizolu, adrenokortikotrofinu (ACTH) a aldosteronu na stimulační test hormonem uvolňujícím gonadotropin (GNRH), hormonem uvolňujícím tyrotropin (TRH), adrenokortikotrofinem a testosteronem na lidský chorionický gonadotrofín (HCG) byla též neovlivněná. Cirkadiánní organizace kardiovaskulárních proměnných, tj. systolického a diastolického krevního tlaku a srdcové frekvence,· nevykázala po působení melatoninu žádné změny.
Cílem předloženého vynálezu je snížit hladinu kortizolu u lidí a zejména oddálit vrchol kortizolu v lidském kortizo lovem profilu. Dalším cílem vynálezu je snížit krevní tlak pacienta, kteiý je rezistentní vůči antihypertenzivnímu účinku antihypertenzní sloučeniny za nepřítomnosti melatoninu a zejména snížit noční krevní tlak u osob s narušeným snížením nočního krevního tlaku, Předpokládá se, že tyto cíle potenciálně přispějí ke snížení krevního tlaku, k prevenci ischemic50 kých změn a poskytnou profytaktickou ochranu proti škodlivým účinkům ischemie na srdce. Další cíle vynálezu budou zřejmé z popisu, který následuje.
V patentu US 5 700 828 je popsaný způsob léčby anebo minimalizace anoxických anebo ischemíckých poranění mozku podáním melatoninu savci trpícímu anoxickým anebo ischemickým inzultem, přičemž toto se definuje jako trauma, které způsobuje nedostatek přísunu krve do
2=..
mozku a/nebo nedostatek kyslíku pro mozek. Tento patent nenaznačuje, že melatonin by mohl bránit anebo zmírňovat anoxický anebo íschemický inzult sám o sobě.
V patentu US 5 849 333 podaném 26. srpna 1997 je popsaná jednotná léková forma na léěbu vazokonstrikce a fyziologických stavů způsobujících vazokonstrikci, která ve stručnosti obsahuje
Mg, vitamíny C a E, kyselinu listovou, Se a melatonin. Melatonin je zahrnutý jen kvůli těm svým vlastnostem, které byly známé k datumu podání, a které jsou popsané v tomto patentu.
ío Podstata vynálezu
Předložený vynález zahrnuje použití melatoninu při výrobě léčiva na prevenci anebo léčbu symptomů hypertenze u pacienta, který je rezistentní vůči antihypertenzivnímu účinku antihypertenzní sloučeniny podané za nepřítomnosti melatoninu, jakož i způsob prevence anebo léčby symp15 tomu hypertenze u pacienta, který je rezistentní vůči antihypertenzivnímu účinku antihypertenzní sloučeniny podané za nepřítomnosti melatoninu, který zahrnuje podání melatoninu takovému pacientovi v množství účinném na zmírnění anebo zabránění vývoje symptomů hypertenze u pacienta.
Předložený vynález v rámci jednoho aspektu poskytuje farmaceutický přípravek, který obsahuje vedle alespoň jednoho nosiče, ředidla anebo adjuvans také melatonin v množství účinném na zmírnění anebo zabránění vývoje symptomů hypertenze u pacienta, který je rezistentní vůči antihypertenzivnímu účinku antihypertenzní sloučeniny podané za nepřítomnosti melatoninu; a alespoň jednu antihypertenzní sloučeninu v množství účinném na vyvolání antihypertenzního účinku za přítomnosti melatoninu u pacienta vyžadujícího takovou léčbu.
V dalším aspektu vynález zahrnuje také použití melatoninu při výrobě léčiva, které u pacienta vyvolá alespoň jeden účinek, jako např.: zlepšení nálady a denní bdělosti, oddálení vrcholné hladiny kortizolu u pacienta a potenciální profylaktickou ochranu proti škodlivým účinkům ischemie na srdce, přičemž léčivo je farmaceutickým přípravkem, který obsahuje melatonin v množství účinném na vyvolání alespoň jednoho z výše uvedených účinků.
Podle dalšího aspektu vynález zahrnuje také způsob vyvolání alespoň jednoho účinku u pacienta, např.: zlepšení nálady a denní bdělostí, oddálení vrcholné hladiny kortizolu u pacienta a poten35 ciální profylaktická ochrana proti škodlivým účinkům ischemie na srdce, kteiý zahrnuje podání melatoninu pacientovi v množství a způsobem účinným na dosažení alespoň jednoho z uvedených účinků.
Výraz „zlepšení nálady v tomto kontextu je míněn ve smyslu vyhnutí se náladové depresí, která může být spojena s podáním melatoninu v konvenční formě, tj. ne ve formě s kontrolovaným uvolňováním.
Co je překvapující, podání melatoninu lidem, jak se zdá, snižuje rychlost exkrece a denní variace, v tomto ohledu existuje také rozdíl mezi rnelatoninem s kontrolovaným a pravidelným uvolňová45 ním v tom, že forma s kontrolovaným uvolňováním je schopná změnit a oddálit denní profil kortizolu, zatímco běžná forma jen potlačuje, ale výrazně neposouvá čas vrcholu.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu je možno podávat v jakékoli vhodné formě, např. formě uzpůsobené na orální, rektální, parenterální anebo transdermální podávání. Může být například v jednotkové lékové formě. V konkrétním provedení je melatonin ve formě přípravku s kontrolovaným uvolňováním, kde se melatonin s výhodou uvolňuje předem určenou kontrolovanou rychlostí.
Nejméně jeden nosič, ředidlo anebo adjuvans může s výhodou zahrnovat alespoň jednu akrylo55 vou živici.
-3CZ 299931 B6
Množství melatoninu uvažované na použití při prevenci anebo léčbě hypertenze bude množství, o kterém se zjistí, že je účinné pro tento účel, za jaké se v současností považuje v případě orálního podávání víc než 0,5 a nejvíc 100 mg denně, např. 0,5 až 50 mg, s výhodou 2,5 až 20 mg, a na parenterální anebo transdermální podávání mezi 0,1 a 50 mg. Podle vynálezu je možné účinné množství melatoninu formulovat např. spolu s účinnou dávkou antihypertenzivního léčiva. Tento farmaceutický přípravek může obsahovat také alespoň jeden modifikátor melatoninového receptorů a/nebo modifikátor melatoninového profilu.
Když je už koncept předloženého vynálezu na léčbu anebo prevenci hypertenze pomocí melatoío ninu známý, není potřeba žádné tvořivé zručnosti na určení rozmezí, účinných množství melatoninu na tento účel pro různé formy podávání. Pokud farmaceutický přípravek zahrnuje alespoň jeden antihypertenzní prostředek, může se jednat např. o Diltiazem, Captopríl, Atenolol, Benazepril, Enalapril, Valsartan, Metoprolol, Terazosin, Prazosin, Minoxidil, Clonidine, Ramipril a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Denní dávky pro orální podávání hypertenzních sloučenin jsou uvedené v následující tabulce:
Sloučenina | Denní dávka (mg) | |
Možná | Návyková | |
Diltiazem HCl | 180-300 | 240 |
Captooril | 12,5-50 | 12,5 |
Atenolol | 100 | 100 |
Benazepril HCl | 5-20 | 10 |
Enalapril Maleáte | 5-20 | 10 |
Valsartan | 80-160 | 80 |
Metoprolol tartarát | 95-200 | 100 |
Terazosin HCl | 1-10 | 1 |
Prazosin HCl 4-64 | 0,5-5 | 0,5-1 |
Minoxidil | 5 | 5 |
Clonidine HCl | 0,15 | 0,15 |
Ramipril | . 1,25-5 | 2,5 |
Příklady provedení vynálezu
Příklad' 1
Následující složky se spolu smíchaly a směs se lisovala v 7mm válcovém lisu při 2,5 t s cílem ' připravit tablety s kontrolovaným uvolňováním: Čaptoprií (12,5 mg/tabletu), melatonin (5 mg/tabletu) a Eudragit™ RS 100 - nosič na bázi akrylové živice (Rohm Pharma) a laktóza v hmotnostním poměru přibližně 1:1. Zatímco tento přípravek by se měl podávat podle pokynů lékaře, zde se předpokládá, že vhodné dávkování by bylo dvě tablety užívané dvě hodiny před spaním.
Příklad 2
Následující složky se spolu smíchaly a směs se lisovala v 7mm válcovém lisu při 2,5 t s cílem připravit tablety s kontrolovaným uvolňováním: Ditiazem (180 mg/tabletu), melatonin (5 mg/tabletu) a Eudragit™ RSPO - nosič na bázi akrylové živice (Rohm Pharma), laktóza a hydrogen30 fosforečnan vápenatý v hmotnostním poměru přibližně 2:1:2,5. Zatímco tento přípravek by se měl podávat podle pokynů lékaře, zde se předpokládá, že vhodné dávkování by bylo dvě tablety užívané dvě hodiny před spaním.
Experiment 1
Účinek melatoninu na krevní tlak se určil na pokusném vzorku 52 hypertenzních a 130 normotenzních starších pacientů. Všichni pacienti, kteří trpěli insomnií, byli diagnostikováni podle
DSM IV. Skupina sestávala z 86 mužů a 95 žen, věk 72 ± 9 roků. V randomizované, dvojité slepé studii se subjektům podávalo denně buď 1, 2 anebo 5 mg melatoninu v přípravku s kontrolovaným uvolňováním (Circadin™, Neurim Pharmaceutical, Izrael), dvě hodiny před spaním, anebo placebo totožného vzhledu, po dobu 3 týdnů. V době posledního týdne léčebného období se hod5 notil ranní krevní tlak a hodnoty se porovnávaly mezi skupinou, která dostávala placebo, a skupinou, která dostávala melatonin, a s výchozími hodnotami. Výsledky jsou uvedené v tabulce 2 a 3.
Tabulka 2; výsledky experimentu 1
Hypertenzní pacienti (> 140 mm Hg systolický krevní tlak jako výchozí hodnota)
Systolický výchozí | Systolický po léčbě | Diastolický výchozí | Diastolický po léčbě | |||||||
Dávka | Průměr | sp | Průměr | SD | Hodnota P | Průměr | SD | Průměr | SD | Hodnota P |
0 | 149 | 5 | 146 | 11 | 0,24 | 83 | 6 | 85 | 6 | 0,62 |
1 | 145 | 7 | 137 | 9 | 0,05 | 82 | 4 | 79 | 3 | 0,09 |
2 | 147 | 8 | 132 | 9 | 0,000009 | 81 | 6 | 76 | 6 | 0,0064 |
5 | 144 | 5 | 137 | 11 | 0,04 | 82 | 7 | 81 | 6 | 0,97 |
Normotenzní pacienti (> 140 mm Hg systolický krevní tlak jako výchozí hodnota)
Systolický výchozí | Systolický po léčbě | Diastolický výchozí | Diastolický po léčbě | |||||||
Dávka | Průměr | SD | Průměr | SD | Hodnota P | Průměr | SD | Průměr | SD | Hodnota P |
0 | 120 | 11 | 123 | 13 | 0,14 | 74 | 7 | 75 | 6 | 0,42 |
1 | 121 | 10 | 126 | 16 | 0,11 | 75 | 7 | 75 | 9 | 0,71 |
2 | 122 | 13 | 124 | 15 | 0,69 | 75 | 7 | 74 | 8 | 0,59 |
5 | 121 | 12 | Í24 | 14 | 0,16 | 75 | 8 | 76 | 9 | 0,55ť |
Exogenní podání melatoninu večer snížilo denní systoíický a diastolický tlak u hypertenzních starších subjektů. Podání přípravku s kontrolovaným uvolňováním (1 až 5 mg) překvapivě nemělo žádný signifikantní účinek u normotenzních subjektů. Nutno poznamenat, že antihypertenzní léčiva způsobují snížení krevního tlaku při podání normotenzním subjektům a že podání příprav5 ku melatoninu s pravidelným uvolňováním (5 mg) večer snižuje krevní tlak u mladých normotenzních subjektů v průběhu celého 24-hodinového období. (Lusardi et al, Blood Press Monit 1997;2:99-103).
Experiment 2
Zkoumalo se šestnáct starších pacientů s esenciální hypertenzí. U všech pacientů se měřily dvacetičtyřhodinové ambulantní krevní tlaky. Pacienti byli definováni jako osoby s nenarušeným nočním snížením krevního tlaku (n - 8) anebo osoby s narušeným nočním snížením krevního tlaku (n = 8) podle nočního poklesu středního arteriálního tlaku. 24-hodinová moč se sbírala ve dvou odběrech, jeden ve dne a jeden v noci. Močová exkrece hlavního melatoninového metabolitu 6sulfatoxymelatoninu (6SMT) se určila testem ELISA v duplikátech. Obě skupiny byly podobné vzhledem k věku a pohlaví. Střední arteriální tlak kleslo 10,2 % v noci u osob s nenarušeným nočním snížením krevního tlaku a stouplo 8 % u pacientů s narušeným nočním snížením krevního tlaku. Močový 6SMT stoupl v době spánku o 240 % z 3,28 ± 0,57 (jednotek) ve dne na
8,19 ± 1,68 (jednotek) v nocí (p < 0,05) u osob s nenarušeným nočním poklesem krevního tlaku, zatímco zůstal nezměněný u osob s narušeným nočním snížením krevního tlaku (2,31+0,68 (jednotek) ve dne a 2,56 ± 0,79 (jednotek) v noci). Výsledkyjsou uvedené v tabulce 3.
Tabulka 3: výsledky experimentu 2
S nenarušeným (ň = 8) | S narušeným (n = 8) | |
Den | 3,28±0,87 | 2,31 ±0,68 |
Noc | 8,19 ±1,68 | 2,56 ±0,79 |
Hypertenzní pacienti s narušeným nočním snížením krevního tlaku vykazují utlumenou noční sekreci melatoninu.· Exogenní melatonin tedy může hrát roli v cirkadiánním rytmu krevního.tlaku.
Zkoumání účinku melatoninu na kortizolový profil a náladu
Následující experimenty se uskutečnily jako dvojité slepé, placebem kontrolované, křížové. Každý pacient dostal všechny tři druhy tablet (placebo, s pravidelným uvolňováním a s kontrolovaným uvolňováním), ale v náhodném pořadí neznámém jemu ani personálu.
. Experiment 3
Podání melatoninu (2 mg) v přípravku s kontrolovaným uvolňováním (SR - Mf) jednou denně ve 22,00 h v průběhu jednoho týdne osmi zdravým starším osobám trpícím nespavostí vedlo k signifikantnímu zvýšení efektivnosti spánku, ale ne latentnosti spánku. (Efektivnost spánku je množství času stráveného spánkem k celkovému času v posteli; latentnost spánku je čas, který trvá do zaspání od zhasnutí světla). Na druhé straně léčba těchto jedinců melatonínem (2 mg) v přípravku s pravidelným uvolňováním (RM) nezlepšila efektivnost spánku, ale zkrátila latentCZ 299931 B6 nost spánku v porovnání s léčbou těchto subjektů placebem. Tyto výsledky je možné vysvětlit krátkou poloviční dobou života melatoninu v krvi. Totiž přípravek s kontrolovaným uvolňováním dává nižší krevní hladiny hormonu po dobu delších časových období a tedy jeho účinky mohou začít pomalu, ale mohou být signifikantní v průběhu noci.
Hladina kortizolu u těchto pacientů byla hodnocena podle močové exkrece hormonu v 2-hodinových intervalech v průběhu 24-hodinového období. Ve skupině, která dostávala placebo, pacienti vykazovali kortizolový rytmus, který dosahoval svého vrcholu v 8,36 h a kortizol potom klesl, jakoje známě pro subjekty nad 40 let (viz. Sherman et al., Journal of Clinical Endocrinology and io Metabolism 1985, 61:439). Střední 24-hodinová exkrece za hodinu (která aproximovala krevní koncentrace) kortizolu v moči v kontrolní skupině byla 3,2 mikrogramu/h. Amplituda rytmu (tj. maximální odchylka od střední 24 hodinové po maximální anebo minimální rychlost exkrece) byla 1,8 pg/h.
Po léčbě trvající 1 týden melatoninem s pravidelným uvolňováním se celkové množství vyloučeného kortizolu snížilo. Střední 24-hodinová rychlost exkrece klesla na 2,5 pg/h a amplituda klesla na 1,0 pg/h. Mimoto se zde objevil mírný zpětný posun v době vrcholu, ke kterému došlo v 8,27 h. Anticipace kortizolového rytmu po podání melatoninu s pravidelným uvolňováním je kompatibilní s pozorováním, které uskutečnil Terzolo et al., J. Pineal Research, 1990,9:113-124.
Terzolo však nepozoroval pokles středních 24-hodinových hladin a amplitudu kortizolového tytmu.
Po týdenní léčbě melatoninem s kontrolovaným uvolňováním se zjistilo,, že stejně tak, jako u běžného melatoninu, sekrece kortizolu byla zeslabená (střední 24 h rychlost byla 2,5 pg/h a amplitu25 da 1,2 pg/h jako při pravidelném uvolňování), ale vrchol byl signifikantně posunut na pozdější čas dne a docházelo kněmu v 12,06 h. Tedy vrchol se posunul na pozdější dobu podáním melatoninu s kontrolovaným uvolňováním namísto toho, aby byl stejný anebo mírně posunutý dopředu. Stejný kortizolový profil se u těchto pacientů zjistil i po měsíční léčbě přípravkem s kontrolovaným uvolňováním (střední 24-hodinová exkrece 2,5 pg/h, amplituda 1,0 pg/h a čas vrcholu 12,08 h).
Tyto výsledky ukazují, že reakce těla na melatonin není zřejmá: tělo přijímá melatoninový profil a nejen skutečnost, zeje přítomný v určitém čase. Zajímavé je, že u lidí mladších 40ti let je kortizolový tytmus také opožděný v porovnání s jinými jedinci (Sherman et al., loc cit). Tedy korti35 zolový profil generovaný u starších pacientů po léčbě melatoninem s kontrolovaným uvolňováním je podobný jako u mladších jedinců.
Nedávno se zjistilo, že u koronárních pacientů je melatonin v noci nízký, zatímco hladiny kortizolu jsou vysoké (Brugger a Herold, Biological Rhythm Research, 1995, 26:373). Nutno pozna40 menat, že kortizol je stresový hormon a jeho vysoké hladiny ráno mohou být spojené se zvýšenou prevalenci! infarktů v ranních hodinách. Tento experiment ukazuje, že podání melatoninu s pravidelným uvolňováním může snížit produkci kortizolu, ale že podání melatoninu s kontrolovaným uvolňováním snižuje hladinu kortizolu a opožďuje jeho vrchol a takto může potenciálně snížit riziko ischemického ataku po dobu ranních hodin.
45
Experiment 4
Tento experiment se uskutečnil na 10 mladých zdravých mužích ve věku 26 až 30 let. Dostávali jednu tabletu s kontrolovaným uvolňováním (SR-Mí) anebo pravidelným uvolňováním (RM) obsahující melatonin (2 mg) anebo placebo na den s jednodenní pauzou mezi léčbami. Tablety se braly v 11,00 h a subjekty byly požádány, aby spaly mezi 12 až 15 hodinami, Nálada se hodnotila pomocí Lader - Bondových vizuálních dotazníků s analogovou stupnicí před spánkem a po něm. Výsledky indikovaly, že běžný melatonin (2 mg) signifikantně zkrátil spánkovou latenci dřímání a zvýšil efektivnost spánku. Přípravek s kontrolovaným uvolňováním měl také podobné účinky.
Forma s pravidelným uvolňováním však vyvolávala pocity nepřátelství a ospalostí, zatímco forma s kontrolovaným uvolňováním neměla žádný negativní účinek na náladu. Tyto údaje také indikují, že účinky melatoninu na náladu závisí na generovaném profilu. Nutno poznamenat, že chybějící účinek na náladu není možné vysvětlovat nižšími koncentracemi melatoninu vytvořenými v krvi přípravkem s kontrolovaným uvolňováním, protože podobné koncentrace melatoninu (pravidelného) podle několika studií ovlivňují náladu a ospalost. Tedy při ovlivňování fyziologických parametrů je důležité načasování i vzorec podávání melatoninu. Stejná dávka podaná v různých časech anebo různými způsoby může mít různé účinky.
Zatímco výše byly popsané konkrétní příklady provedení vynálezu, je zřejmé, že předložený vynález není na tyto příklady omezený, aleje zde možné uskutečnit mnoho variací a modifikací. Také variace a modifikace, které zde nebyly podrobně popsané, se považují za zřejmé ekvivalenty předloženého vynálezu. Například strukturní analogy melatoninu, které prakticky imitují . funkci melatoninu v lidském těle, se považují za zřejmé chemické ekvivalenty melatoninu. Podstatná koncepce, myšlenka a rozsah předloženého vynálezu budou lépe pochopitelné z následujících nároků.
Claims (12)
- 20 PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití melatoninu při výrobě léčiva s kontrolovaným uvolňováním na prevenci nebo léčbu symptomů hypertenze u pacienta, který je rezistentní na antihypertenzní účinek anti hypertenzní25 sloučeniny podané za nepřítomnosti melatoninu.
- 2. Použití podle nároku 1, přičemž uvedené léčivo je v jednotkové lékové formě, přičemž každá jednotková dávka obsahuje množství melatoninu, které je v intervalu 0,5 až 50 mg.30
- 3. Použití podle nároku 1, přičemž uvedené léčivo má formu farmaceutického přípravku, který obsahuje alespoň jeden z následujících přídavných komponentů (a) a (β), kterými jsou (a) alespoň jeden nosič, ředidlo nebo adjuvans; (β) alespoň jedna antihypertenzní sloučenina v množství účinném na vyvolání účinku snížení krevního tlaku u pacienta vyžadujícího takovou léčbu; a dále , se vyznačuje alespoň jedním z následujících znaků:35 (i) je uzpůsobené k orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu anebo transdermálnímu podávání;(ii) je v jednotkové lékové formě, přičemž každá dávka obsahuje množství melatoninu, které je “ v intervalu 2,5 až 20 mg;· (iii) je uzpůsobené k uvolňování melatoninu v předem stanoveném kontrolovaném množství;(i v) obsahuje také alespoň jeden modifikátor me lato ni nového receptorů a/nebo modifikátor mela40 tóninového profilu;(v) uvedený nosič, ředidlo nebo adjuvans obsahuje alespoň jednu akiylovou živici.
- 4. Použití melatoninu při výrobě léčiva, které u pacienta vyvolá alespoň jeden z následujících účinků: zlepšení nálady a denní bdělosti, modifikaci 24 hodinového profilu kortizolu snížením45 24 hodinové průměrné hladiny kortizolu a oddálením vrcholné hladiny kortizolu u pacienta, a profylaktickou ochranu proti škodlivým účinkům ischemie ná srdce, přičemž léčivo je farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním uzpůsobený k orálnímu podávání, obsahující melatonin v množství účinném na vyvolání alespoň jednoho z výše uvedených účinků.50
- 5. Použití podle nároku 4, přičemž přípravek se vyznačuje alespoň jedním z následujících znaků:(i) je uzpůsobený k uvolňování melatoninu v průběhu předem určeného Časového období;(ii) je uzpůsobený k uvolňování melatoninu podle profilu, který simuluje noční profil v plazmě člověka s normálním nočním profilem endogenního melatoninu.
- 6. Použití podle nároku 5, přičemž přípravek je v částicové formě obsahující obalované částice 5 melatoninu, a požadovaných vlastností kontrolovaného uvolňování se dosahuje alespoň jedním z následujících znaků:(a) variací velikosti částic melatoninu;(b) použitím alespoň dvou různých obalovacích materiálů, které se v lidském těle rozpouštějí různými rychlostmi; a10 (c) měněním tloušťky obalovacích materiálů, přičemž se částicový melatonin obaluje různými tloušťkami obalovacích materiálů, které se v lidském těle rozpouštějí různými lychlostmi.
- 7. Použití podle nároku 6, přičemž přípravek obsahuje částicový melatonin obalený alespoň jedním polymemím obalovým materiálem.
- 8. Použití podle nároku 4, přičemž přípravek obsahuje alespoň jednu další složku vybranou z modifíkátorů melatoninového receptoru a modifíkátorů melatoninového profilu.
- 9. Použití podle nároku 8, přičemž přípravek obsahuje alespoň jedno další léčivo vybrané 20 z benzodiazepinových modifíkátorů melatoninového receptoru, benzodiazepinových modifikátorů melatoninového profilu, betablokátorů, blokátorů kalciového kanálu a absorpce serotoninu.
- 10. Použití melatoninu podle nároku 1, přičemž uvedený pacient je osobou s narušeným nočním snížením krevního tlaku a/anebo vykazuje ranní nárůst krevního tlaku navzdory použití anti25 hypertenzních léčiv.
- 11. Použití podle nároku 1, přičemž léčivo je uzpůsobeno pro orální, parenterální nebo transdermální podávání a obsahuje, v případě orálního podávání, více než 0,5 a ne více než 100 mg melatoninu, a v případě parenterálního nebo transdermálního podávání obsahuje mezi 0,1 a30 50 mg melatoninu.
- 12. Použití podle nároku 11, přičemž léčivo má formu farmaceutického přípravku a kromě melatoninu obsahuje alespoň jeden nosič, ředidlo nebo adjuvans a alespoň jednu antihypertenzní sloučeninu v množství účinném na vyvolání antihypertenzního účinku za působení melatoninu u35 pacienta vyžadujícího takovou léčbu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/IL2000/000009 WO2001049286A1 (en) | 2000-01-05 | 2000-01-05 | Method and formulation for treating resistance to antihypertensives and related conditions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022346A3 CZ20022346A3 (cs) | 2002-11-13 |
CZ299931B6 true CZ299931B6 (cs) | 2008-12-29 |
Family
ID=11042938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022346A CZ299931B6 (cs) | 2000-01-05 | 2000-01-05 | Prípravek na lécbu rezistence vuci antihypertenzivum a podobných stavu a jeho použití |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7332177B1 (cs) |
EP (1) | EP1272177B1 (cs) |
JP (1) | JP4996803B2 (cs) |
CN (1) | CN1414851A (cs) |
AT (1) | ATE359072T1 (cs) |
AU (1) | AU782266B2 (cs) |
BG (1) | BG65637B1 (cs) |
BR (1) | BR0016918A (cs) |
CA (1) | CA2396129C (cs) |
CY (2) | CY1108018T1 (cs) |
CZ (1) | CZ299931B6 (cs) |
DE (1) | DE60034373T2 (cs) |
DK (1) | DK1272177T3 (cs) |
EA (1) | EA004679B1 (cs) |
EE (1) | EE200200379A (cs) |
ES (1) | ES2284471T3 (cs) |
HK (1) | HK1052655A1 (cs) |
HU (1) | HU227002B1 (cs) |
IL (1) | IL150190A0 (cs) |
IS (1) | IS6439A (cs) |
MX (1) | MXPA02005783A (cs) |
NO (1) | NO322567B1 (cs) |
NZ (1) | NZ520078A (cs) |
PL (1) | PL201219B1 (cs) |
PT (1) | PT1272177E (cs) |
SI (1) | SI1272177T1 (cs) |
SK (1) | SK287508B6 (cs) |
TR (1) | TR200201724T2 (cs) |
TW (1) | TWI260983B (cs) |
UA (1) | UA77394C2 (cs) |
WO (1) | WO2001049286A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL144900A (en) * | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
IL155666A (en) | 2003-04-29 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Insomnia treatment |
US9119846B2 (en) | 2003-04-29 | 2015-09-01 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Method and composition for enhancing cognition in alzheimer's patients |
US20050020666A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-01-27 | Dabur Research Foundation | Cardioprotective agents |
WO2005063240A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for treatment of hypertension |
JP3964417B2 (ja) | 2004-09-27 | 2007-08-22 | 国立大学法人金沢大学 | インドール誘導体を有効成分とするα2受容体遮断剤及び血管拡張剤 |
KR101053780B1 (ko) * | 2008-02-29 | 2011-08-02 | 동아제약주식회사 | 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물 |
AU2011323805A1 (en) * | 2010-10-25 | 2013-05-23 | Uico, Inc. | Control system with solid state touch sensor for complex surface geometry |
US8691275B2 (en) | 2011-01-28 | 2014-04-08 | Zx Pharma, Llc | Controlled-release melatonin compositions and related methods |
US9532952B2 (en) | 2011-01-28 | 2017-01-03 | Physician's Seal, LLC | Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients |
EP3500163A1 (en) * | 2016-08-18 | 2019-06-26 | Koninklijke Philips N.V. | Blood-pressure management |
DK3337462T3 (da) | 2016-10-31 | 2020-10-12 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin-minitabletter og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
US10849856B2 (en) | 2016-10-31 | 2020-12-01 | Neurim Pharmaceuticals Ltd. | Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same |
WO2019038586A1 (en) | 2017-08-19 | 2019-02-28 | Ftf Pharma Private Limited | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF MELATONIN |
ES2724933A1 (es) * | 2018-03-13 | 2019-09-17 | Ocupharm Diagnostics Sl | Terapia combinada con melatonina para la reducción de la presión intraocular |
GB2617102A (en) * | 2022-03-29 | 2023-10-04 | John Hemming Trading Ltd | Sleep therapy |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0518468A1 (en) * | 1991-05-09 | 1992-12-16 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Limited | Melatonin containing compositions |
WO1993007870A1 (en) * | 1991-10-18 | 1993-04-29 | Alza Corporation | Device for the transdermal administration of melatonin |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5646049A (en) | 1992-03-27 | 1997-07-08 | Abbott Laboratories | Scheduling operation of an automated analytical system |
SG41955A1 (en) | 1992-04-07 | 1997-08-15 | Neurim Pharma 1991 | Use of melatonin for the manufacture of a medicament for the treatment of benign prostatic hyperplasia |
WO1995002068A1 (fr) | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methode de discrimination des acides nucleiques et necessaire d'essai a cette fin |
SK284521B6 (sk) | 1995-02-01 | 2005-05-05 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Použitie melatonínu na prípravu farmaceutického prostriedku |
US5648727A (en) | 1995-10-24 | 1997-07-15 | Dpc Cirrus Inc. | Capacitive level sensing pipette probe |
US5700828A (en) | 1995-12-07 | 1997-12-23 | Life Resuscitation Technologies, Inc. | Treatment or prevention of anoxic or ischemic brain injury with melatonin-containing compositions |
US5849338A (en) * | 1996-04-10 | 1998-12-15 | Chronorx Llc | Unit dosage forms for treatment of vasoconstriction and related conditions |
RU2134108C1 (ru) | 1998-10-06 | 1999-08-10 | Заславская Рина Михайловна | Средство для лечения артериальной гипертонии, способ лечения артериальной гипертонии |
-
2000
- 2000-01-05 ES ES00900110T patent/ES2284471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 CN CN00818153A patent/CN1414851A/zh active Pending
- 2000-01-05 SK SK973-2002A patent/SK287508B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 SI SI200030958T patent/SI1272177T1/sl unknown
- 2000-01-05 HU HU0204089A patent/HU227002B1/hu unknown
- 2000-01-05 MX MXPA02005783A patent/MXPA02005783A/es active IP Right Grant
- 2000-01-05 PT PT00900110T patent/PT1272177E/pt unknown
- 2000-01-05 EE EEP200200379A patent/EE200200379A/xx unknown
- 2000-01-05 EA EA200200738A patent/EA004679B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 EP EP00900110A patent/EP1272177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 DK DK00900110T patent/DK1272177T3/da active
- 2000-01-05 CA CA2396129A patent/CA2396129C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 PL PL356325A patent/PL201219B1/pl unknown
- 2000-01-05 WO PCT/IL2000/000009 patent/WO2001049286A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-05 US US10/169,467 patent/US7332177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 CZ CZ20022346A patent/CZ299931B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 BR BR0016918-8A patent/BR0016918A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 TR TR2002/01724T patent/TR200201724T2/xx unknown
- 2000-01-05 JP JP2001549654A patent/JP4996803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 AU AU18882/00A patent/AU782266B2/en not_active Expired
- 2000-01-05 DE DE60034373T patent/DE60034373T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-05 IL IL15019000A patent/IL150190A0/xx unknown
- 2000-01-05 AT AT00900110T patent/ATE359072T1/de active
- 2000-01-05 NZ NZ520078A patent/NZ520078A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 UA UA2002076326A patent/UA77394C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-10 TW TW090116904A patent/TWI260983B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-24 IS IS6439A patent/IS6439A/is unknown
- 2002-06-27 NO NO20023102A patent/NO322567B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 BG BG106978A patent/BG65637B1/bg unknown
-
2003
- 2003-07-11 HK HK03105037.1A patent/HK1052655A1/zh unknown
-
2007
- 2007-07-10 CY CY20071100916T patent/CY1108018T1/el unknown
- 2007-12-04 US US11/950,039 patent/US8075914B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-18 CY CY200700033C patent/CY2007033I1/el unknown
-
2011
- 2011-10-25 US US13/281,212 patent/US8728511B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0518468A1 (en) * | 1991-05-09 | 1992-12-16 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Limited | Melatonin containing compositions |
WO1993007870A1 (en) * | 1991-10-18 | 1993-04-29 | Alza Corporation | Device for the transdermal administration of melatonin |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Zaslavskaia R.M. et al., Klin. Med. (Mosk.) 1998, 76, 49-51 * |
Zaslavskaia R.M. et al., Ter. Arkh. 1999, 71, 21-24 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8075914B2 (en) | Method and formulation for treating resistance to antihypertensives and related conditions | |
US5679685A (en) | Accelerated release composition containing bromocriptine | |
KR101068603B1 (ko) | 지방 조직, 피부 조직, 피부 질환 및 근육 조직의 치료를 위한 제제 | |
JPH10502644A (ja) | 免疫機能の調整方法 | |
JPH10513177A (ja) | 薬物嗜癖患者の治療のためのメラトニンの使用 | |
IL150190A (en) | Use of melatonin in the manufacture of controlled release medicaments for inprovement in mood and daytime vigilance, modifying the 24-hour cortisol profile, protection against carodic ischemia, and prevention or treatment of hypertension in a patient resistant to other antihypertensive drugs | |
EP1079852B1 (fr) | Compositions a base de pentoxifylline et d' anticytokine | |
RU2420317C2 (ru) | Препараты для лечения жировой ткани, кожной ткани и расстройств, и мышечной ткани | |
ZA200206228B (en) | Method and formulation for treating resistance to antihypertensives and related conditions. | |
KR20030016215A (ko) | 항고혈압제에 대한 내성 및 관련 질환의 치료를 위한 방법및 제형 | |
CN102274160B (zh) | 用于治疗对抗高血压药的抗药性和相关病症的方法和制剂 | |
Jerie | Low, single daily doses of guanfacine in the ambulatory treatment of hypertension | |
KR19980702554A (ko) | 이소소르비드-5-모노니트레이트의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200105 |